CN114790204B - 一种防治肠道疾病的化合物及其药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有式I所示的结构的化合物及其在制备治疗肠道疾病的药物中的用途。本发明还提供了一种防治肠道疾病的药物，是以式I所示结构的化合物为活性成分，结合药学上可接受的辅料制备而成的药物。本发明提供的化合物和药物能有效防治结肠癌、直肠癌、放射性肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病，有很好的临床应用前景。

Description

一种防治肠道疾病的化合物及其药用组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种防治肠道疾病的化合物及其药用组合物。
背景技术
肠道癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，发病率仅次于胃和食管癌，主要包括结肠癌和直肠癌。
结肠癌好发于直肠与乙状结肠交界处，发病率占胃肠道肿瘤的第3位。结肠癌主要为腺癌、黏液腺癌、未分化癌。大体形态呈息肉状、溃疡型等。结肠癌可沿肠壁环行发展，沿肠管纵径上下蔓延或向肠壁深层浸润，除经淋巴管、血流转移和局部侵犯外，还可向腹腔内种植或沿缝线、切口面扩散转移。直肠癌发于从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间，直肠癌位置低，容易被直肠指诊触及。但结直肠癌起病隐匿，早期出现的大便次数增多、大便有粘液和脓血时，易误诊为痢疾、肠炎或痔疮等疾病，因而超过50％的结直肠癌患者往往错过最佳诊治时间，就诊时已到Ⅲ～Ⅳ期，5年存活率不及40％。
目前对结肠癌、直肠癌的治疗主要还是以手术为主的多学科综合治疗方式。但由于结肠癌易扩散转移，直肠癌位置深入盆腔，解剖关系复杂，手术不易彻底，术后复发率高，中下段直肠癌与肛管括约肌接近，手术时很难保留肛门及其功能是手术的一个难题。因此，手术治疗与放射治疗、药物治疗等方法的结合显得尤为重要。
然而，放射治疗不可避免地存在副作用。放射性肠炎是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症。可分别累及小肠、结肠和直肠，故又称为放射性直肠、结肠、小肠炎。根据肠道遭受辐射剂量的大小、时间的长短、发病的缓急，一般将放射病分为急性和慢性两种。又根据射线来源放置的体内外位置的不同将其分为外照射放射病和内照射放射病。在早期肠黏膜细胞更新受到抑制，以后小动脉壁肿胀、闭塞，引起肠壁缺血，黏膜糜烂。晚期肠壁引起纤维化，肠腔狭窄或穿孔，腹腔内形成脓肿、瘘道和肠粘连等。
因此，针对手术结合放射治疗肠道癌所存在的风险与问题，提供一种能够有效防治肠道癌，并且还能够防治放射治疗所引起的放射性肠炎的药物，将会对肠道癌的治疗起到非常积极的作用，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种防治肠道疾病的化合物及其药用组合物。
本发明提供了式I所示化合物：
其中A+具有如式Ia所示的结构：
R1、R2分别独立选自羟基、羧基或其盐、式Ib所示结构、式Ic所示结构或其盐；
其中所述的盐为碱金属盐、铵盐或与式Ia形成的盐。
进一步地，上述式I化合物为以下化合物：
本发明还提供了上述的化合物在制备预防和/或治疗肠道疾病的药物中的用途。
进一步地，上述肠道疾病为肠道癌或肠炎；优选地，所述肠道癌为结肠癌或直肠癌；优选的，所述肠炎为放射性肠炎或炎性肠病；更优选的，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肠道疾病的药物组合物，它是以权利上述化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，上述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
进一步地，上述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂。
进一步地，上述制剂中每单位制剂含活性成分5-2500mg。
本发明还提供了式II所示化合物在制备预防和/或治疗肠道癌的药物中的用途：
其中，R3、R4分别独立地选自氨基或氢；优选地，R3为氨基，R4为氢；或R3为氢，R4为氨基。
实验结果表明，本发明化合物对结肠癌细胞具有良好的抑制效果，能够有效防治结肠癌、直肠癌和放射性肠炎，有很好的临床应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为试验例2中小鼠体重变化图。
图2为试验例2中小鼠DAI评分变化图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的化学试剂购自成都市科龙化工试剂厂。
下面实施例中若无特殊说明，采用的方法为本领域常规方法。
实施例1、中间体M-1及M-2的制备
中间体M-1、M-2结构如下式所示
M-1反应式如下所示：
取19.9克的5-氨基水杨酸(0.13mol)，用150毫升1M的盐酸溶解，冰盐浴降温至0摄氏度，另取9.6克的亚硝酸钠(0.14mol)溶于20毫升水中，搅拌下将亚硝酸钠水溶液缓慢滴入反应体系中，撤去冰盐浴，缓慢升至室温，于室温下搅拌3小时。过滤，用少量冰水洗涤滤饼，得中间体SM-1。
取8.0克氢氧化钠(0.20mol)，溶于80毫升水中，取18.0克水杨酸(0.13mol)溶于氢氧化钠溶液，冰盐浴降温至0摄氏度，搅拌下缓慢加入SM-1的固体，撤去冰盐浴，缓慢升至室温，于室温下搅拌2小时。用1M盐酸调节pH值至6.8，零下20摄氏度冷冻过夜，析出固体，过滤，用少量冰水洗涤滤饼，烘干得中间体M-1粗品。粗品M-1用乙醇/水(体积比1:10)混合体系重结晶，零下20摄氏度冷冻过夜，过滤烘干得中间体M-1，共计35.2克，收率78.2％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：17.34(s，2H)，8.19(d，J＝2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝8.7，2.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)。
M-2反应式如下所示：
类似于中间体M-1的合成方法，以4-氨基水杨酸(S-2)为原料，合成得到中间体M-2。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：17.2(s，1H)，16.20(s，1H)，7.70-7.58(m，2H)，7.17-7.08(m，1H)，6.67-6.54(m，3H)。
实施例2本发明化合物I-1的制备
取1.00克的盐酸小檗碱(S-3，2.69mmol)与110毫升的水混合，油浴加热至80摄氏度，盐酸小檗碱完全溶解。另取0.94克的中间体M-1(2.70mmol)溶于20毫升水中，油浴升温至80摄氏度，将盐酸小檗碱溶液趁热迅速滴入M-1的水溶液中，80摄氏度保温搅拌30分钟，降至室温，静置3小时，过滤，滤饼用少量水洗涤1次，烘干得化合物I-1，共计1.38克，收率78.0％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.89(s，1H)，8.92(s，1H)，8.24-8.17(m，3H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.71(dd，J＝8.7，2.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)6.17(s，2H)，4.98-4.90(m，2H)，4.08(s，3H)4.07(s，3H)，3.24-3.16(m，2H)。
实施例3本发明化合物I-2的制备
取2.00克的盐酸小檗碱(S-3，5.38mmol)与220毫升的水混合，油浴加热至80摄氏度，盐酸小檗碱完全溶解。另取0.93克的中间体M-1(2.69mmol)溶于20毫升水中，逐滴加入反应体系，80摄氏度保温搅拌30分钟，降至室温，静置3小时，过滤，滤饼用少量水洗涤1次，烘干得化合物I-2，共计2.27克，收率86.6％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.90(s，2H)，8.92(s，2H)，8.24-8.17(m，5H)，7.98(d，J＝9.1Hz，2H)，7.79(s，2H)，7.70(dd，J＝8.7，2.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)6.17(s，4H)，4.97-4.89(m，4H)，4.08(s，6H)4.07(s，6H)，3.24-3.16(m，4H)。
实施例4本发明化合物I-3的制备
类似实施例2的合成方法，以中间体M-2和盐酸小檗碱(S-3)为原料，合成化合物I-3。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.89(s，1H)，8.93(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.63-6.50(m，2H)，6.17(s，2H)，4.93(t，J＝6.2Hz，2H)，4.09(s，3H)4.07(s，3H)，3.24-3.16(m，2H)。
实施例5本发明化合物I-4的制备
类似实施例3的合成方法，以中间体M-2和盐酸小檗碱(S-3)为原料，合成化合物I-4。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.91(s，2H)，8.95(s，2H)，8.22(d，J＝9.0Hz，2H)，8.01(d，J＝9.1Hz，2H)，7.80(s，2H)，7.65-7.55(m，2H)，7.11-7.06(m，1H)，6.66-6.54(m，3H)，6.18(s，4H)，4.94(t，J＝6.2Hz，4H)，4.11(s，6H)4.07(s，6H)，3.22-3.18(m，4H)。
实施例6本发明化合物I-5的制备
取1.0克的盐酸小檗碱(S-3，2.69mmol)与110毫升的水混合，油浴加热至80摄氏度，盐酸小檗碱完全溶解。另取0.23克碳酸氢钠(2.74mmol)溶于20毫升水中，取1.07克柳氮磺胺吡啶(2.68mmol)混于碳酸氢钠水溶液中，逐滴加入反应体系，80摄氏度保温搅拌30分钟，降至室温，静置3小时，过滤，滤饼用少量水洗涤1次，烘干得化合物I-5，共计1.59克，收率80.7％。
实施例7本发明化合物I-6的制备
类似实施例6的合成方法，以巴柳氮(S-5)和盐酸小檗碱(S-3)为原料，合成化合物I-6。
实施例8本发明化合物I-7的制备
类似实施例6的合成方法，以巴柳氮(S-5)和盐酸小檗碱(S-3)为原料，合成化合物I-7。
实施例9本发明化合物药用片剂组合物
化合物I-1的药用片剂组合物，其组成分别为I-1化合物1重量份，乳糖0.1-0.5重量份，羟丙纤维素0.05-0.08重量份，羧甲基淀粉钠0.008-0.014重量份，聚维酮K30适量，硬脂酸镁0.01-0.05重量份；按照上述比例制备成片剂，每片含化合物I-1为50毫克。
化合物I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7的药用片剂组合物制备方法同上述。
实施例10本发明化合物药用胶囊组合物
化合物I-2的药用胶囊剂组合物，含有100克化合物I-2、146克乳糖、4克微粉硅胶，共计250克及2号空心胶囊。制备方法为：
a，使用常规方法混合化合物I-2，乳糖和微粉硅胶；
b，将混合粉末过120目筛后装填入2号胶囊并封口，共制1000粒。
其中，每粒胶囊含100毫克化合物I-2。
化合物I-1、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7的药用胶囊剂组合物制备方法同上述。
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
试验例1本发明化合物对人结肠癌细胞HT-29的抑制活性
分别收集对数生长期的人结肠癌细胞HT-29，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度20个/μL，得人结肠癌细胞悬浮液，接种96孔板，每孔加100μL细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时后，用培养基将待测化合物(本发明实施例2～8制备得到的化合物I-1、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7和对照化合物盐酸小檗碱、柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、奥沙拉嗪)稀释至所设置的相应作用浓度，按25μL/孔加入细胞中。本发明化合物及对照化合物的作用终浓度从0μM至100μM，2倍梯度稀释，共10个浓度点。加入待测化合物后，细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。吸弃培养基，然后每孔加入100μL的含10％CCK-8的新鲜培养基，置于37℃培养箱中孵育2-4小时，轻轻震荡后在SpectraMax M5 Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，待测化合物对人结肠癌细胞HT-29的抑制活性IC50，结果见表1：
表1本发明化合物对人结肠癌细胞HT-29和的抑制活性
实验结果表明：化合物I-1～I-4为奥沙拉嗪或其钠盐的结构与小檗碱季铵盐成盐形成的化合物，而其IC50的值显著低于单独的盐酸小檗碱或奥沙拉嗪，说明奥沙拉嗪或其盐与小檗碱季铵盐成盐后，对人结肠癌细胞HT-29和的抑制作用显著提升；同样的，化合物I-5为柳氮磺胺吡啶与小檗碱季铵盐成盐形成的化合物，其IC50的值也显著低于单独的盐酸小檗碱或柳氮磺胺吡啶，说明柳氮磺胺吡啶与小檗碱季铵盐成盐后，对人结肠癌细胞HT-29和的抑制作用显著提升；同样的，化合物I-6和I-7为巴柳氮或其钠盐的结构与小檗碱季铵盐成盐形成的化合物，而其IC50的值显著低于单独的盐酸小檗碱或巴柳氮，说明巴柳氮或其盐与小檗碱季铵盐成盐后，对人结肠癌细胞HT-29和的抑制作用显著提升。
总体来看，本发明化合物抑制人结肠癌细胞的IC50值均很低，说明本发明化合物对结肠癌细胞具有良好的抑制效果，可以用于防治结肠癌。
试验例2本发明化合物胃肠液溶解度测试
按照药典方法配置人工胃液及人工肠液。取500μl人工胃液5份，水浴37摄氏度孵育，分别加入适量本发明化合物I-1～I-4、奥沙拉嗪、盐酸小檗碱并振荡，直至有化合物不溶于人工胃液之中，孵育1小时。分别取化合物的饱和人工胃液100μl，加入900μl甲醇混匀，微孔滤膜过滤后高效液相法检测化合物浓度，计算化合物溶解度。化合物在人工肠液中溶解度用类似方法测试，孵育时间4小时。溶解度测试结果记录如下表2：
表2本发明化合物人工胃、肠液中溶解度
实验结果表明，相比奥沙拉秦和盐酸小檗碱在人工胃液和人工肠液中处于可溶的范畴，本发明化合物I-1在人工胃液和人工肠液中处于难溶的范畴，化合物I-2～I-4处于微溶的范畴，表明本发明化合物在消化道中以稳定形式存在。
试验例1和试验例2的结果说明：本发明化合物是一种新的化合物，在消化道中以复盐的形式稳定存在，不会发生解离。本发明化合物相比于盐酸小檗碱、柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、奥沙拉嗪具有更好的抑制结肠癌细胞活性的效果。
试验例3本发明化合物对小鼠炎性肠病模型的治疗
40只C57BL/6J雄性小鼠，8周龄，适应性喂养一周后分为5组，分别为空白组，模型组，化合物I-1组、化合物I-2组，阳性对照奥沙拉嗪钠组，每组8只。空白组以正常水喂养，模型组及给药组以3％DSS水溶液喂养，共5天，5天后换正常水喂养；给药组同时每天给予药物，化合物I-1组每天给予一次286mg/kg的化合物I-1，化合物I-2组每天给予一次421mg/kg的化合物I-2，奥沙拉嗪钠组每天给予一次150mg/kg的奥沙拉嗪钠(给予的药物摩尔数相等)，模型组每天一次给予等量生理盐水，至实验结束。每天记录动物体重变化、粪便粘稠度及隐血等情况作为疾病活动指数DAI，体重变化如图1所示，DAI变化记录如图2所示。
实验结果表明，相比阳性对照奥沙拉嗪钠组，化合物I-1和I-2组动物体重减少情况明显减轻，DAI评分更低，对DSS建立的炎性肠病模型有更优的治疗效果。
试验例4本发明化合物I-1对大鼠放射性肠炎模型的治疗
24只雄性SD大鼠，6周龄，适应性喂养1周后分为3组，分别为空白组、模型组、化合物I-1组，每组8只。空白组正常饲养，模型组和给药组大鼠腹部接受单剂量9.5Gy60Go照射，上至胸骨剑突，下至耻骨联合，身体其余部分用5cm铅块屏蔽；照射中心距离钴源为170cm，9min照射完，钴源以16r/min自转。给药组每天照射结束后给予500mg/kg化合物I-1，模型组给予等量生理盐水，7天后统计大鼠死亡率、体重变化及血清TNF-α变化，记录如下表3：
表3本发明化合物I-1对大鼠放射性肠炎治疗结果
分组 死亡率(％) 体重(g) TNF-α(ng/L)
空白组 0 223±12 6.81±1.25
模型组 37.5 179±14 19.55±2.31
I-1组 12.5 210±10 8.48±1.94
实验结果表明，本发明化合物I-1明显降低了死亡率和体重下降程度，减少了TNF-α的升高，有明确的治疗大鼠放射性结肠炎的效果。
综上，本发明提供的化合物种能够有效防治结肠癌、直肠癌、放射性肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病，有很好的临床应用前景。

Claims (11)

1.式I所示的化合物：
其中A+具有如式Ia所示的结构：
R1、R2分别独立选自羟基、羧基或其盐、式Ib所示结构、式Ic所示结构或其盐；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的盐为碱金属盐、铵盐或与式Ia形成的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为以下化合物：
4.如权利要求1～3任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗肠道疾病的药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述肠道疾病为肠道癌或肠炎。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肠道癌为结肠癌或直肠癌；所述肠炎为放射性肠炎或炎性肠病；
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
8.一种预防和/或治疗肠道疾病的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～3任一项所述的化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂中每单位制剂含活性成分5-2500mg。
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