CN107556234A - 一种新型吡啶酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型吡啶酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用，具体而言，本发明涉及一种通式（I）所示新型吡啶酮类、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是在制备抗器官或抗组织纤维化药物中的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与权利要求书中的定义相同。

Description

一种新型吡啶酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及新型吡啶酮类化合物、制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及此类化合物在制备抗器官或抗组织纤维化药物中的用途。
背景技术
纤维化（fibrosis）可发生于多种器官或组织，引起器官或组织内实质细胞减少，纤维结缔组织增多，最终可导致器官或组织结构破坏和功能减退，甚至器官衰竭。目前对器官或组织纤维化的发生机制、诊断方法和防治措施已进行了广泛的研究，现有技术中，在某些方面已取得了长足的进步，但仍有一些关键问题没有解决。
现已知，器官或组织纤维化是由于多种原因（如炎症、免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等）引起实质细胞损伤，然后导致实质细胞的炎症变形、坏死、并激活相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，这些因子激活静息状态的细胞外基质（extracellularmartrix,ECM）产生细胞，使之转化为肌成纤维细胞；肌成纤维细胞增殖，并分泌细胞因子，通过旁分泌方式再作用于巨噬细胞。肌成纤维细胞可合成大量胶原等ECM成分，同时ECM降解减少，从而造成器官或组织纤维化。因此，器官或组织纤维化的发生和发展是细胞、细胞因子和ECM等相互作用、多因素参加的结果。鉴于ECM产生细胞在器官或组织纤维化形成中的重要作用，目前治疗器官或组织纤维化的重要靶标之一是抑制ECM产生细胞的增殖、活化和诱导其凋亡。
由于各器官或组织功能、形态的不同，以及各器官或组织主要组成细胞的不同，使得不同器官或组织的纤维化在其发病机理中既有共性、也有个性；因此，在不同器官或组织纤维化的发病机制和治疗靶点上也存在一定的差异。以ECM主要产生细胞为例，肝脏中是肝星状细胞，肾小球中为肾小球系膜细胞，肾间质中为肾间质成纤维细胞，肺脏中为肺成纤维细胞，心脏中为心肌成纤维细胞，腹膜中为腹膜间皮细胞。
目前，临床使用的一些药物存在副作用及比较差的选择性。因此，本领域仍然需要开发能够有效抑抑制ECM产生细胞的增殖，从而能够有效治疗器官或抗组织纤维化的化合物。
发明内容：
本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的新型吡啶酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述吡啶酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。
本发明第三方面提供本发明第一方面所述吡啶酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述吡啶酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐在制备抗器官或抗组织纤维化药物中的用途。
本发明第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明第一方面所述吡啶酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐以及任选的药学可接受的载体。
发明详述
为了实现上述目的，本发明提供了一系列如下通式（I）所示的新型吡啶酮类化合物，同时还提供了一系列通式（I）所示的吡啶酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
其特征在于:
R1选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、O(CH2)nO、芳基 C1-C10烷基、，其中m为0至10的整数,n为1至10的整数,L为
0至1的整数,R3选自氢、卤素，R4选自氢、卤素，R5选自氢、卤素；
R2选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、O(CH2)nO、芳基 C1-C10烷基、，其中m为0至10的整数,n为1至10的整数,L为
0至1的整数,R3选自氢、卤素，R4选自氢、卤素，R5选自氢、卤素。
R2不能为甲基。
本发明提供吡啶酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中，所述吡啶酮类化合物括下列化合物：
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述吡啶酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。步骤如下：
上述各式中，R1、R2定义如前。
在极性溶剂中，在催化剂和有机碱存在下，将化合物A与B反应1-12小时，得到化合物（I）。
上述化合物包括消旋体、S构型、R构型。
本发明还提供吡啶酮类化合物或其药用盐在制备微生物感染药物中的用途。
本发明还提供含有本发明吡啶酮类化合物和立体异构体或药用盐的药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明吡啶酮类化合物、其立体异构体或药用盐以及任选的药学可接受的载体。本发明所获得的吡啶酮类化合物、其立体异构体或药用盐可以单独或以药物组合的形式给药。本发明药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～1200mg/kg；最好24小时的给药量为每公斤0.2～100mg，也可采用多次给药方式。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1 ：化合物I-1的制备
化合物I-1
取5-三氟甲基-2(1H) -吡啶酮10g，碘苯 22g，碳酸钾13g，氯化亚铜0.3g，加入二甲基亚砜100ml溶解后，使溶液温度降到5℃以下，搅拌下缓慢升温至180 ℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 50ml二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入30ml20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用 20%冰醋酸水溶液(100ml×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯 50ml加热至回流15min，趁热过滤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-1 3.5g。
实施例2：化合物I-2的制备
化合物I-2
按实施例1的方法制备，不同的是将5-三氟甲基-2( 1H) -吡啶酮替换为5-氟-2(1H) -吡啶酮。
实施例3 ：化合物I-3的制备
化合物I-3
按实施例1的方法制备，不同的是将5-三氟甲基-2( 1H) -吡啶酮替换为5-甲氧基-2(1H) -吡啶酮。
实施例4 ：化合物I-4的制备
化合物I-4
按实施例1的方法制备，不同的是将5-三氟甲基-2( 1H) -吡啶酮替换为5-三氟甲氧基-2(1H) -吡啶酮。
实施例5：化合物I-5的制备
化合物I-5
按实施例1的方法制备，不同的是将5-三氟甲基-2( 1H) -吡啶酮替换为5-氟甲氧基-2(1H) -吡啶酮。
实施例6：化合物I-6的制备
化合物I-6
按实施例1的方法制备，不同的是将5-三氟甲基-2( 1H) -吡啶酮替换为5-（3-甲氧基丙氧基）吡啶-2（1H） - 酮。
实施例7： 化合物I-7的制备
化合物I-7
取5-三氟甲基-2(1H) -吡啶酮10g，1-碘-4-甲基苯 22g，碳酸钾13g，氯化亚铜0.3g，加入二甲基亚砜100ml溶解后，使溶液温度降到5℃以下，搅拌下缓慢升温至180 ℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 50ml二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入30ml20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用20%冰醋酸水溶液(100ml×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯 50ml加热至回流15min，趁热过滤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-7 4.5g。
实施例8： 化合物I-8的制备
化合物I-8
取5-氟-2(1H) -吡啶酮10g，1-碘-4-三氟甲基苯 22g，碳酸钾13g，氯化亚铜0.3g，加入二甲基亚砜100ml溶解后，使溶液温度降到5℃以下，搅拌下缓慢升温至180 ℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 50ml二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入30ml20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用 20%冰醋酸水溶液(100ml×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯 50ml加热至回流15min，趁热过滤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-8 4.9g。
实施例9： 化合物I-9的制备
化合物I-9
取5-甲氧基-2(1H) -吡啶酮10g，1-碘-4-羟基苯 22g，碳酸钾13g，氯化亚铜0.3g，加入二甲基亚砜100ml溶解后，使溶液温度降到5℃以下，搅拌下缓慢升温至180 ℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 50ml二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入30ml20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用 20%冰醋酸水溶液(100ml×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯 50ml加热至回流15min，趁热过滤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-9 4.0g。
实施例10： 化合物I-10的制备
化合物I-10
取5-三氟甲氧基-2(1H) -吡啶酮10g，1-碘-4-甲氧基苯 22g，碳酸钾13g，氯化亚铜0.3g，加入二甲基亚砜100ml溶解后，使溶液温度降到5℃以下，搅拌下缓慢升温至180 ℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 50ml二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入30ml20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用 20%冰醋酸水溶液(100ml×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯 50ml加热至回流15min，趁热过滤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-10 3.5g。
实施例11： 化合物I-11 的制备
化合物I-11
取5-氟甲氧基-2(1H) -吡啶酮10g，1-碘-4-氟基苯 22g，碳酸钾13g，氯化亚铜0.3g，加入二甲基亚砜100ml溶解后，使溶液温度降到5℃以下，搅拌下缓慢升温至180 ℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 50ml二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入30ml20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用20%冰醋酸水溶液(100ml×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯 50ml加热至回流15min，趁热过滤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-112.0g。
实施例12 ：化合物I-12的制备
化合物I-12
取5-（3-甲氧基丙氧基）吡啶-2（1H） - 酮10g，1-碘-4-二氟基苯 22g，碳酸钾13g，氯化亚铜0.3g，加入二甲基亚砜100ml溶解后，使溶液温度降到5℃以下，搅拌下缓慢升温至180℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 50ml二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入30ml20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用 20%冰醋酸水溶液(100ml×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯 50ml加热至回流15min，趁热过滤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-12 2.2g。
实施例13: 化合物I-13的制备
化合物I-13
取5-（3-甲氧基丙氧基）吡啶-2（1H） - 酮10g，1-碘-4-（3-甲氧基丙氧基）苯 22g，碳酸钾13g，氯化亚铜0.3g，加入二甲基亚砜100ml溶解后，使溶液温度降到5℃以下，搅拌下缓慢升温至180 ℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 50ml二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入30ml20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用 20%冰醋酸水溶液(100ml×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯50ml加热至回流15min，趁热过滤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-13 2.0g。
实施例14: 化合物I-14的制备
化合物I-14
按实施例13的方法制备，不同的是将5-（3-甲氧基丙氧基）吡啶-2（1H） - 酮 替换为5-羟基吡啶-2（1H） - 酮。
实施例 15: 本发明新型吡啶酮类化合物抗肺纤维化的动物实验研究
1、试验方法：
选择用博来霉素制造的SD大鼠肺纤维化模型，观察新型吡啶酮类化合物抗肺纤维化的效果。
Sprague-Dawley（6-8周龄，雄性大鼠，体重180g~220g），常规条件下喂养。将大鼠随机分为16组：化合物I-1～I-14干预组，模型组，假手术组。
对化合物I-1～I-14干预组、模型组大鼠用博来霉素按6mg/kg/4ml生理盐水气管内缓慢注入，对假手术组大鼠用等量生理盐水气管内缓慢注入。
新型吡啶酮类化合物组（新型吡啶酮类化合物500mg/kg），在手术前2天至术后27天每日灌胃1次；模型组、假手术组用等量生理盐水在手术前2天至术后27天每日灌胃1次。术后27 天处死大鼠取肺组织。
肺组织显微镜检查（HE染色）：
肺纤维化评分标准：参考：Szapiel SV,Elson NA,Fulmer JD,Hunninghake GW,Crystal RG.Bleomycin-induced interstitial pulmonary disease in the nude,athymic mouse.Am Rev Respir Dis.19790ct;120(4):893-9.
2、实验结果：
肺组织显微镜检查结果：
表1：各组肺纤维化程度比较
名称 无 轻 中 重
模型组 0个 1个 4个 1个
假手术组 2个 5个 0个 0个
化合物I-1 0个 6个 1个 0个
化合物I-2 0个 6个 0个 1个
化合物I-3 0个 6个 0个 1个
化合物I-4 0个 6个 1个 0个
化合物I-5 0个 6个 1个 0个
化合物I-6 0个 6个 1个 0个
化合物I-7 0个 6个 1个 0个
化合物I-8 0个 6个 1个 0个
化合物I-9 0个 6个 0个 1个
化合物I-10 0个 6个 0个 1个
化合物I-11 0个 6个 1个 0个
化合物I-12 0个 6个 1个 0个
化合物I-13 0个 6个 0个 1个
化合物I-14 0个 5个 1个 1个
3、结论：
新型吡啶酮类化合物组大鼠的肺纤维化病变较模型组明显减轻，说明，新型吡啶酮类化合物能有效治疗肺纤维化疾病。
实施例16：本发明新型吡啶酮类化合物抗肾间质纤维化的动物实验研究
1、试验方法：
选择用单侧输尿管结扎肾间质纤维化SD大鼠模型，观察新型吡啶酮类化合物抗肾间质纤维化的效果。
SD大鼠（8周龄、雄性、体重180g～220g），随机分为17组：假手术组，模型组，依那普利组（依那普利，10mg/kg.d,），化合物I-1～I-14干预组（化合物I-1～I-14干预组，500mg/kg.d）。
除假手术组大鼠外，其他三组大鼠均在无菌条件下行左侧输尿管结扎术。术前器械消毒，假手术组大鼠除不结扎、不剪断输尿管外，所有处理同前。依那普利组和新型吡啶酮类化合物组，与手术前1天灌胃给药至手术后14天，模型组合假手术组以等量生理盐水灌胃至手术后14天。手术后14天处死大鼠，留取左侧梗阻肾标本，行HE染色检查。
肾组织肾小管间质损伤评分标准：参照：Radfor MG Jr,Donadio JV Jr,Bergstralh EJ,et al.Predicting renal outcome in IgAnephropathy.JAm SocNephrol 1997,8(2):199-207.
2、实验结果：
各组大鼠左侧肾脏肾小管间质损伤指数结果
表2：各组大鼠左侧肾脏镜下肾间质损伤指数的比较
名称 肾间质损伤指数
假手术组 1.33±0.58
模型组 10.24±0.99
依那普利组 9.21±0.64
化合物I-1 6.43±1.28
化合物I-2 3.43±0.2
化合物I-3 6.23±0.54
化合物I-4 5.43±1.28
化合物I-5 6.7±1.2
化合物I-6 7.14±0.78
化合物I-7 8.43±1.00
化合物I-8 3.43±0.2
化合物I-9 6.23±0.32
化合物I-10 7.11±0.27
化合物I-11 6.7±1.2
化合物I-12 6.08±0.11
化合物I-13 6.36±1.98
化合物I-14 6.29±0.11
3、结论：
新型吡啶酮类化合物组的肾间质损伤指数较模型组、依那普利组低，说明，新型吡啶酮类化合物能有效治疗肾间质纤维化。

Claims (5)

1.式I所示的吡啶酮类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，
其特征在于:
R1选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、O(CH2)nO、芳基C1-C10烷基、，其中m为0至10的整数,n为1至10的整数,L为0至1的整数,R3选自氢、卤素，R4选自氢、卤素，R5选自氢、卤素；
R2选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、O(CH2)nO、芳基C1-C10烷基、，其中m为0至10的整数,n为1至10的整数,L为0至1的整数,R3选自氢、卤素，R4选自氢、卤素，R5选自氢、卤素。
2.根据权利要求1 所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其特征在于，R2不能为甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：
。
4.根据权利要求1 至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗器官或抗组织纤维化药物中的用途。
5.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1 至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；
优选地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素。
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