MXPA00010153A - Dihidropirimidinas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de fórmulas generales (I) o (Ia) la invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmulas (I) o (Ia) y a su uso como medicamento, en especial para el tratamiento y profilaxis de la hepatitis B.
Description
DIHIDROPIRIMIDINAS Campo de la Invención La presente Invención se refiere a nuevos compuestos de dihidropirimidina, a procedimientos para su preparación y a su uso como medicamento, en especial para el tratamiento y profilaxis de la hepatitis B.
Antecedentes de la Invensión Por la publicación EP 103 796 A2 son ya conocidas dihidropirimidinas con actividad sobre el sistema circulatorio.
Descripción de la Invención La presente invención ' se refiere ahora a nuevos compuestos de dihidropirimidina de fórmula general (I)
o sus i s óme ro s de forma ( IA)
REF. : 124307
en las que R1 representa fenilo,' furilo, tienilo, triazolilo, piridilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o restos de fórmulas
estando los sistemas cíclicos anteriormente citados dado el caso mono o polisubs ti tuidos , de forma igual o distinta, con substituyentes escogidos del grupo de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, carboxilo, hidroxilo, alcoxi C?-C6, alcoxicarbonilo C:-C6 y alquilo que a su vez puede estar substituido con arilo de 6 a 10 átomos de carbono o halógeno, y/o los sistemas cíclicos citados dado el caso están substituidos con grupos de fórmulas -S-Rc, NR R',
CO-NR9R c, S02-CF3 y -A-CH^-R11, en las que R6 significa fenilo que dado el caso está substituido con halógeno, R', R8, R9 y R10 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo, fenilo substituido con hidroxi, hidroxi, acilo C:-Ce o alquilo Ci-Cß que a su vez puede estar substituido con hidroxi, alcoxicarbonilo
Ci-Cß fenilo o fenilo. substituido con hidroxi, A significa un resto O, S, SO o' SO;, Rx l significa fenilo, que dado el caso está mono a polisubsti tuido , de forma igual o distinta, con substituyentes escogidos del grupo de halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C?-C6 y alcoxi Ci-Cß,
R2 representa un resto de fórmula -XR12 o -NR13R14, en las que X significa un enlace u oxigeno, R12 significa hidrógeno, alcoxicarbonilo C?-C6 de cadena lineal o ramificado o un resto de hidrocarburo Ci-C3 de cadena lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que dado el caso contiene uno o dos miembros de la cadena heteroatómicos del grupo de O,
CO, NH, -NH-alquilo C1-C4, -N- (alquilo C—C4)-, S y SO; iguales o distintos y que dado el caso está substituido con halógeno, nitro, ciano, hidroxi, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo de 6 a
átomos de carbono, heteroarilo o un grupo de fórmula -NR15R16, en la que R*5 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno, bencilo o alquilo Ci-Ce/ R13 y R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C:-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R3 representa hidrógeno, amino o un resto de fórmula
representa formilo, ciano, trifluorometilo o piridilo, o representa un resto de hidrocarburo de hasta 8 átomos de carbono de cadena lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que dado el caso está mono o polisubst i tuido , de forma igual o distinta, con ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, azido, ciano, hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo C.-C6 un anillo heterocíclico de 5 a 7 eslabones, alquiltio C7-CÓ O alcoxi C?-CS que a su vez puede estar substituido con azido o amino, y/o está substituido con triazolilo, que a su vez puede estar hasta trisubstituido con alcoxicarbonilo
y/o puede estar substituido con grupos de fórmulas
-OSO—CEU o (CO)a -NR:7R16, en la que a significa el número 0 ó 1, R1 18 Y R son iguales o distintos y significan hidrógeno o arilo o aralquilo de 6 a 10 átomos de carbono, o significan alquilo Ci-Cß, que dado el caso está substituido con alcoxicarbonilo C?-C6, hidroxilo, fenilo o bencilo, estando el fenilo o bencilo dado el caso mono o pol isubs ti tuido , de forma igual o distinta, con hidroxi, carboxilo, alquilo Ci-Cß o alcoxi Ci-Ce, o el alquilo C?-C6 dado el caso está substituido con grupos de fórmulas NH-CO-CH3 o NH-CO-CF3, O R17 y R?e forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo de morfolina, piperidinilo o pirrolidinilo,
R" representa fenilo, que dado el caso está substituido con metoxi, o R2 y R3 forman con untamente un resto de fórmula 10 —O^/
• R* repres ent a hidrógeno , al qui lo C?-C< alquenilo
C2-C4 benzoílo o acilo de 2 a 6 átomos de carbono, R5 representa piridilo, que está hasta
trisubsti tuido de forma igual o distinta con halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alcoxi
Ci-Cß alquilo C?-C3, alquiltio Ci-Cß, carbalcoxi, aciloxi Ci-Ce, amino, nitro, mono o dialquil C?-C6
• -amino, 20 y sus sales. Cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo C3-C6 representa en el marco de la invención ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo o ciciohexilo. Son de mencionar preferiblemente: ciclopentilo o ciciohexilo. Arilo representa en general un resto aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Son restos arilo preferidos fenilo y naftilo. Acido C:-Ce representa en el marco de la
• invención un resto acilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado. Preferiblemente es un resto acilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado. Son restos acilo preferidos 10 acetilo y propionilo. Alquilo Ci-Ce representa en el marco de la
• invención un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado. Son de mencionar a modo de ejemplo: metilo, etilo, propilo, isopropilo,
terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. ' Es preferido un resto alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado. Alquenilo C;-C6 representa en el marco de la
• invención un resto alquenilo de 2 a 5 átomos de 20 carbono de cadena lineal o ramificado. Preferiblemente es un resto alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado. Son de mencionar a modo de ejemplo: etenilo, propenilo, alquilo, n-pentenilo y n-hexenilo.
Alcoxi C?-C6 representa en el marco de la invención un resto alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado. Preferiblemente es un resto alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de cadena 5 lineal o ramificado. Son de mencionar a modo de
• ejemplo: metoxi, etoxi y propoxi. Alquiltio Ci-Cß representa en el marco de la invención un resto alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado. 10 Preferiblemente es un resto alquiltio de 1 a 4 átomos ? de carbono de cadena lineal o ramificado. Son de mencionar a modo de ejemplo: metiltio, etiltio y propiltio . Alcoxicarbonilo C^-Ce representa en el
marco de la invención un resto' alcoxicarbonilo de
1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado. Preferiblemente es un resto alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena
• lineal o ramificado. Son de mencionar a modo 20 de ejemplo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo. Un resto de hidrocarburo C?-C8 de cadena lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, incluye por ejemplo los alquilo C?-C6, alquenilo Cz -C6 , o cicloalquilo C3-Cc anteriormente descritos, preferiblemente alquilo Ci-Cs- Los compuestos conforme a la invención pueden existir en formas es tereoisómeras que se comportan como objeto y su imagen especular
• (enantiómeros), o que no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus mezclas respectivas. Las
formas racémicas pueden separarse de modo conocido, al igual que los diastereómeros, en los componentes
• estereoisómeros unitarios. Los compuestos de la presente invención incluyen los isómeros de fórmulas generales (I) y
(la) así como mezclas de los mismos. En el caso en que R4 es hidrógeno los isómeros (I) y (la) se encuentran en equilibrio tautomérico:
•
(la) Las substancias conforme a la invención pueden presentarse también como sales. En el marco de la invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas. 5 Sales fisiológicamente inocuas pueden ser
• sales de los compuestos conforme a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Preferiblemente son sales con ácidos inorgánicos como por ejemplo el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico o
sulfúrico, o sales con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos, como por ejemplo el ácido acético, maleico, fumárico, málico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico o metanosulfónico, etanosulfónico, fenilsul fónico, toluenosul fónico
o naftalenodisulfónico Igualmente pueden ser sales fisiológicamente inocuas sales de metales o de amonio de los compuestos conforme a la invención. Son
• especialmente preferidas, por ejemplo, las sales de
sodio, potasio, magnesio o calcio así como las sales de amonio, derivadas del amoniaco, o de aminas orgánicas como por ejemplo la etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, e ilendiamina o 2-fenilet ilamina . Preferiblemente son compuestos conforme a la invención de fórmulas generales (I) o (la) en las que R: representa fenilo, furilo, tienilo,
• piridílo, ciclopentilo o ciciohexilo o restos de fórmulas
estando los sistemas cíclicos anteriormente citados dado el caso mono o disubstituidos, de forma igual o distinta, con substituyentes escogidos del grupo 20 de halógeno, trifluorometilo, nitro, S02-CF3, metilo, ciano, trifluorometoxi, amino, hidroxi, carboxilo, metoxicarbonilo y restos de fórmulas -C0-NH-CH;-C (CH3) 3, -CO-NH (CH2 ) 20H, -CO-NH- CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH- (pOH ) -C6H4 , -0-CH2-C6H5 o -S-pCl-C6H,, R: representa un resto de fórmula -XR*- o -NR-JR:" en las que X significa un enlace o un átomo de oxígeno, R1 Z significa hidrógeno, alquenilo C:-C4, alcoxicarbonilo C:~C4 o alquilo C:~C4, que dado el caso están substituidos con piridilo, ciano, fenoxi, bencilo o con un resto de fórmula -NR?:>R16, en la que R15 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno, bencilo o alquilo C?~C4/ R 13 RJ son iguales di stintos significan hidrógeno, alquilo C?-C4 o ciclopropilo, R; representa hidrógeno, amino o un resto de fórmula
representa formilo, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo o piridilo, o representa alquilo C?-C4, que dado el caso está substituido con halógeno, alcoxicarbonilo C?~C / hidroxi o con triazolilo, que a su vez puede estar hasta trisubs ti tuido con alcoxicarbonilo C?-C4, y/o el alquilo dado el caso está substituido con grupos de fórmulas -OSÓ1-CH3 o (CO) a-NR- R-", en la que a significa el número 0 ó 1, R:" y R?e son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o bencilo, o significan alquilo C:~C4, que dado el caso está substituido con alcoxicarbonilo C?-C4 hidroxilo, fenilo o bencilo, estando el fenilo o bencilo dado el caso mono o pol isubs ti tuido , de forma igual o distinta, con hidroxi, carboxi, alquilo C_-C4 o alcoxi C?-C4, y/o el alquilo C?~C dado el caso está substituido con restos de fórmulas -NH-CO-CH3 o -NH-CO-CF3, o R17 y R18 forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo de morfolina, piperidinilo o pirrolidinilo,
R" representa fenilo, que dado el caso está substituido con metoxi,
R2 y R3 forman conjuntamente un resto de fórmula
- ^y R" representa hidrógeno, metilo, benzoilo o acetilo, R5 representa piridilo, que está hasta disubstituido de forma igual o distinta con flúor, cloro, bromo, alcoxi C:-C4 o alquilo C?-C4/ y sus sales Son especialmente preferidos compuestos
• conforme a la invención de fórmulas generales (I) o (la) , en las que R1 representa fenilo, furilo, tienilo, piridilo, ciclopentilo, ciciohexilo o restos de
fórmulas
•
estando los sistemas cíclicos anteriormente citados dado el caso hasta disubstituidos, de forma igual o distinta, con substituyentes escogidos del grupo de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometilo, nitro, S02-CF3, metilo, ciano, amino, trifluorometoxi, carboxilo, metoxicarbonilo y restos de fórmulas -CO-NH-CH -C (CH3)3, -CO-NH (CH;;) 2OH, -CO-NH-CH;-C6H5 , -CO-NH-CéH5, -CO-NH- (pOH) -C6H., -0-CH;-C5H5 o -S-pCl-C6H4, R- representa un resto de fórmula -XR*~ o -NR--R-", en las que X significa un enlace o un átomo de oxígeno, R? z significa hidrógeno, alquenilo C;-C3 alcoxicarbonilo C1-C4 o alquilo C;-C4, que dado el caso están substituidos con piridilo, ciano, fenoxi, bencilo o con un resto de fórmula -NR~5Rl0, en la que R* y R , 16 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo, R~3 y Rl 4 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo, R representa hidrógeno, amino o un resto de fórmula
o
representa formilo , ciano , trifluorometilo, ciclopropilo o piridilo, o representa alquilo C;-C4, que dado el caso está substituido con flúor, cloro, alcoxicarbonilo
C;-C3, hidroxi o con triazolilo, que a su vez puede estar hasta trisubsti tuido con alcoxicarbonilo C:~C¿, y/o el alquilo dado el caso está substituido con grupos de fórmulas -OS02-CH3 o ( CO) a-NR:~R-8, en la que a significa el número 0 ó 1, R17 y R18 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o bencilo, o significan alquilo - C3 , que dado el caso está substituido con alcoxicarbonilo C1 - C3 , hidroxilo, fenilo o bencilo, estando el fenilo o bencilo dado el caso mono o disubstituido, de forma igual o distinta, con hidroxi, carboxi, alquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3, y/o el alquilo C;-C4 dado el caso está substituido con restos de fórmulas -NH-CO-CH3 o -NH-CO-CF3, o R17 y R18 forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo de morfolina, piperidinilo o pirrolidinilo, o R3 representa fenilo, que dado el caso esté substituido con metoxi,
Rc y R3 forman conjuntamente un resto de fórmula
-°^
R4 representa hidrógeno, metilo, benzoílo o acetilo, R° representa piridilo, que está hasta disubstituido de forma igual o distinta con flúor, cloro, alcoxi C;-C3 o alquilo C1-C3, y sus sales.
Son muy especialmente preferidos compuestos conforme a la invención de fórmulas generales (I) o (la), en las que R1 representa fenilo, que dado el caso está hasta disubstituido de forma igual o distinta con flúor, cloro, bromo, yodo, metilo o nitro, R2 representa -XR12, en donde X representa oxígeno y R12 representa alquilo de hasta 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado, R3 representa metilo, etilo o ciclopropilo, R- R forman conjuntamente un resto de fórmula -°^
R representa hidrógeno o acetilo, y R5 representa piridilo, que está hasta disubstituido de forma "igual o distinta con flúor o cloro, y sus sales .
Son todavía más preferidos compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) o (la) en las que R5 representa 2-piridilo, que puede estar substituido con 1 a 2 átomos de flúor.
Son igualmente muy especialmente preferidos compuestos conforme a la invención de fórmulas generales (I) o (la) que están expuestos en la Tabla A:
Tabla A:
Estructura Tabla A: (Continuación)
Tabla A: (Continuación]
Tabla A: (Continuación'
Tabla A: (Continuación;
Tabla A: (Continuación)
Tabla A: (Continuación)
Tabla A: (Continuación)
Tabla A: (Con inuación)
Tabla A: (Continuación)
Tabla A: (Continuación]
Tabla A: (Continuación)
Son muy especialmente preferidos los siguientes compuestos :
• Los compuestos conforme a la invención de 20 fórmula general (I) pueden prepararse [A] haciendo reaccionar aldehidos de fórmula general (II) R^-CHO (II) en la que R: tiene el significado anteriormente indicado, con amidinas o sus clorhidratos de fórmula (III)
en la que 10 R= tiene el significado anteriormente indicado, y tk compuestos de fórmula general (IV)
R3-CO-CH2-CO-R2 IV)
en la que R' y R3 tienen el significado anteriormente indicado, dado el caso en presencia de disolventes orgánicos B inertes con o sin adición de bases o ácidos,
[B] haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (V)
en la que R:, R: y R3 tienen el significado anteriormente indicado, con amidinas de fórmula general (III)
en la . que R3 tiene el significado anteriormente indicado, dado el caso en presencia de disolventes orgánicos inertes a temperaturas entre 20°C y 150°C con o sin adición de bases o ácidos,
[C] haciendo reaccionar aldehidos de fórmula general (II) R -CHO II en la que R: tiene el significado anteriormente indicado, con compuestos de fórmula general (VI)
(VI en la que R2 y R2 tienen el significada anteriormente indicado, y amidinas de fórmula general (III) como se describió anteriormente, o [D] haciendo reaccionar aldehidos de fórmula general
(II) con compuestos de fórmula general (IV) e iminoéteres de fórmula general (VII)
en la que R5 tiene el significado anteriormente indicado,
R" representa alquilo CÍ-CÍ en presencia de sales de amonio
Los procedimientos conforme a la invención pueden ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas [A] •
Para todas las variantes de procedimiento
• A, B, C y D se consideran como disolventes todos los 20 disolventes orgánicos inertes. A estos pertenecen preferiblemente alcoholes como etanol, metanol, isopropanol, éteres como dioxano, dietiléter, tetrahidrofurano, gl icolmonometileter, glicoldimetiléter o ácido acético glacial, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, piridina y hexametilfosforotriamida . Las temperaturas de reacción pueden variar en un amplio intervalo. En general se trabaja entre 20 y 150CC, pero preferiblemente a la temperatura de ebullición del correspondiente disolvente. La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, pero también a presión elevada. En general se trabaja a presión normal. La reacción puede llevarse a cabo con o sin adición de bases o ácidos, pero ha resultado no obstante que una reacción en el sentido de la invención tiene lugar preferiblemente en presencia de ácidos débiles como por ejemplo, ácido acético o ácido fórmico. Los aldehidos de fórmula general (II) utilizados como substancias de partida son conocidos o pueden sintetizarse por métodos conocidos de la literatura [véanse T.D. Harris y G.P. Roth, J. Org. Chem. 4_4_, 146 (1979), publicación para información de solicitud de patente alemana 2 165 260, Julio 1972, publicación para información de solicitud de patente alemana 2 401 665, Julio 1974, Mijano y col., Chem. Abstr. 5S>, (1963), 13 929 c, E. Adler y H.-D. Becker, Chem Scand. JL5, 849 (1961), E.P. papadopoulos, M. Mardin y CH . Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 7J3_, 2543 (1956)]. Los iliden-ß-cetoésteres de fórmula (V) utilizados como substancias de partida pueden sintetizarse conforme a métodos conocidos de la literatura [véase G. Jones, "The Knovenagel Condensation", en Organic Reactions, vol. XV, 204 y sigs . (1967) ] . Los esteres de ácido enaminocarboxí lico de fórmula (VI) y los iminoéteres de fórmula general (VII) utilizados como substancias de partida son conocidos o pueden sintetizarse por métodos conocidos de la literatura [véase S.A. Glickman and A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67_, 1017 (1945)]. Los esteres de ácido ß-cetocarboxí lico de fórmula general (IV) utilizados como substancias de partida son conocidos o pueden sintetizarse por métodos conocidos de la literatura [por ejemplo D. Borr ann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" ("reacción de dicetena con alcoholes, fenoles y mercaptanos"), en "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de la química orgánica), vol. VII/4, 230 y sigs. (1968); Y. Oika a, K. Sugano y 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 4_3, 2087 (1978)]. Los compuestos de fórmula general (III) son parcialmente conocidos o, en el caso en que R=
• represente piridilo difluorado, nuevo, y pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
(VIII) R -CN (VIII)
en la que • R° tiene el significado anteriormente indicado, como habitualmente a través del iminoéter y finalmente con cloruro amónico en metanol [véase a este respecto W.K. Fife, Hetrerocycles 22, 93-96
(1984); T. Saka oto, S. Kaneda, S. Nishumura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 33, 565-571 (1986)] u otros procedimientos conocidos de la literatura como
• por ejemplo Garigipati , Tetrahedron Lett. 1990, págs. 1969-1972, Boere y col. J Organo et. Chem.
1987, 331, 161, Catón y col., J. Chem. Soc. 1967, 1204. Todos los pasos de procedimiento se realizan a presión normal y en un intervalo de temperaturas de 0 C a 130CC, preferiblemente de 20X a
100°C La invención se refiere también un producto intermedio de la fórmula siguiente
•
así como a sus sales, a partir de los que pueden prepararse productos finales preferidos. En lo que respecta a las sales de este compuesto debe remitirse a las sales de adición de ácido anteriormente mencionadas y en especial al
clorhidrato. La preparación de éstos compuestos se realiza coma se describe en los Ejemplos y a este respecto se remite también al esquema de reacción representado más adelante. Los compuestos de fórmula (VIII) son
conocidos de por sí o pueden prepararse por procedimientos conocidos análogamente al Ejemplo I y II, haciendo reaccionar piridinas de fórmula general (IX) R5-H (IX) en la que el hidrógeno está en Orto respecto al nitrógeno y en la que R5 tiene el significado anteriormente indicado, primeramente entre 50 y 150 , preferiblemente a 100CC, en H 0;/ácido acético áttk 5 glacial, para obtener los correspondientes N-óxidos y llevando a cabo a continuación una reacción con cianuro de trimetilsililo (TMSCN) conforme a procedimientos conocidos de la literatura en los disolventes inertes anteriormente indicados, 10 preferiblemente acetonitrilo, THF, tolueno a temperatura ambiente o a temperatura de reflujo, dado el caso adicionando bases como trietilamina o DBU, o intercambiando en compuestos de fórmula (X)
• en la que Y y Z representan los restos de 20 substitución del anillo de piridilo indicados para R5, utilizando cianuros, como cianuro potásico o cianuro de cobre, el cloro por cianuro, o en el caso en que R5 signifique difluoropir idilo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XI)
en la que Y' y Z' son iguales o distintos y significan cloro o bromo, con fluoruros alcalinos o de amonio, preferiblemente fluoruro potásico, conforme a procedimientos conocidos de la literatura, en disolventes polares, como por ejemplo poliglicoles y sus éteres, DMSO o sulfo laño, dado el caso añadiendo catalizadores de transferencia de fases, en el sentido de una reacción de intercambio halógeno- flúor . También se refiere lá invención a un compuesto de la fórmula siguiente a partir del cual se puede preparar el correspondiente producto intermedio amidina del modo descrito en los Ejemplos:
El procedimiento anterior se ilustra a modo de ejemplo en lo que respecta a compuestos de 3, 5-difluoropiridilo mediante el siguiente esquema de reacciones
•
La actividad antiviral de los compuestos
• conforme a la invención se analizó basándose en los 20 métodos descritos por Sells y col. (M.A. Sells, M.-L Chen and G. Acs (1987) Proc. Nati. Acad. Sci. 84, 1005-1009) y Korba y col. (B.E. Korba and J.L. Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70) .
Los ensayos antivirales se realizaron en placas de microvaloración de 96 pocilios. La primera fila vertical de la placa contenía solamente medio de crecimiento y células HepG2.2.15. Esta sirvió como control de virus. • Se disolvieron primeramente soluciones madre de los compuestos de ensayo (50 mM) en DMSO, preparándose otras diluciones en medio de crecimiento de HepG2.2.15. Los compuestos conforme
a la invención se aplicaron con pipeta por regla general a una concentración de ensayo de
• 100 µM (concentración de ensayo 1.) correspondientemente en la 2a fila vertical de ensayo y a continuación se diluyeron en segundos pasos 210
veces en medio de crecimiento suplementado con 2% de suero fetal bovino (volumen 25 µl ) . Cada pocilio de la placa de mícrovaloración
• contenía pues 225 µl de una suspensión de células HepG2.2.15 (5 x 10 células/ml) en medio de
crecimiento suplementado con 2% de suero fetal bovino. La preparación de ensayo se incubó durante 4 días a 37°C, con 5% de C02.
A continuación se aspiró el sobrenadante y se desechó, y los pocilios recibieron 225 µl de medio de crecimiento nuevo. Los compuestos conforme a la invención se añadieron correspondientemente de
# 5 nuevo como solución concentrada 10 veces en un volumen de 25 µl . Las preparaciones se incubaron durante 4 días. Antes de la recogida de los sobrenadantes para la determinación del efecto
antiviral las células HepG2.2.15 se examinaron
• respecto a alteraciones citotóxicas al microscopio óptico o mediante procedimientos de identificación bioquímica (por ejemplo tinción con azul de alamar o azul de tripano) . 15 A continuación se recogieron los sobrenadantes y se filtraron a vacío en cámaras de transferencia por puntos de 96 pocilios equipadas con
• membrana de nailon (conforme a las indicaciones del fabricante . 20 Determinación de la citotoxicidad Las alteraciones citotóxicas o citostáticas inducidas por las substancias de las células HepG2.2.15 se determinaron por ejemplo al microscopio óptico como alteraciones de la morfología celular. Tales alteraciones de las células HepG2.2.15 inducidas por las substancias en comparación con células no tratadas fueron visibles, por ejemplo como lisis celular, vacuolización o morfología celular alterada. Una citotoxicidad del 50o (Tox.-50) significa que el 50% de las células presentan una morfología comparable a la de los controles celulares correspondientes. La tolerancia a algunos de los compuestos conforme a la invención se determinó adicionalmente en otras células huésped como por ejemplo células HeLa, células sanguíneas periféricas humanas primarias o líneas celulares transformadas como células H-9. No se detectó alteración citotóxica alguna a concentraciones de los compuestos conforme a la invención de > 10 µM .
Determinación de la actividad antiviral Tras la transferencia de los sobrenadantes a la membrana de nailon del aparato de transferencia por puntos (véase más arriba), se desnaturalizaron los sobrenadantes de las células HepG2.2.15 (NaCl 1.5 M/NaOH 0.5 N) , se neutralizaron (NaCl 3 M/Tris HCl 0.5 M, pH 7.5) y se lavaron (2 x SSC) . A continuación se coció el ADN en la membrana por incubación del filtró a 120°C, 2-4 horas. 5 • Hibridación del ADN La detección del ADN viral de las células HepG2.2.15 en los filtros de nailon se realizó por lo general con sondas de ADN especifico de hepatitis B,
marcadas con digoxigenina y no radiactivas, que se marcaron con digoxigenina, se purificaron y se
• utilizaron para la hibridación conforme a las respectivas indicaciones del fabricante. La prehibridación e hibridación se realizó
en SSC 5x, reactivo de bloqueo lx, 0.1% de N-lauroilsarcosina, 0.02% de SDS y 100 µg de ADN de esperma de arenque. La prehibridación se realizó durante 30 minutos a 60°C, la hibridación
• específica con 20 a 40 ng/ml de ADN específico
de HBV desnaturalizado, digoxigenizado (14 horas, 60°C). A continuación se lavaron los filtros.
Detección del ADN de HBV mediante anticuerpos de digoxigenina La detección inmunológica del ADN marcado con digoxigenina se realizó conforme a 5 las indicaciones del fabricante: • Los filtros se lavaron y se prehibridaron en un reactivo de bloqueo (conforme a las indicaciones del fabricante) . A continuación se híbrido durante 30 minutos con un anticuerpo anti-DIG
que estaba acoplado con fosfatasa alcalina. Tras un paso de lavado se añadió el substrato de la
• fosfatasa alcalina, CSPD, se incubó durante 5 minutos con los filtros, a continuación se empaquetó en una lámina de plástico . y se incubó durante otros 15
minutos a 37°C. La quimioluminescéncia de las señales del ADN específico de hepatitis B se visualizó exponiendo el filtro a una película sensible a rayos X (incubación según la intensidad de la señal:
• 10 minutos a 2 horas) . 20 La concentración semimáxima inhibitoria
(CI-50, concentración inhibitoria del 50%) se determinó como la concentración a la que la banda específica de la hepatitis B se redujo en un 50% mediante el compuesto conforme a la invención respecto a una muestra no tratada. El tratamiento de las células HepG2.2.15 que producen virus de la hepatitis B con los compuestos conforme a la invención condujo 5 sorprendentemente a una reducción del ADN viral en el
• sobrenadante del cultivo celular, del que se excluyeron las células' en forma de viriones en el sobrenadante del cultivo celular. Los compuestos conforme a la invención
presentan una nueva, no previsible y valiosa actividad frente a virus. Son sorprendentemente
• activos antiviral ente frente a la hepatitis B (HBV) y son por consiguiente adecuados para el tratamiento de enfermedades inducidas por virus, en
especial de infecciones por ' virus persistentes agudas y crónicas del HBV. Una enfermedad vírica crónica causada por el HBV puede conducir a distintos cuadros patológicos graves; a saber la infección crónica por virus de la hepatitis B conduce
en muchos casos a cirrosis hepática y/o a carcinoma hepatocelular . Como campos de indicación para los compuestos utílizables conforme a la invención pueden indicarse a modo de ejemplo:
El tratamiento de infecciones víricas agudas y crónicas que pueden conducir a una hepatitis infecciosa, por ejemplo las infecciones por virus de la hepatitis B. Es especialmente preferido el 5 tratamiento de infecciones crónicas de hepatitis B y
• el tratamiento de infecciones agudas por virus de la hepatitis B. A la presente invención pertenecen preparados que además de vehículos no tóxicos, 10 inertes y farmacéuticamente adecuados contienen uno o varios compuestos de fórmulas (I), (la) o de la Tabla A, o que están constituidos por uno o varios de los principios activos de fórmulas (I) , (la) y (Ib), así como procedimientos para la elaboración de 15 estos preparados. Los principios activos de fórmulas (I),
(la) y (Ib) deben estar presentes en los preparados farmacéuticos anteriormente indicados en una
• concentración de aproximadamente 0.1 a 99.5% en peso,
preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 95% en peso de la mezcla total. Los preparados farmacéuticos anteriormente indicados pueden contener además de los compuestos de fórmulas (I), (la) y (Ib) también otros principios activos farmacéuticos. La elaboración de los preparados farmacéuticos anteriormente indicados se realiza de modo habitual por métodos conocidos, por ejemplo áß 5 por mezclado del o de los principios activos con el o los vehículos . En general ha mostrado ser ventajoso tanto en medicina como en veterinaria administrar los principios activos conforme a la invención en
cantidades totales de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500, preferiblemente de 1 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis, para la consecución de los resultados deseados. Una monodosis contiene
el o los principios activos preferiblemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en especial de 1 a 30 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, puede ser preciso desviarse de las dosis indicadas, y concretamente en
función del tipo y del peso corporal del objeto a tratar, del tipo y gravedad de la enfermedad, del tipo de preparado y de la administración del medicamento, así como del momento o intervalo a los que se realice la administración.
Compuestos de partida Ejemplo I 3-Fluoropiridina-N-óxido
se disolvieron 11.10 g (114.324 mmol) de 3-fluoropiridina en 74.00 ml de ácido acético. Se añadieron 22.20 ml de H20; y se dejó agitar durante 7 horas a 100°C de temperatura de baño. Después de esto se concentró hasta 30 ml , se añadieron 30 ml de agua y se concentró de nuevo hasta 30 ml . La solución se agitó con diclorometano, se ajustó a basicidad adicionando K2C0.,, se separó, la fase acuosa se extrajo 2 veces con diclorometano, se secó y se concentró . Rendimiento 11.5 g (88.9% P. f . : 66-68°C
Ejemplo II 2-Ciano-3-fluoropiridina
Se disolvieron 5.20 g (45.980 mmol) del compuesto del Ejemplo I en 50 ml de acetonitrilo. Se añadieron bajo argón 13.70 g (138.092 mmol) de trime tilsililni trilo y se dejaron caer lentamente 12.80 ml de trietilamina. La solución se agitó a reflujo durante 7 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Tras concentrar con una trompa de agua se suspendió en diclorometano, se extrajo 2 veces con 50 ml de carbonato sódico 2 N, se lavó con agua, se secó y se concentró . Rendimiento (bruto ) : 5.3 g (aceite) Cromatografía en columna: Cloruro de me tileno/acetato de etilo 10:1 ¡El aceite se vuelve sólido! Ejemplo III Clorhidrato de 2-amidino-3-fluoropiridina
se disolvieron 10.30 g (84.35 mmol) del compuesto del Ejemplo II en 30 ml de metanol. La solución se mezcló con una solución de 0.40 g (17.391 mmol) de sodio en 5 65 ml de metanol y se agitó durante 72 horas a 20X.
• Se añadieron 5.44 g (101.682 mmol) de cloruro amónico (triturado en mortero) y 17.39 mol (1.04 ml ) de ácido acético, se siguió agitando durante 28 horas a 40°C y se enfrió. Se separó por filtración con 10 succión la sal no soluble (1.78 g) , se concentró, se concentró en acetona, se agitó seguidamente con acetona, se filtró con succión y se lavo. Rendimiento: 10.6 g P.f.: aprox. 150 (desc.) 15 Ejemplo IV 2-ciano-3, 5-dicloropiridina
•
Método 1 Se disolvieron 26 g (0.158 mol] de 3, 5-dicloro-piridina-l-óxido (Johnson y col., J. Chem. Soc. Br 1967, 1211) en 8C ml de CHX1; y se mezclaron sucesivamente con 21.8 ml (0.174 mol) de cianuro de trimetilsi lilo y 14.6 ml (0.158 mol) de 5 cloruro del ácido dime t ilcarbámico y se agitó
• durante 48 h a temperatura ambiente. Esto se mezcló con 100 ml de una solución al 10% de NaHCO, y se agitó intensamente durante 10 min. Tras la separación de las fases se extrajo 1 vez con CH.Cl; y 10 las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron. El residuo se cromatografió con CH C12
• en gel de sílice y se cristalizó en un poco de metanol . Se obtuvieron 11 g (40.2%) de 15 2-ciano-3 , 5-dicloro-piridina (p.f.": 102L'C) .
Método 2 Análogamente a lo descrito por Troschuetz,
• R. y col., J. Herocycl. Chem. 1966, 33, 1815- 20 1821, se dispusieron conj untamente baj o nitrógeno 150 ml de dimetilenglicoldimetiléter (diglime), 47.68 g
(0.261 mol) de 2 , 3, 5- tricloropiridina, 2.0 g
(0.005 mol) de bromuro de tetrafenilfosfonio,
4.0 g (0.024 mol) de yoduro potásico finamente pulverizado y 75.0 g (0.838 mol) de cianuro de cobre (I) y se agitó durante 24 horas a reflujo. A continuación se añadieron otros 100 ml de diglime, 2.0 g (0.005 mol) de bromuro de tetrafenilfosfonio, 4.0 g (0.024 mol) de Kl finamente pulverizado y 75 g (0.838 mol) de CuCN y se agitó durante otras 89 horas a temperatura de reflujo. Tras enfriar a temperatura ambiente se filtró con succión y se eliminó del filtrado en gran medida el diglime por destilación. El residuo se suspendió en tolueno y se lavó con una solución acuosa de sal de Mohr y seguidamente con solución de NaHC03 (ensayo de peróxidos) . Entonces se eliminó el diglime con agua. Se filtró a través de Celite, se secó el filtrado sobre MgS0 y se concentró la solución. Se obtuvieron 18.0 g (40.0%) de 2-ciano-3, 5-dicloropiridina. Ejemplo V 3,5-Dífluoro-piridin-2-carbonitrilo
se mezclaron 50 g (0.29 mol) de 3 , 5-dicloro-piridin-2-carbonitrilo (Ejemplo IV), 33.6 g (0.58 mol) de fluoruro potásico y 10 g de polietilenglicol 8000 con 125 ml de DMSO y se calentó durante 30 min a 160X. Tras enfriarse, el producto junto con el DMSO se destiló a alto vacío, el destilado se añadió sobre agua, se extrajo con tolueno y se secó sobre Na;S04. El producto se hizo reaccionar posteriormente como solución en tolueno. (Valor R : 0.43, ciclohexano/acetato de etilo = 7:3) Ejemplo VI Clorhidrato de 3, 5-difluoro-2-piridincarboximidamida
se suspendieron 33.4 g (0.624 mol) de cloruro amónico en 1 1 de tolueno y se enfrió a 0-5°C. Se añadieron gota a gota 328 ml de trimetilaluminio (2 M en hexano, 0.624 mol) y se agitó a Temperatura Ambiente hasta que finalizó el desprendimiento de metano. A continuación se añadió gota la solución en tolueno de 3, 5-dicloro-piridin-2-carbonitrilo (solución del Ejemplo V) y a continuación se siguió agitando durante la noche a 80°C. Tras enfriar entre 0 y -5X se añadió MeOH hasta la finalización del desprendimiento de gases, se separaron las sales por filtración con succión y se lavaron 2 veces con un poco de MeOH. Se evaporó en rotavapor, el residuo se disolvió en CHXlz/MeOH (9:1) y se volvieron a separar otra vez por filtración con succión las sales inorgánicas. Tras evaporar en rotavapor quedaron 23.6 g (39.1%) de 3 , 5-di fluoro-2-piridincarboximidamida como clorhidrato (p.f.: 183°C) . RMN-Hí (DMSO-D6) : 8.3-8.45 (m, ÍH), 8.8(d,J = 2Hz, 1H) 9.7 (s, ancho, 4H) ppm. Ejemplo VII Ester metílico del ácido 2-acetil-3- (2-cloro-4-fluorofenil) -2-propenoico
Se disolvieron 50 g (315 mmol) de 2-cloro-4-fluoro-benzaldehí do y 36.6 g (315 mmol) de 5 acetoacetato de metilo en 150 ml de isopropancl y se
• mezclaron con 1.7 ml de acetato de piperidina. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. 10 El producto se hizo reaccionar posteriormente como mezcla bruta cis/trans.
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 15 Ester etílico del ácido 4- (2- bromofenil) -2- (3-fluoropiridin-2-il) -6-metil-l, - dihidro-pirimidin-5-carboxí lico
•
Se mezclaron 92.50 mg (500 µmol) de 2-bromobenzaldehí do en 3.00 ml de etanol sucesivamente con é>5.0 mg de acetoacetato de etilo, 91.80 mg del compuesto del Ejemplo III y 43.06 mg de acetato sódico y se sometió a ebullición durante 6 horas. Se enfrió, se concentró, se disolvió en 2 ml de HCl 1 N y 4 ml de HX y acetato de etilo, se separó, la fase orgánica se extrajo con HCl 1 N y agua y las fases acuosas reunidas se lavaron con
éter. La fase acuosa se ajustó a basicidad con
• solución diluida de amoniaco, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HX, se secó y se concentró. Se disolvió en un poco de éter y cristalizó. Se filtró con succión, se lavó con éter y se secó a vacío a
60°C. TLC: puro (tolueno/acetato de etilo = 4:1) Rendimiento: 92 mg (44%) p.f.: 163-165°C • Análogamente a lo descrito en el Ejemplo 1
se prepararon los compuestos enumerados en la Tabla 1:
Tabla 1
•
Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 ( continuación)
Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 ( continuación)
Tabla 1 (continuación;
Tabla 1 ( continuación)
Tabla _1_ (continuación;
Tabla 1 (continuación;
Tabla 1 (continuación)
• •
Tabla 1 _ ( continuación ;
Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 (continuación
Tabla 1 (continuación;
Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 (continuación;
Tabla 1 ( continuación)
Ejemplo 61 Ester metílico del ácido 4- (2-cloro-4- f1uorofenil) -2- (3, 5-difluoro-2-piridinil ) -6-metil- 1, -dihidro-pirímidin-5-carboxí lico (véase Tabla) 5 Se disolvieron o suspendieron 4.5 g
• (23.2 mmol) de clorhidrato de 3 , 5-difluoro-2 - piridincarboximidamida (Ejemplo VI) con 7.7 g (30 mmol) de éster metílico del ácido 2-acetil-3- ( 2- cloro-4-fluorofenil) -2-propenoico (Ejemplo VII) y
2.3 g (27.9 mmol) de acetato sódico en 120 ml de isopropanol y se calentó a reflujo durante 4 h. • Tras enfriamiento a temperatura ambiente se separaron por filtración con succión las sales inorgánicas y se concentró. El residuo se suspendió
en 30 ml de HCl 1 N y 35 ml de acetato de etilo y se separaron las fases. La fase de acetato de etilo se extrajo seguidamente una vez con 30 ml de HCl 1 N. Las fases acuosas reunidas se extrajeron tres veces con sendos 10 ml de dietiléter. La fase acuosa se
ajustó a alcalinidad con NaOH y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron.
Se obtuvieron 7.4 g (80%) de producto, (p.f.: 126°C) RMN-1!! (DM50-D6) : 2.4 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 6.0 (s, ÍH) , 7.2 (m, ÍH) , 7.4 (m, 2H), 8.0 (m, ÍH), 8.55(d, J = 2 Hz, ÍH) , 8.55(d, J = 2 Hz, ÍH), 9.75 (s, NH )
• ppm. Tras separación de los enantiómeros " en columnas guirales (Chiralpak AS de Baker, eluyente n-heptano/etanol = 8:2) pudo obtenerse el enantiómero
(-) • p.f. : 117°C (de etanol) • Rot. especif.: -62.8° (MeOH)
Tabla 2
Tabla 2 (Continuación;
Tabla 2 (Continuación)
Tabla 2 (Continuación.
Tabla 2 (Continuación;
Tabla 2 (Continuación;
Tabla 2 (Continuación
Tabla 2 ( Continuación )
F[°C]= Punto de fusión en grados Celsius 15 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la
invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las s'iguientes:
Claims (16)
1. Compuestos de fórmula general (I 10 o sus isómeros de forma (la,' • • caracterizados porque 20 R1 representa fenilo, furilo, tienilo, triazolilo, piridilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o restos de fórmulas estando los sistemas cíclicos anteriormente citados 10 dado el caso mono o polisubstituidos , de forma igual o distinta, con substituyentes escogidos • del grupo de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, carboxilo, hidroxilo, alcoxi C:-C6, alcoxicarbonilo C:-C6 y alquilo Ci-Cß que a su 15 vez puede estar substituido con arilo de 6 a 10 átomos de carbono o halógeno, y/o los sistemas cíclicos citados dado el caso están substituidos con grupos de fórmulas -S-R6, NR7R8, • CO-NR9R10, SO2-CF3 y -A-CHc-R?:, 20 en las que R6 significa fenilo que dado el caso está substituido con halógeno, R', R8, R9, y R?n son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo, fenilo substituido con hidroxi, hidroxi, acilo C_- - C6 o alquilo C?-C6/ que a su vez puede estar substituido con hidroxi, alcoxicarbonilo d-Ce, fenilo o fenilo substituido con hidroxi, A significa un resto 0, S, SO o SO;, 5 R'- significa fenilo, que dado el caso está mono a • polisubs ti tuido , de forma igual o distinta, con substituyentes escogidos del grupo de halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo Ci_C6 y alcoxi C:_CÓ/ R' representa un resto de fórmula -XR?: o -NR"'R14, 10 en las que X significa un enlace u oxígeno, • R± ¿ significa hidrógeno, alcoxicarbonilo Ci-C6 de cadena lineal o ramificado o un resto de hidrocarburo C?-C8 de cadena lineal, ramificado o cíclico, saturado 15 o insaturado, que dado el caso 'contiene uno o dos miembros de la cadena heteroatómicos del grupo do 0, CO, NH, -NH-alquilo C_.-C4, -N- (alquilo C?-C )2/ S o SO- iguales o distintos y que dado el caso está • substituido con halógeno, nitro, ciano, hidroxi, 20 arilo de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarílo o un grupo de fórmula -NR15R16, en la que son iguales o distintos y significan hidrógeno, bencilo o alquilo C;-Có R: y R1' son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C?-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R3 representa hidrógeno, amino o un resto de fórmula • representa formilo, ciano, trifluorometilo o 10 piridilo, o representa un resto de hidrocarburo de hasta 8 átomos de carbono de cadena lineal, • ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que dado el caso está mono o pol isubstituido , de forma igual o distinta, con ariloxi de 6 a 10 átomos 15 de carbono, azido, ciano, ' hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo C;-CÓ, un anillo heterocíclico de 5 a 7 eslabones, alquiltio C:-C6 o alcoxi C:-C6^ gue a su vez puede estar substituido con azido o amino, y/o está substituido con triazolilo, que a su vez 20 puede estar hasta trisubsti tuido con alcoxicarbonilo y/o puede estar substituido con grupos de fórmulas -OS02-CH o (CO), -NR17R?e, en la que a significa el número 0 ó 1, R:" y R?e son iguales o distintos y significan hidrógeno o arilo o aralquilo de 6 a 10 átomos de carbono, o significan alquilo C:-C3, que dado el caso está • substituido con alcoxicarbonilo CI-CÓ, hidroxilo, fenilo o bencilo, estando el fenilo o bencilo dado el caso mono o polisubst ituido, de forma igual o distinta, con hidroxi, carboxilo, alquilo C:-C6 o 10 alcoxi Ci-Có, o el alquilo C-_ -C6 dado el caso está • substituido con grupos de fórmulas NH-CO-CH3 o 15 R17 y R?e forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo de morfolina, piperidinilo o pirrolidinilo, o R3 representa fenilo, que dado el caso está substituido con metoxi, 20 O R2 y R3 forman conjuntamente un resto de fórmula R" representa hidrógeno, alquilo C?-C< alquenilo C;-C4 benzoílo o acilo de 2 a 6 átomos de carbono, R= representa piridilo, que está hasta trisubstituido de forma igual o distinta con halógeno, hidroxi, ciano, tri fluorometilo , alcoxi C:-Ce, alquilo C:-C6, alquiltio C:~CÓ/ carbalcoxi, aciloxi C;-Ce, amino, nitro, mono o dialquil C:-C¿ -amino, y sus sales .
2. Compuestos de fórmulas generales (I) o (la) conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa fenilo, furilo, tienilo , piridilo, ciclopentílo o ciciohexilo o restos de fórmulas estando los sistemas cíclicos anteriormente citados dado el caso mono o disubstituidos, de forma igual o distinta, con substituyentes escogidos del grupo de halógeno, trifluorometilo, nitro, S0;-CF , metilo, ciano, trifluorometoxi, amino, hidroxi, carboxilo, metoxicarbonilo y restos de fórmulas -C0-NH-CH -C (CH3) 5, -CO-NH ( CH; ) 20H, -CO-NH- CH2-C6H5, -C0-NH-C6H5/ -CO-NH- (pOH) -C6H4 , -0-CH2-C3H5 o -S-pCl-C6H4, R2 representa un resto de fórmula -XR12 o -NR*3R14 en las que X significa un enlace o un átomo de oxígeno, R1¿ significa hidrógeno, alquenilo Ci-C4 alcoxicarbonilo C?-C4 o alquilo C?-C4, que dado el caso están substituidos con piridilo, ciano, fenoxi, bencilo o con un resto de fórmula -NR15R16, en la que R15 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno, bencilo o alquilo d-C , R13 y R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C?-C4 o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, amino o un resto de fórmula representa formilo, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo o piridilo, o representa alquilo C?-C4, que dado el caso está substituido con halógeno, alcoxicarbonilo C:-C hidroxi o con triazolilo, que a su vez puede estar hasta trisubstituido con alcoxicarbonilo C1-C4, y/o el alquilo dado el caso está substituido con grupos de fórmulas -OS02-CH3 o (CO) a-NR17R18, en la que a significa el número 0 ó 1, R17 y R18 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o bencilo, o significan alquilo C? - C4 , que dado el caso está substituido con alcoxicarbonilo C1 -C4 , hidroxilo, fenilo o bencilo, estando el fenilo o bencilo dado el caso mono o polisubs ti tuido , de forma igual o distinta, con hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4 o alcoxi Ci~C4, y/o el alquilo C1-C4 dado el caso está substituido con restos de fórmulas -NH-CO-CH3 o -NH-CO-CF3, o R17 y R18 forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo de morfolina, piperidinilo o pirrolidinilo, RJ representa fenilo, que dado el caso está substituido con metoxi, • 5 R~ y R~ forman conjuntamente un resto de fórmula R4 representa hidrógeno, metilo, benzoilo o acetilo, R" representa piridilo, que está hasta disubstituido de forma igual o distinta con flúor, 10 cloro, bromo, alcoxi C?~C4 o alquilo C1-C4, y sus sales
3. Compuestos de fórmulas generales (I) y (la) conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque 15 R1 representa fenilo, furilo, tienilo , piridilo, ciclopentilo, ciciohexilo o restos de fórmulas estando los sistemas cíclicos anteriormente citados dado el caso hasta disubstituidos, de forma igual o distinta, con substituyentes escogidos del grupo de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometilo, nitro, S02-CF3, metilo, ciano, amino, trifluorometoxi, carboxilo, metoxicarbonilo y restos de fórmulas -CO-NH-CH;-C (CH3) 3/ -CO-NH (CH;) -OH, -CO-NH-CH -CñH5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH- (pOH) -C6H4, -0-CH:-C6H5 o -S-pCl-C6H4, R* representa un resto de fórmula -XR12 o -NR13R14, en las que X significa un enlace o un átomo de oxígeno, R12 significa . hidrógeno, alquenilo C1-C3 alcoxicarbonilo Ci-C4 o alquilo Ci-C4, que dado el caso están substituidos con piridilo, ciano, fenoxi, bencilo o con un resto de fórmula -NR15R16, en la que R15 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo, R13 y R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C1.-C3 o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, amino o un resto de fórmula representa formilo, ciano, trifluorometilo, • 5 ciclopropilo o piridilo, o representa alquilo C?-C4 que dado el caso está substituido con flúor, cloro, alcoxicarbonilo C1-C3, hidroxi o con triazolilo, que a su vez puede estar hasta trisubs ti tuido con alcoxicarbonilo C -C3, 10 y/o el alquilo dado el caso está substituido con • grupos de fórmulas -OS02-CH3 o (CO) a-NRi7R18, en la que a significa el número 0 ó 1, R±7 y R18 son iguales o distintos y significan 15 hidrógeno, fenilo o bencilo, o significan alquilo C;-C3, que dado el caso está substituido con alcoxicarbonilo C1-C3, hidroxilo, fenilo o bencilo, estando el fenilo o bencilo dado el caso mono o disubstituido, de forma igual o 20 distinta, con hidroxi, carboxi, alquilo C1.-C3, o alcoxi C?-C3/ y/o el alquilo C1-C4 dado el caso está substituido con restos de fórmulas -NH-CO-CH3 o -NH-CO-CF3, o R:7 y R1? forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo de morfolina, piperidinilo o pirrolidinilo, RJ representa fenilo, que dado el caso está substituido con metoxi, R" y R3 forman conjuntamente un resto de fórmula R4 representa hidrógeno, metilo, benzoílo o acetilo, R° representa piridilo, que está hasta disubstituido de forma igual o distinta con flúor, cloro, alcoxi C3.-C3 o alquilo C- - C^ , y sus sales .
4. Compuestos de fórmulas generales (I) o (la), conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa fenilo, que dado el caso está hasta disubstituido de forma igual o distinta con flúor, cloro, bromo, yodo, metilo o nitro, R2 representa -XR12, en donde X representa oxígeno y R12 representa alquilo de hasta 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificado, R3 representa metilo, etilo o ciclopropilo, o R" R; forman conjuntamente un resto de fórmula R< representa hidrógeno o acetilo, R~ representa piridilo, que está hasta disubstituido de forma igual o distinta con flúor o cloro, y sus sales .
5. Compuestos de fórmulas generales (I) o (la) conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R5 representa 2-piridilo, que está substituido con 1 a 2 átomos de flúor.
6. Compuestos conforme a la reivindicación 1, de las siguientes estructuras 20 15
7. Compuestos conforme a la reivindicación 1 de las siguientes estructuras 20 o sales de los mismos .
8. Procedimientos para la preparación de los compuestos conforme a las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque [A] se hacen reaccionar aldehidos de fórmula general (II) Rx-CHO II) en la que R1 tiene el significado anteriormente indicado, con amidinas o sus clorhidratos de fórmula (III) en la que R5 tiene el significado anteriormente indicado, y compuestos de fórmula general (IV) R3-CO-CH2-CO-R2 (IV) en la que R2 y R3 tienen el significado anteriormente indicado, dado el caso en presencia de disolventes orgánicos inertes con o sin adición de bases o ácidos, [B] haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (V) en la que R:, R2 y R3 tienen el significado anteriormente indicado, con amidinas de fórmula general (III) en la que Rs tiene el significado anteriormente indicado, dado el caso en presencia de disolventes orgánicos inertes a temperaturas entre 20°C y 150GC con o sin adición de bases o ácidos, o [C] haciendo reaccionar aldehidos de fórmula general (II) R1-CHO (ii) en la que R1 tiene el significado anteriormente indicado, con compuestos de fórmula general (VI) en la que R2 y R3 tienen el significada anteriormente indicado, y amidinas de fórmula general (III) como se describió anteriormente, [D] haciendo reaccionar aldehidos de fórmula general (II) con compuestos de fórmula general (IV) e iminoéteres de fórmula general (VII) en la que R tiene el significado anteriormente indicado, y R- representa alquilo C;-C4 en presencia de sales de amonio.
9. El compuesto de fórmula y sus sales del mismo.
10. El compuesto de fórmula
11. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de fórmula general (I) o (la) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 y que dado el caso contienen otros principios activos farmacéuticos.
12. Procedimiento para la fabricación de medicamentos, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general (I) o (la) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 se transforma en una forma de administración adecuada, dado el caso utilizando coadyuvantes y vehículos convencionales.
13. Compuestos de fórmula general (I) o (la) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicamento.
14. Uso de compuestos de fórmula general (I) o (la) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento.
15. Uso de compuestos de fórmula general (I) o (la) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades víricas agudas o crónicas .
16. Uso de compuestos de fórmula general (I) o (la) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones agudas o crónicas de hepatitis B .
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