SK16072000A3 - Deriváty 3-(amino- alebo aminoalkyl)pyridinónu a ich použitie - Google Patents

Deriváty 3-(amino- alebo aminoalkyl)pyridinónu a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK16072000A3
SK16072000A3 SK1607-2000A SK16072000A SK16072000A3 SK 16072000 A3 SK16072000 A3 SK 16072000A3 SK 16072000 A SK16072000 A SK 16072000A SK 16072000 A3 SK16072000 A3 SK 16072000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
pyridinone
amino
substituted
Prior art date
Application number
SK1607-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
�Mile Bisagni
Val�Rie Dolle
Chi Hung Nguyen
Claude Monneret
David Grierson
Anne-Marie Aubertin
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Institut Curie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique, Institut Curie filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique
Publication of SK16072000A3 publication Critical patent/SK16072000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Deriváty 3-(amino-alebo aminoalkyl)pyridinónu a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 3-(amino- alebo aminoalkyl)pyridinónu, ktoré inhibujú reverznú transkriptázu Iudskej imunodeficiencie (HIV).
Vynález sa ďalej týka použitia týchto zlúčenín týchto zlúčenín pri liečení chorôb spojených s HIV.
Doterajší stav techniky
Je známe, že niektoré deriváty pyrimidinónu a pyridinónu inhibujú HIV reverznú transkriptázu.
Najmä o derivátoch 1-[(2-hydroxyetoxy)metyl]-6(fenyltio)tymínu (HEPT) je známe, že inhibujú reverznú transkriptázu.
Európska patentová prihláška EP-0 462 800 (Merck and
Company Inc.)opisuje pyridinóny, ktoré sú v 3. polohe substituované arylovou alebo heterocyklickou skupinou naviazanou cez reťazec na pyridinónový kruh.
Nanešťastie sa objavili rezistentné voči týmto a využiteľnosť týchto zlúčenín sa tak spochybnila.
zlúčeninám
Dolle a kol. sa v J. Med. Chem., 38, 4679 - 4686, (1995) a v odpovedajúca PCT patentová prihláška WO 97/05 113 zameral na 4-aryltiopyridinóny.
Ale však ich účinnosť je pri použití v humánnej medicíne ešte príliš nízka a používanie týchto zlúčenín by mohlo viesť k vytvoreniu nových rezistentných kmeňov.
Najúčinnejšie tu opísané pyridinóny majú 50 % inhibičnú koncentráciu rozmnožovania vírusu (IC50) pre nevirapínové rezistentné kmene približne 260 nM.
Teraz bola objavená nová rodina derivátov pyridinónu, ktorá vykazuje lepšie inhibičné vlastnosti.
Taktiež bol objavený nový spôsob získania týchto zlúčenín.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín obecného vzorca I
VZOREC
Y
R
F
x—n’
Q v ktorom
-Q ynačí -NR]R2 alebo - R0NRiR2 , v ktorých:
*Ro značí alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
r r *Ri a R2 značí každý nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; pritom uvedená alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka môžu byť substituované jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zvolenými z hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di (Ci-4 alkyl) aminoskupiny a arylovej skupiny; alebo * Ri a R2 spolu môžu tvoriť dvoj väzobný radikál - Ri-R2-, v ktorom - Ri-R2- značí - (CH2) 2-O-(CH2) 2-, - (CH2) 2-NR7- (CH2) 2-, (CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2- alebo -(CH2)n, v ktorých R7 značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a n značí 2,3,4,5 alebo 6;
R3 znači arylový alebo monocyklický alebo bicyklický heterocyklus zvolený z pyridinylového cyklu, pyrimidinylového cyklu, tiazolinylového cyklu, furanylového cyklu, tienylového cyklu, imidazolylového cyklu, benzoxazolylového cyklu, benzotiazolylového cyklu, benzimidazolylového cyklu; pritom uvedený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi, z ktorých sa každý nezávisle zvolí z hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, dimetyletoxyskupiny alebo fenylovej skupiny;
-R4 a Rs znači každý nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú p^ypinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci4alkyl)aminoskupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pritom alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka môžu byt substituované jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zvolenými z alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di (Ci-4alkyl) aminoskupiny a arylovej skupiny; alebo
-R4 a Rs spolu môžu tvoriť dvojväzobný radikál obecného vzorca -R4-R5-, v ktorom -R4-R5- značí -CH=CH-CH=CH alebo (CH2)t~, v ktorých t značí 3 alebo 4;
-R6 značí atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono alebo di (Ci_4 alkyl) aminoskupinu alebo alkylarylovú skupinu;
-Y znamená atóm kyslíka alebo atóm síry;
-X znamená radikál obecného vzorca:
-(CH2)P- (CH2) q-Z- (CH2) r- alebo -C0v ktorých p znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5; q znamená 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; r znamená 0, 1, 2, alebo 3;
r- ŕ
-Z znamená NRg, C(=0), CHOH, CHNRgRg · CF2, atóm kyslíka, atóm síry alebo CH=CH; v ktorých Re a Rg znamená každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
alebo ich N-oxidov, stereochemicky izomérnych foriem a farmaceutický prijateľných adičných solí.
Ako bol použitý v predchádzajúcej definícii a bude použitý aj v nasledujúcom texte, znamená výraz „atóm halogénu atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu; výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka zahrnuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a vetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu apod.; výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka zahrnuje alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a ich homológov obsahujúce 5 až 6 atómov uhlíka, napríklad pentylovú skupinu, hexylovú skupinu alebo iné podobné skupiny; výraz „alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka zahrnuje uhľovodíkové radikály obsahujúce jednu dvojitú väzbu s priamym alebo vetveným reťazcom, ktoré majú 3 až 6 atómov uhlíka, napríklad 2propenylovú skupinu, 3-butenylovú skupinu, 2-butenyIovú skupinu, 2-pentenylovú skupinu, 3-pentenylovú skupinu, 3metyl-2-butenylovú skupinu apod.; a atóm uhlíka uvedenej alkenylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka naviazané na atóm dusíka je výhodne nasýtený; výraz „alkándiylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka zahrnuje dvojväzobné nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúci 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metylénovú skupinu, 1,2-etándiylovú skupinu, 1,3-propándiylovú skupinu, 1,4-butándiylovú skupinu, 1,5-pentándiylovú skupinu, 1,6-hexándiylovú skupinu apod. Výraz ,,C(=0), ako je tu uvedený, znamená karbonylovú skupinu. Arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylový skupinu substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zvolenými z alkylovej skupiny s 1 až4 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, atómu halogénu a trifluórmetylovej skupiny.
Výhodnými zlúčeninami podía vynálezu sú tie skupiny, v ktorých X znamená fenylovú skupinu substituovanú dvomi metylovými skupinami, a ešte výhodnejšími zlúčeninami sú tie zlúčeniny, v ktorých R3 reprezentuje fenylovú skupinu, ktorá je v každej metá pozícii substituovaná dvomi metylovými skupinami.
Je výhodné, pokial v zlúčeninách podía vynálezu Ri a R2 znamená každý nezávisle metylovú skupinu, R4 znamená etylovú skupinu, R5 znamená metylovú skupinu a/alebo Rô znamená atóm vodíka.
Najvýhodnejšou zlúčeninou podía vynálezu je 3dimetylamino-4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl-6-metyl-pyridín2 (ltf)ón.
Zlúčeniny, v ktorých X znamená -CH2-, R3 znamená fenylovú skupinu, výhodne substituovanú, Y znamená atóm vodíka a R6 znamená atóm vodíka, môžu byť pripravené obecným postupom, ktorý je schematicky znázornený na obr.l.
Prvý spôsob zahrnuje nasledujúce kroky;
a) uvedenie pyridínu (2) substituovaného v 2. polohe alkoxyskupinou a v 3. polohe amidoalkýlovou skupinou do reakcie s alkyllítiom s 1 až 6 atómami uhlíka;
Γ (·
b) transformovanie derivátu lítia (3) do organomedi uvedením do reakcie s komplexom tvorenom meďou a dimetylsulfidom;
c) získanie pyridinónu (4) uvedením organomedi do reakcie s prípadne substituovaným benzylhalogenidom;
d) odstránenie ochrannej skupiny pyridinónu (4) hydrolýzou a získanie pyridinónu (5); a
e) substitúciu 3-aminoskupiny pyridinónu (5) a získanie pyridinónu (6).
Prvý spôsob je zhrnutý v nižšie uvedenej reakčnej schéme I
Reakčná schéma I
U tohoto spôsobu znamenajú Rio a Rn nezávisle alkylovú r t skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Vo výhodnom prevedení Rio znamená metylovú skupinu a Rn znamená terc.butylovú skupinu.
Alkyllítiom s 1 až 6 atómami uhlíka uvádzaným do reakcie s pyridínom (2) môže byť a-butyllítium.
Prípadne substituovaným benzylhalogenidom použitým v kroku c) je výhodne benzylbromid.
Hydrolýza ochrannou skupinou chráneného pyridinónu (4), ktorá vedie k odstráneniu ochrannej skupiny, sa výhodne realizuje pridaním kyseliny chlorovodíkovej do pyridinónu (4) a varom tejto zmesi pod spätným chladičom.
U výhodného prevedenia je aminoskupina v 3. polohe pyridínového kruhu zbavená v kroku d) ochrannej skupiny a substituovaná alkyláciou tzv. Eschweiler-Clarkovou reakciou.
Zlúčeniny, v ktorých X znamená - (CH2) q-Z-(CH2) r, Y znamená atóm kyslíka, R3 výhodne znamená substituovanú fenylovú skupinu a R6 znamená atóm vodíka, možno získať podobným spôsobom.
Zlúčeniny, v ktorých X znamená C(=0) alebo -CH2-, Y reprezentuje atóm kyslíka, R3 výhodne znamená substituovanú fenylovú skupinu a R6 znamená atóm vodíka, možno pripraviť druhým spôsobom.
U tohto druhého spôsobu sa derivát lítia (3) uvedie do reakcie s prípadne substituovaným benzaldehydom, čím sa získajú medziprodukty obecného vzorca (7).
Medziprodukt obecného vzorca (7) sa oxiduje na medziprodukt (8).
r 9
Medziprodukt (8) sa hydrolýzou zbaví ochrannej skupiny a poskytne pyridinón (9) obecného vzorca I.
Tento druhý spôsob je sumarizovaný v nižšie uvedenej reakčnej schéme II.
Reakčná schéma II
Výhodne v prítomnosti
R10
sa oxidu oxidácia medziproduktu manganičitého.
(7) prevádza
Medziprodukt (7) možno taktiež transformovať na odpovedajúci ester (10), v ktorom Ri2 reprezentuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ktorého hydrogenolýzou možno získať pyridín (4) v pomerne dobrom výťažku. Ester (10), v ktorom R12 znamená metylovú skupinu, sa výhodne pripraví pôsobením anhydridu kyseliny octovej na medziprodukt (7). Následná hydrogenolýza sa prevádza vo vodíkovej atmosfére a v prítomnosti katalyzátora, ktorým je výhodne aktívny uhlík s 30% obsahom paládia. Tento postup je sumarizovaný v reakčnej schéme III.
Reakčná schéma III
7 10 4
Pomocou týchto spôsobov vhodne prispôsobených odborníkom v danom obore možno získať aj ďalšie zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých X znamená -(CH2)P- alebo - (CH2) q-Z-(CH2) r alebo C (=0) a R3 znamená inú skupinu ako fenylovú skupinu a R6 znamená inú skupinu ako atóm vodíka.
Zlúčeniny podlá vynálezu, v ktorých X znamená atóm síry, možno získať spôsobom opísaným v článku, ktorého autorom je Dolle a kol. (1995, citované vyššie) alebo v odpovedajúcej patentovej prihláške WO 97/05 113.
Zlúčeniny možno taktiež získať ďalšími v danom obore známymi postupmi.
Vynález sa ďalej týka medziproduktov vyššie opísaného spôsobu výroby a najmä derivátov lítia obecného vzorca (3).
Zlúčeniny podlá vynálezu sú použitelné pri inhibícii HIV reverznej transkryptázy najmä HIV-1 reverznej transkryptázy a pri prevencii alebo liečbe infekcie vírusu humánnej
F C imunodeficiencie (HIV) a od HIV odvodených ochorení, napríklad AIDS.
Pre tieto účely možno zlúčeniny podía vynálezu podávať orálne, parentálne (vrátane subkutánnych injekcií, intravenóznych, intramuskulárnych, intrasternálnych injekcií alebo infúznych techník), pomocou inhalačných sprejov alebo rektálne v dávkových jednotkových formách, ktoré obsahujú farmaceutický prijatelné nosiče, adjuvans a vehikulá.
Ďalším predmetom vynálezu je teda spôsob liečenia ochorení odvodených od HIV, HIV infekcie a najmä AIDS a farmaceutické kompozície určené k tomuto liečeniu.
Vynález sa taktiež týka zlúčenín pre použitie ako liečivo a ich použitia pri výrobe liečiva pre liečení ochorení odvodených od HIV, HIV infekcie a najmä AIDS.
Tieto farmaceutické kompozície môžu mať formu orálne aplikovateľných suspenzií alebo tabliet, nazálnych sprejov, sterilných injekčných prípravkov alebo čapíkov.
Nasledujúce príklady majú iba ilustrativny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady prevedenie vynálezu
Príklad 1
Príprava 3-dimetylamino-4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl-6metylpyridín-2(1H)ónu
1) 5-Etyl-2-metoxy-6-metyl-3-pivaloylaminopyridín
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom, ktorý opísal Dolle a kol. (1997, Tetrahedron, zv. 53, č. 37, 12 505-12
524). Obsah tohto článku je tu uvedený formou odkazu.
V zmesi dichlórmetánu (260 ml) a trietylamínu (3,39 ml) sa rozpustilo 3,68 g 3-amino-5-etyl-2-metoxy-6-metylpyridínu (22,14 mmol) získaného spôsobom, ktorý opísal Hoffman a kol. (1993, J. Med. Chem., 36, 953-966).
Zmes sa ochladila na 0°C a po kvapkách sa pridali 3,00 ml trimetylacetylchloridu. Tento roztok sa miešal 15 minút pri 0°C a potom prepláchol 100 ml vody. Vodná vrstva sa 3x extrahovala 200 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodným síranom horečnatým a zahustili sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou za použitia dichlórmetánu ako elučného činidla a poskytol 5-etyl-2-metoxy-6-metyl-3-pivaloylaminopyridín (5,31 g; 96%).
Elementárna analýza vypočítaná pre C14H22N2O2; C, 67,17; H, 8,86; N, 11,19; 0, 12,78;
nájdené: C, 67,11; H, 8,56; N, 10,91; O, 12,67.
2) 4-(3,5-Dimetylbenzyl)-5-etyl-2-metoxy-6-metyl-3pivaloylaminopyridín
i) Zavedenie lítia do 5-etyl-2-metoxy-6-metyl-3pivaloyl-aminopyridínu
5-Etyl-2-metoxy-6-metyl-3-pivaloylaminopyridín a 3,5dimetylbenzylbromid sa 24 hodín sušili v prítomnosti oxidu fosforečného za vákua a pri izbovej teplote. Jodid medný (Cul) sa 24 hodín sušil v prítomnosti oxidu fosforečného za vákua pri 50 °C. 5-Etyl-2-metoxy-6-metyl-3-pivaloylaminopyridín (1,06 g) a čerstvo predestilip5íčgi.ý tetrametyletyléndiamín (TMEDA) (2,24 ml) sa rozpustili v bezvodnom tetrahydrofuráne (THF) (26,0 ml) a zmes sa ochladila pod dusíkom na -78°C. Po kvapkách sa pridalo a-butyllitium (1,6 M v hexáne, 9,26 ml). Zmes sa miešala 1 hodinu pri 0°C.
Komplex jodidu medného a dimetylsulfidu sa pripravil pridaním dimetylsulfidu (14 ml) do suspenzie jodidu medného (2,82 g) v bezvodnom tetrahydrofuráne (52 ml) pri -78°C pod dusíkom a následne sa po kvapkách pri teplote -78 °C pridal do už pripravenej zmesi. Zmes sa 30 min miešala pri 0°C a potom opäť ochladila na -78°C, čo umožnilo pridanie 3,5dimetylbenzylbromidu (3,81 g) rozpusteného v tetrahydrofuráne (4 ml) . Výsledná zmes sa miešala 3 hodiny pri 0°C a následne 12 hodín pri izbovej teplote. Pridalo sa 16 ml vody a 20 ml 28% vodného roztoku hydroxidu amónneho. Vodná vrstva sa 3x extrahovala 80 ml éteru. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli 40 ml solanky, vysušili nad bezvodným síranom horečnatým a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou, pri ktorej sa jako elučná sústava požil cyklohexán a etylacetát v pomere 1:0 až 8:2, a poskytol 4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl-2-metoxy-6-metyl3-pivaloylaminopyridín (557 mg; 37%), t.t. 138-139 °C.
ii) Hydrolýza ±(5-etyl-2-metoxy-6-metyl-3-pivaloylamín-4yl)-(3,5-dimetylfenyl)metylacetát (+, -) (5-Etyl-2-metoxy-6-metyl-3-pivaloylaminopyridín-4yl)-(3,5-dimetylfenyl)metylacetát
8,34 g (+,-)-(3,5-Dimetylfenyl)-(5-etyl-2-metoxy-6-metyl3-pivaloylaminopyridín-4-yl)metanolu, pripraveného nižšie opísaným spôsobom, sa rozpustilo v pyridíne (200 ml) a pridalo do anhydridu kyseliny octovej (10,24 ml). Získaný roztok sa t e r « * r ŕ ·* miešal 1,5 hodiny pri izbovej teplote a nasledujúcich 24 hodín pri 60°C. Pyridín sa za zníženého tlaku zbavil rozpúšťadla a zvyšok sa extrahoval v 500 ml etylacetátu. Organická vrstva sa prepláchla 170 ml vodného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 170 ml vody a 170 ml soľanky, vysušila nad bezvodným síranom horečnatým a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou za použitia dichlórmetánu a etanolu v pomere 1:0 až 95:5 a poskytol titulnú zlúčeninu (80,78 g, 95%) s teplotou topenia 70 až 71°C.
Zmes tejto zlúčeniny (850 mg) a Pd-C (30%, 850 mg) v zmesi kyseliny octovej, vody a dioxánu (42,5 ml, 2:1:2,obj./obj./obj.) sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote a vo vodíkovej atmosfére pri tlaku vodíku 1 Mpa. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a prepláchol etanolom. Rozpúšťadlo zlúčených filtrátov sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získal 4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl-2-metoxy-6-metyl-3pivaloylaminopyridín (726 mg, 99%), ktorý bol identický so zlúčeninou pripravenou v príklade 1.2.i).
3) 3-Amino-4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl-6-metyl-pyridín2 (ltf) ón
Do suspenzie 4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl-2-metoxy-6metylpivaloylaminopyridínu (2,36 g) vo vode (300 ml) sa pridala 3M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) . Zmes sa varila 3,5 hodiny pod spätným chladičom a potom 12 hodín miešala pri izbovej teplote. Roztoku sa pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho alkalizoval a tento zásaditý roztok sa extrahoval 3x 800 ml etylacetátu. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli 110 ml soľanky, vysušili nad bezvodným síranom horečnatým a po zahustení za zníženého
Γ * tlaku poskytli 3-amino-4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl-6-metylpyridín-2(ltf)ón (1,79 g, 100%), t.t. 204-205°C.
4) 3-Dimetylamino-4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl-6-metylpyridín-2(1H) ón
Do miešaného roztoku 3-amino-4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl6-metylpyridín-2(1H) ónu (200 mg) a 37% vodného roztoku formaldehydu (0,60 ml) v 5 ml acetonitrilu sa pridalo 139 mg nátriumkyanoborohydridu. Po kvapkách sa pridala ladová kyselina octová (0,07 ml) a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa pridalo ďalšej 0,07 ml ladovej kyseliny octovej a v miešaní sa pokračovalo po dobu nasledujúcich 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo a do zvyšku sa pridalo 15 ml éteru. Organická vrstva sa prepláchla 3x 30 ml la vodného roztoku hydroxidu draselného a 3 ml solanky, vysušila nad bezvodným síranom horečnatým a po zahustení za zníženého tlaku poskytla 3-dimetylamino-4-(3,5-dimetylbenzyl)5-etyl-6-metyl-pyridín-2(1H)ón (200 mg, 91%), t.t. 229-230°C.
Príklad 2
1) Biologická účinnosť zlúčeniny z príkladu 1
1. Materiály a metódy
Antivírusová aktivita, expresia a purifikácia rekombinantného HIV-RT enzýmu, aktivity reverznej transkryptázy a inhibície RT sa hodnotili spôsobom opísaným v patentovej prihláške WO 97/05 113.
Retrovirucídny účinok a reverzná transkripcia sa merali nižšie oúpísaným spôsobom.
1.1 Retrovirucídny účinok
Suspenzia HIV-1 vírusu sa získali kokultiváciou MT4 buniek a H9 buniek chronicky infikovaných izolátom HIV-lLai. 200 pm bunečného supernatantu obsahujúceho vírusové častice (HIV-lLai; TCID50) sa pri izbovej teplote inkubovalo rôznymi koncentráciami rôznych inhibítorov. Po 3 hodinách sa virióny 10 minút preplachovali cez 0,02 pm membránu anopore umiestnenou v 1,5 ml trubici Vectaspin (Whatman) pri 5000G. Každý z 3 následných preplachov sa prevádzal za rovnakých podmienok potom, čo sa vírusový koncentrát doplnil 500 ml RPMI média. Potom sa vírusový koncentrát pomocou RPMI a 10% fetálneho teľacieho séra (FCS) opäť upravil na počiatočný objem. Reziduálna infekčnosť sa testovala na P4 bunkách spôsobom, ktorý opísal Charneau a kol. (1994, J. Mol. Biol., 241, 651-662). Stručne povedané, P4 bunky sa za použitia 100 pl DMEM média a 10 % FCS umiesnili do 96 jamkovej platne v koncentrácii 20 x 105 buniek/ml. Po celonočnej inkubácii pri 37°C sa supernatant odčerpal a pridal sa vírusový prípravok (200 pl) . O deň neskoršie sa jamky 3 x prepláchli v PBS. Každá jamka sa opäť naplnila 200 pl reakčného pufra obsahujúceho 50 mM Tris-HCI pH 8,5, 100 mM 2-merkaptoetanolu, 0,05% Triton X100 a 5 mM 4-metylum-belliferyl-p-D-galaktopyranosid (MUG) . po 3 hodinách pri 37°C sa meral stupeň reakcie pomocou fluorescenčného mikroplatňového čítača.
1.2 Reverzná transkripcia
Plazmid pAV4 obsahujúce 50-997 HIV-1 nukleotidový fragment (MAL kmeň) v pSP64 pod kontrolou baktériofágového T7 promotóra poskytol Dr. J.L. Darlix (INSERM-Lyon, Francúzsko). Pre amplifikáciu plazmidu sa použil E.coli HB101 recA. Po r r digerácii tohto klonu Pstl a in vitro transkripciou za použitia T7 RNA polymerázy sa ziskal HIV-1 genómový RNA fragment začínajúci v polohe +50 MAL sekvencie. In vitro transkripcie, ku ktorej sa použila T7 RNA polymeráza, sa prevádzala nasledujúcim spôsobom. 3 pg linearizovanej plazmidovaj DNA sa prepísali v 100 pl 40 mM Tris.HCI pH 8,0, 8 mM MgClž, lOmM spermidínu, 20 mM NaCl, 10 mM ditiotreitolu a 0,5 mM všetkých rybonukleozidových trifosfátov 100 jednotkami T7 RNA polymerázy a v prítomnosti 20 jednotiek inhibítora rybonukleázy ludskej placenty. Tento predpis sa prevádzal pri 37 °C a trval 2 hodiny. Po ošetrení 12 jednotkami Rnázy I (10 minút pri 30°C) sa RNA transkriptory extrahovali jedným objemom fenol/chloroform/izoamilalkoholu (24:24:1) a chloroformom a vyzrážali v 2,5 objemoch etanolu a 0,3 M octanu amónneho (pH 5,5).
Reverzná transkripcia sa prevádzala v celkovom objeme 50 pl obsahujúcom 50 mM Tris-HCl pH 8,0, 6 mM MgCl2, 2 mM ditiotreitolu, 12 mM NaCl, 150 nM HIV-1 RNA a buď 200 nM syntetického oligodeoxynukleotidového priméru (18-mer ODN) komplementárneho k PBS HIV-1 RNA, alebo 200 nM t RNALys3.
V prípade, kedy sa ako primér použil 18-mér ODN, sa inkubácia prevádzala pri 37°C za použitia matrice a 300 nM RT. Po 30 minútach sa pridalo 10 pCi [oc-32P]dGTP (3000 Ci/mmol) a 0,1 mM všetkých dNTP a inkubácia sa prevádzala 30 minút pri 37°C.
V prípade, kedy sa ako primér použila tRNALys3, sa použili rovnaké podmienky s tou výnimkou, že sa tRNA a RNA vopred hybridizovali dvojminútovom zohriatím na 90 °C a následným pozvoľným ochladením. Vzorky sa extrahovali zmesou fenolu a chloroformu a jímali etanolovým vyzrážaním. Reakčné produkty sa analyzovali na 8% polyakrylamid-TBE (90 mM Tris pH 8,3, 90 mM borátu, 2 mM EDTA)-7M močovinových géloch.
Výsledky
I *
Antivírusová účinnosť zlúčenín z príkladu 1 sa testovala na rôzne kmene.
V prípade HIV-LAI širokého typu vykazovala táto zlúčenina nasledujúce účinnosti:
IC50 = 0,2mM; CC50 > 105 nM (S.I. > 33,333).
V prípade HIV-1 kmeňa rezistentného voči novirapínu bola účinnosť zlúčeniny z príkladu 1 nasledujúci:
IC50 > 104 nM
CCS0 > 104 nM
Zlúčeniny z príkladu 1 sa taktiež testovali na rôzne ďalšie kmene a primárne bunečné kultúry. Tabuľka 1 ilustruje účinnosť zlúčeniny z príkladu 1 v prípade týchto kmeňov.
Retrovirucídny účinok zlúčeniny z príkladu 1 pri rôznych dávkach tejto zlúčeniny uvádza tebuľka 2.
IC50 zlúčeniny z príkladu 1 pre inhibíciu reverznej transkryptázy je 20 nM.
Tabuľka 1 - Anti HIV-1 účinnosť zlúčeniny z príkladu 1 v prípade rôznych HIV kmeňov a primárnych bunečných kultúr
IC50 (nM) / CC50 (nM)
Zlúčenina HIV-1 IIIB/MT4 HIV-1 AZT res./MT4 HIV-1 IIIB/PBMC HIV-2D 194/PBMC HIV-1 Bal/Mono/ makrofágy
Príklad 1 2,4/>1000 0,2/>1000 0,58/> 1000 >1000/> 1000 0,004/> 1000
Tabulka 2: Inhibícia infekčnosti zlúčeniny z príkladu 1
Dávka zlúčeniny z príkladu 1 % Inhibície infečnosti
10 mM 26%
100 nM 46%
1 pm 83%
10 pm 99%
Príklad 3
Ďalšie 3(amino- alebo aminoalkyl)pyridinónové deriváty a ich retrovirucídna účinnosť proti dvom rôznym HIV-1 kmeňom.
3.1 Zlúčeniny
V tomto príklade sa syntetizovali ďalšie zlúčeniny obecného vzorca I (zlúčeniny č. 1 až 25, 27 až 108, 110 až
125, 127 až 145 a 147 až 203) a taktiež 4 medziprodukty použité pri syntéze (zlúčeniny č. 26, 109, 126 a 146), ktorých zoznam uvádza tabulka 3.
Význam každej Y, A, R3 až R6 skupiny je definovaný pre každý príkladný pyridinónový derivát.
3.2 Retrovirucídny účinok
Retrovirucídny účinok každého pyridinónového derivátu uvedeného v tabulke 3 sa zisťoval spôsobom opísaným v príklade 2 s tou výnimkou, že sa určoval na dvoch nasledujúcich HIV-1 kmeňoch:
a) HIV-1 kmeň IIIB (viď príklad 2);
b) HIV-1 kmeň 103 N, čo je mutantný kmeň nesúci miesto mutácie v génu reverznej transkryptázy vedúcemu k enzýmu, kde počiatočný Lys-103 zvyšok nahradzuje Asn zvyšok.
HIV-1 103N kmeň vykazuje rezistenciu voči inhibítoru reverznej transkryptázy TIBO R82913 (Balzarini J. a kol., 1993, Virology, 192: 246-253). HIV-1 103N kmeň taktiež opísal Sahlberg a kol. (1998, Antiviral Res., 37 (3): ASS) a Balzarini a kol. (1996, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40/6): 1454-1466).
Výsledky sú vyjadrené ako pICso (pICso = -log IC5o) každej zlúčeniny v prípade každého HIV-1 kmene IIIB a 103N. Hodnota pICso zlúčeniny n°l je v prípade HIV-1 IIIB 7, 6999, z čoho možno priamo odvodiť, že IC50 je 107'6999M.
Takto vysoké hodnoty retrovirucídnej účinnosti neboli pri použití známych inhibítorov reverznej transkryptázy doposial zaznamenané.
Z vyššie uvedeného vyplýva, že nové pyridinónové deriváty podlá vynálezu sú vysoko účinnými terapeutickými činidlami použitelnými proti ochoreniam odvodených od HIV, a najmä proti ochoreniam odvodených od HIV-1.
p r
Tabuľka 3
3 0 NMe; Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 8,004 7,438
4 0 Txx Chemistry 33 λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 5,094 <4
10 0 NMe: Chemistry 82 Et Me H 6,241 4,389
11 0 NMej Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me Me 7,215 6,094
12 0 Net: Ä 3,5-Dicethylbenzyl Et Me H 8,022 6,363
13 0 NMe: 3-Methylbenzyl E ť Me H 8,824 7,622
14 0 NMe: Ír 2-Methylbenzyl Et Me H 7,676 5,849
16 0 NMe: Ä 3,5-Dimethylbenzyl H H H 5,061 4,401
17 0 N(n-Pr)2 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,285 4,379
18 0 NMe: Q 4-Methylbenzyl 1 Et Me H 6,454 4,895
f r pokračovanie
19 0 NHe2 3,4-Dimethylbenzyl Et Ke H 7,447 5,947
20 0 NMe2 b 2,3-Dimethylbenzyl Et Ke H 6,926 5,585
21 0 NMe2 Benzyl Et Ke H 8,409 6,65
22 O Nile2 λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Me Benzyl 4,603 <4
23 0 KHej λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Me Chemistry 163 5,254 <4
24 0 Chemistry 165 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Ke H 4,262 <4
25 0 Xo Chemistry 171 λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Ke H <4 4,259
26 0 -yk JfNH Chemistry 177 A 3,5-Dimethylbenzoyl Et Ke H
28 0 NMe, λ 3, 5-Dimethylbenzyl Et Ke H 8,032 6,943
29 0 NHCHjPh λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Ke H 6,555 5,496
• e pokračovanie
30 0 X) Pippririin-l-yl Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,214 4,224
33 0 NHej Ä 3, 5-Dimethylbenzyl Me Me H 8,42 6,286
34 0 NMe2 2,4-Dime^Íylbenzyl Et Me H 5,019 <4
35 0 NMe2 . A 3,5-Dimethylbenzoyl Et Me H 8,'585 7,987
36 0 G° N-Morfolino Λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,763 <4
37 0 NMe2 λ 2,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,796 5,729
38 0 NMe2 Ä 3,5-Difluorbenzyl Et Me H 8,155 7,402
40 0 NMe2 i. 3-Chlorbenzyl Et Me H 8,585 7,412
42 0 NMe2 i. 3-Fluorbenzyl Et Me H 8,569 7,18
43 0 NMe2 Chemistry 280 Et Me H 7,377 6,422
pokračovanie
44 O NMe2 Chemistry 286 Et Me H 7,889 6,355
45 0 NMe2 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me Et 5,519 4,095
47 O 1 Chemistry 303 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,767 6,968
48 0 NMe2 Ύ°η A Chemistry 310 Et Me H 8 6,711
51 O NMe2 Chemistry 334 ^55/ Et Me H 5,384 <5
53 0 NMe2 *Tf 4-Triŕluormethylbenzyl Et Me H 5,828 <5
55 0 NMe2 4-Chlorbenzyl α Et Me H 6,651
56 O 1 Chemistry 363 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 8,194 7.11
57 0 NMe2 3-Trifluormethylbenzyl Et Me H 8,086 6,414
59 O NMe2 2,4,6-Trimethylbenzyl Et Me K 5,029 <5
r <
pokračovanie
60 0 NMe, 3-Brombenzyl Et Me H 8,444 7,001
61 0 1 Chemistry 393 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,693 % 5,922
62 0 Chemistry 399 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,604 5,305
63 0 NMej Ä 3,5-Dimethylbenzyl Me n-Pr H 7,029 6,334
65 0 NMe: 2-Chlorbenzyl Et Me H 8,284 6,405
66 0 NMe: Ϊ N^S V Chemistry 430 Et Me H 7,588 5,72
67 0 J'K/O Chemistry 435 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et . Me H 6,804 4,955
68 0 H 0 Chemistry 441 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me K
70 0 NMej Ä 3,5-Dimethylbenzyl Chemistry 45 Me H 7,752 7,159
71 0 NMe2 Λ 3,5-Dimethylbenzyl n-Pr Me H 7,777 7,049
pokračovanie
72 0 Chemistry 465 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,079 <4
75 0 NMej Chemistry 490 Et Me H 5,252 4,132
77 0 NMe2 Ä 3,S-Dimethylbenzyl Et Me H 5,827 <4
78 0 1 Chemistry 507 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 8,678 7, 128
79 0 1 yy Chemistry 513 λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,987 5,47
82 0 H Chemistry 531 λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,735 5,813
86 0 NMe, k 3-Methylbenzyl Ke Me H 7,863 5,936
88 0 NMe2 X v Chemistry 568 Et Me H <4
90 0 NMez λ 3,5-Dimethylbenzyl H n-Bu K 6,359
92 0 NMe2 k 3-Methylbenzyl (CH:), (CH2). H 7,807
r /· pokračovanie
93 0 NMe2 & 3-Methylbenzoyl Et Me H 8,721
95 0 NMe2 3-Methylbenzoyl Et Me H 8,268
96 0 NMej 3-Methylbenzoyl Me Me K 7,824 6,37
99 0 NMe2 ά, 3-Ethvlbenzyl Et Me H 8,569 6,718
101 0 ΝΜβ] Ä 3,5-ľimethylbenzyl H Me H 6,341 4,25
102 0 NMe, xo Cheizistry 652 Et Me H 4,369 <4
104 0 MMe2 Cheizistry 664 Et Me H 8 7,058
106 0 NMe: Ä 3,5-Dimethyľbenzyl Cl H H 7.063
107 0 NMe2 3-Methylbenzcyl (CH2), <CH2), H 7,231
108 0 NMe2 3-Methylbenzoyl Me Et H 7,005
- r pokračovanie
109 0 0 Chemistry 699 Ä 3,5-Dimethylbenzyl H OMe H
110 O HMe: £V« Chemistry 706 Et Me K 7,783
112 0 NHe: Chemistry 718 Et Me K 6,394
114 0 0 Chemistry 729 ín Chemistry 730 Et Me H
115 0 NMez S. 3-Methylbenzoyl Et Me Chemistry 745 <4,307
116 0 HMe2 Chemistry 748 Et Me K 6,627
117 0 CHjNMe; žx 3-Methylbenzyl (CHj), <ch2>« K <4,139
119 0 KKe2 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Me i-Pr K 6,114
121 0 NMe2 k 3-Methoxybenzyl Et Me H 8,469 6,948
122 0 KKe2 žx. 3-OHbenzyl Et Me H 7,196
pokračovanie
123 0 Chemistry 789 Λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 8,444 6,918
127 0 NMe, TX> Chemistry 814 Et Me H 4,174
128 O NMe2 2L- Chemistry 820 Et Me H 7,848
129 0 1 Chemistry 825 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 8,398 7,057
132 0 NHe2 ď 3-Methylbenzyl (CH2) j <CH2)j H 7,863
133 0 NMe2 h Chemistry 850 Et Me H 4,94
135 0 NMe2 Chemistry 862 Et Me H 6,688
136 0 1 3-Methylbenzyl Et Me H 9 6,996
137 S NMe2 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,658
138 S NMe2 Ä 3,5-Dimethylbenzoyl Et Me H 8,215 7,401
·· · pokračovanie
143 0 NMe, Chemistry 910^^ Et Me H 7,421
144 0 1 Chemistry 915 3-Methylbenzyl Et Me H 6,446
145 0 1 Chemistry 921 3-Methylbenzyl Et Me H 8,42 6,028
146 0 A-w Chemistry 927 Chemistry 928 Et Me H
147 0 NMe2 Chemistry 934 Et Me H 7,721
148 0 NHe, 3-Methylbenzoyl (CHj), (CHJ > H 7,863
149 0 NMe2 *s A Chemistry 946 Et Me H 8,959 7,883
151 0 NMei Chemistry 958 °-' Et Me H 7,845
152 0 NMej Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me Ph 4,21
153 0 NMe2 Ä 3,5-Dimethylbenzyl Et Me nh2 6,749
Γ » * ŕ r r pokračovanie í* r r r r
154 0 Chemistry 981 λ 3-Methylbenzyl Et Me H 8,009 6,262
155 O 1 Chemistry 987 λ 3-Methylbenzyl Et Me H 7,514
157 0 NMej Chemistry 1000 z° Et Me H 6,413
158 0 NMej & Chemistry 1006 Et Me H 8,041 6,625
160 0 NMej Čk Chemistry 1018 Et Me H 8,678 7,177
161 0 Chemistry 1023 3-Trítluorir.ethylbefizyl Et Me K 7,821 5,814
162 0 NMej h v Chemistry 1030 . Et Me H 6,418 5,026
163 0 NMej Chemistry 1036 Et Me K 5,596 4,236
164 0 jJ1·•’sy' Chemistry 1041 ď 3-Methylbenzyl Et Me H 7,818 6,505
165 0 NMej Ύ°μ V Chemistry 1048 Et Me K 4,354 <4
Γ ' pokračovanie
166 0 NMe2 η ’rr Chemistry 1054 Et Me H 5,693 4,518
167 0 NMe2 h Ός Chemistry 1060 Et Ne H 6,338 5,828
169 0 NMe2 Cx Chemistry 1072^0 Et Me H 7,101 5,771
170 0 NMe2 *s*° A Chemistry 1078 Et Me H 8,553 7,224
171 0 NMe: h M Chemistry 1084 Et Me H 5,895 4,74
173 0 NMe: Ä 3,5-Dimethylbenzyl (CH,), (CH2)< H 8,086 6,469
174 0 NMe2 •^>^0 3-Brombenzoyl Et Me H 8,921 7, 68
175 0 1 Chemistry 1107 & 3-Methylbenzoyl Et Me H 8,921 7,717
176 0 NMe2 Ú Chemistry 1114 Et Me H 8,432 6,436
178 0 NMe: >s Chemistry 1126 Et Me H 7,873 6,461
pokračovanie
180 0 Chemistry 1137 ď 3-Methylbenzyl Et Me H 5,988
181 0 NMe2 Chemistry 1150 Et Me H 7,928
183 0 NMe2 Ä: Chemistry 1162 F Et Me H 8,481
184 0 Chemistry ^1167 žk 3-Bronbenzyl Et Me H 8,523 6,804
185 0 1 Chemistry 1173 S. 3-Brombenzoyl EC Me H 8,745 7,433
187 0 NMe2 jí^S & Cnenistry 118S Et Me H 8,481 7,006
191 O NMe2 Ä 3,5-Dichlortenzyl Et Me H 8,097 7,553
192 0 NHe2 oÁ>Á>a 3,5-Diehlorbenzyl Et Me H 8,699 8,319
193 0 NHe2 ó.. Chemistry 1222 Et Me H 8,481 7,245
195 0 Chemistry 1233 ď 3-Kethylbenzyl Et Me K 8,569 6,52
pokračovanie
196 0 NMe2 Chemistry 1240 Et Me H 6,411
199 0 Chemistry 1257 3->!ethylbenzyl Et Me H 7,924
200 0 1 Chemistry 1263 δ Benzyl Et Me H 8,42 5, 95
201 0 NMe2 *o Λ Chemistry 1276 Et Me H 8,585 7,231
203 0 NMe2 2-2rombenzyl Et Me H 8,161
r r

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina obecného vzorca I v ktorom
    -Q ynačí -NRiR2 alebo - R0NRiR2 , v ktorých:
    *R0 značí alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    *Ri a R? značí každý nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; pritom uvedená alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka môžu byť substituované jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zvolenými z hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až . 4 atómami uhlíka, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di (Ci_4 alkyl)aminoskupiny a arylovej skupiny; alebo * Ri a R2 spolu môžu tvoriť dvoj väzobný radikál - Ri-R2-, v ktorom - R1-R2- značí - (CH2) 2-O-(CH2) 2-, - (CH2) 2-NR7-(CH2) 2-, (CH2) 2-ch (NHR7) - (CH2) 2- alebo -(CH2)nz v ktorých Rt značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a n značí 2,3,4,5 alebo 6;
    R3 značí arylový alebo monocyklický alebo bicyklický heterocyklus zvolený z pyridinylového cyklu, pyrimidinylového cyklu, tiazolinylového cyklu, furanylového cyklu, tienylového cyklu, imidazolylového cyklu, benzoxazolylového cyklu, benzotiazolylového cyklu, benzimidazolylového cyklu; pritom uvedený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi, z ktorých sa každý nezávisle zvolí z hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, dimetyletoxyskupiny alebo fenylovej skupiny;
    -R4 a R5 značí každý nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci4alkyl)aminoskupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pritom alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka môžu byť substituované jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zvolenými z alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di (Ci_4alkyl) aminoskupiny a arylovej skupiny; alebo
    -R4 a R5 spolu môžu tvoriť dvojväzobný radikál obecného vzorca -R4-Rs-, v ktorom -R4-Rs- značí -CH=CH-CH=CH alebo (CH2)t-/ v ktorých t značí 3 alebo 4;
    -R6 značí atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono alebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu alebo alkylarylovú skupinu;
    -Y znamená atóm kyslíka alebo atóm síry;
    -X znamená radikál obecného vzorca:
    ~(CH2)p- (CH2) q-Z- (CH2) r- alebo -C0v ktorých
    P znamená 1/ 2, 3, 4 alebo 5; q znamená 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; r znamená 0, 1, 2, alebo 3;
    -Z znamená NR8, C(=0), CHOH, CHNR8R9 ; CF2, atóm kyslíka, atóm síry alebo CH=CH; v ktorých R8 a Rg znamená každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    alebo ich N-oxidov, stereochemicky izomérnych foriem a farmaceutický prijateľných adičných solí, pritom výraz „arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú 1, 2 alebo substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 obecného vzorca I, v ktorom Ri aj R2 znamená metylovú skupinu.
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1 obecného vzorca I, v ktorom X znamená -CH2- a R3 znamená fenylovú skupinu substituovanú dvomi metylovými skupinami.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3dimetylamino-4-(3,5-dimetylbenzyl)-5-etyl-6-metylpyridín2 (Uf) -ón.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčenín podlá nároku 1 obecného vzorca I, v ktorom X znamená -CH2-, Y znamená atóm kyslíka, R3 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu a R6 znamená atóm vodíka, vyznačený tým , že zahrnuje nasledujúce kroky:
    a) uvedenie pyridínu substituovaného v 2. polohe alkoxyskupinou a v 3. polohe amidoalkylovou skupinou do reakcie s alkyllítiom majúcim 1 až 6 atómov uhlíka za vzniku pyridínového derivátu lítia;
    b) transformovanie derivátu lítia (3) do organomedi uvedením do reakcie s komplexom tvoreným meďou a dimetylsulfidom;
    c) získanie pyridinónu uvedením organomedi do reakcie s prípadne substituovaným benzylhalogenidom;
    d) odstránenie ochrannej skupiny pyridinónu hydrolýzou a získanie požadovanej pyridinónovej zlúčeniny; a
    e) substitúciu 3-aminoskupiny pyridinónu a získanie pyridinónu.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín podlá nároku 1 obecného vzorca I, v ktorom X znamená -C(=0), Y znamená atóm kyslíka, R3 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu a R6 znamená atóm vodíka, vyznačený tým , že zahrnuje:
    a) uvedenie pyridínu substituovaného v 2. polohe . alkoxyskupinou a v 3. polohe amidoalkýlovou skupinou do reakcie s alkyllítiom majúcim 1 až 6 atómov uhlíka;
    b) reakciu derivátov lítia s prípadne substituovaným benzaldehydom za vzniku substituovaného pyridinónu;
    c) oxidáciu uvedeného substituovaného pyridinónu poskytujúcu pyridinónu ochrannú skupinu ;
    d) odstránenie ochrannej skupiny pyridinónu hydrolýzou a získanie požadovanej pyridinónovej zlúčeniny.
  7. 7. Derivát lítia obecného vzorca v ktorom majú R4 a Rs význam definovaný v nároku 1 a Rio a Rn nezávisle znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia vyznačená tým , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny podlá nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  9. 9. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 pre výrobu farmaceutickej kompozície pre liečenie ochorení odvodených od HIV.
  10. 10. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 pre výrobu farmaceutickej kompozície pre liečenie HIV infekcie.
SK1607-2000A 1998-04-27 1999-04-27 Deriváty 3-(amino- alebo aminoalkyl)pyridinónu a ich použitie SK16072000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8308298P 1998-04-27 1998-04-27
PCT/EP1999/003023 WO1999055676A1 (en) 1998-04-27 1999-04-27 3-(amino- or aminoalkyl)pyridinone derivatives and their use for the treatment of hiv related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16072000A3 true SK16072000A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=22176061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1607-2000A SK16072000A3 (sk) 1998-04-27 1999-04-27 Deriváty 3-(amino- alebo aminoalkyl)pyridinónu a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6451822B1 (sk)
EP (1) EP1073637B1 (sk)
JP (1) JP2002513004A (sk)
KR (1) KR20010087128A (sk)
CN (1) CN1303378A (sk)
AP (1) AP2000001991A0 (sk)
AT (1) ATE334966T1 (sk)
AU (1) AU4137899A (sk)
BG (1) BG104984A (sk)
BR (1) BR9909976A (sk)
CA (1) CA2330304A1 (sk)
CZ (1) CZ20003978A3 (sk)
DE (1) DE69932611T2 (sk)
EE (1) EE200000620A (sk)
HR (1) HRP20000716A2 (sk)
HU (1) HUP0101595A3 (sk)
ID (1) ID27502A (sk)
IL (1) IL139239A0 (sk)
MX (1) MXPA00010490A (sk)
NO (1) NO20005387L (sk)
NZ (1) NZ508297A (sk)
PL (1) PL343685A1 (sk)
RU (1) RU2000129671A (sk)
SK (1) SK16072000A3 (sk)
TR (1) TR200003113T2 (sk)
WO (1) WO1999055676A1 (sk)
ZA (1) ZA200006037B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436972B1 (en) * 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
AU2001282938A1 (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha amino acid derivatives--inhibitors of leukocyte adhesion mediated by vla-4
EP1318995B1 (en) * 2000-09-19 2006-03-08 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1608629A1 (en) * 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
EP1516873A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-23 Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix 2-pyridinone derivatives, having HIV inhibiting properties
BRPI0511267A (pt) * 2004-05-17 2007-11-27 Tibotec Pharm Ltd 1,5-diidropirido[3,2-b]indol-2-onas 4-substituìdas
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
ES2644450T3 (es) * 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
SI1928454T1 (sl) 2005-05-10 2015-01-30 Intermune, Inc. Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema
EP1919905B1 (en) 2005-08-29 2011-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-recptor tyrosine kinases
AU2006284900A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
US7691885B2 (en) 2005-08-29 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
RU2448104C2 (ru) * 2005-12-19 2012-04-20 Зингента Лимитед Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды
EP2222661B1 (en) 2007-11-20 2016-04-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
US20110184029A1 (en) * 2008-07-14 2011-07-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyridone derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8349832B2 (en) * 2009-09-02 2013-01-08 Canthera Therapeutics Compounds and compositions for treating cancer
US8318737B2 (en) 2009-09-02 2012-11-27 Canthera Therapeutics Inc. Compounds and compositions for treating cancer
CN102001994B (zh) * 2010-10-22 2014-07-09 北京大学 吡啶酮类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用
CN103288719A (zh) * 2012-03-05 2013-09-11 苏州欧凯医药技术有限公司 非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
AU2019402998B2 (en) * 2018-12-18 2022-12-15 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrimidone derivatives as selective cytotoxic agents against HIV infected cells
US20220242847A1 (en) 2019-05-22 2022-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridinone derivatives as selective cytotoxic agents against hiv infected cells

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE912064A1 (en) * 1990-06-18 1991-12-18 Merck & Co Inc Inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
FR2737496B1 (fr) * 1995-07-31 1997-12-19 Centre Nat Rech Scient 4-aryl-thio-pyridin-2(1h)-ones, medicaments les contenant et leurs utilisations dans le traitement de maladies liees aux vih 1 et 2

Also Published As

Publication number Publication date
TR200003113T2 (tr) 2001-05-21
HRP20000716A2 (en) 2001-06-30
CN1303378A (zh) 2001-07-11
WO1999055676A1 (en) 1999-11-04
HUP0101595A2 (hu) 2001-11-28
KR20010087128A (ko) 2001-09-15
NO20005387L (no) 2000-12-04
US20030125340A1 (en) 2003-07-03
DE69932611D1 (de) 2006-09-14
RU2000129671A (ru) 2004-02-20
EP1073637A1 (en) 2001-02-07
EE200000620A (et) 2002-04-15
ZA200006037B (en) 2002-01-25
NZ508297A (en) 2002-12-20
DE69932611T2 (de) 2007-10-11
ATE334966T1 (de) 2006-08-15
PL343685A1 (en) 2001-08-27
EP1073637B1 (en) 2006-08-02
AU4137899A (en) 1999-11-16
CA2330304A1 (en) 1999-11-04
IL139239A0 (en) 2001-11-25
NO20005387D0 (no) 2000-10-26
US6451822B1 (en) 2002-09-17
AP2000001991A0 (en) 2000-12-31
JP2002513004A (ja) 2002-05-08
ID27502A (id) 2001-04-12
MXPA00010490A (es) 2002-10-17
US6683079B2 (en) 2004-01-27
BR9909976A (pt) 2000-12-26
BG104984A (en) 2001-07-31
HUP0101595A3 (en) 2002-12-28
CZ20003978A3 (cs) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16072000A3 (sk) Deriváty 3-(amino- alebo aminoalkyl)pyridinónu a ich použitie
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
AU2018331172A1 (en) Influenza virus replication inhibitor and use thereof
CZ293725B6 (cs) Tetrazolové deriváty
AU648121B2 (en) Synergism of HIV reverse transcriptase inhibitors
US6608058B2 (en) 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
CN106279150B (zh) 吡啶稠环类化合物及其制备方法和用途
US6369057B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation and their use
JPH0649074A (ja) 新規な９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびエステル
JP2005538184A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用な８−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロピロロピラジン化合物
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
EP0843663B9 (fr) 4-aryl-thio-pyridin-2(1h)-ones, medicaments les contenant et leurs utilisations dans le traitement de maladies liees aux vih
JP2001506282A (ja) ２０（ｓ）―７―エチル―９―（ｎ―メチル―ｎ―フェニル）アミジノ―カンプトテシン、その誘導体、その製造及びその抗腫瘍剤としての使用
WO2001038306A9 (en) Novel 3-nitropyridine derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives
US6743795B1 (en) 3-nitropyridine derivaives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives
US6500837B2 (en) Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists
JPH10505330A (ja) ハロゲンイミダゾピリジン
EP2420495A1 (en) Novel derivatives useful as antiviral agents
WO2006098620A1 (en) Use of derivatives comprising a coumarin group for the preparation of an antiviral agent, derivatives comprising a coumarin group, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
WO2001038308A1 (en) Novel 5-pyrimidinecarboxamide derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives
JP2003514896A (ja) 新規な５−ピリミジンカルボキサミド誘導体及び該誘導体を含む製薬組成物