MXPA00010490A - Derivados 3-(amino-o-aminoalquil) piridinona y su uso para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el vih. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion esta relacionada con derivados 3-(amino-o aminoalquil)piridinona que inhiben la transcriptasa inversa de el virus de inmunodeficiencia humano (VIH). Esto ademas se refiere al uso de tales compuestos para tratamiento de enfermedades relacionadas con VIH. Ademas se refiere a un proceso para la preparacion de estos compuestos.
Description
DERIVADOS DE 3- (AMINO- O AMINOALQUIL) PIRIDINONA Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON VIH
La presente invención esta relacionada con los derivados de 3- (amino- o aminoalquil) piridinona que inhiben la transcriptasa inversa del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) . Además describe el uso de tales compuestos para tratamiento de enfermedades relacionados con VIH. Además, se refiere a un proceso para la preparación de estos compuestos. Se sabe que algunos derivados de pirimidinona y piridinona inhiben la transcriptasa inversa del VIH. En particular, los derivados de l-[(2-hidroxietoxi) metil]-6- (feniltio) timina (EHPT) son bien conocidos por sus propiedades inhibidoras de la transcriptasa inversa. La solicitud de la Patente Europea EP-0 462 800 (Merck and Company Inc) describe piridinonas que están sustituidas en la posición 3 con un grupo arilo o heterociclico, enlazado al anillo piridinona a través de una cadena. Desafortunadamente, las cepas resistentes a estos compuestos aparecieron. Debido a esto, su uso en los tratamientos terapéuticos es cuestionable. Las 4-aril-tio-piridinonas han sido más recientemente descritas por Dolle y col (1995, J. Med. Chem., 38, 4679- 4686) , y en la solicitud de la Patente correspondiente del PCT WO 97/05 113. • Sin embargo, sus actividades son aún moderadas y su uso en terapia humana también podia conducir hacia la aparición de cepas resistentes. Las tiopiridinonas más activas descritas en ésta tienen una concentración inhibidora de 50% de multiplicación del virus (IC50) para cepas resistentes nevirapine de alrededor
10 de 260 nM. Los inventores encontraron una nueva familia derivada de piridinona que muestra mejores propiedades inhibidoras del VIH. Ellos encontraron además un nuevo proceso para obtener
15 estos compuestos . La presente invención se refiere a los compuestos que tienen la siguiente fórmula aeneral I.
en donde — Q representa -NR?R2 ó R0NR?R2 en donde : *Ro representa alcandiilo de C?-ßr R y R cada uno independientemente representa alquilo
C?-C6 o alquenilo C3-C6; dicho alquilo de Ci-Cß y alquenilo de
C3~C6 puede estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, alquiloxi de C1-. , alquiltio de C?_4, ariloxi, ariltio, amino, mono- o di (alquilo de C1-C4) amino y arilo; * R 1 y R2 juntos pueden formar un radical divalente
-R1-R2- en donde -R^R2- representa - (CH2) 2-0- (CH2) 2 > -(CH2)2- NR7-(CH2)2, -(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2- ó -(CH2)n, en donde R7 representa hidrógeno o alquilo de C1-4 y n representa 2, 3, 4, 5 ó 6. -R3 representa arilo o un heterociclo monociclico o biciclico seleccionado de piridinilo, pirimidinilo tiazolinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo; dicho heterociclo monociclico o biciclico puede opcionalmente estar substituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo de C1- , alcoxi, C1-4, halo, trifluorometilo, dimetilenoxi o fenilo, -R4 y R5 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C3-.6, alcoxi de C1-4, alcoxiloxi de C1-4, alquilo de C1-.4, amino, mono- o di (alquilo de C1-4) amino, formilo, alquilcarbonilo de C?_4, carboxilo alquiloxicarbonilo de C1- , o alquilaminocarbonilo de C1-4; en donde alquilo de C?-6 y alquenilo de C?-? pueden ser sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de C -C4, alquiltio de C?- , ariloxi, ariltio, amino, mono- o di (alquilo de C?-4) amino y arilo; o -R4 y R5 tomados juntos forman un radical divalente de fórmula -R4-R5- en donde -R-R5- representan -CH=CH-CH=CH- ó -(CH2)t- en donde t representa 3 ó 4; -R6 representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C1-4, alquilo de C?-6, alquenilo de C3-6, arilo, alquilo de C1-4, amino, mono- o di (alquilo de C1-4) amino o alquilarilo; -Y representa O ó S; -X representa un radical de la fórmula: -(CH2)P- -(CH2)q_Z-(CH2)r ó -CO- en donde p representa 1, 2, 3, 4 ó 5; q representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; r representa 1, 2 ó 3; -Z representa NR8/ C(=0), CHOH, CHNR8R9; CF2, O, S ó CH=CH; en donde R8 y R9 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C1-4;
N-óxidos, formas estequiométricamente isoméricas o las sales de adición aceptable farmacéuticamente de las mismas. Como se usa en las definiciones anteriores y más adelante halo define flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de C?-4 define radicales hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo y similares; alquilo de C?-g significa que incluye alquilo de C?-4 y los homólogos superiores de los mismos que contienen 5 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo, hexilo o similares; alquenilo de C3-6 define radicales hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contienen un doble enlace y tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono, tales como 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y similares; y el átomo de carbono de dicho alquenilo de C3-6 estando conectado a un átomo de nitrógeno preferiblemente es saturado; alcandiilo de C_6 define radicales hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada, divalentes que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tales como, metileno, 1,2 -etandiilo, 1,3-propandiilo, 1, 4-butandiilo, 1, 5-pentandiilo, 1, 6-hexandiilo y similares. El término <<C (=0) >> se refiere a un grupo carbonilo. Arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4, alquiloxi de C?- , halo y trifluorometilo, Los compuestos preferidos, de acuerdo a la presente invención, son aquellos en los cuales" X representa -CH2- ó C(=0) y R3 representa un grupo fenilo, sustituido con dos grupos metilo, y los más preferidos de estos son aquellos en donde R3 representa un grupo fenilo sustituido, en cada posición meta, con dos grupos metilo. De preferencia, en los compuestos de acuerdo a la 1 2 invención, R y R representan cada uno un grupo metilo, R4 representa un grupo etilo, R5 representa un grupo metilo y/o Rg representa un átomo de hidrógeno. El compuesto más preferido de esta invención es el 3-dimetilamino-4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-6-metipiridin-2(lH)-ona. Los compuestos en los que X es -CH2-, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, Y representa 0 y Rg representa un átomo de hidrógeno, pueden ser obtenidos por el proceso general representado en la figura 1. Este primer proceso comprende los siguientes pasos: a) reacción de una piridina (2), sustituida en la posición 2 con un grupo alcoxi y en la posición 3 con un grupo amidoalquilo, con un alquillitio de C?-g, resultando en un derivado litiado (3) de la piridina. b) transformación del derivado litiado (3) en un reactivo organocobre por reacción con un complejo formado por Cul y sulfuro de dimetilo. c) obtención de la piridinona (4) por reacción del reactivo órganocobre con haluro de bencilo opcionalmente sustituido. d) hidrólisis de la piridinona protegida (4) y obtención de la piridinona desprotegida (5) .
e) substitución del grupo 3-amina de la piridinona (5) y obtención de la piridinona (6) . Este primer proceso se resume en el Esquema de reacción 1 más adelante:
ESQUEMA I
(2) (3) (4)
(5) (6)
En este proceso Ro y Rxx representan independientemente alquilo de C?-g. En una modalidad preferida, Ro es un grupo metilo y Rxx es un grupo ter-butilo. El Alquillitio de C?-g, en reacción con la piridina (2) puede ser un n-butillitio. El haluro de bencilo opcionalmente sustituido usado en el paso c) es de preferencia bromuro de bencilo.
La hidrólisis de la piridinona (4) protegida, originando su desprotección, es ventajosamente obtenido por adición de ácido clorhídrico a la piridinona (4) y el reflujo de la mezcla. En una modalidad preferida, el grupo amino en posición 3 del anillo piridinona, desprotegido durante el paso d) se sustituye por alquilación, por la reacción Escheweiler-Clarke. Los compuestos en donde X representa -CH ) q-Z- (CH ) r-, Y representa O, R3 es un grupo fenilo substituido opcionalmente y Rg es un átomo de hidrógeno pueden ser obtenidos por un proceso similar. Los compuestos donde X representa C(=0) ó -CH2-, Y representa 0, R3 es un grupo fenilo substituido opcionalmente y Rg es un átomo de hidrógeno que puede ser obtenidos por un segundo proceso. En este segundo proceso, el derivado litiado (3) se hace reaccionar con un benzaldehido opcionalmente sustituido, resultando en los intermediarios de fórmula (7) . El intermediario (7) es oxidado hasta el intermediario (8) . El intermediario (8) es posteriormente desprotegido por hidrólisis, como en el primer proceso, resultando en la piridinona (9) de fórmula general I. Este segundo proceso se resume en el Esquema de reacción paladizado, al 30%. Este proceso se resume en el Esquema de reacción III.
ESQUEMA DE REACCIÓN III
1 (7) (10) (4)
Otros compuestos de fórmula general I, y en donde X es
(CH2)p ó (CH2)q-Z-(CH2)r ó C (=0) , y R3 es diferente de fenilo y R6 es diferente de hidrógeno pueden ser obtenidos por estos procesos, adaptados a propósito por el experto en la técnica. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, en los que X es S, pueden ser obtenidos por el proceso descrito en el articulo de DOLLE y col., (1995, previamente citado) o en la correspondiente solicitud de patente WO 97/05 113, los contenidos de los cuales están incluidos en la presente solicitud. Los compuestos también pueden ser obtenidos por otros procesos conocidos por el experto en la técnica. La presente invención se refiere además a los II a continuación.
ESQUEMA DE REACCIÓN II
(8) (9)
De preferencia la oxidación del intermediario (7) se realiza en presencia de dióxido de manganeso. El intermediario (7) puede también ser transformado en el éster correspondiente (10) , en donde R?2 representa un grupo alquilo de C?-C4 cuya hidrogenólisis proporciona piridinona (4) en mejores rendimientos. De preferencia, el éster (10) en donde R12 es CH3 se prepara por tratamiento del intermediario (7) con anhidrido acético. Posteriormente, la hidrogenólisis se realiza bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador, especialmente carbón vegetal intermediarios de los procesos anteriormente descritos. En particular, se refiere al derivado litiado de la fórmula (3) . Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de transcriptasa inversa de VIH, y en particular la transcriptasa inversa de VIH-1 y la prevención o tratamiento de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y de enfermedades relacionadas con el VIH, tales como SIDA. Para estos propósitos, el compuesto de la presente invención puede ser administrado oralmente, Para los propósitos, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intra esternal o tectónicas [sic] ) , infusión, por atomización para inhalación, o rectal, en formulaciones de dosis únicas que contiene materiales portadores, adyuvantes y vehículos aceptables farmacéuticamente. De esta manera, otro objeto de la presente invención es un método, y una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades relacionadas con VIH, infección por VIH y en particular SIDA. La invención se refiere también a estos compuestos para uso como medicamentos y a su uso para la fabricación de una medicina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con VIH, infección de VIH, y en particular SIDA. Estas composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones o tabletas administrables oralmente, atomizaciones nasales, preparaciones inyectables estériles, o supositorios. La presente invención se ilustra sin estar limitada por los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS :
EJEMPLO 1 Preparación de 3-dimetilamino-4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona
1) 5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridina . Este compuesto ha sido preparado como se indica por DOLLE y col., (1997, Tetrahedron, vol. 53, No. 37, 12.505-12.524). El contenido de este articulo está incorporado en la presente como referencia. 3,68 g de 3-amino-5-etil-2-metoxi-6-metilpiridina (22.14 mmol), como se indicó por HOFFMAN y col., (1993, J. Med.
Chem., 35, 953-966), fue disuelto en una mezcla de diclorometano (260 ml) y trietilamina (3.39 ml) . La mezcla fue enfriada a 0°C y 3.0 ml de cloruro de trimetilacetil fue adicionado a gotas. La solución fue agitada a 0°C por 15 min y entonces lavada con 100 ml de agua. La capa acuosa fue extraída 3 x 200 ml diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna usando diclorometano como eluyente para proporcionar el 5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridina (5.31 g; 96%). Análisis elemental calculado para C14H22N202; C, 67.17. H, 8.86; N, 11.19; O, 12.78; encontrado: C, 67.11; H, 8.56; N, 10.91; 0, 12.67.
2) 4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilamino piridina
i) Por litiación de 5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridina : 5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilamino piridina y 3,5-dimetilbencil bromuro fueron secados en presencia de pentóxido de fósforo en vacio a temperatura ambiente durante 24 horas. Yoduro de cobre (Cu I) fue secado en presencia de pentóxido de fósforo en vacio a 50°C por 24 horas. 5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridina (1.06 g) y tetrametiletilendiamina recientemente destilado (TMEDA)
(2.24 ml) fueron disueltos en tetrahidrofurano anhidro (THF) (26 mL) y la muestra fue enfriada a -78 "C bajo una atmósfera de nitrógeno, n-butillitio (1.6 m en hexano, 9.26 ml) fue adicionado a gotas. La mezcla fue agitada por 1 hora a 0°C. Cu I: un complejo de sulfuro de dimetilo, preparado por adición de sulfuro de dimetilo (14 ml) a una suspensión de yoduro de cobre (2.82 g) en THF anhidro (52 ml) a -78°C bajo atmósfera de N2, fue adicionado entonces a gotas a la mezcla a -78°C. La mezcla fue agitada a 0°C por 30 min y enfriada de nuevo a -78°C para permitir la adición de bromuro de 3,5-dimetilbencilo (3.81 g) disuelto en THF (4 ml) . La mezcla resultante fue agitada a 0°C° por 3 horas y a temperatura ambiente por 12 horas. 16 ml de agua y 20 ml de hidróxido de amonio acuoso al 28% fueron adicionados. La capa acuosa fue extraída 3 x 80 ml de éter. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 40 ml de salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna usando ciclohexano-acetato de etilo (1:0 hasta 8:2) como eluyente dando 4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridina (577 mg, 37%) pf 138-139°C.
ii) Por hidrogenólisis de ±(5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridina-4-il) - (3, 5-dimetilfenil) -metil acetato
(±, -) (5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridina-4-il) - (3, 5-dimetilfenil) -metil acetato 8.34 g de (±, -) - (3, 5-dimetilfenil) - (5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridin-4-il) -metanol, preparado como se describe después, fueron disueltos en piridina (200 ml) y adicionado a anhídrido acético (10.24 ml) , y la solución fue agitada por 1.5 h a temperatura ambiente y por 60 h por 60°C. Un adicional 10.24 ml de anhídrido acético (108.51 mmol) fueron adicionados y el calentamiento fue continuado hasta 60 °C por 24 h. La piridina fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue recibido en 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con 170 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturado acuso, 170 ml de agua y 170 ml de salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna usando diclorometano-etanol (1:0 hasta 95:5) para dar el compuesto del título (8.78 g, 95%) pf 70-71°C. Una mezcla de este compuesto (850 mg) y Pd-C (30%, 850 mg) en ácido acético-agua-dioxano (42.5 ml, 2:1:2, v/v/v) fue agitada a temperatura ambiente por 24 horas bajo 10 atm de hidrógeno. El catalizador fue quitado por filtración y lavado con etanol. El solvente de los filtrados combinados fue evaporado a presión reducida dando 4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridina (726 mg, 99%) que fue idéntico al compuesto como se preparo en el Ejemplo 1.2. i).
3) 3-amino-4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-6-metilpiridin-2 (lH)-ona Ácido clorhídrico acuoso 3M (150 ml) fue adicionado a una suspensión de 4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-2-metoxi-6-metil-3-pivaloilaminopiridina (2.36 g) en agua (300 ml) . La mezcla fue sometida a reflujo por 3.5 h y luego agitada a temperatura ambiente por 12 h. La solución fue basificada por adición de hidróxido de amonio concentrado y fue extraída -con 3 x 800 ml de acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 110 ml de salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas a presión reducida dando 3-amino-4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona. (1.79 g, 100%). pf 204-205°C.
4) 3-dimetilamino-4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-6-metilpiridin-2- (1H) -ona
A una solución en agitación de 3-amino-4 (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona (200 mg) y formaldehído acuoso al 37% (0.60 ml) en 5 ml de acetonitrilo fueron adicionados 139 mg de cianoborohidruro de sodio. Se adicionó gota a gota ácido acético glacial (0.07 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Un adicional de 0.07 ml de ácido acético glacial fue adicionado, se continuó la agitación por 30 minutos. El solvente fue evaporado y se adicionaron 15 ml de éter al residuo resultante. La capa orgánica fue lavada 3 x 30 ml de hidróxido de potasio acuoso ÍN y 3 ml de salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada a presión reducida para dar 3-dimetilamino-4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (200 mg, 91%) pf 229-230°C.
EJEMPLO 2: 1) Actividad biológica del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1
1. Material y métodos La actividad antiviral, el aspecto y purificación de la enzima recombinante TI-VIH, las actividades de la transcriptasa inversa y la inhibición de la TI fueron evaluadas como se describió en WO 97/05 113. El efecto retrovirucida y la transcripción inversa fueron medidos como se describe después.
1.1 Efecto retrovirucida Suspensiones virales de VIH-1 fueron obtenidas por cocultivo de células MT4 y células H9 infectadas crónicamente por VIH-ILai aislado. 200 µl de un sobrenadante celular conteniendo partículas virales (VIH-ILa? 100 TCID50) fueron incubados a temperatura ambiente con varias concentraciones de diferentes inhibidores. Después de 3 horas, los viriones fueron lavados a través de una membrana Anopore de 0.02 µm en un tubo de 1.5 ml Vectaspin (Whatman) por 10 minutos a 5000 g. Cada uno de los tres lavados subsecuentes fueron realizados en las mismas condiciones después de que el concentrado viral fue reincorporado con 500 µl de medio RPMI . Entonces, el concentrado viral fue reajustado al volumen inicial con RPMI más 10% suero bovino fetal (FCS) . La actividad infecciosa residual fue probada en células P4 como lo describe CHARNEAU y col., (1994, J. Mol. Biol., 241, 651-662) . Brevemente, células T4 fueron cultivadas en placas usando 100 µl de medio DMEM más 10% FCS en placas de 96 pozos a 20 x 10 células por ml. Después de incubación durante toda la noche a 37 °C, el sobrenadante fue descartado y se adicionó la preparación viral (20Ó µL) . Un día después, los pozos fueron lavados tres veces B? PBS. Cada pozo fue rellenado con 200 µl de un buffer de reacción conteniendo Tris-HCl 50 mM pH 8.5, 2-mercaptoetanol 100 mM, Tritón X-100 al 0.05% y 4-metilumbelliferil 5 mM ß-D-galactopiranósido (MUG) . Después de 3 horas a 37 °C, el nivel de la reacción fue medido en un lector de microplacas fluorescentes.
1.2) Transcripción inversa. El plasmido pAV4 que contiene el fragmento nucleótido de VIH-1 50-997 (cepa MAL) en pSP64, bajo el control del promotor bacteriófago T7 fue una clase donada por Dr. J. L.
DARLIX (INSERM-Lyon, Francia) . E. coli HB 101 recA" fue usada para amplificación del plásmido. Después de la digestión de
Mk este clon con Pstl y transcripción in vitro usando RNA polimerasa T7, fue obtenido un fragmento de RNA genómico de
5 VIH-1 de inicio en la posición +50 de la secuencia MAL. La transcripción in vitro usando RNA polimerasa T7 fue realizada como sigue. Tres µg de plásmido DNA linealizado fueron transcritos en 100 µl de Tris-HCl 40 mM pH 8.0, MgCl28 mM, spermidine 10 mM, NaCl 25 mM, Ditiotreitol 10 mM, 0.5 mM
.^ 10 de cada ribonucleósido trifosfato, con 100 unidades de RNA polimerasa T7 y en presencia de 20 unidades de inhibidor de ribonucleasa de placenta humana, por 2 horas a 37 °C. Después del tratamiento con dos unidades de Dnasa I libre de Rnasa
(por 10 minutos a 37 °C), los tanscritos de RNA fueron
15 extraídos con un volumen de fenol/cloroformo/alcohol isoamílico (24:24:1) y con cloroformo y precipitados en 2.5 volúmenes de etanol y acetato de amonio 0.3 M (pH 5.5). f La transcripción inversa fue realizada en un volumen total de 50 µl que contenía Tris-HCl 50 mM pH 8.0, MgCl2 6
20 mM, ditiotreitol 2 mM, NaC112 mM, VIH-1 RNA150 nM, y 200 nM de un iniciador oligodesoxinucleótido sintético (ODN 18- mero) complementario para el PBS de RNA de VIH-1, o tRNALys
200 nM. Cuando el 18-mero ODN fue usado como iniciador, la incubación se llevó a cabo a 37 °C con la plantilla y RT300 9 25 nM. Después de 30 minutos, 10 µ Ci [a- P]dGTP (3000 Ci/mmol) y 0.1 mM de cada dNTP fueron adicionados y la incubación prosiguió por 30 minutos a 31°C con tRNALys3 como iniciador, y se usaron las mismas condiciones excepto que tRNA y RNA fueron prehibridados por calentamiento durante 2 minutos a 90 °C y luego enfriados lentamente. Las muestras fueron extraídas con fenol-cloroformo y recolectadas por precipitación con etanol. Los productos de la reacción fueron analizados en geles 8% de poliacrila ida-TBE (Tris 90 mM pH 8.3, borato 90 mM, EDTA 2 mM) urea 7M.
RESULTADOS Actividad antiviral de los compuestos de acuerdo con el Ejemplo 1 ha sido probada en varias cepas. On LAI-VIH tipo silvestre este compuesto mostró las siguientes actividades: IC50 = 0.2 nM; CC50 > 105 nM (S.l. > 33.333). En una cepa resistente a norirapine del VIH-1 las actividades del compuesto del Ejemplo 1 fueron como sigue: IC50 > 10 nM ,4 CC50 > 10 nM El compuesto del Ejemplo 1 ha sido probado en varias cepas de VIH y cultivos de células primarias. La Tabla 1 ilustra la actividad de estos compuestos en estas cepas. El efecto retrovirucida del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 ha sido probado. La Tabla 2 ilustra este efecto con varias dosis de este compuesto. El IC50 del compuesto del Ejemplo 1 para la inhibición de la transcriptasa inversa es 20 nM.
TABLA 1- Actividad anti VIH-1 del compuesto del Ejemplo 1 en diferentes cepas de VIH y cultivos de células primarias
TABLA 2 : Inhibición de la infectividad del compuesto del Ejemplo 1
EJEMPLO 3: Otros 3- (amino- o aminoalquil)piridinona derivados y su actividad retrovirucida contra dos diferentes cepas de VIH-1
3-1 Compues os : Compuestos adicionales de acuerdo con la fórmula general (I) (compuestos no. 1-25, 27-108, 110-125, 127-145 y 147-203) así como cuatro compuestos intermediarios usados para la síntesis (compuesto no. 26, 109, 126 y 146) han sido sintetizados y están enlistados en la Tabla 3 de abajo. El significado de cada uno de los grupos Y, Q y R3-R6 está definido para todos los derivados de piridinona ejemplificados .
3-2 Efecto retrovirucida El efecto retrovirucida de cada derivado de piridinona enlistado en la Tabla 3 ha sido probado de acuerdo con las técnicas del Ejemplo 2, excepto que el efecto antiviral ha sido probado en las dos cepas VIH-1 siguientes: a) cepa IIIB de VIH-1 (ver Ejemplo 2) ; b) cepa 103 N de VIH-1 que es una cepa mutante portadora de una mutación puntual y el gen de transcriptasa inversa conduciendo a una enzima en donde el residuo Lys-103 inicial es remplazado por un residuo Asn. La cepa 103 N de VIH-1 muestra resistencia al inhibidor TIBO R82913 de la transcriptasa inversa (BALZARINI J. y col., 1993, Virology, Í92: 24*6- 53) . La cepa 103 N de VIH-1 también ha sido descrita por SAHLBERG y col., (1998, Antiviral Res., 37 (3): ASS) y BALZARINI y col., (1996, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 4_0: (6) 1454-1466) . Los resultados están expresados como pICso (pIC5 = -log IC50) , de cada uno de los compuestos en cuanto a cada una de las cepas IIIB y 103 N de VIH-1. De esta manera, el valor PIC50 del compuesto no. 1 en cuanto a IIIB de VIH-1 siendo 7,6999, la IC50 puede ser directamente deducida como siendo igual - a -1,0-,-7,6999M... Tales actividades retrovirucidas elevadas nunca han sido observadas previamente cuando se usaron los inhibidores de transcriptasa inversa de la técnica anterior. Consecuentemente, los novedosos derivados de piridinona de acuerdo con la presente invención son de un elevado valor terapéutico contra de enfermedades relacionadas con VIH, particularmente en contra de enfermedades relacionadas con VIH-1.
TABLA 3
56
•
10 15
20
25
?
•
•
33
•
•
??
40
20
Claims (1)
- REIVINDICACIONES ente fórmula (I] en donde — Q representa -NR?R ó R0NR1R2, en donde : 10 *Ro representa alcandiilo de C -ß; 1 2 *R y R cada uno independientemente representan alquilo de Ci-Cß y alquenilo de C3-C6; dicho alquilo de C?-C6 y alquenilo de C3-C6 pueden estar sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de 15 C?-4, alquiltio de C?_4, ariloxi, ariltio, amino, mono- o di (alquilo de C1-C4) amino y arilo; o * R 1 y R2 juntos pueden formar un radical divalente -R1-R2- en donde -R1-^2- representa - (CH2) 2~0- (CH2) 2, -(CH2)2-NR7-(CH2)2, -(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2- ó -(CH2)n, en 20 donde R7 representa hidrógeno o alquilo de C?-4 y n representa 2, 3, 4, 5 ó 6. -R3 representa arilo o un heterociclo monociclico o biciclico seleccionado de piridinilo, pirimidinilo tiazolinilo, furanilo tienilo, imidazolilo 25 benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo; dicho heterociclo monociclico o biciclico puede opcionalmente estar substituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo de C1- , alcoxi de C -4, halo, trifluorometilo, dimetilenoxi o fenilo, -R4 y R5 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de Ci-6, y en donde el término "arilo" significa fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C -4, alquiloxi de C1-4, halo y trifluorometilo, alquenilo de C3-6, alcoxi de C-4, alquiloxi de C-C4-alquilo de C-4, amino, mono- o di (alquil de C -4) amino, formilo, alquilcarbonilo de C1-4, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C-4 o alquilaminocarbonilo de C -4; en donde alquilo de C ~6 y alquenilo de ?-¿ pueden ser sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi de C-C4, alquiltio de C1-4, ariloxi, ariltio, amino, mono- o di (alquil de C1- ) amino y arilo; ó -R4 y R5 tomados juntos forman un radical divalente de fórmula -R4~R5-/ en donde -R4-R5 representan -CH=CH-CH=CH- ó - (CH )t- en donde t representa 3 ó 4; -R6 representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C -4, alquilo de C?~6, alquenilo de C3-6, arilo, alquilo de C?~ 4, amino, mono- o di (alquil de C1-4) amino o alquilarilo; -Y representa O ó S; -X representa un radical de la fórmula: -(CH2)p_ (a) ó -(CH2)q_Z-(CH2)r_ (b) en donde p representa 1, 2 , 3, 4 ó 5; q representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; r representa 0, 1, 2 ó 3; -Z representa NR8, C(=0), CHOH, CHNR8R9; CF2, O, S ó CH=CH; en donde Rs y R9 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C -4; ó un N-óxido, una forma estereoquimicamente isomérica o una sal de adición aceptable farmacéuticamente de los mismos . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri y R2 representa cada uno un grupo metilo. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa -CH2- y R3 representa un grupo fenilo sustituido con dos grupos metilo. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el 3-dimetilamino-4- (3, 5-dimetilbencil) -5-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona . Un proceso para la obtención de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa -CH-, Y representa O, R3 es un grupo fenilo opcional sustituido y Rg es hidrógeno; que comprende los siguientes pasos: a) la reacción de una piridina, sustituida en posición 2 con un grupo alcoxi y en posición 3 con un grupo amido alquilo, con un alquillitio de ?-?, dando origen a un derivado litiado de dicha piridina. b) la transformación del derivado litiado en un reactivo órganocobre por reacción con un complejo formado por Cul y sulfuro de dimetilo. c) la obtención de la piridinona por reacción del reactivo órganocobre con haluro de bencilo opcionalmente sustituido. d) la hidrolización de dicha piridinona protegida y la obteniendo de la piridinona desprotegida. e) la substitución del grupo amino-3 de la piridinona desprotegida y obtención del compuesto piridinona deseado. El proceso para la obtención de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa -C(=0), Y representa 0, R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y R? es hidrógeno, en donde: a) la reacción de una piridina, sustituida en la posición 2 con un grupo alcoxi y en la posición 3 con un grupo amido alquilo, con un alquillitio de C?~6, da origen a un derivado litiado de dicha piridina. b) la reacción del derivado litiado con un benzaldehido opcionalmente sustituido, produce una piridinona sustituida, c) la oxidación de la piridinona sustituida, origina una piridinona protegida, d) la desprotección de la piridinona protegida por hidrólisis, produce en el compuesto piridinona deseado. Un derivado litiado que tiene la siguiente fórmula: en donde R4 y R5 son como se definió en la reivindicación 1, y Rio y Ru son independientemente alquilo de C?~g. Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y portadores farmacéuticos . 9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar una composición farmacéutica para tratamiento de enfermedades relacionadas con VIH. 10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar una composición farmacéutica para tratamiento de infección de VIH.
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