WO2018028511A9 - 杨梅素衍生物及制备方法，及其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌中的应用 - Google Patents

杨梅素衍生物及制备方法，及其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌中的应用 Download PDF

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Abstract

提供了杨梅素衍生物、其制备方法、药物组合物、其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌中的应用以及其在制备调节内质网应激信号分子活性的组合物中的用途。所述杨梅素衍生物有很好的水溶性，具有显著抑制结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌的生物学活性。所述杨梅素衍生物的制备方法，以价廉易得的杨梅苷为起始原料，不但成本低，而且产率高，产物纯度高，可以实现大规模的工业生产，具备极大的市场价值和广阔的经济前景。

Description

杨梅素衍生物及制备方法，及其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌中的应用 技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种杨梅素衍生物及制备方法，及其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结肠癌方面的应用。
背景技术
结肠炎是指各种原因引起的结肠炎症性病变。主要临床表现腹泻、腹痛、黏液便及脓血便、里急后重、甚则大便秘结、数日内不能通大便；常伴有消瘦乏力等，多反复发作。其中，慢性结肠炎包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、肉芽肿性结肠炎和克罗恩病(Crohn’s disease)等。慢性结肠炎是结直肠癌的主要癌前病变，结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是临床最常见恶性肿瘤之一，位列恶性肿瘤第三位，死亡率居第四位。结直肠癌发病原因不清，临床上可以见到以下现象：(1)肠腺瘤或肠息肉病，约占结肠癌发病率半数以上；(2)炎性肠病，包括慢性溃疡性结肠炎、肉芽肿性结肠炎；(3)肿瘤微环境因素，例如，高脂饮食和生物毒素刺激等，这些环境因素加速了炎症/癌症信号转化过程。病理学分析可以见到慢性炎症、增生、息肉、多发性腺瘤及癌变等不同发展阶段。
结直肠癌药物治疗作用不明显，目前最佳的防治措施是早期发现和早期治疗，而寻找经济、有效和无明显毒性作用的化学预防药物是最理想的选择。对于结直肠癌的化学预防药物，主要以非甾体类抗炎药物为主，其中阿司匹林、钙、维生素D、叶酸单用或者联合应用是目前应用最多的防治方案。由于阿司匹林有出血风险及易引起消化道溃疡等毒副作用，已经成为制约其临床应用的主要障碍。另外的药物包括皮质激素类和免疫调节剂，前者毒副作用较大，后者价格昂贵。
杨梅素属黄酮类化合物，化学名称3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4H-1-苯并呋喃-4-酮，是杨梅科植物杨梅树叶、皮、根的主要化学成分。申请人利用APC基因突变(adenomatous polyposis coli)小鼠模型研究了杨梅素生物活性，发现其具有较强的抑制结肠炎及炎癌转化作用。从化学方面分析，杨梅素存在水溶性差、稳定性及生物利用度低等缺点，进而影响了该化合物的开发应用。申请人在杨梅素结构的基础上进行化学修饰与改造，增加了水溶性，并显著性地增加了药理学活性，因而增强了其成药性，这对于开发新型结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种杨梅素衍生物及其制备方法；此外本发明还提供了所述杨梅素衍生物的盐及其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌的应用。通过药理学实验证明，上述杨梅素衍生物具有显著抑制结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌的生物学活性。为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明的技术方案：
一种杨梅素衍生物，其结构通式如式(I)所示：
Figure PCTCN2017095925-appb-000001
式中：
X选自O、NH、S；
R1、R2、R3和R4均选自氢、苄基、取代的苄基、C1-C24的烷基；
R5＝氢或苄基；
Figure PCTCN2017095925-appb-000002
＝-(CH)n-，其中n＝0-5；
R6＝四碳糖(赤藓糖、苏糖)；五碳糖(核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖、木糖等)；六碳糖(葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖、艾杜糖等)或其取代的单糖衍生物；
R7＝四碳糖(赤藓糖、苏糖)；五碳糖(核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖、木糖等)；六碳糖(葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖、艾杜糖等)或其取代的单糖衍生物。
进一步的，所述的R6选自葡萄糖，半乳糖或其取代的单糖衍生物。
进一步的，所述的R7选自半乳糖、核糖、甘露糖或其取代的单糖衍生物。
进一步的，所述的取代为多取代。
进一步的，R6、R7不优选同时为半乳糖、半乳糖，鼠李糖、半乳糖，木糖、葡萄糖，甘露糖和葡萄糖。
进一步的，本发明还包括上述通式包含的各种化合物的异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物、前体、衍生物或类似物；只要所述的异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物、衍生物或类似物也具有类似的功能(抑制肠炎或肠癌)。
所述的“异构体”包括：构象异构体，光学异构体(如对映异构体和非对映异构体)，几何异构体(如顺反异构体)。
所述的“衍生物或类似物”是指具有上述通式所包含化合物的类似的结构式，特别是具有相同的母核结构的，但一些化合物基团被相近的基团所取代的化合物，该化合物仍然保留有类似的功能(抑制肠炎)。卤素基团(包括F、Cl、Br、I)之间发生取代；OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH3之间发生取代等。
所述的“药学上可接受的盐”是指上述化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、葡萄糖酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、丁二酸、酒石酸、马来酸、或精氨酸(3)其它的盐，包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，铵盐或水溶性的胺盐(如N-甲基葡糖胺盐)、低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐(比如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐)，或其它常规的“前体药物”的形式。
化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。
所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成本发明通式所包含的杨梅素衍生物，以及杨梅素衍生物所组成的盐或溶液。化合物的前体包括但不局限于所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
进一步的，具有结构通式(I)的所述杨梅素衍生物为杨梅素衍生物M2、M3、M5(S1)、M6(S2)、M6、M7(S3)、M8、M9、M10、M13和M14，其结构式如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000003
本发明还提供了所述的杨梅素衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)以价廉易得的杨梅苷为起始原料，首先对杨梅苷的7位、3’位、4’位、5’位酚羟基进行保护，形成苄基保护的杨梅苷衍生物M2；所述苄基保护的杨梅苷衍生物M2结构式如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000004
(2)脱除苄基保护的杨梅苷衍生物M2的3位鼠李糖，形成苄基保护的杨梅素衍生物M3；所述苄基保护的杨梅素衍生物M3结构式如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000005
(3)苄基保护的杨梅素衍生物M3与乙酰基保护的各种糖溴苷在碱作用下进行缩合反应制得苄基保护的杨梅素的乙酰基保护的各种糖衍生物M5X；所述的M5X指的是符合下列结构式III的化合物，其中R6、R7为不同的单糖，n＝1-6；所述苄基保护的杨梅素的乙酰基保护的各种糖衍生物M5X结构式如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000006
(4)M5X在钯碳催化作用下脱除苄基制得杨梅素的乙酰基保护的各种糖衍生物M6X；或M5X在甲醇钠作用下脱除乙酰基制得苄基保护的杨梅素的各种糖衍生物M6’X；所述的M6X、M6`X指的是符合下列结构式IV、V的化合物，其中R6、R7为不同的单糖，n＝1-6；所述杨梅素衍生物M6X和M6’X结构式如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000007
(5)M6X在甲醇钠作用下脱除乙酰基制得杨梅素的各种糖衍生物M7X；或杨梅素衍生物M6’X在钯碳催化作用下脱除苄基制得M7X；所述的M7X指的是符合下列结构式VI的化合物，其中R6、R7为不同的单糖；所述杨梅素衍生物M7X结构式如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000008
(6)杨梅素衍生物M7X与氢氧化钾反应制得杨梅素衍生物M8X。所述的M8X指的是符合下列结构式VI的化合物的钾盐，其中R6、R7为不同的单糖；
Figure PCTCN2017095925-appb-000009
(7)杨梅素衍生物M7X与氢氧化钙反应制得杨梅素衍生物M9X。所述的M9X指的是符合下列结构式VI的化合物的钙盐，其中R6、R7为不同的单糖；
Figure PCTCN2017095925-appb-000010
(8)杨梅素衍生物M7X与氢氧化钠反应制得杨梅素衍生物M10X。所述的M10X指的是符合下列结构式VI的化合物的钠盐，其中R6、R7为不同的单糖；
Figure PCTCN2017095925-appb-000011
进一步的：所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
进一步的：所述碱选用碳酸钾。
本发明还提供了所述的杨梅素衍生物在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和结直肠癌方面的应用。
所述的“结肠炎”指各种原因引起的结肠炎症性病变。主要临床表现腹泻、腹痛、黏液便及脓血便、里急后重、甚则大便秘结、数日内不能通大便；常伴有消瘦乏力等，多反复发作。
所述的“结肠炎癌转化”指慢性结肠炎是结直肠癌的主要癌前病变，被认为与肠腺瘤和结肠癌高度相关。超过20％的炎性肠病患者会在确诊30年内发生结肠癌。从病理学角度分析，可以见到慢性炎症、增生、息肉、多发性腺瘤及癌变等不同发展阶段。
所述的“结直肠癌”是临床最常见恶性肿瘤之一，位列恶性肿瘤第三位，死亡率居第四位。目前结直肠癌发病原因不清。在治疗方面，对于结肠腺瘤的治疗较易并预后良好，而一旦癌变，则进展加速，预后较差。因此近年来，国外相关组织机构提倡进行预防性治疗慢性结肠炎癌转化进程。
进一步的，所述的杨梅素衍生物结构为：
Figure PCTCN2017095925-appb-000012
式中：
X选自O、NH、S；
R1、R2、R3和R4均选自氢、苄基、取代的苄基、C1-C24的烷基；
R5＝氢或苄基；
R6＝单糖或其取代的单糖衍生物；
R7＝单糖或其取代的单糖衍生物。
进一步的，R6＝四碳糖(赤藓糖、苏糖)；五碳糖(核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖、木糖等)；六碳糖(葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖、艾杜糖等)或其取代的单糖衍生物。
进一步的，R7＝四碳糖(赤藓糖、苏糖)；五碳糖(核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖、木糖等)；六碳糖(葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖、艾杜糖等)或其取代的单糖衍生物。
进一步的，R6选自葡萄糖，核糖，脱氧核糖，木糖，阿拉伯糖，甘露糖，阿卓糖，古洛 糖，山梨糖，塔格糖，赤藓糖，阿洛糖，苏糖，来苏糖，艾杜糖，半乳糖或其取代的单糖衍生物；R7选自半乳糖、核糖、甘露糖或其取代的单糖衍生物。
所述的“单糖”是构成各种糖分子的基本单位，天然存在的单糖一般都是D型。单糖既可以环式结构形式存在，也可以开链形式存在。
进一步的，R6选自葡萄糖，半乳糖或其取代的单糖衍生物。
进一步的，所述的取代为多取代。
进一步的，所述杨梅素衍生物为：
Figure PCTCN2017095925-appb-000013
进一步的，所述杨梅素衍生物为：
Figure PCTCN2017095925-appb-000014
进一步的，所述结肠炎包括慢性结肠炎和急性结肠炎。
本发明还提供了一种杨梅素衍生物在制备调节内质网应激信号分子活性的组合物中的用途。
进一步的，所述杨梅素衍生物结构为：
Figure PCTCN2017095925-appb-000015
式中：
X选自O、NH、S；
R1、R2、R3和R4均选自氢、苄基、取代的苄基、C1-C24的烷基；
R5＝氢或苄基；
Figure PCTCN2017095925-appb-000016
＝-(CH)n-，其中n＝0-5；
R6＝单糖或其取代的单糖衍生物；
R7＝单糖或其取代的单糖衍生物。
进一步的，R6选自葡萄糖，核糖，脱氧核糖，木糖，阿拉伯糖，甘露糖，阿卓糖，古洛糖，山梨糖，塔格糖，赤藓糖，阿洛糖，苏糖，来苏糖，艾杜糖，半乳糖或其取代的单糖衍生物。
进一步的，R7选自半乳糖、核糖、甘露糖或其取代的单糖衍生物。
进一步的，R6选自葡萄糖，半乳糖或其取代的单糖衍生物。
进一步的，所述杨梅素衍生物为：
Figure PCTCN2017095925-appb-000017
进一步的，所述杨梅素衍生物为：
Figure PCTCN2017095925-appb-000018
进一步的，所述内质网应激活性分子包括GRP78，ATF6，P-eIF-2α，IREα，ΑΤG3，ΑΤG5，ΑΤG7，ΑΤG12，ΑΤG1611。
进一步的，所述组合物用于治疗与内质网应激相关的疾病中的应用。
所述的“内质网应激”指在G缺氧，氧化应激，异常糖基化反应以及钙离子稳态失衡情况下，内质网未折叠的蛋白质会明显增多，当超出内质网处理能力时，细胞会激活一些相关信号级联反应，来应对条件的变化和恢复内质网良好的蛋白质折叠环境。AOM/DSS诱导的内质网应激反应主要表现为内质网膜肿胀，断裂排列不规则，信号分子GRP78，ATF6，P-eIF-2a和IREa表达升高。内质网应激反应导致的细胞自噬包括结肠上皮细胞由于内质网应激形成自噬泡，同时线粒体肿胀；导致自噬的信号分子ATG3，ATG5，ATG7，ATG12，ATG1611明显上调，引起自噬体增加。
进一步的，所述与内质网应激相关的疾病为结肠炎和结直肠癌。
本发明提供了一种药物组合，所述药物组合含有结构通式(I)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体为碱性物质，具有一定的助溶效果，所述载体包括碱性的辅料或溶媒。其中，药物组合中的碱性辅料包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠、枸缘酸钠、酒石酸钠中的一种或多种；药物组合中的碱性溶媒包括碳酸氢钠溶液或注射液、枸缘酸钠溶液或注射液、乳酸钠溶液或注射液、复方乳酸钠葡萄糖溶液或注射液、注射液羟丁酸钠溶液或注射液、谷氨酸钠溶液或注射液、谷氨酸 钾溶液或注射液中的一种或多种。
其中，药物组合中的碱性辅料优选碳酸氢钠或碳酸氢钾或氢氧化钠，药物组合中的碱性溶媒优选碳酸氢钠溶液或注射液。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供的所述具有通式(I)结构的杨梅素衍生物；实验证明，本发明提供的杨梅素衍生物有很好的水溶性，具有治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌的作用；本发明还提供了研究与开发所述化合物在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌的药物及应用。
(2)本发明提供了所述杨梅素衍生物的制备方法，以价廉易得的杨梅苷为起始原料，不但成本低，而且产率高，产物纯度高，可以实现大规模的工业生产，具备极大的市场价值和广阔的经济前景。
说明书附图
图1是实施例8中各组小鼠给药期间的体重变化结果；
图2是实施例8中给药结束时各组小鼠结肠长度(cm)结果，*与模型组比较P<0.05；
图3是实施例8中杨梅素衍生物M5、化合物M6和M7、杨梅素和柳氮磺胺吡啶(SASP)对由DSS诱导的小鼠慢性结肠炎治疗作用结果(病理学检查结果，箭头所示为炎症明显之处，主要是淋巴细胞等炎症细胞浸润结肠局部组织)。
图4是实施例13中各组小鼠给药期间的体重变化；
图5是实施例13中给药结束时各组小鼠结肠长度；
图6是实施例13中给药结束时各组小鼠结肠癌结节数量；
图7是实施例13中给药结束时各组小鼠结肠癌结节直径；
图8是实施例13中给药结束时各组小鼠结肠组织病理学分析；
图9是实施例13中M10抑制由AOM/DSS诱导的内质网应激反应作用机制；
图10是实施例13中M10抑制由AOM/DSS诱导内质网应激反应所导致的细胞自噬和结肠上皮细胞增殖与癌变的作用机制；
图11是实施例17中各组小鼠给药期间的体重变化结果；
图12是实施例17中给药结束时各组小鼠结肠指数(长度/体重)结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1：杨梅苷衍生物M2的合成路线如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000019
将杨梅苷(100g,0.22mol)溶入N,N-二甲基甲酰胺(1L)中，然后加入碳酸钾(300g,2.16mol)，室温反应2小时后滴加溴化苄(370g,12.16mol)，加毕，加热至80℃反应60小时。反应完毕后，冷至室温，向反应体系中加入3L的水，搅拌下析出固体，过滤，将固体加入3L体积比1:1的水/二氯甲烷混合溶液中，用2N盐酸调pH值至酸性，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥浓缩得200g M2，不经纯化直接用于下步反应。
实施例2：杨梅素衍生物M3的合成路线如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000020
将实施例1所得M2(200g)溶入四氢呋喃(1L)中，然后加入3N盐酸(1L)，加热至回流反应12小时，反应完全后，冷至室温，析出固体，过滤，将所得固体加入0.8L体积比1:1的乙醇/二氯甲烷混合溶液，加热至回流打浆4小时，冷至室温，过滤得67g黄色固体M3，收率45％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.35(s,1H),9.85(s,1H),7.67(s,2H),7.50(t,J＝6.7Hz,6H),7.39(m,12H),7.29(d,J＝1.5Hz,2H),6.90(d,J＝2.2Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.20(s,4H),5.05(s,2H)ppm.ESI-MS:(m/z,％)＝677[M-H]-。
实施例3：杨梅素衍生物M5的合成路线如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000021
将苄基保护的杨梅素衍生物M3(30g,44.2mmol)加入二氯甲烷(500mL)中，然后依次加入乙酰基乳糖溴苷M4(37g,53mmol)、四丁基溴化铵(17g,53mmol)和碳酸钾(23g,165.8mmol)的水溶液(200mL)，加热至45℃搅拌3小时后，加水分层，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析得23g黄色固体M5，收率52％。
1H NMR(500MHz,CD3Cl)δ＝12.43(s,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,4H),7.49–7.33(m,15H),7.30(dd,J＝4.9,1.7Hz,3H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),5.56(d,J＝8Hz,1H),5.33(d,J＝2.8Hz,1H),5.24(m,5H),5.16(d,J＝5.8Hz,4H),5.12–5.05(m,2H),4.92(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H),4.41(d,J＝7.9Hz,1H),4.35(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),4.08(d,J＝6.9Hz,2H),3.90(dd,J＝12.0,4.3Hz,1H),3.83(t,J＝6.9Hz,1H),3.74(t,J＝9.5Hz,1H),3.60–3.48(m,1H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H),1.82(s,3H)ppm.13C NMR(125MHz,CD3Cl)δ＝177.47,170.27,170.15,170.05(2C),169.89,169.50,168.87,164.68,161.98,157.20,156.64,152.36(2C),140.76,137.57,136.96(2C),135.63,134.00,128.76(2C),128.55(4C),128.43(2C),128.23(2C),127.96(2C),127.94(2C),127.49(4C),127.44(2C),125.41,108.99(2C),105.96,100.97,98.85,98.74,93.19,76.02,75.23,72.78,72.56,71.96,71.25(2C),70.95,70.70,70.50,68.98,66.57,61.02,60.79,20.81,20.79,20.62,20.57,20.56,20.49,20.39ppm。
实施例4：杨梅素衍生物M6的合成路线如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000022
将实施例1制得的杨梅素衍生物M5(14.1g,10.9mmol)，加入到600mL体积比1:1的甲醇/二氯甲烷混合溶液中，然后加入10％Pd/C(6.4g)，加氢，25℃下反应48小时，过滤，母 液浓缩蒸干得10g黄色固体即为杨梅素衍生物M6，收率98％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.58(s,1H),10.88(s,1H),9.20(s,2H),8.88(s,1H),7.09(s,2H),6.37(s,1H),6.19(s,1H),5.59(d,J＝7.8Hz,1H),5.23–5.19(m,2H),5.16–5.05(m,2H),4.81(d,J＝9.9Hz,1H),4.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.23(s,1H),4.15(d,J＝11.4Hz,1H),4.00(d,J＝6.8Hz,2H),3.93–3.84(m,2H),3.77(d,J＝8.9Hz,1H),2.09(s,3H),2.02–1.96(m,9H),1.94(s,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H)ppm.13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝177.20,170.37,170.34,170.31,169.95,169.76,169.66,169.45,164.71,161.67,157.60,156.68,145.79(2C),137.32,133.21,119.83,108.88(2C),104.30,100.29,99.14,98.67,93.91,76.34,72.79,72.30,72.05,70.74,70.02,69.25,67.43,61.78,61.17,20.96,20.91(2C),20.80,20.73(2C),20.56ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝935[M-H]-。
实施例5：杨梅素衍生物M7的合成路线如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000023
将金属钠(0.4g，17.1mmol)加入到60mL无水甲醇中，反应完全后，慢慢加入所述杨梅素衍生物M6(4.0g,4.3mmol),加毕，室温反应3小时。加入离子交换树脂调pH为酸性，继续搅拌30分钟，过滤，母液浓缩蒸干得黄色固体2.3g即为杨梅素衍生物M7,收率85％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.58(s,1H),10.81(s,1H),9.19(s,2H),8.88(s,1H),7.18(s,2H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.20(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(d,J＝7.5Hz,1H),5.31(d,J＝4Hz,1H),5.10(d,J＝4Hz,1H),4.76–4.74(m,2H),4.65(t,J＝5.5Hz,1H),4.51(d,J＝4.5Hz,1H),4.29(t,J＝5.5Hz,1H),4.22(d,J＝7.5Hz,1H),3.70–3.67(m,1H),3.61(s,1H),3.56–3.50(m,2H),3.49–3.45(m,2H),3.43–3.37(m,3H),3.32–3.26(m,3H)ppm.13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝177.65,164.55,161.68,156.75,145.83(2C),137.11,133.84,120.42,108.92(2C),104.39,104.37,101.04,99.08,93.80,81.18,76.02,75.85,75.29,74.07,73.68,70.97,68.63,61.04,60.86(2C)ppm.ESI-MS：(m/z，％)＝643[M+H]+。
实施例6：杨梅素衍生物M6’的合成路线如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000024
将杨梅素衍生物M5(23g,17.73mmol)加入无水甲醇(230mL)中，室温下缓慢滴加5.4mol/L甲醇钠的甲醇溶液(6.6mL),继续搅拌反应4小时，反应完全后加入四氢呋喃(230mL)，然后加入阳离子交换树脂调pH值至酸性，继续搅拌12小时后，过滤得M6’，母液不经浓缩直接用于下一步反应。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.47(s,1H),7.81–7.17(m,22H),6.84(s,1H),6.52(s,1H),5.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.55(d,J＝5.1Hz,1H),5.29–5.22(m,4H),5.17(t,J＝11.9Hz,3H),5.11–5.02(m,3H),4.80–4.72(m,2H),4.65(t,J＝5.0Hz,1H),4.60(t,J＝5.3Hz,1H),4.50(d,J＝4.5Hz,1H),4.11(d,J＝7.5Hz,1H),3.64(d,J＝6.1Hz,3H),3.52(dd,J＝10.5,5.3Hz,1H),3.50–3.44(m,2H),3.44–3.38(m,1H),3.35(m,3H),3.25(s,1H)ppm.13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝178.06,164.78,161.46,156.75,156.43,152.37(2C),139.92,137.89,137.24(2C),136.49,134.44,130.10,129.01(2C),128.92(4C),128.63(2C),128.57(2C),128.42(1C),128.38(1C),128.28(2C),128.04(4C),125.67,109.99,108.89,105.73,104.44,100.91,99.10,93.98,80.66,75.90,75.64,74.97,74.86(2C),74.59,73.75,71.01(2C),70.97,70.55,68.42,60.58,59.99ppm.ESI-MS：(m/z，％)＝1001[M-H]-。
实施例7：杨梅素衍生物M7的合成路线如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000025
将实施例4所得母液加入10％钯碳(4.6g),加氢，25℃下反应48小时，过滤，母液浓缩蒸干得11g黄色固体M7，两步收率97.3％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.64(s,1H),10.85(s,1H),9.19(s,2H),8.88(s,1H), 7.18(s,2H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.20(d,J＝2.0Hz,1H),5.51(d,J＝7.5Hz,1H),5.31(d,J＝4Hz,1H),5.10(d,J＝4Hz,1H),4.77–4.75(m,2H),4.65(t,J＝5.5Hz,1H),4.51(d,J＝4.5Hz,1H),4.29(t,J＝5.5Hz,1H),4.20(d,J＝7.5Hz,1H),3.70–3.67(m,1H),3.61(s,1H),3.56–3.50(m,2H),3.49–3.45(m,2H),3.43–3.38(m,3H),3.32–3.26(m,3H)ppm.13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝177.75,164.55,161.68,156.71,145.83(2C),137.11,133.83,120.42,108.92(2C),104.39,104.35,101.04,99.08,93.81,81.18,76.00,75.85,75.29,74.06,73.68,70.97,68.61,61.04,60.85(2C)ppm.ESI-MS：(m/z，％)＝643[M+H]+。
实施例8：测定杨梅素衍生物M5、M6和M7对葡聚糖硫酸钠盐(DSS)诱导小鼠慢性结肠炎的治疗作用
实验材料与方法
1、实验材料：
受试化合物与对照药物：杨梅素衍生物M5、M6和M7，动物实验阳性对照药物柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine,SASP)，Sigma公司；杨梅素对照药(myricetin)：
实验动物：C57BL/6小鼠，20-22g，雌雄兼用，SPF级，由北京Charles River Laboratories提供。
试验场地：首都医科大学动物实验平台实验室，小鼠喂食标准动物饲料。
2、DSS诱导小鼠慢性结肠炎模型：取C57BL/6小鼠36只，随机分组，每组6只备用。精密称取DSS 0.5g溶解于50ml纯净水中，供6只小鼠一天饮水量，每日更换新鲜配置DSS水，固定时间更换新鲜配置DSS水，连续饮用含DSS水七天，各组均采取同样的处理方法，制作小鼠慢性结肠炎模型。DSS给药7天后，更换新鲜纯净水，连续14天。上述过程连续进行3个周期。
3.药物配置方法：
3.1.溶剂对照组：将0.5mL DMSO溶解于10mL 0.5％CMC-Na。
3.2.受试杨梅素衍生物M5、M6：称取M5、M6各100mg溶解于0.5ml DMSO中，再以0.5％CMC-Na稀释至10mL。
3.3.受试杨梅素衍生物M7：称取M7 100mg溶解于10mL 5％碳酸氢钠注射液中。
3.4.杨梅素对照：称取100mg溶于10mL 0.5％CMC-Na。
3.5.柳氮磺胺吡啶(SASP)：称取SASP 100mg溶解于10mL生理盐水中。
4.给药方法：先称量小鼠体重，根据每天体重给药，0.01ml/g(100mg/kg)，连续给药18天。
5.动物观察与处理方法：日常观察，体重、饮食、腹泻(或血便)等。实验结束，将小鼠处死解剖，取出结肠和小肠，肉眼观察拍照后分别做病理学分析。病理学检查方法与评价标准：将各组小鼠结肠以10％福尔马林固定后，常规石蜡包埋、切片和HE染色，镜下观察，评价各组结肠炎症程度，主要根据结肠固有层的炎症细胞浸润程度，评级标准如下：0级，无明显炎症细胞浸润；+(1级)，少量炎性细胞浸润；++(2级)，中等量炎症细胞浸润；+++(3级)，严重炎症细胞浸润并可能伴有粘膜层细胞坏死脱落等。
实验结果如下：
1、DSS诱导小鼠慢性结肠炎症状：各组小鼠造模后均表现(100％)腹泻，饮食量下降，体重下降，皮毛光泽度下降，表明造模成功。
2、各组小鼠一般症状：M7组小鼠从5天开始腹泻程度明显减轻，其中4只小鼠腹泻程度不明显，皮毛光泽度增加；M6组小鼠腹泻程度略有减轻，其中1-2只不明显；M5组小鼠腹泻程度减轻不明显；杨梅素对照组和柳氮磺胺吡啶(SASP)组小鼠的腹泻程度略有减轻。
给药期间各组小鼠体重变化结果见图1所示，经统计学计算显示各组间及各观测时间点的平均体重无明显区别，说明口服该类化合物没有明显的毒性作用。
3、各组小鼠结肠长度：实验结束截取结肠(由回盲端至肛门端)测量各组结肠的长度。实验结果如图2所示，与正常组比较，模型组小鼠明显缩短(P<0.05)，而M7组和M6组小鼠平均长度接近正常对照组，明显长于模型组(P<0.05)，说明具有良好的抑制慢性结肠炎症作用，其他各组小鼠均与模型组无明显差异。
实验说明，相对杨梅素和杨梅素衍生物M5，杨梅素衍生物M6和杨梅素衍生物M7具有明显的抑制慢性结肠炎药理学活性。
4、各组小鼠结肠的病理学检查：在模型组，显示结肠粘膜固有层与粘膜下层均有浸润大量的淋巴细胞，各层肠组织较松散，肌层组织也有较多的浸润淋巴细胞，并可见粘膜上皮细胞脱落现象。M7治疗组慢性结肠炎症程度明显减轻，依据结肠慢性炎症的4级判断标准(表1)，发现杨梅素衍生物M7具有明显抑制小鼠结肠慢性炎症的作用，见图3。杨梅素对照组也具有部分药理学活性，炎症程度为+，其他各治疗组小鼠的结肠炎症均无明显改善现象，见表1。
表1.各组小鼠结肠慢性炎症的病理学分级打分结果(n＝3)
Figure PCTCN2017095925-appb-000026
Figure PCTCN2017095925-appb-000027
注：每组检查3只小鼠，表格内数字为实际观察得到各组小鼠结肠
由葡聚糖硫酸钠DSS方法诱导的小鼠慢性结肠炎是研究和评价抗慢性结肠炎及筛选药物的经典方法和基本动物模型，其中对结肠病理学分析是确定药物疗效的基本标准。在本实验中，杨梅素衍生物M7除具有明显地抑制小鼠慢性结肠炎一般临床症状外，还能够明显减轻结肠炎症程度，而其他各受试化合物及对照药物柳氮磺胺吡啶(SASP)的药理学活性均弱于杨梅素衍生物M7。
体外实验还显示，杨梅素及其衍生物均无明显的细胞毒作用(实验使用小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7与杨梅素及杨梅素衍生物M5、M6和M7等接触24小时，当使用剂量增加至20μM时，对细胞的增殖活性均无明显的抑制作用)。因此，可以认为该系列化合物适合于开发成为治疗慢性结肠炎和肠腺瘤病的药物。
实施例9：杨梅素衍生物M8的合成路线如下：
将M7(0.64g，1mmol)加入0.1N氢氧化钾溶液中(10mL，1mmol)，室温搅拌反应3小时，浓缩蒸干得0.66g黄色固体M8,收率99％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.49(s,1H),7.17(s,2H),5.89(s,1H),5.72(s,1H),5.32(d,J＝6.0Hz,1H),4.22(d,J＝6.6Hz,1H),3.67–3.60(m,2H),3.49(m,4H),3.38(m,3H),3.32-3.29(m,3H)ppm.
实施例10：杨梅素衍生物M9的合成路线如下：
将M7(0.64g，1mmol)加入0.1N氢氧化钙溶液中(10mL，1mmol)，室温搅拌反应1小时，然后加热至75℃反应1小时，浓缩蒸干得0.66g黑色固体M9,收率99％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.15(s,2H),6.34(s,1H),6.21(s,1H),5.51(d,J＝6.4Hz,1H),4.22(d,J＝6.8Hz,2H),3.67(d,J＝11.5Hz,4H),3.61(s,3H),3.54(d,J＝6.5Hz,4H),3.50-3.44(m,6H),3.44-3.36(m,5H),3.35(t,J＝9.2Hz,9H)ppm.
实施例11：杨梅素衍生物M10的合成路线如下：
将M7(0.64g，1mmol)加入0.1N氢氧化钠溶液中(10mL，1mmol)，室温搅拌反应 3小时，浓缩蒸干得0.66g黄色固体M10,收率99％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.47(s,1H),7.17(s,2H),5.92(s,1H),5.75(s,1H),5.32(d,J＝6.5Hz,1H),4.22(d,J＝6.8Hz,1H),3.71-3.58(m,2H),3.58-3.43(m,4H),3.38(m,3H),3.34-3.22(m,3H)ppm.
实施例12：杨梅素衍生物M5、M6和M10的水溶解度测试
仪器：Waters Alliance e2695液质联用仪；色谱柱：Waters xBridge C18 4.6×150mm。
测试步骤：
1、标准曲线的配制：
分别称取适量杨梅素衍生物，溶于甲醇中，配成1mg/mL的母液。用甲醇稀释母液至不同浓度的工作液，作为标准样品进样测试。
依次稀释不同工作液的浓度为：100000，10000，5000，2500，500，250，100，50，20，10ng/mL。
2、取1.5mL的透明EP管，加入1mL的超纯水。再分别取待测杨梅素衍生物适量，加入至透明EP管中，涡旋振荡，超声至药物不再溶解(溶液呈浑浊状或有悬浮颗粒)。放入孵育振荡器中，温度保持(37±1)℃，100r/min，振摇24h，使其达到充分溶解平衡。24h之后，将饱和溶液取出，后置离心试管于3000r/min，离心15min，取上清液迅速用0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液。按照色谱条件进样，测定峰面积并用标准曲线，计算各化合物在纯水中的平衡溶解度，实验结果如表2所示。
表2 杨梅素衍生物M5、M6和M10的溶解度实验结果
样品名称 孵育温度 孵育时间 水溶解度
M5 37℃ 24h <100ng/mL
M6 37℃ 24h 1395.51ng/mL
M10 37℃ 24h >0.1g/mL
根据表2实验结果可知，杨梅素衍生物M5的溶解度很低，但杨梅素衍生物M10具有很好的溶解度。
实施例13：测定杨梅素衍生物M10对氧化偶氮甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸钠盐(DSS)方法诱导单位小鼠慢性溃疡性结肠炎及防治炎癌转化的治疗作用
实验材料与方法
1.实验材料：
受试化合物与对照药物：杨梅素衍生物M10，对照化合物杨梅素(myricetin)，阿司匹林(Aspirin)，Sigma公司产品。
实验动物：C57BL/6小鼠，20-22g，雌雄兼用，SPF级，由北京维通利华实验动物公司提供，小鼠喂食标准动物饲料。
试验场地：首都医科大学基础科研楼动物实验室。
2.慢性结肠炎及炎癌转化动物模型、分组方法：
采用AOM/DSS方法诱导小鼠慢性结肠炎及炎癌转化动物模型：取C57BL/6小鼠48只，随机分组，每组8只，分别为模型组，每天灌胃给予0.5％CMC-Na；阿司匹林组，灌胃给予100mg/kg(溶于0.5％CMC-Na中)；杨梅素对照组，灌胃给予100mg/kg(溶于0.5％CMC-Na中)；M10大剂量组，灌胃给予100mg/kg(溶于纯水中)；M10中剂量组，灌胃给予50mg/kg(溶于纯水中)；M10小剂量组，灌胃给予25mg/kg(溶于纯水中)。
慢性溃疡性结肠炎的制作过程：以上各组小鼠，第一天腹腔注射氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)10mg/kg，并于第一天饮用2％葡聚糖硫酸钠(DSS)纯净水，每日更换新鲜配置DSS水，连续七天。之后更换纯净水，连续7天，此为一个周期，上述过程连续进行4个周期。
3.给药方法：
溶剂对照组：配置0.5％CMC-Na。
M10化合物治疗组：称取M10 200mg置于10mL的0.5％CMC-Na中，浓度为20mg/mL，依次稀释2倍和5倍后备用，给药时分别取0.2mL，以灌胃针给予小鼠(按照每只小鼠20g计)，即分别为大剂量，中剂量和小剂量。
杨梅素对照组：称取200mg溶于10mL 0.5％CMC-Na中。
阿司匹林治疗组：称取200mg溶解于10mL 0.5％CMC-Na中。
给药方法：先称量小鼠体重，根据每天体重给药，0.01mL/g(100mg/kg)，连续给药12周。
4.动物观察与处理方法：日常观察，体重、饮食、腹泻(或血便)等。
实验结束，将小鼠处死解剖，取出结肠和小肠，肉眼观察拍照后分别做病理学分析。病理学检查方法与评价标准：将各组小鼠结肠以10％福尔马林固定后，常规石蜡包埋、切片和HE染色，镜下观察，评价各组小鼠结肠炎症及结肠癌的发展程度。
实验结果如下：
(1)M10治疗明显减轻AOM/DSS诱导的小鼠慢性结肠炎症状：各组小鼠造模后均表现(100％)腹泻，饮食量下降，体重下降，皮毛光泽度下降。在每轮DSS开始后第四天，体 重下降，毛色不光滑，稀便，隐血、便血等。此现象直到饮用正常水第10天缓解。但在第四轮DSS开始后第三天，体重严重下降，便血等，直至正常饮水第三天时症状缓解，每一轮给予DSS后症状逐渐加重。而M10的三个剂量组均优于以上各组，第四轮结束后，M10各个治疗组小鼠体重比较迅速恢复正常，在饮用正常水期间小鼠状态很稳定。
(2)M10治疗明显预防AOM/DSS所致的小鼠体重降低改变：给药期间各组小鼠体重变化，经统计学计算显示各组间及各观测时间点的平均体重无明显区别，说明口服该类化合物没有明显的毒性作用。第10至12周时，模型组小鼠体重明显下降，而其他各治疗组小鼠体重未见下降，图4。
(3)M10治疗能够防止由AOM/DSS所致结肠炎时的结肠长度缩短现象：图5显示各组小鼠结肠长度，实验结束截取结肠测量各组结肠长度。与正常小鼠比较，模型组小鼠明显缩短(P<0.05)，而M10各剂量组小鼠平均长度接近正常对照组，明显优于阿司匹林和杨梅素对照组，说明M10具有良好的抑制慢性结肠炎症作用，其他各组小鼠均与模型组无明显差异。
(4)M10治疗明显抑制AOM/DSS诱导结肠癌：从以下二方面指标分析，显示M10具有较强的治疗结肠癌的药物疗效。
①M10治疗明显抑制AOM/DSS诱导结肠癌的结节数量：给药12周时取小鼠，解剖取出结肠，经过盐水冲洗和测量长度后，计数全肠段肿瘤结节数量，并根据结节直径进行分类，分类组别包括<1mm,1-5mm和>5mm，发现M10各个治疗组小鼠能够明显抑制肿瘤结节数量，见图6和图7。
②小鼠结肠组织的病理学分析结果：正常小鼠结肠组织粘膜层、粘膜下层和肌层等形态完整，无明显炎症细胞浸润。模型组小鼠结肠组织可见明显大量癌细胞浸润，显示癌结节，结肠各层的基本结构均显示破坏，浸润的癌细胞排列不规整，细胞核质比例明显增加，可见明显炎症细胞浸润和溃疡现象。阿司匹林治疗组小鼠结肠有一定的改善现象，但仍然可见明显的癌结节，并有上皮细胞核质比例增加。杨梅素对于小鼠结肠癌也有一定抑制作用，显示其疗效与阿司匹林类似。M10具有明显防治结肠癌活性，显示结肠粘膜细胞趋于正常状态，只有少许排列不整齐现象，与模型组比较，核质比例明显降低，总之可见基本的病理学形态改善，并显示有一定的剂量效应相关性，如图8所示。
图9A显示内质网膜肿胀、断裂排列不规则等；采用M10治疗后，上述程度明显减轻。图9B显示，AOM/DSS引起的内质网应激时的信号分子GRP78，ATF6，P-eIF-2a和IREa表达升高，进而可能引发炎症；而M10显示明显抑制上述信号分子的激活反应。综上可知，M10可以显著抑制由AOM/DSS诱导的内质网应激反应。
图10A显示结肠上皮细胞由于内质网应激形成的自噬泡，同时显示线粒体肿胀等；采用 M10治疗后，上述程度明显减轻。图10B显示，AOM/DSS引起的内质网应激时所导致自噬的信号分子ATG3，ATG5，ATG7，ATG12，ATG1611明显上调，说明引起自噬体增加；而M10明显抑制上述信号分子的激活，说明能够抑制自噬过程。综上可知，M10显著抑制由AOM/DSS诱导内质网应激反应所导致的细胞自噬，抑制结肠上皮细胞增殖与癌变。
实施例14：杨梅素衍生物M10急性毒性试验，测试样品小鼠最大耐受剂量。
实验动物：
动物种系：              KM小鼠
动物等级：              SPF级
性别和数量：            雌性10只；雄性10只；
试验开始时动物周龄：    5-6周龄
试验开始时动物体重：    18-22g
动物来源：              济南朋悦实验动物繁育有限公司
实验动物生产许可证：    SCXK(鲁)20140007
检疫：
按试验要求对实验动物进行验收、检疫。适应性观察3天，观察期间对眼、耳、鼻、口腔、皮毛、腹部、外阴、肛周、四肢、爪、肉趾、步态、行为、排泄、摄食、饮水进行观察记录，实验选用检疫正常的小鼠进行。
分组：
实验选择检疫合格KM小鼠，随机选取空腹后体重在18-22g小鼠各10只，并分笼标记，分别饲养。
饲养条件：
实验室温度20～25℃，湿度40～70％，换气次数为10～20次/小时，光照12小时明暗交替，饲养密度每笼＜5只。饲养环境严格按照《中华人民共和国国家标准-实验动物》相关标准执行。
试验方法：
依据《保健食品检验与评价技术规范》2003版急性毒性试验方法，配制待测样品最高浓度溶液，24小时内给予两次小鼠灌胃口服，最大剂量20mL/kg，观察小鼠状态，观察记录周期为1小时、4小时、8小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、168小时、336小时，如小鼠无死亡，计算小鼠最大耐受剂量。
最大耐受剂量观察记录：
观察记录，小鼠在两次灌胃给药结束后，1小时观察给药小鼠行为及反应能力无异常；小鼠被毛，颜色，皮肤无异常；体温正常；观察呼吸频率、深度、呼吸方式等均未见异常；观察口眼鼻无异常分泌物；综上所述无神经毒性反应及其他急性毒性反应。
小鼠在给药24小时后，饮食饮水正常。
实验观察期14天，未见小鼠死亡状况，且观察期前两天小鼠体重无明显增加。综合观察期记录结果，待测样品无明显毒性。
结果：
经实验测定，检测样品最大配制浓度为250mg/mL，按照小鼠耐受剂量0.02mL/g体重24小时内两次灌胃给药，小鼠未出现死亡，本次测试待测样品小鼠最大耐受剂量>5g/kg。
实施例15：杨梅素衍生物M13的合成路线如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000028
将苄基保护的杨梅素衍生物M3(1g,1.48mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后依次加入M11(1.14g,1.77mmol)、四丁基溴化铵(0.57g,53mmol)和碳酸钾(0.76g,5.53mmol)的水溶液(7mL)，加热至40℃搅拌2小时后，加水分层，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析得0.88g黄色固体M12，收率49％。
将M12(0.88g,0.72mmol)加入无水甲醇(20mL)中，室温下缓慢滴加5.4mol/L甲醇钠的甲醇溶液(0.5mL),继续搅拌反应4小时，反应完全后加入四氢呋喃(20mL)，然后加入阳离子交换树脂调pH值至酸性，继续搅拌2小时后，过滤，母液不经浓缩直接加入10％钯碳(0.2g),加氢，25℃下反应24小时，过滤，母液浓缩蒸干得0.45g黄色固体M13，两步收率97.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.63(s,1H),10.85(s,1H),9.09(s,2H),8.90(s,1H),7.19(s,2H),6.37(d,J＝1.9Hz,1H),6.19(d,J＝1.9Hz,1H),5.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.05(d,J＝4.5Hz,1H),4.90(d,J＝5.2Hz,1H),4.86(d,J＝5.5Hz,1H),4.72(d,J＝7.4Hz,1H),4.60(d,J＝5.3Hz,1H),4.52(d,J＝3.4Hz,1H),4.40(d,J＝5.0Hz,1H),3.84–3.70(m,2H),3.57(d,J＝7.7 Hz,3H),3.46(s,3H),3.41(d,J＝4.2Hz,1H),3.40–3.37(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝177.33,164.11,161.22,156.31,156.22,145.39(2C),136.71,133.64,124.92,119.96,108.54(2C),103.85,101.85,101.03,98.67,93.36,73.60,73.12,71.06,70.77,68.89,68.10,66.35,63.59.
实施例16：杨梅素衍生物M14的合成路线如下：
Figure PCTCN2017095925-appb-000029
将苄基保护的杨梅素衍生物M3(1g,1.48mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后依次加入M15(1.24g,1.77mmol)、四丁基溴化铵(0.57g,53mmol)和碳酸钾(0.76g,5.53mmol)的水溶液(7mL)，加热至40℃搅拌2小时后，加水分层，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析得0.95g黄色固体M16，收率50％。
将杨梅素衍生物M16(0.95g,0.73mmol)加入无水甲醇(20mL)中，室温下缓慢滴加5.4mol/L甲醇钠的甲醇溶液(0.5mL),继续搅拌反应4小时，反应完全后加入四氢呋喃(20mL)，然后加入阳离子交换树脂调pH值至酸性，继续搅拌2小时后，过滤，母液不经浓缩直接加入10％钯碳(0.2g),加氢，25℃下反应24小时，过滤，母液浓缩蒸干得0.46g黄色固体M14，两步收率98％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.61(s,1H),10.83(s,1H),9.07(s,2H),8.88(s,1H),7.19(s,2H),6.36(d,J＝1.9Hz,1H),6.19(d,J＝1.9Hz,1H),5.33(d,J＝7.1Hz,1H),5.03(s,1H),4.88(s,1H),4.63(s,1H),4.61(s,1H),4.57(s,1H),4.45(s,3H),3.69–3.62(m,3H),3.56(d,J＝5.5Hz,2H),3.52(m,J＝6.6Hz,3H),3.44(d,J＝6.9Hz,2H),3.40(s,2H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝177.33,164.12,161.24,156.25,156.20,145.39(2C),136.72,133.72,119.97,108.56(2C),103.91,102.01,100.59,98.67,93.41,74.10,73.03,72.90,71.18,70.92,70.23,67.74,66.75,61.05,48.63.
实施例17：测定杨梅素衍生物M13和M14对葡聚糖硫酸钠盐(DSS)诱导小鼠慢性结肠炎的治疗作用
实验方法参见实施例8。
给药期间各组小鼠体重变化结果见图11所示；各组小鼠结肠长度实验结果如图12所示； 与模型组比较，M13组和M14组小鼠体重变化和结肠长度接近阳性对照组，优于模型组(P<0.05)，说明具有抑制慢性结肠炎症作用。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (30)

  1. 一种杨梅素衍生物，其特征在于其结构通式如式(I)所示：
    Figure PCTCN2017095925-appb-100001
    式中：
    X选自O、NH或S；
    R1、R2、R3和R4均选自氢、苄基、多取代的苄基或C1-C24烷基；
    R5＝氢或苄基；
    R6＝葡萄糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖或多取代的葡萄糖衍生物、甘露糖衍生物、木糖衍生物或阿拉伯糖衍生物；
    R7＝半乳糖或多取代的半乳糖。
  2. 根据权利要求1所述的杨梅素衍生物，其特征在于具有结构通式(I)的所述杨梅素衍生物为杨梅素衍生物S1、S2和S3，其结构式如下：
    Figure PCTCN2017095925-appb-100002
  3. 权利要求2所述的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
    (1)乙酰基保护的乳糖基溴苷a与苄基保护的杨梅素b在碱作用下进行缩合反应制得杨梅素衍生物S1；
    Figure PCTCN2017095925-appb-100003
    (2)杨梅素衍生物S1在钯碳催化作用下脱除苄基制得杨梅素衍生物S2；
    (3)杨梅素衍生物S2在甲醇钠作用下脱除乙酰基制得杨梅素衍生物S3。
  4. 根据权利要求3所述的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
  5. 根据权利要求4所述的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于所述碱选用碳酸钾。
  6. 权利要求1或2所述的杨梅素衍生物在制备治疗慢性结肠炎和肠腺瘤性疾病的药物中的应用。
  7. 根据权利要求6所述的杨梅素衍生物在制备治疗慢性结肠炎和肠腺瘤性疾病的药物中的应用，其特征在于：所述杨梅素衍生物在减轻结肠炎症的药理学活性高于柳氮磺胺吡啶。
    (上述权项来自在先申请，用于优先权审核)
  8. 一种杨梅素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式如式(I)所示：
    Figure PCTCN2017095925-appb-100004
    式中：
    X选自O、NH、S；
    R1、R2、R3和R4均选自氢、苄基、取代的苄基、C1-C24的烷基；
    R5＝氢或苄基；
    Figure PCTCN2017095925-appb-100005
    ＝-(CH)n-，其中n＝0-5；
    R6＝四碳糖、五碳糖、六碳糖或其取代的单糖衍生物；所述四碳糖为赤藓糖或苏糖，所述五碳糖为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖或木糖，所述六碳糖为葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖或艾杜糖；
    R7＝四碳糖、五碳糖、六碳糖或其取代的单糖衍生物；所述四碳糖为赤藓糖或苏糖，所述五碳糖为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖或木糖，所述六碳糖为葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖或艾杜糖。
  9. 如权利要求1所述的杨梅素衍生物，其特征在于：其中所述的R6选自葡萄糖，半乳糖或其取代的单糖衍生物。
  10. 如权利要求1所述的杨梅素衍生物，其特征在于：其中所述的R7选自半乳糖、核糖、甘露糖或其取代的单糖衍生物。
  11. 根据权利要求1所述的杨梅素衍生物，其特征在于：所述杨梅素衍生物为杨梅素衍生物M2、M3、M5、M6、M6’、M7、M8、M9、M10、M13和M14，其结构式分别如下：
    Figure PCTCN2017095925-appb-100006
    Figure PCTCN2017095925-appb-100007
  12. 一种杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
    (1)以杨梅苷M1为起始原料，对杨梅苷的7位、3’位、4’位、5’位酚羟基进行保护，形成苄基保护的杨梅苷M2；
    (2)脱除苄基保护的杨梅苷M2的3位鼠李糖，形成苄基保护的杨梅素M3；
    (3)苄基保护的杨梅素M3与乙酰基保护的各种糖溴苷在碱作用下进行缩合反应制得苄基保护的杨梅素的乙酰基保护的各种糖衍生物M5X；
    (4)M5X在钯碳催化作用下脱除苄基制得杨梅素的乙酰基保护的各种糖衍生物M6X；或M5X在甲醇钠作用下脱除乙酰基制得苄基保护的杨梅素的各种糖衍生物M6’X；
    (5)M6X在甲醇钠作用下脱除乙酰基制得杨梅素的各种糖衍生物M7X；或杨梅素衍生物M6’X在钯碳催化作用下脱除苄基制得M7X；
    其中，M1-M7X的结构式如下所示：
    Figure PCTCN2017095925-appb-100008
  13. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
  14. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碱选用碳酸钾。
  15. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：还包括以下步骤：利用权利要求5制备的 杨梅素衍生物M7X与碱反应制得杨梅素衍生物M7X的盐。
  16. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：制备得到的杨梅素衍生物M7X的盐包括钾盐、钠盐、钙盐。
  17. 一种杨梅素衍生物在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和结直肠癌方面的应用。
  18. 一种杨梅素衍生物在制备调节内质网应激信号分子活性的组合物中的用途。
  19. 根据权利要求10或11所述的杨梅素衍生物，其特征在于：所述结构通式如式(I)所示：
    Figure PCTCN2017095925-appb-100009
    式中：
    X选自O、NH、S；
    R1、R2、R3和R4均选自氢、苄基、取代的苄基、C1-C24的烷基；
    R5＝氢或苄基；
    R6＝单糖或其取代的单糖衍生物；
    R7＝单糖或其取代的单糖衍生物；
    Figure PCTCN2017095925-appb-100010
    ＝-(CH)n-，其中n＝0-5。
  20. 根据权利要求12所述的杨梅素衍生物，其特征在于：所述
    R6＝四碳糖、五碳糖、六碳糖或其取代的单糖衍生物；所述四碳糖为赤藓糖或苏糖，所述五碳糖为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖或木糖，所述六碳糖为葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖或艾杜糖；
    R7＝四碳糖、五碳糖、六碳糖或其取代的单糖衍生物；所述四碳糖为赤藓糖或苏糖，所述五碳糖为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖或木糖，所述六碳糖为葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖或艾杜糖。
  21. 根据权利要求13所述的杨梅素衍生物，其特征在于：其中所述的R6选自葡萄糖，半乳糖或其取代的单糖衍生物。
  22. 根据权利要求13所述的杨梅素衍生物，其特征在于：R7选自半乳糖、核糖、甘露糖或其取代的单糖衍生物。
  23. 根据权利要求13所述的杨梅素衍生物，其特征在于：所述的杨梅素衍生物为：
    Figure PCTCN2017095925-appb-100011
  24. 根据权利要求10所述的应用，其特征在于：所述结肠炎包括慢性结肠炎和急性结肠炎。
  25. 根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述内质网应激活性分子包括GRP78，ATF6，P-eIF-2α，IREα，ΑΤΓ3，ΑΤΓ5，ΑΤΓ7，ΑΤΓ12和ΑΤΓ1611。
  26. 根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述组合物用于治疗与内质网应激相关的疾病中的应用。
  27. 根据权利要求19所述的应用，其特征在于：所述与内质网应激相关的疾病为结肠炎和结直肠癌。
  28. 一种药物组合，其特征在于：包括杨梅素衍生物化合物、其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
  29. 根据权利要求21所述的药物组合，其特征在于：所述药学上可接受的载体为碱性物质，所述载体包括碱性的辅料或溶媒，所述碱性的辅料为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠、枸缘酸钠、酒石酸钠中的一种或多种；所述碱性的溶媒为碳酸氢钠溶液或注射液、枸缘酸钠溶液或注射液、乳酸钠溶液或注射液、复方乳酸钠葡萄糖溶液或注射液、注射液羟丁酸钠溶液或注射液、谷氨酸钠溶液或注射液、谷氨酸钾溶液或注射液中的一种或多种。
  30. 根据权利要求22所述的药物组合，其特征在于：所述碱性的辅料为碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钠，所述碱性的溶媒为碳酸氢钠溶液或注射液。
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