CN101903388A

CN101903388A - 作为抗癌剂的螺吲哚满酮衍生物

Info

Publication number: CN101903388A
Application number: CN2008801217831A
Authority: CN
Inventors: 陈力; 韩兴春; 贺耘; 杨颂; 张筑明
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-12-19
Filing date: 2008-12-09
Publication date: 2010-12-01
Also published as: US20090163512A1; ATE524470T1; EP2235017B1; KR20100076075A; PT2235017E; IL205506A0; BRPI0820699A2; ES2372903T3; EP2235017A1; JP2011506524A; WO2009080488A1; AU2008340473A1; CA2708312A1; MX2010006332A; DK2235017T3; PL2235017T3; US7776875B2

Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药用盐、酯和对映异构体，制备这些化合物的方法和使用它们的方法，其中W，X，X’，Y，V，V’，A，B和R如本文中所述。这些化合物具有作为抗增殖剂，特别是作为抗癌剂的效用。

Description

作为抗癌剂的螺吲哚满酮衍生物

p53是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长停滞或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是在细胞周期调节中起关键作用的E2F的辅因子。

MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上经常发生分子缺陷影响了MDM2蛋白降解。用野生型p53抑制在肿瘤细胞中MDM2-p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一药剂或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用可以为癌症疗法提供新手段。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。

作为MDM2拮抗剂的一系列螺吲哚满酮已经先前公开于J.Am Chem.Soc.，2005，127，10130中并且还公开于于2007年9月13日公布的US-2007-0213341-A1中。

本发明提供了螺吲哚满酮衍生物，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用。在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与野生型p53一起温育导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在G1和G2期，从而导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓度下，在带有突变体p53的癌细胞中没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。

本发明涉及式(I)的螺吲哚满酮类化合物，

其中

X是-Cl，-F或-Br；

X’是氢或-F；

V是-F，-Cl或-Br；

V’是氢或-F；

Y是氢，甲基，甲氧基，-F或-Cl；

W是-F，-Cl，-Br，-I，乙炔基或异丙烯基；

A是-O-，-NH-，-CH₂-，-C(＝O)-，-C(＝O)NH-，-NHC(＝O)-或-NHS(＝O)₂-；

B是键或-(CH₂)_mCR₁R₂(CH₂)_n-；

m＝0或1；

n＝0或1；

R₁，R₂是氢或低级烷基，并且

在R₁和R₂的情况下，它们可以独立地连接形成选自取代或未取代的环烷基的环状结构；条件是如果

B是键，则

R选自：杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，芳基，取代的芳基或取代的环烷基；并且如果

B不是键，则

R选自：-OR”，-NR’R”，-C(＝O)NR’R”，-NHC(＝O)R”，-NHS(＝O)₂R”，-NHC(＝O)NR’R”或-C(＝O)NR’S(＝O)₂R”，并且

R’，R”独立地选自：氢，低级烷基，芳基，低级烯基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，条件是R”不是氢，并且

在R’和R”的情况下，它们可以独立地连接以形成环状结构，所述环状结构选自：取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环；和

其药用盐、酯和对映异构体。

在根据本发明的一个优选实施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中A是O。

在根据本发明的另一个优选实施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中B是键。

在根据本发明的另一个优选实施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中B是-(CH₂)_mCR₁R₂(CH₂)_n-。

在再一个优选实施方案中，提供式(I)化合物，其中

X是-Cl；

X’是氢或-F；

A是O；

V是-F或-Cl；

V’是氢或-F；

Y是甲基，甲氧基，-Cl或-F；

W是-Cl，-F或-Br；并且

余下的取代基具有上面给出的含义。

在再一个优选实施方案中，提供式(I)化合物，其中

A是O；

B是-(CH₂)_mCR₁R₂(CH₂)_n-；

m＝0或1；

n＝0或1；

R₁，R₂是氢或低级烷基；

R是-C(＝O)NR’R”或-C(＝O)NR’S(＝O)₂R”；和

在R’和R”的情况下，它们可以独立地连接形成环状结构，所述环状结构选自：取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环；并且

余下的取代基具有上面给出的任何含义。

在此最后的实施方案中，特别优选所述化合物，其中R是-C(＝O)NR’R”。

最优选的化合物是下式的那些化合物：

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-环丁基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-{2-[1-(2-乙酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(S-2，3-二羟基-丙基

氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(3-二甲基氨基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(4-氟-苯磺酰基氨基羰基)-环丁氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-异丙烯基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-4’-[5-乙炔基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基-4-哌啶基氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2，2-二甲基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基]-2’-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-溴-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-{2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，5-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(2-氨基-乙氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-[2-(3，3-二甲基-脲基)-乙氧基]-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2-氟-5-氯-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-2’-[5-溴-2-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-2’-[5-溴-2-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基氧基)-5-溴-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基氧基)-5-溴-苯基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-2’-(2-氯-5-氟-苯基)-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氰基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氟-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[(2-环丁烷羰基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氰基-2-环丙基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氰基-环戊基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-环丙磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-三氟-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’R，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲酰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲酰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-(吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-(吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(2-乙磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(3-甲磺酰基氨基-2，2-二甲基-3-氧代-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙磺酰基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2，S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-溴-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-苯基)-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-[2-(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二乙基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。

在本说明书中，在指示时，各种基团可以被1-5个或优选1-3个取代基“任选取代”，所述的取代基独立地选自：低级烷基，低级-烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，-CN，-CF₃，-NH₂，-N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)₂，氨基羰基，羧基，-NO₂，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，-NH₂-低级-烷氧基，-N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，-N(低级-烷基)₂-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选被卤素，羟基，-NH₂，-N(H，低级-烷基)或-N(低级-烷基)₂取代的低级-烷基。对于芳基，杂芳基和杂环的优选取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基和氨基。

如果烷基，烯基，炔基或类似基团用两端连接到相同的部分上，则可以得到环状结构，其中所述部分的两个氢被烷基，烯基，炔基或类似基团的两端代替，由此产生环状结构，如四氢化萘，大环或螺环化合物。

术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基。在一些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至8个，优选1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基。

如本文使用的，“环烷基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子，优选3-14个碳原子，更优选6-12个碳原子组成的单环或多环，优选单环或双环体系，它的任何一个环是饱和的，并且术语“环烯基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子，优选4-14个碳原子，更优选6-12个碳原子组成的单环或多环，优选单环或双环体系，其中它的至少一个环是部分不饱和的。环烷基的实例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，双环烷基，包括双环辛烷如[2.2.2]双环辛烷或[3.3.0]双环辛烷，双环壬烷如[4.3.0]双环壬烷和双环癸烷如[4.4.0]双环癸烷(萘烷)，或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基或环己烯基。

如本文所用的术语“烯基”是指含有一个双键并且具有2至8个，优选2至6个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的“烯基”的实例是乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。

如本文所用的术语“炔基”是指含有一个叁键并且具有2至6个，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。

如在定义中所用的术语“卤素”是指氟、氯、碘或溴，优选氟和氯。

“芳基”表示一价单环或双环芳族烃基，优选6-10元芳族环体系。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。

“杂芳基″是指含有至多两个环的芳族烃，其优选由6-12个原子构成，其中至多4个碳原子被杂原子代替。优选的杂芳基包括但不限于：噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。

作为双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解一个环可以是芳基，而另一个是杂芳基并且两个都是取代或未取代的。

“杂环”是指取代或未取代的4至12元，优选5至8元单环或双环非芳族烃，其中1至4个，优选1至3个碳原子被杂原子代替。实例包括氧杂环丁烷基；吡咯烷其(特别是吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)；哌啶基；哌嗪基；吗啉基(特别是吗啉-4-基)；四氢吡喃基等。

“杂原子”是指选自N、O和S中的原子。

“烷氧，烷氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括：甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。

“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。

“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成的盐或碱加成的盐。酸加成的盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些来源于有机酸、诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等的盐。碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。

式(I)化合物及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，因此可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱分离各种异构体。本发明包括所有的立体异构体。

本发明的化合物可用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。

因此，在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其用作药剂，更特别的是用作抗癌药剂，特别是用于治疗实体瘤如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。

根据本发明的化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长治疗对象存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。

本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变并且可以按照本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给予的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，当需要时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。

本发明的制剂包括适宜于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药的那些。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗的主体以及给药的具体方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的式I或II或III化合物的量。通常，在100百分比中，该量的范围为约1百分比至约99百分比活性成分，优选约5百分比至约70百分比，最优选约10百分比至约30百分比。

制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体，以及任选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或它们两者，均匀并且密切地组合，然后，如果需要，成型为产品。

本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将本发明的化合物作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给药。

“有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长治疗对象存活的用量。

“IC₅₀”是指具体化合物抑制50％的特定测量活性所需的浓度。IC₅₀可以尤其如随后所述进行测量。

“药用酯”是指常规酯化的具有羧基或羟基的式I化合物，该酯保留式I化合物的生物学功效和性质并且在体内(在生物体中)裂解为相应的活性羧酸或醇。

本发明式(I)中的化合物可以根据下面的通用方案合成，其中除非另外明确指出，所有取代基具有上面给出的含义。本领域普通技术人员容易清楚的是，式(I)中的化合物可以通过在通用合成路线上的试剂或药剂的代替而制备。使用由手性色谱的纯化，可以以旋光纯或富集的对映异构体的形式得到式(I)中的化合物。

方案1

通常，适宜选择的醛I可以与六甲基二硅氨基化锂、氯三烷基硅烷和乙酰氯在一釜中，以多步的方式反应，以产生2-氮杂-1，3-丁二烯II(方案I)，并且可以作为粗制产物使用。Ghosez，L.等人报道了2-氮杂-1，3-丁二烯类的制备及它们的氮杂第尔斯-阿尔德(aza Diels-Alder)反应中形成杂环的应用(参考：Tetrahedron 1995，11021；J.Am.Chem.Soc.1999，2617；和其中引用的文献)。适宜选择的醛I或是可商购的，或可以由是沿用已久的多种文献方法合成。

方案2

在碱存在下，在加热条件下，在质子溶剂如甲醇，乙醇或非质子溶剂如甲苯，邻二甲苯中，羟吲哚III可以与适宜取代的醛反应，得到中间体IV。通常使用的碱是吡咯烷或哌啶。可以将中间体IV进行保护，以得到中间体V。根据沿用已久的文献程序，通过使用氯甲酸乙酯，二碳酸二叔丁酯，SEM-Cl，苄基溴和碱如4-(二甲基胺)吡啶(DMAP)，三乙胺，NaH或LiH，可以连接保护基团。保护基团形成和它们的脱保护的实例已经得到描述并且由Greene，T.W.等综述于“Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons Inc.中。

方案3

在甲苯或邻二甲苯中，在110℃至160℃的加热并且无水条件下，中间体V可以与在方案1中制备的选定的2-氮杂-丁二烯II反应，以形成中间体VI和VI’，其为显示为两种对映异构体的外消旋混合物形式的主要产物。随后除去保护基团(Pg)的反应得到各种R₂衍生的化合物VII和VII’(方案3)。在Pg是Boc基团的情况下，Boc基团可以通过三氟乙酸或在110至116℃之间的温度延长加热而除去。VI和VI’或VII和VII’的外消旋混合物可以由手性超级液相色谱(SFC)或手性HPLC或手性柱色谱容易地拆分为两种手性对映异构体。

方案4

当A是O，B选自：低级烷基或低级环烷基时，可以通过如下方法制备中间体I：试剂VIII和化合物R-B-L，碱如K₂CO₃或Cs₂CO₃在无水N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，在加热条件下反应。L是良好的离去基团如Cl，Br，I，OMs或OTs。化合物VIII或者是可商购的，或者根据沿用已久的文献程序容易制备的。

方案5

当式I中的A是O，B是键，并且R选自：芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基时，中间体I可以由化合物XI和R-OH在加热条件下的Ullman反应制备(方案5)。

当式I中的B选自：低级烷基或低级环烷基，如下制备同类物X-a：首先根据方案1-3中的方法，接着是水解反应，得到相应的酸，通过使用用于甲酰胺形成的周知方法，将相应的酸转化为同类物X-b。

试剂和条件：

1)NaOH，MeOH/THF/H₂O

2)NHR’R”，EDCl，HOBt，iPr₂NEt，在THF中，于室温

方案6

同类物XI-a首先根据方案1-3中的方法制备，然后可以将XI-a转化为XI-b，XI-c，XI-d(方案7)。

试剂和条件：

1)R’R”C(＝O)Cl，吡啶，DCM，室温

2)R”S(＝O)₂Cl，NEt₃，在DMF中，室温

3)R’R”NC(＝O)Cl，NEt₃或R”NCO，室温

方案7

提供下列实施例和参考例以帮助理解本发明，本发明的真实范围如后附权利要求所述。

实施例1a

制备中间体2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯

M.W.270.72 C₁₃H₁₅ClO₄

将5-氯-2-羟基-苯甲醛(7g，45mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(11.4g，58mmol)，K₂CO₃(18.6g，135mmol)和KI(0.97g，5.8mmol)混合在DMF(20mL)中。然后，将反应混合物于110℃加热3h。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯并且用1N NaOH洗涤。然后，分离有机层，用Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(7g)。

实施例1b

制备中间体E/Z-2-{4-氯-2-[6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-亚基甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯

M.W.420.30 C₂₁H₁₉Cl₂NO₄

于室温，将2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(7g，26mmol)和6-氯羟吲哚(3.6g，22mmol)混合在无水甲醇(30mL)中。然后，慢慢地加入吡咯烷(1.85g，26mmol)。将反应混合物于70℃加热3h。然后，将混合物冷却至室温和过滤。将沉淀物干燥并且收集，得到E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，为黄色固体(7.2g)。

实施例1c

制备中间体E/Z 6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.520.41 C₂₆H₂₇Cl₂NO₆

向于室温的E/Z 2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(7.2g，17.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(4.5g，20.6mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.72mmol)。将反应混合物于室温搅拌0.5h，则将混合物用0.5N HCl水溶液洗涤。分离有机层，干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(8g)。

实施例1d

制备中间体1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.251.38 C₁₃H₁₈FNOSi

在氮气下，于室温，向1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmo1)(Aldrich)中加入正丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌10分钟。然后，加入无水四氢呋喃(30mL)，接着加入5-氟-2-甲基-苯甲醛(1.38g，10mmol)(Platte)。在将混合物于室温搅拌0.5h之后，滴加氯化三甲基甲硅烷(1.33mL，10.5mmol)(Aldrich)。然后，在冷却的冰浴上将混合物的温度降低至0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺(1.9mL，13.6mmol)，接着滴加乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)在二乙醚(50mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌1h。在氮气下，将混合物在硅藻土上快速过滤，并且将在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

实施例1e

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 599.49 C₃₁H₂₉Cl₂FN₂O₅

向1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(77mmol)的甲苯溶液(50mL)中，加入E/Z 6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(8g，15-44mmol)。然后，将反应混合物于130℃加热2。在将溶液冷却至室温之后，加入甲醇，然后将混合物浓缩。然后，加入三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物。将反应混合物于室温搅拌10min。将溶液浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.7g)。

m/z(M+H)⁺：599

实施例1f

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 571.44 C₂₉H₂₅Cl₂FN₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(2.7g，4.5mmol)溶解于THF(20mL)中。然后，添加KOH(0.5g)的水溶液(10mL)。将混合物回流1h。在冷却至室温后，将溶液浓缩，然后通过加入浓HCl水溶液将剩余物酸化至“pH”2-3。通过过滤收集白色固体，得到标题化合物(1.6g)。

m/z(M+H)⁺：571

实施例1g

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.667.605 C₃₅H₃₇Cl₂FN₄O₄

向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(35mg，0.06mmol)，EDCI(18mg，0.094mmol)，HOBt(14mg，0.094mmol)和DIPEA(23mg，0.2mmol)在THF(1mL)中的混合物中，加入1-甲基-哌啶-4-基胺(21mg，0.18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。

m/z(M+H)⁺：667

实施例2

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-环丁基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.624.537 C₃₃H₃₂Cl₂FN₃O₄

向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(35mg，0.06mmol)，EDCI(18mg，0.094mmol)，HOBt(14mg，0.094mmol)和DIPEA(23mg，0.2mmol)在THF(1mL)中的混合物中，加入环丁基胺(13mg，0.18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(16mg)。

m/z(M+H)⁺：624

实施例3

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.614.498 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅

向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(35mg，0.06mmol)，EDCI(18mg，0.094mmol)，HOBt(14mg，0.094mmol)和DIPEA(23mg，0.2mmol)在THF(1mL)中的混合物中，加入2-氨基-乙醇(11mg，0.18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(9mg)。

m/z(M+H)⁺：614

实施例4

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-{2-[1-(2-乙酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.655.551 C₃₃H₃₃Cl₂FN₄O₅

向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(35mg，0.06mmol)，EDCI(18mg，0.094mmo1)，HOBt(14mg，0.094mmol)和DIPEA(23mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的混合物中，加入N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺(19mg，0.18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(11mg)。

m/z(M+H)⁺：655

实施例5

制备(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(S-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.644.524 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₆

向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(35mg，0.06mmol)，EDCI(18mg，0.094mmol)，HOBt(14mg，0.094mmol)和DIPEA(23mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的混合物中，加入S-3-氨基-1，2-丙二醇(17mg，0.18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。

m/z(M+H)⁺：644

实施例6

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.628.525 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(35mg，0.06mmol)，EDCI(18mg，0.094mmol)，HOBt(14mg，0.094mmol)和DIPEA(23mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的混合物中，加入2-甲氧基-乙基胺(14mg，0.18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：628.

实施例7

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(3-二甲基氨基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.655.594 C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₄

向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(35mg，0.06mmol)，EDCI(18mg，0.094mmol)，HOBt(14mg，0.094mmol)和DIPEA(23mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的混合物中，加入N，N-二甲基-丙-1，3-二胺(19mg，0.18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。

m/z(M+H)⁺：655

实施例8

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.681.632 C₃₆H₃₉Cl₂FN₄O₄

向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(35mg，0.06mmol)，EDCI(18mg，0.094mmol)，HOBt(14mg，0.094mmol)和DIPEA(23mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的混合物中，加入2-哌啶-1-基-乙基胺(24mg，0.18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。

m/z(M+H)⁺：681

实施例9a

制备中间体2-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯

M.W.315.17 C₁₃H₁₅BrO₄

将5-溴-2-羟基-苯甲醛(20g，100mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(29g，150mmol)，K₂CO₃(27.6g，200mmol)和KI(3.2g，19mmol)混合在DMF(100mL)中。然后，将反应混合物于110℃加热3h。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯中并且用1N NaOH洗涤。然后，分离有机层，用Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(21g)

实施例9b

制备中间体E/Z-2-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯

M.W.464.75 C₂₁H₁₉BrClNO₄

向6-氯羟吲哚(10.6g，63mmol)和2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(20g，63mmol)在甲醇(150mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4.5g，63mmol)。然后将混合物于70℃加热1h。在冷却至4℃后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到E/Z-2-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯的混合物(18.5g，63％)。

实施例9c

制备中间体E/Z 3-[5-溴-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.564.87 C₂₆H₂₇BrClNO₆

向于室温的E/Z-2-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(5g，11mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(1g，8.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，用HCl水溶液(0.5M)和水洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到E/Z 3-[5-溴-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(5.5g，88％)。

实施例9d

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.643.94 C₃₁H₂₉BrClFN2O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，将E/Z-3-[5-溴-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.6mmol)。)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2M在甲苯中的溶液，5mL，10mmol)反应，然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化合物(RO5233645-000)(700mg)。m/z(M+H)⁺：643

实施例9e

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.615.89 C₂₉H₂₅BrClFN₂O₅

向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(120mg，0.19mmol)在甲醇(4mL)中的混合物中，加入NaOH(24mg，0.6mmol)在水(2mL)中的溶液。将混合物于70℃加热3h，蒸发以除去大部分甲醇，冷却至室温，并且用HCl水溶液酸化至“pH”1。收集沉淀物并且干燥，得到产物，为白色固体(75mg)。m/z(M+H)⁺：615

实施例9f

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.692.987 C₃₀H₂₈BrClFN₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(20mg，0.032mmol)和CDI(11mg，0.064mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液于60℃加热30min，然后冷却至室温。向此溶液中，加入甲磺酰胺(19mg，0.2mmol)和NaH(8mg，60％，0.2mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌10min，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

实施例10a

制备中间体1-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-环丁烷羧酸甲酯

M.W.268.70 C₁₃H₁₃ClO₄

向5-氯-2-羟基-苯甲醛(10g，64mmol)，KI(3g)和K₂CO₃(13g，94mmol)在DMF(100mL)中的混合物中，加入1-溴-环丁烷羧酸甲酯(15g，77mmol)。将混合物于140℃加热1.5h。然后，加入另外的1-溴-环丁烷羧酸甲酯(0.5g，2.6mmol)，并且将混合物于140℃加热另外的10min，冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物，为深色油状物(18g)。

实施例10b

制备中间体E/Z-1-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-环丁烷羧酸甲酯

M.W.418.28 C₂₁H₁₇Cl₂NO₄

向6-氯羟吲哚(10g，60mmol)和1-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-环丁烷羧酸甲酯(18g，67mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4.5mg，63mmol)。然后将混合物于80℃加热1h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物(6g)。

实施例10c

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-环丁氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.518.40 C₂₆H₂₅Cl₂NO₆

向于室温的E/Z-1-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-环丁烷羧酸甲酯(6g，14mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(4.7g，21mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(1g，8.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，用HCl水溶液(0.5M)和水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(5g)

实施例10d

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-环丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.597.48 C₃₁H₂₇Cl₂FN₂O₅

向1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中的甲苯溶液(2M，5mL，10mmol)中，加入E/Z 6-氯-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-环丁氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.9mmol)。在氩气保护下，将反应混合物于80℃加热过夜，然后加入TFA(5mL)，并且将得到的混合物于室温搅拌20min，真空中蒸发。将剩余物在乙基乙酸酯和NaOH水溶液(1M)之间分配。用水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩并且由柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(340mg)。

实施例10e

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-环丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.583.45 C₃₀H₂₅Cl₂FN₂O₅

向外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-环丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(200mg，0.33mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，加入NaOH(40mg，1mmol)在水(2mL)中的溶液。将混合物于70℃加热2h，蒸发以除去甲醇，冷却至室温，并且用HCl水溶液酸化至“pH”1。收集沉淀物，用水洗涤并且干燥，得到标题化合物，为白色固体(175mg)。

实施例10f

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.660.547 C₃₁H₂₈Cl₂FN₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-环丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.086mmol)和CDI(28mg，0.17mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液于60℃加热30min，然后冷却至室温。向此溶液中，加入甲磺酰胺(95mg，1mmol)和NaH(40mg，60％，1mmol)在DMF(1mL)中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌10min，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物t，为白色固体(20mg)。

实施例11

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(4-氟-苯磺酰基氨基羰基)-环丁氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.740.608 C₃₆H₂₉Cl₂F₂N₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-环丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.086mmol)和CDI(28mg，0.17mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液于60℃加热30min，然后冷却至室温。向此溶液中，加入4-氟-苯磺酰胺(175mg，1mmol)和NaH(40mg，60％，1mmol)在DMF(1mL)中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌10min，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(20mg)。

实施例12a

制备中间体手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 571.44 C₂₉H₂₅Cl₂FN₂O₅

由手性HPLC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(8mg)(RO5221490-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(8mg)(RO5221491-000)。

m/z(M+H)⁺：571

实施例12b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.648.536 C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₆S

将手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(20mg，0.035mmol)和CDI(11mg，0.068mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液于60℃加热30min，然后冷却至室温.向此溶液中，加入甲磺酰胺(19mg，0.2mmol)和NaH(8mg，60％，0.2mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌10min，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。

实施例13a

制备5-氯-2-甲基-苯甲醛的中间体

M.W.154.60 C₈H₇ClO

将低聚甲醛(11.5g，0.38mol)和羟胺盐酸盐(26.3g，0.38mol)在水(170mL)中的混合物加热，直到得到清澈溶液。然后，加入水合乙酸钠(51g，0.38mol)，并且将混合物在回流下温和沸腾15分钟，得到甲醛肟的10％溶液。搅拌2-氯-4-甲基苯胺(35.5g，0.25mol)和水(50mL)的混合物，并且慢慢地加入浓盐酸(57mL)。将混合物冷却至室温，加入100g的冰，并且通过冰盐浴，将混合物的温度保持在-5℃至+5℃。向搅拌的混合物中，加入亚硝酸钠(17.5g，0.25mol)在水(25mL)中的溶液。在加入完成后，将搅拌继续15分钟的时间。通过加入水合乙酸钠在水中的溶液(35mL)，使此重氮盐的搅拌溶液为中性至刚果红。加入10％甲醛肟水溶液，水合硫酸铜(6.5g，0.026mol)，亚硫酸钠(1.0g，0.0079摩尔)，以及水合乙酸钠(160g)在水(180mL)中的溶液。通过冷水浴，将溶液保持在10-15℃，并且强力搅拌。在甲醛肟的表面之下，慢慢地引入中性的重氮盐溶液。在重氮盐溶液的加入完成之后，将搅拌继续另外1小时，然后将混合物用浓盐酸(230mL)处理。将混合物在回流下温和加热2小时。将混合物用三份的乙醚(150mL)萃取，并且将乙醚萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，然后将有机层用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到黄色固体(收率：21g，36％)。

m/z(M+H)⁺：155

实施例13b

制备中间体1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.267.83 C₁₃H₁₈ClNOSi

以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将5-氯-2-甲基苯甲醛(15g，97mmol)用作原料，以与LiHMDS的1M THF溶液(97mmol，97mL)，氯化三甲基硅烷(10.3g，97mmol)，三乙胺(13.2g，126mmol)和乙酰氯(9.5g，126mmol)反应，得到粗制的1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶并且在没有进一步纯化的情况下使用

实施例13c

制备中间体甲苯-4-磺酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯

M.W.256.32 C₁₂H₁₆O₄S

向(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇(10.2g，0.1mol)和DMAP(18.3g，0.15mol)在DCM(100mL)中的混合物中，加入4-甲基-苯磺酰氯(19g，0.1mol)。将混合物于室温搅拌1h，然后过滤。将滤液用HCl水溶液(1M)和水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(18g)。

实施例13d

制备中间体5-溴-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醛

M.W.285.14 C₁₂H₁₃BrO₃

向5-溴-2-羟基-苯甲醛(14g，70mmol)，KI(5g)和K₂CO₃(19g，140mmol)在DMF(100mL)中的混合物中，加入甲苯-4-磺酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯(18g，70mmol)。将混合物于140℃加热2h，然后冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机层3次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到标题化合物(10g)。

实施例13e

制备中间体E/Z 3-[5-溴-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-亚苄基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.434.72 C₂₀H₁₇BrClNO₃

向6-氯羟吲哚(1.2g，7mmol)和4-氯-2-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.4g，7mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(490mg，7mmol)。然后将混合物于70℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为亮黄色固体(500mg)。

实施例13f

制备中间体E/Z-3-[5-溴-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.448.31 C₂₂H₁₉Cl₂NO₅

向于室温的E/Z-4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯甲酸甲酯(500mg，1.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(470mg，2.1mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后由柱色谱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(450mg)。

实施例13g

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.630.37 C₃₀H₂₇BrCl₂N₂O₄

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基羰基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(450mg，1mmol)与中间体1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(1M在甲苯中的溶液，4mL，4mmol)反应，得到标题化合物(60mg)。

m/z(M+H)⁺：459

实施例14

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-异丙烯基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.591.532 C₃₃H₃₂Cl₂N₂O₄

向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.08mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(40mg，0.24mmol)和K₃PO₄(50mg，0.24mmol)在THF中的混合物中，加入Pd(PPh₃)₄(15mg)。将混合物在氩气气氛下，于80℃加热8h，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(6mg)。

实施例15a

制备中间体三甲代甲硅烷基乙炔硼酸二甲酯

M.W.155.06 C₆H₁₂BO₂Si

将三甲代甲硅烷基乙炔(0.51mL)在THF(4mL)中的溶液在氩气下冷却至-78℃，然后经由注射器加入n-BuLi在正己烷中的溶液(1.6M，2.25mL，3.6mmol)。将得到的混合物于相同的温度搅拌15min，然后加入硼酸三甲酯(0.4mL，3.6mmol)。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌15min，得到标题化合物的溶液。

实施例15b

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-4’-[2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.647.68 C₃₅H₃₆Cl₂N₂O₄Si

向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.08mmol)，三甲代甲硅烷基乙炔硼酸二甲酯(0.7M，0.7mL，0.49mmol)和K₃PO₄(100mg，0.48mmol)在THF中的混合物中，在氩气下加入Pd(PPh₃)₄(15mg)。将反应混合物于80℃加热20h，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。

实施例15c

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-4’-[5-乙炔基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.575.489 C₃₂H₂₈Cl₂N₂O₄

向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-4’-[2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮在甲醇(5mL)中的溶液中，加入K₂CO₃(100mg)。将混合物于室温搅拌2h，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.5mg)。

实施例16a

制备中间体4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

M.W.279.36 C₁₁H₂₁NO₅S

向4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，20mmol)和DMAP(3g，24mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，在冰浴中滴加甲磺酰氯(2.7g，24mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h。然后，将混合物过滤且由0.5N HCl(50mL)、1N Na₂CO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(收率：5g，90％)。

实施例16b

制备中间体4-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

M.W.339.82 C₁₇H₂₂ClNO₄

向5-氯-2-羟基-苯甲醛(3.15g，20mmol)，KI(0.1g)和K₂CO₃(8.28g，60mmol)在DMF(100mL)中的混合物中，加入4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.26g，26mmol)。将混合物于100℃加热2h，然后冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用1N NaOH(30mL)，水洗涤，并且用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(收率：5.3g，78％)。

实施例16c

制备中间体E/Z-4-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

M.W.489.40 C₂₅H₂₆Cl₂N₂O₄

向6-氯羟吲哚(0.84g，5mmol)和4-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，5mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0.4mL，5mmol)。然后将混合物于70C加热3h。在冷却至4C之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为亮黄色固体(1g)。

实施例16d

制备中间体E/Z-3-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.589.52 C₃₀H₃₄Cl₂N₂O₆

向于室温的E/Z-4-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.44g，5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.5mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.06g，0.5mmol)。将反应混合物搅拌2h且用0.5N盐酸洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后除去溶剂，得到标题化合物(收率：2.7g，92％)。

实施例16e

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.668.60 C₃₅H₃₆Cl₂FN₃O₅

向1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(15mL，30mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，加入E/Z-3-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.6g，6mmol)。将反应混合物在氩气下于65℃搅拌3h，然后于130℃加热4h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩。将剩余物由色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率：1g)。

m/z(M+H)⁺：669

实施例17a

制备外消旋(2，S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.568.48 C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₃

将外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.7g，1mmol)在TFA(10mL)中的溶液于室温搅拌0.5h。将溶液用DCM稀释，用1N Na₂CO₃水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(收率：0.6g)。

实施例17b

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.610.52 C₃₂H₃₀Cl₂FN₃O₄

于室温，向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(110mg，0.2mmol)，乙酰氯(0.017mL，0.24mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入吡啶(23mg，0.3mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率：10mg)。

m/z(M+H)⁺：611

实施例18

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基-4-哌啶基氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.646.57 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅S

于室温，向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(110mg，0.2mmol)，甲磺酰氯(0.0185mL，0.24mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入吡啶(23mg，0.3mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率：8mg)。

m/z(M+H)⁺：494

实施例19a

制备中间体5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-苯甲醛

M.W.234.64 C₁₁H₇ClN₂O₂

将5-氯-2-羟基-苯甲醛(4g，25.6mmol)，2-氯-嘧啶(5.4g，48mmol)，t-BuOK(3.5g，29mmol)混合在DMF(20mL)中。然后，将混合物于120℃加热2小时。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯并且用1N NaOH洗涤。然后，将有机层用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体(收率：1.5g，25％)。

实施例19b

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.384.22 C₁₉H₁₁Cl₂N₃O₂

向6-氯羟吲哚(1.1g，6.4mmol)和5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-苯甲醛(1.5g，6.4mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0.5mL，6.4mmol)。然后将混合物于70℃加热3h。在冷却至4℃之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为亮黄色固体(1.3g)。

实施例19c

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.484.34 C₂₄H₁₉Cl₂N₃O₄

于室温，向E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.33g，3.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.9g，4.2mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.35mmol)。将反应混合物搅拌2h并且用0.5N盐酸洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后除去溶剂，得到标题化合物。(收率：1.4g)

实施例19d

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.563.42 C₂₉H₂₁Cl₂FN₄O₃

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使6-氯-3-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g，2mmol)与1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(10mL，20mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率：40mg)。

m/z(M+H)⁺：563

实施例20a

制备中间体2，2-二甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙酸甲酯

M.W.286.35 C₁₃H₁₈O₅S

向3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(13.2g，0.1mol)，K₂CO₃(20g，0.14mol)和DMAP(6.2g，0.05mol)在DCM(100mL)中的混合物中，加入对甲苯磺酰氯(19g，0.1mol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液用HCl水溶液(1M)和水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(15g)。

实施例20b

制备中间体3-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯

M.W.270.72 C₁₃H₁₅ClO₄

将5-氯-2-羟基-苯甲醛(3.1g，2mmol)，2，2-二甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙酸甲酯(5.46g，24mmol)，K₂CO₃(5.5g，40mmol)和KI(0.1g)混合在DMF(20mL)中。然后，将混合物由微波于150℃辐照1小时。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯并且用1N NaOH洗涤。然后，将有机层用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(收率：5g，92.5％)。

实施例20c

制备中间体E/Z-3-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯

M.W.420.30 C₂₁H₁₉Cl₂NO₄

将3-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(6.7g，25mmol)和6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4.35g，25mmol)混合在20mL的无水甲醇中。然后，于室温滴加吡咯烷(2mL，25mmol)。将混合物加热至70℃3h并且冷却至室温。通过过滤收集沉淀物并且干燥，得到标题化合物，为黄色固体(收率：7g，67％)。

m/z(M+H)⁺：420

实施例20d

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.520.41 C₂₆H₂₇Cl₂NO₆

向于室温的E/Z-3-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(7g，16.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(5.4g，25mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.7mmol)。将反应混合物搅拌2h并且用0.5N盐酸洗涤，然后除去溶剂，得到标题化合物(收率：8g)。

实施例20e

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.599.49 C₃₁H₂₉Cl₂FN₂O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.5g，9mmol)与1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(63mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率：300mg，5.5％)。

m/z(M+H)⁺：599

实施例20f

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲3哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.585.46 C₃₀H₂₇Cl₂FN₂O₅

将330mg外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(330mg，0.55mmol)，NaOH(80mg，2mmol)，H₂O(5mL)和甲醇(10mL)的混合物于60℃加热2h。然后，真空中除去甲醇。将水溶液由浓盐酸酸化至“pH”2。通过过滤收集白色沉淀物，得到标题化合物(收率：250mg)。

实施例20g

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2，2-二甲基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.638.57 C₃₄H₃₄Cl₂FN₃O₄

于室温，向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(40mg，0.07mmol)，吡咯烷(0.0083mL，0.1mmol)，EDC.HCl(20mg，0.1mmol)和HOBt(14mg，0.1mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.018mL，0.2mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率：8mg)。

m/z(M+H)⁺：638

实施例21

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.612.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₄

于室温，向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(40mg，0.07mmol)，二甲基胺盐酸盐(8.2mg，0.1mmol)，EDC.HCl(20mg，0.1mmol)和HOBt(14mg，0.1mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.018mL，0.2mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率：10mg)。

m/z(M+H)⁺：612

实施例22a

制备中间体(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸甲酯

M.W.228.63 C₁₀H₉ClO₄

在丙酮(100mL)中混合5-氯-2-羟基-苯甲醛(30g，192mmol)，溴-乙酸甲酯(29.4g，192mmol)，K₂CO₃(53g，384mmo1)和KI(9.6g，57mmol)。然后，将混合物于80℃加热30min。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯中并且用碱水溶液(1N NaOH)洗涤。分离有机层，干燥并且浓缩，得到(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸甲酯黄色固体。(44g)

实施例22b

制备中间体E/Z-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-乙酸甲酯

M.W.378.21 C₁₈H₁₃Cl₂NO₄

以与实施例227b中所述的方法类似的方式，使(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸甲酯(34g，149mmol)与6-氯羟吲哚(20.7g，124mmol)和吡咯烷(10.58g，149mmol)在甲醇中反应，得到标题化合物，为黄色固体(35g)。

实施例22c

制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基羰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.478.33 C₂₃H₂₁Cl₂NO₆

以与实施例227c中所述的方法类似的方式，使E/Z-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-乙酸甲酯(35g，92.8mmol)与二碳酸二叔丁酯(22.3g，102mmol)和DMAP(2.3g，18.6mmol)在CH₂Cl₂中反应，得到标题化合物，为黄色油状物(30g)。

实施例22d

制备中间体1-(2，5-二氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.255.34 C₁₂H₁₅F₂NOSi

在氮气下，于室温，向无水四氢呋喃(100mL)中加入LiHMDS的1MTHF溶液(105mmol，105mL)，接着加入2，5-二氟苯甲醛(14.9g，105mmol)。在将混合物于室温搅拌1h之后，滴加氯化三甲基硅烷(13.3mL，105mmol)。然后，将混合物的温度在冷却的冰浴上降低至0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺(19mL，136mmol)，接着滴加乙酰氯(3.88mL，54.4mmol)在二乙醚(300ml)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌过夜。将混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤，并且将在减压下浓缩滤液，得到1-(2，5-二氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

实施例22e

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲氧基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.561.37 C₂₇H₂₀Cl₂F₂N₂O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基羰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(9.5g，20mmol)与1-(2，5-二氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(60mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率：1.5g)。

m/z(M+H)⁺：561

实施例22f

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.547.35 C₂₆H₁₈Cl₂F₂N₂O₅

将(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲氧基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(600mg，1.07mmol)，NaOH(120mg，3mmol)，H₂O(5mL)和甲醇(5mL)的混合物于60℃加热2h。然后，真空中除去甲醇。将水溶液由浓盐酸(1.5mL)酸化至“pH”2。通过过滤收集白色沉淀物，得到标题(收率：500mg)。

m/z(M+H)⁺：547

实施例22g

制备外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.604.44 C₂₉H₂₅Cl₂FN₃O₅

于室温，向外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(76mg，0.14mmol)，2-甲基氨基-乙醇(0.018mL，0.21mmol)，EDC.HCl(40mg，0.21mmol)和HOBt(28mg，0.21mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.036mL，0.4mmo1)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率：36mg)。

m/z(M+H)⁺：604

实施例23

制备外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基]-2’-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.574.42 C₂₈H₂₃Cl₂FN₃O₄

于室温，向外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(76mg，0.14mmol)，二甲基胺盐酸盐(17mg，0.21mmol)，EDC.HCl(40mg，0.21mmol)和HOBt(28mg，0.21mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.036mL，0.4mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率：10mg)。

m/z(M+H)⁺：574

实施例24

制备外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.600.45 C₃₀H₂₅Cl₂F₂N₃O₄

于室温，向外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(76mg，0.14mmol)，吡咯烷(0.017mL，0.21mmol)，EDC.HCl(40mg，0.21mmol)和HOBt(28mg，0.21mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.036mL，0.4mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率：33mg)。

m/z(M+H)⁺：600

实施例25a

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(2-乙氧基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.660.40 C₃₁H₂₉BrCl₂N₂O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使3-[5-溴-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.9g，8mmol)与1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(21mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率：600mg)。

实施例25b

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.632.34 C₂₉H₂₅BrCl₂N₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(2-乙氧基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(200mg，0.3mmol)，NaOH(40mg，1mmol)，H₂O(5mL)和THF(5mL)的混合物于80℃加热2h。然后，真空中除去THF。将水溶液由浓盐酸(1.5mL)酸化至“pH”2。通过过滤收集白色沉淀物，得到标题化合物，为白色固体(收率：100mg)。

m/z(M+H)⁺：631

实施例25c

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-溴-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.659.41 C₃₁H₃₀BrCl₂N₃O₄

于室温，向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(44mg，0.07mmol)，二甲基胺盐酸盐(17mg，0.21mmol)，EDC.HCl(20mg，0.1mmol)和HOBt(14mg，0.1mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.018mL，0.2mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率：14mg)。

m/z(M+H)⁺：659

实施例26a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.598.51 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄

将实施例1f中的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg，0.263mmol)，二甲基胺盐酸盐(43mg，0.526mmol)，EDC.HCl(100mg，0.526mmol)，HOBt(71mg，0.526mmol)和DIPEA(204mg，1.579mmol)在无水THF(3mL)中的混合物于室温搅拌过夜。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。

m/z(M+H)⁺：598

实施例26b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.598.51 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄

由手性柱从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(RO5215923-000，10mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(1.4mg)(RO5217765-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(2mg)(RO5217766-000)。

m/z(M+H)⁺：598

实施例27

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-{2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.681.60 C₃₅H₃₅Cl₂FN₄O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg，0.263mmol)，N-乙酰基哌嗪(67mg，0.526mmol)，EDC.HCl(100mg，0.526mmol)，HOBt(71mg，0.526mmol)和DIPEA(204mg，1.579mmol)在无水THF(3mL)中的混合物于室温搅拌过夜。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。

m/z(M+H)⁺：681

实施例28

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.652.48 C₃₁H₂₇Cl₂F₄N₃O₄

以与实施例27中所述的方法类似的方式，使外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg，0.263mmol)与2，2，2-三氟乙基胺盐酸盐(71mg，0.526mmol)，EDC.HCl(100mg，0.526mmol)，HOBt(71mg，0.526mmol)和DIPEA(204mg，1.579mmol)在无水THF(3mL)中反应，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。

m/z(M+H)⁺：652

实施例29a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.674.55 C₃₄H₃₂Cl₂F₃N₃O₄

以与实施例27中所述的方法类似的方式，使外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg，0.263mmol)与4，4-二氟哌啶盐酸盐(83mg，0.526mmol)，EDC.HCl(100mg，0.526mmol)，HOBt(71mg，0.526mmol)和DIPEA(204mg，1.579mmol)在无水THF(3mL)中反应，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。

m/z(M+H)⁺：674

实施例29b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.674.55 C₃₄H₃₂Cl₂F₃N₃O₄

由手性柱从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(RO5215926-000，30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(9mg)(RO5217767-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(8mg)(RO5217769-000)。

m/z(M+H)⁺：674

实施例30a

制备中间体5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醛

M.W.240.69 C₁₂H₁₃ClO₃

将5-氯-2-羟基-苯甲醛(4.5g，29mmol)，在实施例13c中的甲苯-4-磺酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯(6.4g，25mmol)和K₂CO₃(8g，58mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物于100℃加热1h。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于EtOAc(50mL)中。用水洗涤溶液，干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(5.2g)。

实施例30b

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.390.27 C₂₀H₁₇Cl₂NO₃

向5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醛(2g，8.3mmol)和6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.27g，7.6mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0.6g，9.1mmol)。然后将混合物于70℃加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤，并且收集得到的沉淀物，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(2.3g)。

实施例30c

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.490.39 C₂₅H₂₅Cl₂NO₅

于室温，向E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.3g)在DCM(30mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.5g)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.072g)。于室温搅拌0.5h后，将溶液用0.5N HCl水溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(2.5g)。

实施例30d

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.569.47 C₃₀H₂₇Cl₂FN₂O₄

向1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(7.1mmol)在无水甲苯(7mL)中的溶液中，加入E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.4mmol)。将溶液在Ar下，在密封管中于140℃搅拌3h。在将溶液冷却至室温并且浓缩后，将剩余物由色谱(DCM∶CH₃OH＝50∶1)纯化，得到粗制产物。将粗制产物再由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(12mg)。

m/z(M+H)⁺：569

实施例31a

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-乙氧基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(2，5-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.603.45 C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₂O₅

向在实施例22d中的1-(2，5-二氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(30.8mmol)在无水甲苯(30mL)中的溶液中，加入实施例1c中的E/Z 6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(8g，15.4mmol)。在Ar下，将溶液加热至80℃5h。在将溶液冷却至室温并且浓缩之后，将剩余物由色谱(DCM∶CH₃OH＝50∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.7g)。

m/z(M+H)⁺：603

实施例31b

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.575.40 C₂₈H₂₂Cl₂F₂N₂O₅

将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-乙氧基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(400mg)，NaOH(111mg)，H₂O(5mL)和THF(10mL)的混合物于80℃加热1h。然后，真空中除去THF。将水溶液由浓盐酸酸化至“pH”1。通过过滤收集白色沉淀物，得到标题化合物，为白色固体(300mg)。

m/z(M+H)⁺：575

实施例31c

制备外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，5-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.602.47 C₃₀H₂₇Cl₂F₂N₃O₄

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg，0.174mmol)，二甲基胺盐酸盐(28mg，0.348mmol)，EDC.HCl(66mg，0.348mmol)，HOBt(47mg，0.348mmol)和DIPEA(135mg，1.044mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物于室温搅拌过夜。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。

m/z(M+H)⁺：602

实施例32a

制备中间体(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

M.W.224.10 C₇H₁₄BrNO₂

于室温，向二碳酸二叔丁酯(17.8g)和DIPEA(11.6g)在EtOH(200mL)中的混合物中，加入2-氨基乙基溴氢溴酸盐(20g)。在搅拌3h之后，将溶液浓缩，并且将剩余物溶解于EtOAc中。用水洗涤有机层3次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(15g)。

实施例32b

制备中间体[2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

M.W.299.76 C₁₄H₁₈ClNO₄

以与实施例1a中所述的方法类似的方式，使(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(10g，44.8mmol)与5-氯-2-羟基-苯甲醛(7g，44.8mmol)，K₂CO₃(18.6g，134mmol)和KI(1.48g，8.96mmol)反应，得到标题化合物，为油状物(9.56g)

实施例32c

制备中间体E/Z-{2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

M.W.449.34 C₂₂H₂₂Cl₂N₂O₄

以与实施例1b中所述的方法类似的方式，使[2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(8g，27mmol)与6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4.5g，27mmol)和吡咯烷(2.1g，30mmol)在甲醇(70mL)中反应，得到标题化合物，为黄色固体(16g)。

实施例32d

制备中间体E/Z-3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.549.46 C₂₇H₃₀Cl₂N₂O₆

以与实施例1c中所述的方法类似的方式，使E/Z-{2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(12g，30，27mmol)与用二碳酸二叔丁酯(5.8g，27mmol)和DMAP(0.66g，5.4mmol)在CH₂Cl₂(150mL)中反应，得到标题化合物，为黄色固体(12.4g)

实施例32e

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(2-氨基-乙氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.528.42 C₂₇H₂₄Cl₂FN₃O₃

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，将E/Z-3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g，7.3mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(29mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷(30mL)中反应，得到标题化合物，为白色固体(130mg)(RO5246764-000)。

m/z(M+H)⁺：528

实施例32f

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.606.50 C₂₈H₂₆Cl₂FN₃O₅S

于0℃，向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(2-氨基-乙氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(40mg，0.076mmol)和甲磺酰氯(85mg，0.76mmol)在DMF(1mL)中的混合物中，慢慢地加入三乙胺(75mg，0.76mmol)。在搅拌0.5h之后，将混合物过滤，浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(20mg)。

m/z(M+H)⁺：606

实施例32g

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.606.50 C₂₈H₂₆Cl₂FN₃O₅S

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(5mg)(RO5253420-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(5mg)(RO5253422-000)。

m/z(M+H)⁺：606

实施例33

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-[2-(3，3-二甲基-脲基)-乙氧基]-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.599.49 C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₄

于室温，将外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(2-氨基-乙氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(40mg，0.076mmol)，二甲基氨基甲酰氯(41mg，0.379mmol)和三乙胺(38mg，0.379mmol)的混合物搅拌0.5h。然后，将混合物过滤，浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：599

实施例34a

制备中间体1-(5-氯-2-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.271.80 C₁₂H₁₅ClFNOSi

以与实施例1d中所述的方法类似的方式，使2-氟-5-氯-苯甲醛(3g，19mmol)与LiHMDS(1M在THF中的溶液，19mL，19mmol)，氯化三甲基硅烷(2.4mL，19mmol)，三乙胺(3.44mL，24.6mmo1)和乙酰氯(1.75mL，24.6mmol)反应，得到标题化合物，并且在没有进一步纯化的情况下用于一步骤。

实施例34b

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-[吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.619.91 C₃₀H₂₆Cl₃FN₂O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使在实施例1c中制备的E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.04g，2mmol)与1-(2-氟-5-氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(10mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化合物，为白色固体(0.48g)。

m/z(M+H)⁺：619

实施例34c

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.591.86 C28H22C13FN2O5

将外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(185mg)，NaOH(120mg)，H₂O(15mL)和甲醇(5mL)的混合物于80℃加热2h。然后，将混合物浓缩。将余下的水溶液由浓HCl水溶液酸化至“pH”1。通过过滤收集白色沉淀物，得到标题化合物，为白色固体(150mg)。

m/z(M+H)⁺：591

实施例34d

制备外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2-氟-5-氯-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.618.92 C30H27C13FN3O4

将外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)，二甲基胺盐酸盐(8.5mg)，4-二甲基氨基吡啶(18mg)，EDCI(21mg)和DIPEA(129mg)在THF(4mL)中的混合物于室温搅拌过夜。然后，除去溶剂，并且将剩余物由制备型HPLC分离，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。

m/z(M+H)⁺：618。

实施例35a

制备中间体4-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-苯甲酸甲酯

M.W.335.16 C₁₅H₁₁BrO₄

向5-溴-2-氟苯甲醛(4.04g，20mmol)(Alfa)在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液中加入无水K₂CO₃(2.76g，20mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(3.1g，20mmol，Aldrich)。将反应混合物于170℃加热1h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc∶己烷＝1∶8，然后1∶4)纯化，得到4-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，为白色固体(收率6.4g，95％)。

类似的转变已经由Marsh，G等描述于Eur.J.Org.Chem.2003，2566-2576中。该程序在一点改变的情况下使用。

实施例35b

制备中间体E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯

M.W.484.74 C₂₃H₁₅BrClNO₄

以与实施例1a中所述的方法类似的方式，使6-氯羟吲哚(1.6g，9.2mmol)(Crescent)与4-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(2.8g，8.4mmol)和吡咯烷在甲醇中，于90℃反应2h，得到E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯，为亮黄色固体(收率3g，81％)。

实施例35c

制备中间体E/Z-3-[5-溴-2-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.584.86 C₂₈H₂₃BrClNO₆

以与实施例1b中所述的方法类似的方式，使E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯(3g，6.1mmol)与二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.7mmol)(Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶反应，得到E/Z-3-[5-溴-2-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为橙色固体(收率3.2g，88％)。

实施例35d

制备中间体1-(3-氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.253.81 C₁₂H₁₆ClNOSi

在氮气下，于室温向1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)(Aldrich)中加入正丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌10分钟。然后，加入无水四氢呋喃(30mL)，接着加入3-氯-苯甲醛(1.19mL，10.5mmol)(Aldrich)。在将混合物于室温搅拌0.5h之后，滴加氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)(Aldrich)。然后，在冷却的冰浴上将混合物的温度降低至0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺(1.9mL，13.6mmo1)，接着滴加乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)在二乙醚(50mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌1h。将混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤，并且将在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(3-氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

实施例35e

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-2’-[5-溴-2-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.666.35 C₃₂H₂₃BrCl₂N₂O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5-溴-2-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2mmol)与1-(3-氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(15mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化合物，为灰白色固体(0.6g，45％)。

HRMS(ES⁺)m/z对于C₃₂H₂₃BrCl₂N₂O₅+H[(M+H)⁺]的计算值：665.0240。

实测值：665.0235

实施例36a

制备中间体1-(3-氟苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.237.35 C₁₂H₁₆FNOSi

以与实施例35d中所述的方法类似的方式，将3-氟-苯甲醛(1.11mL，10.5mmol)(Fluka)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13.6mmol)和乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)反应，得到1-(3-氟苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

实施例36b

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-2’-[5-溴-2-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.649.90 C₃₂H₂₃BrClFN₂O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5-溴-2-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g，1.7mmol)与1-(3-氟苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(10.5mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化合物，为灰白色固体(0.68g，58％)。

HRMS(ES⁺)m/z对于C₃₂H₂₃BrClFN₂O₅+H[(M+H)⁺]的计算值：649.0536。

实测值：649.0538。

实施例37a

制备中间体4-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

M.W.384.27 C₁₇H₂₂BrNO₄

以与实施例4a中所述的方法类似的方式，使5-溴水杨醛(5.65g，28mmol)(Aldrich)与4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，14mmol，ASTATECH)和K₂CO₃在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到4-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色胶(收率5.15g，51％)。

实施例37a

制备中间体E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

M.W.533.85 C₂₅H₂₆BrClN₂O₄

向6-氯羟吲哚(4.58g，20mmol)和4-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，26mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中，滴加哌啶(2.56mL，26mmol)。然后将混合物于100℃加热3h。在冷却至4℃之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为亮黄色固体(12.4g，90％)。

实施例37c

制备中间体E/Z-3-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.633.97 C₃₀H₃₄BrClN₂O₆

向于室温的E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.4g，23mmol)在DCM(200mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(9.27g，42.4mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.13g)和三乙胺(16mL，114mmol)。将反应混合物于0℃搅拌0.5h，并且用0.5N盐酸洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后除去溶剂。将剩余物由色谱(20％EtOAc：己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(收率：10.8g，74％)。

实施例37d

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-[吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.699.01 C₃₄H₃₄BrClFN₃O₅

向实施例36a中的1-(3-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(24mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中，加入E/Z-3-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.85g，6mmol)。将反应混合物在氩气下，于140℃搅拌5h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩。将剩余物由色谱(20％-30％EtOAc∶DCM)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(收率：0.38g)。

HRMS(ES⁺)m/z对于C₃₄H₃₄BrClFN₃O₅+H[(M+H)⁺]的计算值：698.1427。

实测值：698.1423。

实施例38a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.598.90 C₂₉H₂₆BrClFN₃O₃

将外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.35g，0.5mmol)在TFA(2mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液于室温搅拌0.5h。将溶液用DCM稀释，用1N Na₂CO₃水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(收率：0.21g，70％)。

实施例38b

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基氧基)-5-溴-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.640.93 C₃₁H₂₈BrClFN₃O₄

于室温，向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(60mg，0.1mmol)，乙酰氯(9.4mg，0.12mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.027mL，0.2mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。将剩余物在二氯甲烷和己烷中研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(收率：43mg)。

HRMS(ES⁺)m/z对于C₃₁H₂₈BrClFN₃O₄+H[(M+H)⁺]的计算值：640.1009。

实测值：640.1007

实施例39

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.612.92 C₃₀H₂₈BrClFN₃O₃

向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg，0.25mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中，加入甲醛(0.03mL，0.38mmol)的水溶液(37wt％，Aldrich)和NaCNBH₃(25mg，0.38mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h，然后浓缩。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱(MeOH∶EtOAc∶三乙胺＝12∶88∶5)纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率100mg，65％)。

HRMS(ES⁺)m/z对于C₃₀H₂₈BrClFN₃O₃+H[(M+H)⁺]的计算值：612.1060。

实测值：612.1059.

实施例40

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.715.47 C₃₄H₃₄BrCl₂N₃O₅

以与实施例37d中所述的方法类似的方式，使在实施例35d中的1-(3-氯-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(43mmol)与在实施例37c中的E/Z-3-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(10.8g，17mmol)在甲苯中，于140℃反应5h，得到标题化合物，为黄色固体(收率：1.5g)。

HRMS(ES⁺)m/z对于C₃₄H₃₄BrCl₂N₃O₅+H[(M+H)⁺]的计算值：714.1132。

实测值：714.1128

实施例41a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.615.36 C₂₉H₂₆BrCl₂N₃O₃

以与实施例38a中所述的方法类似的方式，使外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.75g，1mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化合物，为黄色固体(收率：0-6g，93％)。

实施例41b

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基氧基)-5-溴-苯基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.657.39 C₃₁H₂₈BrCl₂N₃O₄

以与实施例38b中所述的方法类似的方式，使外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(85mg，0.14mmol)与乙酰氯(13mg，0.17mmol)，三乙胺在四氢呋喃中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率：43mg)。

HRMS(ES⁺)m/z对于C₃₁H₂₈BrCl₂N₃O₄+H[(M+H)⁺]的计算值：656.0713。

实测值：656.0708

实施例42

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-[吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.629.38 C₃₀H₂₈BrCl₂N₃O₃

以与实施例39中所述的方法类似的方式，使在甲醇(10mL)中的外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg，0.16mmol)与甲醛(0.02mL，0.24mmol)的水溶液(37wt％，Aldrich)和NaCNBH₃(15mg，0.24mmol)在甲醇中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率57mg，57％)。

HRMS(ES⁺)m/z对于C₃₀H₂₈BrCl₂N₃O₃+H[(M+H)⁺]的计算值：628.0764。

实测值：628.0765.

实施例43a

制备中间体1-(2-氯-5-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.271.80 C₁₂H₁₅ClFNOSi

在Ar保护下，于室温，向无水四氢呋喃(200mL)中加入LiHMDS的1M THF溶液(210mL，210mmol)，接着加入2-氯-5-氟-苯甲醛(33g，210mmol)。在将混合物于室温搅拌1h之后，滴加氯化三甲基硅烷(26.6mL，210mmol)。然后，在冷却的冰浴上将混合物的温度降低至0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺(38mL，273mmol)，接着滴加乙酰氯(20mL，273mmol)在二乙醚(500mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌4h。将混合物在氮气下，在硅藻土上快速过滤，并且在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(2-氯-5-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

实施例43b

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2-氯-5-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.619.91 C₃₀H₂₆Cl₃FN₂O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5.76mmol)与1-(2-氯-5-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(23mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(400mg)。

m/z(M+H)⁺：619

实施例43c

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-2’-(2-氯-5-氟-苯基)-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 591.86 C₂₈H₂₂Cl₃FN₂O₅

将外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2-氯-5-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg，0.24mmol)，NaOH(70mg，1.75mmol)，H₂O(2mL)和THF(6mL)的混合物于70C加热1h。在冷却至室温之后，将溶液浓缩，并且将剩余物通过加入浓HCl水溶液酸化至“pH”2-3。通过过滤收集白色固体，得到标题化合物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。

m/z(M+H)⁺：591

实施例43d

制备外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-2’-(2-氯-5-氟-苯基)-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 668.96 C₂₉H₂₅Cl₃FN₃O₆S

将外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-2’-(2-氯-5-氟-苯基)-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(143mg，0.24mmol)和CDI(78mg，0.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液于室温搅拌30min。然后，向此溶液中，加入甲磺酰胺(475mg，5mmol)和NaH(200mg，60％，5mmol)在DMF(5mL)中的混合物，该混合物已经在室温搅拌了1h。在将得到的混合物于60℃加热1h之后，将其倾倒入水(5mL)中，并且将混合物由浓HCl水溶液酯化，用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(100mg)。

m/z(M+H)⁺：668

实施例44

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.634.56 C₃₀H₃₀Cl₂FN₃O₅S

于0℃，向在实施例12b中制备的手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(20mg，0.03mmol)在THF(1mL)中的溶液中一次性加入DIBALH(0.18mL，0.18mmol)的甲苯溶液(1M)。在搅拌0.5h之后，将混合物用水猝灭。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(9mg)。

m/z(M+H)⁺：634

实施例45

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.600.48 C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₅

向在实施例1f中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg，0.05mmol)，EDCI(20mg，0.1mmol)，HOBt(16mg，0.1mmol)和DIPEA(40mg，0.3mmol)在THF(1mL)中的混合物中，加入o-甲基羟胺盐酸盐(22mg，0.25mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(11mg)。

m/z(M+H)⁺：600

实施例46

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氰基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.595.46 C₃₀H₂₅Cl₂FN₄O₄

向在实施例1f中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg，0.05mmol)，EDCI(20mg，0.1mmol)，HOBt(16mg，0.1mmol)和DIPEA(20mg，0.15mmol)在THF(1mL)中的混合物中，加入氨腈(50％，在H₂O中)(20mg，0.24mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(14mg)。

m/z(M+H)⁺：595

实施例47

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.586.45 C₂₉H₂₆Cl₂FN₃O₅

向在实施例1f中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg，0.053mmol)，EDCI(20mg，0.1mmol)，HOBt(16mg，0.1mmol)和DIPEA(40mg，0.3mmol)在THF(1mL)中的混合物中，加入羟胺盐酸盐((18mg，0.26mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(14mg)。

m/z(M+H)⁺：586

实施例48a

制备中间体E/Z-2-[2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯

M.W 403.84 C₂₁H₁₉ClFNO₄

向6-氯羟吲哚(5.3g，31.7mmol)和2-(4-氟-2-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(8g，31.7mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(2.6mL，31.7mmol)。然后，将混合物于70。℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(10g)。

实施例48b

制备中间体E/Z-6-氯-3-[2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-5-氟-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.503.96 C₂₆H₂₇ClFNO₆

向于室温的E/Z-2-[2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-4-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(5g，12mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(3.1g，14mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.15g，1.2mmol)。在将反应混合物于室温搅拌2h之后，将溶液用HCl水溶液(1M)和盐水洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(6.5g)。

实施例48c

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氟-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.583.04 C₃₁H₂₉ClF₂N₂O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-[2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-5-氟-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，10mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(40mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(800mg)。

m/z(M+H)⁺：583

实施例48d

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氟-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 554.98 C₂₉H₂₅ClF₂N₂O₅

将外消旋(2，S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氟-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(300mg，0.52mmol)，NaOH(41mg，1.03mmol)，H₂O(1mL)和THF(10mL)的混合物于65℃加热1h。在冷却至室温之后，将溶液浓缩，并且将剩余物通过加入浓HCl水溶液而酸化至“pH”2-3。通过过滤收集白色固体，干燥，得到标题化合物(200mg)。

m/z(M+H)⁺：555

实施例48e

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氟-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 632.09 C₃₀H₂₈ClF₂N₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氟-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg，0.18mmol)和CDI(58mg，0.36mmol)在DMF(5mL)中的溶液于60℃加热0.5h。然后，向此溶液中，加入甲磺酰胺(475mg，5mmol)和NaH(200mg，60％，5mmol)在DMF(5mL)中的混合物，该混合物已经在室温搅拌1h。在将得到的混合物于室温搅拌0.5h之后，将其倾倒入水(5mL)中，并且将水溶液由浓盐酸水溶液酸化至“pH”2-3。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(80mg)。

m/z(M+H)⁺：632

实施例49a

制备中间体5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛

M.W 262.69 C₁₄H₁₁ClO₃

于室温，将无水Na₂CO₃(16g，0.15mol)加入到4-甲氧基-苯酚(14.8g，0.12mol)和5-氯-2-氟-苯甲醛(16g，0.10mol)在N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中的混合物中。在将混合物回流3h之后，将其冷却至室温。然后，加入DCM和水。分离有机相，用NaOH水溶液(1N)和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(16g)。

实施例49b

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W 412.28 C₂₂H₁₅Cl₂NO₃

向6-氯羟吲哚(8.3g，49.7mmol)和5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛(13g，49.7mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4.1mL，49.5mmol)。然后将混合物于70℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(15.5g)。

实施例49c

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.512.39 C₂₇H₂₃Cl₂NO₅

向于室温的E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(15.5g，38mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(12.3g，56mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.46g，3.8mmol)。在将反应混合物于室温搅拌2h之后，将溶液用1M HCl溶液和盐水洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(16.5g)。

实施例49d

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.591.47 C₃₂H₂₅Cl₂FN₂O₄

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，10mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(50mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(160mg)。

m/z(M+H)⁺：591

实施例50a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.628.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使在实施例32d中制备的E/Z-3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(8g，14.6mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(43.8mmol)在甲苯(22mL)中反应，得到标题化合物，为白色固体(830mg)。

m/z(M+H)⁺：628

实施例50b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.628.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(40mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(RO5252565-000，13mg)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(RO5252566-000，10mg)。

m/z(M+H)⁺：628

实施例51

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[(2-环丁烷羰基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.610.52 C₃₂H₃₀Cl₂FN₃O₄

于室温，将在实施例32e中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(2-氨基-乙氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg，0.189mmol)，环丁烷羧酸(98mg，0.948mmol)，EDC.HCl(181mg，0.948mmol)，HOBt(128mg，0.948mmol)和DIPEA(245mg，1.897mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物搅拌过夜。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(19mg)。

m/z(M+H)⁺：610

实施例52a

制备中间体甲苯-4-磺酸1-氰基-环丙基甲酯

M.W 251.31 C₁₂H₁₃NO₃S

于0℃，向1-羟基甲基-环丙烷腈(3.7g，38mmol)在CH₂Cl₂(40mL)中的溶液中，加入吡啶(3.62g，45.8mmol)和对甲苯磺酰氯(7.27g，38mmol)。在搅拌3h之后，将溶液浓缩，并且将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。

实施例52b

制备中间体1-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基甲基)-环丙烷腈

M.W 235.67 C₁₂H₁₀ClNO₂

向粗制的甲苯-4-磺酸1-氰基-环丙基甲酯在DMF(30mL)中的溶液中，慢慢地加入5-氯-2-羟基-苯甲醛(5.9g，38mmol)和K₂CO₃(10.5g，76mmol)。将反应混合物置于密封管中，并且由微波反应器于75℃辐照30min。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入水中。用EtOAc(200mL)稀释溶液，用水洗涤，干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黑色油状物(4.76g)。该油状物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。

实施例52c

制备中间体E/Z-1-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基甲基]-环丙烷腈

M.W.385.25 C₂₀H₁₄Cl₂N₂O₂

以与实施例1b中所述的方法类似的方式，使1-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基甲基)-环戊烷腈(4.7g，20mmol)与6-氯羟吲哚(2.78g，16.67mmol)和吡咯烷(1.54g，21.67mmol)在甲醇中反应，得到标题化合物，为黄色固体(3.43g)。

实施例52d

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-氰基-环丙基甲氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.485.37 C₂₅H₂₂Cl₂N₂O₄

以与实施例1c中所述的方法类似的方式，使E/Z-1-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基甲基]-环丙烷腈(3.43g，8.93mmol)与二碳酸二叔丁酯(4.68g，21.44mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.109g，0.893mmol)在CH₂Cl₂中反应，得到标题化合物，为红色油状物(4g)。

实施例52e

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氰基-2-环丙基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.564.45 C₃₀H₂₄Cl₂FN₃O₃

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-氰基-环丙基甲氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g，8.25mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(40mmol)在甲苯(40mL)中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(30mL)中反应，得到标题化合物，为白色固体(60mg)。

m/z(M+H)⁺：564

实施例52f

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氰基-2-环丙基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.564.45 C₃₀H₂₄Cl₂FN₃O₃

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氰基-2-环丙基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(40mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氰基-2-环丙基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(9mg)(RO5259160-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氰基-2-环丙基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(5mg)(RO5259161-000)。

m/z(M+H)⁺：564

实施例53a

制备中间体甲苯-4-磺酸1-氰基-环戊基甲酯

M.W 279.36 C₁₄H₁₇NO₃S

于0℃，向1-羟基甲基-环戊烷腈(10g，79.9mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的溶液中，加入吡啶(6.3g，79.9mmol)和对甲苯磺酰氯(12.18g，63.9mmol)。在搅拌3h之后，将溶液浓缩，并且将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。

实施例53b

制备中间体1-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基甲基)-环戊烷腈

M.W 263.73 C₁₄H₁₄ClNO₂

向粗制的甲苯-4-磺酸1-氰基-环戊基甲酯在DMF(70mL)中的溶液中，加入5-氯-2-羟基-苯甲醛(12.48g，80mmol)和K₂CO₃(13.25g，96mmol)。于100℃加热3h之后，将反应混合物倾倒入水中。将溶液用EtOAc(200mL)稀释，用水洗涤，干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(17.4g)。将该油状物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。

实施例53c

制备E/Z-1-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基甲基]-环戊烷腈

M.W.413.31 C₂₂H₁₈C1₂N₂O₂

以与实施例1b中所述的方法类似的方式，使1-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基甲基)-环戊烷腈(17.4g，66mmol)与6-氯羟吲哚(8.5g，51mmol)和吡咯烷(4.69g，66mmol)在甲醇中反应，得到标题化合物，为黄色固体(19g)。

实施例53d

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-氰基-环戊基甲氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.513.43 C₂₇H₂₆Cl₂N₂O₄

以与实施例1c中所述的方法类似的方式，使E/Z-1-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基甲基]-环戊烷腈(19g，46mmol)与二碳酸二叔丁酯(15g，69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.56g，4.6mmol)在CH₂Cl₂中反应，得到标题化合物，为黄色油状物(14g)。

实施例53e

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氰基-环戊基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲酸叔丁酯

M.W.692.62 C₃₇H₃₆Cl₂FN₃O₅

向1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(30mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，加入E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-氰基-环戊基甲氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6g，11.7mmol)。然后，反应混合物于70℃加热过夜。在将溶液冷却至室温之后，加入甲醇。将溶液浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(500mg)。

m/z(M+H)⁺：692

实施例53f

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氰基-环戊基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.592.50 C₃₂H₂₈Cl₂FN₃O₃

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氰基-环戊基-甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲酸叔丁酯(100mg)溶解于三氟乙酸(5mL)。于室温搅拌0.5h之后，将反应混合物浓缩，并且将剩余物由重结晶纯化，得到标题化合物，为黄色固体(38mg)。

m/z(M+H)⁺：592

实施例54a

制备中间体4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚

M.W.200.62 C₉H₉ClO₃

将溶解于甲苯(200mL)中的5-氯-2-羟基苯甲醛(20.0g，0.128mol)，乙烷-1，2-二醇(40.0g，0.644mol)和一水合对甲苯磺酸(0.44g，2.56mmol)的混合物用迪安-斯达克(dean-stark)回流40h，以除去水。在将反应混合物冷却至室温后，加入EtOAc(200mL)。然后，将有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(24.6g)。

实施例54b

制备中间体(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-乙腈

M.W.239.66 C₁₁H₁₀ClNO₃

于室温，将2-氯乙腈(12g，0.16mol)加入到4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚(24.6g，0.123mol)和K₂CO₃(34g，0.246mol)在DMF(150mL)中的混合物中。在将反应混合物于100℃加热3h并且冷却至室温之后，加入水。将水相用EtOAc萃取两次，用饱和K₂CO₃溶液、水洗涤，并且用无水Na₂SO₄干燥，得到粗制的(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-乙腈。将该粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

实施例54c

制备中间体(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙腈

M.W.195.61 C₉H₆ClNO₂.

于室温，将(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-乙腈(28.68g，0.12mol)和三氟乙酸(41.04g，0.36mol)在EtOAc(500mL)中的混合物搅拌过夜。然后，用水洗涤溶液，用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥，并且浓缩，得到粗制产物(22g)。将该粗制产物在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。

实施例54d

制备中间体E/Z-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-乙腈

M.W.345.19 C₁₇H₁₀Cl₂N₂O₂

向6-氯羟吲哚(18.4g，0.110mol)和(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙腈(21.5g，0.110mol)在甲醇(200mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(8.60g，0.121mol)。然后，将混合物于70℃加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤.收集沉淀物并且干燥，得到标题化合物，为黄色固体(8.5g)。

实施例54e

制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-氰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.445.31 C₂₂H₁₈Cl₂N₂O₄

向于室温的E/Z-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-乙腈(8.10g，23.46mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(6.15g，28.16mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.86g，7.037mmol)。在将反应混合物于室温搅拌2h之后，将溶液用HCl水溶液(0.5M)和盐水洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为红色固体(8.70g)。

实施例54f

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.524.38 C₂₇H₂₀Cl₂FN₃O₃

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-氰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，11mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(44mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(100mg)。

m/z(M+H)⁺：524

实施例54g

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.524.38 C₂₇H₂₀Cl₂FN₃O₃

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(70mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(18mg)(RO5259573-000)，和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(30mg)(RO5259574-000)

m/z(M+H)⁺：524

实施例55a

制备中间体4-(4-氯-2-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

M.W.324.81 C₁₆H₂₁ClN₂O₃

将5-氯-2-氟-苯甲醛(10g，63mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12g，63mmol)，K₂CO₃(17g，123mmol)在DMF(60mL)中的混合物于150℃加热2h。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入水(300mL)中并且在二乙醚和水之间分配。将合并的有机相用水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(9g)。

实施例55b

制备中间体E/Z-4-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

M.W.474.39 C₂₄H₂₅Cl₂N₃O₃

以与实施例1b中所述的方法类似的方式，使4-(4-氯-2-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8g，25mmol)与6-氯羟吲哚(4.1g，25mmol)和吡咯烷(1.8g，25mmol)在甲醇(50mL)中反应，得到标题化合物，为黄色固体(11g)。

实施例55c

制备中间体E/Z-3-[2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.574.51 C₂₉H₃₃Cl₂N₃O₅

于室温，向E/Z-4-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11g，23mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(5.6g，25mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(2g，16mmol)。在搅拌1h之后，将混合物由1N HCl溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(8g)。

实施例55d

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.653.59 C₃₄H₃₅Cl₂FN₄O₄

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，将E/Z-3-[2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5.2mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(14mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(600mg)。

m/z(M+H)⁺：653

实施例55e

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.553.47 C₂₉H₂₇Cl₂FN₄O₂

于室温，将三氟乙酸(2mL)加入到外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(280mg，0.43mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。在搅拌2h之后，将混合物浓缩。将剩余物溶解于EtOAc，用1N NaOH和水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(230mg)。

实施例55f

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.595.51 C₃₁H₂₉Cl₂FN₄O₃

于室温，向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg，0.054mmol)在THF中的溶液中，加入乙酸酐(6mg，0.06mmol)。在搅拌1h之后，将混合物浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：595

实施例56

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.597.52 C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₃

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.09mmol)，2-碘-乙醇(155mg，0.9mmol)和Et₃N(18mg，0.18mmol)在丙酮(1mL)中的混合物于80℃加热1h。然后，将混合物浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(26mg)。

m/z(M+H)⁺：597

实施例57

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-环丙烷磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 674.58 C₃₂H₃₀Cl₂FN₃O₆S

将在实施例12a中制备的手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(45mg，0.079mmol)和CDI(26mg，0.16mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中，加入环丙磺酰胺(48mg，0.4mmol)和NaH(13mg，60％，0.3mmol)在DMF(1mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌1h。在将得到的混合物于室温搅拌1h之后，将其倾倒入水(5mL)中，并且将水溶液通过加入浓盐酸溶液而酸化至“PH”2-3。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的萃取物用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(38mg)。

m/z(M+H)⁺：674

实施例58

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-三氟-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 702.51 C₃₀H₂₅Cl₂F₄N₃O₆S

将在实施例12a中制备的手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(120mg，0.21mmol)和CDI(68mg，0.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液于65℃加热2h。然后，向此溶液中，加入三氟-甲磺酰胺(314mg，2.10mmol)和NaH(84mg，60％，2.10mmol)在DMF(5mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌2h之后，将其倾倒入水中，并且将水相通过加入浓盐酸酸化至“PH”2-3。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(14mg)。

m/z(M+H)⁺：702

实施例59a

制备中间体1-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.269.37 C₁₃H₁₇F₂NOSi

在Ar保护下，于室温，向无水四氢呋喃(15mL)中加入LiHMDS的1M THF溶液(24.7mmol，24.7mL)，接着加入5，6-二氟-2-甲基-苯甲醛(3.86g，24.7mmol)。在将混合物于室温搅拌1h之后，滴加氯化三甲基硅烷(3.1mL，24.7mmol)。然后，将混合物的温度在冷却的冰浴上降低至0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺(4.47mL，32mmol)，接着滴加乙酰氯(2.35mL，32mmol)在二乙醚(30mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌4h。将混合物在氮气下，在硅藻土上快速过滤，并且在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

实施例59b

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.603.45 C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₂O₅

以与实施例1e中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5.94mmol)与1-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(18mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(510mg)。

m/z(M+H)⁺：603

实施例59c

制备中间体外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 589.43 C₂₉H₂₄Cl₂F₂N₂O₅

将外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(110mg，0.18mmol)，NaOH(15mg，0.375mmol)，H₂O(2mL)和甲醇(5mL)的混合物于80℃加热2h。在冷却至室温之后，将溶液通过加入浓HCl水溶液酸化至“pH”1-2。将水相用EtOAc萃取。分离有机层，用水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到粗制产物。将粗制产物用乙醚洗涤两次，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：589

实施例59d

制备外消旋(2’R，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 666.53 C₃₀H₂₇Cl₂F₂N₃O₆S

将外消旋(2’R，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg，0.05mmol)和CDI(16.2mg，0.1mmol)在DMF(1mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中，加入甲磺酰胺(28.5mg，0.3mmol)和NaH(10mg，60％，0.25mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物，该混合物已经在室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌2h之后，将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓盐酸酸化至“PH”1-2。在将水相用EtOAc萃取两次后，将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物(25mg)。

m/z(M+H)⁺：666

实施例60a

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲氧基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[5-二氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.557.41 C₂₈H₂₃Cl₂FN₂O₅

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基羰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，6.2mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(18mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(700mg)。

m/z(M+H)⁺：557

实施例60b

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 543.38 C₂₇H₂₁Cl₂FN₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲氧基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[5-二氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(300mg，0.54mmol)，NaOH(43mg，1.07mmol)，H₂O(5mL)和甲醇(10mL)的混合物于80℃加热2h。在冷却至室温之后，将溶液通过加入浓HCl溶液酸化至“pH”1-2。将水相用EtOAc萃取，用水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体(280mg)。

m/z(M+H)⁺：543

实施例60c

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 620.49 C₂₈H₂₄Cl₂FN₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-甲氧基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(300mg，0.55mmol)和CDI(178mg，1.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液于70℃加热1h。然后，向此溶液中，加入甲磺酰胺(313mg，3.3mmol)和NaH(110mg，60％，2.75mmol)在DMF(3mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌1h。在将得到的混合物于室温搅拌10min后，将其倾倒入水中，并且水溶液通过加入浓盐酸而酸化至“PH”2。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。

m/z(M+H)⁺：620

实施例61a

制备中间体1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.283.83 C₁₃H₁₈ClNO₂Si

在Ar保护下，于室温，向无水四氢呋喃(50mL)中加入LiHMDS的1M THF溶液(45mmol，45mL)，接着加入5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(7.65g，45mmol)。在将混合物于室温搅拌1h之后，滴加氯化三甲基硅烷(5.6mL，45mmol)。然后，将混合物的温度在冷却的冰浴上降低至0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺(8.1mL，58.5mmol)，接着滴加乙酰氯(4.17mL，58.5mmol)在二乙醚(200mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌4h。将混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤，并且在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

实施例61b

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.631.95 C₃₁H₂₉Cl₃N₂O₆

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7g，13.5mmol)与1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(45mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(850mg)。

m/z(M+H)⁺：631

实施例61c

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 603.89 C₂₉H₂₅Cl₃N₂O₆

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg，0.24mmol)，NaOH(20mg，0.48mmol)，H₂O(3mL)和THF(10mL)的混合物于65℃加热2h。在冷却至室温之后，将溶液浓缩，并且将剩余物通过加浓HCl溶液而酸化至“pH”2-3。收集沉淀物并且干燥，得到标题化合物，为白色固体(100mg)。

m/z(M+H)⁺：603

实施例61d

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 680.99 C₃₀H₂₈Cl₃N₃O₇S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(122mg，0.2mmol)和CDI(65mg，0.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中，加入甲磺酰胺(144mg，1.2mmol)和NaH(48mg，60％，1.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌3h。在将得到的混合物于室温搅拌1h之后，将其倾倒入水(5mL)中，并且将水溶液通过加入浓盐酸而酸化至“PH”2-3。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(11mg)。

m/z(M+H)⁺：680

实施例62a

制备中间体2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸甲酯

M.W 256.69 C₁₂H₁₃ClO₄

将5-氯-2-羟基-苯甲醛(156g，1mol)，2-溴-丁酸甲酯(271g，1.5mol)，KI(2g，0.012mol)和K₂CO₃(276g，2mol)在DMF(500mL)中的混合物于130C加热2h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩。将剩余物在EtOAc和水之间分配。用水、盐水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(240g)。

实施例62b

制备2-(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-丁酸甲酯的中间体

M.W 300.74 C₁₄H₁₇ClO₅

将2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸甲酯(50g，0.195mol)，1，2-亚乙基二醇(89mL，1.56mol)和对甲苯磺酸(2.8g，16.5mmo1)在甲苯(400mL)中的混合物用连接的迪安-斯达克分水器回流，以除去水。在3h后，将反应物冷却，并且用水、饱和NaHCO₃和水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(40g)。

实施例62c

制备2-(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯的中间体

M.W 328.80 C₁₆H₂₁ClO₅

将双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(60mL，60mmol，1M，在THF中)于-78℃慢慢地加入到2-(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-丁酸甲酯(15g，50mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中。在将混合物搅拌15min之后，加入碘乙烷(9.3g，60mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌2h。然后，用乙酸乙酯稀释混合物，用NH₄Cl的饱和水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到粗制产物，为油状物(16g)。

实施例62d

制备2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯的中间体

M.W 284.74 C₁₄H₁₇ClO₄

将2-(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯(16g，48.8mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液于室温搅拌3h。然后，将混合物浓缩，并且将剩余物在EtOAc和水之间分配。将有机层用1N NaOH溶液，水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(13g)。

实施例62e

制备E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯的中间体

M.W 434.32 C₂₂H₂₁Cl₂NO₄

向6-氯羟吲哚(8.3g，49.7mmol)和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯(13g，45.8mmol)在甲醇(200mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4.1mL，49.7mmol)。然后将混合物于70℃加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(15.5g)。

实施例62f

制备中间体E/Z-3-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.534.44 C₂₇H₂₉Cl₂NO₆

向于室温的E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯(15.5g，36mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(8.6g，39mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.4g，3.3mmol)。在将反应混合物于室温搅拌1h之后，将溶液用1M HCl和盐水洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(15g)。

实施例62g

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.613.52 C₃₂H₃₁Cl₂FN₂O₅

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，将E/Z-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-乙基-丙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7.6g，15mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(60mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(2.2g)。

m/z(M+H)⁺：613

实施例62h

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.599.49 C₃₁H₂₉Cl₂FN₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(200mg，0.33mmol)，LiOH.H₂O(69mg，1.16mmol)，H₂O(2mL)和甲醇(20mL)的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将溶液浓缩，并且将剩余物通过加入浓HCl溶液酸化至“pH”2-3。通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物，为白色固体(57mg)。

m/z(M+H)⁺：599

实施例62i

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 676.60 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg，0.05mmol)和CDI(20mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中，加入甲磺酰胺(28mg，0.3mmol)和NaH(12mg，60％，0.3mmol)在DMF(1mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌1h之后，将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl溶液而酸化至“PH”1-2。将水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：676

实施例62j

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 676.60 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₆S

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(400mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(130mg)(RO5306899-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(110mg)(RO5306900-000)。

m/z(M+H)⁺：676

实施例63a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲酰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 626.56 C₃₃H₃₄Cl₂FN₃O₄

于室温，将在实施例62h中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.084mmol)，二甲基胺盐酸盐(13.5mg，0.17mmol)，HATU(63.5mg，0.17mmol)和DMAP(40.8mg，0.33mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌5h。然后，将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。

m/z(M+H)⁺：626

实施例63b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲酰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 626.56 C₃₃H₃₄Cl₂FN₃O₄

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲酰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲酰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(11mg)(RO5314967-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲酰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(10mg)(RO5314968-000)。

m/z(M+H)⁺：626

实施例64

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 642.56 C₃₃H₃₄Cl₂FN₃O₅

于室温，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.084mmol)，乙醇胺(10mg，0.17mmol)，HATU(63.5mg，0.17mmol)和DMAP(40.8mg，0.33mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌5h。然后，将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：642

实施例65a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.672.59 C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₆

于室温，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[1-乙基-5-氯-2-(1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.084mmol)，(S)-3-氨基-1，2-丙二醇(27mg，0.3mmol)，HATU(114mg，0.30mmol)和DMAP(72mg，0.59mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌5h。然后，将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。

m/z(M+H)⁺：672

实施例65b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-[吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.672.59 C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₆

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(10mg)(RO5314969-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(13mg)(RO5314970-000)。

实施例66a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-(吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 652.60 C₃₅H₃₆Cl₂FN₃O₄

于室温，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.084mmol)，吡咯烷(12mg，0.17mmol)，HATU(63.5mg，0.17mmol)和DMAP(40.8mg，0.33mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌5h。

然后，将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(30mg)。

m/z(M+H)⁺：652

实施例66b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-(吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 652.60 C₃₅H₃₆Cl₂FN₃O₄

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-(吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-(吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(10mg)(RO5315526-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-(吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(10mg)(RO5315527-000)。

m/z(M+H)⁺：652

实施例67a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 668.60 C₃₅H₃₆Cl₂FN₃O₅

于室温，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(120mg，0.2mmol)，(S)-3-羟基吡咯烷(35mg，0.4mmol)，HATU(152mg，0.4mmol)和DMAP(73mg，0.6mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌4h。然后，将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。

m/z(M+H)⁺：668

实施例67b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 668.60 C₃₅H₃₆Cl₂FN₃O₅

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(10mg)(RO5317810-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(10mg)(RO5317813-000)。

m/z(M+H)⁺：668

实施例68a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 668.60 C₃₅H₃₆Cl₂FN₃O₅

于室温，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(120mg，0.2mmol)，R-3-羟基吡咯烷(35mg，0.4mmol)，HATU(152mg，0.4mmol)和DMAP(73mg，0.6mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌4h。然后，将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。

m/z(M+H)⁺：668

实施例68b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 668.60 C₃₅H₃₆Cl₂FN₃O₅

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2，S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(10mg)(RO5317816-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-乙基-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(10mg)(RO5317818-000)。

m/z(M+H)⁺：668

实施例69a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.598.51 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄

于室温，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg，0.167mmol)，在THF中的NH₃(8.5mg，0.5mmol)，HATU(100mg，0.25mmol)和DMAP(60mg，0.50mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌4h。然后，将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(70mg)。

m/z(M+H)⁺：598

实施例69b

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.598.51 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(15mg)(RO5324251-000)和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(15mg)(RO5324253-000)。

m/z(M+H)⁺：598

实施例70a

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 629.97 C₃₂H₃₁Cl₃N₂O₅

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使在实施例62f中制备的E/Z-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-乙基-丙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.63g，4.9mmol)与在实施例13b中制备1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(20mmol)在甲苯(20mL)中反应，得到标题化合物，为白色固体(600mg)。

m/z(M+H)⁺：629

实施例70b

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.615.95 C₃₁H₂₉Cl₃N₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg，0.159mmol)，LiOH(19.87mg，0.8mmol)，H₂O(2mL)和甲醇(3mL)的混合物于40℃加热4h。然后，真空中除去甲醇，将水溶液通过加入浓盐酸而酸化至“PH”1-2。通过过滤收集沉淀物并且由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。

m/z(M+H)⁺：615

实施例70d

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 693.05 C₃₂H₃₂Cl₃N₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg，0.244mmol)和CDI(80mg，0.49mmol)在DMF(2mL)中的溶液于60℃加热2h，然后冷却至室温。在分开的烧瓶中，将甲磺酰胺(231mg，2.44mmol)和NaH(78mg，60％，1.95mmol)的混合物在DMF(3mL)中于室温搅拌2h，然后将得到的混合物加入到上述溶液中。将反应混合物于室温搅拌1h，然后倾倒入水中，并且通过加入浓HCl溶液将“pH”酸化至2-3。将混合物用EtOAc萃取两次，将合并的萃取物用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：692

实施例71a

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.735.09 C₃₄H₃₄Cl₃N₃O₇S

于室温，向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(400mg，0.58mmol)和乙酸酐(71mg，0.69mmol)在DCM(20mL)中的混合物中，慢慢地加入DMAP(7mg，0.06mmol)。在将混合物搅拌2h后，用0.5N HCl溶液洗涤溶液两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(100mg)。

实施例71b

制备中间体手性(2’S，3S，4’R)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.735.09 C₃₄H₃₄Cl₃N₃O₇S

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(15mg)(RO5319795-000)。

m/z(M+H)⁺：734

实施例71c

制备手性(2’S，3S，4’R)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.693.05 C₃₂H₃₂Cl₃N₃O₆S

于室温，将手性(2’S，3S，4’R)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(20mg，0.027mmol)(RO5319795-000)，NaOH(2mg，0.05mmol)，H₂O(0.5mL)和甲醇(2mL)的混合物搅拌过夜。然后，真空除去甲醇。将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH”1-2，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：692

实施例72a

制备中间体手性(2’R，3R，4’S)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.735.09 C₃₄H₃₄Cl₃N₃O₇S

在实施例70b中通过手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中分离两种对映异构体，得到作为第二产物的手性(2’R，3R，4’S)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(15mg)(RO5319796-000)。

m/z(M+H)⁺：734

实施例72b

制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 693.05 C₃₂H₃₂Cl₃N₃O₆S

于室温，将手性(2’R，3R，4’S)-1-乙酰基-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(20mg，0.027mmol)(RO5319796-000)，NaOH(2mg，0.05mmol)，H₂O(0.5mL)和甲醇(2mL)的混合物搅拌过夜。然后，真空除去甲醇。将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH”1-2，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：692

实施例73

制备手性(2’S，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(2-乙磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 662.57 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₆S

将在实施例12a中制备的手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(57mg，0.1mmol)和CDI(32mg，0.2mmol)在DMF(1mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中加入乙磺酰胺(66mg，0.6mmol)和NaH(24mg，60％，0.6mmol)在DMF(1mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌1h之后，将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH”1-2。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：662

实施例74a

制备中间体1-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯

M.W.277.44 C₁₅H₂₃NO₂Si

在Ar下，于室温，向无水四氢呋喃(60mL)中加入LiHMDS的1M THF溶液(51mmol，51mL)，接着加入2-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(7.65g，51mmol)。在将混合物于室温搅拌1h之后，滴加氯化三甲基甲硅烷(6.3mL，51mmol)。然后，将混合物的温度在冷却的冰浴上降低至0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺(9.3mL，66mmol)，接着滴加乙酰氯(4.71mL，66mmol)在二乙醚(300mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌过夜。将混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤，并且将在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

实施例74b

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 597.50 C₃₁H₃₀Cl₂N₂O₆

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使在实施例1c中制备的E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，10.31mmol)与1-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(51mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(143mg)。

m/z(M+H)⁺597

实施例74c

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 583.47 C₃₀H₂₈Cl₂N₂O₆

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg，0.167mmol)，NaOH(33.5mg，0.837mmol)，H₂O(2mL)和甲醇(3mL)的混合物于70℃加热1h。然后，真空除去甲醇，并且将水溶液通过加入浓HCl水溶液而酸化至“pH”1-2。通过过滤收集沉淀物并且用CH₂Cl₂洗涤两次，得到标题化合物，为白色固体(21mg)。

m/z(M+H)⁺：583

实施例74d

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 660.58 C₃₁H₃₁Cl₂N₃O₇S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(70mg，0.12mmol)和CDI(39mg，0.24mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物于65℃加热2h。在分开的烧瓶中，将甲磺酰胺(91mg，0.962mmol)和NaH(60％，在矿物油中)(38mg，0.95mmol)(Aldrich)在DMF(3mL)中的混合物于室温搅拌2h，然后慢慢地加入到上述溶液中。将反应混合物于室温搅拌2h，然后倾倒入水(3mL)中，并且将水相通过加入浓HCl而酸化至“pH”1-2。将混合物用EtOAc(20mL)萃取两次。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(8.5mg)。

实施例75

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(3-甲磺酰基氨基-2，2-二甲基-3-氧代-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 662.57 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₆S

将在实施例20f中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(300mg，0.5mmol)和CDI(160mg，1mmol)在DMF(2mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(285mg，3mmol)和NaH(120mg，60％，3mmol)在DMF(1mL)中的混合物，该混合物已经混合并且于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌1h后，将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH”1-2。将水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(70mg)。

m/z(M+H)⁺：662

实施例76a

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 648.54 C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₆S

将在实施例1f中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(16g，0.028mol)和CDI(9g，0.056mol)在DMF(70mL)中的溶液于65℃加热2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(16g，0.168mol)和NaH(5.6g，60％，0.14mol)在DMF(100mL)中的混合物，该混合物已经混合并且于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌2h之后，将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH”1-2。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机层用无水Na₂S0₄干燥，浓缩，并且将剩余物通过重结晶而纯化，得到标题化合物(11.4g)。

m/z(M+H)⁺：648

实施例76b

制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 648.54 C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₆S

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’R，3R，4’S)-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(RO5302327-000，15mg)，和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(RO5248115-000，10mg)。

m/z(M+H)⁺：648

实施例77a

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.601.92 C₃₀H₂₇Cl₃N₂O₅

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使在实施例1c中制备的E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7g，14mmol)与在实施例13b中制备的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(42mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化合物(1.8g)。

m/z(M+H)⁺：601

实施例77b

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 587.89 C₂₉H₂₅Cl₃N₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(600mg，1mmol)，NaOH(80mg，2mmol)，H₂O(3mL)和甲醇(10mL)的混合物于70℃加热2h。在冷却至室温之后，将溶液浓缩，然后将剩余物通过加入浓HCl而酸化至“pH”2-3。通过过滤收集白色固体，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。

m/z(M+H)⁺：587

实施例77c

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 665.00 C₃₀H₂₈Cl₃N₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(300mg，0.5mmol)和CDI(160mg，1mmol)在DMF(2mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(285mg，3mmol)和NaH(120mg，60％，3mmol)在DMF(5mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌3h。在将得到的混合物于室温搅拌1h之后，将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH”1-2。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(100mg)。

m/z(M+H)⁺：664

实施例77d

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 665.00 C₃₀H₂₈Cl₃N₃O₆S

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(RO5305963-000，13mg)，和手生(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(RO5305964-000，11mg)。

m/z(M+H)⁺：664

实施例78

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙磺酰基氨基)-1，l-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基)-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 692.60 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₇S

将在实施例12a中制备的手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.09mmol)和CDI(32mg，0.2mmol)在DMF(2mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中加入2-甲氧基-乙磺酸酰胺(139mg，1mmol)和NaH(35mg，60％，0.9mmol)在DMF(2mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌3h。在将得到的混合物于室温搅拌1h之后，将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH”1-2。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z(M+H)⁺：692

实施例79a

制备中间体2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-戊酸乙酯

M.W 284.74 C₁₄H₁₇ClO₄

将5-氯-2-羟基-苯甲醛(15g，0.1mol)，2-溴-戊酸乙酯(27g，0.13mol)和K₂CO₃(27g，0.2mol)在DMF(100mL)中的混合物于140℃加热1h。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入水中，并且将水相用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(24g)。

实施例79b

制备中间体2-(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-戊酸乙酯

M.W 328.80 C₁₆H₂₁ClO₅

将2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-戊酸乙酯(15g，53mmol)，1，2-亚乙基二醇(25mL，440mmol)和对甲苯磺酸(O.8g，4.65mmol)在甲苯(150mL)中的混合物用连接的迪安-斯达克分水器回流。在3h之后，将反应物冷却，并且用水、饱和NaHCO₃溶液和水洗涤，并且将有机层用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(16g)。

实施例79c

制备中间体2-(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-丙基戊酸乙酯

M.W 370.88 C₁₉H₂₇ClO₅

将双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(26mL，26mmol，1M的THF溶液)慢慢地加入到于-78℃的2-(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-戊酸乙酯(6.6g，20mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中。在将混合物于-78℃搅拌30min之后，加入1-碘丙烷(4mL，40mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌2h。然后，用乙酸乙酯稀释混合物，用NH₄Cl饱和水溶液洗涤，并且分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(5g)。

实施例79d

制备中间体2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2-丙基-戊酸乙酯

M.W 326.82 C₁₇H₂₃ClO₄

将2-(4-氯-2-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)-2-丙基-戊酸乙酯(15g，42mmol)在TFA(30mL)中的溶液于室温搅拌过夜。然后，将混合物浓缩，并且将剩余物在EtOAc和水之间分配。将有机层用NaOH溶液(1N)、水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(14g)。

实施例79e

制备中间体E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-丙基-戊酸乙酯

M.W 476.40 C₂₅H₂₇Cl₂NO₄

向6-氯羟吲哚(9.3g，55.7mmol)和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2-丙基-戊酸乙酯(14g，42.9mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中滴加吡咯烷(3.3g，47.2mmol)。然后将混合物于80℃加热2h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物(4.2g)。

实施例79f

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-丙基-丁氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.576.52 C₃₀H₃₅Cl₂NO₆

向于室温的E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-丙基-戊酸乙酯(4.2g，8.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(2.2g，9.68mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.5g，4.1mmol)。在将反应混合物于室温搅拌1h之后，将溶液浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(2.6g)。

实施例79g

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.672.05 C₃₅H₃₇Cl₃N₂O₅

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-丙基-丁氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.3g，2.3mmol)与在实施例13b中制备的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(10mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(310mg)。

m/z(M+H)⁺：671

实施例79h

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.644.00 C₃₃H₃₃Cl₃N₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(280mg，0.41mmol)，LiOH.H₂O(1g，24.6mmol)，H₂O(12mL)和甲醇(38mL)的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将溶液浓缩，然后将混合物通过加入浓HCl溶液而酸化至“pH”1-2，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(220mg)。

m/z(M+H)⁺：643

实施例79i

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 721.11 C₃₄H₃₆Cl₃N₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(140mg，0.22mmol)和CDI(70mg，0.44mmol)在DMF(2mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(207mg，2.2mmol)和NaH(78mg，60％，2mmol)在DMF(2mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌1h之后，将其倾倒入水中，并且将混合物通过加入浓HCl溶液而酸化至“pH”1-2。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(100mg)。

m/z(M+H)⁺：720

实施例79j

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 721.11 C₃₄H₃₆Cl₃N₃O₆S

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(25mg)(RO5315392-000)，和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(11mg)(RO5315394-000)。

m/z(M+H)⁺：720

实施例80a

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.655.60 C₃₅H₃₇Cl₂FN₂O₅

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-丙基-丁氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.3g，2.3mmol)与在实施例1d中制备的1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(10mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(150mg)。

m/z(M+H)⁺：655

实施例80b

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.627.55 C₃₃H₃₃Cl₂FN₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(130mg，0.198mmol)，LiOH.H₂O(1g，24.6mmol)，H₂O(5mL)和甲醇(15mL)的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将溶液浓缩，然后将水相通过加入浓HCl溶液而酸化至“pH”1-2，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(115mg)。

m/z(M+H)⁺：627

实施例80c

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 704.65 C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(80mg，0.13mmol)和CDI(40mg，0.25mmol)在DMF(2mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(123mg，1.3mmol)和NaH(52mg，60％，1.3mmol)在DMF(2mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌1h之后，将其倾倒入水中，并且将水溶液由浓HCl溶液酸化。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(60mg)。

m/z(M+H)⁺：704

实施例80d

制备手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 704.65 C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₆S

由手性SFC从外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2，S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(13mg)(RO5315395-000)，和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(11mg)(RO5315396-000)。

m/z(M+H)⁺：704

实施例81a

制备中间体E/Z-2-{2-[6-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3E)-亚基甲基]-4-氯-苯氧基}-2-乙基-丁酸甲酯

M.W 478.77 C₂₂H₂₁BrClNO₄

向6-溴羟吲哚(10.5g，49.7mmol)和在实施例62d中制备的2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯(13g，45.8mmol)在甲醇(200mL)中的混合物中滴加吡咯烷(4.1mL，49.7mmol)。然后将混合物于70℃加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(16g)。

实施例81b

制备中间体E/Z-6-溴-3-[1-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-甲-(E)-亚基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.578.89 C₂₇H₂₉BrClNO₆

向于室温的E/Z-2-{2-[6-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3E)-亚基甲基]-4-氯-苯氧基}-2-乙基-丁酸甲酯(16g，33.5mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(8.6g，39mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.4g，3.3mmol)。在将反应混合物于室温搅拌1h之后，将溶液用1MHC和盐水洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(16g)。

实施例81c

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-溴-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.657.97 C₃₂H₃₁BrClFN₂O₅

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-溴-3-[1-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-甲-(E)-亚基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6g，10mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(40mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(1.2g)。

m/z(M+H)⁺：657

实施例81d

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-溴-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.643.94 C₃₁H₂₉BrClFN₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-溴-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(1.2g，1.8mmol)，LiOH.H₂O(1.5g，36mmol)，H₂O(3mL)和甲醇(10mL)的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将溶液浓缩。将水相通过加入浓HCl溶液而酸化至“pH”2-3并且用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物用甲醇洗涤，得到标题化合物(660mg)。

m/z(M+H)⁺：643

实施例81e

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-溴-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-[吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 721.05 C₃₂H₃₂BrClFN₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-溴-4’-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(480mg，0.75mmol)和CDI(242mg，1.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液于60℃加热2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(712mg，7.5mmol)和NaH(300mg，60％，7.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌1h之后，将其倾倒入水中并且将水溶液由浓HCl溶液酸化。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(300mg)。

m/z(M+H)⁺：720

实施例82a

制备中间体5-氯-2-甲硫基甲氧基-苯甲醛

M.W.216.69 C₉H₉ClO₂S

将5-氯-2-羟基-苯甲醛(15.6g，0.1mol)，氯-甲硫基-甲烷(9.6g，0.1mol)，K₂CO₃(14g，0.1mol)和KI(1g，0.006mol)在DMF(70mL)中的混合物于70℃加热2h。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入冰水中。将水相用二乙醚萃取。将合并的有机层用NaOH溶液(1N)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(14.2g)。

实施例82b

制备中间体5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-苯甲醛

M.W.248.69 C₉H₉ClO₄S

于0℃，向5-氯-2-甲硫基甲氧基-苯甲醛(4.32g，20mmol)在DCM(100mL)中的溶液中慢慢地加入m-CPBA(10g，77％，40mmol)。将溶液于室温搅拌1h。然后，将溶液用饱和K₂CO₃溶液、1N NaOH溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-苯甲醛，为白色固体(2.78g)。

实施例82c

制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.398.27 C₁₇H₁₃Cl₂NO₄S

以与实施例9b中所述的方法类似的方式，使5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-苯甲醛(1.25g，5mmol)与6-氯羟吲哚(0.9g，5.4mmol)和吡咯烷(0.5mL，6.1mmol)在甲醇(50mL)中反应，得到标题化合物，为黄色固体(1.8g)。

实施例82d

制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.498.39 C₂₂H₂₁Cl₂NO₆S

以与实施例9c中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.0g，2.5mmol)与二碳酸二叔丁酯(0.6g，2.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.1g，0.8mmol)在CH₂Cl₂中反应，得到标题化合物，为黄色固体(1.2g)。

实施例82e

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-苯基)-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.577.46 C₂₇H₂₃Cl₂FN₂O₅S

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.2mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(5mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。

m/z(M+H)⁺：577

实施例83a

制备中间体5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-苯甲醛

M.W.232.69 C₉H₉ClO₃S

在如实施例81b中所述制备5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-苯甲醛的过程中，得到第二产物5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-苯甲醛，为淡黄色固体(0.62g)。

实施例83b

制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.382.27 C₁₇H₁₃Cl₂NO₃S

以与实施例9b中所述的方法类似的方式，使5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-苯甲醛(0.4g，1.72mmol)与6-氯羟吲哚(0.31g，1.86mmol)和吡咯烷(0.13g，1.86mmol)在甲醇(10mL)中反应，得到标题化合物，为黄色固体(0.6g)。

实施例83c

制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.482.39 C₂₂H₂₁Cl₂NO₅S

以与实施例9c中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(400mg，1.05mmol)与二碳酸二叔丁酯(300mg，1.39mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.41mmol)在CH₂Cl₂中反应，得到标题化合物，为黄色固体(500mg)。

实施例83d

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-苯基)-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.w.561.46 C27H₂₃Cl₂FN₂O₄S

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.83mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(5mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(45mg)。

m/z(M+H)⁺：561

实施例84a

制备中间体N-叔丁基-C-氯-甲磺酰胺

M.W.185.67 C₅H₁₂ClNO₂S

于0℃，向叔丁基胺(10.3g，141mmol)和N-甲基吗啉(14.9g，147mmol)在二乙醚(200mL)中的混合物中滴加氯甲磺酰氯(20g，134mmol)在二乙醚(400mL)中的溶液。在搅拌5h之后，将溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机相用HCl溶液(1N)、水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(16g)。

实施例84b

制备中间体N-叔丁基-C-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-甲磺酰胺

M.W.305.78 C₁₂H₁₆ClNO₄S

将5-氯-2-羟基-苯甲醛(13.9g，89.2mmol)，K₂CO₃(24.6g，178.3mmol)和N-叔丁基-C-氯-甲磺酰胺(16.5g，89.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物于60℃加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物通过加入HCl水溶液而中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到粗制产物。将该粗制产物用二乙醚洗涤，得到标题化合物(13.5g)。

实施例84c

制备中间体E/Z-N-叔丁基-C-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-甲磺酰胺

M.W.455.36 C₂₀H₂₀Cl₂N₂O₄S

向6-氯羟吲哚(3.05g，10mmol)和N-叔丁基-C-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-甲磺酰胺(1.65g，10mmol))在甲醇(20mL)中的混合物中滴加吡咯烷(1.41g，20mmol)。然后将混合物于70℃加热1h。在冷却至4℃之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物(4g)。

实施例84d

制备中间体E/Z-3-[2-(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.555.48 C₂₅H₂₈Cl₂N₂O₆S

向于室温的N-叔丁基-C-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-甲磺酰胺(4g，8.79mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(6.54g，30mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(3.66g，30mmol)。在于室温搅拌过夜之后，将混合物浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(3.8g)。

实施例84e

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-[2-(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-4’-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲酸叔丁酯

M.W.734.68 C₃₅H₃₈Cl₂FN₃O₇S

向在实施例1d中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(10.8mmol)的甲苯溶液中，加入E/Z-3-[2-(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2g，3.61mmol)。在于室温搅拌4h之后，加入甲醇。继续搅拌1h，并且白色固体从溶剂中沉淀出来。将沉淀物过滤和用二乙醚洗涤，得到标题化合物(1.3g)。

实施例84f

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-[2-(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.634.56 C₃₀H₃₀Cl₂FN₃O₅S

于室温，将TFA(114mg，1mmol)加入到外消旋(2’S，3S，4’R)-[2-(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)-5-氯-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲酸叔丁酯在DCM(2mL)中的溶液中。然后，将混合物于40℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩并且加入EtOAc。收集沉淀物并且干燥，得到标题化合物(65mg)。

实施例85a

制备中间体(四氢-吡喃-4-基)-甲醇

M.W.116.16 C₆H₁₂O₂

于0℃，向4-四氢吡喃羧酸甲酯(28.83g，0.2mol)在THF(200mL)中的溶液中，分几份加入LiAlH₄(7.6g，0.2mol)。在搅拌2h之后，将反应用水慢慢地猝灭。然后，加入二乙醚(300mL)并且将混合物过滤。将滤液用2N HCl和盐水洗涤，干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(12.8g)。

实施例85b

制备中间体甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯

M.W.270.35 C₁₃H₁₈O₄S

于室温，将(四氢-吡喃-4-基)-甲醇(2.4g，20.7mmol)，对甲苯磺酰氯(6.73g，35.4mmol)，三乙胺(6.6mL，47.6mmol)和DMAP(0.288g，2.36mmol)在DCM(50mL)中的混合物搅拌过夜。将溶液用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到标题化合物，为油状物(4.2g)。

实施例85c

制备中间体5-氯-2-(四氢-吡喃-4-基-甲氧基)-苯甲醛

M.W.254.72 C₁₃H₁₅ClO₃

将5-氯水杨醛(5.0g，32mmol)，甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯(8.6g，32mmol)和K₂CO₃(9.5g，68.8mmol)在DMF(50mL)中的混合物于75℃加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入水中。将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到标题化合物(7.0g)。

实施例85d

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.404.30 C₂₁H₁₉Cl₂NO₃

向6-氯(xhloro)羟吲哚(0.96g，5.7mmol)和5-氯-2-(四氢-吡喃-4-基-甲氧基)-苯甲醛(2.03g，8.0mmol)在甲醇(90mL)中的混合物中滴加吡咯烷(0.67mL，8.0mmol)。然后，将混合物于100℃加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(1.81g)。

实施例85e

制备中间体E/Z-1-(1-叔丁氧基-乙烯基)-6-氯-3-[5-氯-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

M.W.504.41 C₂₆H₂₇Cl₂NO₅

向于室温的E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.69g，4.2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.83g，8.4mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(1.23g，10.1mmol)。在将反应混合物于室温搅拌1h之后，将溶液浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到标题化合物，为褐色固体(2.02g)。

实施例85f

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.583.49 C₃₁H₂₉Cl₂FN₂O₄

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-1-(1-叔丁氧基-乙烯基)-6-氯-3-[5-氯-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-亚苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2g，3.97mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(20mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(770mg)。

m/z(M+H)⁺：583

实施例86a

制备中间体E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯

M.W 452.31 C₂₂H₂₀Cl₂FNO₄

向6-氯-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(500mg，2.7mmol)和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯(844mg，2.97mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中滴加吡咯烷(95mg，1.35mmol)。然后将混合物于70℃加热1h。在冷却至室温之后，将混合物在EtOAc和稀HCl溶液之间分配。将有机相用水、盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到粗制产物，为红黄色固体，其在没有进一步纯化下用于下一步骤反应。

实施例86b

制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基丙氧基)-亚苄基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M.W.552.43 C₂₇H₂₈Cl₂FNO₆

向于室温的E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯(1.22g，2.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(0.7g，3.24mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.41mmol)。在将反应混合物于室温搅拌1h之后，将溶液浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(1.4g)。

实施例86c

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.631.51 C₃₂H₃₀Cl₂F₂N₂O₅

以与实施例10d中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-亚苄基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.4g，2.5mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(8mmol)在甲苯(8mL)中反应，得到标题化合物(300mg)。

m/z(M+H)⁺：631

实施例86d

制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-5-氟-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W.617.48 C₃₁H₂₈Cl₂F₂N₂O₅

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(120mg，0.19mmol)，LiOH.H₂O(140mg，3.3mmol)，H₂O(1.25mL)和甲醇(3.75mL)的混合物于80℃加热1h。在冷却至室温之后，将混合物通过加入0.5N HCl而酸化并且在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到粗制产物，其在没有进一步纯化下用于下一步骤反应。

m/z(M+H)⁺：617

实施例86e

制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二乙基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮

M.W 694.59 C₃₂H₃₁Cl₂F₂N₃O₆S

将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-5-氟-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg，0.16mmol)和CDI(123mg，0.64mmol)在DMF(3mL)中的溶液于75℃加热3h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(144mg，1.5mmol)和NaH(53mg，60％，1.3mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物，该混合物已经预先于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌20mins后，将其倾倒入水中，并且将水溶液由稀HCl溶液酸化。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物(50mg)。

m/z(M+H)⁺：694

实施例87

体外活性试验

由HTRF(均相时间分辨荧光)试验，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，在HTRF(均相时间分辨荧光)试验中，重组GST-标记的MDM2结合到肽上，所述的肽类似于p53的MDM2-相互作用区(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素酰化)的结合是由在铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链酶抗生物素-结合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量传递)记录的。

在总容积为40uL，容纳有：90nM生物素酰化肽，160ng/mlGST-MDM2，20nM链酶抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下进行测试：将10uL在反应缓冲液中的GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入到每个孔中。将10uL稀释的化合物(在反应缓冲液中以1∶5稀释)加入到每个孔中，通过振动混合。将20uL在反应缓冲液中的生物素酰化p53肽(180nM工作溶液)加入到每个孔中，并且在振动器上混合。于37℃温育1h。加入20uL在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的链酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nMEu-抗-GST和60nM链酶抗生物素-APC工作溶液)，于室温振动30分钟，并且使用能够TRF的板读数器于665和615nm(Victor 5，PerkinElmerWallac)读数。如果没有指定，试剂购自Sigma Chemical Co.。

显示本发明的生物活性的IC₅₀显示出小于约10μM的活性。

代表性值是例如：

实施例 IC ₅₀ (μM，0.02％BSA)

1g 0.278

8 0.327

11 0.065

29b 0.054

34d 0.155

Claims

1.式(I)化合物，

其中

X是-Cl，-F或-Br；

X’是氢或-F；

V是-F，-Cl或-Br；

V’是氢或-F；

Y是氢，甲基，甲氧基，-F或-Cl；

W是-F，-Cl，-Br，-I，乙炔基或异丙烯基；

B是键或-(CH₂)_mCR₁R₂(CH₂)_n-；

m＝0或1；

n＝0或1；

R₁，R₂是氢或低级烷基，并且

B是键，则

B不是键，则

在R’和R”的情况下，它们可以独立地连接形成环状结构，所述环状结构选自：取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环；和

其药用盐、酯和对映异构体。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中B是键。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中B是-(CH₂)_mCR₁R₂(CH₂)_n-。

4.根据权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中

X是-Cl；

X’是氢或-F；

A是O；

V是-F或-Cl；

V’是氢或-F；

Y是甲基，甲氧基，-Cl或-F；

W是-Cl，-F或-Br；并且

余下的取代基具有权利要求1中给出的含义。

5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中

A是O；

B是-(CH₂)_mCR₁R₂(CH₂)_n-；

m＝0或1；

n＝0或1；

R₁，R₂是氢或低级烷基；

R是-C(＝O)NR’R”或-C(＝O)NR’S(＝O)₂R”；和

余下的取代基具有权利要求1中给出的含义。

6.权利要求1的化合物，所述的化合物选自：

(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[1-(S-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(5-氯-2-[1-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，

7.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任何一项的化合物以及药用载体或赋形剂。

8.用作药物的根据权利要求1至6中任何一项的化合物。

9.用作药物的根据权利要求1至6中任何一项的化合物，所述药物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。

10.根据权利要求1至6中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。

11.基本上如上所述的新型化合物、方法、工艺和应用。