ES2324615T3 - Dibenzo-(b,f)-oxepina-10-carboxamidas novedosas y sus usos farmaceuticos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula ** ver fórmula** en donde X es O, NH, N-alquilo-(C1-4), CO o CHOH, Y es CH o N, A y B son cada uno hidrógeno o juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, R1 es hidrógeno o alquilo-(C1-4), R2 es Alquilo-(C1-8) opcionalmente sustituido, cicloalquilo-(C3-7), cicloalquil-(C2-7)-alquilo-(C1-4), arilo o heteroarilo, R3 es CH-(Re)-CONRaRb o (CH2)nNcRd, n es 0, 1 o 2, Ra, Rb, Rc y Rd, independientemente, son hidrógeno o alquilo-(C1-8) opcionalmente sustituido, cicloalquilo- (C3-7), cicloalquilo-(C3-7)-alquilo-(C1-4), bicicloalquilo (C7-9), 1-aza-bicicloalquilo (C7-9), arilo, arilalquilo-( C1-4), heteroarilo, heteroarilalquilo-(C1-4) o heterocicliclo o Ra y Rb, o Rc y Rd, juntos con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren, forman un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, Re es alquilo-(C1-8), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), cicloalquilo-(C3-7) o cicloalquilo-(C3-7)-alquilo-(C1-4) y R4, R5, R6, R7, R8 y R9, independientemente, son hidrógeno, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alquilo-(C1-4)-SO2, ciano, nitro o halógeno, en forma de sal de adición ácida o base libre.
Description
Dibenzo-[b,f]-oxepina-10-carboxamidas
novedosas y sus usos farmacéuticos.
La presente invención se relaciona con
dibenzo-[b,f]-oxepina-10-carboxamidas
novedosas, su preparación, su uso como composiciones farmacéuticas
y farmacéuticos que las contienen.
Más particularmente, la presente invención se
relaciona con un compuesto de la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X es O, NH,
N-alquilo-(C_{1-4}), CO o
CHOH,
Y es CH o N,
A y B son cada uno hidrógeno o juntos forman un
segundo enlace entre los átomos de carbono a los cuales ellos se
adhieren,
R_{1} es hidrógeno o
alquilo-(C_{1-4}),
R_{2} es alquilo-(C_{1-8})
opcionalmente sustituido, cicloalquilo-(C_{3-7}),
cicloalquilo-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4}),
arilo o heteroarilo,
R_{3} es
CH-(R_{e})-CONR_{a}R_{b} o
(CH_{2})_{n}NR_{c}R_{d},
n es 0, 1 o 2,
R_{a}, R_{b}, R_{c} y R_{d},
independientemente, son hidrógeno o
alquilo-(C_{1-8}) opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-(C_{3-7}), cicloalquilo
(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4}),
bicicloalquilo (C_{7-9}),
1-aza-bicicloalquilo
(C_{7-9}), arilo,
aril-alquilo-(C_{1-4}),
heteroarilo,
heteroaril-alquilo-(C_{1-4}) o
heterocicliclo o
R_{a} y R_{b}, o R_{c} y R_{d}, juntos
con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren, forman un
grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo,
morfolinilo o piperazinilo,
Re es alquilo-(C_{1-8}),
alcoxi-(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}),
cicloalquilo-(C_{3-7}) o
cicloalquilo-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4})
y
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9}, independientemente, son hidrógeno,
alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4})-SO_{2}, ciano,
nitro o halógeno, en forma de sal de adición ácida o base
libre.
\vskip1.000000\baselineskip
En la cuenta de los átomos de carbono
asimétricos presentes en los compuestos de la Fórmula I y sus sales,
los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en la
forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en la forma de
mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas,
incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente
invención.
Cuando se utiliza la forma plural para los
compuestos, sales, y similares, esto se toma también para significar
un único compuesto, sal, o similares.
Halógeno denota flúor, bromo, cloro o yodo.
\newpage
Los sustituyentes de los grupos no aromáticos
definidos anteriormente se seleccionan de hidroxi, halógeno,
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4})-alcoxi-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4})sulfanilo,
alcoxi-(C_{1-4})carbonilo,
(C_{1-4}) alquilcarboniloxi,
alquilo-(C_{1-4})carbonilo,
(C_{1-4})-sulfonilo, ciano, oxo,
hetero-cicloalquilo-(C_{3-7}),
arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo.
Los sustituyentes en los grupos heteroaromáticos
o aromáticos definidos anteriormente se seleccionan de halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, benciloxi, fenoxi,
SO_{2}NH_{2},
NHSO_{2}-alquilo-(C_{1-3}),
carboxi, alquilo-(C_{1-4})oxicarbonilo,
(C_{1-4})alquilcarbamoilo,
alquilo-(C_{1-4})sulfonilo,
alquilo-(C_{1-4})carboniloxi,
alquilo-(C_{1-4})carbonilo,
alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4})alcoxi-(C_{1-4}),
hidroxi-alquilo-(C_{1-4}), arilo,
heteroarilo o amino opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes en los grupos amino pueden ser
uno o dos grupos seleccionados de
alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4})carbonilo,
aril-alquilo-(C_{1-4})oxicarbonil
o
heteroaril-alquilo-(C_{1-4})oxicarbonilo.
Arilo es un anillo aromático de 6 miembros
siendo preferiblemente no sustituido o mono-, di- o
trisustituido mediante, independientemente, hidroxi, ciano,
trifluorometilo, carboxi,
alquilo-(C_{1-4})oxicarbonilo,
alquilo-(C_{1-4})carbamoilo,
alquilo-(C_{1-4})sulfonilo,
alquilo-(C_{1-4})carboniloxi,
alquilo-(C_{1-4})carbonilamino,
alquilo-(C_{1-4})carbonilo,
alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4}) o
hidroxi-alquilo-(C_{1-4}). Este
también se puede fusionar con un cicloalquilo o anillo aromático o
heteroaromático adicional (por ejemplo para formar un grupo
naftilo, quinolinilo o indolilo).
Heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6
miembros, en el que 1, 2 o 3 átomos son heteroátomos
independientemente seleccionados de O, N y S. Heteroarilo es, por
ejemplo,
1-metil-1H-pirrol-2-ilo
o 1H-imidazol-2-ilo,
piridilo, por ejemplo 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo,
isoxazolilo, pirazolilo, furilo o tiadiazolilo. Este también se
puede fusionar con un cicloalquilo o un anillo aromático o
heteroaromático adicional (por ejemplo para formar un grupo
quinolinilo, benzimidazolilo o indolilo).
Heterocicliclo es un anillo de 5 a 12 miembros
completamente o parcialmente saturado, en el que 1, 2 o 3 átomos
son heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, y es,
en particular, cromanilo, que es no sustituido o mono-
o disustituido por halógeno, alquilo-(C_{1-4}) o
cicloalquilo-(C_{3-5}).
Cualquier grupo alquilo o alcoxi es recto o
ramificado y es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o
n-butilo. Si no se especifica otra cosa, el alquilo
es preferiblemente alquilo-(C_{1-4}).
Cicloalquilo es preferiblemente
(C_{3-6})-cicloalquilo, que se
sustituye opcionalmente por alcoxi-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4}) o cicloalquilo
(C_{3-6}) y que también se pueden anillar a un
grupo fenilo, así forma, por ejemplo, un grupo funcional
tetrahidronaftilo.
En la fórmula I, se prefieren los siguientes
significados independientemente, colectivamente o en cualquier
combinación o sub-combinación:
(a) X es O,
(b) Y es CH,
(c) A y B juntos forman un segundo enlace entre
los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren,
(d) R_{1} es hidrógeno,
(e) R_{2} es Alquilo opcionalmente sustituido
o fenilo opcionalmente sustituido,
(f) n denota 0,
(g) R_{3} es
alquilo-(C_{1-8}),
(h) R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}
y R_{9} son todos hidrógeno,
(i) R_{a} y R_{b} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo-(C_{1-7}),
alcoxi-(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}),
bencilo, fenilo,
cicloalquilo-(C_{3-5})-alquilo-(C_{1-4})
piridilo,
piridil-alquilo-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4})-piperidinilo,
tetrahidropiranilo, bicicloalquilo-(C_{7-8}),
1-aza-bicicloalquilo
(C_{7-9});
cicloalquilo-(C_{5-6})
sustituido por hidroxi; o pirazolilo o isoxazolilo siendo no
sustituido o sustituido por
alquilo-(C_{1-4});
(j) R_{c} y R_{d}, independientemente, son
hidrógeno, tetrahidronaftilo,
alcoxi-(C_{1-4})-tetrahidronaftilo,
cicloalquilo-(C_{3-5}) siendo no sustituido o
sustituido, por halofenilo; cromanilo siendo sustituido por
halógeno, alquilo-(C_{1-4}) o cicloalquilo
(C_{3-7}); o alquilo-(C_{1-4})
siendo no sustituido o mono- o disustituido por
cicloalquilo-(C_{5-7}), fenilo,
alcoxi-fenilo-(C_{1-4}),
di-alcoxi-(C_{1-4})-fenilo,
halofenilo, fenoxi-fenilo,
alquilo-(C_{1-4})-fenilo,
hidroxi-alquilo-(C_{1-4})-fenilo,
alcoxi-(C_{1-4})-alcoxi-(C_{1-4})-fenilo,
naftilo, piridilo, tiadiazolilo, benzimidazolilo o furilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la presente invención se
relaciona con un compuesto de la Fórmula I, en donde
X es O, NH,
N-alquilo-(C_{1-4}), CO o
CHOH,
Y es CH o N,
A y B son cada uno hidrógeno o juntos forman un
segundo enlace entre los átomos de carbono al que ellos se
adhieren,
R_{1} es hidrógeno o
alquilo-(C_{1-4}),
R_{2} es alquilo-(C_{1-8})
opcionalmente sustituido, cicloalquilo-(C_{3-7}),
cicloalquilo-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4}),
arilo o heteroarilo,
R_{3} es
CH-(R_{a})-CONR_{a}R_{b} o
(CH_{2})_{n}NR_{c}R_{d},
n es 0, 1 o 2,
R_{a}, R_{b}, R_{c} y R_{d},
independientemente, son hidrógeno o
alquilo-(C_{1-8}) opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-(C_{3-7}), cicloalquilo
(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4}),
arilo, aril-alquilo-(C_{1-4}),
heteroarilo o
heteroaril-alquilo-(C_{1-4}) o
R_{a} y R_{b}, o R_{c} y R_{d}, juntos
con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren, forman un
ghrupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo,
morfolinilo o piperazinilo,
R_{e} es alquilo-(C_{1-8}),
alcoxi-(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}),
cicloalquilo-(C_{3-7}) o
cicloalquilo-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4})
y
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9}, independientemente, son hidrógeno,
alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4})-SO_{2}, ciano,
nitro o halógeno, en forma de sal de adición ácida o base
libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere un compuesto de la Fórmula I, en
donde
X es O, NH o CO,
Y es CH o N,
A y B son cada uno hidrógeno o juntos forman un
segundo enlace entre los átomos de carbono al que ellos se
adhieren,
R_{1} es hidrógeno,
R_{2} es alquilo-(C_{1-4}),
o fenilo, que se sustituye o no se sustituye por hidroxi, amino o
halógeno,
R_{3} es
CH-(R_{e})-CONR_{a}R_{b} o
(CH_{2})_{n}NR_{c}R_{d},
n es 0 o 1,
R_{a} y R_{b}, independientemente, son
hidrógeno, alquilo-(C_{1-7}),
alcoxi-(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}),
bencilo, fenilo,
cicloalquilo-(C_{3-5})-alquilo-(C_{1-4}),
piridilo,
piridil-alquilo-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4})-piperidinilo,
tetrahidropiranilo, bicicloalquilo-(C_{7-6}),
1-aza-bicicloalquilo
(C_{7-9});
cicloalquilo-(C_{5-6}) sustituido por hidroxi: o
pirazolilo o isoxazolilo siendo no sustituido o sustituido por
alquilo-(C_{1-4});
R_{c} y R_{d}, independientemente, son
hidrógeno, tetrahidronaftilo,
alcoxi-(C_{1-4})-tetrahidronaftilo,
cicloalquilo (C_{3-5}) siendo no sustituido o
sustituido por halofenilo; cromanilo siendo sustituido por
halógeno, alquilo-(C_{1-4}) o
cicloalquilo-(C_{3-7}); o
alquilo-(C_{1-4}) siendo no sustituido o mono o
disustituido por cicloalquilo-(C_{5-7}), fenilo,
alcoxi-(C_{1-4})-fenilo,
di-alcoxi-(C_{1-4})-fenilo,
halofenilo, fenoxi-fenilo,
alquilo-(C_{1-4})-fenilo,
hidroxi-alquilo-(C_{1-4})-fenilo,
alcoxi
(C_{1-4})-alcoxi-(C_{1-4})-fenilo,
naftilo, piridilo, tiadiazolilo, benzimidazolilo o furilo;
R_{e} es alquilo-(C_{1-8})
y
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9}, independientemente, son hidrógeno o halógeno, en forma de
sal de adición ácida o base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención
se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de
la Fórmula I, en forma de sal de adición ácida o base libre, que
incluye las etapas de acilar un compuesto de la Fórmula
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como se definió anteriormente, con un ácido de la
Fórmula
en donde X, Y, A, B, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se definió
anteriormente, o su forma activada, y recuperar el compuesto así
obtenido de la Fórmula I en forma de sal de adición ácida o base
libre.
La reacción se puede efectuar de acuerdo con
métodos convencionales, por ejemplo como se describe en los
ejemplos.
Los compuestos de la Fórmula I también se pueden
producir mediante procesos convencionales adicionales, por ejemplo
como se describe en los ejemplos.
Los materiales de partida de las Fórmulas II y
III se conocen o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos
convencionales partiendo de compuestos conocidos, por ejemplo como
se describe en los ejemplos.
El trabajo de las mezclas de reacción y la
purificación de los compuestos así obtenidos se pueden llevar a
cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Las sales de adición ácida se pueden producir a
partir de las bases libres en forma conocida, y
vice-versa.
Los Compuestos de la Fórmula I en forma
ópticamente pura se pueden obtener a partir de los racematos
correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos, por
ejemplo HPLC con una matriz quiral. Alternativamente, se pueden
utilizar materiales de partida ópticamente puros.
Si uno o más otros grupos funcionales, por
ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, se pueden necesitar
para ser protegidos por los materiales de partida mediante grupos
protectores, los grupos protectores empleados pueden estar
presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales
concernientes contra reacciones secundarias no esperadas, tal como
acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones,
solvólisis, y reacciones similares. Esto es una característica de
grupos protectores a los que ellos se conducen fácilmente, es decir
sin reacciones secundarias no deseadas, para remoción, típicamente
mediante solvólisis, reducción, fotolisis o también mediante
actividad de enzima, por ejemplo bajo condiciones análogas para
condiciones fisiológicas, y que ellos no están presentes en los
productos finales. El especialista conoce, o puede establecer
fácilmente, cuyos grupos protectores son adecuados con las
reacciones mencionadas aquí anteriormente y después.
La protección de tales grupos funcionales
mediante tales grupos protectores, los mismos grupos protectores, y
sus reacciones de remoción se describen, por ejemplo, en trabajo de
referencia estándar, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups
in Organic Chemistry", Plenum Press, London y New York 1973, in
T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,
New York 1981, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross
y J. Meienhofer), Academia Press, London y New York 1981, in
"Methoden der organischen Chemie" (Method of organic
chemistry), Houben-Weilo, 4th edition, Volume 15/I,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke y H.
Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Protein" (Amino acids,
peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y
Basel 1982, y in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:
Monosaccharide and Derivate" (Chemistry of carbohydrates:
monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart
1974.
Los compuestos de la Fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables, aquí se refieren a
agentes de la invención, exhiben propiedades farmacológicas valiosas
cuando la prueba in vitro y en animales, y son por lo tanto
útiles como farmacéuticos.
Los agentes de la invención son inhibidores de
proteasas aspárticas y se pueden utilizar para el tratamiento de
trastornos que involucran procesamiento mediante tales enzimas.
Particularmente, ellos inhiben beta-secretasa y
como tal inhiben la generación de beta-amiloides y
la adición posterior en oligómeros y fibrilos.
Prueba
1
El BACK recombinante (dominio extracelular,
expresado en baculovirus y purificado utilizando métodos estándar)
en concentración 6 nM se incuba con compuesto de prueba en varias
concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en 100 mM
amortiguador acetato, pH 4.5, que contiene 0.1% CHAPS. El sustrato
de péptido sintético
Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-(DNP)
se agrega a una concentración final de 3 \muM el incremento en
fluorescencia se registra en excitación de 325 nm y emisión a 400 nm
en un fluorímetro de espectro de microplaca durante 20 minutos en
intervalos de 1 minuto. Los valores IC_{50} se calculan a partir
del porcentaje de inhibición de Actividad BACE como una función de
la concentración del compuesto de prueba.
Prueba
2
El BACE-2 recombinante (dominio
extracelular, expresado en baculovirus y purificado utilizando
métodos estándar) en concentraciones de 2.5 nM se incuba con el
compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1 hora a
temperatura ambiente en 100 mM amortiguador acetato, pH 4.5, que
contiene 0.1% CHAPS. El sustrato de péptido sintético
Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-(DNP)
se agrega a una concentración final de 3 \muM el incremento en
fluorescencia se registra en excitación de 325 nm y emisión a 400 nm
en un fluorímetro de espectro de microplaca durante 20 minutos en
intervalos de 1 minuto. Los valores IC_{50} se calculan a partir
del porcentaje de inhibición de actividad BACE-2
como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba
3
La catepsina D recombinante (expresado como
procatepsina D en baculovirus, purificado utilizando métodos
estándar y se activa mediante incubación en amortiguador de formato
de amonio pH 3.7) se incuba con compuesto de prueba en varias
concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en 100 mM
amortiguador de formato de amonio, pH 3.1. El sustrato de péptido
sintético
Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys-(DNP)-D-Arg-NH_{2}
se agrega a una concentración final de 2 \muM el incremento en
fluorescencia se registra en excitación de 325 nm y emisión a 400
nm en un fluorímetro de espectro de microplaca durante 20 minutos en
intervalos de 1 minuto. Los valores IC_{50} se calculan a partir
del porcentaje de inhibición de la actividad de catepsina D como
una función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba
4
Las células de ovario de hámster chino se
transfectan con el gen para la proteína precursora amiloide. Las
células se colocan en placas en una densidad de 8000 células/pozo en
una placa de microtítulo de 96 pozos y se cultiva durante 24 horas
en medio de cultivo celular DMEM que contiene 10% FCS. El compuesto
de prueba se agrega a las células en varias concentraciones, y las
células se cultivan durante 24 horas en la presencia del compuesto
de prueba. Los sobrenadantes se recolectan, y la concentración del
péptido amiloide 1-40 se determina utilizando
emparedado ELISA. La potencia del compuesto se calcula del
porcentaje de inhibición de péptido amiloide liberado como una
función de la concentración del compuesto de prueba.
En por lo menos una de las pruebas indicadas
anteriormente, los agentes de la invención muestran actividad en
concentraciones por debajo de 20 \muM.
Los agentes de la invención son por lo tanto
útiles por ejemplo para el tratamiento y/o prevención de trastornos
vasculares o neurológicos relacionados con generación
beta-amiloide y/o agregación,- tal como
enfermedades neurodegenerativas, similar a enfermedad de Alzheimer,
Síndrome de Down, daño cognitivo y de memoria, demencia,
neuropatías amiloides, inflamación del cerebro, trauma de nervio y
cerebro, amiloidosis vascular, o hemorragia cerebral con
amiloidosis.
La Enfermedad de Alzheimer se describe en
detalle en la literatura, por ejemplo en G. Emilien et al.,
Arch. Neurol., volumen 57, páginas 454-459 (Abril
2000), en cuya publicación se discuten farmacéuticos también
disponibles, que proporciona pacientes con Enfermedad de Alzheimer
con alivio modesto.
Algunos de los agentes de la invención también
inhiben BACE2 (enzima 2 de división APP del sitio beta) o Catepsina
D, homólogos cercanos de las proteasas aspartilo tipo pepsina.
Debido a la correlación de la expresión BACE2 y CathD con un
potencial más tumorigénico y metastático de células tumor, tales
inhibidores son útiles para la supresión de procesos de metástasis
asociados con células de tumor.
\newpage
Para las indicaciones mencionadas anteriormente,
la dosificación apropiada variará de curso dependiendo, por
ejemplo, del compuesto empleado, el anfitrión, el modo de
administración y la naturaleza y severidad de la afección a ser
tratada.
Sin embargo, en general, los resultados
satisfactorios en los animales se indican para ser obtenidos en una
dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100,
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de
peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo
humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de
aproximadamente 10 a aproximadamente 2000, preferiblemente de
aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg de un agente de la
invención administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis
divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación
sostenida.
El agente de la invención se puede administrar
mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente,
preferiblemente oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos o
cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones
inyectables o suspensiones.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención también se relaciona con un agente de la invención para
uso como un farmacéutico, por ejemplo en el tratamiento de
trastornos vasculares o neurológicos relacionados con generación
beta-amiloide y/o agregación.
Adicionalmente, la presente invención se
relaciona con una composición farmacéutica que comprende un agente
de la invención como ingrediente activo, en asociación con por lo
menos un portador o diluyente farmacéutico. Tal una composición se
puede fabricar en forma convencional. Las formas de dosificación
unitarias contienen, por ejemplo, de aproximadamente 1 a
aproximadamente 1000, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 500 mg, de un agente de la invención.
Los agentes de la invención se pueden
administrar solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos
efectivos en el tratamiento de las afecciones mencionadas
anteriormente. Tales otros agentes farmacéuticos se pueden
seleccionar especialmente de clorhidrato donepezilo, por ejemplo en
la forma de comercialización bajo el nombre comercial
Aricept^{TM}, rivastigmina, por ejemplo en la forma como se
comercializa bajo el nombre comercial Exelon^{TM} y bromhidrato
galantamina, por ejemplo en la forma como se comercializa bajo el
nombre comercial Reminyl^{TM}.
La estructura de los agentes activos mencionados
anteriormente se pueden tomar de la actual edición del compendio
estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo
Patentes Internacionales (por ejemplo las Publicaciones Mundiales
IMS). El contenido correspondiente de este se incorpora aquí como
referencia.
La combinación farmacéutica puede estar en la
forma de una forma de dosificación unitaria, en donde cada
dosificación unitaria comprenderá una cantidad predeterminada de
los dos componentes, en mezcla con portadores o diluyentes
farmacéuticamente adecuados. Alternativamente, la combinación puede
estar en la forma de un empaque que contiene los dos componentes
separadamente, por ejemplo un empaque o dispositivo dispensador para
la administración concomitante o separada de los dos agentes
activos, en donde estos agentes se disponen de forma separada.
Cuando los patrones de combinación empelados se aplican en la forma
como se comercializa como fármacos únicos, su dosificación y modo
de administración puede tener lugar de acuerdo con la información
proporcionada en el inserto de empaque del fármaco comercializado
respectivo, con el fin de resultar en el efecto benéfico descrito
aquí, si no se menciona aquí otra cosa.
Más aún, la presente invención se relaciona con
el uso de un agente de la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares o
neurológicos relacionados con generación
beta-amiloide y/o agregación.
Los compuestos de la invención son también
útiles comercialmente como químicos investigados.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
- BOC
- terc-butoxicarbonilo
- BOP
- benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato
- DCM
- diclorometano
- DMPU
- N, N'-dimetilpropilenourea
- EDCI
- clorhidrato 1-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]-carbodiimida
- EtOAc
- acetato de etilo
- h
- horas
- HCl
- ácido clorhídrico
- HOBt
- hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión
- LAH
- hidruro de aluminio litio
- min
- minutos
- Pf
- punto de ebullición
- MS
- espectroscopia de masa
- Rf
- factor de retención (TLC)
- Ta
- temperatura ambiente
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Se miden las temperaturas en grados Celsius. A
menos que se indique otra cosa, se llevan a cabo reacciones a
temperatura ambiente. La estructura de los productos finales,
intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos
analíticos estándar, por ejemplo microanálisis y características
espectroscópicas (por ejemplo MS, IR, RMN).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogena ácido
dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
[(1S*,-2S*,-4R*)-1-(3-benciloxi-bencil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxipentil]-amida
200 mg, 0.3 mmol) (5 atm H2) a ta con 10% Pd/C (Engelhard 4505, 40
mg) durante 15 h. El catalizador se filtra y el disolvente se
evapora. El residuo se cromatografía en sílice (Flashmaster, DCM a
DCM/-metanol 85/15) seguido por recristalización de
DCM/-éter/-hexano para dar la mezcla racémica 1/1 de los dos
diastereoisómeros como sólido blanco (140 mg).
MS (LC/MS): 553 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz,
C_{2}D_{2}Cl_{4}): 7.45-7.0 (m. 9H),
6.77-6.60 (m, 3H), 5.7-5.52 (m, 2H),
5.32 (br s, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H),
3.6-3.35 (m, 3H), 3.3-3.15 (m, 2H),
3.0-2.5 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1 H),
1.65-1.25 (m, 5H), 1.14 (t, 3H),
1.0-0.95 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida se pueden preparar
como se describe aquí:
Una suspensión de
(3-Benciloxi-fenil)-acetaldehído
(20.6 g, 91 mmol), terc-butilcarbamato (10.7 g, 91
mmol, 1 eq), bencenosulfinato de sodio (18.3 g, 109 mmol, 1.2 eq) y
ácido fórmico (5.2 ml, 137 mmol, 1.5 eq) en 155 ml acetonitrilo se
agita a 80ºC después de 4 h. Después de enfriar a ta la mezcla se
toma en EtOAc. La solución se lava con bicarbonato y solución
salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo
(37.3 g) se utiliza para la siguiente etapa sin purificación
adicional.
MS (LC/MS): 490 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
5H-Furan-2-ona
(11.2 ml, 160 mmol, 2 eq) en THF (60 ml) se agrega lentamente a una
solución de diisopropilamida de litio (80 ml solución comercial 2 M
en THF/-heptano/-etilbenceno, 160 mmol, 2 eq) en THF (180 ml) a
-78ºC. La mezcla se agita durante otros 20 min a
-78ºC antes terc-butiléster de ácido
[1-Bencenosulfonil-2-(4-benciloxi-fenil)-etil]-carbámico
(37.3 g, 80 mmol) en THF (220 ml) se agrega a la misma temperatura.
Después de agitar durante otros 45 min a-78ºC se
agrega solución de bicarbonato acuoso y la mezcla de reacción se
toma en EtOAc. La capa orgánica se lava con bicarbonato y solución
salina y se seca sobre sulfato de magnesio. La evaporación del
disolvente da un residuo que se purifica mediante cromatografía en
sílice utilizando hexan/-EtOAc 9/1 a 7/3. El producto se
recristaliza a partir de éter/-hexano para dar el producto
como cristales blancos (11.1 g)
MS (LC/MS): 432 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.45-7.2 (m, 7H), 6.9-6.85 (m, 3H),
6.06 (d, 1 H), 5.07 (s, 2H), 4.90 (d, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 4.20 (q,
1 H), 3.01 (dd, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 1.38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butiléster de
ácido-[-(S*)-2-(4-Benciloxi-fenil)-1-((S*)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
(11.1 g, 27 mmol) se hidrogena (1 atm H2) a ta en THF (550 ml) con
Pt/C como catalizador (5% Engelhard 4709, 2.3 g) durante 1 h. El
catalizador se filtra y el filtrado se evapora. La purificación
mediante cromatografía en sílice (Flashmaster, hexano a
hexano/-EtOAc 55/45 durante 40 min) da el producto como aceite
amarillento (10.4 g).
MS (LC/MS): 434 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.45-7.2 (m, 6H), 6.9-6.8 (m, 3H),
5.06 (s, 2H), 4.61 (d, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 4.00 (q, 1 H), 2.95
(dd, 1 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.6-2.45 (m, 2H),
2.15-2.1 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
terc-butiléster de ácido
[(S*)-2-(4-Benciloxi-fenil)-1-((S*)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
(11.4 g, 27.7 mmol) en THF (35 ml) y DMPU (5 ml, 42 mmol, 1.5 eq) a
-78ºC se agrega en forma de gotas
litiobis-(trimetilsilil)-amida (55 ml 1 M solución
en THF, 55 mmol, 2 eq). Después de agitar a -78ºC
durante otros 45 min yoduro de metilo se agrega en forma de gotas y
la mezcla se agita otras 3 h a -78ºC. Se agrega ácido
propiónico (10.3 ml, 138mmol, 5 eq) seguido por agua (10 ml).
Después de calentar hasta 0ºC se agrega 10% se solución de ácido
cítrico (72 ml). La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa
orgánica se lava con bicarbonato, 0.1 N sulfito de sodio y solución
salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. La
purificación mediante cromatografía en sílice (hexano/-EtOAc 9/1 a
4/1) seguido por recristalización de éter/hexano da cristales
blancos (8.14 g).
MS (LC/MS): 448 [M+Na]-
1H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.45-7.2 (m, 6H), 6.9-6.8 (m, 3H),
5.05 (s, 2H), 4.53 (d, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.00 (q, 1 H),
2.93-2.85 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1
H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.89-1.82 (m,
1 H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butiléster de
ácido-[-(S*)-2-(3-Benciloxi-fenil)-1-((2S*,-4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
(4.0 g, 9.4 mmol) se disuelve en butilamina (200 ml) y se agita
durante 18 h en un baño caliente de 90ºC. La butilamina se evapora
y el residuo se recristaliza a partir de DCM/-éter/-hexano para dar
cristales blancos (4.42 g).
MS (LC/MS): 521 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.45-7.15 (m, 6H), 6.9-6.8 (m, 3H),
5.91 (s, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (d, 1 H), 3.7-3.6
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.9-2.85
(m, 2H), 2.6-2.5 (m, 1 H), 1.75-1.6
(m, 2H), 1.5-1.25 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.12 (d,
3H), 0.92 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butiléster de
ácido-[-(1S*,-25*,-4R*)-1-(3-Benciloxi-bencil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentil]-carbámico
(660 mg, 1.3 mmol) se disuelve en 4 M HCl en dioxano (14 ml) y se
agita a ta durante 75 min. La evaporación del disolvente y se lava
el residuo con éter de dietilo da una espuma blanca (535 mg).
MS (LC/MS): 421 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.45-7.30 (m, 6H), 6.89-6.75 (m,
3H), 6.03 (br s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 3.41-3.38 (m,
1 H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.95-2.85
(m, 2H), 2.68-2.50 (m, 2H), 1.89 (dt, 1H),
1.53-1.44 (m, 3H), 1.40-1.27 (m,
2H), 1.18 (d, 3H), 0.92 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Cloruro de
-(1S*,-2S*,-4R*)-1-(3-Benciloxi-bencil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentil-amonio
(210 mg, 0.48 mmol), ácido
dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
(138 mg, 0.58 mmol, 1.2 eq), EDCl (139 mg, 0.72 mmol, 1.5 eq), HOBt
(78 mg, 0.58 mmol, 1.2 eq) y trietilamina (0.20 ml, 1.4 mmol, 3 eq)
se disuelven en DCM (12 ml) y se agitan a ta durante 3 días. Se
agrega EtOAc. Después se lava con 0.5 N HCl, solución salina,
bicarbonato y solución salina de nuevo, se seca sobre sulfato de
magnesio, el disolvente se evapora y el residuo se recristaliza a
partir de DCM/-éter/-hexano con una gota de metanol para dar un
sólido blanco (240 mg).
MS (LC/MS): 641 [M+Na]-
1H-RMN (400 MHz,
C_{2}D_{2}Cl_{4}, 90ºC): 7.5-7.1 (m, 15H),
7.0-6.9 (m, 3H), 6.18 (d, 1H), 5.7 (s, 1 H), 5.14
(s, 2H), 4.38 (q, 1 H), 3.92-3.83 (m, 2H),
3.33-3.23 (m, 2H), 3.12-3.03 (m,
2H), 2.65-2.6 (m, 1 H), 1.87-1.75
(m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H),
1.45-1.35 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 0.97 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butiléster de
ácido-[-(1S*,-2S*,-4R*)-4-Butilcarbamoil-2-hidroxi-1-(3-hidroxi-bencil)-pentil]-carbámico
(175 mg) se disuelve en 4 M HCl en dioxano y se agita a ta durante
75 min. El disolvente se evapora y el residuo se lava con éter para
dar una espuma. La espuma se redisuelve en DCM y se agrega a la
mezcla de bicarbonato (4.25 ml, 10% solución en agua) y la solución
DCM de cloruro de ácido
dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
[preparado in situ al agitar ácido
dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
(103 mg, 0.43 mmol, 1.1 eq), cloruro oxalilo (0.037 ml, 0.43 mmol,
1.1eq) con una gota de DMF en 4 ml DCM durante 30 min]. El sistema
de dos capas se agita vigorosamente a ta durante 2 h. Se agrega
EtOAc y la capa orgánica se lava con 0.5 N HCl, solución salina,
bicarbonato y solución salina de nuevo. Se seca sobre sulfato de
magnesio y la evaporación del disolvente de un residuo que se
purifica mediante cromatografía en sílice (Flashmaster, DCM to
DCM/-metanol 9/1). La recristalización de DCM/-éter/-hexano da 140
mg del sólido blanco.
MS (LC/MS): 551 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz,
C_{2}D_{2}Cl_{4}): 74-7.1 (m, 10H), 7.07 (t, 1
H), 6.85-6.80 (m, 4H), 6.45 (d, 1 H), 4.72 (s, 1
H), 4. 32 (q, 1 H), 3.82-3.78 (m, 1H),
3.3-3.15 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H),
2.65-2.58 (m, 1 H), 1.9-1.6 (m,
2H), 1.5-1.4 (m, 2H), 1.438-1.28 (m,
2H), 1.20 (d, 3H), 0.90 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida se pueden preparar
como se describe aquí:
Terc-butiléster de
ácido-[-(1S*,-2S*,-4R*)-1-(3-Benciloxi-bencil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentil]-carbámico
(240 mg, 0.48 mmol) se hidrogena (5 atm H2) a ta con 10% Pd/C
(Engelhard 4505, 60 mg) durante 2 h. El catalizador se filtra y
después de evaporación el residuo se purifica mediante cromatografía
en sílice (Flashmaster, DCM to DCM/metanol 85/15) para dar una
espuma blanca (184 mg).
MS (LC/MS): 431 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.44 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.74-6.7 (m, 2H), 6.11
(t, 1 H), 5.07 (d, 1H), 4.25 (br s, 1 H), 3.72-3.58
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.9-2.75
(m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1 H),
1.75-1.60 (m, 2H), 1.45-1.25 (m,
4H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (d, 3H), 0.90 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene a partir de
terc-butiléster de ácido
(S)-2-(4-Benciloxi-fenil)-1-((2S,-4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
siguiendo un procedimiento similar para ácido
dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
[(1S*,-2S*,-4R*)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-1-(3-hidroxi-bencil)-pentil]-amida.
MS (LC/MS): 551 [M+Na]-
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.3-7.0 (m, 12H), 6.94 (t, 1 H),
6.83-6.74 (m, 2H), 6.66 (d, 1 H), 4.22 (q, 1H),
3.83-3.76 (m, 1 H), 3.3-3.15 (m,
2H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.75-2.65 (m,
1H), 1.75-1.6 (m, 2H), 1.50-1.43
(m, 2H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.17 (d, 3H), 0.88 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida se pueden preparar
como se describe aquí:
Terc-butiléster de
ácido-[-(S)-2-(4-Benciloxi-fenil)-1-((S)-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
(2.9 g, 7.04 mmol) se disuelve en THF (10 ml)) y DMPU (1.34 ml),
10.6 mmol, 1.5 eq). A 1 M solución de hexametildisilazida de litio
en THF (14.1 ml, 14.1 mmol, 2 eq) se agrega a -78ºC
durante 40 min y la mezcla se agita durante otros 20 min. Se agrega
yoduro de metilo (0.88 ml, 14.1 mmol, 2 eq) en forma de gotas y la
mezcla se agita durante otros 3 h a -78ºC antes de
agregar ácido propionico (2.69 ml, 36 mmol, 5 eq) y agua. Después de
calentar hasta ta la mezcla se vierte en 10% de ácido cítrico (50
ml) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con bicarbonato
y solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora.
El producto crudo se purifica mediante cromatografía en sílice
(hexano/-EtOAc 8/2 a 7/3) seguido por recristalización de hexano/DCM
para dar 2.2 g sólido blanco.
MS (LC/MS): 448 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.45-7.28 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.05
(s, 2H), 4.55 (d, 1 H), 4.48 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1 H),
2.90-2.80 (m, 2H), 2.78-65 (m, 1 H),
2.43-2.33 (m, 1 H), 1.90-1.80 (m, 1
H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Terc-butiléster de
ácido-(-(1S,-2S,-4R)-4-Butilcarbamoil-2-hidroxi-1-isobutil-pentil)-carbámico
(66 mg, 0.18 mmol) se disuelve en 4 N HCl en dioxano (3 ml).
Después de agitar durante 1 h a ta el disolvente se evapora y el
residuo se seca en vacio. El residuo se disuelve en DCM (3 ml) y se
agregan ácido
7-Cloro-dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
(60 mg, 0.22 mmol, 1.2 eq), HOBT (30 mg, 0.22 mmol, 1.2 eq), EDCI
(53 mg, 0.28 mmol, 1.5 eq) y trietilamina (0.077 ml, 0.55 mmol, 3
eq). La mezcla se agita durante la noche a ta. La mezcla de reacción
se diluye con DCM y se lava con agua, bicarbonato y solución
salina. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se evapora. La purificación en sílice (Flashmaster,
DCM/-metanol 100% -> 90%) y cristalización de
DCM/-hexano da los productos como cristales blancos (50 mg).
MS (LC/MS): 535/537 [M+Na]-
1H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.49 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H),
7.21-7.16 (m, 3H), 6.10 (d, 1H), 5.84 (t, 1 H),
4.30 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 1 H),
3.82-3.74 (m, 1H), 3.24 (q, 2H),
2.66-2.58 (m, 1 H), 1.75 (t, 2H),
1.72-1.59 (m, 2H), 1.51-1.26 (m,
5H), 1.25 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.89 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen mediante
un procedimiento similar:
MS (LC/MS): 501 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.56 (s, 1 H), 7.39-7.14 (m, 8H), 6.10 (d, 1 H),
5.86 (t, 1 H), 4.2.4.1 (m, 1H), 4.11 (d, 1H),
3.8-3.7 (m, 1H), 3.24 (q, 2H),
2.65-2.58 (m, 1H), 1.78-1.6 (m, 4H),
1.51-1.25 (m, 5H), 1.24 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.97
(d, 3H), 0.89 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
MS (LC/MS): 581/583 [M+Na]-
1H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.51 (s, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.16 (m, 6H), 6.10
(d, 1 H), 5.88 (br s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.78
(t, 1H), 3.24 (q, 2H), 2.67-2.59 (m, 1 H), 1.85 (br
s, 1H), 1.77-1.6 (m, 4H), 1.51-1.2
(m, 5H), 1.25 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.90 (t, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS (LC/MS): 535/537 [M+Na]-
1H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.82 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H),
7.29-7.19 (m, 4H), 7.95 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.94
(br s, 1H), 4.18-4.12 (m, 1 H), 3.78 (t, 1 H),
3.27-3.21 (m, 2H), 2.64 (q, 1 H),
1.8-1.6 (m, 5H), 1.52-1.2 (m, 5H),
1.25 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.89 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este producto se prepara a partir de
terc-butiléster de ácido
[(S*)-2-(fenil)-1-((2S*,-4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
de acuerdo con un procedimiento similar a las etapas 1f, 1g y 1e
del Ejemplo 1.
Pf: 188-191ºC
MS (LC/MS): 535 [M+Na]-
1H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7.40 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 13H), 6.95 (t, 1H), 6.73
(d, 1H), 4.38 (ddd, 1 H), 3.82 (td, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.08 (d,
2H), 3.0 (qd, 1 H), 2.75-2.70 (m, 1 H),
1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.40 (m,
2H), 1.40-1.22 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 0.93 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen mediante
un procedimiento similar:
MS (EI+): 547 [M+H]-
Pf: 153-155ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (EI+): 512 [M+H]-
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
delta = 7.30-7.0 (m, 7H); 6.90, 6.75 (2t, 2H); 6.68,
6.64, 6.52 (3d, 3H); 6.20 (m, 2H); 4.34 (m, 1 H); 3.72 (br s, 1 H);
3.18 (m, CH_{2}); 2.97 (d, CH_{2}); 2.55 (m, 1 H); 2.02 (br s,
NH); 1.64, 1.40, 1.30 (3m, 3CH_{2}); 1.11 (d, CH3); 0.85 (t,
CH3).
\vskip1.000000\baselineskip
MS (EI+): 525 [M+H]-
Pf: 229-230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.48
MS (LC/MS): 537 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.51
MS (LC/MS): 563 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 178-180ºC
MS (LC/MS): 549 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Bencil éster de ácido-(4-{-(2S,-3S
5R)-5-Butilcarbamoil-2-[(dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carbonil)-amino]-3-hidroxihexil}-fenil)-carbámico
(50 mg, 0.076 mmol) se hidrogena a 1 atm H_{2} durante 20 h en
etanol (2 ml) a 22ºC en la presencia de Pd/C (10%, 15 mg). La
solución se filtra a través de Celita y el disolvente se evapora. El
residuo se disuelve en DCM (5 ml) y se lava con NaHCO_{3} acuoso
saturado (2 x 5 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de
sodio y el disolvente se evapora. La cromatografía flash (gel de
sílice, 2% etilamina en EtOAc) proporciona el producto deseado (15
mg, 0.028 mmol, 38%) como una cera incolora.
MS (LC/MS): 550 [M+Na]-
1 H-RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8.15-6.50 (m, 15H),
4.80 (s, 2H), 4.15-3.80 (m, 2H),
3.21-2.70 (m, 6H), 1.80-1.50 (m,
2H), 1.42-1.18 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.91 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se puede preparar como se
describe aquí:
El compuesto se obtiene a partir de bencil éster
de ácido
[4-(2-Oxo-etil)-fenil]-carbámico
de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas
a-d del Ejemplo 1 y Ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
[2-(3,5-difluoro-fenil)-1-(4-metil-5-oxo-tetrahidrofurano-2-il)-etil]-amida
(50 mg, 0.105 mmol) se disuelve en 2 ml butilamina y se agita
durante 16 h. La solución se concentra in vacuo y el sólido
residual se recristaliza a partir de EtOAc/hexano. Rendimiento 27 mg
(48%).
Pf: 174-176ºC.
MS (LC/MS): 571 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida se pueden preparar
como se describe aquí:
Este compuesto se obtiene a partir de
(3,5-difluoro-fenil)-acetaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas
a-d del Ejemplo 1 y Ejemplo 8.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ácido
dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
[2-(3-fluoro-fenil)-1-(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-amida
(50 mg) se disuelve en 2 ml butilamina y se agita durante 16 h. La
solución se concentra in vacuo y el sólido residual se
recristaliza a partir de EtOAc/hexano. Rendimiento 25 mg (48%).
Pf: 204-207ºC
MS (LC/MS): 553 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida se pueden preparar
como se describe aquí:
Este compuesto se obtiene a partir de
(3-fluoro-fenil)-acetaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas
a-d del Ejemplo 1 y Ejemplo 8.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma
similar al Ejemplo 8, excepto para la última etapa de lactona
abierta la cual se efectúa de acuerdo con el siguiente procedimiento
general:
A solución de ácido
3-propenil-2-vinIl-benzo-[b]-oxepina-4-carboxílico
[1S-(4R-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-2Sfenil - -etil]-amida
(0.1 mmol) y la amina alifática (10 eq, 1 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(2 ml) se agita durante 18 h a 110ºC. La mezcla resultante se
enfría a 25ºC, se diluye con EtOAc (5 ml) y se extrae con 0.1 N HCl
(2 x 3 ml) y NaHCO3 acuoso (2 x 3 ml). La capa orgánica se seca
sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora.
La cromatografía flash (gel de sílice,
hexano/-EtOAc) proporciona el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 213-217ºC
MS (LC/MS): 577 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 204-206ºC
MS (LC/MS): 569 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 194-197ºC
MS (LC/MS): 570 [M+Na].
Pf: 251-256ºC
MS (LC/MS): 563 [M+Na].
Pf: 206-211ºC
MS (LC/MS): 576 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.23
MS (LC/MS): 573 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.25
MS (LC/MS): 547 [M+Na].
Los siguientes compuestos se obtienen de forma
similar al Ejemplo 8, excepto para la última etapa de lactona
abierta que se efectúa de acuerdo con el siguiente procedimiento
general:
Se agrega trimetilaluminio (2 M solución en
hexano, 2 mmol, 20 eq) durante 20 min a una solución de la amina
aromática (1 mmol, 10 eq) en DCM (2 ml). Después de agitar la mezcla
resultante después de 45 min a 25ºC, una solución de ácido
3-propenil-2-vinil-benzo-[b]-oxepina-4-carboxílico
[1S-(4R-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-2S-fenil-etil]-amida
(0.1 mmol) en DCM (2 ml) se agrega durante 15 min. La mezcla de
reacción resultante se pone en reflujo durante 3.5 h y
posteriormente se enfría bajo 0ºC. Luego se agrega solución de
cloruro de amonio (1 ml) seguido por EtOAc (5 ml). Esta solución se
extrae con 0.1 N HCl (2 x 3 ml) y NaHCO_{3} acuoso (2 x 3 ml). La
capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se
evapora. La cromatografía flash (gel de sílice, hexano/-EtOAc)
proporciona el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 191-196ºC
MS (LC/MS): 555 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 126-130ºC
MS (ESI+): 534 [M+H].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Pf: 186-194ºC
MS (LC/MS): 534 [M+H], 556 [M+Na].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Pf: 197-200ºC
MS (LC/MS): 534 [M+H], 556 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 121-126ºC
MS (ESI+): 524 [M+H], 541 (M+NH4).
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 172-176ºC
MS (LC/MS): 537 [M+H], 559 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.45
MS (LC/MS): 560 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Rf: (DCM/-metanol = 5/1): 0.1
MS (LC/MS): 588 [M+Na].
\vskip1.000000\baselineskip
Estos se productos se preparan a partir de
terc-butiléster de ácido
[(S*)-2-(fenil)-1-((2S*,-4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidrofurano-2-il)-etil]-carbámico
de acuerdo con un procedimiento similar a las etapas 1f y 1g,
utilizando ácido
10,11-dihidro-dibenz[b,-f]-oxepin-10-carboxílico
y separación posterior de los diastereoisómeros (cristalización),
seguido por un protocolo similar a la etapa 1e.
-(10R*)-Isómero: MS (LC/MS): 515
[M+H]-
-(10S*)-Isómero: MS (LC/MS): 515
[M+H].
\global\parskip0.950000\baselineskip
Este producto se prepara a partir de
terc-butiléster de ácido
[(S*)-2-(fenil)-1-((2S*,-4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
y ácido
5-Oxa-2-aza-dibenzo-[a,-d]-ciclohepteno-10-carboxílico
de acuerdo con un procedimiento similar a las etapas 1 f, 1 g y 1 e
del Ejemplo 1.
MS (LC/MS): 536 [M+Na]-
Rf: (EtOAc/-hexano = 1/1): 0.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-Oxa-2-aza-dibenzo-[a,-d]-ciclohepteno-10-carboxílico
se puede preparar como se describe aquí:
Una suspensión de metil éster de ácido
4-Cloro-nicotínico (1.1 g), fenol
(2.41 g, 4 eq.), potassium carbonate (3.55 g, 4 eq.), cobre (400
mg) y yoduro de cobre (400 mg) en THF (35 ml) se agita a 70ºC
durante 15 h. La mezcla se enfría bajo rt, se diluye con agua (20
ml) y se extrae con éter de dietilo (3 x 50 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente
se evapora. El producto crudo resultante se purifica en sílice
(Flashmaster, EtOAc/hexano) para proporcionar el producto puro (410
mg, 28%).
MS (ESI+): 230 [M+H]-
Rf: (EtOAc/-hexano = 1/3): 0.2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metil éster de ácido
4-Fenoxi-nicotínico (352 mg) en THF
(4 ml) a 0ºC se agrega LAH (54 mg, 1 eq). Después de 5 min a 0ºC, 1
N de hidróxido de sodio acuoso (2 ml) se agrega y luego la solución
resultante se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavan con agua (15 ml), se secan sobre sulfato de
sodio y el disolvente se evapora para proporcionar el producto puro
(270 mg, 94%).
MS (ESI+): 202 [M+H]-
Rf: (EtOAc/-hexano = 2/1): 0.15.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(4-Fenoxi-piridin-3-il)-metanol
(270 mg) en DCM (10 ml) se agrega peryodinano
Dess-Martin (1.14 g, 2 eq.) y piridina (2.16 ml, 20
eq.). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h a ta se
agrega 10% de solución de bicarbonato de sodio acuoso (15 ml) y la
solución se extrae con DCM (3 x 15 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de sodio, el disolvente se evapora
y el producto crudo se purifica en sílice (Flashmaster,
EtOAc/-hexano) para proporcionar aldehído puro (238 mg, 89%).
MS (ESI+): 200 [M+H]-
1 H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
delta = 10.65 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.58 (d, 1 H); 7.58 (t, 2H);
7.49 (t, 1H); 7.21 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.70 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-Fenoxi-piridina-3-carbaldehído
(50 mg), ácido hipúrico (45 mg, 1 eq.) y acetato de sodio (25 mg,
1.2 eq.) en anhídrido acético (1 ml) se calienta a 80ºC durante 1 h
antes de agregar agua (0.2 ml). Después de otras h a 80ºC, la
solución se enfría a ta y se concentra HCl (0.5 ml) y se agrega
ácido acético (0.2 ml). Después de 1 h a ta, ácido sulfúrico
concentrado se agrega y la solución se agita a 150ºC durante la
noche, se enfría bajo ta y se vierte en una solución de hidróxido de
sodio acuoso helado (5 ml) para ajustar el pH a 6. Esta mezcla se
extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de sodio, el disolvente se evapora y el
producto crudo se cristaliza para proporcionar ácido
5-Oxa-2-aza-dibenzo-[a,-d]-ciclohepteno-10-carboxílico
puro (35 mg, 58%).
MS (ESI-): 238 [M-H]-
MS (ESI+): 240 [M+H].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una solución de 526 mg
terc-Butil-(S-(R,-R)-(-)-(1-oxiranil-2-feniletil)-carbamato
y 1.25 ml 3-Metilbencilamina en 5 ml etanol se
calienta durante 3 h a 50ºC. La evaporación del disolvente y la
purificación mediante FC (DCM/-metanol 9:
1) rendimientos 678 mg de
terc-butiléster de ácido
[(1S,-2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-(3-metil-bencilamino)-propil]-carbámico
como un sólido incoloro. Este material se suspende en 20 ml 4 N HCl
en dioxano se agita durante 20 h. La suspensión se filtra, el
sólido se lava con DCM, se disuelve en 10 ml 1 M de hidróxido de
sodio y se extrae dos veces con DCM. Después se seca con
MgSO_{4}, los disolventes se evaporan in vacuo y el
material crudo se utiliza sin purificación adicional. Una solución
de 80 mg
(2R,-3S)-3-Amino-1-(3-metil-bencilamino)-4-fenil-butan-2-ol
crudo, ácido 76 mg
Dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico,
106 mg TBTU y 185 \mul NMM en 6 ml DCM se agita 20 h a ta. La
solución se diluye con 40 ml DCM, se lava con una solución de
bicarbonato sat., solución salina sat., 0.1 M HCl y finalmente con
bicarbonato sat. Después se seca con MgSO_{4} y la evaporación del
disolvente el producto se purifica mediante FC (DCM/-metanol 95:-5)
para producir 98 mg de ácido
Dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
[(1S,-2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(3-metil-bencilamino)-propil]-amida
MS (ESI+): 505 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.13.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 80 mg
terc-Butil-(S-(R,-R)-(-)-(1-oxiranil-2-feniletil)-carbamato
y 72 mg 3,3-Difenilpropilamina en 1 ml etanol se
agita a 50ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se evapora,
produciendo 164 mg del producto bruto
terc-butiléster de ácido
([-(1S,-2R)-1-Bencil-3-(3,3-difenil-propilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico).
Este material crudo se trata durante 3 h con 0.8 ml de 4 M solución
de HCl en dioxano a ta. Después de evaporación hasta secado, el
material bruto (193 mg) se agita con 78 mg de ácido
Dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico,
173 mg HBTU y 0.2 ml de base Hunnig en 4 ml DCM durante 12 h a ta.
La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante HPLC
preparativo (gradiente de agua, 0.1% TFA/acetonitrilo, 0.1% TFA de
80/20 a 0/100 en columna Nucleosil 100-10 C18). Se
liofilizan las fracciones que contienen dando 130 mg de la sal
trifluoroacetato de ácido
Dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
[(1S,-2R)-1-bencil-3-(3,3-difenilpropilamino) - -2-hidroxi-propil]-amida
MS (ESI+): 595 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.7.
Los siguientes compuestos se sintetizan de
acuerdo con los procedimientos dados en los Ejemplos 35 o 36.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 595 [M+]-
Rf: (Hex/-EtOAc = 4/1): 0.1.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 482 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1): 0.42.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 521 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.06.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 595 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 98/2): 0.11.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 519 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.59.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 567 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.15.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 583 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.1.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 575 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.07.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 547 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.81.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 533 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.52.
\vskip1.000000\baselineskip
MS-(ESI+): 505 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.61.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 519 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.71.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 533 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.69.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 535 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10): 0.4.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 579 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.01.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 519 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10): 0.53.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 505 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.13.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 555 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10): 0.18.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 535 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol =95/5): 0.15.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 506 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.12.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 535 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.49.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 535 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.51.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 441 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.53.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 506 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.17.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 506 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ácido
62
MS (ESI+): 492 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.18.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 483 [M+H]-
Rt HPLC (Nuc C-18HD,
agua/-acetonitrilo/-0.1% TFA = 80/20 -> 0/100 en 6
min): 3.99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 531 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.17.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 535 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.47.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 492 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.21.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 584 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1): 0.41.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 617 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1): 0.54.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 533 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.16.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 570 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.19.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 525 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.23.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 519 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.17.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 567 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.49
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 519 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10): 0.54.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 596 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.43.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 603 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 98/2): 0.27.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 575 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.32.
MS (ESI+): 612 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 98/2): 0.46.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 640 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.5.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 595 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.35.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 573 [M+]-
Rf: (DCM/-metanol = 95/5): 0.60.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 565 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10, 1% NH3): 0.53.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 531 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10, 1% NH3): 0.81.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 561 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10, 1% NH3): 0.72.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 561 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10, 1% NH3): 0.78.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 569 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10, 1% NH3): 0.66.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 551 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10, 1% NH3): 0.56.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del material de partida:
A una suspensión amarilla de 2 g
7-Bromo-1-tetralona,
1 g ácido borónico, 7.1 g fosfato potasio (pulverizado) y 0.28 g
triciclohexilfosfino en 40 ml tolueno y 2 ml agua 0.1 g de acetatesa
paladio se agrega bajo una atmósfera de argón. La mezcla se
calienta a 100ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se le
permite enfriar a ta y se apaga con agua. La mezcla de reacción se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se filtran. El
aceite café se purifica mediante cromatografía flash (hexano/-EtOAc
= 6/1).-
MS (ESI+): 187 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1 g
7-Ciclopropil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
en 25 ml metanol es 5.3 g de acetato de amonio se agrega a ta.
Después de 1 h 0.046 ml HCl (37%) y 256 mg cianoborohidruro de sodio
se agregan a la mezcla a ta. La solución incolora se agita durante
la noche. Para completar la reacción se agregan otras 200 mg de
cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita después
de 48 h. La mezcla de reacción se apaga con agua helada y se
acidifica con 4 N HCl a pH 2, se saturacon NaCl y se extrae con éter
para remover el resto de cetona. La fase acuosa se basifica con 4N
NaOH a pH 9 y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
evaporan.
MS (ESI+): 171 [M-NH3+H].
La amina cruda se utiliza en la reacción
posterior de acuerdo con los procedimientos 35 y 36.
MS (ESI+): 571 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 90/10, 1% NH3): 0.76.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(2S,-3R)-2-Amino-5-[bis-(4-etil-bencil)-amino]-1-fenil-pentan-3-ol
(13 mg), sal con dos ácidos trifluoroacéticos, ácido
Dibenzo-[b,-f]-oxepina-10-carboxílico
(5 mg), HBTU (11 mg) y
N-Etil-diisopropilamina (0.007 ml
en 2 ml DCM) se agita durante 16 h a ta. La mezcla de reacción se
evapora y se purifica mediante cromatografía flash con
hexano/EtOAc/NH3 = 3/1/0.01. Se obtienen 4.7 mg del producto
deseado.
MS (ESI+): 651 [M+H]-
Rf: (ciclohexano/EtOAc/DIPEA = 2/1/0.01):
0.30.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida se pueden preparar
como se describe aquí:
A una solución de
terc-Butil-(S-(R,-R)-(-)-(1-oxiranil-2-feniletil)-carbamato
(1.0 g) en THF (2.2 ml), se agrega
2-hidroxi-2-metilpropanenitrilo
(0.4 ml) y trietilamina (0.6 ml). La mezcla se agita durante 16 h
bajo reflujo. Después de evaporación el material restante se toma
en EtOAc y se extrae con solución salina. La capa orgánica se seca
sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora bajo presión
reducida para proporcionar terc-butiléster de ácido
((1S,-2R)-1-Bencil-3-ciano-2-hidroxipropil)-carbámico
(1.1 g).
MS (ESI+): 234 [M –
terc-Butil].
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de LAH (0.6 g) en THF (40 ml)
se agrega a 0ºC una solución de terc-butiléster de
ácido
((1S,-2R)-1-Bencil-3-ciano-2-hidroxi-propil)-carbámico
(1.1 g) en THF (15 ml). La mezcla se agita durante 1 h a 0ºC y
luego se apaga con agua y 3 N de hidróxido de sodio acuoso. Después
de filtración la solución se concentra bajo presión reducida y se
purifica mediante HPLC preparativo (gradiente de agua, 0.1%
TFA/acetonitrilo, 0.1% TFA de 80/20 tao 0/100 en columna Nucleosil
100-10 C18). Las fracciones que contienen
terc-butiléster de ácido
((1S,-2R)-4-Amino-1-bencil-2-hidroxi-butil)-carbámico
se establecen a pH básico mediante la adición de soda y se extrae
con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra bajo presión reducida para dar 682 mg del producto
deseado.
MS (ESI+): 295 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de terc-butiléster
de ácido
((1S,-2R)-4-Amino-1-bencil-2-hidroxi-butil)-carbámico
(80 mg) y 4-etilbenzaldehído (0.037 ml) en etanol/-
ácido acídico (2.2 ml, 10/1) se agita durante 1.5 h a
ta. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se agregas
cianoborhidruro de sodio (13 mg). Después de 1.5 h adicional a ta,
la mezcla de reacción se evapora y el sólido restante se toma en
EtOAc y se extrae con 10% soda y solución salina. La capa orgánica
se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para proporcionar el
producto crudo (105 mg). Sin purificación adicional el material
crudo se agita a ta en 4 N HCl/-dioxano (2 ml) durante 1 h. La
mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante HPLC
preparativo (gradiente de agua, 0.1% TFA/acetonitrilo, 0.1% TFA de
80/20 a 0/100 en columna Nucleosil 100-10 C18). Las
fracciones que contienen los productos deseados se liofilizan. Se
aíslan dos productos:
(2S,-3R)-2-Amino-5-(4-etil-bencilamino)-1-fenil-pentan-3-ol,
sal con dos ácidos trifluoroacéticos: 92 mg, MS (ESI+): 313 [M+H]-
y
(2S,-3R)-2-Amino-5-[bis-(4-etil-bencil)-amino]-1-fenil-pentan-3-ol,
sal con dos ácidos trifluoroacéticos: 13 mg, MS (ESI+): 431
[M+H].
Los siguientes compuestos se sintetizan de
acuerdo con los procedimientos dados en el Ejemplo 89.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 655 [M+H]-
Rf: (ciclohexano/EtOAc/DIPEA = 1/1/0.01):
0.40.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 655 [M+H]-
Rf: (ciclohexano/EtOAc/DIPEA = 1/1/0.01):
0.59.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI+): 533 [M+H]-
Rf: (DCM/-metanol = 9/1, 1% NH3): 0.43.
\vskip1.000000\baselineskip
5000 cápsulas de gelatina blanda, cada una
comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos
de la fórmula I mencionada en los Ejemplos precedentes, se preparan
como sigue:
- Ingrediente activo
- 250 g
- Lauroglicol
- 2 litros
Proceso de preparación: El ingrediente activo
pulverxiado se suspende en Lauroglykol® (propilenglicol laurato,
Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un
pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de
aproximadamente 1 a 3 \mum. 0.419 g porciones de la mezcla luego
se introducen en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina
de relleno de cápsula.
Claims (9)
1. Un compuesto de la Fórmula
en
donde
- X
- es O, NH, N-alquilo-(C_{1-4}), CO o CHOH,
- Y
- es CH o N,
A y B son cada uno hidrógeno o
juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono a los
cuales ellos se
adhieren,
- R_{1}
- es hidrógeno o alquilo-(C_{1-4}),
- R_{2}
- es Alquilo-(C_{1-8}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo-(C_{3-7}), cicloalquil-(C_{2-7})-alquilo-(C_{1-4}), arilo o heteroarilo,
- R_{3}
- es CH-(R_{e})-CONR_{a}R_{b} o (CH_{2})_{n}NcR_{d},
- n
- es 0, 1 o 2,
R_{a}, R_{b}, R_{c} y
R_{d}, independientemente, son hidrógeno o
alquilo-(C_{1-8}) opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-(C_{3-7}),
cicloalquilo-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4}),
bicicloalquilo (C_{7-9}),
1-aza-bicicloalquilo
(C_{7-9}), arilo,
aril-alquilo-(C_{1-4}),
heteroarilo, heteroarilalquilo-(C_{1-4}) o
heterocicliclo
o
R_{a} y R_{b}, o R_{c} y
R_{d}, juntos con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se
adhieren, forman un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido,
piperidinilo, morfolinilo o
piperazinilo,
- R_{e}
- es alquilo-(C_{1-8}), alcoxi-(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}), cicloalquilo-(C_{3-7}) o cicloalquilo-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4}) y
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8} y R_{9}, independientemente, son hidrógeno,
alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4})-SO_{2}, ciano,
nitro o
halógeno,
en forma de sal de adición ácida o
base
libre.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la Fórmula I, en donde
- X
- es O, NH, N-alquilo-(C_{1-4}), CO o CHOH,
- Y
- es CH o N,
A y B son cada uno hidrógeno o
juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono a los
cuales ellos se
adhieren,
- R_{1}
- es hidrógeno o alquilo-(C_{1-4}),
- R_{2}
- es alquilo-(C_{1-8}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo-(C_{3-7}), cicloalquilo-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4}), arilo o heteroarilo,
- R_{3}
- es CH-(R_{e})-CONR_{a}R_{b} o (CH_{2})_{n}NR_{c}R_{d},
- n
- es 0, 1 o 2,
R_{a}, R_{b}, R_{c} y
R_{d}, independientemente, son hidrógeno o
alquilo-(C_{1-8}) opcionalmente sustituido,
cicloalquilo-(C_{3-7}),
cicloalquilo-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4}),
arilo, aril-alquilo-(C_{1-4}),
heteroarilo o
heteroaril-alquilo-(C_{1-4})
o
R_{a} y R_{b}, o R_{c} y
R_{d}, juntos con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se
adhieren, forman un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido,
piperidinilo, morfolinilo o
piperazinilo,
- R_{e}
- es alquilo-(C_{1-8}), alcoxi-(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}), cicloalquilo-(C_{3-7}) o cicloalquilo-(C_{3-7})-alquilo-(C_{1-4}) y
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8} y R_{9}, independientemente, son hidrógeno,
alquilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4})-SO_{2}, ciano,
nitro o
halógeno,
en forma de sal de adición ácida o
base
libre.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la Fórmula I, en donde
- X
- es O, NH o CO,
- Y
- es CH o N,
A y B son cada uno hidrógeno o
juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono a los
cuales ellos se
adhieren,
- R_{1}
- es hidrógeno,
- R_{2}
- es alquilo-(C_{1-4}), o fenilo, que se sustituye o no se sustituye por hidroxi, amino o halógeno,
- R_{3}
- es CH-(R_{e})-CONR_{a}R_{b} o (CH_{2})_{n}NR_{c}R_{d},
- n
- es 0 o 1,
R_{a} y R_{b},
independientemente, son hidrógeno,
alquilo-(C_{1-7}),
alcoxi-(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}),
bencilo, fenilo, cicloalquilo-(C_{3-5}),
alquilo-(C_{1-4}), piridilo,
piridil-alquilo-(C_{1-4}),
alquilo-(C_{1-4})-piperidinilo,
tetrahidropiranilo, bicicloalquilo-(C_{7-8}),
1-aza-bicicloalquilo-(C_{7-9});
cicloalquilo-(C_{5-6}) sustituido por hidroxi; o
pirazolilo o isoxazolilo siendo no sustituido o sustituido por
alquilo-(C_{1-4});
R_{c} y R_{d},
independientemente, son hidrógeno, tetrahidronaftilo,
alcoxi-(C_{1-4})-tetrahidronaftilo,
cicloalquilo-(C_{3-5}) siendo no sustituido o
sustituido por halofenilo; cromanilo siendo sustituido por
halógeno, alquilo-(C_{1-4}) o
cicloalquilo-(C_{3-7}); o
alquilo-(C_{1-4}) siendo no sustituido o mono o
disustituido por cicloalquilo-(C_{5-7}), fenilo,
(C_{1-4}), alcoxi-fenilo,
di-alcoxi-(C_{1-4})-fenilo,
halofenilo, fenoxi-fenilo,
alquilo-(C_{1-4})-fenilo,
hidroxi-alquilo-fenilo-(C_{1-4}),
alcoxi-(C_{1-4})-alcoxi-(C_{1-4})-fenilo,
naftilo, piridilo, tiadiazolilo, benzimidazolilo o
furilo;
- R_{e}
- es alquilo-(C_{1-8}) y
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8} y R_{9}, independientemente, son hidrógeno o
halógeno,
en forma de sal de adición ácida o
base
libre.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un proceso para la preparación de un
compuesto como se define en la reivindicación 1 de la Fórmula I, en
forma de base libre o sal de adición ácida, que incluye las etapas
de acilar un compuesto de la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como se define en la reivindicación 1, con un ácido de la
Fórmula
en donde X, Y, A, B, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se define en
la reivindicación 1, o su forma activada, y se recupera el
compuesto así obtenido de la Fórmula I en forma de sal de adición
ácida o base
libre.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 de la Fórmula I, en forma de sal de
adición farmacéuticamente aceptable o base libre, para uso como un
farmacéutico.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 de la Fórmula I, en forma de sal de
adición farmacéuticamente aceptable o base libre, para uso en el
tratamiento de trastornos vasculares o neurológicos relacionados
con generación beta-amiloide y/o agregación.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3 de la Fórmula I, en forma de sal de adición farmacéuticamente
aceptable o base libre, como ingrediente activo, en asociación con
un portador o diluyente farmacéutico.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 de la Fórmula I, en forma
de sal de adición farmacéuticamente aceptable o base libre, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
neurológicos o vasculares relacionados con generación
beta-amiloide y/o agregación.
9. Una combinación para administración
secuencial o simultánea que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 de la Fórmula 1, en forma de sal de adición
ácida farmacéuticamente aceptable de base libre y una segunda
sustancia de fármaco.
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