CN101014570A - 吡啶衍生物或其药学上可接受的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明哌啶衍生物或其药学上可接受的盐具有优良的钠通道抑制作用和优良的镇痛作用，显示尤其对神经原性疼痛具有高度镇痛作用，其中，哌啶环的4位通过1，2－亚乙烯基与单取代(－R1)或未取代的苯环结合，哌啶环的1位具有酰基[－C(＝O)－R4]。本发明化合物可用作副作用低的钠通道抑制剂。

Description

吡啶衍生物或其药学上可接受的盐
技术领域
本发明涉及一种新颖的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种药物组合物。更具体地，本发明涉及具有优良的钠通道抑制作用和优良的镇痛作用的新颖的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，以及包含上述吡啶衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的药物组合物，更具体地涉及一种尤其对神经性疼痛具有镇痛作用但副作用降低的药物组合物，可用作钠通道抑制剂。
背景技术
电压依赖性钠通道是一种在神经元中负责启动和传播动作电位的蛋白质。电压依赖性钠通道由一个较大的α亚单元和两个较小的β亚单元组成，α亚单元具有四个区域作为共有结构，每个区域由六个跨膜区段构成。大部分通道功能由α亚单元完成。迄今为止，已知10种以上不同的α亚单元亚型(Goldin AL，Annals of theNew York Academy of Sciences 868：38-50，1999)。每个电压依赖性钠通道亚型在中枢和外周神经系统中具有独特的分布。这些亚型调节神经兴奋性，在调节个体组织的生理学功能中起着主要的作用。有人认为它们与各种病理条件密切相关(GoldinAL，Annual Review of Physiology 63：871-894，2001)。
近年来，越来越清楚电压依赖性钠通道与疼痛的神经传递密切相关，预计钠通道抑制剂是优良的疼痛治疗剂，特别是神经性疼痛治疗剂(Taylor CP，CurrentPharmaceutial Design2：375-388，1996)。
神经性疼痛表示由于中枢或外周神经元功能紊乱导致的疼痛，是指痛性糖尿病性神经病变、癌性疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、疱疹后神经痛、丘脑痛等。神经性疼痛的临床表现包括：刺痛、灼痛、痛觉过敏、异常性疼痛等。在医疗过程中，采用非甾体抗炎药、麻醉性镇痛药如吗啡等来缓解疼痛。近来，也开始使用钠通道抑制剂类的抗心律失常药物和抗惊厥药来缓解疼痛。
非甾体抗炎药没能取得完全令人满意的镇痛效果，并且还具有副作用的问题(例如，胃肠道紊乱和肾病)。麻醉性镇痛药(例如吗啡)主要对伤害性疼痛高度有效，但对消化系统、呼吸系统和中枢神经系统具有较大的副作用。而且，这些药物通常对神经性疼痛只有较小的效果。也开始采用常规钠通道抑制剂，即抗心律失常药物(例如，利多卡因和美西律)和抗惊厥药(例如，卡马西平)来缓解疼痛。但是，这些钠通道抑制剂存在中枢副作用(例如，惊厥和嗜睡)和外周副作用(例如，心搏过缓)，因此存在难以足够高的剂量给药的问题，使得难以获得足够的镇痛效果。
如上所述，尚未发现能有效治疗神经性疼痛并且高度安全的镇痛药。因此，需要尤其对神经性疼痛高度有效且副作用低的新颖的钠通道抑制剂。WO01/53288(下称专利文献1)描述了一种以下通式表示的钠通道抑制剂：
[通式1]
Figure A20058002932700061
[在上述通式中，符号(W)是可以被取代的C1-6亚烷基等；符号(Z)是可以被取代的C6-14芳香烃环基团等；符号(1)是0或1-6的整数；符号(R1)和(R2)各自是氢原子等。这些符号的详细说明参见专利文献1。]在专利文献1所揭示的化合物中，哌啶环通过低级亚烷基等[符号(W)]与芳香烃环基团等[符号(Z)]键合，并且哌啶环的1位通过低级亚烷基与氧代二氢吡啶环键合。与此同时，本发明的化合物与专利文献1所述的化合物不同，其基本结构中，哌啶环的4位通过1，2-亚乙烯基与单取代(-R1)或未取代的苯环结合，而哌啶环的1位具有酰基[-C(＝O)-R4]。
WO94/13291(下称专利文献2)描述了一种以下通式表示的具有苯乙烯基(-CH＝CH-苯环)的含氮杂环衍生物：
[通式2]
Figure A20058002932700062
[在上述通式中，符号(W)是-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)2S(CH2)2-；符号(A)是键、-CH＝CH-、O、S、NR1等；符号(R1)是氢原子、C1-3烷基或苯基-C1-3烷基；符号(Ar)是芳基或杂芳基；符号(n)是0-6的整数；符号(m)是0-31的整数]。附带一笔，这些符号的详细说明参见专利文献2。
WO 97/19059(下称专利文献3)描述了一种以下通式表示的含氮杂环衍生物：
[通式3]
Figure A20058002932700071
[在上述通式中，符号(B)不存在或是低级亚烷基、环亚烷基等；符号(D)是-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O)-、-S(O)2-等；符号(E)是低级亚烷基等；符号(X)不存在或是-O-、-S-等；符号(R1)到(R5)各自是氢原子、卤素等；符号(RD)是氢原子、低级烷基等；符号(n)是0-3的整数；符号(m)是0-2的整数]。附带一笔，这些符号的详细说明参见专利文献3。
然而，在专利文献2和3中，没有公开也没有提示诸如本发明哌啶衍生物的化合物，在本发明的化合物中，哌啶环的4位通过1，2-亚乙烯基与单取代的(-R1)或未取代的苯环结合，哌啶环的1位具有酰基[-C(＝O)-R4]。并且，专利文献2和3的化合物的应用是作为钙通道拮抗剂(专利文献2)和乙酰胆碱释放促进剂(专利文献3)，在这些专利文献中，没有提及或提示钠通道抑制作用或镇痛作用。
发明内容
本发明旨在提供一种具有优良的钠通道抑制作用和优良的镇痛作用的新颖的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，以及包含上述吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物；具体地，提供一种对神经性疼痛具有高度镇痛效果且副作用低的钠通道抑制化合物，以及包含该化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明人对含氮杂环衍生物进行了研究。结果发现，哌啶环的4位通过1，2-亚乙烯基与单取代(-R1)或未取代苯环结合且哌啶环的1位具有酰基[-C(＝O)-R4]的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐对钠通道具有高的抑制作用(活性)，并且对作为疾病状态动物模型的链唑霉素诱导的糖尿病性神经疾病小鼠具有优良的镇痛作用。这一发现导致了本发明的完成。根据本发明，提供了一种新颖的化合物和含有上述化合物作为活性成分的药物组合物，如下所述。
[1]以下通式(I)表示的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：
[通式4]
Figure A20058002932700081
[在上述通式(I)中，符号R1-R4各自是如下所示单价基团中的任一种。R1是氢原子、卤原子、可被取代的低级烷基、可被取代的-O-低级烷基、-O-芳基、芳基、环烷基、-C(＝O)-低级烷基、COOH、-C(＝O)-O-低级烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NH-低级烷基、-C(＝O)N-(低级烷基)2、OH、-O-C(＝O)-低级烷基、NH2、-NH-低级烷基、-N-(低级烷基)2、-NH-C(＝O)-低级烷基、CN或NO2；R2和R3可彼此相同或不同，各自是氢原子、低级烷基或卤原子；以及R4是可被取代低级烷基、可被取代的-O-低级烷基、可被取代的含氮杂环基团、可被取代的芳基、NH2、可被取代的-NH-低级烷基、或-N-(可被取代的低级烷基)2]。
[2]如[1]所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，在通式(I)中，符号R4表示的单价基团是如下所示单价基团(a)、(b)和(c)中的任一种
[通式5]
[在上述基团(a)、(b)和(c)中，符号A和B各自是如下所示的环，符号R5-R11各自是如下所示单价基团的任一种。
A和B各自是含氮杂环；
R5和R8-R11可彼此相同或不同，各自是氢原子、低级烷基、可被取代的-C(＝O)-O-低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、环烷基、或饱和或不饱和的具有1-3个选自N、S、O的杂原子的5-或6-元杂环基团；
R6是氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、与A环上的一个碳原子键合形成环的-O-低级亚烷基-O-、可被取代的-C(＝O)-O-低级烷基、OH、-低级亚烷基-OH或-C(＝O)-杂-芳基；以及
R7是氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、-C(＝O)-O-低级烷基、OH、-低级亚烷基-OH或-C(＝O)-杂-芳基]。
[3]如[2]所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，符号R4是单价基团(a)，符号A表示的含氮杂环是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或氯羟氧二氮环。
[4]如[2]所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，符号R4是单价基团(b)，符号B表示的含氮杂环是吡咯烷或哌啶环。
[5]如[2]所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，符号R4是单价基团(c)，基团(c)中的R9-R11可彼此相同或不同，各自是氢原子、低级烷基、-C(＝O)-O-可被取代的低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、环烷基、或饱和或不饱和的具有1-3个选自N、S、O的杂原子的5-或6-元杂环基团。
[6]如[5]所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，基团(c)中R9-R11中的至少一个是环烷基，其它的可相同或不同，(各自)是氢原子、低级烷基、可被取代的-C(＝O)-O-低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、环烷基、或饱和或不饱和的具有1-3个选自N、S、O的杂原子的5-或6-元杂环基团。
[7]如[1]-[6]中的任一项所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)表示的哌啶衍生物是至少一种选自下组的化合物：4-(2-{4-[(E)-2-(2-甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉、4-(2-{4-[(E)-2-(4-异丙基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉、4-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉、N-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)环己胺和N-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-N-甲基环己胺。
[8]一种包含如[1]-[7]中任一项所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[9]一种如[7]所述的药物组合物，该组合物是钠通道抑制剂。
已经证实本发明哌啶衍生物或其药学上可接受的盐具有优良的钠通道抑制作用和优良的镇痛作用，并显示出尤其对神经原性疼痛的高度镇痛作用。因此，本发明化合物是副作用低的有用的钠通道抑制剂。
本发明最佳实施方式
将具体描述本发明哌啶衍生物或其药学上可接受的盐。首先对通式(I)和单价基团(a)、(b)和(c)中使用的各个符号的定义以及各个符号的具体例子进行描述。
若无相反说明，术语“低级”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烃链。作为“低级烷基”，可提及例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、伯丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等；优选甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基。
作为“低级亚烷基”，可提及例如亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚异丙基；优选亚甲基和亚乙基。术语“环烷基”指具有3-14个碳原子的单环到三环脂肪族饱和烃环基团，可提及例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环庚基、双环辛基、双环壬基、双环癸基、三环壬基、三环癸基、三环十一烷基和三环十二烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“芳基”指具有6-14个碳原子的单环到三环芳族烃基团；可提及例如苯基、萘基、蒽基和菲基，优选苯基和萘基。
术语“杂芳基”指具有1-3个选自N、S、O杂原子的杂芳基，优选吡啶基和嘧啶基。术语“含氮杂环”指包括1-3个氮原子的5-10元单环或双环含氮杂芳基环，除氮原子外还可包括1-3个氧或硫原子。可提及例如吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并咪唑啉、苯并吡唑啉、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、喹啉、异喹啉和喹噁啉。术语“含氮杂环”也指包括1-3个氮原子的3-10元单环或双环含氮杂环烷基，可提及例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、六氢氮杂、奎宁环、氮杂双环辛烷(例如，氮杂双环环[3.2.1]辛烷)、二氮杂双环辛烷、氮杂双环壬烷和氮杂双环癸烷。除氮原子外，可还包括1-3个氧或硫原子，可提及吗啉、氯羟氧二氮、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱等。“含氮杂环”优选是吡咯烷、哌啶、吗啉或氯羟氧二氮环(oxazepam)。对于“含氮杂环基团”，可提及上述“含氮杂环”的单价基团。
作为“具有1-3个选自N、S、O的杂原子的饱和或不饱和的5-或6-元杂环基团”，可提及四氢吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和吗啉基。这种基团包括上述“含氮杂环基团”的一部分，优选是四氢吡喃基和吗啉基。
作为“卤原子”，可提及氟、氯、溴和碘；优选氟和氯。
在表示取代基的术语“可被取代的低级烷基”、“可被取代的含氮杂环基团”、“可被取代的芳基”或“可被取代的低级烷基”中，短语“可被取代的”表示“可被相同或不同的1-3个取代基所取代”。作为可被取代的含氮杂环基团的例子，可提及哌嗪基、吗啉基和咪唑基，这些基团都可具有取代基如OH、低级烷基-O-、NH2、低级烷基-NH-、(低级烷基)2-N-、芳基、低级烷基等；但是，基团并不限于这些。在任何情况下，作为优选取代基的例子，可提及苯基、甲氧基、氨基和二甲基氨基。“可被取代的低级烷基”优选是以下通式表示的取代的甲基基团：
[通式6]
Figure A20058002932700111
或
Figure A20058002932700112
“可被取代的含氮杂环基团”优选是以下通式表示的含氮杂环基团：
[通式7]
Figure A20058002932700113
(在上述通式中，各个符号与上文所述具体相同的定义)。
在本发明化合物(I)中，取决于取代基的类型，会存在旋光异构体(例如，旋光活性化合物和非对映体)或几何异构体。因此，本发明化合物(I)包括旋光异构体或几何异构体的混合物以及分离的化合物。
并且，本发明化合物(I)可形成酸加成盐或与碱形成盐。此类盐可包括例如，与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的加成盐；与有机酸如甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等的加成盐；与无机碱如钠、钾、镁、钙、铝等形成的盐；以及与有机碱如甲胺、乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。而且，在一些情况下，本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐可形成水合物、溶剂合物(例如，与乙醇的溶剂合物)或多晶型。
此外，本发明化合物(I)包括在活体中可代谢或转化形成本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐的所有化合物(即，前药)。作为能够形成本发明化合物(I)的前药的基团(group)，可提及例如，Prog.Med.5：2157-2161(1985)中描述的基团和“Development of Drugs”(Hirokawa Shoten在1990年出版)第7卷(Molecular Design)163-198中描述的基团。具体地，这些基团是可通过水解或溶剂解或在生理条件下转化形成本发明伯胺、仲胺、OH、HOC(＝O)-等的基团。对于OH前药，可提及例如可被取代的低级烷基-COO-、可被取代的芳基-C(＝O)O-、ROC(＝O)-取代的或未取代的低级亚烷基-C(＝O)O-(R是H-或低级烷基。下同)、ROC(＝O)-取代的或未取代的低级亚链烯基-C(＝O)O-，ROC(＝O)-低级亚烷基-O-低级亚烷基-C(＝O)O-、ROC(＝O)-C(＝O)O-、ROS(＝O)2-取代的或未取代的低级亚链烯基-C(＝O)O-、2-苯并[c]呋喃酮基-O-和5-甲基-1，3-二氧杂环戊二-2-酮-4-基-甲氧基。
在后文中，将对本发明化合物(I)的代表性制备方法、原材料的合成以及配方进行描述。
[制备方法]
利用基于基本骨架和取代基类型的特征，可通过多种合成方法制备本发明化合物(I)。在本文中，描述了两种制备方法(第一制备方法和第二制备方法)。
(第一制备方法)
第一制备方法指根据以下反应路径制备本发明化合物(I)的方法。
[通式8]
Figure A20058002932700121
在上述反应路径中，符号(R1)-(R4)指上述的单价基团。符号(P)指磷原子；符号(Ph)指苯基；符号(Y)指氨基保护基团。下同。
根据第一制备方法，本发明化合物(I)可方便地通过普通方法在磷盐(1)与醛或酮(2)[Org.React.，14，270-490(1965)；WO 01/53288]之间进行Wittig反应得到化合物(3)、除去化合物(3)的氨基保护基团得到化合物(4)、化合物(4)与羧酸(5)发生酰胺化反应来获得。作为Wittig反应的溶剂，可使用不参与该反应的有机溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜、甲苯等。作为碱，可使用氢化钠、叔丁氧基钾、乙氧基钠、二异丙基酰胺锂等。反应可在-70℃到回流温度下进行。作为氨基保护基团，可提及叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。脱保护(除去保护基团)可通过常规脱保护反应(《有机合成中的保护基团》(Protective Group in Organic Synthesis)，第二版，JOHN WILEY & SONS，INC.)进行。采用常规方法进行后续的酰胺化反应。
(第二制备方法)
第二制备方法是根据以下反应路径制备本发明化合物(I)的方法。
[通式9]
Figure A20058002932700131
在上述反应路径中，符号(R1)-(R4)指上述的单价基团；符号(M)指Li、MgCl等；符号(Y)指氨基保护基团。下同。
根据第二制备方法，本发明化合物(I)可方便地通过芳基金属(例如，芳基锂或芳基格氏试剂)(6)与羰基化合物(7)的常规反应获得[Org.Synth.III，200(1955)；Org.React.，6，339-366(1964)；Org.React.，8，258-304(1967)]。作为反应溶剂，可使用不参与反应的有机溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜、甲苯等。反应可在-70℃到回流温度下进行。可以与第一制备方法相同的方式进行后续除去氨基保护基团和酰胺化反应。
本发明化合物(I)也可通过除上述反应之外的反应获得，例如，Peterson反应法[Org.React.，38，1-223(1990)]和形成三键然后部分还原法[J.Am.Chem.Soc.，77，3378(1955)；J.Am.Chem.Soc.，99，2805(1977)；Synthesis，1973，457；和Tetrahedron30，3817(1974)]。
[原料合成]
根据上文提及的文献中描述的合成方法[Org.React.，14，270-490(1965)；WO01/53288；Org.React.，16，1-438(1968)；Org.Synth.，III，200(1955)；Org.React.，6，339-366(1964)；Org.React.，8，258-304(1967)]和Org.Chem.43，4099(1978)，可方便地制备本发明化合物(I)的原料。
这样制备的本发明化合物(I)以游离形式或以其药学上可接受的盐的形式分离。本发明化合物(I)的盐可通过使本发明化合物(I)(系有机碱)发生常规成盐反应而获得。
并且，本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐也可以水合物、溶剂合物或多晶型的形式分离和纯化。采用常规化学操作如萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等来进行分离和纯化。
采用适当选择的原料、或者利用异构体间物理或化学性质的差异可分离各种异构体。例如，可采用适当选择的原料或通过外消旋化合物的外消旋拆分以将旋光异构体纯化成立体化学纯的异构体(例如，用普通的旋光活性酸使外消旋化合物转化形成非对映体盐，然后进行旋光拆分)。
[配方]
本发明化合物(I)可采用各种常用的配方。适用于本发明化合物(I)的配方的例子如下所述。
包含本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐中的至少一种的本发明药物组合物可包含药学上可接受的载体。通过使用药物制剂中常用的载体、填充剂或其它添加剂，可制备片剂、粉末剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等形式的本发明药物组合物，并且可口服给药(包括舌下给药)和胃肠外给药。
考虑到个体患者的症状、体重、年龄和性别、给药途径等，在每个个体病例中适当确定本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐的人临床剂量；但是，通常成人每天一次或分几次口服给药总量1-1,000mg，优选10-200mg，或者成人每天一次或分几次静脉内给药1-500mg，或者每天以持续释放的方式在1-24小时的范围内静脉内给药。如上所述，由于剂量根据各种条件而不同，小于上述剂量的量可能已足够。
作为口服给药的本发明固体组合物，可采用片剂、粉末剂、颗粒剂等。在此种固体组合物中，将一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等混合。根据常规方法，组合物可包含除惰性稀释剂之外的添加剂，例如，润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂如淀粉或纤维素羟乙酸钙、稳定剂如乳糖、以及增溶剂如谷氨酸或天冬氨酸。采用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等，片剂或丸剂可具有糖衣或者胃溶性或肠膜衣。
口服给药的液体组合物包含乳化剂、溶剂、助悬剂、糖浆、酏剂等，它们都是药学上可接受的，还包含常用的惰性稀释剂，例如纯水、乙醇等。除了惰性稀释剂之外，该组合物还可包含辅助试剂，例如增溶剂、润湿剂或助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂等。
胃肠外给药用的注射剂包含增溶剂、助悬剂或乳化剂，它们都是无菌的，水性或非水性。水性增溶剂或助悬剂包括例如，注射用蒸馏水和生理盐水溶液。非水性增溶剂和助悬剂包括例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、醇如乙醇和聚山梨酯80(商品名)。此类组合物还可包含添加剂，例如等张剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂如乳糖、增溶和溶解辅助试剂等。该组合物例如通过截留细菌的滤器过滤、或通过与灭菌器或辐照掺合来灭菌。或者，可制备成无菌固体组合物，并在使用之前将所得无菌组合物溶解在无菌水或无菌注射用溶剂中之后使用。本发明化合物(I)可与治疗上述疾病的治疗剂、或者与通过除钠通道阻断之外的机制来缓解疼痛的其它药物组合。可组合使用的缓解疼痛的药物包括麻醉性镇痛药、解热镇痛药、非甾体抗炎药等。
实施例
下面将以实施例的方式更详细地描述本发明[本发明化合物(I)的制备实施例]。但是，本发明绝不限于这些实施例。首先，后续实施例中使用的原料的制备例子参见参比实施例。
(参比实施例1)
在15.0ml含有2.38g氯化(2-氯代苄基)(三苯基)鏻的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中，加入0.63g叔丁氧基钾。将该混合物在室温下搅拌10分钟。在所得橙色悬浮液中，加入1.00g4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯，将反应物搅拌15分钟进行反应。将所得反应混合物倾倒入氯化铵饱和水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用卤水(brine)洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压下浓缩滤液。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到无色油形式的1.45g4-[2-(2-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
(参比实施例2-32)
以与参比实施例1相同的方式获得表1-3所示的化合物。
(参比实施例33)
在1.45g 4-[2-(2-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯中加入2.10g对甲苯磺酸。将混合物在150℃下搅拌5小时进行反应。在所得反应混合物中加入10.0ml水。用10％氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH约为11，用氯仿萃取。有机层用水和卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到0.97g黄色油形式的4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]哌啶。
(参比实施例34-40)
以与参比实施例33相同的方式获得表3所示的化合物。
(参比实施例41)
将5.0ml含有0.55g4-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]哌啶的氯仿溶液和0.5ml三乙胺加入到5.0ml含有0.2ml氯代乙酰氯的氯仿溶液中，将反应物在室温下搅拌20分钟进行反应。将反应化合物倾倒入10％的盐酸中。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到0.42g黄色油形式的1-(氯代乙酰基)-4-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]哌啶。
(参比实施例42-45)
以与参比实施例41相同的方式获得表3和4中所示的化合物。
(实施例1)
在10.0ml含有0.45g 4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]哌啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入0.37g吗啉-4-基-醋酸单盐酸盐、0.39g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺单盐酸盐、0.27g1-羟基苯并三唑单水合物和0.28ml三乙胺。将混合物在室温下搅拌2天进行反应。将所得反应混合物倾倒入10％碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(乙酸乙酯)，得到0.56g淡黄色结晶形式的4-(2-{4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉。将该结晶制成3.0ml乙醇和1.0ml四氢呋喃的溶液。在其中加入2.0ml含有0.14g草酸的乙醇溶液。过滤收集结晶，由乙醇重结晶得到0.52g无色粉末状结晶形式的4-(2-{4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉草酸盐。
(实施例2-54)
以与实施例1相同的方式获得表5-13所示的化合物。
(实施例55)
在10.0ml含有0.80g 1-(氯代乙酰基)-4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入0.41g哌啶-3-醇和0.74g碳酸钾，将反应物在室温下搅拌6小时进行反应。将所得反应混合物倾倒入10％碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯.萃取。有机层用卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(乙酸乙酯-乙醇)，得到0.92g无色油形式的1-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-3-醇。将该油溶解在5.0ml乙醇中。在其中加入5.0ml含有0.23g草酸的乙醇溶液。过滤收集所得结晶，由乙醇-乙酸乙酯重结晶得到0.96g无色粉末状结晶形式的1-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-3-醇草酸盐。
(实施例56-65)
以与实施例55相同的方式获得表13-15所示的化合物。
(实施例66)
在20.0ml含有2.00g1-(氯代乙酰基)-4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.86g邻苯二甲酰亚胺钾，将反应物在50℃下搅拌3小时进行反应。将所得反应混合物倾倒入10％碳酸钾水溶液中，用氯仿萃取。有机层用水和卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(氯仿-丙酮)，得到2.46g无色粉末状结晶形式的2-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
(实施例67)
在50.0ml含有2.46g 2-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的甲醇悬浮液中加入0.65ml肼单水合物，将反应物回流1.5小时。将所得反应混合物冷却至室温，减压浓缩。在残留物中加入100.0ml5％的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用水和卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到1.80g无色油形式的2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基胺。
(实施例68)
在5.0ml含有0.71g 4-(2-{4-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的乙醇溶液中加入10.0ml 35％的盐酸-乙醇溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时进行反应。减压浓缩所得反应混合物。将残留物用5.0ml乙醇共沸蒸馏三次。用乙醇重结晶所得残留物，得到0.46g无色结晶形式的1-(2-{4-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌嗪二盐酸盐。
(实施例69-74)
以与实施例68相同的方式获得表15-16所示的化合物。
(实施例75)
在10.0ml含有0.70g 1-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌嗪二盐酸盐的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.46ml三乙胺和0.56g烟酰氯单盐酸盐(nicotinic chloride mono-hydrochloride)。将混合物在室温下搅拌2小时进行反应。将所得反应混合物倾倒入10％碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和卤水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到0.73g淡黄色油形式的1-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪。在3.0ml含有该化合物的乙醇溶液中加入2.0ml含有0.15g草酸的乙醇溶液。过滤收集所得结晶，由乙醇重结晶得到0.66g不透明白色粉末状结晶形式的1-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪草酸盐。
(实施例76)
在20.0ml含有1.80g 2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基胺的二氯甲烷溶液中加入0.67ml环己酮和0.35ml醋酸，得到pH约为5的溶液。将该溶液在室温下搅拌15分钟。在其中加入1.37g三乙酰氧基硼酸钠，将反应物搅拌10分钟进行反应。将所得反应混合物倾倒入10％碳酸钾水溶液中，用氯仿萃取。有机层用卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(氯仿-乙醇)，得到1.73g浅棕色结晶形式的N-2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)环己胺。通过将0.88g化合物溶解制得10.0ml乙醇溶液。在该溶液中加入5.0ml含有0.22g草酸的乙醇溶液。过滤收集所得结晶，由乙醇-乙酸乙酯重结晶得到1.0g无色粉末状结晶形式的N-2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)环己胺草酸盐。
(实施例77)
以与实施例76相同的方式获得表17所示的化合物。
(实施例78)
室温下，在10.0ml含有0.81g N-2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)环己胺的乙腈溶液中加入1.0ml 37％的甲醛溶液，将反应物搅拌5分钟。在其中加入0.15ml醋酸，搅拌10分钟进行反应。加入0.85g三乙酰氧基硼酸钠，反应物搅拌10分钟。将所得反应混合物倾倒入10％碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残留物在氧化铝柱色谱上纯化(正己烷-乙酸乙酯)，得到0.69g无色油形式的N-2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-N-甲基环己胺。制备5.0ml该化合物的乙醇溶液后，在其中加入5.0ml含有0.16g草酸的乙醇溶液。过滤收集所得结晶，由乙醇-乙酸乙酯重结晶得到0.72g无色粉末状结晶形式的N-2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-N-甲基环己胺草酸盐。
(实施例79)
以与实施例78相同的方式获得表17所示的化合物。
(实施例80)
将6ml 20％的氢氧化钠水溶液加入到30ml含有2.85g 3-{(E)-2-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯甲酸甲酯的甲醇溶液中。将该混合物加热回流1小时，减压蒸馏以除去溶剂。在残留物中加入10％盐酸进行中和。用氯仿萃取所得混合物，萃取物在无水硫酸钠上干燥。将干燥的萃取物减压蒸馏以除去溶剂。将所得结晶悬浮在乙酸乙酯中之后，过滤所得悬浮液以收集1.91g 3-{(E)-2-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯甲酸。
(实施例81-82)
以与实施例80相同的方式获得表17的化合物。
(实施例83)
在8ml含有589mg的4-{(E)-2-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯甲酸的乙腈悬浮液中加入943mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺单盐酸盐、556mg 1-羟基苯并三唑和1.5ml 50％的二甲胺水溶液。将该混合物加热回流1.5小时。冷却后，减压浓缩反应混合物。在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取所得混合物。将萃取物用卤水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。将干燥的萃取物减压蒸馏以除去溶剂。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(氯仿-甲醇)，得到315mg淡黄色油形式的N，N-二甲基-4-{(E)-2-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯甲酰胺。制备8ml该化合物的乙酸乙酯溶液之后，在其中加入4ml含有74mg草酸的乙醇溶液。过滤收集所得结晶，由乙醇-乙酸乙酯重结晶得到290mg的N，N-二甲基-4-{(E)-2-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯甲酰胺草酸盐。
(实施例84-88)
以与实施例83相同的方式获得表18所示的化合物。
(实施例89)
-78℃下，将6.5ml 1.2M的甲基锂-二乙醚溶液加入到20ml含有824mg的4-{(E)-2-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液中。将该混合物在相同的温度下搅拌3小时。在其中加入20ml饱和氯化铵水溶液，将所得混合物升高至室温。用氯仿萃取反应混合物。将萃取物用卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。将干燥的萃取物减压蒸馏以除去溶剂。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(乙酸乙酯-甲醇)，得到283mg淡黄色油形式的2-4-{(E)-2-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯基)丙-2-醇。制备5ml该化合物的乙酸乙酯溶液之后，在其中加入1ml含有68mg草酸的乙醇溶液。过滤收集所得结晶，由乙醇重结晶得到219mg的2-4-{(E)-2-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯基)丙-2-醇草酸盐。
(实施例90)
在20ml含有667mg的4-(2-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉的甲醇溶液中加入5ml水、0.5g氯化铵和0.5g锌粉。将该混合物加热回流30分钟。冷却后，过滤反应混合物。减压浓缩滤液。在残留物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏干燥的残留物。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(乙酸乙酯-甲醇)，得到600mg淡黄色油形式的4-{(E)-2-[1-吗啉-4-基乙酰基]哌啶-4-基}乙烯基}苯胺。通过溶解，将250mg该混合物制备成2ml乙酸乙酯和1ml乙醇的溶液。在所得溶液中加入1ml含有68mg草酸的乙醇溶液。过滤收集所得结晶，由乙醇重结晶得到231mg的4-{(E)-2-[1-吗啉-4-基乙酰基]哌啶-4-基}乙烯基}苯胺草酸盐。
(实施例91)
将0.5ml醋酸酐加入到5ml含有500mg的4-{(E)-2-[1-吗啉-4-基乙酰基]哌啶-4-基}乙烯基}苯胺的吡啶溶液中。将所得混合物在室温下搅拌6小时进行反应。减压浓缩反应混合物。在残留物中加入5％的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和卤水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。将干燥的萃取物减压蒸馏以除去溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯，搅拌所得混合物。过滤收集所得结晶，得到520mg淡黄色粉末状结晶形式的N-4-{(E)-2-[1-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯基)乙酰胺。制备含有450mg该化合物的3ml乙酸乙酯溶液和3ml乙醇溶液之后，在其中加入1ml含有110mg草酸的乙醇溶液。过滤收集所得结晶，由乙醇重结晶得到470mg的N-4-{(E)-2-[1-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]乙烯基}苯基)乙酰胺草酸盐。
上述参比实施例和实施例中获得的化合物的化学结构通式以及物理和化学性质如表1-19所示。除实施例中所述的化合物之外，通过上述方法、参比实施例和实施例中所述的方法、本领域普通技术人员已知的方法以及它们的改良形式还可得到表20中给出的化合物，而不需要任何特殊的实验。
表中的符号表示如下：
Rf：参比实施例编号，EX：实施例编号，Me：甲基，MS：质谱(若无相反说明，FAB或ESI)m/z，NMR：核磁共振谱(若无相反说明，400MHz，1H-NMR，DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)
表1
Figure A20058002932700221
表2
Figure A20058002932700231
表3
Figure A20058002932700241
表4
Figure A20058002932700251
表5
Figure A20058002932700261
表6
表7
Figure A20058002932700281
表8
Figure A20058002932700291
表9
Figure A20058002932700301
表10
Figure A20058002932700311
表11
表12
Figure A20058002932700331
表13
Figure A20058002932700341
表14
Figure A20058002932700351
表15
Figure A20058002932700361
表16
Figure A20058002932700371
表17
表18
Figure A20058002932700391
表19
Figure A20058002932700401
表20
Figure A20058002932700411
[药理学试验]
在动物模型中试验了本发明化合物(I)的钠通道抑制和镇痛作用。下面详细描述试验过程。
(钠通道抑制试验)
采用大鼠脑组织，用[14C]胍摄取试验证实了本发明化合物(I)代表性化合物的钠通道抑制作用。通过改进Bonisch等人的方法(British Journal of Pharmacology108，436-442，1993)来进行[14C]胍摄取试验。采用[14C]胍作为钠示踪剂，测定对钠通道激活剂藜芦定所诱导的[14C]胍摄取进入大鼠大脑皮层初级神经元的抑制活性。
a.制备大鼠大脑皮层初级神经元培养系统
将妊娠大鼠(Wistar，雌性，妊娠＝19天)用二乙醚麻醉，切断颈动脉出血致死。从妊娠大鼠取出胎儿，用消毒用乙醇消毒。然后从胎儿分离大脑皮层。将大脑皮层用木瓜蛋白酶消化并分散在培养基中。然后，将分离的神经元以2.5×106细胞/孔的密度置于涂覆有聚-L-赖氨酸的96-孔白色培养板中，在CO2培养箱中培养2天(37℃，5％CO2)。
b.受试化合物的评价
各个孔用试验缓冲液(135mM氯化胆碱，5mM KCl，1mM MgSO4，5.5mM葡萄糖，1mg/mLBSA，10mM Hepes-Tris，pH7.4)洗涤一次。将试验缓冲液加入各孔，25℃下孵育10分钟。然后，用反应溶液(受试化合物、[14C]胍和100μM藜芦定)替换试验缓冲液，25℃下孵育15分钟。用冷的洗涤缓冲液(135mM NaCl，5mM KCl，1mM MgSO4，10mM Hepes-Tris，pH7.4)洗涤三次终止反应。在各孔中加入17μL 0.1N NaOH；搅拌；然后加入100μL闪烁剂；用液体闪烁计数仪测定各孔的放射性。在每个试验中，将1mM美西律抑制[14C]胍的摄取量视作通过钠通道的比摄取部分。受试化合物对钠通道的活性表示为对比摄取50％的抑制浓度(IC50)。
如表21所示，本发明化合物包括IC50值约为3-30μM且具有比美西律(约70μM)更高效力的化合物。
表21
    Ex.     IC50(μM)     Ex.     IC50(μM)
    1     27     10     16
    26     25     37     13
    40     23     50     12
    52     24     65     12
    68     25     74     13
    76     3.4     78     3.1
(在链唑霉素诱导的糖尿病小鼠中对糖尿病性神经病变的镇痛作用)
在链唑霉素(STZ)-诱导的糖尿病小鼠中评价本发明化合物(I)的代表性化合物对糖尿病性神经病变的镇痛作用，以证实对神经性疼痛的作用。采用略加改进的Kamei等的方法(Pharmacology Biochemistry & Behavior39，541-544，1991)来完成上述评价。
对4周龄的雄性ICR小鼠腹膜内注射200毫克/千克体重的STZ，以制备患有糖尿病性神经病变的小鼠。通过尾部掐捏试验评价镇痛作用。具体地，镇痛作用表示为退缩潜伏期的延长(秒)，即用镊子掐捏尾部后直到动物表现为调转头部反应的时间。注射STZ后的第14天，进行预试验以测定给予受试化合物之前的反应潜伏期。只有在预试验中反应潜伏期不大于3秒的动物可用于在第二天(注射STZ后的第15天)评价受试化合物。在受试化合物的评价中，测定给予受试化合物后的反应潜伏期。以30mg/kg的剂量口服给予受试化合物，45分钟后测定反应潜伏期。由以下公式计算，受试化合物的镇痛作用表示为潜伏期的延长程度(秒)：
(给予受试化合物后的反应潜伏期)-(给予受试化合物之前的反应潜伏期)。
如表22所示，试验的本发明化合物具有约2-4秒的延长的潜伏期，显示优良的镇痛作用。
表22
    Ex.   潜伏期时间的延长(秒)   Ex.   潜伏期时间的延长(秒)
    3   2.3   26   2.3
    40   3.4   76   3.2
    78   2.4
由上述试验证实，本发明化合物具有比美西律更高的钠通道抑制活性。还证实当口服给药时，本发明在疾病状态的动物模型即糖尿病性神经病变小鼠中显示优良的镇痛作用。因此，证实本发明化合物对疼痛、尤其是伴随着糖尿病性神经病变的神经性疼痛等是有效的优质钠通道抑制剂。
(分离副作用的检验)
在目前用于治疗神经原性疼痛的药物中，表现镇痛作用的剂量与表现副作用的剂量之间的差异小，因而常常发生不良反应，导致难以在高剂量下使用。采用旋转试验(通常用作检测副作用的经典方法)证实，即使在显著高于表现镇痛作用所需剂量的剂量下给药，本发明化合物的代表性化合物几乎不会引起副作用。通过部分改进Christensen等的方法(Pain93，147-153，2001)进行分离副作用剂量的检验。检验中采用雄性SD大鼠。在每个试验运行过程中，将各个受试动物置于装置中，在5分钟内以恒定的加速度从4rpm加速至40rpm，测定直到受试动物落下经过的时间(保持时间，秒)。首先，在试验运行当天，测定每个受试动物的体重，并在给药之前进行三次试验运行过程。选择在三次试验运行过程中显示最长保持时间在90秒或更长的受试动物用于检验药理学作用。将选择的受试动物进行分组，使得在给药之前各组间平均保持时间的差异最小。与溶剂一起口服给予各个药物(5ml/kg)。给药后，同步进行两次试验运行过程，在L5/L6脊椎结扎大鼠中抗异常性疼痛的作用。例如，若测定给药后抗异常性疼痛作用为30分钟，则给药后试验运行过程在给药后进行30分钟，旋转试验中同样如此。
取两次试验运行过程的平均值作为各个受试动物在给药后的保持时间。各组的保持时间表示为平均值±标准差。采用邓奈特氏检验分析给溶剂组与给药组之间的显著性差异，显著性水平p＜0.05判断具有显著性。
本发明化合物包括具有以下性质的化合物：在测定L5/L6脊神经结扎大鼠的抗异常性疼痛效果的试验中，即使在显著高于有效剂量的情况下给药也几乎不会引起副作用。
(在L5/L6脊神经结扎大鼠中抗异常性疼痛)
神经原性疼痛的主要症状之一是对触觉刺激(异常性疼痛)的反应阈值显著降低。通过评价在L5/L6脊神经结扎大鼠中的镇痛作用，证实了本发明化合物中代表性化合物的抗异常性疼痛效果。采用Kim和Chung(Pain 50，355-363，1992)的方法并进行一些改进来进行上述评价。戊巴比妥麻醉下，对5或6周龄的SD大鼠进行外科手术，以用丝线紧紧结扎左侧L5和L6腰椎神经。为了评价镇痛作用，采用von Frey毛发试验(hair test)。就是说，用毛发拴住(picked)动物后爪，将四肢退缩反应的最低强度称为对机械刺激的反应阈值((log克)。由于在过去的试验中已经证实结扎同侧动物后爪的反应阈值在手术后7-14天内显著较低(在异常性疼痛状态下)，因而在手术后7-14天之间的任一天评价受试化合物的抗异常性疼痛效果。在评价受试化合物的前一天，测定给予受试化合物之前的反应阈值。将动物分成4-5组，以使各组之间在给药之前反应阈值的平均值差异以及组内变异较小。在受试化合物的评价过程中，测定给予受试化合物之后的反应阈值。口服给予受试化合物30分钟后，测定反应阈值。受试化合物抗异常性疼痛的作用效力表示为ED50。在ED50的计算过程中，溶剂组中同侧和对侧爪的阈值分别定义为0％和100％。
本发明化合物包括显示优良ED50的那些化合物。同时，美西律的ED50约为70mg/kg。

Claims (9)

1.一种由以下通式(I)表示的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：
[通式1]
[在上述通式(I)中，符号R1-R4各自是如下所示单价基团的任意一种：
R1是氢原子、卤原子、可被取代的低级烷基、可被取代的-O-低级烷基、-O-芳基、芳基、环烷基、-C(＝O)-低级烷基、COOH、-C(＝O)-O-低级烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NH-低级烷基、-C(＝O)N-(低级烷基)2、OH、-O-C(＝O)-低级烷基、NH2、-NH-低级烷基、-N-(低级烷基)2、-NH-C(＝O)-低级烷基、CN或NO2；
R2和R3可彼此相同或不同，各自是氢原子、低级烷基或卤原子；以及
R4是可被取代的低级烷基、可被取代的-O-低级烷基、可被取代的含氮杂环基团、可被取代的芳基、NH2、可被取代的-NH-低级烷基、或-N-(可被取代的低级烷基)2]。
2.如权利要求1所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，在通式(I)中，符号R4表示的单价基团是如下所示单价基团(a)、(b)和(c)中的任一种
[通式2]
[在上述基团(a)、(b)和(c)中，符号A和B各自是如下所示的环，符号R5-R11各自是如下所示单价基团的任一种：
A和B各自是含氮杂环；
R5和R8-R11可彼此相同或不同，各自是氢原子、低级烷基、可被取代的-C(＝O)-O-低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、环烷基、或饱和或不饱和的具有1-3个选自N、S、O的杂原子的5-或6-元杂环基团；
R6是氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、与A环上的一个碳原子键合形成环的-O-低级亚烷基-O-、可被取代的-C(＝O)-O-低级烷基、OH、-低级亚烷基-OH或-C(＝O)-杂-芳基；以及
R7是氢原子、低级烷基、-O-低级烷基、-C(＝O)-O-低级烷基、OH、-低级亚烷基-OH或-C(＝O)-杂-芳基]。
3.如权利要求2所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，符号R4是单价基团(a)，符号A所表示的含氮杂环是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或氯羟氧二氮环。
4.如权利要求2所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，符号R4是单价基团(b)，符号B表示的含氮杂环是吡咯烷或哌啶环。
5.如权利要求2所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，符号R4是单价基团(c)，基团(c)中的R9-R11可彼此相同或不同，各自是氢原子、低级烷基、可被取代的-C(＝O)-O-低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、环烷基、或饱和或不饱和的具有1-3个选自N、S、O的杂原子的5-或6-元杂环基团。
6.如权利要求5所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，基团(c)中R9-R11中的至少一个是环烷基，其它的一个或多个可相同或不同，(各自)是氢原子、低级烷基、可被取代的-C(＝O)-O-低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、环烷基、或饱和或不饱和的具有1-3个选自N、S、O的杂原子的5-或6-元杂环基团。
7.如权利要求1-6中任一项所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)表示的哌啶衍生物是至少一种选自下组的化合物：4-(2-{4-[(E)-2-(2-甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基)-2-氧代乙基)吗啉、4-(2-{4-[(E)-2-(4-异丙基苯基)乙烯基]哌啶-1-基)-2-氧代乙基)吗啉、4-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基)-2-氧代乙基)吗啉、N-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环己胺或N-(2-{4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基环己胺。
8.一种药物组合物，所述组合物包含如权利要求1-7中任一项所述的哌啶衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体药物组合物。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是钠通道抑制剂。
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