DE60216310T2

DE60216310T2 - Substituierte 4-phenyl-4-(1h-imidazol-2-yl)-piperidinderivate zur verringerung von ischämischer schädigung

Info

Publication number: DE60216310T2
Application number: DE60216310T
Authority: DE
Inventors: Eduard Frans JANSSENS; Elisabeth Joseph LEENAERTS; Francisco Javier Poligono Industrial FERNANDEZ-GADEA; Antonio Poligono Industrial GOMEZ-SANCHEZ; Flameng; Herijgers; K.U.Leuven Res. & Developmen c/o; Frans Theo MEERT; J. Marcel BORGERS
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-10
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2022-10-11
Also published as: UA75980C2; AU2002363369B2; WO2003039440A2; HUP0402332A3; KR20050035120A; ZA200402816B; US20050004170A1; AR036800A1; JP4418676B2; PL370371A1; CA2462374A1; EP1438049B1; EA200400547A1; ATE345799T1; CY1106335T1; CA2462374C; HUP0402332A2; HRP20040325A2; IL161347A0; CN1568186A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 4-Phenyl-4-[1H-imidazol-2-yl]piperidinderivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der ischämischen Schädigung eines Organs sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Piperidinderivate und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel, umfassend ein Antithrombosemittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor, enthalten, und die Verwendung dieser Piperidinderivate zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung der ischämischen Schädigung eines Organs, insbesondere zur Verminderung von kardialen und zerebralen ischämischen Schäden.
Hintergrund der Erfindung
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist Ischämie definiert als die Verminderung oder der Verlust der Blutversorgung eines Gewebes und damit zusammenhängend die Verminderung oder der Verlust z.B. der Sauerstoffversorgung eines Gewebes.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist ischämische Schädigung definiert als die mit einem ischämischen Ereignis assoziierten negativen Ereignisse wie ischämische Nekrose oder Infarkt. Zu den metabolischen Ereignissen, von denen man annimmmt, daß sie einer solchen Zelldegeneration bzw. einem solchen Zelltod zugrundeliegen, zählen die folgenden: unzureichende Energieversorgung aufgrund ATP-Erschöpfung; zelluläre Übersäuerung, Glutamatfreisetzung, Calciumioneneinstrom; Stimulierung des Membranphospholipidabbaus und anschließende Anreicherung freier Fettsäuren und Entstehung freier Radikale.
Es besteht ein wachsender Bedarf an Verbindungen, die gegen Ischämie und damit verbundene negative Ereignisse schützen.
Vor kurzem wurde gefunden, daß bestimmte hochspezifische Agonisten des delta-2-Opioidrezeptors dem Herzmuskel durch einen Prozeß ähnlich dem, der beim ischämischen Präkonditionieren (ischaemic preconditioning, IPC) abläuft, längeren pharmakologisch induzierten ischämischen Schutz bieten können (Govindaswami et al., in Proceedings of the 11^th International Hibernation Symposium 2000, S. 377–384, Springer-Verlag, Berlin, Deutschland). Mit "ischämischem Präkonditionieren" wird das Phänomen beschrieben, daß das Herz durch eine kurze Ischämieperiode dermaßen vorkonditioniert wird, daß eine anschließende Ischämieperiode geringere Schäden verursacht. Dies wiederum führt zu einem weniger großen Herzinfakt und weniger Arrhythmien. Man nimmt an, daß der Mechanismus auf Modifikationen der Funktion (der Öffnung) des mitochondrialen ATP-abhängigen Kaliumkanals (mitoK_ATP) beruht. Ein bekannter delta-2-Agonist ist DADLE (D-Ala2-D-Leu5-Enkephalin), von dem gezeigt werden konnte, daß er auf ein Organ die gleiche Wirkung hat wie ischämisches Präkonditionieren. Die Wirkungsweise von sowohl der ischämischen Präkonditionierung als auch der chemischen Verbindungen muß daher als Auslöser für einen basaleren bzw. schützenderen Zellmodus angesehen werden. Da man delta-Opioidrezeptoren in den meisten Geweben einschließlich Herz- und Gehirngewebe antrifft, steht zu erwarten, daß die Verbindungen, die beispielsweise Herzgewebe einen ischämischen Schutz verleihen, dies auch bei Hirngewebe und ebenfalls zum Beispiel bei Lungen-, Nieren- oder Lebergewebe bewerkstelligen sollten.
Gegenwärtig gibt es zwei therapeutische Hauptgebiete, bei denen Ischämie eine wichtige Rolle spielt: kardiale Ischämie und zerebrale Ischämie bzw. Schlaganfall.
Kardiale Ischämie
Chirurgische Eingriffe am Herzen sind stets mit der kontrollierten Belastung durch eine oder mehrere Ischämie- und Reperfusionsepisoden verbunden. Bei der herkömmlichen Herzchirurgie wird das Herz angehalten und mit einer kardioplegen Lösung gekühlt, um den Sauerstoffverbrauch des Myokards soweit zu senken, daß es möglich ist, das Herz mit einer längeren Ischämieperiode zu belasten, ohne einen zu großen Schaden zu verursachen. Dies erfordert jedoch die Aufrechterhaltung des Blutkreislaufs durch ein extrakorporales Kreislaufsystem, was mehrere gravierende Nachteile hat: es induziert eine signifikante entzündliche Reaktion des Körpers, es führt zu Mikroembolien und es stört das Koagulationssystem und das fibrinolytische System des Blutes in beträchtlichem Ausmaß. Außerdem sind die Mikroembolien und der nicht-pulsatile Blutkreislauf während der Operation mit extrakorporalem Blutkreislauf für die suboptimale Durchblutung von lebenswichtigen Organen wie Hirn, Nieren und Därmen verantwortlich. Dies hat zum Beispiel einen erhöhten anaeroben Metabolismus (erhöhte Lactatspiegel in der auf die Operation folgenden Phase), eine beeinträchtigte Nierenfunktion und Verwirrung zur Folge.
Aufgrund der Entwicklung von lokalen (mechanischen) Stabilisatoren in den letzten Jahren zur Vermeidung der oben erwähnten Nachteile wurden chirurgische Eingriffe am Herzen ohne Hilfe eines extrakorporalen Blutkreislaufs durchgeführt. Dies hat jedoch den Nachteil, daß das Herz normotherm bleibt und während der Belastung durch die regionale Ischämie mechanische Arbeit zu verrichten hat. Gegenwärtig werden weltweit mehr als 30% der operativen Eingriffe am Herzen ohne extrakorporalen Blutkreislauf durchgeführt. Für diese Anwendung währe ein herzschützendes Mittel von außerordentlichem Nutzen. Ein solches Mittel sollte dazu in der Lage sein, unter Anwendung eines basalen Zellmechanismus eine schützende Wirkung auf das Myokardgewebe auszuüben und somit die Zeitspanne der ischämischen Belastung zu verlängern.
Darüber hinaus liegt ein zusätzliches potentielles Anwendungsgebiet in der Konservierung von Spenderherzen, bei der es sich immer noch um ein Problem handelt, da die annehmbare Ischämiespanne immer noch auf 4 bis 6 Stunden beschränkt ist. Auch Eingriffe am Herzen, bei denen komplizierte Rekonstruktionen mit langen Zeitspannen intraoperativer kardialer Ischämie erforderlich sind, können von einem herzschützenden Mittel zusätzlich zum gegenwärtig angewendeten kardioplegen Stillstand profitieren.
Potentielle Anwendungsgebiete sind allgemein alle Verfahrensweisen mit operativen und perkutanen Eingriffen, bei denen die Ischämie-Reperfusions-Sequenz, mit der ein Organ belastet wird, eine Rolle spielt, zum Beispiel die Transplantatchirurgie, die Aneurysmachirurgie, die Gefäßchirurgie bei obstruktiven Gefäßkrankheiten und perkutane Eingriffe bei verengten Koronararterien, Halsschlagadern und peripheren Arterien.
Ein potentielles Anwendungsgebiet ist insbesondere bei Patienten, bei denen aus welchem Grund auch immer eine Narkose erforderlich ist, wobei es unter diesen Umständen zu einer verminderten Blutversorgung von Organen kommt, wie zum Beispiel bei stabiler und instabiler Angina, oder Umständen, die durch die hämodynamischen Auswirkungen der Anästhesie verursacht werden können, wie Blutdruckabfall, sowie bei Patieten während der ersten Stunden von Beginn eines Herzanfalls bis zur definitiven Bildung von Blutgerinnseln.
Zerebrale Ischämie
Das Überleben und störungsfreie Funktionieren des Gehirns hängt mehr als bei jedem anderen Organ des Körpers von einer relativ konstanten Versorgung mit oxygeniertem Blut ab. Das Gehirn macht 2% des Körpergewichts aus, erhält jedoch 15% des Herzzeitvolumens an Blut und verbraucht 20% des vom Körper verwendeten Sauerstoffs. Darüber hinaus ist eine konstante Blutversorgung zur Versorgung des Hirns mit Glucose, dem vom Hirn zur Erzeugung von energiereichen Phosphaten wie ATP verwendeten Hauptenergielieferanten, erforderlich (siehe zum Beispiel WO 96/27380 (Interneuron Pharmaceuticals, Inc.)).
Im Rahmen dieseer Anmeldung ist zerebrale Ischämie definiert als die Unterbrechung bzw. Verminderung des Blutstroms in den das Gehirn versorgenden Arterien, zu was gewöhnlich als Folge eines Blutgerinnsels (Thrombus) oder anderen die Arterien verstopfenden Materials (Embolus), einem ischämischen Schlaganfall führt. So, wie er hier definiert ist, handelt es sich bei dem ischämischen Schlaganfall um ein Syndrom, das auf verschiedene Ursachen wie atherosklerotische zerebrovaskuläre Krankheit wie zum Beispiel Hypoperfusion und arteriogene Emboli, penetrierende Arterienerkrankung, kardiogener Embolismus wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Vorhofflimmern, Klappendefekte und ventrikuläre Thromben, kryptogener Schlaganfall und andere ungewöhnlichere Ursachen wie zum Beispiel prothrombotische Zustände, Resektionen, Arteritis, Migräne oder Vasospasmen und Drogenmißbrauch zurückzuführen ist (siehe zum Beispiel Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology, herausgegeben von M. Verstraete, V. Fuster und E.J. Topol, zweite Auflage, Lippincot-Raven Publishers, Philadelphia, 1998).
Schlaganfall ist die dritte Todesursache in den Vereinigten Staaten, und jedes Jahr kommt es zu ungefähr 500000 neuen Fällen. Weltweit ist Schlaganfall aufgrund der besonders hohen Häufigkeit in Asien die häufigste Todesursache. Ischämischer Schlaganfall ist die häufigste Form von Schlaganfall, die für etwa 85% aller Schlaganfälle verantwortlich ist.
Ein potentielles Anwendungsfeld besteht in der Prävention von Schlaganfall in bestimmten Fällen, zum Beispiel bei Operationen, bei denen das Risiko eines ischämischen Ereignisses besteht, bei der Reduktion von ischämischer Schädigung im Fall eines Schlaganfalls, bei der Verminderung des Ausmaßes eines zerebralen Infarkts im Anschluß an eine zerebrale Ischämie und bei der Behandlung von ischämischem Schlaganfall, insbesondere der akuten Behandlung von Schlaganfall nach einem ischämischen Ereignis.
Stand der Technik
In der WO 99/04795 (Toray Industries Inc.) werden bestimmte tetracyclische Pyridin- und Pyrazinderivate mit dem pharmakologischen Profil eines delta-Opioidrezeptoragonisten und deren Verwendung zur Verminderung der ischämischen Schädigung eines Organs offenbart. Die darin offenbarten Verbindungen sind mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht strukturverwandt.
In der WO 00/37470 (Janssen Pharmaceutica N.V.) werden eine Reihe von 4-Phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]piperidinderivaten offenbart, die jedoch nicht in den Schutzbereich dieser Erfindung fallen und als Zwischenprodukte für die Synthese von Antihistaminverbindungen verwendet werden.
In der EP-A-1.038.872 (Pfizer Prod. Inc) werden 4-Phenyl-4-heteroarylpiperidinderivate zur Verwendung als Opioidrezeptorliganden offenbart; diese Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Substitutionsmuster am Imidazolylrest und in ihrer pharmakologischen Funktion, die weder als agonistisch noch als selektiv im Vergleich zu mu angegeben ist.
Beschreibung der Erfindung
In der vorliegenden Anmeldung wird die Verwendung einer Gruppe von Verbindungen basierend auf einem substituierten 4-Phenyl-4-[1H-imidazol-2-yl]piperidinderivat beschrieben, die wichtige klinische Bedeutung hinsichtlich der Reduktion der ischämischen Schädigung eines Organs in einem Säugetier hat, insbesondere von Herz- und Hirngewebe, insbesondere zur Prävention von Komplikationen und Folgen von Erkrankungen der Koronararterien in einem Säugetier, indem sie eine herzschützende Wirkung induzieren.
Die Verbindungen selbst werden in der ebenfalls anhängigen Anmeldung WO 03/033486A (Janssen Pharmaceutica N.v.) beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der ischämischen Schädigung eines Organs in einem Säugetier, wobei es sich bei der Verbindung um ein substituiertes 4-Phenyl-4-[1H-imidazol-2-yl]piperidinderivat der allgemeinen Formel (I)
ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon, eine tautomere Form davon oder eine N-Oxidform davon handelt, wobei:
A=B aus der aus C=O, C=N-R⁶, wobei R⁶ für Wasserstoff oder Cyano steht, C=S, S=O, SO₂ und C=CR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitro oder Alkyl stehen, bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
X für eine kovalente Bindung, -CH₂- oder -CH₂CH₂-steht;
R¹ für Wasserstoff, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Ar-Oxy, Het-Oxy, Ar-Carbonyloxy, Het-Carbonyloxy, Ar-Alkyloxy, Het-Alkyloxy, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Alkyloxyalkyl, Ar-Alkyl, Het-Alkyl, Ar, Het, Thio, Alkylthio, Ar-Thio, Het-Thio oder NR⁹R¹⁰ steht, wobei R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het, Het-Alkyl, Ar-Carbonyl, Het-Carbonyl oder Alkyloxycarbonylalkyl stehen; oder A=B und R¹ zusammen einen gegebenenfalls substituierten halbaromatischen oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest Het² oder Het³ bilden;
R² für Hydroxy, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyloxy, Halogen, Cyano, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Alkyloxyalkyl, Formyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Phenyl, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Thio oder Alkylthio steht;
R³ für Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Ar-Alkenyl, Ar-Carbonyl, Het, Het-Alkyl, Het-Alkenyl oder Het-Carbonyl steht;
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Halogen oder Hydroxyalkyl stehen;
p für eine ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 steht;
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest (Cycloalkylrest) mit 3 bis 7 Kohlenstoffamtomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist, steht; wobei die Kohlenstoffatome jeweils gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Thio, Hydroxy, Oxo, Cyano, Formyl oder Carboxyl substituiert sein können. Alkyl steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Alkenyl für einen wie oben definierten Alkylrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen. Alkenyl steht vorzugsweise für Ethenyl und Propenyl.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Ar für einen Homocyclus ausgewählt aus der aus Phenyl und Naphthyl bestehenden Gruppe, der jeweils gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus der aus Hydroxy, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyloxy, Polyhalogenalkyloxy, Halogen, Cyano, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Alkyloxyalkyl, Formyl, Halogenformyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Phenylalkyl, Phenyl, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Thio, Alkylthio oder SO₂-CH₃ bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Ar steht vorzugsweise für Naphthyl oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Methyloxy, Ethyloxy, Phenyloxy, Trihalogenmethyloxy, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Chlorformyl, Carboxy, Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Phenyl, Nitro, Methylthio, Trifluormethyloxy oder SO₂-C_1-3-Alkyl.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Halogen für einen aus der aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten und Polyhalogenalkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind. Halogen steht vorzugsweise für Brom, Fluor oder Chlor und Polyhalogenalkyl steht vorzugsweise für Trifluormethyl.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung steht Het für einen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Het¹, Het² und Het³ bestehenden Gruppe. Het¹ steht für einen aliphatischen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Pyrrolidinyl, Dioxolyl, Imidazolidinyl, Pyrrazolidinyl, Piperidinyl, Dioxyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und Tetrahydrofuranyl bestehenden Gruppe; Het² steht für einen halbaromatischen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus 2H-Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl und Pyrrazolinyl bestehenden Gruppe;
Het³ steht für einen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl bestehenden Gruppe oder einen aromatischen bicyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl bestehenden Gruppe; wobei die monocyclischen und bicyclischen heterocyclischen Reste jeweils gegebenenfalls an einem Kohlenstoff- und/oder einem Heteroatom durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl oder Pyridinyl substituiert sein können.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, ihre stereochemisch isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre N-Oxidformen, in denen R¹ ausgewählt ist aus der aus Alkyloxy, Ar-Alkyloxy, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Alkyloxyalkyl, Ar-Alkyl, Het-Alkyl, Ar, Piperazinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Pyrrolidinyl und NR⁹R¹⁰ bestehenden Gruppe, wobei R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Pyridinyl oder Alkyloxycarbonylalkyl stehen.
Eine andere interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, ihre stereochemisch isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre N-Oxidformen, in denen A=B und R¹ zusammen einen Rest ausgewählt aus der aus Het² und Het³ bestehenden Gruppe bilden. Besonders bevorzugt bilden A=B und R¹ zusammen einen Rest ausgewählt aus der aus Benzoxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl und Pyrimidinyl bestehenden Gruppe.
Noch eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, ihre stereochemisch isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre N-Oxidformen, in denen X für eine kovalente Bindung oder eine -CH₂-Gruppe steht. X steht vorzugsweise für eine kovalente Bindung.
Noch eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, ihre stereochemisch isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre N-Oxidformen, in denen R² für Alkyloxy oder Halogen steht.
Noch eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, ihre stereochemisch isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre N-Oxidformen, in denen R³ ausgewählt ist aus der aus Phenylalkyl und Naphthyl bestehenden Gruppe, wobei diese Reste jeweils unabhängig voneinander durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyloxycarbonyl, Hydroxy, Alkyloxy und Dialkylaminocarbonyl bestehenden Gruppe substituiert sind.
Steht R³ für Alkyl, dann handelt es sich bei dem Alkyl vorzugsweise um Cyclohexylmethyl.
Noch eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, ihre stereochemisch isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre N-Oxidformen, in denen A=B für C=O oder SO₂ steht, R¹ für Alkyloxy, Alkylcxyalkyl, Ar oder NR⁹R¹⁰ steht, wobei R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ar stehen; oder A=B und R¹ zusammen einen Benzoxazolylrest bilden; p für null steht, R³ für gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxycarbonyl substituiertes Benzyl steht und R⁴ und R⁵ jeweils für Wasserstoff stehen.
Genauer gesagt sind die folgenden Verbindungen die am meisten bevorzugten Verbindungen:
1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
1-Propyloxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-(1-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
1-Isopropyloxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-[[4-(methoxycarbonyl)phenyl]methyl]-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
1-Benzoyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
1-(Methoxyacetyl)-4-phenyl-4-[1-(1-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
4-[[2-(1-Benzoyl-4-phenyl-4-piperidinyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]benzoesäuremethylester,
4-[[2-[1-(2-Benzoxazolyl)-4-phenyl-4-piperidinyl]-1H-imidazol-1-yl]methyl]benzoesäuremethylester,
1-Benzoyl-4-phenyl-4-[1-(1-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-[1-[4-(ethoxycarbonyl)phenyl]ethyl]-1H-imidazol-2-yl]piperidin,
N,4-Diphenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidinsulfonamid und
[4-(1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl)-4-phenylpiperidin-1-yl]essigsäure.
Die Definition der pharmazeutisch unbedenklichen Salze umfaßt die therapeutisch wirksamen nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen gemäß Formel (I) bilden können. Diese Säureadditionssalze lassen sich erhalten, indem man die Basenform der Verbindungen gemäß Formel (I) mit geeigneten Säuren, beispielsweise anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, fumare Säure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoasäure, behandelt.
Die Verbindungen gemäß Formel (I) mit sauren Protonen lassen sich auch durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basenadditionssalzformen umwandeln. Zu geeigneten Basensalzformen zählen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkalisalze und die Erdalkalisalze, insbesondere die Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze und Calciumsalze, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathinsalze, N-Methyl-D-glucaminsalze, Hybraminsalze, und Salze mit Aminosäuren, zum Beispiel Arginin und Lysin.
Umgekehrt lassen sich die Säure- oder Basenadditionssalzformen durch Behandeln mit einer geeigneten Base oder Säure in die freien Formen umwandeln.
Der Ausdruck "Additionssalze", wie er im Rahmen dieser Anmeldung verwendet wird, umfaßt auch die Solvate, die die Verbindungen gemäß Formel (I) sowie deren Salze bilden können. Solche Solvate sind Hydrate und Alkoholate.
Der Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" definiert, so wie er oben verwendet wird, alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt bzw. angegeben, bezeichnet der chemische Verbindungsname die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Ganz insbesondere können stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder die trans-Konfiguration haben. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) fallen natürlich mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Nach den CAS-Nomenklaturkonventionen wird, wenn in einem Molekül zwei sterogene Zentren bekannter absoluter Konfiguration vorhanden sind, ein R- bzw. S-Deskriptor (entsprechend der Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregel) dem chiralen Zentrum mit den niedrigsten Nummern, d.h. dem Referenzzentrum, zugeordnet. Die Konfiguration des zweiten stereogenen Zentrums wird mit den relativen Deskriptoren [R*,R*] bzw. [R*,S*] angegeben, wobei R* stets als das Referenzzentrum gilt und [R*,R*] Zentren mit der gleichen Chiralität und [R*,S*] Zentren mit einer anderen Chiralität bezeichnet. So würde beispielsweise, wenn das chirale Zentrum mit der niedrigsten Nummer im Molekül eine S-Konfiguration aufweist und das zweite Zentrum R ist, der Stereodeskriptor als S-[R*,S*] angeben werden. Verwendet man "a" und "ß", so befindet sich die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität am asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem mit der niedrigsten Ringnummer definitionsgemäß immer in der "a"-Position der durch das Ringsystem festgelegten Mittelebene. Die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität am anderen asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem bezogen auf die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität am Referenzatom wird als "a" bezeichnet, wenn es sich auf der gleichen Seite der durch das Ringsystem festgelegten Mittelebene befindet, bzw. als "ß", wenn er sich auf der anderen Seite der durch das Ringsystem festgelegten Mittelebene befindet.
Es sei angemerkt, daß es sich bei dem substituierten Kohlenstoffatom in der 4-Stellung im Piperidinylrest um ein achirales Atom handelt; Verbindungen der Formel (I) können daher bei einem chiralen Substituenten R¹, R², R³, R⁴ oder R⁵ nur wenigstens ein stereogenes Zentrum in ihrer Struktur aufweisen.
Die tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen die Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen z.B. eine Enolgruppe in eine Ketogruppe umgewandelt ist (Keto-Enol-Tautomerie).
Zu den N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) sollen die Verbindungen der Formel (I) zählen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere jene N-Oxide, in denen der Stickstoff des Piperidinylrests und/oder des Imidazolylrests oxidiert ist.
Die in den unten beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in Form racemischer Mischungen von Enantiomeren synthetisiert werden, die sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden mit Alkali aus diesen Salzformen freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindung der Formel (I) bedient man sich der Flüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien gewinnen, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Wird ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht, so würde man die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisieren. Bei diesen Verfahren setzt man in vorteilhafter Weise enantiomeren reine Ausgangsmaterialien ein.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Organ um ein Herz, ein Gehirn, eine Leber, eine Lunge oder eine Niere, und das Säugetier ist ein Mensch.
Genauer gesagt betrifft eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der ischämischen Schädigung des Herzens eines Säugetiers, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, ihre stereochemisch isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre N-Oxidformen handelt. Das Säugetier ist vorzugsweise ein Mensch.
Die Leiden, die mit einer ischämischen Schädigung des Herzens in Zusammenhang stehen, sind zum Beispiel koronares ischämisches Syndrom, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Angina pectoris nach Herzinfarkt, Herzinfarkt, akuter Herzinfarkt, Schutz des Herzens bei der traditionellen kardiopulmonalen Bypasschirurgie (cardiopulmonary bypass, CPB) sowie "off-bypass" Eingriffe am Herzen, bei der nicht-kardialen Chirurgie bei Menschen, von denen bekannt ist, daß sie an einer Erkrankung der Koronararterien (coronary artery disease, CAD) leiden bzw. von denen bekannt ist, daß bei ihnen das Risiko einer solchen Erkrankung besteht, und Koronarrestenose nach PTCA. Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung soll "ischämischer Schaden" interpretiert werden als jegliche Schädigung eines beliebigen Teils des Herzens einschließlich der Herzkranzgefäße und direkte Zellschädigung zum Beispiel aufgrund eines Sauerstoffmangels ebenso umfassen wie indirekte Schädigungen.
Genauer gesagt betrifft eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der ischämischen Schädigung des Gehirns eines Säuge tiers, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, ihre stereochemisch isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre N-Oxidformen handelt. Das Säugetier ist vorzugsweise ein Mensch.
Die Leiden, die mit einem Schlaganfall in Zusammenhang stehen, sind zum Beispiel atherosklerotische zerebrovaskuläre Erkrankungen wie zum Beispiel Hypoperfusion und arteriogene Emboli, penetrierende Arterienerkrankung, kardiogener Embolismus wie beispielsweise Vorhofflimmern, Klappendefekte und ventrikuläre Thromben, kryptogener Schlaganfall und andere ungewöhnlichere Ursachen wie zum Beispiel prothrombotische Zustände, Resektionen, Arteritis, Migräne oder Vasospasmen und Drogenmißbrauch. "Ischämische Schädigung" wird interpretiert als jegliche Schädigung eines beliebigen Teils des Hirns einschließlich einer direkten zellulären Schädigung zum Beispiel aufgrund eines Sauerstoffmangels und indirekte Schädigungen, zum Beispiel eine Zunahme des intrakranialen Drucks.
Genauer gesagt betrifft eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur zur Induktion einer herzschützenden Wirkung in einem Säugetier, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, ihre stereochemisch isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre N-Oxidformen handelt. Unter "herzschützende Wirkung" ist die Wirkung zu verstehen, daß das Herzgewebe besser gegen Ischämie geschützt ist als nicht geschütztes Herzgewebe.
Bei anderen bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei dem Organ um eine Lunge, eine Leber oder eine Niere.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verminderung der ischämischen Schädigung eines Organs in einem Säugetier, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon und der N-Oxidformen davon und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel enthaltend ein antithrombotisches Mittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Organ um ein Herz, ein Hirn, eine Leber, eine Lunge oder eine Niere und bei dem Säugetier um einen Menschen.
Genauer gesagt betrifft eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verminderung der ischämischen Schädigung des Herzens eines Säugetiers, einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon und der N-Oxidformen davon und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel enthaltend ein antithrombotisches Mittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor. Das Säugetier ist vorzugsweise ein Mensch.
Genauer gesagt betrifft eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verminderung der ischämischen Schädigung des Hirns eines Säugetiers, enthaltend einen pharmazeu tisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon und der N-Oxidformen davon und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel enthaltend ein antithrombotisches Mittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor. Das Säugetier ist vorzugsweise ein Mensch.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Induktion einer herzschützenden Wirkung in einem Säugetier, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine Verbindung gemäß Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon und der N-Oxidformen davon und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel enthaltend ein antithrombotisches Mittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor. Das Säugetier ist vorzugsweise ein Mensch..
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer kardioplegen Lösung enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon und der N-Oxidformen davon und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel enthaltend ein antithrombotisches Mittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor und einen geeigneten Träger.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination entweder gleichzeitig oder in Folge mit einem antithrombotischen Mittel und/oder einem angiogenen Wachstumsfaktor verabreicht werden. Als antitrombotisches Mittel kommen alle Mittel in Frage, von denen bekannt ist, daß sie eine solche Wirkung ausüben, zum Beispiel ein Glykoprotein-IIb/Ixia-Antagonist, ein Thrombininhibitor, ein Faktor-Xa-Hemmer, ein Inhibitor des Gewebefaktorpfades, ein Thrombinrezeptorantagonist oder ein niedermolekulares Heparin. Als angiogener Wachstumsfaktor könnte ein vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) gewählt werden, wie sie zum Beispiel in GB-2332373 A (Merck & Co, Inc.) offenbart sind oder zum Beispiel in WO 98/07832 (Ludwig Institute for Cancer research) oder WO 98/49300 (Collateral Therapeutics) offenbart sind. Die obige Ausführungsform bietet den Vorteil, daß das Risiko von akutem koronaren ischämischen Syndrom bei Patienten, bei denen ein Risiko dieses Syndroms besteht, reduziert ist. Zu den Risikopatienten zählen die, die an ersten Symptomen des koronaren ischämischen Syndroms leiden und bei denen daher eine größere Wahrscheinlichkeit besteht als bei anderen, die nicht an diesen Symptomen leiden, daß es zu einer weiteren Schädigung des Gewebes durch Ischämie und Thrombose kommt. Besonders geeignet sind Patienten, die einen Herzinfekt erlitten haben und denen die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der obigen Ausführungsform innerhalb von 6 Stunden nach dem Auftreten des Infarkts und vor der definitiven Bildung von Blutgerinnseln verabreicht wird. Mit der obigen Ausführungsform besteht bei dem Patienten dann eine geringere Wahrscheinlichkeit der Bildung weiterer Gerinnsel, während die Schädigung des Gewebes reduziert und die Gewebereparatur verbessert wird. Ebenfalls in Betracht kommen Patienten, die sich einer Behandlung einer Verstopfung periphärer Arterien oder allgemein einer Behandlung von durch die Freisetzung eines Thrombus und der Verstopfung kranialer Blutgefäße verursachten Thrombose unterziehen.
Die Erfindung betrifft daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Säugetiers, bei dem ein ischämisches Ereignis eingetreten ist, enthal tend eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel enthaltend ein antithrombotisches Mittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor, oder deren jeweilige pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, die stereochemisch isomeren Formen davon, die tautomeren Formen davon, die N-Oxidformen davon, und einen geeigneten Träger, sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung von kardialer ischämischer Schädigung, enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel enthaltend ein antithrombotisches Mittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor.
Spezifisch können die Verbindung gemäß Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die tautomeren Formen davon und die N-Oxidformen davon und die Zusammensetzungen davon auch große Möglichkeiten für die Konservierung von Spenderorganen bieten.
Die Verbindungen zur Verminderung der ischämischen Schädigung eines Organs in einem Säugetier gemäß der vorliegenden Erfindung können per se verabreicht werden. Es wird jedoch gewöhnlich für Verabreichungszwecke in verschiedenen pharmazeutischen Formen verabreicht. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen angeführt werden, die gewöhnlich für die systemische Verabreichung von Arzneimitteln eingesetzt werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vereinigt man eine wirksame Menge der betreffenden Verbindung, gegebebenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wobei der Träger je nach der für die Verabreichung gewünschten Zubereitungsform eine Vielzahl verschiedener Formen annehmen kann. Diese pharma zeutischen Zubereitungen liegen wünschenswerterweise in einer Einheitsdosisform vor, die sich insbesondere für die Verabreichung durch parenterale Injektion oder Infusion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen kann man sich zum Beispiel eines beliebigen der herkömmlichen pharmazeutischen Medien bedienen. Bei parenteralen Zusammensetzungen besteht der Träger gewöhnlich zumindest zum größten Teil aus sterilem Wasser, wenngleich man auch andere Inhaltsstoffe zusetzen kann, zum Beispiel um die Löslichkeit zu verbessern. So lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, in denen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder eine Mischung aus einer Kochsalzlösung und einer Glucoselösung umfaßt. Ebenso kann man Suspensionen für Injektionszwecke herstellen, wobei man in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen einsetzen kann. Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die unmittelbar vor der Anwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umzuwandeln sind.
Je nach Verabreichungsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 70 Gew.-% an Wirkstoff enthalten, und 1 bis 99,95 Gew.-%, besonders bevorzugt 30 bis 99,9 Gew.-% eines pharmazeutisch unbedenklichen Trägers, wobei alle Prozentangaben auf die Gesamtzusammensetzung bezogen sind.
Die Dosierungen werden gemäß Faktoren wie Symptome, Alter, Körpergewicht und Verabreichungsweisen entsprechend ausgewählt; im Fall einer parenteralen Verabreichung wie bei Injektionspräparaten für Erwachsene können jedoch 0,01 mg bis 1,0 g der erfindungsgemäßen Verbindung pro Tag verabreicht werden, entweder auf einmal oder verteilt über mehrere Verabreichungen. Bei einer oralen Verabreichung an Erwachsene können 0,1 mg bis 3 g der Verbindung pro Tag verabreicht werden, entweder auf einmal oder verteilt über mehrere Verabreichungen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann darüber hinaus verschiedene andere im Stand der Technik bekannte Bestandteile enthalten, zum Beispiel einen Stabilisator, einen Puffer, einen Emulgator, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität, ein Tensid oder einen Konservierungsstoff.
Die pharmazeutisch Zusammensetzung wird vorzugsweise intravenös verabreicht, zum Beispiel durch Infusion (kontinuierliche intravenöse Verabreichung) oder Bolusverabreichung.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon und der N-Oxidformen davon sowie einer der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der ischämischen Schädigung des Herzens in einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen.
Genauer gesagt betrifft eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon und der N-Oxidformen davon sowie einer der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der ischämischen Schädigung des Hirns in einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon und der N-Oxidformen davon sowie einer der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion einer herzschützenden Wirkung in einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon, der N-Oxidformen davon, sowie einer der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugetiers, bei dem ein ischämisches Ereignis eingetreten ist, bei der man eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel enthaltend ein antithrombotisches Mittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor, oder deren jeweilige pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, die stereochemisch isomeren Formen davon, die tautomeren Formen davon, die N-Oxidformen davon, und einen geeigneten Träger verabreicht.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der tautomeren Formen davon, der N-Oxidformen davon, sowie einer der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung eines kardialen oder zerebralen ischämischen Ereignisses in einem Säugetier.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich allgemein durch eine Folge von Schritten darstellen, die dem Fachmann jeweils bekannt sind. Die Verbindungen gemäß Formel (I-a) lassen sich insbesondere darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) gemäß Reaktionsschema (1) umsetzt, in einer Reaktion, die in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Toluol und in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin durchgeführt wird. In Reaktionsschema (1) sind alle Variablen wie in Formel (I) definiert und W¹ entspricht zusammen mit der Gruppe, an die es gebunden ist, R¹; W¹ ist zum Beispiel Alkyl, Ar oder Het. Ein Beispiel für W¹OC(=O)Cl ist Chlorformiat.
Schema 1
Die verbindungen gemäß den Formeln (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) und (I-h) lassen sich auch darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (III) nach einer der in Reaktionsschema (2) gezeigten Reaktionen umsetzt. In diesen Reaktionen sind alle Variablen wie in Formel (I) definiert und W¹ entspricht zusammen mit der Gruppe, an die es gebunden ist, R¹; W¹ ist zum Beispiel Alkyl, Ar oder Het.
Reaktion (a) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlorethan und unter Einsatz von BOC₂O durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise über mehrere Stunden unter Rückfluß durchgeführt.
Reaktion (b) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise über eine bis mehrere Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt.
Reaktion (c) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart einer geeigneten Base wie Et₃N bei Raumtemperatur über eine Stunde durchgeführt.
Reaktion (d) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder DMF bei Raumtemperatur über mehrere Stunden durchgeführt, wobei keine Base benötigt wird.
Reaktion (e) wird entweder unter Rückfluß in Aceton oder in DMF in Gegenwart einer geeigneten Base wie Kaliumcarbonat durchgeführt und kann zweckmäßigerweise bei 80°C durchgeführt werden.
Reaktion (f) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin und bei Raumtemperatur über 30 bis 120 Minuten durchgeführt.
Reaktion (g) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril unter Rückfluß über 24 Stunden durchgeführt.
Reaktion (h) wird je nach R¹ unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt; zum Beispiel wird die Umsetzung bei R¹ = CF₃ in Gegenwart von Triethylamin in Dichlormethan bei –78°C über 1 Stunde durchgeführt. Bei R¹ = NH₂ wird die Umsetzung in Dioxan über 12 Stunden bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Bei R¹ = CH₃ wird die Umsetzung in Dichlormethan bei Raumtemperatur über 3 Stunden in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt.
Reaktion (i) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropanol bei Rückflußtemperatur über 12–36 Stunden durchgeführt.
Reaktion (j) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril bei Rückflußtemperatur über 24 Stunden durchgeführt.
Schema 2
Die Verbindungen gemäß Formeln (I-c) lassen sich auch darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem Halogenid umsetzt. Bei dieser Umsetzung sind alle Variablen wie in Formel (I) definiert. Die Umsetzung wird mit einer Base wie NaH (60% in Mineralöl) und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie DMF oder THF durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial und die Zwischenprodukte gemäß Formeln (II), (III) und (IV) sind Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich sind oder nach allgemein im Stand der Technik bekannten herkömmlichen Reaktionsvorschriften hergestellt werden können.
Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich gemäß dem folgenden Reaktionsschema (4) herstellen, wobei alle Variablen wie in Formel (I) definiert sind:
Schema 4
Reaktionsschema 4 beinhaltet den Schritt (a), in welchem ein Acylchlorid des gezeigten Typs in Gegenwart einer geeigneten Base wie Et₃N und in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dichlormethan mit einem substituierten primären Amin, zum Beispiel Benzylamin, umgesetzt wird. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur erfolgen. Im nächsten Schritt (b) wird das in Schritt (a) erhaltene Addukt mit SOCl₂ unter Rückfluß erhitzt, worauf das erhaltene Produkt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie DMF zum Beispiel bei Raumtemparatur mit einem entsprechend substituierten 2,2-Dimethoxyethylamin umgesetzt wird (Schritt c). In Schritt (d) wird das in Schritt (c) erhaltene Addukt in einem Kohlenwasserstoff cyclisiert, was die substituierte Imidazolyleinheit liefert.
Zwischenprodukte der Formel (III) lassen sich aus Verbindungen gemäß Formel (I-c) durch selektive Reduktion des Alkyloxycarbonylrests der Piperidinyleinheit gemäß der folgenden Umsetzung darstellen:
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base wie KOH, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie 2-Propanol und bei Rückflußtemperatur.
Zwischenprodukte gemäß Formel (IV) lassen sich darstellen, indem man Verbindungen gemäß Formel (I-c) gemäß der folgenden Reaktion hydriert:
wobei alle Variablen wie in Formel (I) definiert sind. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Katalysators wie Pd/c (10%) in Methanol bei mäßig erhöhter Temperatur.
Es ist offensichtlich, daß bei den obigen und den folgenden Reaktionen die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren wie Extraktion, Kristallisation und Chromatographie weiter auf gereinigt werden können. Es ist weiterhin offensichtlich, daß Reaktionsprodukte, die in mehr als einer enantiomeren Form vorliegen, durch bekannte Verfahren, insbesondere präparative Chromatographie wie präparative HPLC aus ihrer Mischung isoliert werden können.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Experimenteller Teil
Bei einigen Verbindungen wurde die absolute stereochemische Konfiguration des stereogenen Kohlenstoffatoms/der stereogenen Kohlenstoffatome darin nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wird die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als "A" bezeichnet und die zweite als "B", ohne daß weiter auf die eigentliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wird. Die isomeren "A"- und "B"-Formen können jedoch von einem Fachmann unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren wie zum Beispiel der Röntgenstrahlbeugung eindeutig charakterisiert werden. Das Isolierungsverfahren ist unten ausführlich beschrieben.
Im folgenden ist "DMF" als N,N-Dimethylformamid definiert, "THF" ist als Tetrahydrofuran definiert und "DIPE" ist als Diisopropylether definiert.
A. Herstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A1
1-Methyl-4-phenyl-4-piperidincarbonylchlorid (0,49 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer gerührten Mischung von Benzolmethanamin (0,49 mol) und N,N- Diethylethanamin (1,223 mol) in CH₂Cl₂ (2500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. K₂CO₃ (150 g) und H₂O wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt, und ihre Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSPO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 144 g (95%) an 1-Methyl-4-phenyl-4-N-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxamid (Zwischenprodukt 1).
Beispiel A2
Eine Mischung von Zwischenprodukt 1 (0,47 mol) in SOCl₂ (750 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde zweimal mit Toluol versetzt und wieder eingedampft. Ausbeute: 190 g (100) an N-[Chlor(1-methyl-4-phenyl-4-piperidinyl)methylen]benzolmethanamin-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 2).
Beispiel A3
Eine Mischung von Zwischenprodukt 2 (0,47 mol) in DMF (750 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. In DMF gelöstes 2,2-Dimethoxyethanamid (0,54 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 210 g (100) an N-(2,2-Dimethoxyethyl)-1-methyl-4-phenyl-N'-(phenylmethyl)-4-piperidincarboximidamiddihydrochlorid (Zwischenprodukt 3).
Beispiel A4
Eine Mischung von Zwischenprodukt 3 (0,47 mol) in 6 N HCl (1500 ml) wurde gerührt, bis man eine trübe Lösung erhalten hatte, und dann mit CH₂Cl₂ (900 ml) gewaschen, 1 Stunde lang bei 80°C gerührt, abgekühlt, mit 50%iger Natronlauge basisch gestellt und mit CH₂Cl₂ extrahiert.
Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 38,3 g (25%) an 1-Methyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin (Zwischenprodukt 4).
Beispiel A5
Eine Mischung von Verbindung 1 (0,089 mol) in Methanol (250 ml) wurde bei 50°C mit 10% Pd/C (3 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 23,89 g (90%) an 4-Phenyl-4-(1H-imidazol-2-yl)-1-piperidincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 5).
Beispiel A6
Eine Mischung von Zwischenprodukt 5 (0,026 mol) und KOH (0,26 mol) in 2-Propanol (150 ml) wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in H₂O aufgenommen, und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 9,4 g an 4-Phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin (Zwischenprodukt 6).
Beispiel A7
Umsetzung unter N₂-Atmosphäre. Eine Mischung von Zwischenprodukt 5 (0,0033 mol) in DMF (5 ml) und THF (5 ml) wurde tropfenweise zu einer bei Raumtemperatur gerührten 60%igen Lösung von NaH in Mineralöl (0,004 mol) in THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Acetyloxy)benzolmethanol (0,004 mol) in THF tropfenweise zugesetzt, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie an einer kurzen offenen Säule (Laufmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 1,33 g an 4-Phenyl-4-[1-((4-methylcarboxy)phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 7).
B. Herstellung der Endprodukte
Beispiel B1
Eine Mischung von Zwischenprodukt 4 (0,05 mol) und N,N-Diethylamin (0,15 mol) in Toluol (750 ml) wurde bei 100°C gerührt. Chlorameisensäureethylester (0,25 mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt und anschließend abgekühlt. Die Mischung wurde in eine wäßrige K₂CO₃-Lösung (35 g K₂CO₃) gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/C₂H₅OH 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 16,7 g (86%) 4-Phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidincarbonsäureethylester (Verbindung 1).
Beispiel B2
Darstellung von Verbindung 2
Benzoylchlorid (0,0023 mol) wurde zu einer bei Raumtemperatur gerührten Mischung von Zwischenprodukt 6 (0,0019 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,0024 mol) in CH₂Cl₂ (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie an einer kurzen offenen Säule (Laufmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 98/2) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,42 g (52%) an Verbindung 2; Schmp. 122,7°C.
Beispiel B3
Darstellung von Verbindung 3
Umsetzung unter N₂-Atmosphäre. Eine Lösung von Zwischenprodukt 5 (0,0054 mol) in DMF (10 ml) und THF (10 ml) wurde tropfenweise zu NaH (0,00624 mol) in THF (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 4-(Brommethyl)-benzoesäuremethylester (0,00624 mol) in THF (5 ml) tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei 60°C gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie an einer kurzen offenen Säule (Laufmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 98/2) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,7 g (70%) an Verbindung 3; Schmp. 149,1°C.
Beispiel B4
Darstellung von Verbindung 4
Eine Mischung von Zwischenprodukt 6 (0,0059 mol) und
(0 0059 mol in CH₃CN 70 ml wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Wasser wurde zugegeben. Diese Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄, wasserfrei) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert, abfiltriert und aus CH₃CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,33 g an Verbindung 4; Schmp. 84,2°C.
Beispiel B5
Darstellung von Verbindung 5
Eine Mischung von Verbindung 4 (0,0001 mol) in 6 N HCl (22,8 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde basisch gestellt und anschließend mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄, wasserfrei) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,24 g (62%) an Verbindung 5.
Beispiel B6
Darstellung von Verbindung 6
Isocyanatobenzol (0,0094 mol) wurde tropfenweise zu Zwischenprodukt 6 (0,0094 mol) in THF (50 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und diese Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der feste Rückstand wurde mit 2-Propanon gewaschen, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,7 g (68%) an Verbindung 6.
Beispiel B7
Darstellung von Verbindung 7
2-Isocyanatobenzoesäuremethylester (0,0007 mol) wurde zu Zwischenprodukt 6 (0,0007 mol) in THF (10 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und diese Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,4 g) wurde durch HPLC an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,2 g (66%) an Verbindung 7.
Beispiel B8
a) Darstellung von Verbindung 8
Eine Mischung von Verbindung 3 (0,002 mol) und LiOH (0,02 mol) in THF (11 ml) und H₂O (11 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. H₂O wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 6 gebracht und anschließend mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen. Ausbeute: 0,72 g (83%) an Verbindung 8; Schmp. 251,6°C.
b) Darstellung von Verbindung 9
Umsetzung unter N₂-Atmosphäre. Eine 60%ige Lösung von NaH (0,000642 mol) in DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Verbindung 6 (0,000642 mol) in DMF (8 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. CH₃I (0,001284 mol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 2 Stunden lang in einem Parr-Autoklaven gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,14 g (49%) an Verbindung 9.
c) Darstellung von Verbindung 10
1M LiAlH₄ in THF (0,000444 mol) wurde tropfenweise zu einer bei 0°C gerührten Lösung von Verbindung 7 (0,000404 mol) in THF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde mit einer 10%igen wäßrigen NH₄Cl-Lösung behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch CC-DC auf einem Chromatotron (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4) auf gereinigt. Die gewünschten Frak tionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃OH/H₂O kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,020 g (10%) an Verbindung 10.
d) Darstellung von Verbindung 11
LiOH (0,001423 mol) wurde portionsweise zu einer Lösung von Verbindung 7 (0,0006469 mol) in Dioxan/H₂O 1/1 (6 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit einer Mischung von EtOAc und 1-Butanol extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 1 N HCl aufgenommen und anschließend mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Et₂O/CH₂Cl₂ kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,16 g (51%) an Verbindung 11.
Beispiel B9
LiOH (0,018 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 7 (0,0018 mol) in THF (10 ml) und H₂O (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. CH₂Cl₂ wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der weiße feste Rückstand wurde mit Methanol und CH₂Cl₂ gewaschen und anschließend getrocknet. Ausbeute: 0,54 g 4-Phenyl-4-[1-(4-hydroxyphenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidincarbonsäureethylester (Verbindung 12).
Es wurden die folgenden, in den Tabellen 1 bis 5 aufgeführten Verbindungen dargestellt (Alle Schmelzpunkte (Schmp.) in °C): Tabelle 1:

Tabelle 2:
Tabelle 3:
Tabelle 4:
Tabelle 5:
C. Pharmakologische Beispiele
Die pharmakologischen Eigenschaften wurden mittels Radioligandenbindung sowie GTPγS-Bindungsassays der ausgewählten Verbindungen an den in einer Säugetierzelllinie exprimierten geklonten humanen δ-, κ- und μ-Opioidrezeptoren untersucht. Die Signalübermittlung durch sekundäre Boten wurde an Membranzubereitungen über die Stimulierung der [³⁵S]GTPγS-Bindung gemessen. In diesem Funktionsassay wurden agonistische und antagonistische Eigenschaften der Verbindungen untersucht.
Als Referenzagonist und Referenzantagonist für den δ-Opioidrezeptor wurden DPDPE ((D-Pen^2,5)-Enkephalin) beziehungsweise Naltrindol verwendet (Malatynska E., Wang Y., Knapp R. J., Santoro G., Li X., Waite S., Roeske W.R., Yamamura H.I.: Human δ opioid receptor: a stable cell line for functional studies of opioids. NeuroReport 6, 613–616, 1995) und (Portoghese P.S., Sultana M., Takemori A.E.: Naltrindole, a highly selective and potent non-peptide δ opioid receptor antagonist. Eur. J. Pharmacol. 146, 185–186, 1988), und als Referenzagonist und -antagonist für den κ-Opioidrezeptor wurden U69593 beziehungsweise nor-Binaltor fimin (nor-BNI) eingesetzt. Für den μ-Opioidrezeptor wurde Morphium als Referenzagonist und Naloxon als Referenzantagonist verwendet (Alt A., Mansour A., Akil H., Medzihradsky F., Traynor J.R., Woods J.H.: Stimulation of guanosine-5'-O-(3-[³⁵S]thio)triphosphate binding by endogenous opioids acting at a cloned Mu receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 286, 282–288, 1998) und (Smart D., Hirst R.A., Hirota K., Grandy D.K., Lambert D. G.: The effects of recombinant rat μ-opioid receptor activation in CHO cells on phospholipase C, [Ca²⁺]I and adenylyl cyclase. Br. J. Pharmacol. 120, 1165–1171, 1997).
C.1. Materialien und Methoden
Zellkultur
Permanent mit dem κ- oder μ-Opioidrezeptor transfizierte CHO-Zellen wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle's-Medium (DMEM)/Nährstoffmischung Ham's F12 (Verhältnis 1:1), angereichert mit 10% hitzedesaktiviertem fetalen Kälberserum und einer 100 IE/ml Penicillin G, 100 μg/ml Streptomycinsulfat, 110 μg/ml Brenztraubensäure und 300 μg/ml L-Glutamin enthaltenden antibiotischen Lösung kultiviert. Permanent mit dem δ-Opioidrezeptor transfizierte C6-Gliazellen benötigten ein mit 10% hitzedesaktiviertem fetalen Kälberserum und der oben beschriebenen antobiotischen Lösung angereichertes DMEM-Medium.
Membranzubereitung
Die Membranen wurden als Gesamtfraktionen aller teilchenförmigen Komponenten zubereitet. Alle Zellinien wurden bis zu 90% Konfluenz in 145-mm-Petrischalen kultiviert und 24 Stunden vor dem Sammeln mit 5 mM Natriumbutyrat behandelt. Das Kulturmedium wurde entnommen und die Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS ohne Ca²⁺ und Mg²⁺) gewaschen, von den Platten in 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert 7,4, abgeschabt und durch Zentrifugieren (10 Minuten bei 16000 U/min bei 4°C) gesammelt. Das Zellpellet wurde in hypotonischem 5 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert 7,4, resuspendiert und abermals mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 18000 U/min 20 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert. Das letztendlich erhaltene Pellet wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert 7,4, resuspendiert und in Aliquots bei –70°C aufbewahrt. Eine Proteinbestimmung wurde mit dem Biorad-Proteinassay (Bradford) unter Anwendung von Rinderserumalbumin (BSA) als Standard durchgeführt (Bradford, M.M.: A rapid and sensitive method for the quantification of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Analytical Biochem. 72:248–254, 1976).
C.2. Radioligandenbindung
Die optimalen Assaybedingungen für diese Opioidrezeptor-Subtypen in ihren entsprechenden Säugetierzellmembranen wurden durch vorläufige Radioligandenbindungsexperimente bestimmt.
Die kompetitive Hemmung von [³H]DPDPE durch die Verbindungen wurde mit einer Radioligandenkonzentration von 2 nM (K_d = 1,7 nM) und verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen in Einzelbestimmungen im Bereich von wenigstens 3 Größenordnungen um den pIC₅₀-Wert bestimmt. Für die kompetitive Bindung am κ- und μ-Rezeptor wurden [³H]U69593 (K_d = 0,4 nM) beziehungsweise [³H]DAMGO (K_d = 0,6 nM) in einer Konzentration von 1 nM eingesetzt. Die Membranen wurden auf Eis aufgetaut und mit einem 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert 7,4, verdünnt. Beim δ-Opioidrezeptor wurde dieser Inkubationspuffer mit 2 mM MgCl₂, 1 mM EGTA und 0,1% BSA ergänzt. Die nichtspezifische Bindung wurde beim δ-, κ- bzw. μ-Opioidrezeptor in Gegenwart von 1 μM Naltrindol, Spiradolin bzw. Dextromoramid definiert. Es wurde gefunden, daß eine 1stündige Inkubation bei 25°C optimal für kompetitive Bindungsassays bei allen drei Rezeptorsubtypen ist. Die Assays wurden in einem Endvolumen von 500 μl durchgeführt. Die Umsetzung wurde durch schnelles Filtrieren über einen UniFilter^TM-96, GF/B^TM im Vakuum mit Filtermate 196 (Packard) beendet. Die Menge an auf der Filtereinheit gebundener Radioaktivität wurde nach dem Trocknen des Filters und Zugabe von Szintillationsflüssigkeit (Microscint-O; Packard) durch Flüssigszintillationszählung bestimmt.
C.3. [³⁵S]GTPγS-Bindung
Die Bestimmung der [³⁵S]GTPγS-Bindung an die G-Proteine erfolgte nach einer modfizierten Vorschrift von Lazareno (Lazareno S.: Measurement of agonist-stimulated [³⁵S]GTPγS binding to cell membranes. Meth. Molec. Biol. 106, 231–243, 1999).
Die Assaybedingungen wurden in vorläufigen [³⁵S]GTPγS-Bindungsexperimenten optimalisiert, was zu der Auswahl der folgenden Puffer führte: 20 mM Hepes mit 100 mM NaCl, enthaltend 3 μM GDP und 1 mM MgCl₂ für den μ-Opioidrezeptor CHO-Membranen, enthaltend 10 μM GDP und 1 mM MgCl₂ für den δ-Opioidrezeptor C6 Gliamembranen, und 10 μM GDP und 0,3 mM MgCl₂ für den κ-Opioidrezeptor CHO-Membranen. Die Assaymischungen enthielten 10 μg Membranprotein. Die verdünnten Membranen wurden für ein maximales Eindringen des [³⁵S]GTPγS durch die Membranen mit weiteren 10 μg/ml Saponin als Tensid versetzt.
Zum Testen der agonistischen Aktivität wurden 175 μl verdünnte Membranen in dem oben beschriebenen Puffer zusammen mit 25 μl Puffer und 25 μl verschiedener Konzentrationen der Verbindung in einem Gesamtvolumen von 225 μl vorinkubiert. Bei der Bestimmung der antagonistischen Aktivitäten wurden die 25 μl des Pufferzusatzes zur Stimulierung der Basalniveaus durch den Referenzagonisten ersetzt. Bei allen drei Zellinien wurden Konzentrationen von 300 nM DPDPE, U69593 und Morphium für ihre entsprechenden Rezeptorsubtypen verwendet. Nach einer 20minütigen Vorinkubation bei 37°C wurden 25 μl [³⁵S]GTPγS zu einer Endkonzentration von 0,25 nM zugegeben, und die Assaymischungen wurden weitere 20 Minuten bei 37°C inkubiert. Gebundenes und freies [³⁵S]GTPγS wurden durch schnelles Filtrieren über einen UniFilter^TM-96, GF/B^TM im Vakuum unter Verwendung von Filtermate 196 (Packard) getrennt. Die Menge an auf der Filtereinheit gebundener Radioaktivität wurde nach dem Trocknen des Filters und Zugabe von Szintillationsflüssigkeit (Microscint-O; Packard) durch Flüssigszintillationszählung bestimmt.
Die basale [³⁵S]GTPγS-Bindung wurde in Abwesenheit von Verbindungen gemessen. Die Stimulierung durch einen Agonisten wurde als die prozentuale Erhöhung über die basalen Niveaus berechnet. Die sigmoidalen Agonistenkonzentrationreaktionskurven für Zunahmen bei der [³⁵S]GTPγS-Bindung und Antagonisteninhibierungskurven für die Inhibierung der durch den Referenzagonisten stimulierten [³⁵S]GTPγS-Bindung wurden durch nichtlineare Regression mit dem GraphPad Prism-Programm analysiert. Die Daten wurden aus unabhängigen Experimenten erhalten, und die Werte für die verschiedenen Konzentrationspunkte wurden jeweils zweimal bestimmt.
C.4. Ergebnisse
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten einen pIC₅₀-Wert von wenigstens 6 für den delta-Opioidrezeptor und einen pIC₅₀-Wert von 6 oder weniger für entweder den mu- oder den kappa-Rezeptor.
Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wiesen einen pIC₅₀-Wert zwischen 7 und 8 für den delta-Opioidrezeptor und einen pIC₅₀-Wert von 6 oder weniger für entweder den mu- oder den kappa-Rezeptor auf. Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wiesen einen pIC₅₀-Wert von über 8 für den delta-Opioidrezeptor und einen pIC₅₀-Wert von 6 oder weniger für entweder den mu- oder den kappa-Rezeptor auf. Die Selektivität für den delta-Opioidrezeptor über den mu-Opioidrezeptor beträgt bis zu 600.
Tabelle 6: pIC₅₀-Werte für den delta-Opioidrezeptoragonistentest.
Tabelle 7: Ergebnisse für die Tests zur Agonistenrezeptorbindung (pIC₅₀) und Signaltransportbindung (pIC₅₀) n.b.: nicht bestimmt.
D. Klinische Experimente: Kardiale Ischämie
D.1. Langendorffmodell (Ratte)
Getestete Verbindungen
Getestet wurden die Verbindungen 1, 24 und 25.
Modell
Ein Rattenherz wird schnell herausgeschnitten, an der Aorta mit einer Kanüle verbunden und mit einem physiologischem Puffer (modifizierter Krebs-Henseleit-Puffer: NaCl 118 mmol/l, KCl 4,7 mmol/l, MgSO₄ 1,2 mmol/l, KH₂PO₄ 1,2 mmol/l, CaCl₂ 1,8 mmol/l, NaHCO₃ 23 mmol/l, Glucose 11 mmol/l) ohne Blut mit einem Perfusionsdruck von 80 mmHg perfundiert. Sauerstoff wird in dem physiologischen Puffer gelöst. Das Herz wird atrial mit 350 Schlägen pro Minute angeregt. In die linke Kammer wird ein Ballon, der gegebenenfalls gefüllt werden kann (Einstellung der Vorbelastung), geschoben. Diastolischer Druck und der sich entwickelnde Druck werden ebenso gemessen wie die maximale Rate der Druckentwicklung als Maß für die Kontraktilität (Inotropie) und die minimale Rate des Druckabfalls als Maß für die Relaxation. Die Vorteile dieses Modells sind die folgenden: das Herz wird isoliert und unter kontrollierten Bedingungen ohne eine Wechselwirkung mit anderen Organen untersucht, und das Verfahren ist recht schnell und billig. Nachteile sind: keine Blutperfusion, nur mit gelöstem Sauerstoff, daher höhere koronare Strömungsraten mit einer beträchtlichen Aufweitung der Gefäße des Koronarsytems; geschlossenes System ohne Metabolismus und ohne Wechselwirkung mit anderen Organen und ein Modell mit einem kleinen Tier, das von der klinischen Realität relativ weit entfernt ist.
Protokoll
Die Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung beträgt 20 Minuten. Nach der Ischämieperiode in der Untersuchung (Reperfusionsphase) wird stets 40 Minuten lang gemessen. Die Messungen vor der Ischämieperiode in der Untersuchung dauern 30 Minuten und werden nach der Stabilisierung vorgenommen. Bei der Gruppe mit ischämischer Präkonditionierung wird während dieser 30 Minuten folgendes gemessen: 10 Minuten Baseline, 5 Minuten Ischämie, 5 Minuten Reperfusion, 5 Minuten Ischämie und 5 Minuten Reperfusion. In der Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen (4 μg/500 ml Pufferlösung) wird erst 15 Minuten Baseline und dann 15 Minuten Behandlung gemessen. Anschließend ist alles zeitlich entsprechend.
Ergebnisse
Die Wiederherstellung der kontraktilen Funktion der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten isolierten Herzen ist wenigstens so gut wie in der Gruppe mit ischämischer Präkonditionierung. Es sollte angemerkt werden, daß die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen negative inotropische Effekte am Herzen bewirkt, wie aus der Erhöhung des enddiastolischen Drucks in der linken Kammer und der Abnahme beim entwickelten Druck und dP/dt_max ersichtlich ist. Dies kann mit dem Lösungsmittel Cyclodextrin in Zusammenhang stehen, da der gleiche Effekt bei 2 Experimenten beobachtet wurde, bei denen die gleiche Konzentration an Cyclodextrin verabreicht wurde. Die funktionelle Wiederherstellung nach der Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung war jedoch verglichen mit der Kontrollgruppe nicht besser. Dies zeigt, daß es nicht der negative inotropische Effekt vor der Ischämie ist, der herzschützend wirkt.
Die statistische Analyse zeigt eine signifikante Veränderung zwischen der Kontrollgruppe und der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Gruppe was den entwickelten Druck, den enddiastolischen Druck, dP/dt_max und dP/dt_min mit p < 0,000001 angeht (siehe 1 und 2).
Während der Reperfusion kam es verglichen mit der Kontrollgruppe und ebenso verglichen mit der Gruppe mit ischämischer Präkonditionierung bei einer signifikant kleineren Anzahl von Ratten aus der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Gruppe zu einem Kammerflimmern. Weiterhin war die Anzahl an Episoden von Kammerflimmern in der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Gruppe kleiner als bei den anderen Gruppen (Tabelle 8).
Tabelle 8: Ergebnisse der Langendorffexperimente mit Ratten

– IC: Ischämische Kontraktion (mmHg)
– V_fib: Anzahl an Kammerflimmern während der Reperfusion
– EDP: EDP-Normalisierungsgrad während der Reperfusion: 0 = Erholung zum Baseline-EDP; + ... mmHg = mmHg über Baseline EDP
– Recup: % Erholung beim entwickelten Druck zum Ende der Reperfusion

D.2. Schafmodell
Die Schwächen des vorherigen Modells wurden mit einem komplexen In-vivo-Modell mit Schafen angesprochen, bei dem die kardialen Wirkungen trotzdem gut gesteuert werden konnten.
Getestete Verbindungen
Getestet wurde Verbindung 1.
Modell
Das Modellschaf wird mit Ketamin und Isofluran betäubt. Der extrakorporale Blutkreislauf wird durch Venenkanülierung beider V. cavae und Arterienkanülierung der A. carotis verbunden. Eine zusätzliche Kanüle mit Durchflußmesser in der rechten Kammer liefert die Durchflußrate durch die Koronararterien. Zusätzlich zu den Messungen von Herzfrequenz und arteriellem Blutdruck werden der augenblickliche Druck in der linken Kammer sowie die Volumina in der linken Kammer über ein Leitfähigkeitskatheter gemessen. Außerdem wird ein Seitenschlauch der Arterienkanüle des künstlichen Herzens gelegt, der zur A. pulmonalis führt. Über diese Route ist es möglich, die Vorbelastung der linken Kammer in perfekt gesteuerter Weise zu modulieren, wodurch man belastungsunabhängige Meßwerte für die Kontraktilität der linken Kammer vor und nach der Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung erhält. Weiterhin wurde der Sauerstoffverbrauch des Herzens gemseen, ebenso wie die regionale Perfusion mit Hilfe von gefärbten Mikrokügelchen.
Der Vorteil dieses Modells ist, daß es sich um ein Modell mit einem großen Tier handelt, bei dem der extrakorporale Blutkreislauf zur Anwendung kommt, in einem metabolisch aktiven Modell, möglicherweise in Gegenwart anderer nicht-kardialer Effekte, unter gut kontrollierten kardialen Bedingungen, unter denen das Herz mit Blut perfundiert wird. Die technischen Schwierigkeiten des Modells werden als Nachteil angesehen.
Verfahrensweise
Die Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung betrug 30 Minuten, wobei das Herz normotherm blieb und durch den extrakorporalen Blutkreislauf und die Entspannung der Kammern vollständig unbelastet war. Die Kontrollgruppe entsprach von der zeitlichen Vorhergehensweise den anderen Gruppen. Die ischämisch präkonditionierte Gruppe wurde einer dreimaligen 5minütigen präkonditionierenden Ischämie mit 5minütigen Reperfusionsintervallen unterzogen. In den drei Gruppen wurde mit dem extrakorporalem Blutkreislauf 30 Minuten vor Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung begonnen. Der extrakorporale Blutkreislauf wurde 40 Minuten nach der Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung gestoppt. Verbindung 1 (78 mg/20 ml) wurde in fünf technisch erfolgreichen Experimenten 15 Minuten vor dem Beginn der Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung verabreicht, wobei in einem Experiment 10 ml der Lösung und in den vier anderen Experimenten 100 ml der Lösung verabreicht wurden. Lediglich diese vier werden hier bearbeitet. In den anderen Gruppen werden stets 7 Experimente bearbeitet. Vor den einzelnen Messungen der Druck-Volumen-Verhältnisse in der linken Kammer wurde das System zum rechten Herz-Bypass-Modell umgeschaltet, bei dem der venöse Blutstrom über die V. cavae in den extrakorporalen Blutkreislauf umgeleitet und das Blut über die A. pulmonalis in das Schaf zurückgeleitet wird. Dies erfolgt stets während der Baseline, unmittelbar nach der ischämischen Präkonditionierung oder der Verabreichung von Verbindung 1, unmittelbar bevor mit der Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung begonnen wurde und 40, 70 und 100 Minuten nach dem Ende der Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung.
Ergebnisse
Herkömmliche Parameter
Zwischen den Gruppen wurden keine signifikanten Unterschiede beim mittleren Blutdruck festgestellt. Auch die Verabreichung der Verbindung 1 führte zu keiner signifikanten Veränderung beim Blutdruck. Es sollte angemerkt werden, daß die Verbindung 1 während der Zeitspanne des extrakorporalen Blutkreislaufs verabreicht wurde, was naturlich den Blutdruck beeinflußt.
Bei Druck im linken Vorhof wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt, wenngleich der Druck im linken Vorhof in der Kontrollgruppe dazu tendierte, etwas höher zu sein als bei den anderen beiden.
Das gleiche trifft auf den kardialen Blutstrom nach der Reperfusion zu, wobei eine Tendenz besteht, daß der kardiale Blutstrom in der ischämisch präkonditionierten Gruppe und in der mit Verbindung 1 behandelten Gruppe höher ist.
Druck-Volumen-Beziehungen
Druck-Volumen-Beziehungen in der linken Herzkammer wurden in der Kontrollgruppe, der ischämisch präkonditionierten Gruppe und der mit Verbindung 1 behandelten Gruppe untersucht.
Was die belastungsabhängigen Parameter betrifft, so wurde die vorlastabhängige Schlagvolumenarbeit (preload recruitable stroke work, PRSW, M_SW) untersucht, wobei die Ergebnisse in 3 gezeigt sind. Die PRSW gibt das Verhältnis zwischen der "Schlagvolumenarbeit" und dem enddiastolischen Volumen an. Die Schlagvolumenarbeit ist die effektive mechanische Arbeit, die von dem Herzen verrichtet wird, um das Blut auszustoßen. Die PRSW ist höher, wenn die gleiche externe mechanische Arbeit an einem niedrigeren enddiastolischen Volumen verrichtet wird (daher kürzere Sarkomerenlänge), was der Definition des kontraktilen Zustands entspricht.
Die PRSW ist in der ischämisch präkonditionierten Gruppe und der mit Verbindung 1 behandelten Gruppe nach 70 und 100 Minuten Reperfusion signifikant besser als in der Kontrollgruppe und nähert sich dem Baselinewert an. Eine ischämische Präkonditionierung und eine Verabreichung von Verbindung 1 führt daher zu einer besseren Wiederherstellung des kontraktiven Zustands des Herzens nach 30 Minuten Ischämie unter normothermen Bedingungen, wobei die Kammmer nicht belastet ist.
Tau ist ein Maß für die ventrikuläre Relaxation. Je niedriger der Wert von tau, desto schneller tritt die ventrikuläre Relaxation ein. Dieses Maß ist wichtig, da es bekannt ist, daß die diastolische Funktion der Kammer noch mehr als die systolische Funktion gegenüber Ischämie empfindlich ist. Tau ist 70 und 100 Minuten nach dem Ende der Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung in der mit Verbindung 1 behandelten Gruppe signifikant niedriger als bei der Kontrollgruppe und auch in der ischämisch vorkonditionierten Gruppe nach 100 Minuten Reperfusion signifikant niedriger als bei der Kontrollgruppe (4).
Der Parameter SW/PVA ist ein Maß für die Effizienz, mit der die kardiale mechanische Arbeit verrichtet wird. Schlagvolumenarbeit ist die externe mechanische Arbeit und PVA ist die vom Herzen als Schlagvolumenarbeit produzierte mechanische Energie, jedoch auch die zum Erzielen einer Druckzunahme bei einem bestimmten Volumen erforderliche potentielle Energie. Bislang ist diese PVA (Druck-Volumen-Fläche) der mechanische Parameter, der am besten mit dem Sauerstoffverbrauch korreliert. Je größer das SW/PVA-Verhältnis, desto mehr wird die Arbeit der Kammer als externe Arbeit zum Pumpen des Bluts verwendet. Bei der Kontrollgruppe ist das SW/PVA-Verhältnis sowohl verglichen mit der ischämisch präkonditionierten Gruppe als auch verglichen mit der mit Verbindung 1 behandelten Gruppe 40, 70 und 100 Minuten nach dem Ende der Zeitspanne für die Ischämie in der Untersuchung signifikant niedriger (5).
Die kontraktile Effizienz, die ein Maß für die Effizienz ist, mit der der O₂-Verbrauch in PVA bzw. mechanische Energie umgewandelt wird, ist in der ischämisch präkonditionierten Gruppe (44,5%) und der mit Verbindung 1 behandelten Gruppe (46,7%) signifikant größer als in der Kontrollgruppe (32,8%), p < 0,001).
Als weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen sollte erwähnt werden, daß sich das Herz in der mit Verbindung 1 behandelten Gruppe sowohl verglichen mit der Kontrollgruppe als auch verglichen mit der ischämisch vorkonditionierten Gruppe weicher anfühlt.
Zusammenfassend kann man sagen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer 30minütigen normothermen myokardialen Ischämie bei einem extrakorporalen Blutkreislauf als herzschützender Mechanismus wenigstens genauso effektiv sind wie herkömmliches ischämisches Präkonditionieren. Es verbessert die Kontraktilität und die kardiale diastolische Funktion. Die kardiale Energieausnutzung, sowohl der O₂-Verbrauch für die Entwicklung von PVA und die Umwandlung von PVA in externe Arbeit SW, ist ebenfalls größer. Der pharmakologische Schutz mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist gegenüber einer ischämischen Präkonditionierung zu bevorzugen, da er die gleiche Wirksamkeit wie ischämisches Präkonditionieren bietet, mit weniger Risiken (Kreuzklammern der Aorta, leichte Betäubung) behaftet und weniger zeitaufwendig ist. Außerdem werden, verglichen mit den in ähnlichen Experimenten eingesetzten Dosen an DADLE, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen, die wenigstens um einen Faktor von 10 niedriger sind, verabreicht.
D. Klinische Experimente: Zerebrale Ischämie
Die Verminderung von cerebraler Ischämie bzw. die zerebroprotektive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ließen sich mit einem Modell temporärer Ischämie des Vorderhirns in Ratten bestimmen, bei dem man die Infarktgröße nach Okklusion der A. cerebri media (MCA) beispielsweise durch Vernähen bestimmt. Ein solches Modell ist in WO 96/27380 beschrieben. Zur Bestimmung des funktionellen Ergebnisses nach der Ischämie lassen sich auch eine Reihe von Verhaltenstests durchführen, wie in WO 96/27380 beschrieben.
Beschreibung der Figuren
1: Enddiastolischer Druck (EDP) und spitzendiastolischer Druck (PSP) für die 3 Gruppen. --♦--: EDP der Kontrollgruppe; --∎--: EDP der ischämisch präkonditionierten Gruppe; --
--: EDP der mit Verbindung 1 behandelten Gruppe; --✖--: PSP der Kontrollgruppe; --✷--: PSP der ischämisch präkonditionierten Gruppe; --•--. PSP der mit Verbindung 1 behandelten Gruppe
2: dP/dt_max in den drei Gruppen. --♦--: Kontrollgruppe; --∎--: ischämisch präkonditionierte Gruppe; --
--: mit Verbindung 1 behandelte Gruppe
3: Druck-Volumen-Verhältnisse in der linken Kammer für die 3 Gruppen. Der untersuchte Parameter ist die vorlastabhängige Schlagvolumenarbeit (M_SW). A: Kontrollgruppe; B: ischämisch präkonditionierte Gruppe; C: mit Verbindung 1 behandelte Gruppe.
4: Ventrikuläre Relaxation für die 3 Gruppen. Der untersuchte Parameter ist Tau. A: Kontrollgruppe; B: ischämisch präkonditionierte Gruppe; C: mit Verbindung 1 behandelte Gruppe.
5: SW/PVA für die 3 Gruppen. A: Kontrollgruppe; B: ischämisch präkonditionierte Gruppe; C: mit Verbindung 1 behandelte Gruppe.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzes davon, einer stereochemisch isomeren Form davon, einer tautomeren Form davon und einer N-Oxidform davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der ischämischen Schädigung eines Organs in einem Säugetier,
wobei: A=B aus der aus C=O, C=N-R⁶, wobei R⁶ für Wasserstoff oder Cyano steht, C=S, S=O, SO₂ und C=CR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Nitro oder Alkyl stehen, bestehenden Gruppe ausgewählt ist; X für eine kovalente Bindung, -CH₂- oder -CH₂CH₂- steht; R¹ für Wasserstoff, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Ar-Oxy, Het-Oxy, Ar-Carbonyloxy, Het-Carbonyloxy, Ar-Alkyloxy, Het-Alkyloxy, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Alkyloxyalkyl, Ar-Alkyl, Het-Alkyl, Ar, Het, Thio, Alkylthio, Ar-Thio, Het-Thio oder NR⁹R¹⁰ steht, wobei R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het, Het-Alkyl, Ar-Carbonyl, Het-Carbonyl oder Alkyloxycarbonylalkyl stehen; oder A=B und R¹ zusammen einen gegebenenfalls substituierten halbaromatischen oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest Het² oder Het³ bilden; R² für Hydroxy, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Phenyloxy, Phenylcarbonyloxy, Halogen, Cyano, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Alkyloxyalkyl, Formyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Phenyl, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Thio oder Alkylthio steht; R³ für Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Ar-Alkenyl, Ar-Carbonyl, Het, Het-Alkyl, Het-Carbonyl oder Het-Alkenyl steht; R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Halogen oder Hydroxyalkyl stehen; p für eine ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 steht; Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest (Cycloalkylrest) mit 3 bis 7 Kohlenstoffamtomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist, steht; wobei die Kohlenstoffatome jeweils gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Thio, Hydroxy, Oxo, Cyano, Formyl oder Carboxyl substituiert sein können; Alkenyl für einen Alkylrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen steht; Ar für einen Homocyclus ausgewählt aus der aus Phenyl und Naphthyl bestehenden Gruppe steht, der jeweils gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus der aus Hydroxy, Alkyloxy, Phenyloxy, Alkylcarbonyloxy, Phenylcarbonyloxy, Polyhalogenalkyloxy, Halogen, Cyano, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Alkyloxyalkyl, Formyl, Halogenformyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Phenylalkyl, Phenyl, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Thio, Alkylthio oder SO₂-CH₃ bestehenden Gruppe ausgewählt sind; Halogen für einen aus der aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten steht; Polyhalogenalkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind; Het für einen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Het¹, Het² und Het³ bestehenden Gruppe steht; Het¹ für einen aliphatischen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Pyrrolidinyl, Dioxolyl, Imidazolidinyl, Pyrrazolidinyl, Piperidinyl, Dioxyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und Tetrahydrofuranyl bestehenden Gruppe steht; Het² für einen halbaromatischen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus 2H-Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl und Pyrrazolinyl bestehenden Gruppe steht; Het³ für einen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl bestehenden Gruppe oder einen aromatischen bicyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl bestehenden Gruppe steht; wobei die monocyclischen und bicyclischen heterocyclischen Reste Het¹, Het² und Het³ jeweils gegebenenfalls an einem Kohlenstoff- und/oder einem Heteroatom durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl oder Pyridinyl substituiert sein können,
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ aus der aus Alkyloxy, Ar-Alkyloxy, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Alkyloxyalkyl, Ar-Alkyl, Het-Alkyl, Ar, Piperazinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Pyrrolidinyl und NR⁹R¹⁰ wobei R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Pyridinyl oder Alkyloxycarbonylalkyl stehen, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A=B und R¹ zusammen einen Rest ausgewählt aus der aus Het² und Het³ bestehenden Gruppe bilden.
Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A=B und R¹ zusammen einen Rest ausgewählt aus der aus Benzoxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl und Pyrimidinyl bestehenden Gruppe bilden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für eine kovalente Bindung steht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R² für Alkyloxy oder Halogen steht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R³ aus der aus Phenylalkyl und Napthyl, die jeweils unabhängig voneinander durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyloxycarbonyl, Hydroxy, Alkyloxy und Dialkylaminocarbonyl bestehenden Gruppe substituiert sind, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei A=B für C=O oder SO₂, R¹ für Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Ar oder NR⁹R¹⁰ steht, wobei R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ar stehen; oder A=B und R¹ zusammen einen Benzoxazolylrest bilden; p für Null steht, R³ für gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxycarbonyl substituiertes Benzyl steht und R⁴ und R⁵ jeweils für Wasserstoff stehen.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: 1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin, 1-Propyloxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin, 1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-2-yl]piperidin, 1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-(1-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin, 1-Isopropyloxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin, 1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-[[4-(methoxycarbonyl)phenyl]methyl]-1H-imidazol-2-yl]piperidin, 1-Benzoyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin, 1-(Methoxyacetyl)-4-phenyl-4-[1-(1-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin, 4-[[2-(1-Benzoyl-4-phenyl-4-piperidinyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]benzoesäuremethylester, 4-[[2-[1-(2-Benzoxazolyl)-4-phenyl-4-piperidinyl]-1H-imidazol-1-yl]methyl]benzoesäuremethylester, 1-Benzoyl-4-phenyl-4-[1-(1-phenylethyl)-1H]-imidazol-2-yl]piperidin, 1-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-4-[1-[1-[4-(ethoxycarbonyl)phenyl]ethyl]-1H-imidazol-2-yl]]piperidin, und N,4-Diphenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidinsulfonamid.
Verwendung von [4-(1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl)-4-phenylpiperidin-1-yl]essigsäure, einem pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalz davon, einer stereochemisch isomeren Form davon, einer tautomeren Form davon und einer N-Oxidform davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der ischämischen Schädigung eines Organs in einem Säugetier.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Organ um ein Herz, ein Gehirn, eine Leber, eine Lunge oder eine Niere handelt und es sich bei dem Säugetier um einen Menschen handelt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion einer herzschützenden Wirkung in einem Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Säugetier um einen Menschen handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und wenigstens ein zweites therapeutisches Mittel, bei dem es sich um ein Antithrombosemittel und/oder einen angiogenen Wachstumsfaktor handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei es sich bei dem Antithrombosemittel um einen Glycoprotein-IIb/Ixia-Antagonisten, einen Thrombininhibitor, einen Faktor-Xa-Inhibitor, einen Gewebefaktorpfadinhibitor, einen Thrombinrezeptorantagonisten oder ein niedermolekulares Heparin handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14 wobei es sich bei dem angiogenen Wachstumsfaktor um Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei die Zusammensetzung in Form einer kardioplegen Lösung vorliegt.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der ischämischen Schädigung eines Organs in einem Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Organ um ein Herz, ein Gehirn, eine Leber, eine Lunge oder eine Niere handelt und bei dem Säugetier um einen Menschen handelt.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion einer herzschützenden Wirkung in einem Säugetier.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugetiers, bei dem ein ischämisches Ereignis aufgetreten ist.
Verwendung nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Säugetier um einen Menschen handelt.