CN100513387C - 新的二苯并[b,f]氧杂䓬-10-甲酰胺及其药物用途 - Google Patents

新的二苯并[b,f]氧杂䓬-10-甲酰胺及其药物用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物、所述式I化合物的制备方法、它们作为药物、尤其在治疗与β-淀粉状蛋白生成和/或聚集有关的神经学和血管紊乱中的用途，以及涉及包含该式I化合物的药物组合物及组合，其中：X是O、NH、N(C1-4)烷基、CO或CHOH，Y是CH或N，A和B各自是氢，或者一起在它们所连接的碳原子之间形成第二条键，R1是氢或(C1-4)烷基，R2是任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基或杂芳基，R3是CH(Re)CONRaRb或(CH2)nNRcRd，n是0、1或2，Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、(C7-9)二环烷基、1-氮杂-(C7-9)二环烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基，或者Ra、Rb、Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成任选被取代的吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基或哌嗪基，Re是(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，且R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-SO2、氰基、硝基或卤素。

Description

新的二苯并[B，F]氧杂-10-甲酰胺及其药物用途
本发明涉及新的二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00062
-10-甲酰胺、它们的制备、它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。
更具体而言，本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，
其中，
X  是O、NH、N(C1-4)烷基、CO或CHOH，
Y  是CH或N，
A  和B各自是氢，或者一起在它们所连接的碳原子之间形成第二条键，
R1  是氢或(C1-4)烷基，
R2  是任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基或杂芳基，
R3  是CH(Re)CONRaRb或(CH2)nNRcRd，
n  是0、1或2，
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、(C7-9)二环烷基、1-氮杂-(C7-9)二环烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基，或者
Ra、Rb、Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成任选被取代的吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基或哌嗪基，
Re  是(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，且
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-SO2、氰基、硝基或卤素。
由于式I化合物及其盐中存在不对称碳原子，该化合物可以以旋光活性形式或者以旋光异构体的混合物、例如外消旋混合物的形式存在。所有的旋光异构体以及它们的混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。
当化合物及其盐等是复数形式时，这还指单一化合物或其盐等。
卤素指氟、溴、氯或碘。
上文定义的非芳香族基团上的取代基选自羟基、卤素、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)磺酰基、氰基、氧代、杂(C3-7)环烷基、任选被取代的芳基或杂芳基。
上文定义的芳香族或杂芳族基团上的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、SO2NH2、NHSO2(C1-3)烷基、羧基、(C1-4)烷基氧基羰基、(C1-4)烷基氨甲酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、羟基(C1-4)烷基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基。
氨基上的取代基可以是选自下述基团中的一个或两个：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧羰基、芳基(C1-4)烷基氧基羰基或杂芳基(C1-4)烷基氧基羰基。
芳基是芳香性的6-元环，优选是未被取代的或者独立地被如下基团单-、二-或三-取代：羟基、氰基、三氟甲基、羧基、(C1-4)烷基氧基羰基、(C1-4)烷基氨甲酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基氨基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或羟基(C1-4)烷基。它还可以与环烷基或者其它芳香族或杂芳族环稠合(例如形成萘基、喹啉基或吲哚基)。
杂芳基是芳香性的5-或6-元环，其中1、2或3个原子是独立地选自O、N和S的杂原子。杂芳基例如是1-甲基-1H-吡咯-2-基或1H-咪唑-2-基、吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基或噻二唑基。它还可以与环烷基或者其它芳香族或杂芳族环稠合(例如形成喹啉基、苯并咪唑基或吲哚基)。
杂环基是完全或部分饱和的5-或12-元环，其中1、2或3个原子是独立地选自O、N和S的杂原子，特别是苯并二氢吡喃基，它是未被取代的或者被卤素、(C1-4)烷基或(C3-5)环烷基单-或二-取代。
任何烷基或烷氧基是直链或支链的，例如是甲基、乙基、丙基或正丁基。如果没有特别指出，烷基优选是(C1-4)烷基。
环烷基优选是(C3-6)环烷基，它任选被(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基取代，它还可以与苯基稠合，由此形成例如四氢萘基部分。
在式I中，独立地、共同地或者以任意组合或亚组合优选下述含义：
(a)X是O，
(b)Y是CH，
(c)A和B一起在它们所连接的碳原子之间形成第二条键，
(d)R1是氢，
(e)R2是任选被取代的烷基或任选被取代的苯基，
(f)n指0，
(g)Re是(C1-8)烷基，
(h)R4、R5、R6、R7、R8和R9均为氢，
(i)Ra和Rb独立地是氢、(C1-7)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、苄基、苯基、(C3-5)环烷基(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基哌啶基、四氢吡喃基、(C7-8)二环烷基、1-氮杂-(C7-9)二环烷基、被羟基取代的(C5-6)环烷基，或者未被取代或被(C1-4)烷基取代的吡唑基或异噁唑基；
(j)Rc和Rd独立地是氢、四氢萘基、(C1-4)烷氧基四氢萘基、未被取代或被卤代苯基取代的(C3-5)环烷基；被卤素、(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基取代的苯并二氢吡喃基；或者(C1-4)烷基，它是未被取代的或者被如下基团单-或二-取代：(C5-7)环烷基、苯基、(C1-4)烷氧基苯基、二(C1-4)烷氧基苯基、卤代苯基、苯氧基苯基、(C1-4)烷基苯基、羟基(C1-4)烷基苯基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基苯基、萘基、吡啶基、噻二唑基、苯并咪唑基或呋喃基。
具体而言，本发明涉及如下定义的式I化合物：其中，
X  是O、NH、N(C1-4)烷基、CO或CHOH，
Y  是CH或N，
A  和B各自是氢，或者一起在它们所连接的碳原子之间形成第二条键，
R1  是氢或(C1-4)烷基，
R2  是任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基或杂芳基，
R3  是CH(Re)CONRaRb或(CH2)nNRcRd，
n  是0、1或2，
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢或任选被取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，或者
Ra、Rb、Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成任选被取代的吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基或哌嗪基，
Re  是(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，且
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-SO2、氰基、硝基或卤素。
优选如下定义的式I化合物：其中，
X  是O、NH或CO，
Y  是CH或N，
A  和B各自是氢，或者一起在它们所连接的碳原子之间形成第二条键，
R1  是氢，
R2  是(C1-4)烷基或苯基，它是未被取代的或被羟基、氨基或卤素取代，
R3  是CH(Re)CONRaRb或(CH2)nNRcRd，
n  是0或1，
Ra和Rb独立地是氢、(C1-7)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、苄基、苯基、(C3-5)环烷基(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基哌啶基、四氢吡喃基、(C7-8)二环烷基、1-氮杂-(C7-9)二环烷基；被羟基取代的(C5-6)环烷基；或者未被取代的或被(C1-4)烷基取代的吡唑基或异噁唑基；
Rc和Rd独立地是氢、四氢萘基、(C1-4)烷氧基四氢萘基、未被取代的或被卤代苯基取代的(C3-5)环烷基；被卤素、(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基取代的苯并二氢吡喃基；或者未被取代的或被如下基团单或二取代的(C1-4)烷基：(C5-7)环烷基、苯基、(C1-4)烷氧基苯基、二(C1-4)烷氧基苯基、卤代苯基、苯氧基苯基、(C1-4)烷基苯基、羟基(C1-4)烷基苯基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基苯基、萘基、吡啶基、噻二唑基、苯并咪唑基或呋喃基；
Re  是(C1-8)烷基，且
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢或卤素。
在另一方面，本发明提供了生产式I化合物及其盐的方法，该方法包括如下步骤：使式II化合物
其中R1、R2和R3如上定义，
用式III酸或其活化形式酰化，
Figure C200480020347D00102
其中X、Y、A、B、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上定义，
并以游离碱或酸加成盐形式回收如此所得的式I化合物。
该反应按照常规方法进行，例如如实施例中所述。
式I化合物还可通过其它常规方法进行生产，例如如实施例中所述。
式II和III原料是已知的，或者可按照常规方法由已知化合物开始来生产，例如如实施例中所述。
对反应混合物的处理和对由此所得化合物的纯化可按照已知方法进行。
酸加成盐可按照已知方法由游离碱来生产，反之亦然。
旋光纯形式的式I化合物可由相应的外消旋物按照众所周知的方法来获得，例如手性基质的HPLC。或者，可以使用旋光纯的原料。
保护基团
如果原料中的一个或多个其它官能团如羧基、羟基、氨基或巯基可能需要被保护基团保护。所用保护基团可以已经存在于前体中，并且应当保护有关官能团以免发生不希望的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似反应。保护基团的特征是它们自身易于脱去，即没有不希望的副反应，通常是通过溶剂解、还原、光解或还通过酶活性，例如在与生理条件类似的条件下，并且它们不存在于终产物中。专家已知或者容易地确定哪些保护基团适用于上下文中所述的反应。
该官能团被保护基团的保护、保护基团自身以及它们的除去反应例如在标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie的“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum出版社，伦敦和纽约1973)、T.W.Greene的“有机合成中的保护基团”(Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley，纽约1981)、“肽”(The Peptides，第3卷，编者：E.Gross和J.Meienhofer，Academic出版社，伦敦和纽约1981)、“有机化学方法”(Methoden der organischen Chemie，Houben Weyl，第4版，第15卷/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974)、H.-D.Jakubke和H.Jescheit的“氨基酸、肽和蛋白质”(
Figure C200480020347D0011080349QIETU
，Peptide，Proteine，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982)和Jochen Lehmann的“碳水化合物化学：单糖及其衍生物”(Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharideund Derivate，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974)。式I化合物及其可药用的酸加成盐，下文称为本发明的药物，当在体外和动物中检测时表现出有价值的药理性质，因此可用作药物。本发明的药物是天冬氨酸蛋白酶抑制剂，可用于治疗涉及通过该酶进行的紊乱。具体而言，它们抑制β-分泌酶(secretase)，照此可抑制β-淀粉状蛋白的生成和继而聚集为低聚物和小纤维。
实验1：人BACE的抑制
将6nM浓度的重组体BACE(胞外域，在杆状病毒中表达，采用标准方法纯化)用各种浓度的测试化合物于室温在100mM乙酸盐缓冲液(pH 4.5，含有0.1％ CHAPS)中温育1小时。加入合成肽底物Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP)至终浓度为3μM，在微量板分光荧光计中以325nm激发波长和400nm发射波长记录荧光增加，共计20分钟，时间间隔为1分钟。由BACE-活性抑制百分数对测试化合物浓度的函数计算IC50值。
实验2：人BACE-2的抑制
将2.5nM浓度的重组体BACE-2(胞外域，在杆状病毒中表达，采用标准方法纯化)用各种浓度的测试化合物于室温在100mM乙酸盐缓冲液(pH 4.5，含有0.1％ CHAPS)中温育1小时。加入合成肽底物Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP)至终浓度为3μM，在微量板分光荧光计中以325nm激发波长和400nm发射波长记录荧光增加，共计20分钟，时间间隔为1分钟。由BACE-2-活性抑制百分数对测试化合物浓度的函数计算IC50值。
实验3：人组织蛋白酶D的抑制
将重组体组织蛋白酶D(在杆状病毒中作为组织蛋白酶原D表达，采用标准方法纯化，通过在甲酸钠缓冲液(pH3.7)中温育来激活)用各种浓度的测试化合物于室温在100mM甲酸钠缓冲液(pH 3.1)中温育1小时。加入合成肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2至终浓度为2μM，在微量板分光荧光计中以325nm激发波长和400nm发射波长记录荧光增加，共计20分钟，时间间隔为1分钟。由组织蛋白酶D-活性抑制百分数对测试化合物浓度的函数计算IC50值。
实验4：淀粉样肽D1-40的细胞释放的抑制
将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉样前蛋白基因转染。将细胞以8000个细胞/孔的密度铺在96-孔微量滴定板中，在含有10％ FCS的DMEM细胞培养基中培养24小时。向细胞中加入各个浓度的测试化合物，将细胞在测试化合物的存在下培养24小时。收集上浮物。采用夹心ELISA测定淀粉样蛋白1-40的浓度。由淀粉样蛋白释放抑制百分数作为测试化合物浓度的函数计算化合物的效力。
在上述至少一种实验中，本发明的药物在低于20μM的浓度表现出活性。
因此，本发明的药物可用于例如治疗和/或预防与β-淀粉状蛋白生成和/或聚集有关的神经学和血管紊乱，例如神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、记忆和认知缺损、痴呆、淀粉样变性神经病、脑炎、神经和脑外伤，脉管淀粉样变或有淀粉样变的脑出血。
本发明的某些药物还抑制BACE2(β-位APP-切割酶2)或组织蛋白酶D，它们是胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶的密切同源物(close homologues)。由于BACE2和CathD(组织蛋白酶D)表达与肿瘤细胞的更致癌和更可转移的能力之间的关系，所述抑制剂可用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。
对上述适应症而言，适宜的剂量当然可根据例如所用化合物、宿主、施用模式以及所治疗病症的性质和严重性而有所变化。然而通常，以约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重的日剂量被指明可在动物中获得满意的结果。在较大型哺乳动物如人中，所指明的日剂量为约10至约2000、优选约10至约200mg的本发明的药物，方便地以例如一日至多四次的分开剂量或缓释形式施用。
本发明的药物可通过任何常规途径施用，具体是肠内(优选口服，例如片剂或胶囊形式)或胃肠道外(例如以注射溶液或混悬液的形式)。
根据前文所述，本发明还提供了用作药物的本发明的药物，例如用于治疗与β-淀粉状蛋白生成和/或聚集有关的神经学和血管紊乱。
本发明还提供了包含本发明的药物和至少一种药用载体或稀释剂的药物组合物。该组合物可按照常规方法制备。单位剂量形式含有例如约1至约1000、优选约1至约500mg的本发明的药物。
本发明的药物可单独施用或者与有效治疗上述病症的其它药物组合施用。这样的其它药物可特别选自盐酸多奈哌齐(如以商标AriceptTM出售的形式)、利凡斯的明(如以商标ExelonTM出售的形式)和氢溴酸加兰他敏(如以商标ReminylTM出售的形式)。
上述活性药物的结构可以参见标准纲要“默克索引”的现行版本或数据库如Patents International(例如IMS世界专利)。其相应的内容引入本文作为参考。
药物组合可以是单位剂量形式，由此每个单位剂量可含有预定量的两种组分并混有适宜的药用载体或稀释剂。或者，该组合可以是分别含有两种组分的包装形式，例如适用于共同或分别施用两种活性药物的包装或配药装置，其中这些药物分别放置。如果本文没有特别提及的话，当所用组合组分以作为单一药物销售的形式应用时，它们的剂量和施用模式可根据各市售药物的包装说明书上提供的信息来进行，以产生本文所述的有益作用。
此外，本发明还提供了本发明的药物在制备用于治疗与β-淀粉状蛋白生成和/或聚集有关的任意神经学和血管紊乱的药物中的用途。
在另一方面，本发明还提供了在需要该治疗的患者中治疗与β-淀粉状蛋白生成和/或聚集有关的任意神经学和血管紊乱的方法，该方法包括给该患者施用治疗有效量的本发明的药物。
本发明的化合物还可以在商业上用作研究化学试剂。
实施例
下述实施例解释本发明。
缩写：
BOC    叔丁氧羰基
BOP    苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐
DCM    二氯甲烷
DMPU   N，N’-二甲基亚丙基脲
EDCl   1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸化物
EtOAc  乙酸乙酯
h        小时
HCl      盐酸
HOBt     羟基苯并三唑
HPLC     高压液相色谱法
LAH      氢化铝锂
min      分钟
Mp       熔点
MS       质谱法
Rf       保留因子(TLC)
rt       室温
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
温度以摄氏度测定。除非另有指出，反应在室温下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析法如微量分析法和分光镜特征(如MS、IR、NMR)来确定。
实施例1：10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S＊，2S＊，4R＊)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-(3-羟基-苄基)-戊基]-酰胺
将二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S＊，2S＊，4R＊)-1-(3-苄氧基-苄基)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基]-酰胺(200mg，0.3mmol)于室温用10％Pd/C(Engelhard 4505，40mg)历经15小时氢化(5atm H2)。滤除催化剂，蒸发溶剂。将残余物进行二氧化硅色谱法(Flashmaster，DCM至DCM/甲醇85/15)，然后从DCM/乙醚/己烷中重结晶，得到两种非对映异构体的外消旋化1/1-混合物，为白色固体(140mg)。
MS(LC/MS)：553[M+Na]
1H-NMR(400MHz，C2D2Cl4)：7.45-7.0(m.9H)，6.77-6.60(m，3H)，5.7-5.52(m，2H)，5.32(brs，1H)，4.1-3.9(m，2H)，3.6-3.35(m，3H)，3.3-3.15(m，2H)，3.0-2.5(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，1.65-1.25(m，5H)，1.14(t，3H)，1.0-0.95(m，3H).
原料如下所述来制备：
a)[1-苯磺酰基-2-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(3-苄氧基-苯基)-乙醛(20.6g，91mmol)、氨基甲酸叔丁酯(10.7g，91mmol，1当量)、苯亚磺酸钠(18.3g，109mmol，1.2当量)和甲酸(5.2ml，137mmol，1.5当量)在155ml乙腈中的混悬液于80℃搅拌4小时。冷去至室温后，将混合物加入EtOAc中。溶液用碳酸氢盐和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。残余物(37.3g)未经进一步纯化用于下一步骤。
MS(LC/MS)：490[M+Na]
b)[(S＊)-2-(3-苄氧基-苯基)-1-((S＊)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
于-78℃将在THF(60ml)中的5H-呋喃-2-酮(11.2ml，160mmol，2当量)缓慢加入二异丙基氨基锂(80ml，市售，2M，在THF/庚烷/乙基苯中的溶液，160mmol，2当量)在THF(180ml)中的溶液中。将混合物于-78℃另外搅拌20分钟，然后在相同温度下加入在THF(220ml)中的[1-苯磺酰基-2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(37.3g，80mmol)。于-78℃另外搅拌45分钟后，加入碳酸氢盐水溶液，将反应混合物加入EtOAc中。有机层用碳酸氢盐和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到残余物，将残余物采用己烷/EtOAc 9/1至7/3进行二氧化硅色谱法纯化。产物在乙醚/己烷中重结晶，得到白色晶状产物(11.1g)。
MS(LC/MS)：432[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.2(m，7H)，6.9-6.85(m，3H)，6.06(d，1H)，5.07(s，2H)，4.90(d，1H)，4.50(d，1H)，4.20(q，1H)，3.01(dd，1H)，2.91(dd，1H)，1.38(s，9H).
c)[(S＊)-2-(3-苄氧基-苯基)-1-((S＊)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(S＊)-2-(4-苄氧基-苯基)-1-((S＊)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(11.1g，27mmol)于室温在THF(550ml)中用Pt/C作为催化剂(5％ Engelhard 4709，2.3g)氢化(1atm H2)1小时。滤除催化剂，蒸发滤液。经二氧化硅色谱法纯化(Flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 55/45，40分钟)，得到浅黄色油状产物(10.4g)。
MS(LC/MS)：434[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.2(m，6H)，6.9-6.8(m，3H)，5.06(s，2H)，4.61(d，1H)，4.44(t，1H)，4.00(q，1H)，2.95(dd，1H)，2.85(dd，1H)，2.6-2.45(m，2H)，2.15-2.1(m，2H)，1.42(s，9H).
d)[(S＊)-2-(3-苄氧基-苯基)-1-((2S＊，4R＊)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
于-78℃向[(S＊)-2-(4-苄氧基-苯基)-1-((S＊)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(11.4g，27.7mmol)在THF(35ml)和DMPU(5ml，42mmol，1.5当量)中的溶液中滴加双-(三甲基甲硅烷基)-氨基锂(55ml1M在THF中的溶液，55mmol，2当量)。于-78℃另外搅拌45分钟后，滴加甲基碘，混合物于-78℃另外搅拌3小时。加入丙酸(10.3ml，138mmol，5当量)，然后加入水(10ml)。温热至0℃后，加入10％柠檬酸溶液(72ml)。将反应混合物用EtOAc萃取。有机层用碳酸氢盐、0.1N亚硫酸钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。经二氧化硅色谱法纯化(己烷/EtOAc 9/1至4/1)，接着从乙醚/己烷中重结晶，得到白色晶体(8.14g)。
MS(LC/MS)：448[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.2(m，6H)，6.9-6.8(m，3H)，5.05(s，2H)，4.53(d，1H)，4.45(t，1H)，4.00(q，1H)，2.93-2.85(m，2H)，2.74-2.68(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.41(s，9H)，1.26(d，3H).
e)[(1S＊，2S＊，4R＊)-1-(3-苄氧基-苄基)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(S＊)-2-(3-苄氧基-苯基)-1-((2S＊，4R＊)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.0g，9.4mmol)溶于丁胺(200ml)中，于90℃热浴中搅拌18小时。蒸发丁胺，残余物从DCM/乙醚/己烷中重结晶，得到白色晶体(4.42g)。
MS(LC/MS)：521[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.15(m，6H)，6.9-6.8(m，3H)，5.91(s，1H)，5.04(s，2H)，4.89(d，1H)，3.7-3.6(m，2H)，3.3-3.1(m，2H)，2.9-2.85(m，2H)，2.6-2.5(m，1H)，1.75-1.6(m，2H)，1.5-1.25(m，4H)，1.41(s，9H)，1.12(d，3H)，0.92(t，3H).
f)(1S＊，2S＊，4R＊)-1-(3-苄氧基-苄基)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基-氯化铵
将[(1S＊，2S＊，4R＊)-1-(3-苄氧基-苄基)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(660mg，1.3mmol)溶于4M HCl的二噁烷(14ml)溶液中，于室温搅拌75分钟。蒸发溶剂，残余物用乙醚洗涤，得到白色泡沫(535mg)。
MS(LC/MS)：421[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.30(m，6H)，6.89-6.75(m，3H)，6.03(br s，1H)，5.05(s，2H)，3.41-3.38(m，1H)，3.30-3.16(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.68-2.50(m，2H)，1.89(dt，1H)，1.53-1.44(m，3H)，1.40-1.27(m，2H)，1.18(d，3H)，0.92(t，3H).
g)二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D0018153924QIETU
-10-甲酸[(1S＊，2S＊，4R＊)-1-(3-苄氧基-苄基)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基]-酰胺
将(1S＊，2S＊，4R＊)-1-(3-苄氧基-苄基)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基-氯化铵(210mg，0.48mmol)、二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00181
-10-甲酸(138mg，0.58mmol，1.2当量)、EDCl(139mg，0.72mmol，1.5当量)、HOBt(78mg，0.58mmol，1.2当量)和三乙胺(0.20ml，1.4mmol，3当量)溶于DCM(12ml)中，于室温搅拌3天。加入EtOAc。用0.5N HCl、盐水、碳酸氢盐并再次用盐水洗涤后，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，残余物从加有1滴甲醇的DCM/乙醚/己烷中重结晶，得到白色固体(240mg)。
MS(LC/MS)：641[M+Na]
1H-NMR(400MHz，C2D2Cl4，90℃)：7.5-7.1(m，15H)，7.0-6.9(m，3H)，6.18(d，1H)，5.7(s，1H)，5.14(s，2H)，4.38(q，1H)，3.92-3.83(m，2H)，3.33-3.23(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.65-2.6(m，1H)，1.87-1.75(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.25(d，3H)，0.97(t，3H).
实施例2：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00182
-10-甲酸[(1S＊，2S＊，4R＊)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-(3-羟基-苄基)-戊基]-酰胺
将[(1S＊，2S＊，4R＊)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-(3-羟基-苄基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(175mg)溶于4M HCl的二噁烷溶液，于室温搅拌75分钟。蒸发溶剂，残余物用乙醚洗涤，得到泡沫。将泡沫重新溶于DCM中，加入碳酸氢盐(4.25ml，10％水溶液)和二苯并[b，f]氧杂-10-甲酰氯[通过将二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00184
-10-甲酸(103mg，0.43mmol，1.1当量)、草酰氯(0.037ml，0.43mmol，1.1当量)和1滴DMF在4ml DCM中搅拌30分钟来原位制备]的DCM溶液的混合物中。将两相系统于室温剧烈搅拌2小时。加入EtOAc，有机层用0.5N HCl、盐水、碳酸氢盐并再次用盐水洗涤。经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到残余物，将残余物经二氧化硅色谱法纯化(Flashmaster，DCM至DCM/甲醇9/1)。从DCM/乙醚/己烷中重结晶，得到140mg白色固体。
MS(LC/MS)：551[M+Na]
1H-NMR(400MHz，C2D2Cl4)：74-7.1(m，10H)，7.07(t，1H)，6.85-6.80(m，4H)，6.45(d，1H)，4.72(s，1H)，4.32(q，1H)，3.82-3.78(m，1H)，3.3-3.15(m，2H)，3.03-2.97(m，2H)，2.65-2.58(m，1H)，1.9-1.6(m，2H)，1.5-1.4(m，2H)，1.438-1.28(m，2H)，1.20(d，3H)，0.90(t，3H).
原料如下所述来制备：
a)[(1S＊，2S＊，4R＊)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-(3-羟基-苄基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯
于室温将[(1S＊，2S＊，4R＊)-1-(3-苄氧基-苄基)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.48mmol)用10％ Pd/C(Engelhard 4505，60mg)氢化(5atm H2)2小时。滤除催化剂，蒸发后，残余物经二氧化硅色谱法纯化(Flashmaster，DCM至DCM/甲醇85/15)，得到白色泡沫(184mg)。
MS(LC/MS)：431[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.44(s，1H)，7.11(t，1H)，6.74-6.7(m，2H)，6.11(t，1H)，5.07(d，1H)，4.25(br s，1H)，3.72-3.58(m，2H)，3.3-3.1(m，2H)，2.9-2.75(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.45-1.25(m，4H)，1.40(s，9H)，1.11(d，3H)，0.90(t，3H).
实施例3：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00191
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-(4-羟基-苄基)-戊基]-酰胺
标题化合物由(S)-2-(4-苄氧基-苯基)-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按照类似于二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00192
-10-甲酸[(1S＊，2S＊，4R＊)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-(3-羟基-苄基)-戊基]-酰胺的方法获得。
MS(LC/MS)：551[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.3-7.0(m，12H)，6.94(t，1H)，6.83-6.74(m，2H)，6.66(d，1H)，4.22(q，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.3-3.15(m，2H)，3.0-2.9(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，1.75-1.6(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.35-1.25(m，3H)，1.17(d，3H)，0.88(t，3H).
原料如下所述来制备：
[(S)-2-(4-苄氧基-苯基)-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(S)-2-(4-苄氧基-苯基)-1-((S)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.9g，7.04mmol)溶于THF(10ml)和DMPU(1.34ml，10.6mmol，1.5当量)中。于-78℃历经40分钟加入六甲基二硅胺烷基锂在THF(14.1ml，14.1mmol，2当量)中的1M溶液，混合物另外搅拌20分钟。滴加甲基碘(0.88ml，14.1mmol，2当量)，混合物于-78℃另外搅拌3小时，然后加入丙酸(2.69ml，36mmol，5当量)和水。温热至室温后，将混合物倒入10％柠檬酸(50ml)中，用EtOAc萃取。有机层用碳酸氢盐和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。粗品经二氧化硅色谱法纯化(己烷/EtOAc 8/2至7/3)，然后从己烷/DCM中重结晶，得到2.2g白色固体。
MS(LC/MS)：448[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.28(m，5H)，7.13(d，2H)，6.81(d，2H)，5.05(s，2H)，4.55(d，1H)，4.48(dd，1H)，3.95(dd，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.78-65(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.40(s，9H)，1.27(t，3H).
实施例4：7-氯-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00201
-10-甲酸((1S，2S，4R)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-异丁基-戊基)-酰胺
将((1S，2S，4R)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-异丁基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.18mmol)溶于4N HCl的二噁烷(3ml)溶液中。于室温搅拌1小时后，蒸发溶剂，残余物真空干燥。将残余物溶于DCM(3ml)和7-氯-二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸(60mg，0.22mmol，1.2当量)中，加入HOBT(30mg，0.22mmol，1.2当量)、EDCl(53mg，0.28mmol，1.5当量)和三乙胺(0.077ml，0.55mmol，3当量)。将混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，用水、碳酸氢盐和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。经二氧化硅纯化(Flashmaster，DCM/甲醇100％→90％)和从DCM/己烷中重结晶，得到白色晶状的产物(50mg)。
MS(LC/MS)：535/537[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.49(s，1H)，7.38-7.26(m，4H)，7.21-7.16(m，3H)，6.10(d，1H)，5.84(t，1H)，4.30(d，1H)，4.2-4.1(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.24(q，2H)，2.66-2.58(m，1H)，1.75(t，2H)，1.72-1.59(m，2H)，1.51-1.26(m，5H)，1.25(d，3H)，1.00(d，3H)，0.97(d，3H)，0.89(t，3H).
通过相似方法获得下述化合物：
实施例5：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00211
-10-甲酸((1S，2S，4R)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-异丁基-戊基)-酰胺
MS(LC/MS)：501[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.56(s，1H)，7.39-7.14(m，8H)，6.10(d，1H)，5.86(t，1H)，4.2.4.1(m，1H)，4.11(d，1H)，3.8-3.7(m，1H)，3.24(q，2H)，2.65-2.58(m，1H)，1.78-1.6(m，4H)，1.51-1.25(m，5H)，1.24(d，3H)，1.01(d，3H)，0.97(d，3H)，0.89(t，3H).
实施例6：7-溴-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00212
-10-甲酸((1S，2S，4R)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-异丁基-戊基)-酰胺
MS(LC/MS)：581/583[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.51(s，1H)，7.44(s，1H)，7.39-7.16(m，6H)，6.10(d，1H)，5.88(br s，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.78(t，1H)，3.24(q，2H)，2.67-2.59(m，1H)，1.85(br s，1H)，1.77-1.6(m，4H)，1.51-1.2(m，5H)，1.25(d，3H)，1.10(d，3H)，0.97(d，3H)，0.90(t，3H).
实施例7：1-氯-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00213
-10-甲酸((1S，2S，4R)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-1-异丁基-戊基)-酰胺
MS(LC/MS)：535/537[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.82(s，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.29-7.19(m，4H)，7.15(d，1H)，6.12(d，1H)，5.94(br s，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.78(t，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.64(q，1H)，1.8-1.6(m，5H)，1.52-1.2(m，5H)，1.25(d，3H)，1.00(d，3H)，0.97(d，3H)，0.89(t，3H).
实施例8：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00214
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基]-酰胺
该产物由[(S＊)-2-(苯基)-1-((2S＊，4R＊)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按照类似于实施例1步骤1f、1g和1e的方法制备。
Mp：188-191℃
MS(LC/MS)：535[M+Na]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.40(s，1H)，7.38-7.10(m，13H)，6.95(t，1H)，6.73(d，1H)，4.38(ddd，1H)，3.82(td，1H)，3.21(m，1H)，3.08(d，2H)，3.0(qd，1H)，2.75-2.70(m，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.40-1.22(m，2H)，1.20(d，3H)，0.93(t，3H).
通过相似方法获得下述化合物：
实施例9：7-氯-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00221
-10-甲酸(1-苄基-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基)-酰胺
MS(EI+)：547[M+H]
Mp：153-155℃
实施例10：5H-二苯并[b，f]氮杂-10-甲酸(1-苄基-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基)-酰胺
MS(EI+)：512[M+H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：delta＝7.30-7.0(m，7H)；6.90，6.75(2t，2H)；6.68，6.64，6.52(3d，3H)；6.20(m，2H)；4.34(m，1H)；3.72(br s，1H)；3.18(m，CH2)；2.97(d，CH2)；2.55(m，1H)；2.02(br s，NH)；1.64，1.40，1.30(3m，3CH2)；1.11(d，CH3)；0.85(t，CH3).
实施例11：5-氧代-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-甲酸(1-苄基-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基)-酰胺
MS(EI+)：525[M+H]
Mp：229-230℃
实施例12：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00223
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.48
MS(LC/MS)：537[M+Na]
实施例13：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00224
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3，3-二甲基-丁基氨甲酰基)-2-羟基-戊基]-酰胺
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.51
MS(LC/MS)：563[M+Na]
实施例14：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00231
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-2-羟基-戊基]-酰胺
Mp：178-180℃
MS(LC/MS)：549[M+Na]
实施例15：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00232
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-(4-氨基-苄基)-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基]-酰胺
将(4-{(2S，3S，5R)-5-丁基氨甲酰基-2-[(二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00233
-10-羰基)-氨基]-3-羟基-己基}-苯基)-氨基甲酸苄基酯(50mg，0.076mmol)于22℃和1atmH2下在乙醇(2ml)中于Pd/C(10％，15mg)存在下氢化20小时。将溶液经Celite过滤，蒸发溶剂。将残余物溶于DCM(5ml)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×5ml)。有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。进行快速色谱法(硅胶，2％乙胺的EtOAc溶液)，得到所需产物(15mg，0.028mmol，38％)，为无色蜡状。
MS(LC/MS)：550[M+Na]
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.15-6.50(m，15H)，4.80(s，2H)，4.15-3.80(m，2H)，3.21-2.70(m，6H)，1.80-1.50(m，2H)，1.42-1.18(m，4H)，1.05(d，3H)，0.91(t，3H).
原料可如下所述来制备：
(4-{(2S，3S，5R)-5-丁基氨甲酰基-2-[(二苯并[b，f]氧杂-10-羰基)-氨基]-3-羟基-己基}-苯基)-氨基甲酸苄基酯
该化合物由[4-(2-氧代-乙基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯按照实施例1步骤a-d和实施例8中所述的方法来进行。
实施例16：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00235
-10-甲酸[4-丁基氨甲酰基-1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-戊基]-酰胺
将二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00241
-10-甲酸[2-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-酰胺(50mg，0.105mmol)溶于2ml丁胺中，搅拌16小时。将溶液真空浓缩，残余固体从EtOAc/己烷中重结晶。产量27mg(48％)。
Mp：174-176℃
MS(LC/MS)：571[M+Na]
原料如下所述来制备：
二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00242
-10-甲酸[2-(3，5-二氟-苯基)-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-酰胺
该化合物由(3，5-二氟-苯基)-乙醛按照实施例1步骤a-d和实施例8中所述的方法来获得。
实施例17：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00243
-10-甲酸[4-丁基氨甲酰基-1-(3-氟-苄基)-2-羟基-戊基]-酰胺
将二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[2-(3-氟-苯基)-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-酰胺(50mg)溶于2ml丁胺中，搅拌16小时。真空浓缩溶液，残余固体从EtOAc/己烷中重结晶。产量25mg(48％)。
Mp：204-207℃
MS(LC/MS)：553[M+Na]
原料如下所述来制备：
二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00245
-10-甲酸[2-(3-氟-苯基)-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-酰胺
该化合物由(3-氟-苯基)-乙醛按照实施例1步骤a-d和实施例8中所述的方法来获得。
类似于实施例8，除了按照下述通用方法进行的内酯开环的最后步骤，获得下述化合物。
将3-丙烯基-2-乙烯基-苯并[b]氧杂-4-甲酸[1S-(4R-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-2S-苯基-乙基]-酰胺(0.1mmol)和脂肪胺(10当量，1mmol)在1-甲基-2-吡咯酮(2ml)中的溶液于110℃搅拌18小时。所得混合物冷却至25℃，用EtOAc(5ml)稀释，用0.1N HCl(2×3ml)和NaHCO3水溶液(2×3ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。进行快速色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)，获得所需产物。
实施例18：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00251
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(4-羟基-环己基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Mp：213-217℃
MS(LC/MS)：577[M+Na]
实施例19：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00252
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-(1-苄基-2-羟基-4-苄基氨甲酰基-戊基)]-酰胺
Mp：204-206℃
MS(LC/MS)：569[M+Na]
实施例20：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00253
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-{1-苄基-2-羟基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨甲酰基]-戊基}]-酰胺
Mp：194-197℃
MS(LC/MS)：570[M+Na]
实施例21：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(四氢-吡喃-4-基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Mp：251-256℃
MS(LC/MS)：563[M+Na]
实施例22：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00255
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Mp：206-211℃
MS(LC/MS)：576[M+Na]
实施例23：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00256
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二环[2.2.1]庚-2-基氨甲酰基)-2-羟基-戊基]-酰胺
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.23
MS(LC/MS)：573[M+Na]
实施例24：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00261
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(环丁基甲基-氨甲酰基)-2-羟基-戊基]-酰胺
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.25
MS(LC/MS)：547[M+Na]
类似于实施例8，除了按照下述通用方法进行的内酯开环的最后步骤，获得下述化合物。
将三甲基铝(2M在己烷中的溶液，2mmol，20当量)在20分钟内加入芳香胺(1mmol，10当量)在DCM(2ml)中的溶液中。将所得混合物于25℃搅拌45分钟后，历经15分钟加入3-丙烯基-2-乙烯基-苯并[b]氧杂
Figure C200480020347D00262
-4-甲酸[1S-(4R-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-2S-苯基-乙基]-酰胺(0.1mmol)在DCM(2ml)中的溶液。将所得反应混合物回流3.5小时，接着冷却至0℃。加入氯化铵水溶液(1ml)，然后加入EtOAc(5ml)。将该溶液用0.IN HCl(2×3ml)和NaHCO3水溶液(2×3ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。进行快速色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)，得到所需产物。
实施例25：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00263
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-(1-苄基-2-羟基-4-苯基氨甲酰基-戊基)]-酰胺
Mp：191-196℃
MS(LC/MS)：555[M+Na]
实施例26：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(吡啶-2-基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Mp：126-130℃
MS(ESI+)：534[M+H]
实施例27：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00271
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(吡啶-3-基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Mp：186-194℃
MS(LC/MS)：534[M+H]，556[M+Na]
实施例28：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00272
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Mp：197-200℃
MS(LC/MS)：534[M+H]，556[M+Na]
实施例29：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00273
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(异噁唑-3-基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Mp：121-126℃
MS(ESI+)：524[M+H]，541(M+NH4)
实施例30：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00274
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Mp：172-176℃
MS(LC/MS)：537[M+H]，559[M+Na]
实施例31：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00275
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-1-苄基-2-羟基-4-(5-甲基-异噁唑-3-基氨甲酰基)-戊基]-酰胺
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.45
MS(LC/MS)：560[M+Na]
实施例32：(S)-1-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00276
-10-甲酸[(1S，2S，4R)-4-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基氨甲酰基)-1-苄基-2-羟基-4-戊基]-酰胺
Rf：(DCM/甲醇＝5/1)：0.1
MS(LC/MS)：588[M+Na]
实施例33：(10R＊)-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00277
-10-甲酸[(1S＊，2S＊，4R＊)-(1-苄基-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基)-酰胺和(10S＊)-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00281
-10-甲酸[(1S＊，2S＊，4R＊)-(1-苄基-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基)-酰胺
这些产物如下制备：由[(S＊)-2-(苯基)-1-((2S＊，4R＊)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按照类似于步骤1f和1g的方法采用10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00282
-10-甲酸进行反应，接着分离非对映异构体(结晶)，然后进行类似于步骤1e的方案。
(10R＊)-异构体：MS(LC/MS)：515[M+H]
(10S＊)-异构体：MS(LC/MS)：515[M+H]
实施例34：(S)-1-(5-氧杂-2-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-甲酸)[(1S，2S，4R)-(1-苄基-4-丁基氨甲酰基-2-羟基-戊基)]-酰胺
该产物由[(S＊)-2-(苯基)-1-((2S＊，4R＊)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氧杂-2-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-甲酸按照类似于实施例1的1f、1g和1e的方法来制备。
MS(LC/MS)：536[M+Na]
Rf：(EtOAc/己烷＝1/1)：0.1
如下所述制备5-氧杂-2-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-甲酸：
a)4-苯氧基-烟酸甲酯
将4-氯-烟酸甲酯(1.1g)、苯酚(2.41g，4当量)、碳酸钾(3.55g，4当量)、铜(400mg)和碘化铜(400mg)在THF(35ml)中的混悬液于70℃搅拌15小时。将混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，用乙醚(3×50ml)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。将所得粗品经二氧化硅纯化(Flashmaster，EtOAc/己烷)，得到纯品(410mg，28％)。
MS(ESI+)：230[M+H]
Rf：(EtOAc/己烷＝1/3)：0.2
b)(4-苯氧基-吡啶-3-基)-甲醇
于0℃向4-苯氧基-烟酸甲酯(352mg)的THF(4ml)溶液中加入LAH(54mg，1当量)。于0℃放置5分钟后，加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，然后将所得溶液用EtOAc(3×10ml)萃取。所合并的有机层用水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到纯品(270mg，94％)。
MS(ESI+)：202[M+H]
Rf：(EtOAc/己烷＝2/1)：0.15
c)4-苯氧基-吡啶-3-甲醛
向(4-苯氧基-吡啶-3-基)-甲醇(270mg)的DCM(10ml)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(1.14g，2当量)和吡啶(2.16ml，20当量)。将反应混合物于室温搅拌1小时后，加入10％碳酸氢钠水溶液(15ml)，溶液用DCM(3×15ml)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，粗品经二氧化硅纯化(Flashmaster，EtOAc/己烷)，得到纯的乙醛(238mg，89％)。
MS(ESl+)：200[M+H]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：delta＝10.65(s，1H)；9.05(s，1H)；8.58(d，1H)；7.58(t，2H)；7.49(t，1H)；7.21(s，1H)；6.98(s，1H)；6.70(d，1H).
d)5-氧杂-2-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-甲酸
将4-苯氧基-吡啶-3-甲醛(50mg)、苯甲酰氨基乙酸(45mg，1当量)和乙酸钠(25mg，1.2当量)在乙酸酐(1ml)中的混合物于80℃加热1小时，然后加入水(0.2ml)。于80℃放置1小时后，将溶液冷却至室温，加入浓HCl(0.5ml)和乙酸(0.2ml)。于室温下1小时后，加入浓硫酸，溶液于150℃搅拌过夜，冷却至室温，倒入冰-氢氧化钠水溶液(5ml)中以调节pH至6。将混合物用EtOAc(3×10ml)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，将粗品结晶，得到纯的5-氧杂-2-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-10-甲酸(35mg，58％)。
MS(ESI-)：238[M-H]
MS(ESI+)：240[M+H]
实施例35：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00291
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲基-苄基氨基)-丙基]-酰胺
将526mg(S-(R，R)(-)-(1-环氧乙基-2-苯基乙基)-氨基甲酸叔丁酯和1.25ml 3-甲基苄胺在5ml乙醇中的溶液于50℃加热3小时。蒸发溶剂，通过FC纯化(DCM/甲醇9:1)，得到678mg[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色固体。将该物质悬浮于20ml4NHCl的二噁烷溶液中，搅拌20小时。过滤混悬液，固体用DCM洗涤，溶于10ml1M氢氧化钠中，用DCM萃取两次。经MgSO4干燥后，真空蒸发溶剂，粗品未经进一步纯化使用。将80mg粗的(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇、76mg二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸、106mgTBTU和185μl NMM在6ml DCM中的溶液于室温搅拌20小时。溶液用40ml DCM稀释，用饱和碳酸氢盐溶液、饱和盐水、0.1M HCl并最终用饱和碳酸氢盐溶液洗涤。用MgSO4干燥并蒸发溶剂，产物通过FC(DCM/甲醇95:5)纯化，得到98mg二苯并Ib，f]氧杂
Figure C200480020347D00302
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲基-苄基氨基)-丙基]-酰胺。
MS(ESI+)：505[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.13
实施例36：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00303
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-(3，3-二苯基-丙基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺，三氟乙酸盐
将80mg(S-(R，R)(-)-(1-环氧乙基-2-苯基乙基)-氨基甲酸叔丁酯和72mg3，3-二苯基丙胺在1ml乙醇中的混合物于50℃搅拌12小时。蒸发反应混合物，得到164mg粗品([(1S，2R)-1-苄基-3-(3，3-二苯基-丙基氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯)。将该粗品于室温用0.8ml 4M HCI在二噁烷中的溶液处理3小时。蒸发至干后，将粗品(193mg)与78mg二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸、173mg HBTU和0.2ml Huenig碱一起在4ml DCM中于室温搅拌12小时。蒸发反应混合物，通过制备型HPLC纯化(梯度为水、0.1％ TFA/乙腈、0.1％ TFA，80/20至0/100，Nucleosil 100-10C18柱)。将所含的级分冷冻干燥，得到130mg二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00305
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-(3，3-二苯基-丙基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺的三氟乙酸盐。
MS(ESI+)：595[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.7
按照实施例35或36的方法合成下述化合物。
实施例37：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00311
-10-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-3-(苄基-苯乙基-氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：595[M+]
Rf：(Hex/EtOAc＝4/1)：0.1
实施例38：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00312
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：482[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1)：0.42
实施例39：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00313
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：521[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.06
实施例40：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00314
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-(苄基-苯乙基-氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：595[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝98/2)：0.11
实施例41：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00315
-10-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(3-苯基-丙基氨基)-丙基]-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：519[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.59
实施例42：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00316
-10-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(联苯基-3-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：567[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.15
实施例43：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00321
-10-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(3-苯氧基-苄基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：583[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.1
实施例44：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00322
-10-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：575[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.07
实施例45：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00323
-10-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-3-(1-苄基-丁基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：547[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.81
实施例46：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00324
-10-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-苯基-丁基氨基)-丙基]-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：533[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.52
实施例47：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00325
-10-甲酸((1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-苯乙基氨基-丙基)-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：505[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.61
实施例48：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00326
-10-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-((R)-2-苯基-丙基氨基)-丙基]-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：519[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.71
实施例49：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00331
-10-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-丙基]-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：533[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.69
实施例50：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00332
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[2-(2-羟基-乙基)-苄基氨基]-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：535[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10)：0.4
实施例51：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00333
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基氨基]-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：579[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.01
实施例52：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00334
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨基]-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：519[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10)：0.53
实施例53：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-((S)-1-苯基-乙基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：505[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.13
实施例54：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-((S)-1-萘-2-基-乙基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：555[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10)：0.18
实施例55：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00341
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：535[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.15
实施例56：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00342
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：506[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.12
实施例57：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00343
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：535[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.49
实施例58：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00344
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：535[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.51
实施例59：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00345
-10-甲酸((1S，2R)-1-苄基-3-环丙基氨基-2-羟基-丙基)-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：441[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.53
实施例60：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00346
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：506[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.17
实施例61：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：506[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.12
实施例62：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00352
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：492[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.18
实施例63：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00353
-10-甲酸((1S，2R)-1-苄基-3-环己基氨基-2-羟基-丙基)-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：483[M+H]
Rt HPLC(Nuc C-18HD，水/乙腈/0.1％ TFA＝80/20→0/100，6分钟内)：3.99分钟
实施例64：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00354
-10-甲酸{(1S，2R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：531[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.17
实施例65：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-酰胺，三氟乙酸盐
MS(ESI+)：535[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.47
实施例66：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：492[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.21
实施例67：3-溴-二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00361
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲基-苄基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：584[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1)：0.41
实施例68：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00362
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-碘-苄基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：617[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1)：0.54
实施例69：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：533[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.16
实施例70：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00364
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-(3-溴-苄基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：570[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.19
实施例71：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-(3-氯-苄基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：525[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.23
实施例72：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00366
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(1-间甲苯基-乙基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：519[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.17
实施例73：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00371
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-((S)-6-氯-苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：567[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.49
实施例74：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00372
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-(3-乙基-苄基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：519[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10)：0.54
实施例75：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-3-[1-(3-溴-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：596[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.43
实施例76：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00374
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(6-异丙基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：603[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝98/2)：0.27
实施例77：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00375
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(6-异丙基-苯并二氢吡喃-4-基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：575[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.32
实施例78：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-((S)-6-溴-苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：612[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝98/2)：0.46
实施例79：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-(6-溴-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：640[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.5
实施例80：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00382
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-(6-氯-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：595[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.35
实施例81：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-((S)-6-环丙基-苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：573[M+]
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.60
实施例82：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00384
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-羟基-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：565[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10，1％ NH3)：0.53
实施例83：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00385
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)氨基]-丙基}-酰胺
MS(ESI+)：531[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10，1％ NH3)：0.81
实施例84：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00386
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：561[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10，1％ NH3)：0.72
实施例85：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00391
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-((S)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：561[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10，1％ NH3)：0.78
实施例86：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：569[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10，1％ NH3)：0.66
实施例87：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-(3-氟-苄基)-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]-酰胺
MS(ESI+)：551[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10，1％ NH3)：0.56
实施例88：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00394
-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-3-((S)-7-环丙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-2-羟基-丙基]-酰胺
原料的合成：
a)7-环丙基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在氩气氛下向2g 7-溴-1-四氢萘酮、1g硼酸、7.1g磷酸钾(粉末化)和0.28g三环己基膦在40ml甲苯和2ml水中的黄色混悬液中加入0.1g乙酸钯。将混合物加热至100℃。1小时后，使反应混合物冷却至室温，用水淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取。所合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。棕色的油状物经快速色谱法纯化(己烷/EtOAc＝6/1)。MS(ESI+)：187[M+H]
b)7-环丙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺
于室温向1g7-环丙基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮在25ml甲醇中的溶液中加入5.3g乙酸铵。1小时后，于室温向混合物中加入0.046ml HCl(37％)和256mg氰基硼氢化钠。将无色溶液搅拌过夜。为了使反应完全，另外加入200mg氰基硼氢化钠，并将反应混合物搅拌48小时。
将反应混合物用冰-水淬灭，用4N HCl酸化至pH 2，用NaCl饱和，用乙醚萃取以除去剩余的酮。水相用4N NaOH碱化至pH 9，用EtOAc萃取两次。所合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
MS(ESI+)：171[M-NH3+H]
胺粗品按照35和36的方法用于随后的反应。
MS(ESI+)：571[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝90/10，1％ NH3)：0.76
实施例89：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00401
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-4-[双-(4-乙基-苄基)-氨基]-2-羟基-丁基}-酰胺
将(2S，3R)-2-氨基-5-[双-(4-乙基-苄基)-氨基]-1-苯基-戊-3-醇(13mg)的二-三氟乙酸盐、二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00402
-10-甲酸(5mg)、HBTU(11mg)和N-乙基-二异丙胺(0.007ml，在2ml DCM中)的溶液于室温搅拌16小时。蒸发反应混合物，经快速色谱法用己烷/EtOAc/NH3＝3/1/0.01纯化。得到4.7mg所需产物。
MS(ESI+)：651[M+H]
Rf：(环己烷/EtOAc/DIPEA＝2/1/0.01)：0.30
如下所述制备原料：
a)((1S，2R)-1-苄基-3-氰基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
向(S-(R，R)(-)-(1-环氧乙基-2-苯基乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g)在THF(2.2ml)中的溶液中加入2-羟基-2-甲基丙腈(0.4ml)和三乙胺(0.6ml)。将混合物回流搅拌16小时。蒸发后，将剩余的物质溶于EtOAc中，用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到((1S，2R)-1-苄基-3-氰基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。
MS(ESI+)：234[M-叔丁基]
b)((1S，2R)-4-氨基-1-苄基-2-羟基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
于0℃向LAH(0.6g)在THF(40ml)中的混悬液中加入((1S，2R)-1-苄基-3-氰基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.1g)在THF(15ml)中的溶液。将混合物于0℃搅拌1小时，用水和3N氢氧化钠水溶液淬灭。过滤后，将溶液减压浓缩，经制备型HPLC纯化(梯度为水、0.1％ TFA/乙腈、0.1％ TFA，80/20至0/100，Nucleosil 100-10C18柱)。将含有((1S，2R)-4-氨基-1-苄基-2-羟基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯的级分通过加入苏打调节pH为碱性，用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到682mg所需产物。MS(ESI+)：295[M+H]
c)(2S，3R)-2-氨基-5-(4-乙基-苄基氨基)-1-苯基-戊-3-醇的二-三氟乙酸盐和(2S，3R)-2-氨基-5-[双-(4-乙基-苄基)-氨基]-1-苯基-戊-3-醇的二-三氟乙酸盐
将((1S，2R)-4-氨基-1-苄基-2-羟基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(80mg)和4-乙基-苯甲醛(0.037ml)在乙醇/乙酸(2.2ml，10/1)中的溶液于室温搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(13mg)。于室温另外放置1.5小时后，蒸发反应混合物，剩余的固体溶于EtOAc中，用10％苏打和盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品(105mg)。粗品未经进一步纯化于室温在4N HCl/二噁烷(2ml)中搅拌1小时。将反应混合物浓缩并经制备型HPLC纯化(梯度为水、0.1％ TFA/乙腈、0.1％ TFA，80/20至0/100，Nucleosil 100-10C18柱)。将含有所需产物的级分冷冻干燥。分离出两种产物：(2S，3R)-2-氨基-5-(4-乙基-苄基氨基)-1-苯基-戊-3-醇的二-三氟乙酸盐(92mg，MS(ESI+)：313[M+H])，和
(2S，3R)-2-氨基-5-[双-(4-乙基-苄基)-氨基]-1-苯基-戊-3-醇的二-三氟乙酸盐(13mg，MS(ESI+)：431[M+H])。
按照实施例89的方法合成下述化合物：
实施例90：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00411
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-4-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-2-羟基-丁基}-酰胺
MS(ESI+)：655[M+H]
Rf：(环己烷/EtOAc/DIPEA＝1/1/0.01)：0.40
实施例91：二苯并[b，f]氧杂
Figure C200480020347D00421
-10-甲酸{(1S，2R)-1-苄基-4-[双-(3-甲氧基-苄基)-氨基]-2-羟基-丁基}-酰胺
MS(ESI+)：655[M+H]
Rf：(环己烷/EtOAc/DIPEA＝1/1/0.01)：0.59
实施例92：二苯并[b，f]氧杂-10-甲酸[(1S，2R)-1-苄基-4-(4-乙基-苄基氨基)-2-羟基-丁基]-酰胺
MS(ESI+)：533[M+H]
Rf：(DCM/甲醇＝9/1，1％ NH3)：0.43
实施例93：软胶囊剂
如下制备5000粒软胶囊剂，每粒包含0.05g前述实施例中所提及的式I化合物之一作为活性成分：
组合物
活性成分      250g
Lauroglycol   2升
制备方法：将粉末状活性成分悬浮在
Figure C200480020347D00423
(月桂酸丙二醇酯，Gattefossé　S.A.，Saint Priest，法国)中，在湿粉碎机中研磨，使粒径为约1至3μm。然后采用胶囊填充机将0.419g的混合物装入软胶囊中。

Claims (6)

1.游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，
Figure C200480020347C00021
其中，
X是O、NH、N-C1-4烷基、CO或CHOH，
Y是CH或N，
A和B各自是氢，或者一起在它们所连接的碳原子之间形成第二条键，
R1是氢或C1-4烷基，
R2是任选被取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基或杂芳基，
R3是CH(Re)CONRaRb或(CH2)nNRcRd，
n是0、1或2，
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢或任选被取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C7-9二环烷基、1-氮杂-C7-9二环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基或杂环基，或者
Ra、Rb、Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成任选被取代的吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基或哌嗪基，
Re是C1-8烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基，且
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-SO2、氰基、硝基或卤素，
其中，
上文定义的非芳香族基团上的取代基选自羟基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4磺酰基、氰基、氧代、杂C3-7环烷基、任选被取代的芳基或杂芳基；
上文定义的芳香族或杂芳族基团上的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、SO2NH2、NHSO2-C1-3烷基、羧基、C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基氨甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基；且
氨基上的取代基是选自下述基团中的一个或两个：C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、芳基C1-4烷基氧基羰基或杂芳基C1-4烷基氧基羰基；
并且其中，所述的芳基是芳香性的6-元环；杂芳基是芳香性的5-或6-元环，其中1、2或3个原子是独立地选自O、N和S的杂原子；且杂环基是完全或部分饱和的5-或12-元环，其中1、2或3个原子是独立地选自O、N和S的杂原子。
2.权利要求1的游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，其中：
X是O、NH、N-C1-4烷基、CO或CHOH，
Y是CH或N，
A和B各自是氢，或者一起在它们所连接的碳原子之间形成第二条键，
R1是氢或C1-4烷基，
R2是任选被取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基或杂芳基，
R3是CH(Re)CONRaRb或(CH2)nNRcRd，
n是0、1或2，
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢或任选被取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基，或者
Ra、Rb、Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成任选被取代的吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基或哌嗪基，
Re是C1-8烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基，且
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基
-SO2、氰基、硝基或卤素；
其中，
上文定义的非芳香族基团上的取代基选自羟基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4磺酰基、氰基、氧代、杂C3-7环烷基、任选被取代的芳基或杂芳基；
上文定义的芳香族或杂芳族基团上的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、SO2NH2、NHSO2-C1-3烷基、羧基、C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基氨甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、芳基、杂芳基或任选被取代的氨基；且
氨基上的取代基是选自下述基团中的一个或两个：C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、芳基C1-4烷基氧基羰基或杂芳基C1-4烷基氧基羰基；
并且其中，所述的芳基是芳香性的6-元环；杂芳基是芳香性的5-或6-元环，其中1、2或3个原子是独立地选自O、N和S的杂原子；且杂环基是完全或部分饱和的5-或12-元环，其中1、2或3个原子是独立地选自O、N和S的杂原子。
3.权利要求1的游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，其中：X是O、NH或CO，
Y是CH或N，
A和B各自是氢，或者一起在它们所连接的碳原子之间形成第二条键，
R1是氢，
R2是C1-4烷基或苯基，它是未被取代的或被羟基、氨基或卤素取代，
R3是CH(Re)CONRaRb或(CH2)nNRcRd，
n是0或1，
Ra和Rb独立地是氢、C1-7烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苄基、苯基、C3-5环烷基C1-4烷基、吡啶基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷基哌啶基、四氢吡喃基、C7-8二环烷基、1-氮杂-C7-9二环烷基；被羟基取代的C5-6环烷基；或者未被取代的或被C1-4烷基取代的吡唑基或异噁唑基；
Rc和Rd独立地是氢、四氢萘基、C1-4烷氧基四氢萘基、未被取代的或被卤代苯基取代的C3-5环烷基；被卤素、C1-4烷基或C3-7环烷基取代的苯并二氢吡喃基；或者未被取代的或被如下基团单或二取代的C1-4烷基：C5-7环烷基、苯基、C1-4烷氧基苯基、二C1-4烷氧基苯基、卤代苯基、苯氧基苯基、C1-4烷基苯基、羟基C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基苯基、萘基、吡啶基、噻二唑基、苯并咪唑基或呋喃基；
Re是C1-8烷基，且
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢或卤素。
4.制备如权利要求1中所定义的式I化合物或其盐的方法，该方法包括：使式II化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1中定义，
用式III酸或其活化形式酰化，
Figure C200480020347C00052
其中X、Y、A、B、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1中定义，并以游离碱或酸加成盐形式回收如此所得的式I化合物。
5.药物组合物，包含权利要求1至3中任一项的游离碱或可药用的酸加成盐形式的化合物和药用载体或稀释剂。
6.权利要求1至3中任一项的游离碱或可药用的酸加成盐形式的化合物在制备用于治疗与β-淀粉状蛋白生成和/或聚集有关的神经学和血管紊乱的药物中的用途。
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