CN110498761B - 乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物作为脑神经保护剂应用 - Google Patents

乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物作为脑神经保护剂应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物作为脑神经保护剂的应用，所述的乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物结构新颖，作为脑神经保护剂使用取得了预料不到的技术效果。所述化合物及其药用制剂对于治疗脑卒中及相关疾病有很好的疗效，急性毒性低且不存在潜在心脏毒性风险，药代特征理想，与现有药物相比显示了突出的技术效果及实质的科学进步。所述乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物，为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：

Description

乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物作为脑神经保护剂应用
技术领域
本发明涉及一类乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物，以及该类化合物作为脑神经保护剂的用途。
背景技术
脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”或“脑血管意外”(cerebral vascularaccident，CVA)是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括出血性和缺血性卒中。脑卒中具有发病率高、致残率高、复发率高、致死率高的特点，是世界性的健康难题。目前使用的抗脑卒中药物主要为溶栓和抗凝血剂、血管扩张剂、自由基清除剂、神经保护剂及一些活血化瘀中药组方等。研究表明，神经保护剂可减小脑梗死面积,不引发出血,无溶栓、抗凝治疗出血的并发症,用前无需进行详细的病因鉴别诊断,其使脑卒中早期预防或治疗成为可能。
大量神经保护剂药物在临床前研究中具有很好的活性，但进入临床后却因疗效不确切或毒副作用太强而被终止临床(如：selfotel、aptiganel、eliprodil、licostinel、gavestinel、lanicemine、UK-240455、SM-31900等)。分析其可能的原因有以下几个方面:(1)进入脑内的药物浓度未达到治疗浓度；(2)治疗时间窗较窄；(3)临床实验方案不完善；(4)出现严重的毒副反应，如精神病样的副反应、运动障碍、认知障碍等；(5)在活性、毒性方面存在人和动物的种属差异。
因此，临床医生及患者仍迫切需要新作用机制、疗效确切、安全可靠的既有抗脑梗塞治疗作用、又能保护受损神经元，尤其是减少中风脑组织损伤，改善卒中后果的脑神经保护剂问世。
金刚烷胺是饱和三环癸烷的氨基衍生物，是一种非竞争性N-甲基-M-天冬氨酸(NMDA)受体阻断剂。1964年首先被发现其具有抗病毒作用，用于亚洲A型流感病毒的预防和早期治疗。1966年在美国上市，是第一个获得FDA批准的抗流感病毒药物。1969年首次报道一位晚期帕金森病患者在预防流感过程中使用了6周的金刚烷胺，服药期间她的帕金森病症状震颤、强直和少动均得到缓解，提示其可能对脑损伤类疾病有潜在治疗作用。有研究(《华中科技大学学报(医学版)》，2016，45(3)：268-272)表明，金刚烷胺可减轻缺血缺氧后新生鼠的海马炎症反应,降低脑损伤,提供脑保护作用。同时，金刚烷胺能够促进神经营养因子(GDNF)的产生从而抑制小胶质细胞的活化和神经炎症反应，动物实验表明使用金刚烷胺可逆转麻醉手术刺激引起的神经炎症反应，在炎症指标下降的同时，动物术后认知功能障碍也得到了改善。目前虽有较多研究证实金刚烷可在脑外伤时提供脑神经保护作用，但其作用机制目前尚不清楚。金刚烷胺结构式如下：
Figure BDA0001664849500000021
发明人前期经调研发现，许多中药单体或有效成分具有神经保护作用，尤其苯丙烯(酸)类，例如：没食子酸乙酯可抑制血小板聚集，抑制OH-自由基破坏AT-Ⅲ；肉桂酸也是一种有效的神经保护剂，对抗谷氨酸对大鼠皮质细胞原代培养物的损伤；丹参素具有扩张冠状动脉的活性，还可增加缺氧耐受性，显著延长实验小鼠的生存时间，对抗心肌缺血和心肌梗死，还是抗氧化剂(强有力的O2-超氧化物阴离子清除剂)，并能保护大鼠缺血再灌注损伤的心肌线粒体膜，改善微循环障碍，抑制血小板聚集等；阿魏酸可抗氧化(超氧化物阴离子清除剂)，抑制血小板聚集，并可进行神经保护，对抗谷氨酸损伤。然而，大部分具有神经保护作用的天然产物存在神经保护活性弱、生物利用度低等缺点,难以作为临床治疗剂使用。具有神经保护作用的天然产物活性成分的结构式如下：
Figure BDA0001664849500000022
Figure BDA0001664849500000031
本发明以金刚烷胺和具有神经保护作用的中药活性单体苯丙烯酸衍生物为先导，进行新化合物设计合成、体内外脑神经保护活性测试以及初步安全性评价等研究，期望获得高效、低毒可用于临床脑卒中治疗的新型脑神经保护剂。本发明所涉及的化合物及其神经保护作用的研究，迄今未见相关报道。
发明内容
本发明目的是公开一类乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物作为脑神经保护剂应用，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明所述的乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物，为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001664849500000032
其中，
R1-R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3氨基烷基、C1-C3烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰胺基、C1-C4硫代烷基或C1-C3烷氧基羰基；
R6选自氢、甲基；
n选自0或1；
X,Y选自CH或N。
所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基或异丁基；
所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基；
所述的C1-C3氨基烷基为氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基；
所述的C1-C3烷基氨基为N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基；
所述的乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物及其药学上可接受的盐,所述的C2-C4酰基为乙酰基、丙酰基或异丁酰基；
所述的C2-C4的酰氨基为乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基。
所述的C1-C4硫代烷基为甲硫基、乙硫基或丙硫基。
所述的C1-C3烷氧基羰基为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
所述卤素为氟、氯或溴。
优选的，所述的乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物及其药学上可接受的盐，包括但不限于下述化合物：
I-1N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)肉桂酰胺、
I-2(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-3(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-4(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(4-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺、
I-5(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(4-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺、
I-6(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(4-(3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺、
I-7(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-8(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺、
I-9(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-10(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(3-氰基-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺、
I-11(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)-3-甲基哌啶-4-取代)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-12(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)-3-甲基哌啶-4-取代)-3-(2-氨基苯基)丙烯酰胺、
I-13(E)-3-(3-乙酰基-5-(甲氨基)苯基)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)-3-甲基哌啶-4-取代)丙烯酰胺、
I-14(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(3-甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺、
I-15(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(3-甲基-4-(3-(间-甲苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺。
上述化合物的结构式见下表1：
Figure BDA0001664849500000051
Figure BDA0001664849500000061
Figure BDA0001664849500000071
所述的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、对甲苯磺酸盐或草酸盐。
本发明的化合物可参考合成通法V-1和V-2进行制备：
合成通法V-1(哌啶片段为linker):
Figure BDA0001664849500000072
反应历程如下：以1-金刚烷胺和氯乙酰氯为原料，反应生成氯乙酰金刚烷胺。氯乙酰金刚烷胺再与原料4-叔丁氧羰基氨基(或取代)哌啶在碱性条件下进行亲核取代，后经盐酸脱除Boc保护后与肉桂酸衍生物经酰胺缩合制备相应目标化合物。
合成通法V-2(哌嗪片段为linker):
Figure BDA0001664849500000073
反应历程如下：以1-金刚烷胺和氯乙酰氯为原料，反应生成氯乙酰金刚烷胺，然后与1-叔丁氧羰基(或取代)哌嗪进行亲核取代反应，后经盐酸脱除Boc保护后与肉桂酸衍生物经酰胺缩合制备相应目标化合物。
R1～R6定义同前。
通过上述制备路线及方法得到的包括式(I)结构的化合物，其可进一步与无机酸、有机酸在溶剂中反应，冷却析出相应的式(I)结构化合物的盐。
上述制备方法中所用到的原料、化合物和试剂可以通过商业渠道购买。
药理实验表明，本发明所述化合物作为神经保护剂使用具有以下有益效果：
1)本发明化合物均具有一定的对抗谷氨酸诱发的神经元兴奋毒性的保护作用(实施例16)，且优于阳性对照1-金刚烷胺和阿魏酸。其中，化合物I-2～I-5，I-7，I-9，I-11，I-12，I-14和I-15体外活性与同剂量阳性药依达拉奉相比，保护活性更强，且显示一定量效关系。
2)本发明化合物I-2,I-4,I-5,I-7,I-9,I-11和I-15药代特征理想，口服吸收生物利用度较高(实施例17)；
3)小鼠体内耐缺氧活性测试显示化合物I-2,I-5,I-7,I-9,I-11和I-15在三个剂量下均可显著延长小鼠存活时间，且较阳性药依达拉奉活性更强(实施例18)；
4)herg试验表明本发明化合物潜在心脏毒性风险小(实施例19)；
5)急性毒性实验显示本发明化合物I-2,I-5,I-7,I-9,I-11和I-15对小鼠灌胃给药最大耐受量均大于500mg/kg，耐受性较好(实施例20)。
因此，本发明所述化合物具有神经保护作用活性高、药代特征理想、心脏副作用小、安全性高的优点，适于作为高效、低毒的脑神经保护剂使用，可用于制备脑卒中治疗药物。
本发明还涉及一种组合物，包括治疗有效量的所述的乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物或其盐和医药学上可接受的载体，所述的载体如香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用载体物质，并采用本领域公知的方法，制成常用的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，制剂通常含有重量百分比为0.1％～99.5％的有效成分，较佳重量含量为5～50％。
本发明所述的化合物或其盐临床上可以通过口服或静脉注射方式对哺乳动物(包括人)进行给药，用药剂量为每日1～100mg\kg(po)或1～50mg\kg(iv)，最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
综上，本发明人经大量合成及药理研究发现，本发明所述的乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物体外对神经细胞具有保护作用，明显优于阳性对照阿魏酸和金刚烷胺。同时本发明化合物药代特征理想，在动物体内可显著提高小鼠耐缺氧存活时间、潜在心脏毒性小，动物耐受性良好，适于作为高效、低毒的脑神经保护剂药物使用。
本发明中所述的一类乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物结构新颖，作为脑神经保护剂使用取得了预料不到的技术效果，具有实质性的特点和显著进步，具备创造性，所述化合物及其药用制剂对于脑卒中及相关疾病有很好的疗效，急性毒性低且不具有潜在心脏毒性风险，与现有药物相比显示了突出的技术效果及实质的科学进步。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不局限于这些实施例。
实施例1N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)肉桂酰胺(I-1)及其盐的制备
按照合成通法V-1进行制备，具体操作如下：
中间体氯乙酰金刚烷胺的制备：
取1-金刚烷胺(4.87g，32.2mmol)溶于DCM 50mL中，氮气保护，于0℃缓慢滴加三乙胺(4.94mL,35.5mmol)，搅拌15min，再缓慢滴加氯乙酰氯(2.82mL,37.4mmol)，维持此温度，继续搅拌2h。反应结束后，向反应液中加水分层，有机层依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠洗，收集有机层浓缩产物用石油醚/乙酸乙酯重结晶得氯乙酰金刚烷胺,6.28g,收率85.6％。ESI-MS(m/z):228.2[M+H]+.
中间体4-叔丁氧羰基氨基哌啶乙酰金刚烷胺的制备：
氯乙酰金刚烷胺(6g，26.35mmol)、4-叔丁氧羰基氨基哌啶(6.33g，31.61mmol)、碳酸钾(7.28g，52.67mmol)在丙酮中40℃反应6h后冷却至室温，冰水浴下缓慢加入水60mL，析出白色固体，搅拌30min后，过滤，干燥，得灰白色固体。产品无需纯化，可直接用于下一步反应。
中间体4-氨基哌啶乙酰金刚烷胺盐酸盐的制备
将4-叔丁氧羰基氨基哌啶乙酰金刚烷胺加入10％-15％盐酸甲醇溶液中，室温搅拌12h后，减压浓缩得4-氨基哌啶乙酰金刚烷胺盐酸盐。
N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)肉桂酰胺(I-1)的制备
将肉桂酸(1.0eq)、HBTU(1.1eq)溶于20mL DMF中，室温搅拌1h后，加入4-氨基哌啶乙酰金刚烷胺盐酸盐(1.0eq)，并滴加三乙胺(3.0eq)，室温搅拌过夜。反应毕，将反应液滴加入50ml冰水中，白色固体析出，继续冰浴下搅拌1h。抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，真空干燥，得白色粉末状固体。用乙醇/水重结晶得目标化合物T-1。收率59.3％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝422.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.05(d,1H,J＝7.6Hz)，7.55(d,2H,J＝6.8Hz),7.40(m,3H),7.08(d,1H,J＝16.0Hz),6.60(d,1H,J＝16.0Hz),3.65(s,1H),3.44(m,2H),2.75(d,4H,J＝10.0Hz),2.19(t,2H,J＝11.2Hz),2.02(s,2H),1.93(s,4H),1.78(d,2H,J＝11.2Hz),1.63(s,6H),1.24(m,2H),1.06(t,2H,J＝6.8Hz)。
化合物I-1盐酸盐的制备
将化合物I-1(0.3g)、5％盐酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.32g白色I-1盐酸盐固体。
化合物I-1甲磺酸盐的制备
将化合物I-1(0.3g)、甲磺酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.28g白色I-1甲磺酸盐固体。
化合物I-1氢溴酸盐的制备
将化合物I-1(0.3g)、5％氢溴酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.34g白色I-1氢溴酸酸盐固体。
化合物I-1马来盐的制备
将化合物I-1(0.3g)、马来酸(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.35g白色I-1马来酸盐固体。
实施例2(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-2)及其盐的制备
按照合成通法V-1操作，制得目标产物I-20.43g，收率55.4％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝452.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.99(d,1H,J＝7.6Hz),7.24(d,1H,J＝15.6Hz),7.07(s,1H)，6.88(s,2H),6.47(d,1H,J＝15.6Hz),3.81(m,4H),2.80(m,4H),2.01(s,4H),1.93(d,6H,J＝2.4Hz),1.78(d,4H,J＝10.4Hz),1.63(s,6H),1.43(m,4H)。
化合物I-2氢溴酸盐的制备
以化合物I-2(2.0mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.1mmol)为原料，采用化合物T-1氢溴酸盐的制备方法，得0.9g白色I-2氢溴酸酸盐固体。
化合物I-1草酸盐的制备
将化合物I-2(2.0mmol)、草酸二水合物(2.4mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.89g白色I-2草酸盐固体。
实施例3(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-3)及其盐的制备
按照合成通法V-1操作，制得目标产物I-30.73g，收率65.4％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝468.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.11(d,1H,J＝7.6Hz),7.24(d,1H,J＝15.6Hz),6.88(s,2H),6.43(d,1H,J＝15.6Hz),3.81(m,4H),2.81(m,4H),2.21(s,4H),1.93(d,6H,J＝2.4Hz),1.78(d,4H,J＝10.4Hz),1.63(s,6H),1.43(m,4H)。
化合物I-3醋酸盐的制备
将化合物I-3(0.3g)、醋酸(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却减压浓酸得固体，丙酮打浆冷却析出白色固体，过滤，得0.22g白色I-3醋酸盐固体。
化合物I-3硫酸盐的制备
将化合物I-3(0.3g)、硫酸(0.8mmol)加入到水(10mL)中，室温搅拌析出白色固体，过滤，得0.41g I-3硫酸盐固体。
实施例4(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(4-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺(I-4)及其盐的制备
按照合成通法V-2操作，制得目标产物I-4 0.88g，收率50.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝468.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.86(d,2H,J＝8.0Hz),7.46(m,1H),7.30(d,1H,J＝16.0Hz),7.11(s,1H),3.66(m,4H),3.81(m,9H),2.88(s,2H),2.46(m,4H),2.01(s,3H),1.94(s,6H),1.62(s,6H)。
化合物I-4丁二酸盐的制备
以化合物I-4(2.2mmol)、丁二酸(2.4mmol)为原料，加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.89g白色I-2丁二酸盐固体。
实施例5(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(4-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺(I-5)及其盐的制备
按照合成通法V-2操作，得目标产物I-51.02g，收率44.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝426.4，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.76(d,2H,J＝8.0Hz),7.46(m,3H),7.30(d,1H,J＝16.0Hz),7.11(s,1H),3.66(m,4H),2.88(s,2H),2.46(m,4H),2.01(s,3H),1.94(s,6H),1.62(s,6H)。
化合物I-5三氟醋酸盐的制备
将化合物I-5(0.3g)、三氟醋酸(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却减压浓酸得固体，丙酮打浆冷却析出白色固体，过滤，得0.28g白色I-5三氟醋酸盐固体。
实施例6(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(4-(3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺(I-6)及其盐的制备
按照合成通法V-2操作，得目标产物I-61.78g，收率50.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝468.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.96(d,2H,J＝8.0Hz),7.56(m,1H),7.30(d,1H,J＝16.0Hz),7.13(s,1H),3.66(m,4H),3.81(m,6H),2.88(s,2H),2.46(m,4H),2.01(s,3H),1.90(s,6H),1.64(s,6H)。
化合物I-6富马酸盐的制备
以化合物I-6(2.3mmol)、富马酸(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1草酸盐的制备方法，得1.0g白色固体。
实施例7(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-7)及其盐的制备
按照合成通法V-1操作，得目标产物I-71.11g，收率70.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝512.3，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.99(d,1H,J＝7.6Hz),7.34(d,1H,J＝15.6Hz),7.07(s,1H)，6.88(s,2H),6.57(d,1H,J＝15.6Hz),3.81(m,10H),2.80(m,4H),2.01(s,4H),1.93(d,6H,J＝2.4Hz),1.78(d,4H,J＝10.4Hz),1.63(s,6H),1.43(m,4H)。
化合物I-7盐酸盐的制备
以化合物I-7(1.8mmol)、5％盐酸水溶液(1.9mmol)为原料，采用化合物I-1氢溴酸盐的制备方法，得0.85g白色固体。
实施例8(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺(I-8)及其盐的制备
按照合成通法V-1操作，得目标产物I-80.72g，收率52.8％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝440.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.79(d,2H,J＝7.6Hz),7.14(d,2H,J＝15.6Hz),7.01(s,1H)，6.88(s,2H),6.57(d,1H,J＝15.6Hz),3.81(s,1H),2.77(m,4H),1.93(s,4H),1.83(d,6H,J＝2.4Hz),1.78(d,4H,J＝10.4Hz),1.63(s,6H),1.42(m,4H)。
化合物I-8对甲苯磺酸盐的制备
以化合物I-8(2.3mmol)、对甲苯磺酸(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1草酸盐的制备方法，得1.1g白色固体。
实施例9(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-9)及其盐的制备
按照合成通法V-1操作，得目标产物I-90.66g，收率57.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝482.3，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.82(d,1H,J＝7.6Hz),7.34(d,1H,J＝15.6Hz),7.07(m,2H)，6.88(s,2H),6.57(d,1H,J＝15.6Hz),3.81(m,6H),2.80(m,3H),2.01(s,4H),1.91(d,6H,J＝2.4Hz),1.76(d,4H,J＝10.4Hz),1.63(s,6H),1.41(m,4H)。
化合物I-9盐酸盐的制备
以化合物I-9(2.3mmol)、5％盐酸水溶液(2.4mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得0.9g白色固体。
实施例10(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(3-氰基-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(I-10)及其盐的制备
按照合成通法V-1操作，得目标产物I-100.91g，收率66.9％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝515.7，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.79(d,1H,J＝7.6Hz),7.24(d,1H,J＝15.6Hz),7.01(m,2H)，6.80(s,2H),6.57(d,1H,J＝15.6Hz),2.80(m,3H),2.00(s,4H),1.91(d,6H,J＝2.4Hz),1.76(d,4H,J＝10.4Hz),1.61(s,6H),1.36(m,4H)。
化合物I-10马来酸盐的制备
以化合物I-10(2.1mmol)、马来酸(2.2mmol)为原料，采用化合物I-1马来酸盐的制备方法，得1.14g白色固体。
实施例11(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)-3-甲基哌啶-4-取代)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-11)及其盐的制备
按照合成通法V-1操作，得目标产物I-112.09g，收率47.9％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝466.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.88(d,1H,J＝7.6Hz),7.24(d,1H,J＝15.6Hz),7.07(s,1H)，6.88(s,2H),6.47(d,1H,J＝15.6Hz),3.82(m,3H),2.80(m,4H),2.01(s,4H),1.91(d,6H,J＝2.4Hz),1.78(d,4H,J＝10.4Hz),1.63(s,6H),1.43(m,4H),0.97(m,3H)。
化合物I-11甲磺酸盐的制备
将化合物I-11(0.3g)、甲磺酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.20g白色I-11甲磺酸盐固体。
实施例12(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)-3-甲基哌啶-4-取代)-3-(2-氨基苯基)丙烯酰胺(I-12)及其盐的制备
按照合成通法V-1操作，得目标产物I-121.19g，收率39.0％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝451.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.09(d,1H,J＝7.6Hz)，7.55(d,2H,J＝6.8Hz),7.31(m,3H),7.08(d,1H,J＝16.0Hz),6.60(d,1H,J＝16.0Hz),3.65(s,1H),3.44(m,2H),2.75(d,4H,J＝10.0Hz),2.17(t,2H,J＝11.2Hz),2.02(s,2H),1.93(m,3H),1.76(d,2H,J＝11.2Hz),1.61(s,6H),1.24(m,2H),1.06(t,2H,J＝6.8Hz)。
化合物I-12马来酸盐的制备
以化合物I-12(2.1mmol)、马来酸(2.2mmol)为原料，采用化合物I-1马来酸盐的制备方法，得0.89g白色固体。
实施例13(E)-3-(3-乙酰基-5-(甲氨基)苯基)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)-3-甲基哌啶-4-取代)丙烯酰胺(I-13)及其盐的制备
按照合成通法V-1操作，制得目标产物I-130.99g，收率54.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝507.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.96(d,2H,J＝8.0Hz),7.76(m,3H),7.30(d,1H,J＝16.0Hz),7.10(s,1H),3.66(m,4H),2.87(s,2H),2.46(m,4H),2.01(s,3H),1.94(s,6H),1.62(s,3H)，0.95(d,3H,J＝5.4Hz)。
化合物I-13盐酸盐的制备
以化合物I-13(2.3mmol)、5％盐酸水溶液(2.5mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得1.0g白色固体。
实施例14(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(3-甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺(I-14)及其盐的制备
按照合成通法V-2操作，制得目标产物I-140.81g，收率60.2％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝468.7，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.91(d,2H,J＝8.0Hz),7.66(m,1H),7.30(d,1H,J＝16.0Hz),7.13(s,1H),3.66(m,4H),2.88(s,2H),2.46(m,3H),2.01(s,3H),1.90(s,6H),1.64(s,6H),0.96(d,3H,J＝5.4Hz),0.92(m,3H)。
化合物I-14马来酸盐的制备
以化合物I-14(2.1mmol)、马来酸(2.2mmol)为原料，采用化合物I-1马来酸盐的制备方法，得0.77g白色固体。
实施例15(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(3-甲基-4-(3-(间-甲苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺(I-15)及其盐的制备
按照合成通法V-2操作，得目标产物I-150.66g，收率30.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z＝436.3，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.90(d,1H,J＝7.6Hz),7.34(d,1H,J＝15.6Hz),7.17(s,1H)，6.82(s,2H),6.57(d,1H,J＝15.6Hz),3.82(m,3H),2.80(m,4H),2.01(s,4H),1.90(d,6H,J＝2.4Hz),1.88(d,4H,J＝10.4Hz),1.61(s,6H),1.40(m,4H),0.97(d,3H,J＝5.4Hz),0.91(m,3H)。
化合物I-15盐酸盐的制备
以化合物I-15(2.3mmol)、5％盐酸水溶液(2.5mmol)为原料，采用化合物I-1盐酸盐的制备方法，得0.86g白色固体。
实施例16化合物拮抗谷氨酸诱导的神经元损伤作用试验
在细胞模型上观察谷氨酸诱发的神经元损伤以及乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物可能的神经细胞保护作用。本发明分别选择1-金刚烷胺、阿魏酸及依达拉奉作为阳性对照组，应用谷氨酸诱导的神经元兴奋毒性模型(SHSY5Y细胞损伤模型)，对本发明化合物是否具有对抗谷氨酸兴奋毒性作用进行了药效学筛选。
结果显示，给予谷氨酸(100μM)可明显减低神经元细胞的活力；依达拉奉组显示一定神经元细胞保护作用，且呈现剂量依赖性，而1-金刚烷胺和阿魏酸对神经元细胞保护作用较弱。
本发明化合物I-1～I-15对抗谷氨酸诱发的神经元兴奋毒性均具有一定的保护作用。其中，化合物I-2～I-5，I-7，I-9，I-11，I-12，I-14和I-15体外活性与同剂量阳性药依达拉奉相比，保护活性更强，且显示一定量效关系。结果见表2。
表2化合物对谷氨酸引起的神经元损伤模型的影响
Figure BDA0001664849500000151
Figure BDA0001664849500000161
Figure BDA0001664849500000171
实施例17化合物初步药代研究
评价本发明化合物I-2～I-5，I-7，I-9，I-11，I-12，I-14和I-15经单次IV和PO给予雄性SD大鼠体内的药代动力学特性，采用LC-MS/MS法测定化合物在大鼠血浆样品中的药物浓度，计算受试化合物的药代动力学参数和口服生物利用度。试验结果见表3。
表3化合物初步药代数据
Figure BDA0001664849500000172
实施例18化合物抗小鼠耐缺氧活性
观察7个化合物I-2,I-4,I-5,I-7,I-9,I-11和I-15尾静脉给药对小鼠常压耐缺氧能力的影响。
方法：取雄性ICR小鼠200只，体重25～30g，分为20组，分别为DMSO对照组，化合物I-2,I-4,I-5,I-7,I-9,I-11和I-15低、中、高剂量组(2、6、20mg/kg)，阳性药依达拉奉(6mg/kg)，每组10只动物。给药体积为0.1ml/10g，小鼠尾静脉注射给予各样品后，将各组小鼠分别放入盛有5g钠石灰的250ml磨口瓶内(每瓶1只)，加盖密封，以呼吸停止为死亡指征，观察小鼠存活时间。统计学处理采用t检验，所有数据以均数±标准偏差(x±SD)表示。
结果：阳性药依达拉奉小鼠的存活时间明显长于对照组(P<0.05)。各给药组小鼠的存活时间均长于对照组，其中，除化合物I-4外，其余化合物在三个剂量下均可显著延长小鼠存活时间，同剂量下活性较依达拉奉相比活性更强。试验结果见表4。
表4药物对小鼠常压耐缺氧存活时间的影响(x±s)
Figure BDA0001664849500000181
Figure BDA0001664849500000191
实施例19hERG实验考察化合物潜在心脏毒性
对体内外活性均优6个化合物I-2,I-5,I-7,I-9,I-11和I-15进行体外hERG钾离子抑制实验，以考察化合物的潜在心脏毒性风险。试验结果显示，6个化合物对hERG抑制活性均较弱(IC50>30uM)，预示其潜在心脏毒性较小，安全性高。
实施例20化合物灌胃给药最大耐受量毒性试验
取ICR小鼠40只，雌雄各半，体重18～20g，分为4组，每组10只动物。禁食6小时后，每组分别用灭菌塑料注射器抽取受试样品按0.3ml/10g体积口服灌胃。给药后1、2、4小时均对动物的一般体征以及动物的死亡情况进行记录。给药后连续观察14天，每天对动物的体重以及体征死亡情况进行观察和记录。对死亡动物进行解剖，观察动物脏器有没有出现肉眼可见的病理变化，对可疑的组织和器官进行病理学检查。
实验结果表明：化合物I-2,I-5,I-7,I-9,I-11和I-15对小鼠灌胃给药最大耐受量大于500mg/kg，动物耐受性较好。
实施例21组合物片剂制备
制备方法：将实施例1-15中任一化合物与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例22组合物针剂制备
实施例1-15中任一的化合物 20mg
注射用水 80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (13)

1.一种化合物，其特征在于，为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003760858030000011
其中，
R1-R5各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3氨基烷基、C1-C3烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰胺基、C1-C4硫代烷基或C1-C3烷氧基羰基；
R6选自氢、甲基；
n选自0或1；
X,Y选自CH或N。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、环丙基或丁基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C1-C3氨基烷基为氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C1-C3烷基氨基为N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C2-C4酰基为乙酰基、丙酰基或异丁酰基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C2-C4的酰氨基为乙酰氨基、丙酰氨基或丁酰氨基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C1-C4硫代烷基为甲硫基、乙硫基或丙硫基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C1-C3烷氧基羰基为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素为氟、氯或溴。
11.一种化合物，其特征在于，为下述化合物或其药学上可接受的盐：
I-1N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)肉桂酰胺、
I-2(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-3(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-4(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(4-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺、
I-5(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(4-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺、
I-6(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(4-(3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺、
I-7(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-8(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺、
I-9(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-10(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)哌啶-4-取代)-3-(3-氰基-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺、
I-11(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)-3-甲基哌啶-4-取代)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
I-12(E)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)-3-甲基哌啶-4-取代)-3-(2-氨基苯基)丙烯酰胺、
I-13(E)-3-(3-乙酰基-5-(甲氨基)苯基)-N-(1-(2-(金刚烷基-1-氨基)-2-乙酰基)-3-甲基哌啶-4-取代)丙烯酰胺、
I-14(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(3-甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺、
I-15(E)-N-(1-金刚烷基)-2-(3-甲基-4-(3-(间-甲苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-取代)乙酰胺。
12.一种组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1～11任一项所述的化合物或其盐和医药学上可接受的载体。
13.权利要求1～11任一项所述的化合物或其盐在制备治疗脑卒中药物中的应用。
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