JP5602731B2 - アーテミシニンの二量体誘導体および抗ガン療法における用途 - Google Patents

Description

本発明は、一方で１０位の炭素により結合し他方で１６位の炭素により結合している１０−トリフルオロメチルアーテミシニンの二量体誘導体およびガン治療用のその使用に関する。

アーテミシニン誘導体の細胞傷害性は１９９２年[Acta Pharmacol. Sin, 13, 541-3, (1992)]に示され、これらの化合物に抗ガン剤としての使用可能性を与えている。その後、アーテミシニンの二量体誘導体が細胞傷害活性を持ち、対応するモノマーよりも高い場合があることが分かった[J. Nat. Prod., 56, 849-56, (1993), J. Nat. Prod., 60, 325-30, (1997)]。

その結果、世界中のいくつかの研究チームにより、新しいアーテミシニン二量体の製造を目指して多くの研究がなされた。これらの二量体の大多数は、ジヒドロアーテミシニンエーテル誘導体の[Bioorg. Med. Chem., 5, 1257-65, (1997)]、または代謝的に安定な非ケタールアナログのＣ−１０、すなわち１０位の炭素により結合している二量体であり、ケタール官能基の環外酸素原子はＣＨ_２基に置換されている（以下の図のＸ基）[J. Med. Chem., 42, 4275-80, (1999)]。Ｃ−１６の二量体も記載されている[J. Med. Chem., 44, 4688-95, (2001)]。

これらの種々のファミリーは以下に図解されている。

アーテミシニンならびに最も有名なアルテメテルおよびアルテスニン酸ナトリウムなどのその誘導体は、マラリア治療に広く使用されている。しかし、これらの誘導体の主な制限はアーテミシニン核の低い生物学的利用能にあり、そのケタール官能基は体内で迅速に加水分解されて不活性な代謝物になる[J. Med. Chem., 47, 2945-64, (2004)]。

マラリア治療のための新しい安定なアーテミシニン誘導体を探索する状況において、Chatenay-Malabry Faculty of Pharmacy(フランス)のBioCIS Laboratoryで実施された研究は、１０−トリフルオロメチル化アーテミシニン誘導体の合成につながった（国際公開第０３／０３５６５１号）。トリフルオロメチル基の導入はケタール官能基を安定化し、その結果これらの化合物の安定性が著しく増大し、とりわけ経口経路による化合物の投与の間のその作用持続期間を延ばす。

最近の総説はトリフルオロメチル化アーテミシニン誘導体の化学的利点および薬理学的利点を正確に詳述している[J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon, ChemMedChem, 2, 608-24, (2007)]。

満足のいく増殖抑止活性プロファイルを有する、Ｃ１６位の炭素原子により結合している１０−トリフルオロメチルアーテミシニン二量体の最初のシリーズが開発された（出願ＦＲ０７／６０２６６）。

本発明は、より詳細には、ＦＲ０７／６０２６６に記載のＣ１６位の炭素原子により結合している二量体よりも良好な細胞傷害性を示す、１つの核のＣ１０位および他の核のＣ１６位で結合している１０−トリフルオロメチルアーテミシニン二量体に関する。

本発明は、Ｃ１０側またはＣ１６側のいずれかにある、エンドペルオキシドブリッジの一方のみがエーテルブリッジに還元されている１０−トリフルオロメチルアーテミシニン二量体にも関する。実際に、「モノエンドペルオキシド」タイプの二量体、より詳細にはＣ１６側のエンドペルオキシドブリッジが還元されている二量体は高い細胞傷害性を保持している。

本発明は、より詳細には、式（Ｉ）の１０−トリフルオロメチル化アーテミシニンの二量体誘導体またはその薬学的に許容可能な塩に関する：

（上記式中、
- ａおよびｂは互いに独立して１または２を表すが、同時に１を表すことはできず、
- Ａは、ヘテロ原子または飽和複素環を表し、
○ 前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄の原子から選択されるヘテロ原子であって、前記窒素原子は、Ｒ１基により所望により置換されており、Ｒ１基は、水素原子および以下の基：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、複素環−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ２、−ＣＯ_２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、−ＳＯ_２Ｒ２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、および−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａから選択され（ここで、Ｒ２は、水素原子または以下の基：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されたポリアミン、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されたアリール、または所望により置換されたヘテロアリールの１つを表し、Ｒ２ａは水素原または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）、
○ 前記飽和複素環は、酸素、硫黄、および窒素の原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでなり、そのうちの少なくとも１つの窒素原子が炭素１０に結合しており、
- −は、Ａが酸素もしくは硫黄原子または複素環を表す場合には単結合を表し、Ａが窒素原子を表す場合には単結合または二重結合を表し、前記窒素原子は、−が単結合を表す場合に先に定義されたＲ１基により置換されており、
- Ｂは、−ＣＨ_２−Ｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−、または−ＣＨ（ＯＲ３）−基を表し（Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１、または複素環を表し、Ｒ１は先に定義された通りであり、Ｒ３は、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリール基を表す）、

- Ｘは、
○ −が二重結合を表す場合、
＝Ｃ（Ｘ１）−（Ｏ−Ｘ２）_ｃ−基（Ｘ１およびＸ２は、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基を表し、ｃは０または１を表す）を表し、
○ −が単結合を表す場合、
・以下の基の１つ：１つ以上のＯＨ基により所望により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−複素環［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−アリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−ヘテロアリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ（ｎおよびｐは互いに独立して０または１を表す）、
・−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−もしくは−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯ−基（ｑは１、２、３、または４の整数を表す）、または
・−ＣＯ_ｒ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＯ_ｕ−基（ｒおよびｕは互いに独立して０または１の整数を表し、ｓおよびｔは互いに独立して０、１、２、３、または４の整数を表し、Ｚは、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）−Ｏ−、−ＮＲ１−、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１およびＲ３は先に定義された通りである）
を表す）。

このように、本発明の二量体誘導体は、先に想起されたフッ化モノマーの利点を持つと同時に、良好な抗腫瘍性を示す。

本発明において、「薬学的に許容可能な」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にも他の面でも望ましくないことがなく、獣医学的使用ならびにヒトの医薬用途に許容できる医薬組成物の製造に使用されることを意味する。

本発明において、化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に定義の通り薬剤的に許容でき、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下のものがある：
（１）水和物および溶媒和物、
（２）塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成される酸付加塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸により形成される酸付加塩；および
（３）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、もしくはＬｉ^＋など）、アルカリ土類金属イオン（Ｃａ^２＋もしくはＭｇ^２＋など）、またはアルミニウムイオンにより置換された場合に形成される塩；または有機もしくは無機の塩基との配位物。許容できる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどがある。許容できる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムがある。

「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、これはフッ素、臭素、または塩素であり、より好ましくはフッ素である。

本発明において、「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」基は、１から６つの炭素原子を含んでなる飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル基がある。場合によっては、この鎖は一価にも二価にもなるであろう。二価の鎖の場合、ｎが１から６、好ましくは１、２、３、または４の整数を表す式−（ＣＨ_２）_ｎ−の直鎖が有利であろう。

本発明において、「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」基は、１から６つの炭素原子を含んでなり、少なくとも１つの二重結合、有利には１つのみの二重結合を含んでなる、不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。これはとりわけビニル基またはアリル基である。場合によって、この鎖は一価にも二価にもなるであろう。二価の鎖の場合、式−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−の鎖などの直鎖が有利であろう。

本発明において、「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」基は、１から６つの炭素原子を含んでなり、少なくとも１つの三重結合、有利には１つのみの三重結合を含んでなる、不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。それはとりわけエチニル基またはプロピニル基である。場合によって、この鎖は一価にも二価にもなるであろう。二価の鎖の場合、式−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−の鎖などの直鎖が有利であろう。

本発明において、「ポリアミン」基は、６から２０の炭素原子を含んでなる直鎖の炭化水素鎖であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも２つが窒素原子により置換されており、２つの窒素原子が隣接する位置に配置されていないものを意味する。上述のポリアミン基は、とりわけ以下の式のものであろう：
−［（ＣＨ_２）_ａ−ＮＨ］_ｄ−［（ＣＨ_２）_ｂ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＮＨ］_ｅ−Ｈ
（上記式中、ａ、ｂ、およびｃは、互いに独立して１から５の整数を表し、ｄおよびｅはそれぞれ０または１を表す）。

例には、スペルミジンタイプの鎖、すなわち式−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_２もしくは−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、式−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_２のスペルミンタイプの鎖、または式−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２の鎖がある。

前記ポリアミン基は所望により置換されていてよく、より詳細には窒素原子上で、とりわけ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または−ＣＯ_２−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルなどのＮ保護基により置換されていてよい。

したがって、所望により置換されている前記のポリアミン基は、以下の一般式のものであろう：
−［（ＣＨ_２）_ａ−ＮＡ_１］_ｄ−［（ＣＨ_２）_ｂ−ＮＡ_２−（ＣＨ_２）_ｃ−ＮＡ_３］_ｅ−Ｈ、
（上記式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは先に定義された通りであり、Ａ_１、Ａ_２、およびＡ_３は異なるか好ましくは同一であり、水素原子またはＮ保護基、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、もしくは−ＣＯ_２−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルを表す）。

本発明において、「保護基」は、化学合成の分野で通常定義される通り、多官能性化合物の反応部位を、他の保護されていない反応部位で化学反応が選択的に起こるように、選択的に封鎖する基を意味する。

本発明において、「Ｎ保護基」は、ＮＨまたはＮＨ_２基を望ましくない反応から保護する任意の置換基を意味し、Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) and Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 6 (J. Wiley & Sons, 1971 to 1996)に記載されているＮ保護基などがある。Ｎ保護基には、カルバマート（−ＣＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−ＣＯ_２−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルなど）、アミド（−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルなど）、Ｎ−アルキル化またはＮ−アルケニル化誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル化誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ−ヘテロ原子誘導体がある。特に、Ｎ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、ベンジルカルバマート（置換または非置換）などからなる。特にＮ保護基はＢｏｃ基であろう。

本発明において、「（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル」基は、３から８の炭素原子、好ましくは５または６の炭素原子を含んでなる飽和の環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどの基である。場合によって、この環は一価にも二価にもなるであろう。

本発明において、「アリール」基は、好ましくは５から１０の炭素原子を含んでなり、１つ以上の連結した環、好ましくは１または２の、より好ましくは１つのみの連結した環を含んでなる芳香族基を意味し、例えば、フェニルまたはナフチル基がある。アリール基がフェニル基であるのが有利である。場合によって、この基は一価にも二価にもなるであろう。

このアリール基は、とりわけ、ハロゲン原子ならびに先に定義された(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル基、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、および−ＳＯ_２Ｒ基から選択される１つ以上の基により所望により置換されていてよい（ＲおよびＲ’は水素原子または先に定義された(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル基を表す）。

本発明において、「ヘテロアリール核」基は、１つ以上の炭素原子が、例えば硫黄、窒素、または酸素原子などの１つ以上のヘテロ原子に、有利には１から４の、さらにより有利には１から３のヘテロ原子に置換されている、先に定義されたアリール基を意味する。ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはインジル(indyl)基がある。ピリジニルまたは１，２，３−トリアゾリルなどのトリアゾリル基であることが有利である。場合によって、この基は一価にも二価にもなるであろう。

このヘテロアリール基は、とりわけ、ハロゲン原子ならびに先に定義された(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル基、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、および−ＳＯ_２Ｒ基から選択される１つ以上の基により所望により置換されていてよい（ＲおよびＲ’は水素原子または先に定義された(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル基を表す）。

本発明において、「複素環」は、特記されない限り、１つ以上の連結した環、好ましくは１または２の、より好ましくは１つのみの連結した環を含んでなり、５から１０の環原子を含んでなり、そのうち１つ以上の環炭素原子が、例えば、硫黄、窒素、または酸素原子などの１つ以上のヘテロ原子に、有利には１から４の、さらにより有利には１から３のヘテロ原子により置換されている、飽和、不飽和、または芳香族の環状炭化水素化合物を意味する。詳細には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、またはトリアゾリル基でよい。ピペラジニルまたは１，２，３−トリアゾリルなどのトリアゾリル基であるのが有利である。場合によって、この基は一価にも二価にもなるであろう。

複素環が飽和である場合、ピペリジン、モルホリン、またはピペラジンであることが有利である。

本発明において、「アリール−(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル」基は、先に定義された(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル基を介して分子に結合した先に定義されたアリール基を意味する。それは特にベンジル基である。

本発明において、「ヘテロアリール−(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル」基は、先に定義された(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル基を介して分子に結合した先に定義されたヘテロアリール基を意味する。それは特にベンジル基である。

本発明において、「複素環−(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル」基は、先に定義された(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル基を介して分子に結合した先に定義された複素環を意味する。それは特にベンジル基である。

ａ＝ｂ＝２またはａ＝２かつｂ＝１であれば有利である。ａ＝ｂ＝２であればさらに有利である。

本発明の特別な態様によれば、Ｒ１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、複素環−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ２、−ＣＯ_２Ｒ２、−ＳＯ_２Ｒ２基を表す（ここで、Ｒ２は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロアリール基を表す）。

Ｒ１は、特に水素原子を表すことがある。

Ｒ１が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ基を表すと有利である（ここで、Ｒ２は先に定義された通りであり、有利には水素原子または所望により置換されたポリアミン基を表し、Ｒ２ａは先に定義された通りであり、有利には水素原子を表す）。

先に示された通り、Ｂは、−ＣＨ_２−Ｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−、または−ＣＨ（ＯＲ３）基を表す（ＹおよびＲ３は先に定義された通りである）。−ＣＨ_２−Ｙ−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−基の場合、これら２つの基の炭素原子はアーテミシニン核に結合し、Ｙ基は一般式（Ｉ）のＸ基に結合する。

Ｙが複素環を表す場合、それは、好ましくは窒素原子により、Ｂ基のＣＨ_２またはＣ（＝Ｏ）基に結合する。

Ｂが、−ＣＨ_２−Ｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−、または−ＣＨ（ＯＲ３）基を表し、ＹがＯ、ＮＲ１、または複素環を表し、Ｒ１およびＲ３が先に定義の通りであり、好ましくはそれぞれ水素原子を表すことが有利である。

好ましくは、Ｂは、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−ＣＨ（ＯＲ３）−、および−ＣＨ_２−（複素環）−の群から選択されるが、Ｒ１およびＲ３は先に定義された通りであり、Ｒ３は水素原子を表すことが有利であり、Ｒ１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ基を表すことが有利であり、Ｒ２およびＲ２ａは先に定義された通りであり、Ｒ２は好ましくは水素原子または所望により置換されたポリアミン鎖を表し、Ｒ２ａは好ましくは水素原子を表す。この場合、Ｒ１およびＲ３は、より詳細には、それぞれ水素原子を表すことがある。

複素環は、詳細には、この場合、５員または６員の1つのみの環を含んでなる複素環であろう。好ましくは、それは、ピペラジニルまたは１，２，３−トリアゾリルなどのトリアゾリル基のように、１つ以上の窒素原子、好ましくは１から４の窒素原子を含んでなるであろう。

Ｂは、特に、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、

基を表すことがある。Ｂは、−ＣＨ_２ＮＣＨ_３−、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）−、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ（ＣＨ_２）_４ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２）−、または

基も表すことがある。

有利には、Ｂは、Ｙが先に定義された通りであり好ましくはＯ、ＮＲ１、または複素環を表す−ＣＨ_２−Ｙ−基を表す（Ｒ１は先に定義の通りである）。

有利には、Ａは窒素または酸素原子を表す。Ａが単結合でＸに結合し窒素原子を表す場合、その窒素原子は好ましくは水素原子により置換されているであろう。

有利にはＡは酸素原子を表すであろう。

Ｘは、特に、好ましくは−が単結合を表す場合：
-（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ、［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−複素環［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ、［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−アリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ、または［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−ヘテロアリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ基（ｎおよびｐは互いに独立して０または１を表す）、
- −ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−もしくは−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯ−基（ｑは１、２、３、または４の整数を表す）、または
- −ＣＯ_ｒ（ＣＨ_２）_ｓ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＯ_ｕ−基（ｒおよびｕは互いに独立して０または１の整数を表し、ｓおよびｔは互いに独立して０、１、２、３、または４の整数を表し、Ｚは、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳｅＳｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）−Ｏ−、−ＮＲ１−、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１およびＲ３は先に定義の通りである）
を表すことがある。

第１の特別な態様によれば、−は二重結合を表し、Ｘは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはＸ１−Ｏ−Ｘ２基を表す（Ｘ１およびＸ２は先に定義された通りである）。特に、Ｘは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル基を表すことがあり、好ましくは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すことがある。

第２の特別な態様によれば、−は単結合を表し、Ｘは、
- １つ以上のＯＨ基により所望により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−複素環−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−アリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−ヘテロアリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ（ｎおよびｐは、互いに独立して、０または１を表す）、または
- −ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−もしくは−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯ−基（ｑは、１、２、３、または４の整数を表す）、または任意に
- −（ＣＨ_２）_ｑＮＲ１−基（ｑは、１、２、３、または４の整数を表し、Ｒ１は先に定義の通りであり、有利にはメチルなどの−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）
を表す。

この場合、Ｘは、有利には、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−ヘテロアリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ１−、または−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｎ、ｐ、およびｑは先に定義された通りであり、好ましくはｎ＝ｐ＝１）を表すであろう。その場合、ヘテロアリール基は、５員または６員の１つのみの環を含んでなり、有利にも１つ以上の窒素原子、好ましくは１から３の窒素原子を含んでなるヘテロアリールであろう。

特に、Ｘは、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−ヘテロアリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ、または−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−基を表すことがある（ｎ、ｐ、およびｑは先に定義された通りであり、好ましくはｎ＝ｐ＝１）。その場合、ヘテロアリール基は、有利には、５員または６員の1つのみの環を含んでなり、有利には１つ以上の窒素原子、好ましくは１から３の窒素原子を含んでなるヘテロアリールであろう。

特に、Ｘは以下の基から選択することができる：−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは、１、２、３、４、５、または６を表す）、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＣＨ_３−、−ＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、

。

Ｘは、とりわけ以下の基から選択することができる：−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは、１、２、３、または４を表す）、−ＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、

。

本発明の特別な態様によれば、本発明の化合物は、
−ａ、ｂ、および−が先に定義された通りであり、
−Ａが酸素または窒素原子から選択されるヘテロ原子を表し、前記窒素原子は−が単結合を表す場合水素により置換されており、
−Ｂが−ＣＨ_２−Ｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、または−ＣＨ（ＯＨ）−基を表し（ＹはＯ、Ｎ−Ｒ１、または複素環を表し、Ｒ１は水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、および−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２基から選択され、Ｒ２は水素原子または所望により置換されたポリアミン基を表す）、
−Ｘが、
○ −が二重結合を表す場合、
＝Ｃ（Ｘ１）−（Ｏ−Ｘ２）_ｃ−基を表し（Ｘ１およびＸ２は、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基を表し、ｃは０または１を表す）、
○ −が単結合を表す場合、
・ １つ以上のＯＨ基により所望により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−複素環−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−ヘテロアリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ（ｎおよびｐは互いに独立して０または１を表す）、
・−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは１、２、３、または４の整数を表す）、または
・−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ４基（ｑは１、２、３、または４の整数を表し、Ｒ４は水素原子または(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルを表す）
を表す式（Ｉ）の化合物に相当する。

本発明の他の特別な態様によれば、本発明の化合物は、
- ａおよびｂが先に定義された通りであり、
- −が単結合を表し、
- Ａが酸素原子を表し、
- Ｂが−ＣＨ_２−Ｙ−基を表し（ＹはＯ、Ｎ−Ｒ１、または複素環を表し、Ｒ１は先に定義された通りであり、有利には水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ２ａ基を表し、Ｒ２は先に定義された通りであり、有利には水素原子または所望により置換されたポリアミン基を表し、Ｒ２ａは先に定義された通りであり、有利には水素原子を表す）、
- Ｘが、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−複素環−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ、または［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−ヘテロアリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ基（ｎおよびｐは互いに独立して０または１を表す）
を表す式（Ｉ）の化合物に相当する。

式（Ｉ）の本発明の化合物は、より詳細には以下の化合物から選択することができる。

本発明は、特にガン治療用薬剤として使用するための、先に定義された式（Ｉ）の化合物にも関する。

本発明は、ガン治療用薬剤を製造するための、本発明の化合物の使用にも関する。

本発明は、ガンを治療する方法であって、有効量の少なくとも１つの先に定義された式（Ｉ）の化合物の、その必要のある患者への投与を含んでなる方法にさらに関する。

本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物にも関する。

本発明の化合物は、経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸経路により投与でき、好ましくは経口、静脈内、または皮下経路により投与できる。

経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は、従来の医薬キャリアと混合されて単位剤形で、動物またはヒトに投与できる。好適な単位剤形は、錠剤、ゼラチンカプセル、パウダー、顆粒、および経口溶液もしくは懸濁液などの経口経路による形態；舌下および経口投与形態；非経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内投与形態；および直腸投与用の形態を含んでなる。

錠剤形態の固体組成物が製造される場合、主な活性成分が、ゼラチン、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、または類似物などの医薬キャリアと混合される。錠剤はサッカロースまたは他の好適な物質によりコーティングされていてよく、延長または遅延した活性を持つように、所定量の活性成分を連続的に放出するように処理されていてもよい。

ゼラチンカプセル中の調合物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに注ぐことにより得られる。

シロップまたはエリクシル形態の調合物は、活性成分とともに甘味剤、防腐剤、ならびに着香剤および好適な着色剤を含んでよい。

水分散性パウダーまたは顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤、ならびに風味矯正剤または甘味剤と混合された活性成分を含んでよい。

直腸投与には、直腸温度で溶解する結合剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールとともに製造される坐薬が使用される。

非経口、鼻腔内、または眼内投与には、薬理学的に適合性のある分散剤および／または湿潤剤を含む水性懸濁液、等張食塩溶液、または滅菌注射溶液が使用される。

活性成分は、任意に１つ以上の添加剤とともにマイクロカプセルの形態で製剤することもできる。

本発明の化合物は、１日あたり０．０１ｍｇから１，０００ｍｇの投与量で使用でき、１日１回単回投与量で与えても、１日を通して数回の投与量で、例えば等しい投与量で１日２回投与してもよい。投与される１日量は、有利には５ｍｇから５００ｍｇ、さらにより有利には１０ｍｇから２００ｍｇである。当業者の経験に従いこれらの範囲を超える投与量の利用が必要な場合もある。

特別な実施形態において、この組成物は、有利には抗ガン剤から選択される少なくとも１つの他の活性成分をさらに含んでよい。

抗ガン剤の非制限的な例には、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、デカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドがある。

本発明は、（ｉ）少なくとも１つの先に定義された式（Ｉ）の化合物および
（ｉｉ）特にガン治療に使用される、少なくとも１つの他の活性成分
を含んでなる、別々の使用、または連続使用するための組み合わせ物としての
医薬組成物にも関する。

活性成分の非制限的な例には、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、デカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドがある。

上述の医薬組成物は、特にガンの治療に使用できる。

本発明は、
（ｉ）少なくとも１つの先に定義された式（Ｉ）の化合物および
（ｉｉ）特にガン治療に使用される、少なくとも１つの他の活性成分
を含んでなる、同時使用、別々の使用、または連続使用するための組み合わせ物としての医薬組成物の、ガン治療用薬剤を製造するための使用にも関する。

本発明の化合物は、とりわけ以下に記載される中間体Ａ、Ａ_１、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｇ_１、およびＲから製造できる。したがって、本発明の化合物は、中間体Ｇ、Ｇ_１、またはＲと中間体Ａ、Ａ_１、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦとの
間の、１回以上の工程により実施できるカップリングにより得られる。

中間体ＡおよびＢ
中間体Ａ、アーテミシニンブロモトリフルオロメチル、およびヒドロキシル化誘導体Ｂの合成は、J. Med. Chem., 47, 1423-33, (2004)および国際公開第０３／０３５６５１号に記載されている。プロトコルは以下の反応機構に示されている。

（ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ａｃ＝アセチル；Ｍｅ＝メチル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド）

中間体ＣおよびＤ

工程１：中間体Ｃの合成
Ｎ−メチル−モルホリンオキシド（ＮＭＯ）（１．０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、４当量）を、Ａ（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で留去する。このように得られたアルデヒド中間体Ｃ（白色パウダー、０．６８ｇ、９８％）を、追加の精製工程無しで以下の反応に直接使用する。

工程２：中間体Ｄの合成
２−メチル−２−ブチレン（３．２ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ、５当量）、リン酸ナトリウム一水和物（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、３当量）、および亜塩素酸ナトリウム（１．６４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、３当量）を、中間体Ｃ（２．１０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をアセトン／水混合物（１．５／１．７５ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。酢酸エチルで希釈した後、有機相を水で洗浄し、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（８０：２０ シクロヘキサン／酢酸エチル）；中間体Ｄを収率５４％で単離する（白色パウダー、１．２ｇ）。

中間体ＥおよびＦ

中間体Ｅの合成
アジ化ナトリウム（０．１４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、中間体Ａ（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で１．５時間攪拌する。次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去する。このように得られたアジド中間体Ｅ（白色パウダー、０．５６ｇ、１００％）を、追加の精製工程なしに以下の反応で直接使用する。

中間体Ｆの合成
中間体Ａ（１．０３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、１０ｍｌ）に溶かす。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５、次いで９０：１０のジクロロメタン／メタノール）；中間体Ｆを収率５９％で単離する（薄黄色パウダー、０．５２ｇ）。

中間体ＧおよびＲ
本発明の化合物の製造に必要な中間体Ｇの合成は、Org. Lett., 4, 757-759, (2002)に記載されており、そのプロトコルは以下の反応機構に示されている。

中間体Ｇからの中間体Ｒの合成は、以下の化合物１４の合成方法に記載されている。

中間体Ａ _１ およびＧ _１
中間体Ａ_１およびＧ_１は、アーテミシニン核中に還元されたエンドペルオキシドブリッジを有する。

中間体Ａ _１ の合成

亜鉛パウダー（２６４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、４．５当量）を、J. Med. Chem., 47, 1423-33, (2004)に記載されているトリフルオロメチル誘導体（３００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を１００％酢酸（８ｍｌ）に溶かした溶液に加える。室温で４．５時間攪拌した後、反応媒体をシリカで濾過し、次いで減圧下で濃縮する。粗反応生成物を、溶離液勾配のついたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（１００：０から９０：１０の石油エーテル／ジエチルエーテル）。還元型ブリッジ(reduce-bridge)誘導体が収率９０％（２５９ｍｇ）で得られる。

Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２当量）を、還元型ブリッジ誘導体（２５９ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。反応媒体を即座に還流した。この温度で１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×５ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗反応生成物を、溶離液勾配のついたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（１００：０から９０：１０の石油エーテル／ジエチルエーテル）。中間体Ａ_１が収率６０％で得られる（１８６ｍｇ）。

中間体Ｇ _１ の合成

亜鉛パウダー（１．２５ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ、４．５当量）を、J. Med. Chem., 47, 1423-33, (2004)に記載されたトリフルオロメチルアルコール（１．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を１００％酢酸（３７．５ｍｌ）に加えた溶液に加える。室温で４．５時間攪拌した後、反応媒体をシリカで濾過し、次いで減圧下で濃縮する。還元型ブリッジ中間体Ｔ_１が定量的な収率で得られる（１．４２ｇ）。

後者（１．４２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６ｍｌ）に溶かし、それに０℃で連続的に、ピリジン（６９０μｌ、８．４６ｍｍｏｌ、２当量）、次いで臭化チオニル（９７２μｌ、８．４６ｍｍｏｌ、２当量）を加える。反応混合物を室温に戻し、４．５時間攪拌した後、飽和ＮａＣｌ溶液で加水分解する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×１０ｍｌ）で塩基性にし、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。中間体Ｇ_１が収率８０％で得られる（１．３４ｇ）。

本発明はこのように先に定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するが、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の化合物と：

（上記式中、ａは先に定義された通りであり、Ｚ１はハロゲン原子、好ましくは臭素原子、または−ＯＨ、−ＮＨ_２、もしくは−ＮＨＲ１基であり、Ｒ１は先に定義された通りであり、好ましくはＺ１はハロゲン原子、または−ＯＨもしくは−ＮＨ_２基を表す）
以下の式（ＩＩＩ）の化合物：

とのカップリングにより得られる（上記式中、ｂは先に定義された通りであり、Ｚ２は−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２Ｎ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、または−ＣＨ_２Ｈａｌ基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す）。

このように得られた式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法により、例えば抽出、溶媒留去により、または沈殿および濾過により、反応媒体から分離できる。

さらに、化合物は、必要な場合当業者に周知の技術により精製でき、例えば、化合物が結晶性の場合再結晶により、蒸留により、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製できる。

カップリングは、当業者に周知の技術により実施される１つ以上の反応工程を含んでなることがある。

第１の特別な態様によれば、Ｂ＝−ＣＨ_２Ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｙは先に定義された通り）である式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）と以下の式（ＩＶ）の化合物とのカップリングにより製造できる：
Ｚ３−Ｘ−Ｚ４（ＩＶ）
（上記式中、
Ｘは先に定義された通りであり、
Ｚ３は、臭素または塩素原子などのハロゲン原子、または−ＯＨ、−ＮＨＲ１、−ＳＨ、−Ｎ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基、または少なくとも１つの環内ＮＨ基を含んでなる複素環を表し、Ｒ１は先に定義された通りであり、Ｒ４は水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
Ｚ４は、臭素または塩素原子などのハロゲン原子、または−ＯＨ、−ＮＨＲ１、−ＳＨ、−Ｎ_３基、または少なくとも１つの環内ＮＨ基を含んでなる複素環を表し、Ｒ１は先に定義された通りである）。

この場合、式（ＩＩＩ）の化合物により保持されるＺ２官能基は、好ましくは、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、もしくは−ＣＨ_２Ｈａｌ基（Ｂ＝−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲ１−、または−ＣＨ_２Ｓ−を持つ化合物（Ｉ）を与える(give access to)ため）、または−ＣＯＯＨ基（Ｂ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−を持つ化合物（Ｉ）を与えるため）であり、より好ましくは−ＣＨ_２Ｈａｌまたは−ＣＯＯＨ基であろう。

Ｚ３および／またはＺ４が複素環を表す場合、カップリング工程で反応する活性官能基は、明らかに環内ＮＨ基であろう。複素環は、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニル基など、好ましくは５員または６員であろう。

その場合、式（Ｉ）の化合物は２つの工程、（１）化合物（ＩＩ）のＺ１官能基と化合物（ＩＶ）のＺ３官能基とのカップリング、および（２）化合物（ＩＩＩ）のＺ２官能基と化合物（ＩＶ）のＺ４官能基とのカップリングにより得られる。これらの２工程、（１）および（２）は、当業者に周知の技術を利用して任意の順序で実施できる。

必要な場合、第１カップリング工程で反応してはいけない官能基Ｚ３またはＺ４を事前に保護でき、次いでこの工程が実施された後に脱保護できる。とりわけ、フリーのアミン官能基（ＮＨ_２）が望まれる場合、ハロゲン化誘導体またはアジド（Ｎ_３）から得ることができる。アミン官能基（ＮＨまたはＮＨ_２）はカルバマート形態で、とりわけＢｏｃ基により保護することができる。同様に、ハロゲン原子は、ＯＨ基のハロゲン化（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下で臭素原子を得る）により得ることができる。

同様に、カップリングにおいて役割を果たす特定の官能基（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４）の活性化が必要なことがある。とりわけ、酸官能基（ＣＯＯＨ）は、アシルクロライド（ＣＯＣｌ）の形態で活性化できる。

追加の官能化工程を実施することもできる（実施例２５および２６を参照）。

式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、当業者に周知の方法により製造できる。

第１の態様によれば、Ｚ３は、ハロゲン原子、複素環、または−ＯＨ、−ＮＨＲ１、−ＳＨ、もしくは−Ｎ_３基を表し、それは−が単結合である式（Ｉ）の化合物を与える。

第２の態様によれば、Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基を表し、Ｚ１は−ＮＨ_２基を表すが、それは−が二重結合を表しそのためＡが窒素原子を表す式（Ｉ）の化合物を与える。

本発明の化合物を製造する方法のこの第１の特別な実施形態は、とりわけ、化合物１、２、３、４、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２６、および２９の合成とともに説明される。

第２の特別な態様によれば、Ｂ＝−ＣＨ（ＯＲ３）−（Ｒ３は先に定義された通り）である式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）（Ｚ２＝−ＣＨＯ）と、以下の式（Ｖ）の化合物とのカップリングにより製造できる：
Ｚ５−Ｘ−Ｚ６（Ｖ）
（上記式中、
Ｘは先に定義された通りであり、
Ｚ５は、臭素または塩素原子などのハロゲン原子、または−ＯＨ、−ＮＨＲ１、−ＳＨ、−Ｎ_３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基、または少なくとも１つの環内ＮＨ基を含んでなる複素環を表し、Ｒ１およびＲ４は先に定義された通りであり、Ｚ６は酸性水素原子またはハロゲン原子を表す）。

本発明において、「酸性水素原子」は、塩基により引き抜かれる水素原子を意味する。そのような酸性水素原子の１つは、特にアセチレン性水素原子のことがある。

Ｚ５が複素環を表す場合、カップリング工程で反応する活性官能基は明らかに環内ＮＨ基であろう。複素環は、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニル基など、好ましくは５員または６員であろう。

この方法は、詳細には以下の連続工程を含んでなるであろう：
（ｉ）化合物（Ｖ）と化合物（ＩＩ）との反応による、以下の化合物（ＶＩ）の生成：

（ａ、Ａ、Ｘ、およびＺ６は先に定義された通りである）
（ｉｉ）前記工程（Ｉ）で得られた化合物（ＶＩ）からの、以下の有機金属化合物（ＶＩＩ）の形成、

（上記式中、ｂ、Ａ、およびＸは先に定義された通りであり、Ｍは、リチウムなどのアルカリ金属または塩化マグネシウムもしくは臭化マグネシウムなどのアルカリ土類金属ハロゲン化物を表す）
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られた化合物（ＶＩＩ）とＺ２＝−ＣＨＯである式（ＩＩＩ）の化合物との反応による、Ｂ＝−ＣＨ（ＯＨ）−である式（Ｉ）の化合物の生成、
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で得られた式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル基の任意の置換による、Ｂ＝−ＣＨ（ＯＲ３）−でありＲ３≠Ｈである式（Ｉ）の化合物の生成、および
（ｉｖ）工程（ｉｖ）または（ｖ）で得られた式（Ｉ）の化合物の反応媒体からの分離。

有機金属化合物（ＶＩＩ）は、Ｚ６＝Ｈである化合物（ＶＩ）から、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉなど）または臭化アルキルマグネシウムもしくは塩化アルキルマグネシウムなどの有機金属塩基との反応により形成できる。

化合物（ＶＩ）が臭素原子などのハロゲン原子を表すＺ６基を含む場合、化合物（ＶＩ）とリチウムもしくはマグネシウムなどの金属との反応により、ハロゲン金属交換が所望の化合物（ＶＩＩ）を与えることができる。

式（Ｖ）の化合物は市販されているか、当業者に周知の方法により製造できる。

第１の態様によれば、Ｚ５は、ハロゲン原子、複素環、または−ＯＨ、−ＮＨＲ１、−ＳＨ、もしくは−Ｎ_３基であり、−が単結合を表す式（Ｉ）の化合物を与える。この場合、Ｚ５は、好ましくは−ＯＨ、−ＮＨＲ１、または−ＳＨ基を表し、Ｚ１は臭素原子などのハロゲン原子を表す。

第２の態様によれば、Ｚ５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基を表し、Ｚ１は−ＮＨ_２基を表し、−が二重結合を表しそのためＡが窒素原子を表す式（Ｉ）の化合物を与える。

本発明の化合物を製造する方法のこの第２の特別な実施形態は、とりわけ化合物９の合成とともに説明される。

第３の特別な態様によれば、カップリングは、化合物８および２１の製造とともに説明されるとおり、アルケンまたはアルキンの交差メタセシスにより実施される。この場合、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＺ１およびＺ２基の代わりに末端二重結合または三重結合を保持する基を導入するために、１つ以上の予備的な工程を実施しなければならない。

さらに、追加の官能化工程を、とりわけメタセシスの間に形成される二重結合または三重結合を官能化する工程を実施できる（実施例２７および２８を参照）。

このように、−が単結合を表し、Ａがヘテロ原子を表し、Ｂ＝−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲ１−、または−ＣＨ_２Ｓ−、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｚ７−（ＣＨ_２）_ｚ−（Ｚ７は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基を表し、ｙおよびｚは互いに独立して０から４の整数を表しｙ＋ｚ≦４）または
−が二重結合を表し、ＡがＮを表し、Ｂ＝−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲ１−、または−ＣＨ_２Ｓ−、Ｘが＝Ｃ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｚ７−（ＣＨ_２）_ｚ−（Ｚ７、ｙ、およびｚは先に定義された通りである）である式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）の化合物と：

（ａ、Ｚ７、およびｙは先に定義された通りであり、ＴはＡまたは−Ｎ＝Ｃ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｏ−を表す）
以下の式（ＩＸ）の化合物との交差メタセシス反応により得ることができる：

（上記式中、ｂ、Ｂ、Ｚ７、およびｚは先に定義された通りである）。

この反応は、第１世代または第２世代のグラブス触媒などのメタセシス触媒の存在下で実施されるであろう。

好ましくはＺ７は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。

化合物（ＶＩＩＩ）は、Ｚ１が好ましくはハロゲン原子を表す式（ＩＩ）の化合物と、式Ｚ７−(ＣＨ_２)_ｙ−Ｒの化合物（Ｚ７およびｙは先に定義された通りであり、ＲはＯＨ、ＮＨＲ１、またはＳＨ基を表し、Ｒ１は先に定義された通りである）との反応により製造できる。

化合物（ＩＸ）は、Ｚ２が好ましくはハロゲン原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物と、式Ｚ７−(ＣＨ_２)_ｚ−Ｒ’の化合物（Ｚ７およびｚは先に定義された通りであり、Ｒ’はＯＨ、ＮＨＲ１、またはＳＨ基を表し、Ｒ１は先に定義された通りである）との反応により製造できる。

第４の特別な態様によれば、カップリングは、化合物５、６、および７の製造とともに説明されるとおり、［４＋２］または［３＋２］付加環化反応により実施される。この場合、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＺ１およびＺ２基の代わりに好適な基を導入するために、例えば２つの基の一方の代わりにアルケンまたはアルキンを、そしてもう一方の基のためにジエンまたはＮ_３基などの１，３−双極子を導入するために、１つ以上の予備的な工程を実施しなければならない。

第５の特別な態様によれば、−Ａ−Ｘ−Ｂ−が−Ｎ＝Ｃ（（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）−Ｏ−ＣＨ_２−を表す式（Ｉ）の化合物は、塩基性媒体中で、Ｚ２が臭素原子などのハロゲン原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物と、以下の式（Ｘ）の化合物とのカップリングにより製造できる：

（上記式中、ａは先に定義された通りであり、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルのアシル基を表す）。

好ましくは、この反応は、塩基としてＮａＨの存在下で、とりわけＫＩの存在下で実施される。

式（Ｘ）の化合物は、Ｚ１＝ＮＨ_２である式（ＩＩ）の化合物で出発するアシル化または中間体Ｖの合成について記載されたプロトコルに従い製造できる。

本発明の化合物を製造する方法のこの第２の特別な実施形態は、とりわけ、化合物１５の合成とともに説明されている。

上述の方法の全てにおいて、当業者に周知である追加の置換および／または活性化および／または保護／脱保護工程を必要であれば実施できる。

本発明は、以下の非制限的な実施例に照らして、よりよく理解されるであろう。

実施例１：本発明の化合物の合成
化合物１、２、３、４、１６、１７、１８、および１９の合成

（Ｚは、実施例１から４、１６から１９において、単結合または−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２、−（ＣＨ_２）_３、ピリジニル、または

の基を示す）

一般的方法Ａ
工程１：ジオール（ＨＯ−ＣＨ_２−Ｚ−ＣＨ_２ＯＨ）（１０当量）およびヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）（５当量）を、中間体ＧまたはＧ_１（１当量）をジクロロメタンに溶かした溶液に連続して加える（ｃ＝０．１４）。次いで、反応混合物を室温で５時間攪拌してから、ジクロロメタンで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（シクロヘキサン／酢酸エチル）、中間体Ｈ_ｘを与える。

中間体Ｈ_１：１，３−プロパンジオールおよび中間体Ｇから収率７１％で白色パウダーの形態で得られる（８５：１５から７０：３０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

中間体Ｈ_２：１，２−エタンジオールおよび中間体Ｇから収率７１％で白色パウダーの形態で得られる（９０：１０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

中間体Ｈ_３：１，４−ブタンジオールおよび中間体Ｇから収率２５％で半透明の油の形態で得られる（８０：２０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

中間体Ｈ_４：２，６−ピリジンジメタノールおよび中間体Ｇから収率３９％で半透明な油の形態で得られる（９５：５から７５：２５ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

中間体Ｈ_５：１，５−ペンタンジオールおよび中間体Ｇから収率８２％で無色の油の形態で得られる（１００から８０：２０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

中間体Ｈ_６：１，６−ヘキサンジオールおよび中間体Ｇから収率６１％で黄色の油として得られる（９５：５から８０：２０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

中間体Ｈ_７：１，４−ビス−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよび中間体Ｇから収率４９％で黄色の泡の形態で得られる（１００：０から９０：１０ ジクロロメタン／メタノール）。

中間体Ｈ_８：１，５−ペンタンジオールおよび中間体Ｇ_１から収率２２％で油の形態で得られる（１００：０から６０：４０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

工程２：中間体Ｈ_Ｘ（１当量）を、アセトニトリル（またはジメチルスルホキシド）中のＮａＨ懸濁液（油中６０％、２．５当量）に加える（ｃ＝０．１）；１０分間攪拌した後、中間体ＡまたはＡ_１（１．２５当量）をアセトニトリル（またはジメチルスルホキシド）（ｃ＝０．１）に溶かした溶液およびヨウ化カリウム（触媒量）を、この混合物に加える。反応媒体を室温で１から５時間攪拌し、その後酢酸エチルで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（シクロヘキサン／酢酸エチル）、期待される二量体を与える。

実施例１：中間体Ｈ_１および中間体Ａから収率４５％で白色パウダーの形態で得られる（９５：５から７０：３０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

実施例２：中間体Ｈ_２および中間体Ａから収率４０％で白色パウダーの形態で得られる（９０：１０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

実施例３：中間体Ｈ_３および中間体Ａから収率２０％で白色パウダーの形態で得られる（９５：５ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

実施例４：中間体Ｈ_４および中間体Ａから収率３０％で白色パウダーの形態で得られる（９５：５から９０：１０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

実施例１６：中間体Ｈ_５および中間体Ａから収率４５％で白色パウダーの形態で得られる（８５：１５ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

実施例１７：中間体Ｈ_６および中間体Ａ_１から収率４０％で白色パウダーの形態で得られる（７５：２ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

実施例１８：中間体Ｈ_７および中間体Ａから収率５８％で白色パウダーの形態で得られる（９７：３ ジクロロメタン／メタノール）。

実施例１９：中間体Ｈ_８および中間体Ａから収率１％で無色の油の形態で得られる（９８：２から７０：３０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

化合物５および６の合成
中間体Ｊの合成

工程１：２−ブロモエタノール（１．４１ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびヘキサフルオロイソプロパノール（１．０５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ、５当量）を、中間体Ｇ（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶かした溶液に連続して加える。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５ シクロヘキサン／酢酸エチル）；中間体Ｉを収率４０％で単離する（薄黄色パウダー、０．３６５ｇ）。

工程２：アジ化ナトリウム（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）を、中間体Ｉ（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で１時間攪拌する。酢酸エチルで希釈した後、有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去し、定量的に得られた中間体Ｊを以下の工程に直接使用する（白色パウダー）。

中間体Ｋの合成

プロパルギルアルコール（６４μｌ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）懸濁液に加える；５分間攪拌した後、中間体Ａ（０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶かした溶液を、この混合物に加える。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５ シクロヘキサン／酢酸エチル）；中間体Ｋを収率８０％で単離する（無色の油、０．３１ｇ）。

中間体ＪとＫとのカップリング

中間体Ｊ（０．０６３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）と中間体Ｋ（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）との混合物を、密封したチューブ内で９０℃で４時間加熱する。室温に戻した後、反応媒体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９０：１０から７５：２５ シクロヘキサン／酢酸エチル）；より極性の低い化合物５および化合物６が総収率６８％で得られる（白色パウダー、それぞれ０．０３５ｇおよび０．０４８ｇ）。

化合物７の合成

工程１：プロパルギルアルコール（２９５μｌ、５．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）（２６３μｌ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）を、中間体Ｇ（０．２０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍｌ）に溶かした溶液に連続して加える。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９７：３ シクロヘキサン／酢酸エチル）；中間体Ｌを収率６８％で単離する（白色パウダー、０．１３３ｇ）。

工程２：中間体Ｅ（０．０５６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）と中間体Ｌ（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）との混合物を、密封したチューブ内で９０℃で１６時間加熱する。室温に戻した後、反応媒体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（８０：２０ シクロヘキサン／酢酸エチル）；化合物７を、総収率２８％で単離する（白色パウダー、０．０３２ｇ）。

化合物８の合成
中間体Ｍの合成

アリルアルコール（８２３μｌ、１２．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびヘキサフルオロイソプロパノール（６３４μｌ、６．０ｍｍｏｌ、５当量）を、中間体Ｇ（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶かした溶液に連続して加える。次いで、反応混合物を室温で４時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５ シクロヘキサン／酢酸エチル）；中間体Ｍを定量的な収率で単離する（白色パウダー、０．４７ｇ）。

中間体Ｎの合成

アリルアルコール（６０μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、０．１１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）懸濁液に加える；５分間攪拌した後、中間体Ａ（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２５当量）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かした溶液およびヨウ化カリウム（触媒量）をこの混合物に加える。反応媒体を室温で１６時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５から９０：１０ シクロヘキサン／酢酸エチル）；中間体Ｎを収率３４％で単離する（白色パウダー、０．１５ｇ）。

中間体ＭとＮとのカップリング

第１世代グラブス触媒（ｃａｔ． Ｇｒｕｂｂ Ｉ）（０．０３１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．１当量）を、中間体Ｍ（０．１４７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ（０．１４６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かした溶液に加える。混合物を４０℃で２０時間攪拌し、次いで冷却してセライトで濾過する。溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５ シクロヘキサン／酢酸エチル）；化合物８を収率１５％で単離する（白色パウダー、０．０４３ｇ）。

化合物９の合成

ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（ヘキサン中１．６Ｍ、１００μｌ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、中間体Ｌ（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かした−７８℃の溶液に滴下して加える。−７８℃で２０分間攪拌した後、中間体Ｃ（０．０４２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かした溶液を加える。次いで、反応混合物を室温に戻し、１６時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（８５：１５ シクロヘキサン／酢酸エチル）；化合物９を収率４０％で単離する（白色パウダー、０．０３５ｇ）。

化合物１０の合成
中間体Ｏの合成

トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を、中間体Ｊ（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かした溶液に加える。室温で２４時間後、２ｍｌの水を加え、さらに２４時間攪拌する。減圧下で溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（１００：０から９４：６ シクロヘキサン／酢酸エチル）；中間体Ｏを収率４２％で単離する（白色パウダー、０．０７５ｇ）。

中間体ＡとＯとのカップリング

炭酸カリウム（０．０５２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．２当量）およびヨウ化カリウム（触媒量）を、中間体Ａ（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍｌ）に溶かした溶液に加える。１０分間攪拌した後、中間体Ｏをジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶かした溶液を加える。次いで、反応混合物を７０℃で２．５時間加熱する。室温に戻した後、水および酢酸エチルを媒体に加える。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（１００：０から８５：１５ ジクロロメタン／酢酸エチル）；化合物１０を収率３４％で単離する（薄黄色パウダー、０．０４２ｇ）。

化合物１１の合成

１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．１７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３当量）を、中間体Ｄ（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした溶液に加える。室温で３０分間攪拌した後、中間体Ｏ（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした溶液を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌する。水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９９：１から９７：３ ジクロロメタン／酢酸エチル）；化合物１１を収率７％で単離する（白色パウダー、０．０１６ｇ）。

化合物１２および２０の合成
中間体Ｐの合成

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．１９ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ、４当量）を、中間体Ａ（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に加える。反応媒体を０℃で４時間攪拌する。水を加えた後、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、減圧下で溶媒を留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９７：３から９４：６ ジクロロメタン／メタノール）；中間体Ｐを収率８４％で単離する（黄色パウダー、０．９２ｇ）。

中間体Ｕの合成

Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．６６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、５当量）およびヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）（０．７６ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ、５当量）を、中間体Ｇ（０．６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍｌ）に溶かした溶液に連続して加える。反応混合物を室温で１８時間攪拌する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（８０：２０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。期待される化合物を収率２２％で単離し（白色パウダー、０．１８ｇ）、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶かし、それにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．７５ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンで希釈する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５：０．５ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）；中間体Ｕを収率６１％で単離する（白色パウダー、０．０９５ｇ）。

中間体ＧとＰとのカップリング

中間体Ｐ（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）およびヘキサフルオロイソプロパノール（１２７μｌ、１．２ｍｍｏｌ、５当量）を、中間体Ｇ（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶かした溶液に連続して加える。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した後で、ジクロロメタンで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５から８０：２０ シクロヘキサン／酢酸エチル）；化合物１２を収率６％で単離する（薄黄色パウダー、０．０２２ｇ）。

中間体Ａ _１ とＵとのカップリング

炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２当量）および中間体Ａ_１ （０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）を、中間体Ｕ（０．３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、水および酢酸エチルで希釈する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９７．５：２．５から９２：８ ジクロロメタン／酢酸エチル）；化合物２０を収率８８％で単離する（白色の泡、０．５２ｇ）。

化合物１３の合成
中間体Ｑの合成

工程１：２−ブロモプロパノール（２．７７ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ、１０当量）およびヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）（１．２７ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ、５当量）を、中間体Ｇ（１．０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶かした溶液に連続して加える。次いで、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５ シクロヘキサン／酢酸エチル）；臭素化された中間体を収率５５％で単離する（透明な油、０．６３ｇ）。

工程２：アジ化ナトリウム（０．１８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２当量）を、臭素化された中間体（０．６３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で２．５時間攪拌する。酢酸エチルで希釈した後、有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去し、定量的に得られたアジド中間体を以下の工程で直接使用する（白色パウダー）。

工程３：トリフェニルホスフィン（０．３６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）を、アジド中間体（０．６０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶かした溶液に加える。室温で２４時間後、２ｍｌの水を加え、攪拌をさらに２４時間続ける。減圧下で溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（１００：０から８５：１５ シクロヘキサン／酢酸エチル、次いで９９：１から７０：３０ ジクロロメタン／メタノール）；中間体Ｑを収率６２％で単離する（白色パウダー、０．３５ｇ）。

中間体ＤとＱとのカップリング

ＥＤＣＩ（０．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（０．３０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３当量）を、中間体Ｄ（０．２７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。室温で３０分間攪拌した後、中間体Ｑ（０．３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌する。水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９０：１０から８０：２０ シクロヘキサン／酢酸エチル）；化合物１３を収率５９％で単離する（白色パウダー、０．３３５ｇ）。

化合物１４の合成
中間体Ｓの合成

工程１：コハク酸（２．８４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１０当量）およびトリエチルアミン（１．６９ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ、５当量）を、中間体Ｇ（１．０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で９６時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５から９０：１０ シクロヘキサン／酢酸エチル）；中間体Ｒを収率３３％で単離する（灰色がかった白色のパウダー、０．２８ｇ）。

工程２：アセトキシアセチルクロライド（４０μｌ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）およびピリジン（３０μｌ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、中間体Ｒ（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かした溶液に加える。室温で２４時間後、アセチルクロライド（１．３当量）およびピリジン（１．３当量）を再び加え、反応媒体をさらに６時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９５：５から９２．５：７．５ ジクロロメタン／酢酸エチル）；アセトキシ中間体を収率４４％で単離する（白色パウダー、０．０５５ｇ）。

工程３：メタノール（０．５ｍｌ）に溶かしたナトリウムメトキシドの溶液（０．０１０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、アセトキシ中間体（０．０５３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に加える。０℃で１時間攪拌した後、媒体を酢酸エチルおよび水で希釈する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９０：１０から８５：１５ ジクロロメタン／酢酸エチル）；中間体Ｓを収率９４％で単離する（無色の油、０．０４５ｇ）。

中間体ＡとＳとのカップリング

水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、中間体Ｓ（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かした溶液に加える。５分間攪拌した後、中間体Ａ（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨウ化カリウム（触媒量）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶かした溶液を加える。反応混合物を室温で３０時間攪拌する（追加の水素化ナトリウム（２．５当量）を加える）。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（８５：１５から７５：２５ シクロヘキサン／酢酸エチル）；化合物１４を収率２１％で単離する（白色パウダー、０．０１６ｇ）。

化合物１５の合成

中間体Ｖの合成

コハク酸（４．１９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、１０当量）およびトリエチルアミン（１．８０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、５当量）を、中間体Ｇ（１．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリルに溶かした溶液に室温で連続して加える。室温で３日間攪拌した後、反応媒体を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。粗反応生成物を、溶離液勾配のついたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（１００：０から４０：６０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。中間体Ｖを収率３０％で得る（４０１ｍｇ）。

中間体ＡとＶとのカップリング
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）を、中間体Ｖ（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に加える。５分間攪拌した後、中間体Ａ（０．２１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ化カリウム（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌する。飽和塩化ナトリウム溶液で加水分解した後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９８：２から９０：１０ 石油エーテル／ジエチルエーテル）；化合物１５を収率４０％で単離する（白色パウダー、０．０７３ｇ）。

化合物２１の合成

工程1:水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３当量）に次いでヨウ化アリル（１７４μｌ、１．９ｍｍｏｌ、３当量）を、中間体Ｖ（２５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）に溶かした溶液に０℃で加える。反応媒体を室温に戻す。４．５時間攪拌した後、飽和ＮａＣｌ溶液で加水分解する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で留去する。Ｏ−アリルイミノエーテル（２７７ｍｇ、８０％）が、溶離液勾配のついたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後で得られる（９８：２から９５：５ 石油エーテル／ジエチルエーテル）。

工程２：先に単離したＯ−アリルイミノエーテル（１７４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１当量）を、次いで第１世代グラブス触媒（３３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、中間体Ｎ（１３１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、０．８当量）をジクロロメタン（１．６ｍｌ）に溶かした溶液に加える。室温で２３時間攪拌した後、反応媒体をシリカで濾過し、次いで減圧下で濃縮する。化合物２１（４７ｍｇ、１５％）が、溶離液勾配のついたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後で得られる（１００：０から８５：１５ シクロヘキサン／酢酸エチル）。

化合物２２、２３、および２４の合成
中間体Ｗａの合成

中間体Ａ（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．２ｍｌ）に溶かした溶液を、４５分かけ、０℃でアルゴン下で、メチルアミン［エタノール中８．０３Ｍ（３００μｌ、２．４１ｍｍｏｌ、１０当量）］を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２．５ｍｌ）に溶かした溶液に加える。室温で２時間攪拌した後、反応をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗反応生成物を、溶離液勾配のついたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（８０：２０から１０：９０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。中間体Ｗａが収率８５％で得られる（７５ｍｇ）。

中間体Ｗｂの合成

中間体Ｗｂは、中間体Ａ_１とアリルアミンとの反応により、同じ方法に従い収率４７％で得られる。

中間体Ｘａの合成

トリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、次いで１−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（６７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、中間体Ｈ_５（１１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かした−１５℃でアルゴン下の溶液に加える。反応媒体を室温まで上げる。さらに１時間攪拌した後、反応をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗反応生成物を、溶離液勾配のついたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（１００：０から９５：５ シクロヘキサン／酢酸エチル）。中間体Ｘａが収率７５％で得られる（９２ｍｇ）。

中間体Ｘｂの合成

中間体Ｘｂは、中間体Ｈ_６から同じ方法に従い収率８９％で得られる。

中間体Ｘｃの合成

中間体Ｘｃは、中間体Ｈ_３から同じ方法に従い収率８６％で得られる。

中間体ＷとＸとのカップリング

ヨウ化カリウム（３４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、２．２当量）、次いで中間体Ｗａ（７４ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶かしたものを、室温でアルゴン下で、中間体Ｘａ（９３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．６ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応媒体を７５℃に１．５時間加熱する。冷却すると、反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で留去する。粗反応生成物を、溶離液勾配のついたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（１００：０から９２：８ シクロヘキサン／酢酸エチル）。化合物２２が収率７０％で得られる（１０５ｍｇ）。

化合物２３は、中間体Ｗａと中間体Ｘｂとのカップリングにより、同じ手順に従い、収率１８％で得られる。

化合物２４は、中間体Ｗｂと中間体Ｘｃとのカップリングにより、同じ手順に従い、収率７６％で得られる。

化合物２５の合成

工程１：ＯｓＯ_４（０．９８ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（ＮＭＯ）（７８．１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、化合物２４（０．４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍｌ）および水（５．０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で１８時間攪拌する。水（１５．０ｍｌ）およびＮａＩＯ_４（０．５５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した後で、水および酢酸エチルを加えて希釈する。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。

工程２：リン酸ナトリウム（０．２３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３当量）、アミレン（０．２７ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ、４．５当量）および亜塩素酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３当量）を、先に形成した粗アルデヒド（０．４４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をアセトン（１５．０ｍｌ）および水（８．０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後で、水および酢酸エチルで希釈する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（５０：５０ 酢酸エチル／メタノール）。化合物２５が収率１８％で得られる（灰色がかった白色のゴム、０．０８２ｇ）。

化合物２６の合成

工程１：ポリアミン（０．０４５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（０．０４４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．０４ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）を、２６（０．０７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で６時間攪拌した後で、水および酢酸エチルで希釈する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（９０：１０から７０：３０ ジクロロメタン／酢酸エチル）；期待される生成物が収率４４％で得られる（０．０５０ｇ）。

工程２：塩化水素酸をイソプロピルアルコール（１．０ｍｌ）に溶かした５Ｎの溶液を、先に得られた中間体（０．０５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３．０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。化合物２６が塩酸塩の形態で収率３９％で得られる（白色固体、０．０１５ｇ）。

化合物２７および２８の合成

ＯｓＯ_４（０．３６ｍｌ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＮＭＯ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、化合物８（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）および水（０．９ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で１８時間攪拌する。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（１００：０から７０：３０ シクロヘキサン／酢酸エチル）。化合物２７が収率３６％で得られる（灰色がかった白色の泡、０．０４１ｇ）。化合物２８が収率１３％で得られる（灰色がかった白色の泡、０．０１５ｇ）。

化合物２９の合成
中間体Ｙの合成

工程１：２−Ｎ−メチルアミノエタノール（７．０ｍｌ、０．０８７ｍｏｌ、３．５当量）およびＰｄ／Ｃ（０．７ｇ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をメタノール（８５ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間室温で攪拌する。次いで、混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で留去する。次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（８５：１５ ジクロロメタン／メタノール）。期待される中間体が収率９７％で得られる（黄色の油、６．４ｇ）。

工程２：中間体Ｇ（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、先に形成された中間体（６．４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）（１．９ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１４日間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去し、粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（１００：０から９７：３ ジクロロメタン／メタノール）。期待される中間体を収率１５％で得る（０．２１ｇ）。

工程３：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．６ｍｌ）を、先に形成された中間体（０．２１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にする。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（８０：２０：１から７０：３０：１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）；中間体Ｙが収率４２％で得られる（黄色の油、０．０７４ｇ）。

中間体ＡとＹとのカップリング

炭酸カリウム（０．０２３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）および中間体Ａ（０．０６８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、中間体Ｙ（０．０７４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。反応混合物を攪拌し、９０℃に１８時間加熱する。次いで、混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で留去する。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（６０：４０から４０：６０ シクロヘキサン／酢酸エチル）；化合物２９を収率７％で得る（白色固体、０．００８ｇ）。

実施例２：本発明の化合物の細胞傷害活性

本発明の化合物の細胞傷害活性を、Ａ５４９細胞系（肺）およびナマルバ細胞系（リンパ腫）などのヒト腫瘍細胞系の細胞増殖の阻害を測定して評価した。この活性は、被験生成物が細胞増殖を５０％阻害できる濃度であるＩＣ_５０により示される。利用される方法は、以下の刊行物に記載されているとおり、Perkin Elmerより市販のATPLite（登録商標）キットを利用する７２時間のインキュベーションの後に残存するＡＴＰの蛍光による測定である："Measurement of cytotoxicity by ATP-based luminescence assay in primary cell cultures and cell lines." I.A. Cree, P.E. Andreotti, Toxicology in Vitro, 11, 553-6, (1997)。

例として、Ａ５４９およびナマルバ細胞系で評価された本発明のいくつかの化合物の細胞傷害活性を以下の表に示す。

これらの細胞傷害性を考慮に入れると、本発明の化合物は、ガンの病状を治療するためのヒトの療法に使用できる。これらの活性成分を含む医薬調合物は、とりわけ経口、静脈内、または皮下経路により投与するために製剤できる。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）の１０−トリフルオロメチル化アーテミシニンの二量体誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
   

   

   （上記式中、
   - ａおよびｂは互いに独立して１または２を表すが、同時に１を表すことはできず、
   - Ａは、ヘテロ原子または飽和複素環を表し、
   ○ 前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄の原子から選択されるヘテロ原子であって、前記窒素原子はＲ１基により所望により置換されており、Ｒ１基は、水素原子および以下の基：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、複素環−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ２、−ＣＯ_２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、−ＳＯ_２Ｒ２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、および−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａから選択され（ここで、Ｒ２は、水素原子または以下の基：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されたポリアミン、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されたアリール、または所望により置換されたヘテロアリールのうち１つを表し、Ｒ２ａは水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）、
   ○ 前記飽和複素環は、酸素、硫黄、および窒素の原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでなり、そのうちの少なくとも１つの窒素原子が炭素１０に結合しており、
   -
   

   

   は、Ａが酸素もしくは硫黄原子または複素環を表す場合には単結合を表し、Ａが窒素原子を表す場合には単結合または二重結合を表し、前記窒素原子は、
   

   

   が単結合を表す場合に先に定義されたＲ１基により置換されており、
   - Ｂは、−ＣＨ_２−Ｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−、または−ＣＨ（ＯＲ３）−基を表し（Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１、または複素環を表し、Ｒ１は先に定義された通りであり、Ｒ３は、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリール基を表し、ここで、−ＣＨ _２ −Ｙ−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−基の炭素原子はアーテミシニン核に結合し、Ｙ基は一般式（Ｉ）のＸ基に結合する）、
   - Ｘは、
   ○
   

   

   が二重結合を表す場合、
   ＝Ｃ（Ｘ１）−（Ｏ−Ｘ２）_ｃ−基（Ｘ１およびＸ２は、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基を表し、ｃは０または１を表す）を表し、
   ○
   

   

   が単結合を表す場合、
   ・以下の基の１つ：１つ以上のＯＨ基により所望により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−複素環［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−アリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｎ−ヘテロアリール−［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_ｐ；（ｎおよびｐは互いに独立して０または１を表す）、
   ・−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−もしくは−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯ−基（ｑは１、２、３、または４の整数を表す）、または
   ・−ＣＯ_ｒ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＯ_ｕ−基（ｒおよびｕは互いに独立して０または１の整数を表し、ｓおよびｔは互いに独立して０、１、２、３、または４の整数を表し、Ｚは、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）−Ｏ−、−ＮＲ１−、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表し、Ｒ１およびＲ３は先に定義の通りである）
   を表す）。
2. Ａが酸素または窒素原子を表す、請求項１に記載の二量体誘導体。
3. Ｂが、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−ＣＨ（ＯＲ３）−、または−ＣＨ_２−（複素環）−基（Ｒ１およびＲ３は請求項１に定義された通り）を表す、請求項１または２に記載の二量体誘導体。
4. 

   が単結合を表し、Ｘが、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ１−、または−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは請求項１に定義された通り）を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二量体誘導体。
5. 以下の化合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二量体誘導体：
   

   

   
   

   

   

   。
6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの二量体誘導体および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる、医薬組成物。
7. 少なくとも１つの他の活性成分をさらに含んでなる、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記少なくとも１つの他の活性成分が抗ガン剤から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記抗ガン剤が、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、デカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
10. （ｉ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および
    （ｉｉ）少なくとも１つの他の活性成分
    を含んでなる、同時使用、別々の使用、または連続使用するための組み合わせ物としての医薬組成物。
11. 前記少なくとも１つの他の活性成分が抗ガン剤から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記抗ガン剤が、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、デカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ホルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. ガン治療用薬剤として使用するための、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物が、以下の式（ＩＩ）の化合物と：
    

    

    （上記式中、ａは請求項１に定義された通りであり、Ｚ１はハロゲン原子、または−ＯＨ、−ＮＨ_２、もしくは−ＮＨＲ１基を表し、Ｒ１は請求項１に定義された通りである）
    以下の式（ＩＩＩ）の化合物と：
    

    

    （上記式中、ｂは請求項１に定義された通りであり、Ｚ２は−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２Ｎ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、または−ＣＨ_２Ｈａｌ基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
    のカップリングにより得られる、方法。
15. Ｂ＝−ＣＨ_２Ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｙは請求項１に定義された通り）である式（Ｉ）の化合物が、 化合物（ＩＩ）と、（ＩＩＩ）と、以下の式（ＩＶ）の化合物とのカップリングにより製造され、ここで、Ｚ２は−ＣＨ _２ ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ _２ Ｎ _３ 、−ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、または−ＣＨ _２ Ｈａｌ基を表す、請求項１４に記載の方法：
    Ｚ３−Ｘ−Ｚ４（ＩＶ）
    （上記式中、
    Ｘは請求項１に定義された通りであり、
    Ｚ３は、ハロゲン原子、または−ＯＨ、−ＮＨＲ１、−ＳＨ、−Ｎ_３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基を表し、Ｒ１は請求項１に定義された通りであり、Ｒ４は水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
    Ｚ４は、ハロゲン原子、または−ＯＨ、−ＮＨＲ１、−ＳＨ、もしくは−Ｎ_３基、または少なくとも１つの環内ＮＨ基を含んでなる複素環を表し、Ｒ１は請求項１に定義された通りである）。
16. Ｂ＝−ＣＨ（ＯＲ３）−（Ｒ３は請求項１に定義された通り）である式（Ｉ）の化合物が、化合物（ＩＩ）と、（ＩＩＩ）（Ｚ２＝−ＣＨＯ）と、以下の式（Ｖ）の化合物とのカップリングにより製造される、請求項１４に記載の方法：
    Ｚ５−Ｘ−Ｚ６（Ｖ）
    （上記式中、
    Ｘは請求項１に定義された通りであり、
    Ｚ５は、ハロゲン原子、または−ＯＨ、−ＮＨＲ１、−ＳＨ、−Ｎ_３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基を表し、Ｒ１は請求項１に定義された通りであり、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ
    Ｚ６は酸性水素原子またはハロゲン原子を表す）。