DE69932611T2 - 3-(amino- oder aminoalkyl)pyridinon-derivate und ihre anwendung bei der behandlung von mit hiv zusammenhängenden krankheiten - Google Patents

3-(amino- oder aminoalkyl)pyridinon-derivate und ihre anwendung bei der behandlung von mit hiv zusammenhängenden krankheiten Download PDF

Info

Publication number
DE69932611T2
DE69932611T2 DE69932611T DE69932611T DE69932611T2 DE 69932611 T2 DE69932611 T2 DE 69932611T2 DE 69932611 T DE69932611 T DE 69932611T DE 69932611 T DE69932611 T DE 69932611T DE 69932611 T2 DE69932611 T2 DE 69932611T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
amino
pyridinone
substituted
hiv
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69932611T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69932611D1 (de
Inventor
Emile Bisagni
Valerie Dolle
Hung Chi Nguyen
Claude Monneret
David Grierson
Anne-Marie Aubertin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Curie
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Curie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut Curie filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Application granted granted Critical
Publication of DE69932611D1 publication Critical patent/DE69932611D1/de
Publication of DE69932611T2 publication Critical patent/DE69932611T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

  • Die vorliegende Erfindung ist mit 3-(Amino- oder Aminoalkyl)pyridinon-Derivaten befasst, welche die reverse Transkriptase des humanen Immundefizienzvirus (HIV) inhibieren.
  • Sie betrifft darüber hinaus die Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit HIV stehen.
  • Darüber hinaus betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Es ist bekannt, dass einige Pyrimidinon- und Pyridinon-Derivate die reverse Transkriptase von HIV inhibieren.
  • Insbesondere sind Derivate von 1-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymin (HEPT) für ihre inhibitorischen Eigenschaften gegen die HIV1-reverse Transkriptase gut bekannt.
  • Die europäische Patentanmeldung EP-0 462 800 (Merck and Company Inc.) offenbart Pyridinone, die an Position 3 mit einer Aryl- oder heterocyclischen Gruppe substituiert sind, verknüpft mit dem Pyridinonring durch eine Kette.
  • Unglücklicherweise sind Stämme aufgetaucht, die gegenüber diesen Verbindungen resistent sind. Somit ist ihre Verwendung in therapeutischen Behandlungen fraglich. 4-Arylthiopyridinone wurden vor kurzem von DOLLE et al. (1995, J. Med. Chem., 38, 4679–4686) und in der entsprechenden PCT-Patentanmeldung WO 97/05 113 veröffentlicht. Ihre Aktivitäten bzw. Wirksamkeiten sind jedoch noch mäßig und ihre Verwendung in der Humantherapie könnte zum Entstehen resistenter Stämme führen.
  • Die aktivsten bzw. wirksamsten darin offenbarten Thiopyridinone haben eine 50%-Inhibitionskonzentration der Virusvervielfältigung (IC50) für Nevirapin-resistente Stämme von etwa 260 nM.
  • Die Erfinder haben eine neue Pyridinon-Derivat-Familie gefunden, die bessere HIV-inhibitorische Eigenschaften zeigt.
  • Sie haben darüber hinaus ein neues Verfahren zum Erhalten dieser Verbindungen gefunden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    worin:
    • – Q gleich -NR1R2 oder -R0NR1R2 ist, worin: * R0 gleich C1–6-Alkandiyl ist; * R1 und R2 jeweils unabhängig C1–6-Alkyl oder C3_6-Alkenyl sind; wobei C1–6-Alkyl und C3–6-Alkenyl substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, C1–4-Alkyloxy, C1–4-Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Amino, Mono- oder Di(C1–4-Alkyl)amino und Aryl; oder * R1 und R2 zusammen genommen einen zweiwertigen Rest -R1-R2- bilden können, wobei -R1-R2- gleich -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2NR7-(CH2)2, -(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2 oder -(CH2)n ist, worin R7 gleich Wasserstoff oder C1–4-Alkyl ist und n gleich 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
    • – R3 gleich Aryl oder ein monozyklischer oder bizyklischer Heterozyklus ist, ausgewählt aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolinyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl; wobei der monozyklische oder bizyklische Heterozyklus gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Dimethylenoxy oder Phenyl,
    • – R4 und R5 jeweils unabhängig gleich Wasserstoff, C1–6-Alkyl, C3_6-Alkenyl, C1–4-Alkoxy, C1–4-Alkyloxy-C1–4-alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1–4-Alkyl)amino, Formyl, C1–4-Alkylcarbonyl, Carboxyl, C1–4-Alkyloxycarbonyl oder C1–4-Alkylaminocarbonyl sind; wobei C1–6-Alkyl und C3_6-Alkenyl substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, C1–4-Alkyloxy, C1–4-Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Amino, Mono- oder Di(C1–4-Alkyl)amino und Aryl; oder
    • – R4 und R5 bilden zusammen genommen einen zweiwertigen Rest der Formel -R4-R5-, wobei -R4-R5- gleich -CH=CH-CH=CH- oder -(CCH2)t- ist, wobei t gleich 3 oder 4 ist;
    • – R6 gleich Wasserstoff, Hydroxy, C1–4-Alkyloxy, C1–6-Alkyl, C3_6-Alkenyl, Aryl, C1–4-Alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1–4-Alkyl)amino oder Alkylaryl ist;
    • – Y gleich O oder S ist;
    • – X gleich ein Rest ist der Formel: -(CH2)p- -(CH2)q-Z-(CH2)r- oder -CO worin p gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; q gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; r gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; -Z gleich NR8, C(=O), CHOH, CHNR8R9; CF2, O, S oder CH=CH ist; wobei R8 und R9 jeweils unabhängig gleich Wasserstoff oder C1–4-Alkyl sind; oder N-Oxide, stereochemisch isomere Formen oder pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon.
  • Wie in den vorhergehenden Definitionen und hierin nachstehend verwendet, definiert Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1–4-Alkyl definiert gerad- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und dergleichen; C1–6-Alkyl soll C1–4-Alkyl und die höheren Homologen davon einschließen, enthaltend 5 bis 6 Kohlenstoffatome, wie z.B. Pentyl, Hexyl oder dergleichen; C3_6-Alkenyl definiert gerad- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, enthaltend eine Doppelbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen; und das Kohlenstoffatom des C3_6-Alkenyls, welches mit einem Stickstoffatom verbunden ist, ist vorzugsweise gesättigt; C1–6-Alkandiyl definiert bivalente bzw. zweiwertige gerad- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und dergleichen. Der Begriff <<C(=O)>> bezieht sich auf eine Carbonylgruppe. Aryl ist Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus C1–4-Alkyl, C1–4-Alkyloxy, Halogen und Trifluormethyl.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene, in denen X gleich -CH2- oder C(=O) ist und R3 eine Phenylgruppe ist, substituiert mit zwei Methylgruppen, und die am stärksten bevorzugten von diesen sind jene, worin R3 eine Phenylgruppe ist, in jeder meta-Position mit zwei Methylgruppen substituiert.
  • Vorzugsweise sind in den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung R1 und R2 jeweils eine Methylgruppe, ist R4 eine Ethylgruppe, ist R5 eine Methylgruppe und/oder ist R6 ein Wasserstoffatom.
  • Die am stärksten bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist 3-Dimethylamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)-on.
  • Die Verbindungen, in denen X gleich -CH2- ist, R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, Y gleich O ist und R6 ein Wasserstoffatom ist, können durch das allgemeine Verfahren, das in Schema 1 dargestellt ist, erhalten werden.
  • Dieses erste Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
    • a) Umsetzung eines in 2-Positon mit einer Alkoxygruppe und in 3-Position mit einer Amidoalkylgruppe substituierten Pyridins (2) mit einem C1–C6-Alkyllithium, wobei ein Lithiumderivat (3) des Pyridins erhalten wird;
    • b) Überführen des Lithiumderivates (3) in ein Organokupferreagens durch dessen Umsetzung mit einem mittels CuI und Dimethylsulfid gebildeten Komplex;
    • c) Erhalten eines Pyridinons (4) durch Umsetzung des Organokupfer-Reagens mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylhalogenid;
    • d) Hydrolysieren des geschützten Pyridinons (4) und Erhalten des entschützten Pyridinons (5);
    • e) Substituieren der 3-Amingruppe des Pyridinons (5) und Erhalten des Pyridinons (6).
  • Dieses erste Verfahren ist in dem Reaktionsschema I hierin nachstehend zusammengefasst.
  • SCHEMA I
    Figure 00040001
  • In diesem Verfahren sind R10 und R11 unabhängig C1–C6-Alkyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R10 eine Methylgruppe und R11 ist eine tert.-Butylgruppe.
  • Das C1–C6-Alkyllithium, welches mit dem Pyridin (2) umgesetzt wurde, kann ein n-Butyllithium sein.
  • Das in Schritt c) verwendete, gegebenenfalls substituierte Benzylhalogenid ist bevorzugt Benzylbromid.
  • Die Hydrolyse des geschützten Pyridinons (4), welche in seiner Entschützung resultiert, wird vorteilhafterweise durch Hinzufügen von Salzsäure zu dem Pyridinon (4) und Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss erhalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Aminogruppe in 3-Position des Pyridinonrings, entschützt während des Schritts (d), durch Alkylierung mittels Eschweiler-Clarke-Reaktion substituiert.
  • Verbindungen, worin X gleich -(CH2)q-Z-(CH2)r- ist, Y gleich O ist, R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und R6 ein Wasserstoffatom ist, können durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden.
  • Verbindungen, worin X gleich C(=O) oder -CH2- ist, Y gleich O ist, R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und R6 ein Wasserstoffatom ist, können durch ein zweites Verfahren erhalten werden.
  • In diesem zweiten Verfahren wird das Lithiumderivat (3) mit einem gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd umgesetzt, um die Intermediate der Formel (7) zu erhalten.
  • Das Intermediat (7) wird zum Intermediat (8) oxidiert.
  • Das Intermediat (8) wird danach durch Hydrolyse entschützt, wie im ersten Verfahren, um das Pyridinon (9) der allgemeinen Formel I zu erhalten.
  • Dieses zweite Verfahren ist in dem Reaktionsschema II hierin nachstehend zusammengefasst.
  • Reaktionsschema II
    Figure 00050001
  • Vorzugsweise wird die Oxidation des Intermediats (7) in Gegenwart von Mangandioxid durchgeführt.
  • Das Intermediat (7) kann auch in den entsprechenden Ester (10) transformiert werden, worin R12 eine C1–4-Alkylgrupe ist, dessen Hydrogenolyse das Pyridinon (4) in besseren Ausbeuten bereitstellt. Vorzugsweise wird der Ester (10), worin R12 CH3 ist, durch Behandlung des Intermediates (7) mit Essigsäureanhydrid hergestellt. Die Hydrogenolyse wird nachfolgend unter Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere 30%-Palladium-Kohle (30% paladized charcoal) durchgeführt. Dieses Verfahren ist in dem Reaktionsschema III zusammengefasst.
  • Reaktionsschema III
    Figure 00060001
  • Andere Verbindungen der allgemeinen Formel I und worin X gleich (CH2)p oder -(CH2)q-Z-(CH2)r- oder C(=O) ist, und R3 etwas anderes als Phenyl ist und R6 etwas anderes als Wasserstoff ist, können durch diese Verfahren erhalten werden, wobei diese in angemessener Weise durch den Fachmann auf dem Gebiet angepasst werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, in denen X gleich S ist, können durch das Verfahren erhalten werden, das in dem Artikel von DOLLE et al. (1995, zuvor zitiert) oder in der entsprechenden Patentanmeldung WO 97/05 113 beschrieben wurde, wobei die Inhalte davon in der vorliegenden Anmeldung eingeschlossen sind.
  • Die Verbindungen können auch durch andere Verfahren erhalten werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus die Intermediate der hierin oben offenbarten Verfahren. Insbesondere betrifft sie das Lithiumderivat der Formel (3).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Inhibierung der reversen Transkriptase von HIV und insbesondere der HIV-1-reversen Transkriptase und bei der Prävention oder Behandlung einer Infektion durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) und von Erkrankungen, die mit HIV im Zusammenhang stehen, wie AIDS.
  • Für diese Zwecke können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral, parenteral (einschließlich subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusions-Techniken) mittels Inhalationsspray oder rektal in Dosierungseinheits-Formulierungen, die pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Adjuvantien und Vehikel enthalten, verabreicht werden.
  • Somit ist eine andere Aufgabe bzw. ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die mit HIV in Zusammenhang stehen, HIV-Infektion und insbesondere AIDS.
  • Die Erfindung betrifft also diese Verbindungen zur Verwendung als Medikament und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die mit HIV in Zusammenhang stehen, HIV-Infektion und insbesondere AIDS.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von oralverabreichbaren Suspensionen oder Tabletten, Nasensprays, sterilen injizierbaren Präparationen oder Suppositorien sein.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, ohne dadurch eingeschränkt zu sein.
  • BEISPIELE:
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von 3-Dimethylamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)-on.
  • 1) 5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin.
  • Diese Verbindung wurde hergestellt, wie durch DOLLE et al. (1997, Tetrahedron, BD. 53, Nr. 37, 12.505–12.524) gezeigt. Der Inhalt dieses Artikels ist hierin durch Bezugnahme eingeschlossen.
  • 3,68 g 3-Amino-5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin (22,14 mmol), erhalten wie von HOFFMAN et al. (1993, J. Med. Chem., 36, 953–966) gezeigt, wurden in einem Gemisch aus Dichlormethan (260 ml) und Triethylamin (3,39 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und 3,00 ml Tirmethylacetylchlorid wurden tropfenweise hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C 15 min lang gerührt und dann mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 3 × 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent aufgereinigt, um 5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin zu ergeben (5,31 g; 96%). Elementaranalyse, berechnet für C14H22N2O2; C, 67,17. H, 8,86; N, 11,19; O 12,78; gefunden: C 67,11; H, 8,56; N, 10,91; O, 12,67.
  • 2) 4-(3,5-Dimethylbenzyl)-5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin.
  • i) Durch Lithiierung von 5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin:
  • 5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin und 3,5-Dimethylbenzylbromid wurden in Gegenwart von Phosphorpentoxid unter Vakuum bei Raumtemperatur 24 Stunden lang getrocknet. Kupferiodid (Cu1I) wurde in Gegenwart von Phosphorpentoxid unter Vakuum bei 50°C 24 Stunden lang getrocknet. 5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin (1,06 g) und frisch destilliertes Tetramethylethylendiamin (TMDEA) (2,24 ml) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (26 ml) gelöst und das Gemisch wurde auf –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 9,26 ml) wurden tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt.
  • Cu1I: Dimethylsulfidkomplex, hergestellt durch Hinzufügen von Dimethylsulfid (14 ml) zu einer Suspension von Kupferiodid (2,82 g) in trockenem THF (52 ml) bei –78°C unter N2-Atmosphäre, wurde dann tropfenweise zu dem Gemisch bei –78°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 0°C 30 min lang gerührt und wiederum auf –78°C abgekühlt, um das Hinzufü gen bzw. die Addition von 3,5-Dimethylbenzylbromid (3,81 g), gelöst in THF (4 ml), zu ermöglichen. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C 3 Stunden lang und bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. 16 ml Wasser und 20 ml 28%iges wässriges Ammoniumhydroxid wurden hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 × 80 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 40 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan-Ethylacetat (1:0 bis 8:2) als Eluent unter Erhalt von 4-(3,5-Dimethylbenzyl)-5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin (577 mg, 37%) Smp. 138–139°C, gereinigt.
  • ii) Durch Hydrogenolyse von ± (5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin-4-yl)-(3,5-dimethyphenyl)methylacetat.
  • (+,–)(5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin-4-yl)-(3,5-dimethylphenyl)methylacetat.
  • 8,34 g (+,–)-(3,5-Dimethylphenyl)-(5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin-4-yl)methanol, hergestellt wie unten beschrieben, wurden in Pyridin (200 ml) aufgelöst und zu Essigsäureanhydrid (10,24 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur und 60 h lang bei 60°C gerührt. Zusätzliche 10,24 ml Essigsäureanhydrid (108,51 mmol) wurden hinzugefügt und das Erwärmen auf 60°C wurde 24 h lang fortgesetzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit 170 ml einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, 170 ml Wasser und 170 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan-Ethanol (1:0 bis 95:5) unter Erhalt der Titelverbindung (8,78 g, 95%) Smp. 70–71 °C, gereinigt.
  • Ein Gemisch aus dieser Verbindung (850 mg) und von Pd-C (30%, 850 mg) in Essigsäure-Wasser-Dioxan (42,5 ml, 2:1:2, v/v/v) wurde bei Raumtemperatur 24 h lang unter 10 atm Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und es wurde mit Ethanol gewaschen. Das Lösungsmittel der vereinigten Filtrate wurde unter vermindertem Druck unter Erhalt von 4-(3,5-Dimethylbenzyl)-5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin (726 mg, 99%), welches identisch mit der in Beispiel 1.2.i) hergestellten Verbindung ist, abgedampft. 3) 3-Amino-4-(3,5-dimethybenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)-on 3M wässrige Salzsäure (150 ml) wurde zu einer Suspension von 4-(3,5-Dimethylbenzyl)-5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin (2,36 g) in Wasser (300 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3,5 h lang unter Rückfluss erhitzt und dann 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Hinzufügen von konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und sie wurde mit 3 × 800 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 110 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Erhalt von 3-Amino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,79 g, 100%), Smp. 204–205°C, konzentriert.
  • 4) 3-Dimethylamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)-on (200 mg) und 37% wässrigem Formaldehyd (0,60 ml) in 5 ml Acetonitril wurden 139 mg Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Eisessig (0,07 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche 0,07 ml Eisessig wurden hinzugefügt und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und 15 ml Ether wurden zu dem resultierenden Rückstand zugefügt. Die organische Schicht wurde mit 3 × 30 ml 1N wässrigem Kaliumhydroxid und 3 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Erhalt von 3-Dimethyamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)-on (200 mg, 91 %), Smp. 229–230°C, konzentriert.
  • BEISPIEL 2: 1) Biologische Aktivität bzw. Wirksamkeit der Verbindung gemäß Beispiel 1.
  • 1. Material und Methoden
  • Die antivirale Aktivität bzw. Wirksamkeit, die Expression und Aufreinigung des rekombinanten HIV-RT-Enzyms, die Aktivitäten der reversen Transkriptase und die Inhibierung von RT wurden wie in WO 97/05 113 beschrieben bewertet.
  • Die viruzide Wirkung gegen Retroviren („retrovirucidal effect") und die reverse Transkription wurden, wie hierin nachstehend beschrieben, gemessen.
  • 1.1. Viruzide Wirkung gegen Retroviren
  • HIV-1-Virussuspensionen wurden durch Cokultur von MT4-Zellen und H9-Zellen erhalten, welche chronisch durch das HIV-ILai-Isolat infiziert waren. 200 μl eines Zellüberstandes, enthaltend Viruspartikel (HIV-ILai: 100 TCID50) wurden bei Raumtemperatur mit verschiedenen Konzentrationen verschiedener Inhibitoren inkubiert. Nach 3 Stunden wurden die Virionen durch eine 0,02 μm-Anopore-Membran in 1,5 ml Vectaspin-Röhrchen (Whatman) für 10 Minuten bei 5000 g gewaschen. Jeder der drei nachfolgenden Waschschritte wurde bei den gleichen Bedingungen durchgeführt, nachdem das Viruskonzentrat mit 500 μl RPMI-Medium wieder aufgefüllt worden war. Dann wurde das Viruskonzentrat auf das ursprüngliche Volumen mit RPMI plus 10% fötales Kälberserum (FCS) eingestellt. Die verbleibende Infektiosität wurde an P4-Zellen untersucht, wie durch CHARNEAU et al. (1994, J. Mol. Biol., 241, 651–662) beschrieben. Kurz gesagt wurden die P4-Zellen unter Verwendung von 100 μl DMEM-Medium plus 10% FCS in 96-Multi-Well-Platten („96 plate multi-wells") mit 20 × 105 Zellen/ml ausplattiert. Nach einer Übernacht-Inkubation bei 37°C wurde der Überstand verworfen und die Viruspräparation (200 μl) wurde hinzugefügt. Einen Tag später wurden die Wells dreimal in PBS gewaschen. Jedes Well wurde mit 200 μl eines Reaktionspuffers, enthaltend 50 mM Tris-HCl, pH 8,5, 100 mM 2-Mercaptoethanol, 0,05% Triton X-100 und 5 mM 4-Methylumbelliferyl-β-D galactopyranosid (MUG), wieder aufgefüllt. Nach 3 Stunden bei 37°C wurde der Level der Reaktion in einem Fluorenszenz-Mikrotiterplatten-Lesegerät gemessen.
  • 1.2) Reverse Transkription.
  • Das Plasmid pAV4, enthaltend das 50-997 HIV-1-Nucleotidfragment (MAL-Stamm) in pSP64, unter der Kontrolle des Bakteriophagen T7-Promotors wurde freundlicherweise von Dr. J.L. DARLIX (INSERM-Lyon, Frankreich) zur Verfügung gestellt. E. coli HB 101 recA– wurde zur Plasmidvervielfältigung verwendet. Nach dem Verdau dieses Klons mit PstI und in vitro-Transkription unter Verwendung von T7-RNA-Polymerase wurde ein genomisches RNA-Fragment von HIV-1, beginnend an Position +50 der MAL-Sequenz, erhalten. Die in vitro-Transkription unter von T7-RNA-Polymerase wurde wie folgt durchgehührt. Drei μg linearisierte Plasmid-DNA wurden in 100 μl von 40 M Tris-HCl, pH 8,0, 8 mM MgCl2, 10 mM Spermidin, 25 mM NaCl, 10 mM Dithiothreitol, 0,5 mM jedes Ribonucleosidtriphosphats mit 100 Unit T7-RNA-Polymerase und in Gegenwart von 20 Unit von humanem Plazenta-Ribonuklease-Inhibitor 2 Stunden lang bei 37°C transkribiert. Nach Behandlung mit 12 Unit Rnase-freier Dnase I (für 10 Minuten bei 37°C) wurden die RNA-Transkripte mit 1 Volumen Phenol/Chloroform/Isoamylalkohol (24:24:1) und mit Chloroform extrahiert und in 2,5 Volumina Ethanol und 0,3 M Anunoniumacetat (pH 5,5) präzipitiert.
  • Die reverse Transkription wurden in einem Gesamtvolumen von 50 μl, enthaltend 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 6 mM MgCl2, 2 mM Dithiothreitol, 12 mM NaCl, 150 nM HIV-I-RNA und entweder 200 nM eines synthetischen Oligodesoxynucleotid-Primers (18-mer ODN), komplementär zu dem PBS der HIV-1-RNA, oder 200 nM tRNALys3, durchgeführt. Wenn 18-mer ODN als Primer verwendet wurde, wurde die Inkubation bei 37°C mit der Matrize und 300 nM RT durchgeführt. Nach 30 Minuten wurden 10 μ Ci[α-32P]dGTP (3000 Ci/mmol) und 0,1 mM jedes dNTP hinzugefügt und die Inkubation lief 30 Minuten lang bei 37°C ab. Bei tRNALys3 als Primer wurden die gleichen Bedingungen mit der Ausnahme verwendet, dass tRNA und RNA durch Erhitzen für 2 Minuten auf 90°C prähybridisiert wurden und sie dann langsam abgekühlt wurden. Die Proben wurden mit Phenol-Chloroform extrahiert und mittels Ethanol-Präzipitation gesammelt. Die Reaktionsprodukte wurden auf 8% Polyacrylamid-TBE (90 mM Tris, pH 8,3, 90 mM Borat, 2 mM EDTA)-7M Harnstoff-Gelen analysiert.
  • ERGEBNISSE
  • Die antivirale Aktivität bzw. Wirksamkeit der Verbindungen gemäß Beispiel 1 wurde an verschiedenen Stämmen getestet.
  • Beim HIV-LAI-Wildtyp zeigte diese Verbindung die folgenden Aktivitäten: IC50 = 0,2 nM; CC50 > 105 nM (S.I. > 33,333).
  • Bei einem Novirapin-resistenten HIV-1-Stamm waren die Aktivitäten der Verbindung von Beispiel 1 wie folgt:
    IC50 > 104 nM
    CC50 > 104 nM
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wurde auch an verschiedenen HIV-Stämmen und primären Zellkulturen getestet. Die Tabelle 1 veranschaulicht die Aktivität dieser Verbindung bei diesen Stämmen.
  • Die viruzide Wirkung bei Retroviren der Verbindung gemäß b1 wurde getestet. Tabelle 2 veranschaulicht diese Wirkung bei verschiedenen Dosen dieser Verbindung.
  • Die IC50 der Verbindung von Beispiel 1 für die Inhibierung der reversen Transkriptase ist 20 nM.
  • TABELLE 1 – Anti-HIV-1-Aktivität der Verbindung von Beispiel 1 bei verschiedenen HIV-Stämmen und primären Zellkulturen IC50 (nM)/CC50 (nM)
    Figure 00110001
  • TABELLE 2 – Inhibierung der Infektiosität der Verbindung von Beispiel 1
    Figure 00110002
  • BEISPIEL 3: Andere 3-(Amino- oder Aminoalkyl)pyridinon-Derivate und ihre viruzide Aktivität bzw. Wirksamkeit bei Retroviren gegen zwei verschiedene HIV-1-Stämme.
  • 3.1 Verbindungen:
  • Weitere Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) (Verbindungen Nr. 1–25, 27–108, 110–125, 127–145 und 147–203) sowie vier Intermediat-Verbindungen, die zur Synthese verwendet wurden (Verbindungen Nr. 26, 109, 126 und 146) wurden synthetisiert und sind in Tabelle 3 unten aufgelistet.
  • Die Bedeutung jeder der Gruppen Y, Q und R3–R6 ist für jedes beispielhaft dargestellte Pyridinon-Derivat definiert.
  • 3.2. VIRUZIDE WIRKUNG GEGEN RETROVIREN
  • Die viruzide Wirkung gegen Retroviren jedes Pyridinon-Derivates, welches in Tabelle 3 aufgelistet ist, wurde gemäß der Lehren von Beispiel 2 mit der Ausnahme untersucht, dass die antivirale Wirkung an den folgenden HIV-1-Stämmen getestet wurde:
    • a) HIV-1-Stamm IIIB (siehe Beispiel 2);
    • b) HIV-1-Stamm 103N, welcher ein Mutantenstamm ist, der eine Punktmutation in dem Gen der reversen Transkriptase trägt, was zu einem Enzym führt, indem der initiale Lys-103-Rest durch einen Asn-Rest ersetzt ist.
  • Der HIV-1 103 N-Stamm weist Resistenz gegenüber dem reverse Transkriptase-Inhibitor TIBO R82913 (BALZARINI J. et al., 1993, Virology, 192:246–253) auf. Der HIV-1 103 N-Stamm wurde auch von SAHLBERG et al. (1998, Antiviral Res., 37(3): ASS) und BALZARINI et al. (1996, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(6): 1454–1466) beschrieben.
  • Die Ergebnisse sind als pIC50 (pIC50 = –log IC50) jeder der Verbindungen hinsichtlich jedes der HIV-1-Stämme IIIB und 103N ausgedrückt. Da der pIC50 Wert von Verbindung Nr. 1 hinsichtlich HIV-1 IIIB 7.6999 ist, kann somit der IC50 direkt als gleich 10–7.6999 M erschlossen werden.
  • Derartige hohe viruzide Aktivitäten bzw. Wirksamkeiten bei Retroviren wurden niemals zuvor beobachtet, wenn reverse Transkriptase-Inhibitoren des Stands der Technik verwendet wurden.
  • Als Konsequenz sind die neuen Pyridinon-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung von hohem therapeutischem Wert gegen Erkrankungen, die mit HIV in Zusammenhang stehen, insbesondere gegen Erkrankungen, die mit HIV-1 in Zusammenhang stehen.
  • TABELLE 3.
    Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001

Claims (10)

  1. Verbindung mit der Formel (1)
    Figure 00280001
    worin: – Q gleich -NR1R2 oder -R0NR1R2 ist, worin: * R0 gleich C1–6-Alkandiyl ist; * R1 und R2 jeweils unabhängig C1–6-Alkyl oder C3–6-Alkenyl sind; wobei C1–6-Alkyl und C3–6-Alkenyl substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, C1–4-Alkyloxy, C1–4-Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Amino, Mono- oder Di(C1–4-Alkyl)amino und Aryl; oder R1 und R2 zusammen genommen einen zweiwertigen Rest -R1-R2- bilden können, wobei -R1-R2- gleich -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2NR7-(CH2)2, -(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2- oder -(CH2)n ist, worin R7 gleich Wasserstoff oder C1–4-Alkyl ist und n gleich 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; – R3 gleich Aryl oder ein monozyklischer oder bizyklischer Heterozyklus ist, ausgewählt aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolinyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl; wobei der monozyklische oder bizyklische Heterozyklus gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Dimethylenoxy oder Phenyl, – R4 und R5 jeweils unabhängig gleich Wasserstoff, C1–6-Alkyl, C3_6-Alkenyl, C1–4-Alkoxy, C1–4-Alkyloxy-C1–4-alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1–4-Alkyl)amino, Formyl, C1–4-Alkylcarbonylcarboxyl, C1–4-Alkyloxycarbonyl oder C1–4- Alkylaminocarbonyl sind; wobei C1–6-Alkyl und C3_6-Alkenyl substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, C1–4-Alkyloxy, C1_4-Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Amino, Mono- oder Di(C1–4-Alkyl)amino und Aryl; oder R4 und R5 bilden zusammen genommen einen zweiwertigen Rest der Formel -R4-R5-, wobei -R4-R5- gleich -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)t ist, wobei t gleich 3 oder 4 ist; – R6 gleich Wasserstoff, Hydroxy, C1–4-Alkyloxy, C1–6-Alkyl, C3_6-Alkenyl, Aryl, C1–4-Alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1–9)-Alkyl)amino oder Alkylaryl ist; – Y gleich O oder S ist; – X gleich ein Rest ist der Formel: -(CH2)p (a) oder -(CH2)4-Z-(CH2)r (b), worin p gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; q gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; r gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; – Z gleich NR8, C(=O), CHOH, CHNR8R9; CF2, O, S oder CH=CH ist; wobei R8 und R9 jeweils unabhängig gleich Wasserstoff oder C1–4-Alkyl sind; oder ein N-Oxid, eine stereochemisch isomere Form oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon, und wobei die Bezeichnung „Aryl" Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus C1–4-Alkyl, C1–4-Alkyloxy, Halogen und Trifluormethyl bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils eine Methylgruppe sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X gleich -CH2- ist und R3 eine mit zwei Methylgruppen substituierte Phenylgruppe ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Dimethylamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)-on.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin X gleich -CH2- ist, Y gleich O ist, R3 eine gegebenenfalls mit zwei Methylgruppen substituierte Phenylgruppe ist und R6 Wasserstoff ist, umfassend die nachfolgenden Schritte: a) Umsetzung eines in 2-Position mit einer Alkoxygruppe und in 3-Position mit einer Amidoalkylgruppe substituierten Pyridins mit einem C1_6-Alkyllithium, wobei ein Lithiumderivat des Pyridins erhalten wird; b) Überführen des Lithiumderivats in ein Organokupfer-Reagens durch dessen Umsetzung mit einem mittels CuI und Dimethylsulfid gebildeten Komplex; c) Erhalten eines geschützten Pyridinons durch Umsetzung des Organokupfer-Reagens mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylhalogenid; d) Hydrolysieren des geschützten Pyridinons und Erhalten eines entschützten Pyridinons; e) Substituieren der Amin-3-Gruppe des entschützten Pyridinons und Erhalten der gewünschten Pyridinon-Verbindung.
  6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin X gleich -C(=O) ist, Y gleich O ist, R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und R6 gleich Wasserstoff ist, umfassend die nachfolgenden Schritte: a) Umsetzung eines in 2-Position mit einer Alkoxygruppe und in 3-Position mit einer Amidoalkylgruppe substituierten Pyridins mit einem C1–C6-Alkyllithium, um ein Lithiumderivat des Pyridins zu erhalten; b) Umsetzung des Lithiumderivats mit einem gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd, um ein substituiertes Pyridinon zu erhalten; c) Oxidation des substituierten Pyridinons, um ein geschütztes Pyridinon zu erhalten; d) Entschützen des geschützten Pyridinons durch Hydrolyse, um die gewünschte Pyridinonverbindung zu erhalten.
  7. Lithiumderivat mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00310001
    worin R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und R10 und R11 unabhängig voneinander C1–C6-Alkyl sind.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit HIV stehen.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer HIV-Infektion.
DE69932611T 1998-04-27 1999-04-27 3-(amino- oder aminoalkyl)pyridinon-derivate und ihre anwendung bei der behandlung von mit hiv zusammenhängenden krankheiten Expired - Lifetime DE69932611T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8308298P 1998-04-27 1998-04-27
US83082P 1998-04-27
PCT/EP1999/003023 WO1999055676A1 (en) 1998-04-27 1999-04-27 3-(amino- or aminoalkyl)pyridinone derivatives and their use for the treatment of hiv related diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69932611D1 DE69932611D1 (de) 2006-09-14
DE69932611T2 true DE69932611T2 (de) 2007-10-11

Family

ID=22176061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69932611T Expired - Lifetime DE69932611T2 (de) 1998-04-27 1999-04-27 3-(amino- oder aminoalkyl)pyridinon-derivate und ihre anwendung bei der behandlung von mit hiv zusammenhängenden krankheiten

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6451822B1 (de)
EP (1) EP1073637B1 (de)
JP (1) JP2002513004A (de)
KR (1) KR20010087128A (de)
CN (1) CN1303378A (de)
AP (1) AP2000001991A0 (de)
AT (1) ATE334966T1 (de)
AU (1) AU4137899A (de)
BG (1) BG104984A (de)
BR (1) BR9909976A (de)
CA (1) CA2330304A1 (de)
CZ (1) CZ20003978A3 (de)
DE (1) DE69932611T2 (de)
EE (1) EE200000620A (de)
HR (1) HRP20000716A2 (de)
HU (1) HUP0101595A3 (de)
ID (1) ID27502A (de)
IL (1) IL139239A0 (de)
MX (1) MXPA00010490A (de)
NO (1) NO20005387L (de)
NZ (1) NZ508297A (de)
PL (1) PL343685A1 (de)
RU (1) RU2000129671A (de)
SK (1) SK16072000A3 (de)
TR (1) TR200003113T2 (de)
WO (1) WO1999055676A1 (de)
ZA (1) ZA200006037B (de)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436972B1 (en) * 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
US6803370B2 (en) * 2000-07-21 2004-10-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha amino acid derivatives—inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2002024650A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7642277B2 (en) * 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2004224191A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1516873A1 (de) * 2003-09-22 2005-03-23 Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix 2-Pyridinon-Derivate als HIV Inhibitoren
TW200613307A (en) * 2004-05-17 2006-05-01 Tibotec Pharm Ltd 4-substituted-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
KR101238525B1 (ko) * 2004-12-31 2013-02-28 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
US7786130B2 (en) 2005-08-29 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
EP1919891B1 (de) 2005-08-29 2012-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor-tyrosinkinasen eignen
US7786120B2 (en) 2005-08-29 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
RU2448104C2 (ru) * 2005-12-19 2012-04-20 Зингента Лимитед Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды
RU2010125220A (ru) * 2007-11-20 2011-12-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US20110184029A1 (en) * 2008-07-14 2011-07-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyridone derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8318737B2 (en) 2009-09-02 2012-11-27 Canthera Therapeutics Inc. Compounds and compositions for treating cancer
US8349832B2 (en) * 2009-09-02 2013-01-08 Canthera Therapeutics Compounds and compositions for treating cancer
CN102001994B (zh) * 2010-10-22 2014-07-09 北京大学 吡啶酮类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用
CN103288719A (zh) * 2012-03-05 2013-09-11 苏州欧凯医药技术有限公司 非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
CN110452216B (zh) 2014-04-02 2022-08-26 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CR20210317A (es) * 2018-12-18 2021-07-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de pirimidona como agentes citotóxicos selectivos contra células infectadas por vih
JP2022533681A (ja) * 2019-05-22 2022-07-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｉｖに感染した細胞に対する選択的細胞毒性薬としてのピリジノン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU641769B2 (en) * 1990-06-18 1993-09-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
FR2737496B1 (fr) * 1995-07-31 1997-12-19 Centre Nat Rech Scient 4-aryl-thio-pyridin-2(1h)-ones, medicaments les contenant et leurs utilisations dans le traitement de maladies liees aux vih 1 et 2

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0101595A3 (en) 2002-12-28
KR20010087128A (ko) 2001-09-15
SK16072000A3 (sk) 2002-04-04
ID27502A (id) 2001-04-12
US6683079B2 (en) 2004-01-27
RU2000129671A (ru) 2004-02-20
TR200003113T2 (tr) 2001-05-21
CZ20003978A3 (cs) 2001-09-12
PL343685A1 (en) 2001-08-27
BG104984A (en) 2001-07-31
CN1303378A (zh) 2001-07-11
MXPA00010490A (es) 2002-10-17
HRP20000716A2 (en) 2001-06-30
US6451822B1 (en) 2002-09-17
NO20005387L (no) 2000-12-04
EP1073637B1 (de) 2006-08-02
EE200000620A (et) 2002-04-15
JP2002513004A (ja) 2002-05-08
IL139239A0 (en) 2001-11-25
HUP0101595A2 (hu) 2001-11-28
ATE334966T1 (de) 2006-08-15
EP1073637A1 (de) 2001-02-07
AU4137899A (en) 1999-11-16
CA2330304A1 (en) 1999-11-04
NZ508297A (en) 2002-12-20
NO20005387D0 (no) 2000-10-26
WO1999055676A1 (en) 1999-11-04
DE69932611D1 (de) 2006-09-14
BR9909976A (pt) 2000-12-26
AP2000001991A0 (en) 2000-12-31
US20030125340A1 (en) 2003-07-03
ZA200006037B (en) 2002-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69932611T2 (de) 3-(amino- oder aminoalkyl)pyridinon-derivate und ihre anwendung bei der behandlung von mit hiv zusammenhängenden krankheiten
DE60218511T2 (de) Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
EP1080086B1 (de) Dihydropyrimidine
Tanaka et al. Synthesis and anti-HIV activity of 2-, 3-, and 4-substituted analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6-(phenylthio) thymine (HEPT)
DE69233401T2 (de) Verbrückte zyklische polyamine mit anti-hiv wirkung
EP0322384B1 (de) Nucleoside zur Verwendung für die Therapie
DE3738460A1 (de) Modifizierte oligonukleotide
DE4221583A1 (de) Substituierte biphenylpyridone
DE10013126A1 (de) Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
WO2000058302A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
CH676712A5 (de)
DD295849A5 (de) Neuartige 5,11-dihydo-6h-dipyrido[3,2-b:2&#39;,3&#39;-e]diazepin-6-one und thione und ihre anwendung bei der verhuetung bzw. behandlung von aids
DD224851A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolen
JP5602731B2 (ja) アーテミシニンの二量体誘導体および抗ガン療法における用途
CN106536482A (zh) 具有抗hiv作用的苯基和叔丁基乙酸取代的吡啶酮
DE2635516C3 (de) Neue Derivate des Thiazolo[3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
Sergheraert et al. Synthesis and anti-HIV evaluation of D4T and D4T 5'-monophosphate prodrugs
JP3539926B2 (ja) 抗ウイルス性ピリミジンジオン誘導体及びそれらの製造方法
DD255351A5 (de) Verfahren zur herstellung von carbocyclischen purinnucleosiden
DE10013125A1 (de) Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE69910568T2 (de) Furopyridinderivate und ihre therapeutische verwendung
DE69627346T2 (de) 4-aryl-thio-pyridin-2(1h)-onen, diese enthaltende arzneimittel und ihre anwendungen bei der behandlung von mit hiv zusammenhängenden krankheiten
US20040116362A1 (en) Novel nucleosides and related processes, pharmaceutical compositions and methods
DE60002486T2 (de) 1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3524067A1 (de) Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition