KR20070028400A - 에스트로겐 리셉터에 활성을 갖는 화합물 - Google Patents

에스트로겐 리셉터에 활성을 갖는 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070028400A
KR20070028400A KR1020067025540A KR20067025540A KR20070028400A KR 20070028400 A KR20070028400 A KR 20070028400A KR 1020067025540 A KR1020067025540 A KR 1020067025540A KR 20067025540 A KR20067025540 A KR 20067025540A KR 20070028400 A KR20070028400 A KR 20070028400A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
cycloalkyl
hydrogen
heteroalicyclyl
Prior art date
Application number
KR1020067025540A
Other languages
English (en)
Inventor
로저 올손
르네 하일드토프트
패브리세 피우
매그너스 구스타프손
Original Assignee
아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20070028400A publication Critical patent/KR20070028400A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by addition reactions, i.e. reactions involving at least one carbon-to-carbon unsaturated bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

신규한 디-페닐 화합물 및 에스트로겐 리셉터와 관련한 질병 및 질환의 치료 및 예방을 위해 각종 디-페닐 화합물을 사용하는 방법이 본원에서 개시된다.
Figure 112006089843327-PCT00079
디-페닐 화합물, 에스트로겐 리셉터

Description

에스트로겐 리셉터에 활성을 갖는 화합물{COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT ESTROGEN RECEPTORS}
본 발명은 유기 화학, 제약 화학, 생화학, 분자 생물학 및 의학 분야에 관한 것이다. 특히 본 발명은 에스트로겐 리셉터의 활성을 조절하는 화합물, 및 에스트로겐 베타 리셉터에 관련한 질병 및 질환을 치료 및 예방하기 위한 화합물의 사용에 관한 것이다.
에스트로겐 리셉터(ER)는 핵 호르몬 리셉터의 과에 속한다. 핵 호르몬 리셉터는 리간드 활성화 전사 인자의 초과(superfamily)로 정의된다(Evans, 1988, Science 240: 889). 일반적으로, 이 과의 구성원은 보존된 모듈 도메인: 리셉터와 DNA 위치에서 특이적 반응 요소의 상호작용을 유발하는 아연 핑거 DNA 결합 도메인(DBD), 상기 DBD에 인접한 리간드 결합 도메인(LBD), 및 각각 리간드-독립적 및 리간드-의존적인 2개의 전사 활성화 도메인 AF-1 및 AF-2의 존재를 특징으로 한다(Nilsson, 2002, SERMs: Research and clinical applications, Eds: Humana Press Inc, 3). 리간드가 리셉터에 결합할 때, 형태적 변화가 LBD에서 발생하여 SF-2 도메인을 더 근접시키며 조-활성제가 모이도록 한다. 조-활성제는 핵 호르몬 리셉터와 전사 기구 구성 성분 사이의 물리적 상호작용을 일으켜서, 표적 유전자의 전사 조절을 이룬다.
2개의 에스트로겐 리셉터 하위 유형이 확인되었다: ER 알파(ERα, NR3A1) (Green, 1986, Nature 320: 134; Greene, 1986, Science 231: 1150) 및 ER 베타(ERβ, NR3A2) (Kuiper, 1996, PNAS 93: 5925). 2개의 리셉터 모두는 유사한 높은 친화성으로 내인성 천연 리간드 17β 에스트라디올에 결합하고 전통적 에스트로겐 반응 요소를 통하여 표적 유전자의 전사 활성을 조절한다(Nilsson, 2005, Bas Clin Pharm Tox, 96: 15에서 리뷰 됨). 더 최근에, 에스트로겐 리셉터는 비 전통적 활성을 매개할 수 있음이 입증되었다(Osborne, 2005, J Clin Oncol 8:1616에서 리뷰됨): (1) ER이 대안적 조절 DNA 서열 상에서 조-활성제로서 작용하는 비전통적 전사 조절, (2) ER이 빠른 세포질 신호를 유발하는 비 게놈성 또는 멤브레인-착수 스테로이드 신호, 및 (3) 리셉터 티로신 키나제(RTK)와의 교차 대화(crosstalk). 매우 흥미롭게도, 그들의 리간드 결합 도메인은 단지 56% 아미노산 동일성을 공유하며 이것은 그들이 다른 리간드들을 수용할 수도 있고, 따라서 다른 효과 또는 반대의 효과 조차도 매개할 수 있음을 시사한다(Kuiper, 1997, FEBS Lett, 410: 87). 더욱이, 2개의 리셉터의 분포 패턴은 상당히 다르다(Mathews, 2003, Mol Interv 3:281에서 리뷰됨). ER은 말초 및 뇌에 널리 분포되며, 각종 조직에서 별개의 그리고 종종 중복되는 패턴을 보인다. ERα는 주로 자궁, 간, 신장 및 심장에서 발현된다. 반면 ERβ는 주로 난소, 전립선, 폐, 위장관, 방광, 조혈 및 중추 신경계(CNS)에 존재한다. CNS에서 ERβ 특이적 국소화는 해마 및 시상을 포함한다(Osterlund, 2001, Prog Neurobiol 64:251; Ostlund, 2003, Ann NY acad Sci 1007:54). ERα 및 ERβ는 유선, 부고환, 갑상선, 부신, 골 및 척수의 배근 신경절 및 뇌의 대뇌 피질에서 공동 발현된다.
ERα 및 ERβ가 결여된 마우스의 특징을 에스트로겐 리셉터의 생리학의 견지에서 제공하였다(Hewitt, 2000, Breast Cancer Res 2: 345; Couse, 1999, Endoc Rev 20: 358에서 리뷰됨). ERα 수컷 및 암컷 널 마우스는 각각 정자 형성 및 배란의 이상으로 인하여 불임이다. 또한, 널 암컷은 성적 행동의 결여, 증가된 공격성 및 영아 살해를 보인다. 널 수컷은 정상적 오름 행동을 보이지만 삽입 및 사정을 완전히 결여한다. 또한, 감소된 공격성을 보인다. 반대로, ERβ 널 암컷 마우스는 감소된 한배 새끼와 함께 수정능력 부족이다. 암컷 대응 마우스는 그들의 생식관 내에 뚜렷한 결여를 보이지 않는다. 신경 내분기계는 어떤 손상도 나타나지 않는 ERβ 널 마우스와는 상반되게 ERα 널 마우스에서 현저히 변경된다. 게다가, 마우스 내 ERα의 녹아웃(knock-out)은 유방 조직 발달의 결핍, 낮은 골밀도 및 손상된 글루코스 내성을 유도한다. ERβ의 녹아웃 연구는 골밀도에 대한 영향을 볼 수 없는 일부 연구들과 함께 논쟁적 결과를 낳았던 반면(Lindberg, 2002, J Bone Min Res 17:555), 그 밖의 연구들은 단지 감소된 골흡수로 인하여 암컷 내 섬유주 골 부피의 감소를 제안하였다(Windahl, 2002, Trends Endoc Metab, 13:95에서 리뷰됨). 매우 흥미롭게도, ERβ를 결핍하는 마우스 뇌에서 형태상 변화가 명백하고(Wang, 2001, PNAS 98:2792) 손상된 신경 생존과 관련되며(Wang, 2003, PNAS 100:703), ERβ가 알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 신경변성 질환, 및 잠재적으로 그들로부터의 결과인 트라우마 및 심혈관 손상을 보호하는데 있어서 중요한 역할을 할 수 있음을 추측케 한다. 이것은 에스트로겐에 대한 항신경성 및 신경보호적 역할을 나타내는 실험적 연구에 의해 더 지지된다(Wise, 2002, Trends Endocrinol Metab 13: 229; Behl, 2003, J Steroid Biochem Mol Biol 83:195에서 리뷰됨).
더 최근에, 상대적으로 선택적인 ERβ 아고니스트의 사용은 이 하위 유형에 대한 염증에 있어서 현저한 역할을 해명하였다(Harris, 2003, Endoc 144: 4241). 염증성 장 질환 및 애쥬번트-유도성 관절염의 동물 모델에서 이로운 결과가 나타났다. 실제로, ERβ는 장 및 면역 세포에서 발현된다. 더욱이, ERβ 널 연구는 폐 염증에서 뿐만 아니라(Patrone, 2003, Mol Cell Biol 25:8542) 갑상선 기능면에서의 역할을 제안하였다(Erlandsson, 2001, Immunol 103:17). 매우 흥미롭게도, 이 ERβ 아고니스트의 사용을 통한 어떠한 결과도 전통적 에스트로겐 작용과 관련하여 명백하지 않았다(Harris, 2003, Endoc 144:4241). 특히, 그 리간드는 마모트로피(mammotrophy), 골밀도 및 배란 생체 내 분석에서 비활성이었다. 이 데이타는 사람 골 및 배란 항상성에 있어서 ERβ의 역할에 대하여 논의하는 다형 현상, 녹아웃 동물, 조직 분포를 포함한 각종 연구와는 상반되는 특정한 범위일 것이다. 또한, 선택적 ERβ 아고니스트에 대한 다른 치료적 역할은 전립선암 및 유방암, 자가 면역 질환, 결장암, 면역계의 악성 종양, 신경변성, 심혈관 기능, 골 기능을 포함하여 제안되었다(Koehler, 2005, Endocr Reviews, DOI 10. 1210에서 리뷰됨).
본원에서 개시된 한 구체예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이며,
Figure 112006089843327-PCT00001
상기식에서,
n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 개별적으로 선택되거나, 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
2개의 R3 기는 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하고;
R5는 수소, 알킬,알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 산소 또는 황이고;
R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
단, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
Figure 112006089843327-PCT00002
Figure 112006089843327-PCT00003
Figure 112006089843327-PCT00004
Figure 112006089843327-PCT00005
Figure 112006089843327-PCT00006
화학식 I의 화합물의 한 구체예에서, n은 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고; R1은 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지형 알케닐, C1-C4 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, 및 치환 또는 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2, R2a, R2b, R2c는 각각 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR6R6a, -N(R6)-C(=O)R6a, -N(R6)-S(=0)2R6a, -OC(=O)R6, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R3는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 각각의 R3는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며; R4, R4a, R4b, R4c는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -CN, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR6R6a, -S(=0)2NR6R6a, -N(R6)-C(=O)R6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고; R5는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -OCF3, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 구체예에서, n은 3이고; R1은 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, 치환 또는 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2, R2a, R2b, R2c는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, F, Cl, Br, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -C(=O)R6, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고; 각각의 R3는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 퍼할로알킬, -CN, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 각각의 R3는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며; 각각의 R4, R4a, R4b, R4c는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -CN, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며; R5는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬, F, Cl, -CN, -SR6, -OCF3, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각종 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112006089843327-PCT00007
Figure 112006089843327-PCT00008
Figure 112006089843327-PCT00009
본원에서 개시된 다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양을 포함하는 약학적 조성물이다.
본원에서 개시된 다른 구체예는 염증성 장 증후군; 크론병; 궤양성 직장염 또는 대장염; 전립선 비대증; 자궁 평활근종; 유방암; 자궁내막암; 다낭성 난소 증후군; 자궁내막 폴립; 양성 유방 질환; 샘근육증; 난소암; 흑색종; 전립선암; 결장암; 아교모세포종, 별아교세포종, 신경아교종, 또는 수막종을 포함하는 뇌종양; 전립선염; 사이질 방광염; 골다공증 또는 골감소증을 포함하는 골밀도 손실; 이상 콜레스테롤혈증; 이상 지질혈증; 심혈관 질환; 죽상 경화증; 고혈압; 말초 혈관 질환; 재협착; 혈관 경련; 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 기타 치매를 포함하는 신경변성 장애; 인지 저하; 중풍; 불안; 질 위축; 외음부 위축; 위축성 질염; 질 건조증; 가려움증; 성교통증; 빈뇨증; 요실금; 요로 감염; 홍조 및 열감을 포함하는 혈관 운동 신경 증후군; 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 자궁내막증성 관절병증을 포함하는 관절염; 건선; 피부염; 천식; 흉막염; 다발성 경화증; 전신 홍반 루푸스; 포도막염; 패혈증; 출혈 쇼크; II형 당뇨병; 급성 또는 만성 염증; 천식 또는 만성 폐쇄 폐병을 포함하는 폐 질환; 녹내장, 안구 건조, 또는 반상 변성을 포함하는 안과적 질환; 및 유리 라디칼 유도된 질병 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 방법이며; 상기 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체를 확인하는 단계; 및
상기 피험체에 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112006089843327-PCT00010
상기식에서,
n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =O, 및 OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
2개의 R3는 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 산소 또는 황이고;
R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
어떤 구체예에서, 질환은 염증성 장 증후군, 크론병, 및 궤양성 직장염 또는 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 전립선 비대증, 자궁 평활근종, 유방암, 자궁내막암, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막 폴립, 양성 유방 질환, 샘근육증, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암, 및 아교모세포종, 별아교세포종, 신경아교종, 또는 수막종을 포함하는 뇌종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 전립선염 및 사이질 방광염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 골다공증 및 골감소증을 비롯한 골밀도 감소이다.
어떤 구체예에서, 질환은 이상 콜레스테롤혈증 및 이상 지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 심혈관 질환, 죽상 경화증, 고혈압, 말초 혈관 질환, 재협착 및 혈관 경련으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 기타 치매를 비롯한 신경변성 질환이다.
어떤 구체예에서, 질환은 인지 저하, 중풍, 및 불안으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 질 위축, 외음부 위축, 위축성 질염, 질 건조증, 가려움증, 성교통증, 빈뇨증, 요실금, 및 요로 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 홍조 및 열감을 포함하는 하나 이상의 혈관 운동 신경 증후군이다.
어떤 구체예에서, 질환은 자궁내막증이다.
어떤 구체예에서, 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 관절병증을 포함하는 관절염이다.
어떤 구체예에서, 질환은 건선 및 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 천식 및 흉막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 포도막염, 패혈증, 및 출혈 쇼크으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 II형 당뇨병이다.
어떤 구체예에서, 질환은 급성 및 만성 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 질환은 천식 또는 만성 폐쇄 폐병을 포함하는 폐 질환이다.
어떤 구체예에서, 질환은 녹내장, 안구 건조, 또는 반상 변성을 포함하는 안과적 질환이다.
어떤 구체예에서, 질환은 유리 라디칼 유도된 질병 상태이다.
본원에서 개시된 다른 구체예는 호르몬 대체가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및
상기 환자에 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 대체 요법이다:
Figure 112006089843327-PCT00011
상기식에서,
n은 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
2개의 R3 기는 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하며;
파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 나타내고;
R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐,시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 산소 또는 황이며;
R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
본원에서 개시된 다른 구체예는 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 LDL 수준을 저하시키는 방법이며, 상기 방법은
상기 저하가 필요한 피험체를 확인하는 단계; 및
상기 피험체에 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112006089843327-PCT00012
상기식에서,
n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 구능로부터 선택되며;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐,시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 산소 또는 황이며;
R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
본원에서 개시된 다른 구체예는 손상된 인지를 치료하거나 신경보호를 제공하는 방법이며, 상기 방법은
치료 또는 신경보호를 필요로 하는 피험체를 확인하는 단계; 및
상기 피험체에 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112006089843327-PCT00013
상기식에서,
n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b,-N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 산소 또는 황이며;
R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
본원에서 개시된 다른 구체예는 피험체에 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 피임 방법이다:
Figure 112006089843327-PCT00014
상기식에서,
n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 산소 또는 황이며;
R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
본원에서 개시된 다른 구체예는 하나 이상의 에스트로겐 리셉터를 조절하거나 특이적으로 작용시키는 방법이며, 상기 방법은
조절 또는 작용화가 필요한 피험체를 확인하는 단계; 및
상기 피험체에 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112006089843327-PCT00015
상기식에서,
n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 산소 또는 황이며;
R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
상기 설명된 본 발명의 각종 구체예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006089843327-PCT00016
Figure 112006089843327-PCT00017
Figure 112006089843327-PCT00018
Figure 112006089843327-PCT00019
Figure 112006089843327-PCT00020
Figure 112006089843327-PCT00021
Figure 112006089843327-PCT00022
Figure 112006089843327-PCT00023
상기 설명된 본 발명의 다른 구체예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다:
Figure 112006089843327-PCT00024
Figure 112006089843327-PCT00025
Figure 112006089843327-PCT00026
Figure 112006089843327-PCT00027
Figure 112006089843327-PCT00028
도 1은 리셉터 및 선별 증폭(R-SAT) 기술을 사용하여 평가된 바와 같이 에스트로겐 리셉터에서 ERB-002의 아고니스트 활성을 묘사한다.
도 2는 열 통각과민의 역전을 설명하는 래트 발 핫 플레이트 잠복기를 묘사하는 그래프이다.
도 3은 ERB-002에 의한 부종의 역전을 설명하는 래트 발 두께를 묘사하는 그래프이다.
도 4는 ERB-002가 미성숙 암컷 래트의 생체 내 자궁비대 특성을 나타내지 않 음을 설명하는 자궁 중량을 묘사하는 막대 그래프이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
각종 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 에스트로겐 리셉터와 관련한 질환을 치료하기 위한 상기 화합물들의 사용 방법이 제공된다:
Figure 112006089843327-PCT00029
어떤 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 제공된다. 화학식 I의 화합물에서,
n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 개별절으로 선택되고;
R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 산소 또는 황이며;
R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
어떤 구체예에서, 화합물은 화학식 I에 의해 제공되지만, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물은 제외한다:
Figure 112006089843327-PCT00030
Figure 112006089843327-PCT00031
Figure 112006089843327-PCT00032
Figure 112006089843327-PCT00033
Figure 112006089843327-PCT00034
Figure 112006089843327-PCT00035
화학식 I의 화합물의 어떤 구체예에서,
n은 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지형 알케닐, C1-C4 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, 및 치환 또는 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=0)NR6R6a, -N(R6)-C(=O)R6a, -N(R6)-S(=O)2R6a, -OC(=O)R6, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
각각의 R3는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 각각의 R3는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
R4, R4a, R4b, R4c는 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -CN, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR6R6a, -S(=0)2NR6R6a, -N(R6)-C(=O)R6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R5는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -OCF3, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 구체예에서,
n은 3이고;
R1은 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, 치환 또는 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R2a, R2b, R2c는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, F, Cl, Br, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -C(=O), 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
각각의 R3는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 퍼할로알킬, -CN, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 각각의 R3는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
각각의 R4, R4a, R4b, R4c는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -CN, , -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며;
R5는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, F, Cl, -CN, -SR6, -OCF3, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 다:
Figure 112006089843327-PCT00036
Figure 112006089843327-PCT00037
Figure 112006089843327-PCT00038
정의
달리 명기하지 않는다면, 제한없이, R, Ra 및 Rb와 같은 "R" 기(들)은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소 원자에서 지시된 기에 결합되어 있음) 및 헤테로알리시클릴 (마찬가지로, 고리 탄소 원자에서 지시된 기에 결합되어 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 기들은 본원에서 정의된다. 2개의 "R"기가 동일한 원자에 공유 결합되는 경우 그들은 시클로알킬 또는 헤테로알리시클릴 기를 형성하기 위해 함께 결합될 수도 있다.
달리 지시하지 않는다면, 치환기는 "선택적으로 치환되는" 것으로 간주되며, 그것은 치환기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, 0-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도,S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 1- 및 2-치환된 아미노 기를 포함하는 아미노, 및 그들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)로 치환될 수도 있는 기임을 의미한다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수도 있는 보호기들은 당업꼐에 공지되어 있으며 본원에서 그 전체가 인용되는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999와 같은 참고 문헌에서 발견할 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Cm 내지 Cn"("m" 및 "n"은 정수임)은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기에서 탄소 원자의 수 또는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기의 고리에서 탄소 원자의 수를 말한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬의 고리 또는 시클로알케닐의 고리는 "m" 내지 "n"개를 포함하는 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 1 내지 4 탄소를 갖는 모든 알 킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH(CH3)-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)-, 및 (CH3)3CH-를 말한다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기에 관하여 "m" 및 "n"이 명시되지 않는다면, 이들 정의에서 설명된 가장 넓은 범위로 추정한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 완전히 비편재화된 파이 전자계를 갖는 탄소환(모든 탄소) 고리이거나 2개 이상의 축합 고리(2개의 인접 탄소 원자를 공유하는 고리)를 말한다. 아릴의 예는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나의 고리 또는 2개 이상의 축합 고리를 말하며 완전히 비편재화된 파이 전자계를 갖는다. 헤테로아릴의 예는 푸란, 티오펜, 프탈라지논, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화(이중 또는 삼중 결합) 탄화수소 기를 말한다. 본 발명의 알킬 기는 1 내지 20 탄소 원자를 포함할 수도 있으며, 즉, m=1이고 n=20이다. 또한, 본원에서 아킬 기는 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 최소 크기일 수도 있다. 또한, 본원에서 알킬 기는 1 내지 5 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수도 있다. 알킬 기의 예는 제한없이, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert- 부틸, 아밀, tert-아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다.
본 발명의 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 치환 기(들)은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, -NRaRb 및 보호된 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 말한다. 본 발명의 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 알킬 기 치환에 관하여 상기 개시된 동일한 기로부터 선택될 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 말한다. 본 발명의 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 알킬 기 치환에 관하여 상기 개시된 동일한 기들로부터 선택될 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 상기 정의한 바와 같이 R을 갖는 "RC(=O)-" 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 완전히 포화된(이중결합 없음) 탄화수소 고리를 말한다. 본 발명의 시클로알킬 기는 C3 내지 C8의 범위일 수도 있다. 시클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 알킬 기의 치환에 관하여 상기 나타낸 것들로부터 선택될 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 시클로알킬 기를 말하며, 한 이상이 존재하는 경우, 그들은 고리 내에 완전히 비편재화된 파이 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않은 경우, 기는 본원에서 정의한 바와 같이, "아릴"일 것임). 본 발명의 시클로알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 알킬 기 치환에 관하여 상기 개시된 동일한 기들로부터 선택될 수도 있다.
용어 "알킬렌"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 말하며, 이것은 2가 라디칼이며 2개의 다른 부분에 연결되어 있다. 따라서, 알킬렌 기의 예는 제한없이, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌 (-CH2-CH(CH3)-), 및 이소부틸렌 (-CH2-CH(CH3)-CH2-)이다. 이와 유사하게, 용어 "시클로알킬렌"은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 말하며, 이것은 2개의 다른 부분에 비슷한 방식으로 결합한다. 알킬 밀 시클로 알킬 기가 불포화 탄소를 함유하는 경우, 용어 "알케닐렌" 및 시클로알케닐렌"이 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴" 은 고리 시스템 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 하나의 고리 또는 하나 이상의 축합 고리를 말한다. 또한, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수도 있으며, 단 그들은 고리 내에 완전히 비편재화된 파이 전자계를 형성하지 않는다. 본 발명의 헤테로알리시클릴 기는 비치환 또는 치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 카르복시, 보호된 카르복시, 아미노, 보호된 아미노, 카르복사미드, 보호된 카르복사미드, 알킬설폰아미도 및 트리플루오로메탄설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기들일 수도 있다.
"O-카르복시" 기는 상기 정의한 바와 같이 R을 갖는 "RC(=O)O-" 기를 나타낸다.
"C-카르복시"기는 상기 정의한 바와 같이 R을 갖는 "-C(=O)R" 기를 나타낸다.
"아세틸" 기는 CH3C(=O)- 기를 나타낸다.
"트리할로메탄설포닐" 기는 "X3CS02-" 기를 나타내며, 여기서 X는 할로겐이다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 나타낸다.
"이소시아나토" 기는 "-NCO" 기를 나타낸다.
"티오시아나토" 기는 "-CNS" 기를 나타낸다.
"이소티오시아나토" 기는 "-NCS" 기를 나타낸다.
"설피닐" 기는 상기 정의한 바와 같이 R을 갖는 "-S(=O)-R" 기를 나타낸다.
"설포닐" 기는 상기 정의한 바와 같이 R을 갖는 "S02R" 기를 나타낸다.
"S-설폰아미도" 기는 상기 정의한 바와 같이 Ra 및 Rb를 갖는 "-SO2NRaRb" 기를 나타낸다.
"N-설폰아미도" 기는 상기 정의한 바와 같이 R 및 Ra를 갖는 "RSO2N(Ra)-" 기를 나타낸다.
"트리할로메탄설폰아미도" 기는 할로겐과 같은 X 및 상기 정의한 바와 같은 R을 갖는 "X3CS02N(R)-" 기를 나타낸다.
"O-카르바밀" 기는 상기 정의한 바와 같은 Ra 및 Rb를 갖는 "-OC(=O)NRaRb" 기를 나타낸다.
"N-카르바밀" 기는 상기 정의한 바와 같은 Ra 및 R을 갖는 "ROC(=O)NRa-" 기를 나타낸다.
"O-티오카르바밀" 기는 상기 정의한 바와 같은 Ra 및 Rb를 갖는 "-OC(=S)-NRaRb" 기를 나타낸다.
"N-티오카르바밀" 기는 상기 정의한 바와 같은 Ra 및 R을 갖는 "ROC(=S)NRa- " 기를 나타낸다.
"C-아미도" 기는 상기 정의한 바와 같이 Ra 및 Rb를 갖는 "-C(=O)NRaRb" 기를 나타낸다.
"N-아미도"는 상기 정의한 바와 같이 Ra 및 Rb를 갖는 "RC(=O)NRa-" 기를 나타낸다.
용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "에스테르"는 상기 정의한 바와 같이 R을 갖는 "-C(=O)OR" 기를 나타낸다.
상기 사용된 바와 같이, "아미드"는 상기 정의한 바와 같이 Ra 및 Rb를 갖는 "-C(=O)NRaRb" 기를 나타낸다.
당업자에게 주지된 기술을 사용하여 본원에서 화합물 상의 임의의 비치환 또는 1치환 아민 기는 아미드로 전환될 수 있으며, 임의의 히드록실 기는 에스테르로 전환될 수 있고 임의의 카르복실 기는 아미드 또는 에스테르로 전환될 수 있다 (예를 들어, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 참조).
2개의 치환기가 본원에서 선택적으로 함께 결합하는 것으로 언급되는 경우, 그것은 상기 기들이 결합하여 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클 릴 기를 형성할 수도 있음을 의미한다. 예를 들어, 제한없이, NRaRb의 Ra 및 Rb가 선택적으로 함께 결합하는 것으로 지시되는 경우, 그것은 그들이 그들의 말단 원자에서 서로 공유 결합되어 고리를 형성하는 것을 의미한다:
Figure 112006089843327-PCT00039
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 발명의 임의의 화합물에서, 절대 입체 화학이 명백히 지시되지 않는다면, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 또는 그들의 혼합일 수도 있는 것으로 해석된다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하학 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 발명의 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 그들의 혼합일 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 환자에 유의적인 자극을 유발하지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 화합물의 염을 말한다. 약학적 염은 본원에서 개시된 화합물과 산 또는 염기와의 반응에 의해 얻을 수 있다. 염기-형성된 염은 제한없이, 암모늄 염(NH4+); 제한없이, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 제한없이, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염; 제한없이, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염; 및 제한없이, 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산의 아미노기를 갖는 염을 포함한다. 유용한 산-기재 염은 제한없이, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 살리실산염을 포함한다.
"프로드러그"는 생체 내에서 모(parent) 약물로 전환되는 약제를 말한다. 프로드러그는 일부 상황에서, 그들은 모 약물 보다 투여하기 용이할 수도 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 프로드러그는 경구 투여로 이용가능할 수도 있는 반면 모 화합물은 그렇지 않다. 프로드러그는 예를 들어, O-글루크론산화 및 또는 O-황산화를 감소시킴으로써 물질 대사에 의한 분해율을 감소시킬 수도 있다. 또한, 프로드러그는 모 약물 이상으로 약학적 조성물 내 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 프러드러그의 예는 제한없이, 본원에서 개시된 화합물일 것이며, 상기 화합물은 에스테르("프로드러그")로서 투여되어 세포 막 상에서 흡수를 촉진하고, 세포 막에서 수용성은 운동성에 불리하지만, 그 후에 물질 대사에 의해 가수분해 되어 활성체인 카르복시산으로 되며, 일단 세포 내부에서는 수용성이 이롭다. 프로드러그의 추가적 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)이며 여기서 펩티드는 물질 대사하여 활성 부분을 드러낸다.
합성
본 발명의 화합물에 대한 일반적 합성 루트를 반응도 1-5에 나타낸다. 나타낸 루트는 단지 예시적이며 어떤 방식으로든 간에 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되거나, 해석되지 않는다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인지할 수 있으며 본원에서의 개시를 기초로 대안적 루트를 고안할 수 있을 것이고; 이러한 모든 변형 및 대안적 루트는 본 발명의 범주 내이다.
Figure 112006089843327-PCT00040
Figure 112006089843327-PCT00041
상기 반응도에서,
부분
Figure 112006089843327-PCT00042
은 화학식 I에 관하여 상기 설명한 바와 같이 부분
Figure 112006089843327-PCT00043
와 동일한 것으로 해석된다.
또한, 에스트로겐 리셉터 기능이 달라지는 임상 징후를 치료하는 방법; 염증성 장 증후군, 크론병, 궤양성 직장염 또는 대장염을 치료 또는 예방하는 방법; 전립선 비대증, 자궁 평활근종, 유방암, 자궁내막암, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막 폴립, 양성 유방 질환, 샘근육증, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암, 또는 아교모세포종, 별아교세포종, 신경아교종, 또는 수막종을 포함하는 뇌종양을 치료 또는 예방하는 방법; 전립선염 또는 사이질 방광염을 치료 또는 예방하는 방법; 호르몬 대체 요법; 골다공증 및 골감소증을 포함하는 골밀도 감소를 치료 또는 예방하는 방법; 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 LDL 수준을 저하시키는 방법; 이상 콜레스테롤혈증 또는 이상 지질혈증을 치료 또는 예방하는 방법; 심혈관 질환, 죽상 경화증, 고혈압, 말초 혈관 질환, 재협착 또는 혈관 경련을 치료 또는 예방하는 방법; 손상된 인지를 치료하거나 신경보호를 제공하는 방법; 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 기타 치매를 포함하는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법; 인지 저하, 중풍, 또는 불안을 치료 또는 예방하는 방법; 유리 라디칼 유도성 질병 상태를 치료 또는 예방하는 방법; 질 위축, 외음부 위축, 위축성 질염, 질 건조증, 가려움증, 성교통증, 빈뇨증, 요실금, 또는 요로 감염을 치료 또는 예방하는 방법; 홍조 및 열감을 포함하는 혈관 운동 신경 증후군을 치료 또는 예방하는 방법; 피임법; 자궁내막증을 치료 또는 예방하는 방법; 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 관절병증을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 관절염을 치료 또는 예방하는 방법; 건선 또는 피부염을 치료 또는 예방하는 방법; 천식 또는 흉막염을 치료하는 방법; 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 포도막염, 패혈증, 또는 출혈 쇼크를 치료 또는 예방하는 방법; II형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법; 어떤 유형의 급성 및 만성 염증을 치료하는 방법; 천식, 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐 질환을 치료 또는 예방하는 방법; 녹내장, 안구 건조, 또는 반상 변성을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 안과적 질환을 치료 또는 예방하는 방법, 및 하나 이상의 에스트로겐 리셉터를 조절하거나 특이적으로 작용시키는 방법이 본원에서 개시되며, 상기 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체를 확인하는 단계 및 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 상기 피험체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예는 염증을 앓는 피험체를 확인하는 단계; 상기 피험체에 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물을 제공하는 단계; 및 적어도 하나의 화합물이 피험체의 염증을 감소시키는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 피험체의 염증을 완화하는 화합물을 확인하는 방법이다.
용어 "피험체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 인간을 말하며, 그것은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이다. 포유동물은 마우스, 래트, 래빗, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 원숭이(monkeys), 침팬지, 유인원(apes)과 같은 영장류, 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택될 수도 있다.
용어 "치료적 유효량"은 지시된 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물, 또는 약학적 제제의 양을 나타내는데 사용된다. 이 반응은 조직, 계, 동물 또는 인간에서 발생할 수도 있으며 이것은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상학자에 의해 발견될 것이며 치료될 질병의 증상 완화를 포함한다.
다른 구체예는 에스트로겐 리셉터를 발현하는 세포를 배양하는 단계; 상기 세포를 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물과 인큐베이션하는 단계; 및 에스트로겐 리셉터의 활성을 조절하는 화학식 I의 화합물을 확인하기 위해 에스트로겐 리셉터의 활성의 어떤한 변화를 결정하는 단계에 의해 에스트로겐 리셉터의 활성을 조절하는 화합물을 확인하는 방법이다.
다른 구체예에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 질병을 완화시키는 방법이 제공된다. 이들 방법은 에스트로겐 리셉터 기능이 달라지는 임상 징후를 치료하는 방법; 염증성 장 증후군, 크론병, 궤양성 직장염 또는 대장염을 치료 또는 예방하는 방법; 전립선 비대증, 자궁 평활근종, 유방암, 자궁내막암, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막 폴립, 양성 유방 질환, 샘근육증, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암, 또는 아교모세포종, 별아교세포종, 신경아교종, 또는 수막종을 포함하는 뇌종양을 치료 또는 예방하는 방법; 전립선염 또는 사이질 방광염을 치료 또는 예방하는 방법; 호르몬 대체 요법; 골다공증 및 골감소증을 포함하는 골밀도 감소를 치료 또는 예방하는 방법; 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 LDL 수준을 저하시키는 방법; 이상 콜레스테롤혈증 또는 이상 지질혈증을 치료 또는 예방하는 방법; 심혈관 질환, 죽상 경화증, 고혈압, 말초 혈관 질환, 재협착 또는 혈관 경련을 치료 또는 예방하는 방법; 손상된 인지를 치료하거나 신경보호를 제공하는 방법; 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 기타 치매를 포함하는 신경변성 질환 을 치료 또는 예방하는 방법; 인지 저하, 중풍, 또는 불안을 치료 또는 예방하는 방법; 유리 라디칼 유도성 질병 상태를 치료 또는 예방하는 방법; 질 위축, 외음부 위축, 위축성 질염, 질 건조증, 가려움증, 성교통증, 빈뇨증, 요실금, 또는 요로 감염을 치료 또는 예방하는 방법; 홍조 및 열감을 포함하는 혈관 운동 신경 증후군을 치료 또는 예방하는 방법; 피임법; 자궁내막증을 치료 또는 예방하는 방법; 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 관절병증을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 관절염을 치료 또는 예방하는 방법; 건선 또는 피부염을 치료 또는 예방하는 방법; 천식 또는 흉막염을 치료하는 방법; 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 포도막염, 패혈증, 또는 출혈 쇼크를 치료 또는 예방하는 방법; II형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법; 어떤 유형의 급성 및 만성 염증을 치료하는 방법; 천식, 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐 질환을 치료 또는 예방하는 방법; 녹내장, 안구 건조, 또는 반상 변성을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 안과적 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 다른 구체예에서, 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 에스트로겐 리셉터를 조절하거나 특이적으로 작용시키는 방법이 제공된다.
다른 구체예는 상기 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 부형제, 또는 그것의 조합을 포함하는 약학적 조성물이다.
용어 "약학적 조성물"은 본원에서 개시된 화합물의 혼합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들과의 혼합물을 말한다. 약학적 조성물은 생물체로 화합물의 투여를 촉진한다. 화합물을 투여하는 여러가지 기술이 당업계에 존재하며, 경 구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 약학적 조성물은 화합물들 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기 및 유기산과 반응시켜서 얻을 수 있다.
용어 "담체"는 세포 또는 조직으로 화합물의 혼합을 촉진하는 화학적인 화합물이라 정의한다. 예를 들어, 디메틸 술폭시드(DMSO)는 그것이 생물체의 세포 또는 조직으로 많은 유기 화합물들의 흡수를 촉진하기 때문에 통상적으로 이용되는 담체이다.
용어 "희석제"는 생물학적으로 활성인 화합물의 형태를 안정화할 뿐만 아니라 관심있는 화합물을 용해하는 물에 희석된 화학적 화합물이라 정의한다. 완충 용액에 용해된 염을 당업계에서 희석제로서 이용한다. 통상적으로 사용되는 완충 용액은 인산 완충 식염수이며 그것은 인간 혈액의 염 조건을 모방하기 때문이다. 완충제 염은 저농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있으므로, 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변화시키지 않는다.
용어 "생리학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제라 정의한다.
본원에서 설명된 약학적 조성물은 그 자체로, 또는 조합 요법으로서, 다른 활성 성분들과 함께, 또는 적당한 담체 또는 부형제(들)과 함께 섞여진 약학적 조성물로서 인간 환자에 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제조 및 투여 기술은 본원에서 참고로 전체가 인용되고 있는 "Remington's Pharmaceutical Sciences, " Mack Publishing Co., Easton, PA,18th edition, 1990에서 찾을 수도 있다.
투여의 적당한 루트는 예를 들어, 경구, 직장, 경점막, 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사, 및 경막내, 직접 심실사이, 복막내, 비강내, 안내 주사 또는 에어로졸 흡이제를 포함하는 비경구 송달을 포함한다.
대안적으로, 그것은 전신 방식보다는 국소 방식으로, 예를 들어, 종종 저장 제형 또는 서방형 제형으로, 통증 또는 염증의 부위로 직접 화합물을 주사함으로써, 화합물을 투여할 수도 있다. 이에 더하여, 그것은 표적 약물 송달 시스템으로, 예를 들어, 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 약물으로 투여할 수도 있다. 리포좀은 표적되고 기관에 의해 선택적으로 흡수될 것이다.
본원에서 개시된 약학적 조성물은 그 자체로 공지되어 있는 방식으로, 예를 들어, 전통적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-만들기, 가루화, 캡슐화, 트랩화(entrapping), 또는 정제화 과정에 의해 제조될 수도 있다.
따라서, 본 개시에 따른 이용을 위한 약학적 조성물은 활성 화합물을 제조 과정으로 촉진하고, 약학적으로 사용될 수 있는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 전통적 방식으로 제조될 수도 있다. 적절한 제형은 선택된 투여의 루트에 따른다. 어떤 주지의 기술, 담체, 및 부형제가 적절한 것으로서 그리고 예를 들어, 상기 인용된 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 개시된 바와 같이 당업계에서 이해되는 것으로서 사용될 수도 있다.
주사를 위해, 본원에서 개시된 제제는 수용약으로, 바람직하게는 행크 용 액(hank's solution), 링거액 또는 생리학적 식염수 완충액과 같은 생리학적 융화성 완충액으로 제형될 수도 있다. 경점막 투여를 위해, 침투할 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 주지되어 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 활성 화합물을 당업계 주지된 약학적으로 허용가능한 담체와 화합시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 담체들은 본원에서 개시된 화합물이 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위해, 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제조되도록 할 수 있다. 경구 사용을 위한 약학적 제조물은 본원에서 개시된 약학적 조합으로 하나 이상의 고체 부형체를 혼합하고, 선택적으로 결과의 혼합물을 갈아서 가루로 만들고, 미립자의 혼합물을 가공처리하고, 원하는 경우, 적당한 보조제를 첨가한 후, 정제 또는 당의정 핵심부를 얻을 수 있다. 적당한 부형제는, 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전재; 예를 들어, 옥수수 녹말(maize starch), 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 제조물이다. 바람직한 경우, 붕괴제가 첨가될 수 있으며, 예를 들어, 교차 결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염이다.
당의정 핵심부는 적당히 코팅되어 제공된다. 이러한 목적으로, 농축된 당 용액이 사용될 수도 있으며, 이것은 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액, 및 적 당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수도 있다. 염료 또는 색소가 확인을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특징지우기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수도 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제조물은 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 이루어진 연질, 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴으로 이루어진 밀어-맞춤(push-fit) 캡슐을 포함한다. 밀어-맞춤 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 녹말과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방성 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해 또는 현탁시킬 수도 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적당한 투여량일 것이다.
구강 투여를 위해, 조성물은 전통적 방식으로 제형된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수도 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 개시에 따른 사용을 위한 화합물은 적당한 추진제, 예를 들어, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 가스의 사용과 함께, 압축된 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 송달된다. 압축 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 송달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수도 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물과 락토스 또는 녹말과 같은 적당한 분말 기재와의 분말 혼합 을 함유하여 제형될 수도 있다.
화합물은 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주사와 같은 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형될 수도 있다. 주사를 위한 제형은 방부제가 첨가된, 예를 들어, 앰플 또는 복합-투여량 용기의 단위 투여량 형태로 존재할 수도 있다. 조성물은 지성 또는 수성 비히클 내 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형 약제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 약학적 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적당한 지성 주사 현탁액으로서 제조될 수도 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방산, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 소디움 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질을 함유할 수도 있다. 선택적으로, 또한, 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 가용성을증가시키는 적당한 안정제 또는 약제를 함유할 수도 있다.
대안으로, 활성 성분은 사용 전에, 적당한 비히클, 예를 들어, 멸균된 무발열원 수와 함께 구성을 위한 분말 형태로 존재할 수도 있다.
또한, 화합물은 예를 들어, 카카오 기름 또는 다른 글리세리드와 같은 전통적인 좌약 기재를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형될 수도 있다.
이전에 설명된 제형 이외에도, 화합물은 또한 저장 제조물로서 제형될 수도 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형들은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물들은 적당한 중합체 물질 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 내 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 드물게 예를 들어, 드물게 가용성 염으로서, 가용성 유도체로서 제형될 수도 있다.
본원에서 개시된 소수성 화합물을 위한 약학적 담체는 벤질 알콜, 무극성 계면활성제, 물과 혼합할 수 있는 유기 중합체, 및 수성 상을 포함하는 공-용매 시스템이다. 통상의 사용되는 공-용매 시스템은 VPD 공-용매 시스템이며, 이것은 무수 에탄올 중 총 중량에서, 3% w/v가 벤질 알콜, 8% w/v가 무극성 계면활성제 Polysorbate 80TM, 및 65% w/v가 폴리에틸렌 글리콜 300인 용액이다. 천연적으로, 공-용매 시스템의 비율은 그것의 가용성 및 옥성 특징을 파괴하지 않으면서 상당히 변화시킬 수도 있다. 게다가, 공-용매 성분의 확인은 변화될 수도 있으며, 예를 들어, 다른 저독성 무극성 계면활성제는 Polysorbate 80TM 대신에 사용될 수도 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 단편 크기가 변화될 수도 있으며; 다른 생체 적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수도 있다. 대안으로, 소수성의 제약학적 화합물을 위한 다른 송달 시스템이 사용될 수도 있다. 소수성 약물을 위한 송달 비히클이나 담체의 주지된 예는 리포솜 및 에멀젼이다. 또한, 디메틸설폭시드와 같은 유기 용매가 사용될 수도 있으나, 일반적으로 더 독성이다. 추가적으로, 화합물은 치료 약제를 함유하는 고형의 소수성 중합체의 반투성 매트 릭스와 같은, 서방형 시스템을 사용하여 송달될 수도 있다. 각종 서방형 물질이 확립되었으며 당업자에게 주지되어 있다. 서방형 캡슐은 그들의 화학적 특성에 따라, 최대 100일 이상, 몇 주 동안 화합물을 방출할 수도 있다. 치료 시약의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적 전략이 이용될 수도 있다.
본원에서 개시된 약학적 조합에서 사용된 많은 화합물들은 약학적으로 융화성의 반대이온을 갖는 염으로 제공될 수도 있다. 약학적으로 유화성인 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 많은 산들과 함께 형성될 수도 있다. 염은 상응하는 산 또는 염기 형태가 없는 것 보다 수성 또는 다른 양성자 용매에서 보다 가용성인 경향이 있다.
본원에서 개시된 방법에서의 사용을 위해 적당한 약학적 조성물은 활성 성분이 그것의 의도 되는 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 더 구체적으로, 치료적 유효량은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 경감시키거나 치료될 피험체의 생존을 연장시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업계에서, 특히 본원에서 제공된 상세한 설명에 비추어서, 당업자의 능력 내이다. 본원에서 개시된 약학적 조성물에 대한 정확한 제형, 투여의 루트 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 본원에서 전체가 참고로 인용되는 Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Chapter 1 참조). 일반적으로, 환자에 투여되는 조성물의 투여량 범위는 1 kg의 환자 체중 당 약 0.5 내지 1000 mg, 또는 1 내지 500 mg/kg, 또는 1 kg의 환자 체중 당 10 내지 500 mg/kg, 또는 50 내지 100 mg/kg일 수 있다. 투여량은 단독 1개이거나 또는 환자의 필요에 따라, 하루 이상 코스로 제공되는 2개 이상의 시리즈일 수도 있다. 어떠한 인간 투여량이 확립되지 않은 경우, 적당한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50으로부터, 또는 동물 내 독성 연구 및 효능 연구에 의해 한정된, 시험관 내 또는 생체 내 연구로부터 유도된 기타 적당한 값들로부터 제공될 수 있다.
정확한 투여량은 약물-대-약물 기초로 결정될 것이지만, 대부분의 경우, 투여량에 관한 몇가지 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 일일 투여량 계획은 예를 들어, 본원에서 개시된 약학적 조성물 또는 유리 염기로서 계산된 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 각 성분의 0.1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 5 내지 200 mg 경구 투여량 또는 각 성분의 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 60 mg, 예를 들어, 1 내지 4 mg을 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여량일 수도 있으며, 상기 조성물은 1일 1번 내지 4번 투여된다. 대안으로 본원에서 개시된 조성물은 연속 정맥내 주입에 의해, 바람직하게는 최대 400 mg/일의 각 성분의 투여량으로 투여될 수도 있다. 따라서, 각 성분의 경구 투여에 의한 총 일일 투여량은 일반적으로 1 내지 2000 mg의 범위일 것이며 비경구 투여에 의한 총 일일 투여량은 0.1 내지 400 mg의 범위일 것이다. 일부 구체예에서, 화합물은 예를 들어, 일주일 이상, 또는 몇 개월이나 몇년의 시간 동안 연속 치료의 기간 동안 투여될 것이다.
투여량 및 간격은 개별적으로 조절되어 활성 부분의 혈장 수준을 제공할 수도 있으며, 이것은 조절 결과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분하다. MEC는 각 화합물에 대하여 변화될 것이나 시험관 내 데이타로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하기에 필요한 투여량은 개체의 특징 및 투여의 루트에 의존적일 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생분석이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
또한, 투여량 간격은 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 10-90%, 바람직하게는 30-90% 그리고 가장 바람직하게는 50-90%의 시간에 대한 MEC 이상으로 혈장 수준을 유지시키는 처방 계획을 사용하여 투여될 것이다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도에 관련되지 않을 수도 있다.
투여되는 조성물의 양은, 물론, 치료될 피험체, 피험체의 체중, 고통의 심각도, 투여의 방식 및 주치의의 판단에 의존적일 것이다.
바람직한 경우, 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유할 수도 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 존재할 수도 있다. 팩은 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수도 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서를 수반할 수도 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서는 약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련한 주의사항을 수반할 수도 있으며, 이 주의사항은 사람 또는 수의적 투여를 위한 약형의 기관에 의한 승인을 반영한다. 예를 들어, 이러한 주의사항은 처방 약물, 또는 승인품 삽입에 관하여 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨일 수도 있다. 또한, 융화성 약학적 담체에 제형된 본원에서 개시된 화합물을 포함하는 조성물은 제조되고, 적절한 용기에 놓이고, 지시된 상태의 치료를 위한 라벨을 붙일 수도 있다.
수많은 각종 변형이 본 개시의 취지를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 따라서, 본원에서 개시된 형태는 단지 예시적이며 본 개시의 범위를 제한하도록 의도되지는 않는다.
본 발명의 구체예는 하기 실시예에서 보다 상세히 개시되며, 이것은 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지는 않는다.
실시예 1 - 일반적 분석 LC-MS 과정
과정 1(AP1): 분석은 전기-스프레이 이온화 인터페이스를 구비한 ZMD 단일 4중극 질량 분광계로 이루어진 화합된 예비/분석 Water/Micromass 시스템 상에서 수행하였다. HPLC 시스템은 온라인 진공, 2700 샘플 매니저 및 996 PDA 검출기를 갖는 Water 600 기울기 펌프로 이루어졌다.
분리는 X-Terra MS C18,5 μm 4.6x50mm 컬럼 상에서 수행하였다. 버퍼 A: 물 중 1OmM 암모늄 아세테이트, 버퍼 B: 아세토니트릴/물 95/5 중 10 mM 암모늄 아세테이트. 기울기는 10분 내에 30%B 내지 100%B에서 런하였으며, 1분 동안 100%B에서 머무르고, 6분 동안 다시 평형을 유지하였다. 시스템은 1ml/분에서 운용하였다.
과정 2(AP2):
분석은 전기-스프레이 이온화 인터페이스를 구비한 ZMD 단일 4중극 질량 분 광계로 이루어진 화합된 예비/분석 Water/Micromass 시스템 상에서 수행하였다. HPLC 시스템은 온라인 진공, 2700 샘플 매니저 및 996 PDA 검출기를 갖는 Water 600 기울기 펌프로 이루어졌다.
분리는 X-Terra MS C18,5 μm 4.6x50mm 컬럼 상에서 수행하였다. 버퍼 A: 물 중 1OmM 암모늄 아세테이트, 버퍼 B: 아세토니트릴/물 95/5 중 10 mM 암모늄 아세테이트. 기울기는 7분 내에 30%B 내지 100%B에서 런하였으며, 1분 동안 100%B에서 머무르고, 5.5분 동안 다시 평형을 유지하였다. 시스템은 1ml/분에서 운용하였다.
실시예 2 - 일반적 기체 크로마토그래피 (GC) 과정
GC 방법 50을 사용하였다. 방법 50은 50℃에서 출발하고 250℃까지 20℃/분의 기울기를 가지며 그 후 15분 동안 그 온도를 유지한다. 분석은 모세혈관 S/SL 입구를 갖는 Aglient 6850 시리즈 GC 시스템 및 EPC 설비를 갖는 FID 상에서 수행하였다. 컬럼은 30 m X 0.32 mm x 0.25 μm HP5 컬럼이었다.
실시예 3-트리플루오로메탄설포네이트의 합성, 일반적 과정 1(GP1)
트리플루오로메탄설포네이트는 McMurry and Scott (McMurry, J. E. ; Scott, W. J., Tetrahedron letters, 1983, 979-982)에 의한 문헌상의 과정에 따라 제조하였다.
4-이소프로필-시클레헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트
표제 화합물은 4-i프로필시클로헥사논 (10.0 g, 71 mmol)으로부터 GP1에 따라 제조하였다. 미정제물 수율: 14.1 g. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 5.78-5.69 (m, 1H), 2.42-2.14 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.60-1.2 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 6H).
1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트
표제 화합물은 시클로헥사논 (9.8 g, 100 mmol)으로부터 GP1에 따라 제조하였다. 미정제물 수율: 14.0 g (1H-NMR에 의한 83% 순도). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 5.79-5.73 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H).
4-트리플루오로메틸-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트
표제 화합물은 4-(트리플루오로메틸) 시클로헥사논 (3.0 g, 18 mmol)으로부터 GP1에 따라 제조하였다. 미정제물 수율: 1.9 g. GC-FID Rt: 1.16 분 (방법 50)
1-시클로헵테닐-1-트리플루오로메탄설포네이트
표제 화합물은 시클로헵타논 (2.2 g, 20 mmol)으로부터 GP1에 따라 제조하였다. 미정제물 수율: 3.7 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 5.86-5.74 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.77-1.49 (m, 6H).
실시예 4 - Suzuki 커플링, 일반적 과정, 일반적 과정 2 (GP2)
적당한 붕산 (4.4 mmol)을 건조 THF (20 mL)에 용해시키고 시클로헥세닐 트리플레이트 (4.0 mmol) 및 KF (13.2 mmol)를 첨가하였다. 용액은 가스 제거시키고 아르곤 하에 유지시킨고 PdCl2 (dppf) (65.3mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 진탕시킨 후 그것을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 헹구고 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산)에 놓이게 하였다.
2,6-디플루오로페닐 시클로헥센
표제 화합물을 GP2에 따라 제조하였다. 수율: 551 mg (2.84 mmol, 71%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.17-7.10 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 4H). GC 분석: Rt = 2.55 분(방법 50), 97%.
2,5-디플루오로페닐 시클로헥센.
표제 화합물을 GP2에 따라 제조하였다. 수율: 596 mg (3.07 mmol, 77%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.88-6.81 (m, 2H), 6.78-6.73 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H). GC 분석 (방법 50): Rt = 2.77 분, 91 %.
2,4-디플루오로페닐시클로헥센
표제 화합물은 GP2에 따라 제조하였다. 수율: 290 mg (1.49 mmol, 37%), 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.12 (ddd, 1H, J=8.6 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz), 6.77-6.68 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H). GC 분석 (방법 50) : Rt = 2.62 분, 98%.
5-클로로-2-플루오로페닐 시클로헥센
표제 화합물을 GP2에 따라 제조하였다. 수율: 701 mg (3.32 mmol, 83%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.15 (dd, 1H, J=6.65 Hz, 2.74 Hz), 7.06 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H, J=10.27 Hz, 8.70 Hz), 5.90 (m, 1H), 2.28-2.26 (m, 2H), 2.17- 2.13 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H). GC 분석: Rt = 3.88 분, 94%.
실시예 5 -Negishi 커플링, 일반적 과정 3 (GP3)
1-(1-시클로헥세-1-닐)-3-메톡시-벤젠
건조하고 아르곤으로 가득찬 2개의 2-구 플라스크에서, 트리스(디벤질리데데아세톤) 디팔라듐 (275 mg, 0.3 mmol) 및 트리-2-푸릴포르핀 (278 mg, 1.2 mmol)을 N-메틸피롤리돈에 용해하였다. 요오드화 테트라부틸 암모늄 (2.21 g, 6.0 mmol) 및 1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (1.85 g, 6.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후 브롬화 페닐아연(12 mL, 1.0 M, 12 mmol)을 첨가하였으며 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸아세테이트에 흡수시키고 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 얻어서 고속 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실리카, 헵탄 중 0-10% EtOAc). 수율: 700 mg. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18-6.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H).
4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠
표제 화합물을 4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (475 mg, 1.6 mmol) 및 브롬화 페닐아연 (3.2 mL, 1.0 M, 3.2 mmol)로부터 GP3에 따라 제조하였다. 생성물을 생성물을 고속 크로마토그래피(실리카, 헵탄)에 의해 정제하였다. 수율: 284 mg. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.32-7.15 (m, 5H), 6.01-5.98 (m, 1H), 2.58-2.07 (m, 6H), 1.71-1.58 (m, 1H).
1-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠)
표제 화합물을 4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (475 mg, 1.6 mmol) 및 4-브롬화 플루오로페닐아연 (3.2 mL, 1.0 M, 3.2 mmol)으로부터 GP3에 따라 제조하였다. 생성물을 고속 크로마토그래피(실리카, 헵탄)에 의해 정제하였다. 수율: 271 mg. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.38-7.32 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.02-5.99 (m, 1H), 2.61-2.17 (m, 6H), 1.76-1.63 (m, 1H).
1-플루오로-3[4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠)
표제 화합물을 4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (475 mg, 1.6 mmol) 및 3-브롬화 플루오로페닐아연 (3.2 mL, 1.0 M, 3.2 mmol)로부터 GP3에 따라 제조하였다. 생성물을 고속 크로마토그래피(실리카, 헵탄) 에 의해 정제하였다. 수율: 363 mg. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-6.92 (m, 4H), 6.15-6.11 (m, 1H), 2.62-2.15 (m, 6H), 1.75-1.64 (m, 1H).
1-(시클로헥세-1-닐)-2-플루오로벤젠
표제 화합물을 1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (1.84 g, 8.0 mmol) 및 2-브롬화 플루오로페닐아연 (16 mL, 1.0 M, 32 mmol)로부터 GP3에 따라 제조하였다. 생성물을 고속 크로마토그래피(실리카, 헵탄)에 의해 정제하였다. 수율: 678 mg. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.30-6.97 (m, 4H), 5.96-5.90 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H).
4-(1-시클로헥세-1-닐)-1,2-디플루오로-벤젠
표제 화합물을 1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (1.84 g, 8.0 mmol) 및 3,4-디브롬화 플루오로페닐아연 (32 mL, 0.5 M, 16 mmol)로부터 GP3에 따라 제조하였다. 생성물을 고속 크로마토그래피(실리카, 헵탄)에 의해 정제하였다. 수율: 1.31 g. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.20-7.00 (m, 3H), 6.07- 6.00 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H).
1-(1-시클로헥세-1-닐)-3,5-디플루오로-벤젠
표제 화합물을 1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (1.84 g, 8.0 mmol) 및 3,5-디브롬화 플루오로페닐아연 (32 mL, 0.5 M, 16 mmol)로부터 GP3에 따라 제조하였다. 생성물을 고속 크로마토그래피(실리카, 헵탄)에 의해 정제하였다. 수율: 934 mg. GC-FID Rt: 2.96 분 (방법50)
1-플루오로-2-[4-(1-i-프로필)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠
표제 화합물을 4-(1-i-프로필)-1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (2.18 g, 8.0 mmol) 및 2-요오드화 플루오로페닐아연 (32 mL, 0.5 M, 16.0 mmol)로부터 GP3에 따라 제조하였다. 생성물을 고속 크로마토그래피(실리카, 헵탄)에 의해 정제하였다. 수율: 1.15 g. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.01 (m, 4H), 5.97-5.93 (m, 1H), 2.51-1.34 (m, 8H), 0.98-0.88 (m, 6H).
1-플루오로-3-[4-(1-i-프로필)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠
표제 화합물을4-(1-i-프로필)-1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (2.18 g, 8.0 mmol) 및 3-요오드화 플루오로페닐아연 (32 mL, 0.5 M, 16.0 mmol)으로부터 GP3에 따라 제조하였다. 생성물을 고속 크로마토그래피(실리카, 헵탄)에 의해 정제하였다. 수율: 902 mg. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.35-7.12 (m, 3H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H), 2.51-1.35 (m, 8H), 0.99-0.95 (m, 6H).
1-메톡시-3-[4-(1-i-프로필)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠
표제 화합물을 4-(1-i-프로필)-1-시클로헥세닐-1-트리플루오로메탄설포네이트 (2.18 g, 8.0 mmol) 및 2-메톡시브롬화 페닐아연 (16 mL, 1.0 M, 16.0 mmol)으로부터 GP3에 따라 제조하였다. 생성물을 고속 크로마토그래피(실리카, 헵탄)에 의해 정제하였다. 수율: 1.63 g. GC-FID Rt: 6.07 분 (방법50))
실시예 6-비닐방향족 화합물, 일반적 과정 4 (GP4)
비닐방향족 화합물을 시클로헵타논 및 페닐마그네슘 클로라이드를 사용하여 하기 예시한 바와 같이 제조하였다.
1-페닐시클로헵텐, 일반적 과정 4 (GP4)
브롬화 메시티마그네슘 (THF 중 18.0 mL, 18.0 mmol, 1.0 M)을 0℃에서 THF(5 mL) 중 시클로헵타논 (2.0 g, 17.8 mmol) 및 디페닐 클로로포스페이트 (1.1 eq.)의 용액에 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 용액을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 용액을 실온에 이르도록 하였다. 30분 동안 용액을 교반한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (126 mg, 1 mol%)을 첨가하고 용액을 65℃로 가온하였다. 페닐마그네슘 클로라이드 (10.8 mL, THF 중 1.2 당량)를 10분에 걸쳐서 첨가하여, 용매를 부드럽게 환류하였다. 30분 동안 65℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 3N의 HCl(30 ml) 및 펜탄(30 mL)의 혼합물에 쏟았다. 상을 분리시키고, 수성 부분을 펜탄(30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 순차적으로 3 N HCl (20 mL), 3 M NaOH (2 x 20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 다음 Kugelrohr 기구(오븐 온도 100-140 ℃, 0.065 토르)를 사용하여 증류시켜서 1-페닐시클로헵텐 (1.29 g, 43%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.20 (m, 5H), 6.11 (t, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.2, 140.5, 130.5, 128.3 (2C), 126.5, 126.0 (2C), 33.0, 32.9, 29.0, 27.1, 및 27.0.
1-페닐시클로헵텐를 GP3에 따라 합성하였다
1-(3-플루오로페닐)-시클로헵텐
1-(3-플루오로페닐)-시클로헵텐을 상기 설명한 GP4 및 GP4에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.10 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.6 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.89-1.8 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 4H). C-NMR (100 MHz, CDCl3) :δ 163.0 (d, J = 242 Hz), 147.7 (d, J = 20 Hz), 144.3, 131.7, 129.7 (d, J = 20 Hz), 121.5, 113.1 (d, J = 22 Hz), 112.7 (d, J = 22 Hz), 32.9, 32.8, 29.0, 27.0, 26.9.
1-(2-플루오로페닐)-시클로헵텐
1-(2-플루오로페닐)-시클로헵텐을 상기 설명한 GP3에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다. Rf= 0.85 (헵탄).
1-(4-플루오로페닐)-시클로헵텐
1-(4-플루오로페닐)-시클로헵텐을 상기 설명한 GP3 및 GP4에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.60 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.9 (d, J = 244 Hz), 144.2,141.3 (d, J = 3 Hz), 130.5,127.4 (d, 2C, J = 8 Hz), 115.0 (d, 2C, J = 21 Hz), 33.2,32.9, 29.0,27.1, 27.0.
1-페닐시클로옥텐
1-페닐시클로옥텐을 상기 설명한 GP3 및 GP4에 따라 제조하고 Kugelrohr 증류(오븐 온도 120-140 ℃, 0.065 토르)에 의해 단리하였다. 수율 (1.5 g, 60%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.39 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 3H), 6.01 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 8H). C- NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.4,140.5, 128.4 (2C), 128.2, 126.6, 126.0 (2C), 30.2, 29.7, 28.7, 27.6, 27.1, 26.4.
1-메톡시-4-(1-페닐-시클로헥실)-벤젠, 과정 A
AuCl3 (7.6 mg, 0.025 mmol) 및 AgOTf (19.3 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (2 mL)에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아니솔 (54 mg, 0.5 mmol) 및 1-페닐-1-시클로헥센 (158 mg, 1 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 감압하에서 용매의 증발은 130 mg의 미정제 물질을 제공하였다. 고속 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 95:5)하여 90 mg의 무 색 오일을 얻었다. Rf=0.33 (헵탄: 에틸 아세테이트 95:5). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.27-7.25 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.12 (m, 1H), 6.81 (d, 2H, J=8.8 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 4H), 1.62-1.44 (m, 6H).
1-메톡시-4-(1-페닐-시클로헥실)-벤젠 (B), 과정 B
4-(1-페닐시클로헥실)페놀(20mg, 0.08 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해하였다. 오일 중 NaH의 현탁액(60%, 5 mg, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후 요오드화 메틸 (0.05 mL; 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후(tlc는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냄) 물(10 mL)로 켄칭시켰다. 디클로로메탄(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고 유기상을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4) 시럽으로 농축시켰다. 표제 생성물을 고속-크로마토그래피(용리액 디클로로메탄)에 워크업 후 얻었다. 수율: 20 mg, 정량적으로. LC-MS 순도 (UV/MS): 100/-, Rt 6.48 분. 1H NMR 데이타는 상기 기재한 데이타와 같았다.
실시예 7 - 일반적 과정 5(GP5)
4-(1-페닐시클로헥실)페놀 (ERB-002)
1-페닐-1-시클로헥센 (1 g, 6.3 mmol ), 페놀 (1.5 g, 15.9 mmol ) 및 BF3· H3P04 (0.05 mL)를 혼합하고 80℃에서 밤새 진탕시켰다. 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하고 유기상을 포화 NaHC03(수용액)(2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 표제 화합물을 메탄올 및 물의 혼합물로부터 결정화사켰다. 수율: 1040 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.28- 7.25 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.75-6.70 (m, 2H), 4.51 (br. s, 1H), 2.28-2.22 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ 153.25, 149.15, 141.22, 128.63, 128.39, 127.29, 125.55, 115.21, 45.89, 37.50, 26.63, 23,14. LC-MS 순도(UV/MS): 100/100%, Rt 5.07 분, M-1: 251.62.
4-(1-(2-플루오로-페닐시클로헥실)페놀(ERB-003 )
표제 화합물을 1-(시클로헥세-1-닐)-2-플루오로벤젠 (400 mg, 1.99 mmol)로부터 GP5에 따라 제조하였다. 수율: 0.488 g 백색 분말. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.40 (ddd, 2.3 Hz, 8.1 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.88 (ddd, 2.3 Hz, 8.1 Hz, 12.7 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.51 (br. s, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.67-1.41 (m, 6H). LC-MS 순도 (UV/MS): 100/100%, Rt 4.98 분, M-1: 269.16.
4-(1-(3,5-디플루오로-페닐시클로헥실)페놀(ERB-008)
표제 화합물을 1-(시클로헥세-1-닐)-3,5-디플루오로벤젠 (400 mg, 1.99 mmol)로부터 GP5에 따라 제조하였다. 수율: 330 mg 백색 분말. LC-MS 순도 (UV/MS):100/100%, Rt 5.08 분, M-1: 287.17.
4-(1-(3,4-디플루오로-페닐시클로헥실)페놀 (ERB-009)
표제 화합물을 1-(시클로헥세-1-닐)-3,4-디플루오로벤젠 (400 mg, 1.99 mmol)로부터 GP5에 따라 제조하였다. 수율: 230 mg 백색 분말. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18-7.12 (m, 2H), 7.12-6.95 (m, 3H), 6.84-6.76 (m, 2H), 5.44 (br. s, 1H), 2.40-2.05 (m, 4H), 1.67-1.30 (m, 6H). LC-MS 순도 (UV/MS): 100/98%, Rt 5.08 분, M-1: 287.22.
4-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-시클로헥실]-페놀 (ERB-010)
표제 화합물을 1-(시클로헥세-1-닐)-2,6-디플루오로벤젠 (200 mg, 1.0 mmol)으로부터 GP5에 따라 제조하였다. 수율: 218 mg 백색 분말. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.24-7.18 (m, 2H), 7.18-6.98 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 5.48 (br. s, 1H), 2.85-2.76 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.64-1.34 (m, 4H). LC-MS 순도(UV/MS): 100/100%, Rt 5.08 분, M-1: 287.60.
4-(1-페닐-[4-(트리플루오로메틸)-시클로헥실]-페놀(ERB-030)
표제 화합물을 [4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠 (200 mg, 1.0 mmol)로부터 GP5에 따라 제조하였다. 수율: 228 mg.
ERB-030: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.35-7.08 (m, 7H), 6.82- 6.77 (m, 2H), 4.80 (br. s, 1H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 2H). LC-MS 순도 (UV/MS): 100 /100 Rt 9.16 분, M-1: 319.19.
ERB-030의 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.38-7.15 (m, 5H), 7.10-6.98 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 2H), 4.67 (br. s, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 2H). LC-MS 순도 (UV/MS): 100/ 100, Rt 9.21 분, M-1: 319.19.
4-(1-(4-플루오로페닐)-[4-(트리플루오로메틸)-시클로헥실)-페놀 (ERB-031)
표제 화합물을 4-플루오로-[4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠 (200 mg, 1.0 mmol)로부터 GP5에 따라 제조하였다. 수율: 221 mg.
ERB-031: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.18-7.11 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.80 (br. s, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 2H). LC-MS 순도(UV/MS): 100/100%, Rt 9.28 분, M-1: 337.17.
ERB-031의 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.24 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 2H), 4.73 (br. s, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 2H). LC-MS 순도 (UV/MS): 100/100%, Rt 9.24 분, M-1: 337.17.
4-(1-(3-플루오로페닐)-[4-(트리플루오로메틸)-시클로헥실)-페놀 (ERB-032)
표제 화합물을 4-플루오로-[4-(트리플루오로메틸)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠 (200 mg, 1.0 mmol)으로부터 GP5에 따라 제조하였다. 수율: 221 mg. 부분입체 이성질체를 고속 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
ERB-032: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.44 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 2H), 4.73 (br. s, 1H), 2.94- 2.86 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H). LC-MS 순도 (UV/MS):100/100%, Rt 9.21 분, M-1: 337.17.
ERB-032의 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 2H), 4.78 (br. s, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H). LC-MS 순도 (UV/MS): 100/100%, Rt 9.28 분, M-1: 337.17.
4-[1-(2-플루오로-페닐)-4-이소프로필-시클로헥실]-페놀 (ERB-039)
표제 화합물을 1-플루오로-2-[4-(1-i-프로필)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠 (200 mg, 1.0 mmol)으로부터 GP5에 따라 제조하였다. 수율: 180 mg. 부분입체 이성질체를 고속 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
ERB-039: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.68-7.52 (m, 1H), 7.24- 7.10 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 4.66 (br. s, 1H), 2.84-2.75 (m, 3H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, 7 Hz). LC-MS 순도(UV/MS): 100/100%, Rt 6.10 분, M-1: 311.51.
ERB-039의 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.30-7.22 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 4.58 (br. s, 1H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.38-1.12 (m, 4H), 0.83 (d, 6H, 7 Hz). LC-MS 순도(UV/MS): 100/86%, Rt 6.16 분, M-1: 311.52.
4-[1-(3-플루오로-페닐)-4-이소프로필-시클로헥실]-페놀 (ERB-037)
표제 화합물을 1-플루오로-3-[4-(1-i-프로필)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠 (200 mg, 1.0 mmol)로부터 GP5에 따라 제조하였다. 수율: 150 mg. 부분입체 이성질체를 고속 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
ERB-037: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.24-7.18 (m, 2H), 7.18- 7.12 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 3H), 4.66 (br. s, 1H), 2.64-2.58 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.38-1.13 (m, 4H), 0.82 (d, 6H, 7 Hz). LC-MS 순도 (UV/MS): 100/-, Rt 6.87 분, M-1: 311.
ERB-037의 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.29-7.20 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 2H), 4.58 (br. s, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 1H), 1.19- 1.10 (m, 3H), 0.82v (d, 6H, 7 Hz). LC-MS 순도(UV/MS): 100/100%, Rt 6.16 분, M-1: 311.
4-[4-이소프로필-1-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-페놀 (ERB-038)
표제 화합물을 1-메톡시-3-[4-(1-i-프로필)-1-시클로헥세-1-닐]-벤젠 (200 mg, 1.0 mmol)로부터 GP5에 따라 제조하였다. 부분입체 이성질체를 고속 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
ERB-038: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.28-7.20 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.73-6.62 (m, 3H), 4.58 (br. s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.68- 2.60 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.38-1.08 (m, 4H), 0.82 (d, 6H, 7 Hz). LC-MS 순도(UV/MS): 100/100, Rt 6.87 분, M-1: 323.
ERB-038의 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.29-7.20 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 3H), 6.68-6.60 (m, 1H), 4.60 (br. s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.38-1.05 (m, 4H), 0.80 (d, 6H, 7 Hz). LC-MS 순도 (UV/MS):100/100%, Rt 6.16 분, M-1: 323.
4-(1-페닐-시클로헵틸)-페놀 (ERB-012)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. LC-MS 순도 (UV/MS):100/100%, Rt 5.35분. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.28-7.10 (m, 5H), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.55 (s, 1H), 2.35- 2.20 (m, 4H), 1.78-1.60 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 4H).
4-[1-(4-플루오로-페닐)-시클로헵틸]-페놀 (ERB-013)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. LC-MS 순도 (UV/MS):100/100%, Rt 9.89min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (m, 2H), 7.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.95 (m, 2H), 6.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.55 (br. s, 1H), 2.30-2.20 (m, 4H), 1.75-1.40 (m, 8H).
4-[1-(4-플루오로-페닐)-시클로헵틸]-벤젠-1,2-디올 (ERB-014)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. LC-MS 순도 (UV/MS): 86/100%, Rt 9.05 분. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.10 (m, 2H), 6.96-6.70 (m, 3H), 6.60 (m, 2H), 5.15-4.85 (m, 2-3H), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.70-1.40 (m, 8H).
4-[1-(3-플루오로-페닐)-시클로헵틸]-페놀(ERB-015)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. LC-MS 순도(UV/MS): 99/93%, Rt 9.88 분. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-6.68 (m, 4H), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.55 (s, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 8H), 1.30-1.10 (m, 2H).
4-[1-(2-플루오로-페닐)-시클로헵틸]-페놀(ERB-016)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.51 (s, 1H), 2.42-2.26 (m, 4H), 1.82-1.52 (m, 8H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):δ 161.7 (d, J = 249 Hz), 153.2, 143.2, 137.4 (d, J = 11 Hz), 128.0 (d, J = 5 Hz), 127.9 (d, J = 9 Hz), 127.7 (2C), 123.5 (d, J = 3 Hz), 116.8 (d, J = 24 Hz), 114.9 (2C), 48.7 (d, J = 2 Hz), 39.4 (d, J = 2 Hz), 30.6, 24.6.
4-(1-페닐-시클로옥틸)-페놀 (ERB-017)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.26-7.10 (m, 5H), 7.09 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.34-2.28 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 6H), 1.46-1.38 (m, 4H).
4-(1-페닐-시클로헵틸)-벤젠-1,2-디올 (ERB-035)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.10 (m, 5H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.67- 6.63 (m, 2H), 4.90 (bs, 1H), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.8-1.4 (m, 8H).
2-메틸-4-[1-(3-플루오로-페닐)-시클로헵틸]-페놀(ERB-036)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. LC-MS 순도 (UV/MS):94/100%, Rt 10.37 분.
4-(1-(2,4-디플루오로-페닐)-시클로헥실)-페놀(ERB-011)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (m, 1H), 6.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.64 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.66-1.40 (m, 6H).
4-(1-(2,5-디플루오로-페닐)-시클로헥실)-페놀 (ERB-044)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.50 (s, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.66-1.40 (m, 6H).
4-(1-(2-플루오로-5-클로로-페닐)-시클로헥실)-페놀 (ERB-045)
표제 화합물을 GP5에 따라 제조하였으며 수율은 40%-70%였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.38 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86-6.74 (m, 1H), 6.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.58 (s, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.54 (m, 6H).
실시예 8 - tert-부틸 1-((4-(1-페닐시클로헥실)페녹시)카르보닐)-2-메틸프로필카르바메이트
실온에서, 건조 THF (2 mL) 중 4-(1-페닐시클로헥실) 페놀 (311 mg, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 THF (2 mL)에 용해된 BocValOH (295 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. THF (2 mL) 중 DIC(23 μL; 1.48 mmol)의 용액을 적가하였으며, 그것은 몇분후 침전을 야기하였다. 5분 후, DMAP (166 mg; 1.36 mmol)를 첨가하고 19시간 동안 교반을 계속하였다.반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 고속 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 EtOAc(0-10%)에 의해 정제하여 517 mg (1.14 mmol; 93%)의 무색 오일을 얻었다. LC-MS 순도 (UV/MS):100/100%, Rt 6.77 분, M+18: 469.53.
실시예 9 -4-(1- 페닐시클로헥실)페닐 2-아미노-3-메틸부타노에이트
실온에서, 건조 DCM( 3 mL) 중 tert-부틸 1-((4-(1-페닐시클로헥실)페녹시)카르보닐)-2-메틸프로필카르바메이트 (142 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 TFA(300 μL)를 첨가하여, 가스 방출을 야기하였다. 교반을 계속하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 96 mg (0.21mmol; 67%)의 무색 오일을 얻었다. LC-MS 순도 (UV/MS): 92/97%, Rt 5.45 분, M+1: 352.49. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 11.12 (br s), 7.76 (br s), 7.29 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.27 (d, 4H, J = 4.8Hz), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.16 (d, J = 4.0Hz), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.50-1.58 (m, 6H), 1.05-1.08 (m, 6H).
실시예 10 - 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸- 부티르산 4-(1-페닐-시클로헥실)-페닐 에스테르
실온에서, 건조 THF (2mL) 중 PS-카르보디이미드 (1.2g;1.32mmol) 및 4-(시클로헥실-페닐)메틸-히드록시벤젠 (152mg,0.60mmol)의 교반된 혼합물에 THF (2mL)에 용해된 BocValValOH (285mg, 0.90mmol)를 첨가하였다. 5분 후, DMAP(81mg; 0.66mmol)를 첨가하고 47 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시키고 헵탄 중 EtOAC(0-25%)를 사용하여 CC에 의해 정제하여 297mg (0.54mmol; 90%)의 무색 오일을 얻었다. LCMS 순도 (UV/MS):89/100%, Rt 7.61분, M+1: 551.53.
실시예 11- 2-(2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티르산 4-(1-페닐-시클로헥실)-페닐 에스테르
실온에서, 건조 DCM (3mL) 중 4'-(시클로헥실)-(페닐)메틸-1'-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[2-메틸]에틸)아세톡시벤젠 (297mg, 0.54mmol)의 교반된 용액에 TFA (300 μL)를 첨가하여, 가스 발생을 야기하였다. 교반을 계속하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 이성질체의 혼합물로서 240mg(0.43mmol; 79%)의 무색 오일을 얻었다. LCMS 순도 (UV/MS):100/98%, Rt 4.64/4.95분, M+1: 451.56. 1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ.52 (br s), 7.63 (br s), 7.26-7.29 (m, 13H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.6Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.71-4.74 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.16-2.41 (m, 12H), 1.47-1.57 (m, 12H), 0.98-1.05 (m, 24H).
실시예 12 - 2-요오도-4-(1-페닐-시클로헥실)-페놀 (ERB-026)
4-(1-페닐-시클로헥실)-페놀 (600 mg, 2.38 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 용해시켰다. N-요오도숙신이미드 (537 mg, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 농축시키고 콤비플래시(10 g 컬럼, 헵탄 중 0-10% 에틸 아세테이트) 상에서 워크업하였다. 718 mg (80%)의 원하는 생성물, 90 mg (7.5 %)의 2,6-디이오도-4-(1-페닐-시클로헥실)-페놀 및 20 mg (3%)의 출발 물질을 단리시켰다.
LC-MS 순도 (UV/MS):100/100%, Rt 6.32/6.54 분, M-1: 476. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.58 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.6Hz), 5.18 (br. s, 1H), 2.23-2.15 (m, 4H), 1.62-1.44 (m, 6H).
실시예 13- 2-요오도-1-메톡시-4-(1-페닐-시클로헥실)-벤젠
NaH (광유 중 60%, 60 mg, 1.50 mmol)를 DMF(10 mL) 중 2-요오도-4-(1-페닐-시클로헥실)-페놀 (400 mg, 1.06 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 요오드화 메틸 (125 μL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 온도가 실온에 이르도록 하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물 10 mL로 켄칭시키고 디클로로메탄 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 화합된 유기상을 건조시키고(Na2SO3) 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 물(20 mL)에 녹이고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 1H-NMR의 시럽(430 mg)은 메틸 에테르로의 완전한 전환을 나타 낸다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.71 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 8.8 Hz), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.83 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 4H), 1.62-1.44 (m, 6H).
실시예 14 - 2-플루오로-1-메톡시-4-(1-페닐-시클로헥실)-벤젠
헥산 (1 mL, 1.6 M, 1.6 mmol) 중 n-부틸 리튬의 용액을 -78℃에서 아르곤 대기하에 건조 THF (5 mL) 중 2-요오도-1-메톡시-4-(1-페닐-시클로헥실)-벤젠(200 mg, 0.51 mmol) 및 N-플루오로-벤젠술폰이미드 (320 mg, 1.02 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 1시간 및 2시간 후 GC 런은 더이상의 출발 물질의 추가적 전환이 없음을 나타낸다. NH4Cl(10 mL)의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2 x 20 mL)로 추출하고, 화합된 유기상을 건조시키고(Na2S04) 진공에서 농축시키고 고속 크로마토그래피에 의해 워크업하였다. 원하는 생성물을 단리 혼합물의 1H nmr 스펙트럼에 따라 약 75% 순도로 단리시켰다. 혼합물을 추가적 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.32-7.24 (m, 4H), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 6H).
실시예 15 -2-플루오로-4-(1-페닐-시클로헥실)-페놀
디클로로메탄 (100 mg, 0.25 mmol, 2 mL) 중 미정제 2-플루오로-1-메톡시-4- (1-페닐-시클로헥실)-벤젠의 용액을 아르곤 대기하에 -78℃에서 디클로로메탄 (1 M, 0.25 ml, 025 mmol) 중 보란 트리브로마이드의 용액에 첨가하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기상을 건조시키고(Na2S04) 시럽으로 농축시켰다. 고속-크로마토그래피(용리액: 30 → 80% 헵탄 중 디클로로메탄)에 의해 워크업하여 50 mg의 수율로 표제 생성물을 얻었다.
LC-MS 순도(UV/MS): 100/100%, Rt 5.15/5.19 분, M-1: 269.6. 1H NMR 7.31-7.24 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.96 (ddd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 12.9 Hz, J = 14.7 Hz. ), 6.91 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 17.1 Hz), 4.98 (br. s, 1H), 2.28-2.18 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 6H).
실시예 16: 리셉터 선별 및 증폭 기술 분석
기능상 리셉터 분석, 리셉터 선별 및 증폭 기술(R-SATM)을 에스트로겐 알파 및 베타(ERα, ERβ)에서의 효능에 대한 스크린 화합물에 대하여, 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허 5,707,798에서 설명된 과정을 약간 변형하여 사용하였다. NIH3T3 세포를 70-80% 합류로 롤러 보틀에서 성장시켰다. 그 다음 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 Polyfect(Qiagen Inc.)를 사용하여 플라스미드 DNA와 함께 12-26 시간 동안 트랜스펙션하였다. R-SAT 분석은 일반적으로 30 ug/보틀의 리셉터 및 50 ug/보틀의 β-갈락토시다제 플라스미드 DNA를 트랜스펙션하여 수행하였다. 사용된 모든 리셉터 및 헬퍼 구조는 포유동물 발현 벡터였다. 헬퍼는 ER 수용체, 일반적으 로 조-활성제 및 키나제의 리간드 의존성 및/또는 리간드 비의존성 기능 모두를 조절하는 신호 분자로서 정의된다. NIH3T3 세포를 12-16 시간 동안 트랜스펙션한 다음, 트립신 처리하고 DMSO에서 냉동시켰다. 냉동된 세포를 이후에 해동하여, 4-(1-페닐-시클로헥실)-페놀을 함유하는 96 웰 플레이트의 1 웰당 10,000-40,000 세포로 평판배양하였다. 이어서 세포를 5일 동안 5% 주위 CO2가 있는 습 대기에서 성장시켰다. 이어서 배지를 플레이트로부터 제거하고 마커 유전자 활성을 β-갈락토시다제 기질 o-니트로페닐 β-D-갈락토피라노시드(ONPG, 5% NP-40이 있는 PBS 중)를 첨가하여 측정하였다. 결과의 비색 반응을 420 nM에서 분광 광도 플레이트 판독기(Titertek Inc.)에서 측정하였다. 모든 데이타는 컴퓨터 프로그램 XLFit(IDBSm)을 사용하여 분석하였다.
이 실험들은 사람 에스트로겐 리셉터에서 테스트된 각 제제에 대하여, 문자 프로파일, 또는 지문을 제공하였다. 표 1 및 도 1에서 볼수 있듯이, 4-(1-페닐-시클로헥실)-페놀 (ERB-002)는 선택적으로 에스트로겐 알파 리셉터(ERα)에 대하여 에스트로겐 베타 리셉터(ERβ)를 활성화한다.
Figure 112006089843327-PCT00044
효험은 기준 리간드 에스트론에 비례한다.
실시예 17 - CFA 유도된 관절염 래트 모델 분석
나이브, 수컷 Sprague-Dawley 래트(225 - 250 g; 각 그룹 당 n = 6)를 피험체로 삼았다. 독성 열 자극에 대한 반응 잠복기를 52℃ 핫 플레이트 테스트를 사용하여 측정하였다. 기준선 반응을 얻어낸 후, 0.1 ml의 프룬드 완전 애쥬번트(CFA) 또는 비히클(비활성 CFA(iCFA))를 왼쪽 뒷발의 등 표면에 주사하였다. CFA(또는 iCFA) 투여 4 일 후 반응 잠복기를 다시 측정하였으며, 이 시간 지점은 열 통각과민증이 안정한 때이다. 핫 플레이트 잠복기의 현저한 감소를 열 통각과민증의 존재와 같게 해석하였다. 테스트 후, 양쪽 뒷발의 두께를 주사 부위에서 가능한 부종 형성을 정량하기 위해 (마이크로미터를 사용하여) 측정하였다. 다양한 투여량의 4-(1-페닐-시클로헥실)-페놀 (ERB-002)(1.0, 3.0 또는 10 mg/kg) 또는 비히클(DMSO)을 투여(피하)한 후 4일에 테스트하고, 그 후 3일 동안 매일 테스트하였다. 도 2는 이 모델에서 열 통각과민증의 투여량 의존적 역전을 도해한다. 도 3은 이 모델에서 부종의 투여량 의존적 역전을 도해한다.
실시예 18 - 자궁비대반응의 생체내 분석
자궁 중량에 있어서 ERB-002의 효과를 본원에서 전체가 참고로 인용되는 Harris 등의 Endocrin, 2003,143:4172의 이미 공개된 방법을 기초로 분석하였다. 나이브, 암컷-Dawley 래트(30 - 40 g; 각 그룹당 n=6)를 피험체로 삼았다. 래트는 매일 총 3일 동안 비히클(100% DMSO), PPT (1.0mg/래트)), 보고에 의하면 선택적인 ERa 아고니스트(Stauffer, 2000, J Med Chem 43:4934) 또는 각종 투여량의 ERB-002(10,30 또는 100 mg/kg)의 피하주사를 제공받았다. 마지막 주사 약 24시간 후, 래트를 희생시키고, 자궁을 제거하고, 부착물들을 다듬어 내고, 분비물을 없앤 후 무게를 재었다. 자궁 무게는 하기 공식에 의해 총 체중의 백분율로서 표준화하였다: %TBW = [(자궁 중량(mg)/ 1000)/ (체중(g))] * 100. 도 4는 ERB-002가 미성숙 암컷 래트에서 자궁비대반응 특성을 보이지 않음을 도해한다.

Claims (39)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
    Figure 112006089843327-PCT00045
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)- C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 개별절으로 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리 시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며,
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물은 제외한다.
    Figure 112006089843327-PCT00046
    Figure 112006089843327-PCT00047
    Figure 112006089843327-PCT00048
    Figure 112006089843327-PCT00049
    Figure 112006089843327-PCT00050
    Figure 112006089843327-PCT00051
  2. 제 1 항에 있어서,
    n은 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지형 알케닐, C1-C4 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, 및 치환 또는 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=0)NR6R6a, -N(R6)-C(=O)R6a, -N(R6)-S(=O)2R6a, -OC(=O)R6, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 각각의 R3는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -CN, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR6R6a, -S(=0)2NR6R6a, -N(R6)-C(=O)R6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군 으로부터 각각 선택되고;
    R5는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -OCF3, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    n은 3이고;
    R1은 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, 치환 또는 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, F, Cl, Br, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -C(=O), 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C5 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 퍼할로알킬, -CN, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 각각의 R3는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    각각의 R4, R4a, R4b, R4c는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -CN, , -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며;
    R5는 수소, C1-C5 직쇄 또는 분지형 알킬, F, Cl, -CN, -SR6, -OCF3, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
    Figure 112006089843327-PCT00052
    Figure 112006089843327-PCT00053
    Figure 112006089843327-PCT00054
  5. 제 1 항의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 염증성 장 증후군; 크론병; 궤양성 직장염 또는 대장염; 전립선 비대증; 자궁 평활근종; 유방암; 자궁내막암; 다낭성 난소 증후군; 자궁내막 폴립; 양성 유방 질환; 샘근육증; 난소암; 흑색종; 전립선암; 결장암; 아교모세포종, 별아교세포종, 신경아교종, 또는 수막종을 포함하는 뇌종양; 전립선염; 사이질 방광염; 골다공증 또는 골감소증을 포함하는 골밀도 손실; 이상 콜레스테롤혈증; 이상 지질혈증; 심혈관 질환; 죽상 경화증; 고혈압; 말초 혈관 질환; 재협착; 혈관 경련; 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 기타 치매를 포함하는 신경변성 장애; 인지 저하; 중풍; 불안; 질 위축; 외음부 위축; 위축성 질염; 질 건조증; 가려움증; 성교통증; 빈뇨증; 요실금; 요로 감염; 홍조 및 열감을 포함하는 혈관 운동 신경 증후군; 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 자궁내막증성 관절병증을 포함하는 관절염; 건선; 피부염; 천식; 흉막염; 다발성 경화증; 전신 홍반 루푸스; 포도막염; 패혈증; 출혈 쇼크; II형 당뇨병; 급성 또는 만성 염증; 천식 또는 만성 폐쇄 폐병을 포함하는 폐 질환; 녹내장, 안구 건조, 또는 반상 변성을 포함하는 안과적 질환; 및 유리 라디칼 유도된 질병 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체를 확인하는 단계; 및
    상기 피험체에 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006089843327-PCT00055
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =O, 및 OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3는 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 산소 또는 황이고;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  7. 제 6 항에 있어서, 질환은 염증성 장 증후군, 크론병, 및 궤양성 직장염 또는 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 질환은 전립선 비대증, 자궁 평활근종, 유방암, 자궁내막암, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막 폴립, 양성 유방 질환, 샘근육증, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암, 및 아교모세포종, 별아교세포종, 신경아교종, 또는 수막종을 포함하는 뇌종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 질환은 전립선염 및 사이질 방광염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 질환은 골다공증 및 골감소증을 비롯한 골밀도 감소인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 6 항에 있어서, 질환은 이상 콜레스테롤혈증 및 이상 지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 6 항에 있어서, 질환은 심혈관 질환, 죽상 경화증, 고혈압, 말초 혈관 질 환, 재협착 및 혈관 경련으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 6 항에 있어서, 질환은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 기타 치매를 비롯한 신경변성 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 6 항에 있어서, 질환은 인지 저하, 중풍, 및 불안으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 6 항에 있어서, 질환은 질 위축, 외음부 위축, 위축성 질염, 질 건조증, 가려움증, 성교통증, 빈뇨증, 요실금, 및 요로 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 6 항에 있어서, 질환은 홍조 및 열감을 포함하는 하나 이상의 혈관 운동 신경 증후군인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 6 항에 있어서, 질환은 자궁내막증인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 6 항에 있어서, 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 관절병증을 포함하는 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 6 항에 있어서, 질환은 건선 및 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 6 항에 있어서, 질환은 천식 및 흉막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 6 항에 있어서, 질환은 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 포도막염, 패혈증, 및 출혈 쇼크으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 6 항에 있어서, 질환은 II형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 6 항에 있어서, 질환은 급성 및 만성 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 6 항에 있어서, 질환은 천식 또는 만성 폐쇄 폐병을 포함하는 폐 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 6 항에 있어서, 질환은 녹내장, 안구 건조, 또는 반상 변성을 포함하는 안과적 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 6 항에 있어서, 질환은 유리 라디칼 유도된 질병 상태인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 6 항에 있어서, 질환은 급성 또는 만성 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 호르몬 대체가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및
    상기 환자에 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프러드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 대체 요법.
    Figure 112006089843327-PCT00056
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기는 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 나타내고;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐,시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  29. 콜레스테롤, 트리글리세리드 또는 LDL 수준의 저하가 필요한 피험체를 확인하는 단계; 및
    상기 피험체에 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤, 트리글 리세리드, 또는 LDL 수준을 저하시키는 방법.
    Figure 112006089843327-PCT00057
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 구능로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐,시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설 포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  30. 치료 또는 신경보호를 필요로 하는 피험체를 확인하는 단계; 및
    상기 피험체에 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 손상된 인지를 치료하거나 신경보호를 제공하는 방법.
    Figure 112006089843327-PCT00058
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b,-N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  31. 피험체에 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 피임법.
    Figure 112006089843327-PCT00059
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  32. 조절 또는 작용화가 필요한 피험체를 확인하는 단계; 및
    상기 피험체에 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 하나 이상의 에스트로겐 리셉터를 조절하거나 특이적으로 작용시키는 방법.
    Figure 112006089843327-PCT00060
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  33. 제 6 항, 제 28 항, 제 29 항, 제 30 항, 제 31 항, 또는 제 32 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006089843327-PCT00061
    Figure 112006089843327-PCT00062
    Figure 112006089843327-PCT00063
    Figure 112006089843327-PCT00064
    Figure 112006089843327-PCT00065
    Figure 112006089843327-PCT00066
    Figure 112006089843327-PCT00067
    Figure 112006089843327-PCT00068
  34. 제 6 항, 제 28 항, 제 29 항, 제 30 항, 제 31 항, 또는 제 32 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006089843327-PCT00069
    Figure 112006089843327-PCT00070
    Figure 112006089843327-PCT00071
    Figure 112006089843327-PCT00072
    Figure 112006089843327-PCT00073
  35. 염증성 장 증후군; 크론병; 궤양성 직장염 또는 대장염; 전립선 비대증; 자궁 평활근종; 유방암; 자궁내막암; 다낭성 난소 증후군; 자궁내막 폴립; 양성 유방 질환; 샘근육증; 난소암; 흑색종; 전립선암; 결장암; 아교모세포종, 별아교세포종, 신경아교종, 또는 수막종을 포함하는 뇌종양; 전립선염; 사이질 방광염; 골다공증 또는 골감소증을 포함하는 골밀도 손실; 이상 콜레스테롤혈증; 이상 지질혈증; 심혈관 질환; 죽상 경화증; 고혈압; 말초 혈관 질환; 재협착; 혈관 경련; 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 기타 치매를 포함하는 신경변성 장애; 인지 저하; 중 풍; 불안; 질 위축; 외음부 위축; 위축성 질염; 질 건조증; 가려움증; 성교통증; 빈뇨증; 요실금; 요로 감염; 홍조 및 열감을 포함하는 혈관 운동 신경 증후군; 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 자궁내막증성 관절병증을 포함하는 관절염; 건선; 피부염; 천식; 흉막염; 다발성 경화증; 전신 홍반 루푸스; 포도막염; 패혈증; 출혈 쇼크; II형 당뇨병; 급성 또는 만성 염증; 천식 또는 만성 폐쇄 폐병을 포함하는 폐 질환; 녹내장, 안구 건조, 또는 반상 변성을 포함하는 안과적 질환; 및 유리 라디칼 유도된 질병 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 사용.
    Figure 112006089843327-PCT00074
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =O, 및 OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3는 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클 릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=O)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 산소 또는 황이고;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  36. 호르몬 대체 요법을 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프러드러그의 사용.
    Figure 112006089843327-PCT00075
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비 치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기는 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 나타내고;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐,시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로 부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  37. 콜레스테롤, 트리글리세리드 또는 LDL 수준의 저하를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 사용.
    Figure 112006089843327-PCT00076
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 구능로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클 릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐,시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  38. 손상된 인지를 치료하거나 신경보호를 제공하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 사용.
    Figure 112006089843327-PCT00077
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히 드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 또는 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b,-N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
  39. 피임용 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 사용.
    Figure 112006089843327-PCT00078
    상기식에서,
    n은 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    R1은 수소, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지형 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 설포닐, C1-C8 직쇄 또는 분지형 퍼할로알킬, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, 및 -C(=Z)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2, R2a, R2b, R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    각각의 R3는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -CN, =0, 및 -OR6로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나, 이중 결합을 수용하도록 개별적으로 부재하며;
    2개의 R3 기가 선택적으로 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C9 시클로알킬 또는 C3-C9 헤테로알리시클릴을 형성하고;
    파선 및 굵은 선으로 표시된 어떤 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 표시하며;
    R4, R4a, R4b, R4c는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 히드록시, 니트로, 할로겐, 설포닐, 퍼할로알킬, -OR6, -NR6R6a, -NR6NR6aR6b, -NR6N=CR6aR6b, -N(R6)C(R6a)=NR6b, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z)OR6, -C(=Z)NR6R6a, -S(=Z)NR6R6a, -N(R6)-C(=Z)R6a, -N(R6)-C(=Z)NR6bR6a, -OC(=Z)R6, -N(R6)-S(=0)2R6a, 및 -SR6로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    R4a 및 R4b는 선택적으로 함께 결합하여 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알리시클릴을 형성하며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, -CN, -SR6, 설포닐, -C(=O)NR6R6a, -C(=O)R6, -NR6R6a, -COOR6, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 산소 또는 황이며;
    R6, R6a 및 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
KR1020067025540A 2004-05-04 2005-05-03 에스트로겐 리셉터에 활성을 갖는 화합물 KR20070028400A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56833204P 2004-05-04 2004-05-04
US60/568,332 2004-05-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070028400A true KR20070028400A (ko) 2007-03-12

Family

ID=35079429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067025540A KR20070028400A (ko) 2004-05-04 2005-05-03 에스트로겐 리셉터에 활성을 갖는 화합물

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20050256210A1 (ko)
EP (1) EP1747182A2 (ko)
JP (1) JP2007536238A (ko)
KR (1) KR20070028400A (ko)
CN (1) CN1997618A (ko)
AU (1) AU2005240609A1 (ko)
BR (1) BRPI0510639A (ko)
CA (1) CA2565094A1 (ko)
MX (1) MXPA06012705A (ko)
RU (1) RU2006142683A (ko)
WO (1) WO2005108337A2 (ko)
ZA (1) ZA200609870B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7825265B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptors
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
WO2008033894A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptors
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
CA2676553A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Wyeth Use of er.beta. selective ligands for treating acute lung injuries
AU2008316628B2 (en) * 2007-10-26 2014-05-15 Acadia Pharmaceuticals Inc. Condensed compounds with activity at estrogen receptors
EP2554532A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Diphenyl substituted cyclohexane derivatives, useful as modulators of the estrogen receptors beta
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
WO2014125121A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating neurodegenerative diseases

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2342294A (en) * 1940-03-13 1944-02-22 Joseph B Niederl Double salicylic acid type compound and method of preparing same
US3517071A (en) * 1963-07-01 1970-06-23 Eastman Kodak Co Three-dimensional polycyclic bisphenol polycarbonates and polyesters
CH586189A5 (ko) * 1970-01-28 1977-03-31 Bayer Ag
JPS575214B2 (ko) * 1972-06-01 1982-01-29
JPS4931651A (ko) * 1972-07-20 1974-03-22
US3872105A (en) * 1973-06-11 1975-03-18 Merrell Inc Richard Derivatives of 1,3-benzodioxole-2-carboxylic acid
US4201878A (en) * 1978-02-10 1980-05-06 General Electric Company Process for producing bisphenols
US4247484A (en) * 1979-09-20 1981-01-27 General Electric Company Keto-diphenol compounds
US4554309A (en) * 1982-12-27 1985-11-19 General Electric Company Polycarbonate from cycloalkylidene tetra alkyl substituted diphenol
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5283374A (en) * 1993-04-05 1994-02-01 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Selected phenolic derivatives of 4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexanone and their use as sensitivity enhancers for radiation sensitive mixtures
US5691351A (en) * 1996-02-06 1997-11-25 Abbott Laboratories Bis-(Heteroarylmethoxyphenyl)cycloalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JP2000072695A (ja) * 1998-08-24 2000-03-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 環状化合物
US6218430B1 (en) * 1998-08-24 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Vitamin D3 mimics
JP3774789B2 (ja) * 1998-10-20 2006-05-17 本州化学工業株式会社 ３，３，５−トリメチルシクロヘキシリデンビスフェノール類の製造方法
MXPA02001471A (es) * 1999-08-10 2002-07-02 Smithkline Beecham Corp 4,4-diaril ciclohexanos 1,4-substituidos.
US6255439B1 (en) * 2000-08-31 2001-07-03 General Electric Company 1,1-Bis(4-hydroxyphenyl)-3-alkylcyclohexanes, method for their preparation and polycarbonates prepared therefrom
US6756400B2 (en) * 2000-08-31 2004-06-29 Theravance, Inc. Sodium channel modulators
US7825265B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06012705A (es) 2007-03-26
AU2005240609A1 (en) 2005-11-17
BRPI0510639A (pt) 2007-11-13
JP2007536238A (ja) 2007-12-13
CA2565094A1 (en) 2005-11-17
WO2005108337A2 (en) 2005-11-17
ZA200609870B (en) 2009-12-30
RU2006142683A (ru) 2008-06-10
EP1747182A2 (en) 2007-01-31
CN1997618A (zh) 2007-07-11
US20050256210A1 (en) 2005-11-17
WO2005108337A3 (en) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070028400A (ko) 에스트로겐 리셉터에 활성을 갖는 화합물
Cushman et al. Synthesis of analogs of 2-methoxyestradiol with enhanced inhibitory effects on tubulin polymerization and cancer cell growth
NO149035B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive acylanilid-derivater
US8470872B2 (en) Compounds with activity at estrogen receptors
JPH07103070B2 (ja) 甲状腺ホルモンと類似した作用をする新規化合物
US8822548B2 (en) Compounds with activity at estrogen receptors
US9061981B2 (en) Diphenyl substituted cyclohexane derivatives, useful as modulators of the estrogen receptors beta
CN104755076A (zh) 具有(1e,6e)-1,7-双-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二取代的庚-1,6-二烯-3,5-二酮结构骨架的化合物、它们的生物活性及其用途
Rodriguez et al. Synthesis and biological activity of fluorinated analogues of the DAF-12 receptor antagonist 24-hydroxy-4-cholen-3-one
US7015211B2 (en) 15α-substituted estradiol carboxylic acid esters as locally active estrogens
Vila et al. Synthesis and biological studies of “Polycerasoidol” and “trans-δ-Tocotrienolic acid” derivatives as PPARα and/or PPARγ agonists
WO2012118154A1 (ja) パーシャルアゴニスト活性を持つ新規ビタミンd受容体モジュレーター
WO2008033894A2 (en) Compounds with activity at estrogen receptors
CA2022647A1 (fr) Esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre demedicaments et les compositions les renfermant
HU197925B (en) Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same
US7235539B2 (en) 6-Hydroxyequilenins as estrogenic agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application