BR112019024817A2 - formulações para tratamento de distúrbio de estresse pós-traumático - Google Patents

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Abstract

FORMULAÇÕES PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO Trata-se de composições para reduzir sintomas de distúrbio de estresse pós-traumático. As composições incluem uma combinação de um antagonista receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) e um agente antidepressivo.

Description

“FORMULAÇÕES PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO” REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] É reivindicado benefício ao Pedido de Patente Provisório nº U.S. 62/510.801, depositado em 25 de maio de 2017, e Pedido de Patente Provisório nº U.S. 62/518.020, depositado em 12 de junho de 12 2017; cujo teor é incorporado a título de referência ao presente documento em sua totalidade.
CAMPO
[0002] São fornecidas no presente documento composições que incluem uma combinação de um antagonista receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) e um agente antidepressivo para reduzir sintomas de distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD). Métodos de tratamento de PTSD que usa as composições descritas são também descritas.
ANTECEDENTES
[0003] Distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD) é um distúrbio neuropsiquiátrico severo que afeta 1 a 15% dos indivíduos em todo o mundo, incluindo 10 a 60% dos veteranos de combate. O diagnóstico de PTSD pode ser determinado com uso de critérios descritos em livros de texto padrão da técnica, tais como o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - quinta edição (DSM-5) publicado pela Associação Psiquiátrica Americana.
[0004] PTSD é definido como o desenvolvimento de sintomas característicos e persistentes com dificuldade funcionando após a exposição a situações conhecidas por induzir estresse severo, incluindo morte, morte ameaçada, lesão séria real ou ameaçada ou violência sexual séria real ou ameaçada. A situação estressante pode ser experimentada tanto direta como indiretamente
[0005] Sintomas característicos e persistentes incluem sintomas de reexperiência, sintomas de evitação, e excitação aumentada. Os mesmos são descritos em Alexander, “Pharmacotherapy for Post-traumatic Stress Disorder In Combat Veterans: Focus on Antidepressants and Atypical Antipsychotic Agents,” P T. 37(1):32-8, 2012 PMC3278188, entre outros. Sintomas de PTSD podem ser avaliados com uso de escalas padronizadas, tais como versões da escala de PTSD administrada por Clínico (CAPS). Essas escalas podem ser usadas para determinar critérios para resposta e remissão.
[0006] PTSD pode ser dividida em subtipos agudo vs. crônico. Em geral, sintomas que duram menos do que 3 meses são considerados como agudos, enquanto sintomas que duram mais do que 3 meses são considerados crônicos.
[0007] Sintomas de PTSD também podem ser categorizados como reexperiência, evitação ativa, entorpecimento emocional, excitação disfórica e excitação ansiosa. A reexperiência pode se referir tanto a eventos positivos quanto a eventos negativos. A desassociação tanto positiva quanto negativa também pode ocorrer.
[0008] Sintomas de PTSD também podem ser categorizados em categorias intrusão, evitação e hiperexcitação com uso de escalas, tais como o Impact of
Event Scale-Revised. Outras subdivisões de sintomas de PTSD também podem ser propostas.
[0009] Diferenças na severidade de sintomas de PTSD podem ser observadas através de indivíduos. Esses tipos de sintoma podem responder de modo diferente a tipos específicos de intervenção farmacológica ou comportamental.
[0010] Adicionalmente aos sintomas descritos acima, taxas de suicídio são aumentadas dentre indivíduos que sofrem de PTSD. De modo similar, taxas de depressão profunda são significativamente elevadas entre indivíduos com PTSD.
[0011] Entre indivíduos diagnosticados com PTSD, o risco de tempo de vida de tentativa de suicídio pode ser tão alto quanto 25%. A probabilidade de cometer suicídio pode ser avaliada com uso de instrumentos padronizados, tais como a Columbia Suicide Severity Rating Scale. Classificações separadas podem ser obtidas para idealização de suicídio e comportamento suicida.
[0012] Depressão profunda é uma síndrome clínica que inclui um humor triste persistente ou perda de interesse em atividades, que persiste por pelo menos duas semanas na ausência de tratamento. Sintomas de depressão profunda são tipicamente medidos com uso de escalas de avaliação tais como a Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), a Montgomery Asburg Depression Rating Scale (MADRS) ou a Beck Depression Inventory (BDI). Adicionalmente a incluir sintomas relevantes ao humor depressivo, a HAM-D também contém sintomas sensíveis a psicose, incluindo itens para culpa, despersonalização/desrealização e paranoia. A depressão pode ser estudada em modelos animais, tais como o teste de nado forçado.
[0013] Sintomas de PTSD podem ser modelados com uso de ensaios de roedores de reexperiência, evitação e sintomas de excitação. Um modelo eficaz é o modelo de temor condicionado Wistar-Kyoto (WKY) (por exemplo, Laitman et al., “The alphal adrenoceptor antagonist prazosin enhances sleep continuity in fear-conditioned Wistar-Kyoto rats,” Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 49:7-15. 2014, PMC3969852).
[0014] Para o tratamento de PTSD, clínicos empregam atualmente um ou mais agentes também usados no tratamento de depressão e/ou psicose. Tais agentes farmacêuticos incluem inibidores de recaptação de serotonina seletiva (SSRI), inibidores de recaptação serotonina/norefinefrina (SNRI), e antipsicóticos atípicos incluindo sertralina, paroxetina, venlafaxina e quetiapina. O antidepressivo tetracíclico mirtazapina foi mostrado como eficaz como um agente adjuntivo a SSRISs e SNRIs.
[0015] Todavia, tais agentes são somente parcialmente eficazes e não produzem remissão de sintoma total na maioria dos indivíduos. De modo similar, oO antagonista de NMDAR cetamina é relatado por produzir aprimoramentos em alguns aspectos de PTSD seguindo dosagem intravenosa única. No entanto, sua utilidade é limitada por efeitos psicotomiméticos, e neurotoxidade durante administração repedida. Efeitos de cetamina não foram testados em combinação com SSRIs, SNRIs, antipsicóticos atípicos ou outros medicamentos terapêuticos. Desse modo, uma necessidade contínua existe para o desenvolvimento de tratamentos para PTSD.
SUMÁRIO
[0016] São descritas no presente documento formulações que contêm um antagonista de NMDAR, combinado, em determinadas modalidades, com um agente antidepressivo ou antipsicótico, e métodos para uso de tais agentes no tratamento de PTSD e sintomas de PTSD.
[0017] Em uma modalidade particular, os antagonistas de NMDAR podem ser retirados de antagonistas competitivos do NMDAR. Em outras modalidades, os antagonistas de NMDAR podem ser retirados de agentes que servem como antagonistas nos locais de reconhecimento de glicina, glutamato ou redox/poliamina. Em ainda outras modalidades, os antagonistas de NMDAR podem ser antagonistas não seletivos ou antagonistas seletivos em NMDAR que têm subunidades específicas, tais como as subunidades de NR2A ou NR2B.
[0018] Em uma modalidade, é descrito no presente documento um regime de dosagem oral que consiste essencialmente em dois agentes terapêuticos, em que um primeiro dos ditos dois ingredientes ativos é um antagonista de NMDAR e o segundo é um agente antidepressivo ou antipsicótico atípico.
[0019] Em uma modalidade, o primeiro agente terapêutico consiste em D-cicloserina, administrada em uma dosagem de 2500 mg/d a <1.000 mg/d, e formulada para produzir níveis sanguíneos em excesso de 25 microgramas (vg)/ml. Tais dosagens de antagonista líquido de D- cicloserina incluem em determinadas modalidades, uma dosagem igual ou maior do que 10 mg/kg, e mais particularmente em que a D-cicloserina é administrada em uma dose de 7,5 a 12,5 mg/kg/dia.
[0020] Em algumas modalidades, o antagonista do local de glicina do NMDAR é retirado de uma lista que inclui gavestinel, rapastinel (GlyX-13), apimostinel (NRX- 1074), AV-101, Cerc-30l e D-cicloserina formulada para produzir concentrações de plasma maiores do que 25 ug/ml.
[0021] Em algumas modalidades, o primeiro agente terapêutico é um antagonista competitivo do NMDAR. Em algumas modalidades, o primeiro agente terapêutico é retirado de uma lista que inclui gavestinel, D-CPPeno, cetamina, dextrometorfano, CNS-1102, AZD6765 ou CGS-19755.
[0022] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico “compreende um antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor de recaptação de serotonina seletiva (SSRI), um inibidor de recaptação de serotonina/norefinefrina (SNRI) um Noradrenaline e agente de serotonina específica (NaSSa), um antidepressivo atípico um 5-HT2A antagonista ou uma combinação dos mesmos.
[0023] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é retirado de uma lista que inclui sertralina, paroxetina ou quetiapina.
[0024] Em algumas modalidades, o antidepressivo é retirado de uma lista que inclui imipramina, amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, levomilnaciprano, maprotilina, mianserina, milnaciprano, levomilnaciprano, mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina, setiptilina, trazodona, venlafaxina, venlafaxina XR, dapoxetina, indalpina, vilazodona e vortioxetina.
[0025] Em algumas modalidades, o agente antidepressivo é retirado de uma lista que inclui S-(+)- mirtazapina ou R-(-)-mirtazapina.
[0026] Em modalidades particulares, o segundo agente é um antagonista receptor de 5-HT2A seletivo ou agonista inverso.
[0027] Em algumas modalidades, o segundo agente é retirado de uma lista que inclui volinanserina (MDL100,907 também conhecido como MI100907) pruvanserina (EMD281014), eplivanserina (SR-46349, Citryri), CYR-101 e pimavanserina (ACP-103).
[0028] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é retirado de uma lista que inclui agomelatina, Lu AAZ1004, F2695, SEP-227162, LuAAZ4530, SEP-225289, Eplivanserina, SR46349, LY12624803, HY10275, TIK- 301/LY156735, Lonasen, LU-31-130, SLV313, Edivoxetina, OPC- 34712, lisdexamfetamina, sacomelina, clouracetam, BMS-82036 e M100907.
[0029] Em algumas modalidades, a combinação de um antagonista de NMDAR e uma medicação antidepressiva é administrada seguindo tratamento inicial com administração de cetamina parenteral, tal como administração intravenosa, intranasal ou subcutânea. Em algumas modalidades, os enantiômeros “específicos S-cetamina ou R-cetamina são usados para tratamento inicial.
[0030] São também descritas no presente documento composições farmacêuticas incluindo uma quantidade eficaz de antagonista líquido de D-cicloserina; e R—-(-)- mirtazapina, na qual a quantidade eficaz de antagonista líquido de D-cicloserina é uma dosagem 2500 mg/d a <1.000 mg/d,y, e formulada para produzir níveis sanguíneos em excesso de 25 micrograma (pg)/ml, e que, em modalidades particulares, é D-cicloserina fornecida em uma dosagem igual ou maior do que 10 mg/kg, e mais particularmente em que a D-cicloserina é administrada em uma dose de 7,5 a 12,5 mag/kg/dia.
[0031] os supracitados e outros objetivos, recursos, e vantagens se tornarão mais evidentes a partir da descrição detalhada a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0032] A Figura 1 mostra os efeitos sinérgicos de DCS e mirtazapina em enterro de esfera ***p<0,001 vs. Veículo. nºp<0,05 mnmirtazapina + DCS 300 mg/kg vs. mirtazapina por si só. 10 camundongos foram tratados tanto com Veículo (controle), Paroxetina (5 mg/kg), Mirtazapina (5,5 mg/kg), D-cicloserina (30 mg/kg), D-cicloserina (300 mg/kg) como com D-cicloserina (300 mg/kg) + (Mirtazapina
5,5 mg/kg) que foi administrada por IP 30 minutos antes do teste. A distância percorrida durante o teste foi capturada por câmeras e quantificada com uso de Video Tracker Software (ViewPoint Life Sciences Software, França). Ao fim do teste camundongos foram removidos das gaiolas e o número de esferas não enterradas foi contado. Uma esfera foi considerada enterrada se a mesma foi coberta em pelo menos dois terços com assentamento. Um efeito foi considerado significativo se p < 0,05.
[0033] A Figura 2 mostra os efeitos relativos de isômeros R e S de mirtazapina em enterro de esfera, mostrando efeitos maiores de isômero R- vs S. ***p<0,001 vs. mirtazapina racêmica. 10 camundongos foram tratados com qualquer Veículo (controle), Paroxetina (5 mg/kg), Ss- Mirtazapina (1, 2,5, 5,0, e 10 mg/kg), R-Mirtazapina (1, 2,5, 5,0, e 10 mg/kg), R-Mirtazapina (2,5 mg/kg)+ D- cicloserina (300 mg/kg) que foi administrado por IP 30 minutos antes do teste. A distância percorrida durante o teste foi capturada por câmeras e quantificada com uso de Video Tracker Software (ViewPoint Life Sciences Software, França). Ao fim do teste camundongos foram removidos das gaiolas e o número de esferas não enterradas foi contado. Uma esfera foi considerada enterrada se a mesma foi coberta em pelo menos dois terços com assentamento. Um efeito foi considerado significativo se p < 0,05.
[0034] A Figura 3 mostra a farmacocinética de DCS em roedores. 8 camundongos foram tratados com DCS em 30, 100, 300, 500 e 1.000 mg/kg que foi administrado por IP de modo a determinar qual dose produz e efeito de níveis de plasma de DCS de >25 microgramas/ml. É mostrado no gráfico plasma (+ sem) nível de DCS vs. dose.
DESCRIÇÃO DETALHADA TI. TERMOS
[0035] A menos que explicado de outro modo, todos os termos técnicos e específicos usados no presente documento têm o mesmo significado que comumente entendido por um elemento de habilidade comum na técnica ao qual esta revelação pertence. Os termos singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. De modo similar, a palavra “ou” se destina a incluir “e” a menos que o contexto indique claramente o contrário. Deve-se entender também que todos os tamanhos de base ou tamanhos de aminoácido, e todo o peso molecular ou valores de massa molecular, dado para ácidos nucleicos ou polipeptídeos são aproximados, e são fornecidos para descrição. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos no presente documento possam ser usados na prática ou teste desta revelação, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. O termo “compreende” significa “inclui”. “Consistir essencialmente em” indica uma composição, método, ou processo que inclui somente aqueles recursos listados como os elementos ativos ou essenciais, mas pode incluir elementos não ativos adicionalmente. A abreviação, “e.g.” (“por exemplo”) é derivada do Latim exempli gratia, e é usada no presente documento para indicar um exemplo não limitador. Desse modo, a abreviação “e.g.” é sinônimo com o termo “por exemplo”.
[0036] Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo explicações de termos, terá controle. Adicionalmente, todos os materiais, métodos, e exemplos são ilustrativos e não se destinam a ser limitadores.
[0037] Conforme usado no presente documento, referência a uma quantidade “eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de agentes terapêuticos referenciados no presente documento, é representada uma quantidade não tóxica, mas suficiente do mesmo para fornecer o efeito desejado. Em uma terapia de combinação da presente invenção, uma “quantidade eficaz” de um componente da combinação é a quantidade desse composto que é eficaz para fornecer o efeito desejado quando usada em combinação com os outros componentes da combinação. A quantidade que é “eficaz” irá variar de indivíduo a indivíduo, dependendo da idade e condição geral do indivíduo, o agente ou agentes ativos particulares, e similares. Desse modo, nem sempre é possível especificar uma “quantidade eficaz” exata. No entanto, uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um elemento de habilidade comum na técnica com uso de experimentação de rotina
[0038] Os termos “tratar” e “tratamento” conforme usado no presente documento, se referem à redução de severidade e/ou frequência de sintomas, eliminação de sintomas e/ou causa subjacente, prevenção da ocorrência de sintomas e/ou sua causa subjacente, e melhora ou remediação de danos. Desse modo, por exemplo, “tratar” um paciente envolve prevenção de um distúrbio particular ou evento fisiológico adverso em um indivíduo suscetível assim como tratamento de um indivíduo clinicamente sintomático.
[0039] Sintomas de PTSD incluem reexperiência, evitação ativa, entorpecimento emocional, excitação disfórica, e excitação ansiosa. A reexperiência pode se referir tanto a eventos positivos quanto a eventos negativos. A desassociação tanto positiva quanto negativa também pode ocorrer. Sintomas de PTSD também podem ser categorizados em categorias intrusão, evitação e hiper- excitação com uso de escalas, tais como o Impact of Event Scale-Revised. As composições e métodos descritos no presente documento podem ser usados para tratar esses e outros sintomas associados com PTSD.
[0040] D-cicloserina, ou DCS, se refere à D- cicloserina química (Nome de Índice de CA: 3- Isoxazolidinona, 4-amino-, (4R)- (9CI); Registro CAS Nº 68- 41-7), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. DCS é um FDA (Administração de Alimentos e Fármaco dos Estados Unidos)- fármaco aprovado para tratamento de tuberculose, e é vendido por Eli Lilly and Company sob o nome comercial SeromycinO. DCS é um análogo estrutural de D-alanina, e é um antibiótico de espectro amplo produzido por algumas cepas de Streptomyces orchidaceus e S. garphalus.
II. MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE PTSD
[0041] São descritos no presente documento oral ou regimes de parenteral dosagem para uso em métodos de tratamento de PTSD, e sintomas dos mesmos tais como reexperiência, evitação, e/ou excitação aumentada.
[0042] Uma modalidade dos métodos descritos inclui administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR).
[0043] Em outra modalidade, é fornecido no presente documento um regime de dosagem oral para uso em métodos para tratar PTSD, ou sintomas dos mesmos, em que o regime de dosagem inclui dois agentes terapêuticos (ingredientes ativos). O primeiro dos ingredientes ativos é um antagonista de NMDAR e o segundo é um agente antidepressivo ou antipsicótico atípico.
[0044] NMDARs são um tipo de receptor neuronal para o neurotransmissor cerebral glutamato. NMDARS participam em uma faixa de funções cerebrais incluindo processamento sensorial, cognição, e regulação emocional. NMDARS são compreendidos por múltiplas subunidades designadas GluNl, GluN2 e GluN3 (anteriormente NRl, NR2, NR3). Múltiplas formas de GluNl, GluN2 e GluN3 existem. Um NMDAR pode consistir em várias combinações de subunidades GluNl, GluN2 e GluN3 em várias quantidades. Agonistas e antagonistas pode afetar todos os NMDARsS de modo equivalente, ou podem ser seletivos para um NMDAR que contém tipos de subunidades específicas. Os métodos descritos no presente documento incluem o uso de antagonistas de NMDAR.
[0045] NMDARs contêm locais de ligação para o neurotransmissor glutamato e para os aminoácidos modulatórios endógenos glicina e D-serina. NMDARs também são sensíveis ao estado de redox do tecido circundante por meio de um local de redox/local de ligação de poliamina. Agentes que se ligam a esses locais e reduzem a atividade de NMDAR são designados inibidores competitivos.
[0046] O local de ligação de glutamato NMDAR liga seletivamente o derivado de glutamato sintético N-metil-D- aspartato com alta afinidade. Esse local é alternativamente denominado como o local de reconhecimento de glutamato ou o local de reconhecimento de NMDA do NMDAR.
[0047] O local de ligação de glicina/D-serina de NMDAR foi denominado como o local modulatório de glicina, o local modulatório alostérico ou o receptor de glicina-B.
[0048] NMDARS formam um canal de íon que é bloqueado por vários fármacos de abuso, tal como fenciclidina (PCP), cetamina, ou dizocilpina (MK-801). Esses compostos se ligam a um local que foi designado como o receptor de PCP. Agentes que bloqueiam o canal associado a NMDAR de íon são coletivamente designado antagonistas de NMDAR não competitivos, ou bloqueadores de canal NMDAR. O bloqueio de NMDARs por bloqueadores de canal causa um teste psicótico clínico que lembra bastante esquizofrenia.
[0049] Nos métodos descritos, NMDARs também podem ser inibidos por antagonistas que se ligam aos locais de reconhecimento de glutamato, o local de reconhecimento de glicina, ou o local de ligação de poliamina.
Historicamente, antagonistas de NMDAR de alta afinidade foram usados em múltiplas definições clínicas.
[0050] Selfotel (CGS19755) é um exemplo de um antagonista que se liga ao local de reconhecimento de glutamato. Vários tais compostos foram desenvolvidos para indicações de CNS, tais como derrame ou epilepsia. Quando usados em doses suficientes para inibir significativamente NMDAR, esses compostos, como bloqueadores de canal, causam sintomas psicotomiméticos clínicos.
[0051] Compostos adicionais que funcionam como antagonistas do local de reconhecimento de glutamato incluem aptiganel (Cerestat, CNS-1102) e compostos relacionados conforme descrito em Reddy et al., J Med Chem 37:260-7. 1994). Compostos adicionais que funcionam como antagonistas do local de reconhecimento de glutamato incluem funcionalidades de ácido alfa.-amino-carboxílico e ácido fosfônico separados por uma variedade de unidades espaçadoras. Um exemplo enriquecido é ácido 2-amino-5- fosfonovalérico (AP5) (Watkins, J. C.; Evans, R. H., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981, 21, 165), que contém uma cadeia de carbono insaturada. Exemplos mais complexos, que contêm elementos que enriquecem a rigidez estrutural e, portanto, potência, incluem CPP, ácido cis-4- (fosfonometil)-2-piperidinecarboxílico (CGS-19755) (Lehman, J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246, 65), e ácido (E) -2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico (CGP-37849 (Schmutz, M. et al., Abs. Soc. Neurosci. 1988, 14, 864). Consultar a Patente Nº U.S. 7.345.032, emitido em 18 de março de 2008 e Patente Nº U.S. 5.168.103, incorporados ao presente “documento a título de referência em sua totalidade.
[0052] Nos métodos descritos, NMDARs também podem ser inibidos por antagonistas que se ligam ao local de reconhecimento de glicina. Em uma modalidade particular, tal inibição é por D-cicloserina, administrado em uma dosagem de produção de antagonista.
[0053] D-cicloserina é um medicamento antituberculose que também atua como um antagonista de local de glicina parcial (também conhecido como agonista/antagonista misturado). D-cicloserina produz efeitos primeiramente de agonista em doses de até aproximadamente 100 mg, e efeitos primeiramente de antagonista em doses acima de 500 mg, com efeitos intermediários em doses intermediárias. Concentrações de plasma associadas com efeitos de agonista primários são primeiramente <10 ug/ml. Concentrações de plasma associadas a efeitos de antagonista são >25 pg/ml. O risco aumentado de toxidade é observado em níveis de plasma >35 pg/ml.
[0054] D-cicloserina é tipicamente administrada para o tratamento de tuberculose em doses de 250 a 1.000 mg. Desse modo, doses típicas são 250 mg, 500 mg, 750 mg ou
1.000 mg. Doses intermediárias, tais como 550, 600, 650, 700, 800, 850 ou 900 mg são também possíveis. Em modalidades particulares dos métodos descritos, D- cicloserina é administrada a um indivíduo em uma dose de maior do que 500 mg/dia a menos ou igual a 1.000 mg/dia,
incluindo, porém, sem limitação, as doses intermediárias acima. Doses eficazes de D-cicloserina para o uso destinado em humanos exigem níveis de plasma prolongados que excedem >25 ug/ml, que, em modalidades particulares, é fornecido por uma dosagem igual ou maior do que 10 mg/kg em um indivíduo adulto. As composições descritas podem incluir D- cicloserina fornecida em uma dose baseada em peso de entre a 25 mg/kg/dia, tal como, porém, sem limitação, 12, 14, 15, 16, 20, 22, e 24 mg/kg/dia. A obtenção desses níveis exige doses humanas em excesso de 500 mg/dia, que, em um adulto médio, será cerca de 700 mg/dia. A dosagem humana de D-cicloserina para produzir efeitos de antagonista líquido pode ser entendida a partir de estudos de farmacocinética humana. Dependendo do peso do indivíduo, em determinadas modalidades, e mais particularmente, a D-cicloserina é administrada em uma dose de 7,5 a 12,5 mag/kg/dia para obter a dose de antagonista líquido necessário.
[0055] A farmacocinética (PK) de D-cicloserina em humanos após uma dose de 500 mg foi anteriormente estudada. Parâmetros críticos incluem concentrações máximas (pico) concentração alcançada (Cmax), tempo para concentração máxima (Tmax) e área sob a curva (AUC) durante o intervalo de dosagem.
[0056] Por exemplo, Zhu et al. (Zhu M, Nix DE, Adam RD, Childs JM, Peloquin CA. Pharmacokinetics of cycloserine under fasting conditions and with high-fat meal, orange juice, and antacids. Pharmacotherapy. 2001;21(8):891-7) mostraram valores de Cmax medianos de
14,8 microgramas/ml sob condições de jejum, com uma faixa de 12,1 a 30,6 microgramas/ml. Níveis de AUC medianos por 24 h foram 214 microgramas-h/ml com uma faixa de 163 a 352, correspondente a níveis medianos de plasma prolongados de 8,9 microgramas/ml com uma faixa de 6,8 a 14,7 microgramas/ml.
[0057] Park et al., (Park SI, Oh J, Jang K, Yoon J, Moon SJ, Park JS, Lee JH, Song J, Jang IJ, Yu KS, Chung JIY. Pharmacokinetics of Second-Line Antituberculosis Drugs after Multiple Administrations in Healthy Volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(8):4429-35.) avaliaram a farmacocinética de 250 mg de PO D-cicloserina dada a cada 12 h, e observou valores Cmax médios de 24,9 micrograma/ml e um AUC médio por 12 h de 242,3 mg-h/l, correspondente a um níveis de plasma médio de 20,2 microgramas/ml.
[0058] Hung et al., 2014 (Hung WY, Yu MC, Chiang YC, Chang JH, Chiang CY, Chang CC, Chuang HC, Bai KJ. Serum concentrations of cycloserine and outcome of multidrug- resistant tuberculosis in Northern Taiwan. Int J Tuberc Lung Dis. 2014;18(5):601-6) avaliou os níveis de PK durante tratamento clínico com DCS. A dose média através dos indivíduos foi de 8,8 mg/kg, com a maioria dos indivíduos (n=27) que recebem 500 mg/dia DCS, e uma minoria tanto de 750 mg/d (n=4) como de 250 mag/d (n=2). Concentrações de DCS em 2 e 6 h após a dosagem foram 19,7 e 18,1 micrograma/ml.
[0059] Desse modo, uma constatação consistente em estudos de PK humanos é que doses de plasma prolongadas seguindo administração de 500 mg de D-cicloserina são consistentemente abaixo de 25 micrograma/ml. Conforme descrito no presente documento, os efeitos antiPTSD de D- cicloserina são observados em dosagens acima de 25 microgramas/ml. Consequentemente, a dose diária para produzir tais níveis de plasma será necessariamente acima de 500 mg/dia, conforme descrito acima.
[0060] Felbamato é outro exemplo de um composto que pode atuar por meio do local de ligação de glicina, e que pode ser usado nos métodos descritos. Quando administrados a humanos, felbamato produz efeitos psicóticos que limitam sua utilidade clínica (por exemplo, Besag FM, Expert Opin Drug Saf 3:1-8, 2004).
[0061] Gavestinel (GV-150,526) é outro exemplo de um antagonista na local de ligação de glicina para uso conforme descrito no presente documento. Outros compostos similarmente úteis são descritos em DiFabrio et al., J Med Chem 40:841-50, 1997, que é aqui incorporado a título de referência. Outros exemplos de antagonistas de local de local de glicina que são adequados para uso nas composições farmacêuticas e métodos descritos no presente documento são aqueles denominados a seguir: Patente Nº U.S. 6.667.317 que foi emitida em 23 de dezembro de 2003; Patente Nº U.S.
6.080.743 que foi emitida em 27 de junho de 2000; Patente Nº U.S. 5.990.108, que foi emitida em 23 de nov. de 1999; Patente Nº U.S. 5.942.540, que foi emitida em 24 de agosto de 1999; Pedido de Patente mundial nº WO 99/34790 que foi emitida em 15 de julho de 1999; nº WO 98/47878, que foi publicada em 29 de out. de 1998; Pedido de Patente Mundial nº WO 98/42673, que foi publicada em 1 de outubro de 1998; Pedido de Patente Europeu nº EP 966475Al, que foi publicada em 29 de dezembro de 1991; Pedido de Patente Mundial 98/39327, que foi publicada em 11 de setembro de 1998; Pedido de Patente Mundial nº WO 98/04556, que foi publicada em 5 de fev. de 1998; Pedido de Patente Mundial nº WO 97/37652, que foi publicada em 16 de out. de 1997; Patente Nº U.S. 5.837.705, que foi emitida em 9 de outubro de 1996; Pedido de Patente Mundial nº WO 97/20553, que foi publicada em 12 de junho de 1997; Patente Nº U.S. 5.886.018, que foi emitida em 23 de março de 1999; Patente Nº U.S. 5.801.183, que foi emitida em 1 de setembro de 1998; Pedido de Patente Mundial nº WO 95/07887, que foi emitida em 23 de março de 1995; Patente Nº U.S. 5.686.461, que foi emitida em 11 de nov. de 1997; Patente Nº U.S. 5.622.952, emitida em 22 de abril de 1997; Patente Nº U.S. 5.614.509, que foi emitida em 25 de março de 1997; Patente Nº U.S. 5.510.367, que foi emitida em 23 de abril de 1996; Pedido de Patente Europeu nº 517.347Al, que foi publicada em 9 de dezembro de 1992; Patente Nº U.S. 5.260.324, que foi publicada em 9 de novembro de 1993. As patentes e pedidos de patente precedentes são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0062] Outros exemplos de antagonistas de local de local de glicina que podem ser usados na composição farmacêutica e métodos descritos no presente documento são N- (6, 7-dicloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5- il) -N-(2-hidroxi-etil)-metanosulfonamida e 6,7-dicloro-5-
[3-metoximetil-5-(1-oxipyridin-3-il)-[1,2,4]triazol-4-il]- 1,4-dihidro-quinoxa-lina-2,3-diona.
[0063] Antagonistas de NMDAR adicionais para uso no presente documento são descritos em Schiene et al., Pedido de Patente nº U.S. 2001/0306674 Al, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade, e inclui sem limitação a isso, ácidos fosfônicos que contêm N, tais como norvalina (AP5), D- norvalina (D-AP5), ácido 4-(3-fosfono-propil)-piperazina-2- carboxílico (CPP), ácido carboxílico de D- (E) -4-(3- fosfonoprop-2-enil)piperazina-2-carboxílico (D-CPPeno), ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidina (Selfotel, cGs 19755), SDZ-220581, PD-134705, LY-274614 e WAY-126090; ácidos quinolínicos, tais como ácido quinurênico, ácido 7- cloro-quinurênico, ácido T7-cloro-tioquinurênico e ácido 5, T-dicloro-quinurênico, pró-fármacos dos mesmos, tais como 4-cloroquinurenina e 3-hidroxi-quinurenina; 4- aminotetrahidrochinolin-carboxilatos, tais como L-689.560; 4-hidroxiquinolin-2(1H)-onas, tais como L—-701.324 quinoxalinedionas, tais como licostinel (ACEA-1021) e CGP-
68.730A; derivados de 4,6-dicloro-indol-2-carboxilato tais como MDL-105,519, gavestinel (GV-150,526) e GV-196,771A; compostos tricíclicos, tais como ZD-9.379 e MRZ-2/576, (+)- HA-966, derivados de morfinana, tais como dextrometorfano e dextrofano; benzomorfanos, tais como BIII-277CL; outros opióides, tais como dextropropoxifeno, cetobemidona, dextrometadona e D-morfina; amino-adamantanos, tais como amantadina e memantina; amino-alquil-ciclohexanos, tais como MRZ-2/579; ifenprodil e compostos tipo ifenprodil, tais como eliprodil e PD-196.860; iminopirimidinas; Ou outros antagonistas de NMDA tais como nitroprussida, D- cicloserina, ácido l-aminociclopropano-carboxílico, dizocilpina (MK 801) e seus análogos, fenciclidina (PCP), cetamina ((R,S)-2-(2-Clorfenil)-2-(metilamino)ciclohexan-l- ona), (R)-cetamina, (S) -cetamina, remacemida e seu des- glicinil-metabólito FPL-12,495, AR-R-15.896, metadona, sulfazocina, AN19/AVex-144, AN2/AVex-73, Besonprodil, CGX- 1007, EAB-318, Felbamato e NPS-1407. Antagonistas de NMDA são, por exemplo, revelados em “Analgesics”, editado por H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann, 2002, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemanha, em particular, páginas 389 a 428. As respectivas partes da descrição são incorporadas por meio deste documento a título de referência e formam parte da presente revelação.
[0064] Junto com antagonistas de NMDAR identificados, compostos eficazes adicionais podem ser identificados com uso de ensaios eletrofisiológicos validados tais como modulação de respostas mediadas por receptor de NMDA a agonistas de local de glutamato de NMDA, ou ensaios de radioreceptor, tais como modulação de ligação do local de ligação de canal de receptor de NMDA PCP. Agonistas de local de Glicina e antagonistas também podem ser distinguidos com base tanto em eletrofisiologia quanto em ligação de receptor de compostos tais como fenciclidina (PCP) ou cetamina que se ligam ao canal. Agonistas parciais são definidos como compostos que têm eficácia reduzida para induzir mudança conformacional em receptores (tipicamente 40 a 80%) relativos aos agonistas totais. Agonistas/antagonistas misturados são compostos que podem induzir efeitos de agonista em baixa dose, mas efeitos de antagonista em alta dose.
[0065] o antagonista de NMDAR cetamina é atualmente aprovado como um agente anestésico. o antagonista de NMDAR de baixa afinidade putativa memantina é aprovado para uso em demência. De outro modo, antagonistas de NMDAR não têm utilidade clínica estabelecida. Em geral, antagonistas de NMDAR são considerados contraindicados para uso em distúrbios psicóticos, ansiedade ou depressivos. Por exemplo, O antagonista de NMDAR D-cicloserina é contraindicado pela FDA para uso em depressão, ansiedade severa ou psicose.
[0066] D-cicloserina foi anteriormente estudada para tratamento de PTSD, mas primeiramente em baixas doses (por exemplo, 50 mg) nas quais a mesma é considerada a atuar como um agonista de NMDAR, e é usada primeiramente como um adjunto para intervenção comportamental. Seu uso como um antagonista de NMDAR para tratamento de PTSD não foi descrito antes da revelação atual.
[0067] Conforme afirmado acima, modalidades particulares dos tratamentos descritos para tratar PTSD, ou sintomas dos mesmos, incluem um regime de dosagem que inclui um ou dois agentes terapêuticos primários (ingredientes ativos). O primeiro dos ingredientes ativos é um antagonista de NMDAR e o segundo é um agente antidepressivo ou antipsicótico atípico.
[0068] Em algumas modalidades dos métodos descritos, o primeiro agente terapêutico (antagonista de NMDAR) agente atua nos locais de reconhecimento de glicina, glutamato ou poliamina.
[0069] Em algumas modalidades, o primeiro agente terapêutico atua em subunidades NR2A ou subunidades NR2B que contêm NMDAR.
[0070] Em algumas modalidades, o primeiro agente terapêutico é administrado com D-cicloserina em uma dosagem maior do que 500 mg/dia, tais como entre 500 e 1.000 mg/dia, e é formulado para produzir níveis de plasma em excesso de 25 micrograma/ml.
[0071] Em algumas modalidades, o primeiro agente terapêutico é retirado de uma lista que inclui cetamina, Selfotel, aptiganel, CPP, CGP-37849, felbamato, Gavestinel N-(6,7-dicloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-5- il) -N-(2-hidroxi-etil)-metanosulfonamida e 6,7-dicloro-5- [3-metoximetil-5-(l1-oxipiridin-3-il)-[1,2,4]triazol-4-il]- 1,4-dihidro-quinoxa-lina-2,3-diona, ácido 4- (3-fosfono- propil)-piperazina-2-carboxílico (CPP), ácido D-(E)-4-(3- fosfonoprop-2-enil)piperazina-2-carboxílico (D-CPPeno), SDZ-220581, PD-134705, LY-274614 e WAY-126090; ácidos quinolínicos, tais como ácido quinurênico, ácido T7-cloro- quinurênico, ácido 7-cloro-tioquinurênico e 5,7-dicloro- ácido quinurênico, pró-fármacos dos mesmos, tais como 4- cloroquinurenina e 3-hidroxi-quinurenina; 4-
aminotetrahidrochinolin-carboxilatos, tais como L-689.560; 4-hidroxyquinolin-2(1H)-onas, tais como L-701.324 quinoxalinedionas, tais como licostinel (ACEA-1021) e CGP-
68.730A; derivados de 4,6-dicloro-indol-2-carboxilato, tais como MDL-105.519, gavestinel (GV-150.526) e GV-196,771A; compostos tricíclicos, tais como ZD-9.379 e MRZ-2/576, (+)- HA-966, derivados de morfinano, tais como dextrometorfano e dextrofano; benzomorfanos, tais como BIII-277CL; outros opióides, tais como dextropropoxifeno, cetobemidona, dextrometadona e D-morfina; amino-adamantanas, tais como amantadina e memantina; amino-alquil-ciclohexanos, tais como MRZ-2/579; ifenprodil e compostos tipo ifenprodil, tais como eliprodil e PD-l196.860; iminopirimidinas; Ou outros antagonistas de NMDA tais como nitroprussida, D- cicloserina, ácido l-aminociclopropano-carboxílico, dizocilpina (MK 801) e seus análogos, (R)-cetamina, (S)- cetamina, remacemida e seu des-glicinil-metabólito FPL-
12.495, AR-R-15.896, metadona, sulfazocina, AN19/AVex-144 AN2/AVex-73, Besonprodil, CGX-1007, EAB-318, e NPS-1407.
[0072] Em algumas modalidades, o antagonista de NMDAR é combinado com um agente antidepressivo ou um antipsicótico atípico, também denominado no presente documento como o “segundo agente terapêutico”. Muitos tais agentes operam por modulação de serotonina (5-HT), norepinefrina e dopamina são sinalizadores de neurotransmissor.
[0073] Serotonina (5-HT), norepinefrina, e dopamina são neurotransmissores no cérebro considerados como envolvidos na etiologia de distúrbios neuropsiquiátricos.
Receptores de S5-HT2A são um tipo de receptor para o neurotransmissor serotonina (5-HT). Antagonistas de 5-HT2A, tais como aqueles para uso nos métodos descritos, são compostos que inibem os efeitos de agonistas tais como serotonina em receptores de 5-HT2A. Agonistas inversos são compostos que, adicionalmente reduzem atividade abaixo de níveis basais. Antagonistas receptores de 5-HT2A pode ser não seletivos para 5-HT2A vs. outros receptores de serotonina (por exemplo, 5-HT2C), ou seletivos para receptores de 5-HT2A. Antagonistas seletivos podem ser desenvolvidos e caracterizados com uso de procedimentos de ensaio padrão, tais como aqueles descritos no documento de patente nº U.S. 7.713.995 emitido em 11 de maio de 2010, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0074] Agentes que atuam como antagonistas de receptor de serotonina não seletivos incluem ritanserina, cetanserina, seganserina e ICI-l169369. Agentes que atuam como antagonistas de 5-HT2A seletivos ou agonistas inversos incluem volinanserina (MDL100.907, também conhecido como M100907) pruvanserina (EMD281014), eplivanserina (SR-46349, Citryri), CYR-101 e pimavanserina (ACP-103). Antagonistas receptores de 5-HT2A seletivos e agonistas inversos estão atualmente em desenvolvimento para tratamento tanto de depressão quanto de psicose e são vistos como agentes antidepressivos/antipsicóticos potenciais, geralmente e para o propósito dos métodos atualmente revelados.
[0075] Antagonistas receptores de 5-HT2A ou agonistas inversos adicionais são descritos no documento de patente nº U.S. 7.875.632 que foi emitido em 25 de janeiro de 2011; documento de patente nº U.S. 7.868.176 emitido em 11 de janeiro de 2011; documento de patente nº U.S.
7.863.296 emitido em 4 de janeiro de 2011; documento de patente nº U.S. 7.820.695 emitido em 26 de outubro de 2010; e/ou documento de patente nº U.S. 7.713.995 emitido em 11 de maio 2010 que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0076] os tratamentos farmacológicos mais comumente usados para depressão consistem em inibidores de recaptação de serotonina seletiva (SSRI) tal como sertralina, fluxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina, e fluvoxamina e inibidores de recaptação de serotonina/norefinefrina (SNRI) tais como duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, milnaciprano, e levomilnaciprano. Essas agentes funcionam modulando-se níveis cerebrais de monoaminas, em particular, norepinefrina e serotonina, e/ou bloqueando-se receptores de 5-HT2A.
[0077] Classes adicionais de agente que podem ser combinadas com um antagonista de receptor de NMDAR para o uso nos métodos descritos no presente documento incluem Noradrenérgico e Serotonérgico Específico (NaSSAs) tais como aptazapina, esmirtazapina, mianserina, mirtazapina e setiptilina/tecipitiina, e antidepressivos atípicos tais como bupropiona, nefazodona, vilazodona e vortioxetina.
[0078] Outros agentes aprovados para tratamento de depressão e que podem ser usados nos tratamentos revelados incluem antipsicóticos atípicos tais como risperidona, olanzapina, quetiapina, quetiapina XR, aripiprazol, brexpiprazol e lurasidona. Outros antipsicóticos atípicos potenciais incluem amisulprida, aripiprazol, asenapina, bioanserina, bifeprunox, cariprazina, clotiapina, clozapina, iloperidona, lumatoperona (ITI-007), lurasidona, mosaproamina, olanzapina, paliperidona, perospirona, quetiapina, remoxiprida, risperidona, sertindol, sulpirida, ziprasidona, zotepina.
[0079] Determinados exemplos de antipsicóticos atípicos pode funcionar como antagonistas tanto de dopamina D2 quanto de receptores de 5-HT2A de serotonina. Agentes que atuam tanto em receptores de D2 e quanto em receptores de 5-HT2A foram designados antagonistas de serotonina- dopamina (SDAs).
[0080] Em modalidades particulares dos métodos descritos, o segundo agente terapêutico (para uso em combinação com o antagonista de NMDAR) é qualquer agente as no presente documento descrito, por exemplo, um antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor de recaptação de serotonina seletiva (SSRI), um inibidor de recaptação de serotonina/norefinefrina (SNRI), um Noradrenérgico e Serotonérgico Específico (NaSSAs), um antidepressivo atípico um antagonista receptor de 5-HT2A, um antipsicótico atípico aprovado para uso no tratamento de depressão ou uma combinação dos mesmos.
[0081] Em algumas modalidades, os dois ingredientes ativos são fornecidos em uma única composição farmacêutica e, em algumas modalidades, um kit ou pacote de dispensador combinado é contemplado que contém cada um dos dois ingredientes ativos. Deve-se entender que a revelação atual contempla a coadministração de qualquer um dos dois ingredientes ativos a um indivíduo, seja tal administração combinada em uma única formulação ou em formulações separadas e se tal administração é coincidente ou escalonado.
[0082] Em algumas modalidades, os métodos para tratar PTSD em um indivíduo em necessidade do mesmo, incluem use de um regime de dosagem oral, conforme descrito.
[0083] Em algumas modalidades dos métodos descritos, o indivíduo também sofre de depressão Ou ansiedade. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir a severidade de depressão e ansiedade, junto com sintomas de PTSD. No entanto deve-se enfatizar que um paciente que sofre de PTSD, e que poderia se beneficiar dos métodos descritos, não necessariamente também estará sofrendo de depressão ou ansiedade.
[0084] Em algumas modalidades dos métodos descritos, o indivíduo também sofre de suicidalidade, incluindo idealização ou comportamento suicida. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir a severidade de suicidalidade, junto com sintomas de PTSD. No entanto deve-se enfatizar que um paciente que sofre de PTSD, e que poderia se beneficiar dos métodos descritos, não necessariamente também estará sofrendo de suicidalidade.
[0085] Conforme descrito acima, em modalidades particulares, o antagonista de receptor de NMDAR agente é usado em uma formulação de agente único para tratamento de PTSD, ou sintomas dos mesmos. Em tais modalidades, o antagonista de NMDAR agente é administrado em uma dosagem, que é considerado como subideal para tratar depressão no dito indivíduo ao tratar o dito indivíduo.
[0086] As composições farmacêuticas para uso nos métodos descritos podem ser administradas ao indivíduo por qualquer, ou uma combinação, de várias rotas, tais como oral, intravenosa, transmucosal (por exemplo, nasal, vaginal, etc.), pulmonar, transdérmica, ocular, bucal, sublingual, intraperitoneal, intratecal, intramuscular, ou preparação de depósito a longo prazo. Composições sólidas para administração oral podem conter carreadores ou excipientes adequados, tais como amido de milho, gelatina lactose, acácia, sacarose, celulose microcristalina, caulim, manitol, fosfato de dicálcio, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, lipídios, ácido algínico, ou ingredientes para liberação lenta controlada. Desintegradores que podem ser usados incluem, sem limitação, celulose microcristalina, amido de milho, glicolato de amido de sódio e ácido algínico. Ligantes de tabletes que podem ser usados incluem, sem limitação, acácia, metilcelulose,
carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropil metilcelulose, sacarose, amido e etilcelulose.
[0087] As composições podem ser formuladas para reduzir a degradação gástrica de D-cicloserina ou outros constituintes, por exemplo, pela aplicação de um agente de revestimento entérico que reduz a hidrólise gástrica dependente de pH. As composições também “podem ser formuladas para liberação estendida com uso de abordagens padrão.
[0088] Composições líquidas para administração oral preparadas em água ou outros veículos aquosos podem incluir soluções, emulsões, xaropes, e elixires que contêm, junto com o composto (ou compostos) ativo, agentes de umidificação, adoçantes, agentes de coloração, e agentes de flavorização. Várias composições líquidas ou em pó podem ser preparadas por métodos convencionais para inalação aos pulmões do paciente a ser tratado.
[0089] Composições injetáveis podem conter vários carreadores, tais como óleos vegetais, dimetilacetamida, dimetilformamida, lactato de etila, carbonato de etila, miristato de isopropila, etanol, polióis (glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido e similares). Para injeções intravenosas, os compostos podem ser administrados pelo método de gotejamento, no qual uma composição farmacêutica que contém o composto (ou compostos) ativo e um excipiente fisiologicamente aceitável é infundido. Excipiente fisiologicamente aceitável pode incluir, por exemplo, 5% de dextrose, 0,9% de salino, solução de Ringer ou outros excipientes adequados. Para preparações intramusculares, uma composição estéril de uma forma de sal solúvel adequada do composto pode ser dissolvida e administrada em um excipiente farmacêutico, tal como Água para Injeção, 0,9% de salino, ou 5% de solução de glicose, ou formas de depósito dos compostos (por exemplo, decanoato, palmitato, undecilênico, enantato) pode ser dissolvida em óleo de sésamo. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada como uma goma de mascar, pirulito, ou similares.
[0090] Um indivíduo que passa por tratamento com os métodos descritos pode experimentar melhorias significativas em sintomas de PTSD. Em relação a indivíduos tratados com tratamentos alternativos para PTSD, indivíduos tratados de acordo com os métodos descritos experimentarão, em algumas modalidades, maior melhoria, ou mais melhoria duradoura, conforme medido por qualquer método de avaliação clinicamente reconhecido para PTSD (por exemplo, a escala CAPS).
[0091] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar determinados recursos e/ou modalidades particulares. Esses exemplos não devem ser considerados como limitadores da revelação aos recursos ou modalidades particulares descritos.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: TRATAMENTO DE PTSD COM
ANTAGONISTAS DE NMDAR E ANTIDEPRESSIVOS
[0092] Esse exemplo mostra que, inesperadamente, antagonistas de NMDAR reduzem a sintomas de reexperiência, evitação e excitação aumentada associados a PTSD. Em particular, D-cicloserina dada em uma dose designada para produzir efeitos de antagonista de NMDAR inesperadamente reduz sintomas de reexperiência, evitação e excitação aumentada associados a PTSD. Efeitos similares não são observados com antagonistas de NMDAR competitivos alvejando os locais de ligação de glutamato.
[0093] Ratos Wistar-Kyoto (WKY) consanguíneos foram usados como modelos de várias deficiências comportamentais, tais como vulnerabilidade de estresse e perturbação de sono. Ratos WKY também mostraram perseveração de evitação depois de aplicar choque elétrico brando. Nos estudos de validação com condicionamento de temor, ratos WKY exibiram um déficit óbvio de extinção de temor em comparação aos ratos Wistar. Essas evidências sugerem que ratos WKY podem ser um modelo ideal em triar compostos que têm potenciais em tratar condições psiquiátricas de PTSD.
[0094] Memórias de temor são cruciais em condições psiquiátricas, tais como PTSD. O teste de condicionamento de temor pavloviano (FC) é um comportamental amplamente usado em roedores para medição de aprendizado aversivo e memória através de associações aprendidas entre estímulo aversivo (um choque elétrico brando) e uma sugestão específico (por exemplo, um tom; condicionamento sugestivo) ou um contexto no qual choque elétrico ocorrera
(condicionamento contextual). Uma vez que a associação é estabelecida, o estímulo condicionado (CS, isto é, sinal sonoro ou contexto) pode induzir resposta de temor de maneira similar a estímulo não condicionado (US, isto é, choque elétrico). No entanto, se cs se apresentar repetidamente sem combinação de US, extinção ocorre em animais normais. A extinção de temor é geralmente relacionada como um novo aprendizado inibitório após apresentações de CS repetidas ou prolongadas sem o US, o que causa uma diminuição gradual na magnitude e/ou frequência da resposta condicionada (isto é, resposta a paralização em teste de FC). Déficits em tal aprendizado inibitório podem ser relacionados como um marco do PTSD clínico.
[0095] Estudos foram realizados pela PsychoGenics Inc., 100 Philips Parkway, Montvale, Nova Jersey 07645, E.U.A
[0096] Ratos jovens adultos (cerca de 7 semanas de idade), WKY machos e Wistar adquiridos da Charles River Laboratory foram usados nesse estudo. Mediante recebimento, animais foram alojados em grupos (2 por gaiola) e climatizados por pelo menos 7 dias. Todos os ratos foram examinados, manuseados e peados antes da iniciação do estudo para assegurar saúde adequada e aptidão. Durante o curso do estudo, 12/12 ciclos de luz/escuridão foram mantidos. A temperatura ambiente foi mantida entre 20 e 23 ºC com uma umidade relativa mantida em cerca de 50%. Os ratos foram aleatoriamente designados para cada grupo de tratamento. Todo o teste foi conduzido durante o ciclo de luz dos animais.
[0097] Os seguintes compostos foram usados para esse estudo: * D-cicloserina 30 mg/kg (baixa dose) e 300 mg/kg (alta dose) foram dissolvida em salino e administrada IP 30 min antes do teste de extinção em um volume de dose de 2 ml/kg.
Sertralina 20 mg/kg foi dissolvida em salino e administrada IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 2 ml/kg. Quando combinado com DSC, as combinações foram dadas em um coquetel 30 minutos antes do teste de extinção * D-CPP-eno (5 mg/kg) foi dissolvido em salino acidificado e administrado s.c 30 min antes do teste de extinção em um volume de dose de 2 ml/kg * Lurasidona (Lur, 0,2 mg/kg foi dissolvida em salino e administrada IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 1 ml/kg * Quetiapina (QTP, 10 mg/kg) foi dissolvida em salino acidificado e administrada s.c 30 min antes do teste em um volume de dose de 1 ml/kg
[0098] O experimento foi conduzido no sistema de condicionamento de temor fabricado pela Coulbourn Instruments (PA, E.U.A). Os movimentos corporais do animal são capturados com um sistema de vídeo e o software FreezeFrame, e paralização é analisada automaticamente pelo software FreezeView software (Coulbourn Instruments, PA,
E.U.A).
[0099] Treinamento de Condicionamento de Temor: Animais foram expostos a 5 pareamentos de CS-US de um sinal sonoro de 10 seg (70dB estímulo condicionado/CS) coterminando com um breve choque elétrico (0,5 mA por 1,0 seg. de estímulo não condicionado/US). Os 5 pareamentos de CS-US são separados por um intervalo de 60 seg. com o primeiro CS a 120 s. Os ratos permaneceram em caixas por um minuto após o último choque antes de serem movidos.
[0100] Treinamento de extinção: Treinamento de extinção foi conduzido duas vezes em 24 e 72 h após o treinamento de FC. Um paradigma de extinção de FC sugestivo foi aplicado. O treinamento de extinção foi conduzido no “cilindro”, um contexto mudado que é diferente das caixas de treinamento de FC. O treinamento de extinção durou 32 a 40 min, incluindo 8 a 10 bins idênticos. Cada bin inclui um 2 min de período de sinal sonoro seguido por um 2 min de período sem sinal sonoro (Intervalo entre testes, ITI).
[0101] A porcentagem de paralização durante bins 7-8 de treinamentos de extinção (24 h e 72 h) foi usada para avaliar a eficácia de tratamento. Dados foram analisados por análises unilaterais de variância (ANOVA), com tratamento/grupo e estágio de extinção (sugestões ou bins) definidos como fatores. O método Fisher LSD foi usado em comparações Post hoc se for aplicável.
[0102] WKY diferenciou ratos de controle (Wistar com base em grau de comportamento de paralização seguindo a administração de sugestão através dos dias 1 e 3, com uma diferença proeminente no número de animais que mostraram comportamento de paralização a >85% de estímulos (F=24,6, df=1,76, p <0,0001) (Tabela 1).
[0103] Estudos farmacológicos foram realizados com ratos WKY somente e são mostrados na Tabela 2. Houve um efeito de tratamento altamente significativo no comportamento de paralização através dos dias (F=9,24, df=9,362, p<0,0001). O efeito do dia foi marginalmente significativo (F=3,24, df=1,362, p=0,07). O dia por efeito de tratamento não foi significativo (F=0,99, df=9,362, p=0,45). Em teste post-hoc, alta dose (300 mg/kg) de DCS (LSD p<0,001), sertralina por si só (LSD p=0,023) e alta dose combinada de DCS+Sertralina (LSD p=0,023) todos produziram redução significativa de comportamento de paralização relativo a veículo através dos dias. Por contraste, baixa dose de DCS (30 mg/kg) não teve significativo efeito no comportamento de paralização (p=0,3). A diferença de efeito entre baixa dose e HD-DCS foi significativo em nível de tendência (p=0,08).
[0104] Em oposição à alta dose de DCS, o antagonista competitivo de NMDAR D-CPPeno (p=0,009) e os antipsicóticos atípicos lurasidona (p=0,1) e quetiapina (p=0,009) tratado a aumentar o comportamento de paralização. Alta dose de DCS tratado a diminuir a paralização quando adicionado a lurasidona (p=0,09), mas foi sem efeito estatístico em combinação com quetiapina (p=0,3).
[0105] Essas constatações representam a primeira demonstração de que antagonistas de NMDAR podem reduzir comportamentos de reexperiência, evitação e excitação aumentada (relacionados a PTSD) em roedores. De modo notável, os efeitos antiPTSD de D-cicloserina foram seletivamente induzidos em roedores por administração de uma dose de 300 mg/kg (por exemplo, uma dose de D- cicloserina conhecida por produzir um efeito de antagonista de NMDAR), e não foram observados em uma dose de 30 mg/kg (isto é, uma dose de D-cicloserina conhecida por produzir efeitos de agonista de NMDAR). Além disso, o efeito persistiu na presença da sertralina de SSRI, mas não na presença dos antagonistas de receptores de 5-HT2A lurasidona ou quetiapina. O antagonista competitivo de NMDAR D-CPPeno produziu um aumento em vez de diminuição no comportamento de paralização, sugerindo efeito benéfico inesperado de antagonismo de local de glicina vs. local de glutamato de função de NMDAR.
TABELA 1: PORCENTAGEM DE ANIMAIS QUE MOSTRAM COMPORTAMENTO DE PARALIZAÇÃO >85% DO TEMPO DE RESPOSTA A ESTÍMULOS DE SUGESTÃO ATRAVÉS DO DIA 1 E 3 SEGUINDO CONDICIONAMENTO DE TEMOR POR CEPA DE RATO (WISTAR- KYOTO (WKY) VS. WISTAR) cepatt O bservaç Média std. Std. Média ões Desvio de erro e ererole) 32 0,000 0,000 0,000 —— úmos Kyoto -, 0,375 0,488 0,061 <0,0001 TABELA 2. PORCENTAGEM DE ANIMAIS WKY
MOSTRANDO COMPORTAMENTO DE PARALIZAÇÃO >85% DO TEMPO EM RESPOSTA A ESTÍMULOS DE SUGESTÃO ATRAVÉS DO DIA 1 E 3 SEGUINDO CONDICIONAMENTO DE TEMOR POR CONDIÇÃO. DCS=D-
CICLOSERINA N Médi Std. std. Direção Valor P observa : de vs. = a Desvio Erro s ções mudança Veículo Veículo 64 27 0,488 0,061 —-—- -—— 11 Dimi i DCS300 62 9111 9,319 0,041 2 MANHIS 0,001 3 ão DCS30 32 22 0,457 0,081 —-—- 0,33 Sertrali E imi i ertra tn 3) 915 9,369 0,065 Diminuic à 0973 a 6 ão DCS+Sert imi i eo 32 911º 9,369 0,065 Diminuis 9 0923 alina 6 ão 0,62 DCPPeno 32 5 0,492 0,087 Aumento 0,009 L id a AP 32 2 0,507 0,090 Aumento 0,10 0,34 Lur+DCS 32 4 0,483 0,085 Aumento 0,74 0,62 oTP 32 5 0,492 0,087 Aumento 0,009 0,71 QTP+DCS 32 9 0,457 0,081 Aumento <0,001 EXEMPLO 2: REVERSÃO DE EFEITOS DE
ANTAGONISTA DE NMDAR PSICOTOMIMÉTICOS POR ANTIDEPRESSIVOS
[0106] O exemplo anterior mostra o tratamento de sintomas de PTSD com antagonistas de NMDAR e agentes antidepressivo combinados. Uma questão conhecida de tratamento de antagonista de NMDAR, no entanto, é a risco aumentado para psicose, que pode ser modelado em roedores com uso de ensaios de hiperatividade comportamental. Nesse exemplo, efeitos sinérgicos inesperados de tratamento combinado com antagonistas de NMDAR e agentes antidepressivo conforme mostrado.
[0107] Para esse estudo, efeitos psicomotores de D-cicloserina foram avaliados com uso do teste de campo aberto de roedor seguindo administração de D-cicloserina, na presença ou ausência de agentes antidepressivos.
[0108] Todo o teste foi realizado em PsychoGenics Inc, 765 Old Saw Mill River Road, Tarrytown, NY 10591, E.U.A.
[0109] Camundongos C57BL/6J machos (8 semanas de idade) da Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine) foram usados. Mediante recebimento, foram designados aos camundongos foram números de identificação exclusivos (marcados na cauda) e foram alojados em grupos em gaiolas OPTImice. Todos os animais foram climatizados à sala de colônia por 1 semana antes do teste. Durante o período de climatização, animais foram examinados em base regular, manuseados, e pesados para assegurar saúde adequada e aptidão. Animais foram mantidos em um ciclo de luz/escuridão de 12/12. A temperatura ambiente foi mantida entre 20 e 23 ºC com uma umidade relativa mantida entre 30% e 70%. Ração e água foram fornecidos ad libitum para a duração do estudo. Todo o teste foi realizado durante a fase de ciclo de luz do animal.
[0110] Compostos de teste incluíram: * D-cicloserina (300 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS (5% de PEG200: 5% de Tween80: 90% de NaCl) e administrado IP em um volume de dose de 10 ml/kg no teste de campo aberto.
* Bupropiona (10 mg/kg) foi dissolvida em salino e administrada IP em um volume de dose de 10 ml/kg minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
* Desipramina (10 mg/kg) foi dissolvida em salino e administrada IP em um volume de dose de 10 ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
* Sertralina (20 mg/kg) foi dissolvida em água estéril e administrada IP em um volume de dose de 10 ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto * Venlafaxina (40 mg/kg) foi dissolvida em salino e administrada IP em um volume de dose de 10 ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
* Duloxetina (40 mg/kg) foi dissolvida em salino e administrada IP em um volume de dose de 10 ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
* Fluoxetina (10 mg/kg) foi dissolvida em salino e administrada IP em um volume de dose de 10 ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
* Imipramina (10 mg/kg) foi dissolvida em salino e administrada IP em um volume de dose de 10 ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
* Citalopram (10 mg/kg) foi dissolvido em salino e administrado IP em um volume de dose de 10 ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
. Levomilnaciprano (40 mg/kg) foi dissolvido em água estéril e administrado IP em um volume de dose de ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
* Milnaciprano (40 mg/kg) foi dissolvido em água estéril e administrado IP em um volume de dose de ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
* Vilazodona (1 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS (5% de PEG200: 5% de Tween80: 90% de NaCl) e administrado IP em um volume de dose de 10 ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
* Vortioxetina (10 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS (5% de PEG200: 5% de Tween80: 90% de NaCl) e administrado IP em um volume de dose de 10 ml/kg 30 minutos antes de D-cicloserina no teste de campo aberto.
[0111] O teste de campo aberto (OF) foi realizado com uso de câmaras quadradas Plexiglas (27,3 x 27,3 x 20,3 cem; Med Associates Inc., St Albans, VT) circundada por fotofeixes infravermelhos (16 x 16 x 16) para medir atividades horizontal e vertical. Camundongos foram trazidos à sala de atividade experimental por pelo menos 1 h de climatização às condições de sala experimental antes do teste. Animais foram administrados com veículo, ou composto de teste e colocados no OF. Para avaliação de efeitos de D-cicloserina, camundongos foram injetados com DCS antes de entrar na câmara de testes, e a atividade foi monitorada por 60 min. Alternativamente, veículo ou D- cicloserina foi administrada 30 min antes do desafio com anfetamina (4 mg/kg) ou fenciclidina (5 mg/kg), e atividade foi somada por 60 min seguindo administração de veículo ou D-cicloserina. Para outras condições, animais foram tratados com veículo ou agentes antidepressivos, seguindo qual atividade de linha de base foi registrada por 30 minutos. Camundongos então receberam injeções de DCS e foram colocados de volta nas câmaras de OF por uma sessão de 60 minutos. Ao fim de cada sessão de teste de OF, as câmaras de OF foram totalmente limpas.
[0112] Dados foram analisados por análise de variância (ANOVA) seguida por comparações post-hoc com uso de teste de LSD de Fishers conforme apropriado. Um efeito foi considerado significativo se p < 0,05.
[0113] Resultados: A resposta de dose foi avaliada por 30 min após a administração de veículo ou D-cicloserina em doses entre 30 e 1.000 mg/kg. Por todas as condições, houve um efeito altamente significativo (F=19,0, df=3,35 p<0,001). A atividade locomotora não foi significativamente afetada por D-cicloserina administrada em uma dose de 30 mg/kg (p=0,5), mas foi significativamente aumentada em doses tanto de 300 mg/kg (p<0,001) quanto de 1.000 mg/kg (p<0,001) de D-cicloserina (Tabela 3).
TABELA 3. SUMÁRIO DE DADOS DE ATIVIDADE LOCOMOTORA QUE MOSTRA O NÚMERO DE ANIMAIS (N), DISTÂNCIA MÉDIA PERCORRIDA POR 30 MIN (MÉDIA), DESVIO PADRÃO E
COMPARAÇÕES ESTATÍSTICAS PARA ANIMAIS TRATADOS COM VEÍCULO OU D-CICLOSERINA
Condição N Média Std. Desvio P , vs Veículo Veículo 10,0 4,881,4 1.165,3 DCS, 30 mg/kg 10,0 4.432,1 1.712,9 0,5 DCS, 300 mg/kg 10,0 7.588,5 1.456,2 <0,001 DCS 1.000 mg/kg 9,0 9.049,8 1.862,9 <0,001
[0114] Quando as condições foram separadas de acordo com tipo de fármaco incluindo NDRIs (bupropriona), antidepressivos tricíclicos (desipramina, imipramina), SSRIS/SNRIS associados a alta atividade de inibição de transporte serotonérgico (SERT)(sertralina, venlafaxina, duloxetina, fluoxetina, citalopram) vs. novos agentes associados a baixa atividade de inibição de transporte serotonérgico relativa a outros alvos tais como transportadores de norepinefrina (levomilnaciprano, milnaciprano, vilazodona, vortioxetina), diferenças inesperadas entre as classes de fármaco foram observadas (Tabela 4).
TABELA 4. SUMÁRIO DE DADOS DE ATIVIDADE LOCOMOTORA QUE MOSTRA O NÚMERO DE ANIMAIS (N), DISTÂNCIA MÉDIA PERCORRIDA POR 60 MIN (MÉDIA), DESVIO PADRÃO E
COMPARAÇÕES ESTATÍSTICAS PARA ANIMAIS TRATADOS COM VEÍCULO OU D-CICLOSERINA (DCS) P v N Média Std. i SSRI/SNRI Condição Desvio Tradicion al DCS 300 mg/kg + SSRIS/SNRIs 50,0 11.307,5 8.447,0 mem tradicionais + Bupropiona 10,0 11.526,9 6.781,4 0,9
+ TCAs 20,0 2.210,99 2.216,6 <0,001 SER VAtípico Sd 40,0 5.698,6 4.633,8 <0,001 SERT= transporte de serotonina
[0115] Esse é o primeiro estudo do qual há conscientização de mostrar que D-cicloserina por si só produz hiperatividade locomotora em roedores, consistente com seu efeito psicotomimético clínico. Tomado em conjunto com um estudo anterior que não mostra significativo efeito de D-cicloserina administrada em uma dose de 160 mg/kg (Carlsson et al., J Neural Transm 95:223-233, 1994), essas constatações demonstram que efeitos psicotomiméticos são observados —“preferencialmente em níveis de plasma que excedem 25 microgramas/ml (consultar o Exemplo 3).
[0116] Esse também é o primeiro estudo do qual há conscientização de mostrar que antidepressivos mostram efeitos diferenciais em hiperatividade locomotora na presença de D-cicloserina, com efeito preferencial observado para agentes tais como TCAs ou os novos antidepressivos vilazodona, vortioxetina, milnaciprano e levomilnaciprano, relativos aos SSRI/SNRIs tradicionais ou bupropiona, um inibidor de recaptação de dopamina- norefrina.
[0117] Novos SNRIS e antidepressivos atípicos diferem de medicações tradicionais pelo fato de que os mesmos têm maior especificidade para alvos diferentes do transportador de serotonina, e desse modo, são relativamente mais similares a TCAs. Essas constatações mostram inesperadamente que novos SNRIs/antipsicóticos atípicos têm atividades benéficas preferenciais em combinação com uma dose de D-cicloserina associada a níveis de plasma >25 micrograma/ml e, desse modo, mostram utilidade inesperada de combinações que envolvem alta dose D-cicloserina e novos agentes antidepressivos.
EXEMPLO 3: EFEITOS SINÉRGICOS DE DCS E
MIRTAZAPINA EM COMPORTAMENTO DE ENTERRO DE ESFERA EM ROEDORES
[0118] Enterro de esfera é usado como um modelo para ambos os distúrbios de ansiedade, incluindo PTSD, e transtorno obsessivo compulsivo (OCD), e é o mais ligado aos construtos de evitação ativa e excitação ansiosa.
[0119] Na colocação individual em uma gaiola que contém esferas de vidro, camundongos foram mostrados em enterro "de esferas. Agentes ansiolíticos tais como benzodiazepinas diminuem o comportamento de enterro de esferas em roedores. Aqui, houve a hipótese de que antagonistas de NMDAR e antidepressivos teriam efeitos sinérgicos em enterro de esfera.
[0120] Camundongos foram trazidos à sala de atividade experimental por pelo menos uma h de climatização às condições de sala experimental antes do teste. Camundongos foram colocados individualmente em gaiolas de camundongo limpas que contêm aproximadamente 6 cm de leito de madeira e vinte esferas negras colocadas em fileiras espaçadas de 5 por 30 min. A distância percorrida durante o teste foi capturada por câmeras e quantificada com uso de
Video Tracker Software (ViewPoint Life Sciences Software, França). Ao fim do teste camundongos foram removidos das gaiolas e o número de esferas não enterradas foi contado. Uma esfera foi considerada enterrada se a mesma foi coberta em pelo menos dois terços com assentamento.
[0121] Os compostos a seguir foram usados. Todos os compostos foram administrados em um volume de dose de 10 ml/kg: * D-cicloserina (Sigma, DSC; 30 e 300 mg/kg) foi dissolvida em 5% de PEG 200: 5% de Tween 80: 90% de salino (PTS) e administrado IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
* Mirtazapina (Sigma, 5,5 mg/kg) foi dissolvida em 5% de PEG 200: 5% de Tween 80: 90% de salino (PTS) e administrado IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
* Paroxetina (Sigma, 5 mg/kg) foi usado como a referência positiva no teste de enterro de esfera. Esse composto foi dissolvido em 20% de ciclodextrina e administrado IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
* A combinação DSC (300 mg/kg) +Mirtazapina (5,5 mg) foi administrada IP como um coquetel em uma injeção única 30 minutos antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
[0122] 10 camundongos foram testados em cada um dos seguintes grupos de teste: * Veículo (5% PEG200; 5% de Tween80; 90% de
Salino) * Paroxetina (5 mg/kg) * Mirtazapina (5,5 mg/kg) * D-cicloserina (30 mg/kg) * D-cicloserina (300 mg/kg) * D-cicloserina (300 mg/kg) + (Mirtazapina 5,5 ma/kg)
[0123] Resultados do estudo são mostrados na Figura 1. ANOVA unidirecional constou um significativo efeito de tratamento. Comparações Post-hoc demonstrou que Paroxetina (5 mg/kg) assim como Mirtazapina (5,5 mg/kg) reduziu significativamente o número de esferas enterradas em comparação ao veículo. O tratamento de animais tanto com dose de D-Cicloserina (30 mg/kg, e 300 mg/kg) não afetou essa medida. A combinação de D-cicloserina (300 mg/kg) e Mirtazapina (5,5 mg/kg) reduziu significativamente o número de esferas enterradas em comparação ao veículo e Mirtazapina (5,5 mg/kg) por si só.
[0124] Essas constatações demonstram sinergia significativa inesperada entre DCS, administrados em um antagonista de NMDAR, dose de 300 mg/kg, e o antidepressivo mirtazapina em comportamentos relacionados a ansiedade, OCD e PTSD, e suportam tratamento combinado de PTSD com antagonista de NMDAR e antidepressivo.
EXEMPLO 4: EFEITOS DIFERENCIAIS DE ISÔMEROS
R E S DE MIRTAZAPINA EM ENTERRO DE ESFERA
[0125] Mirtazapina é uma mistura racêmica de isômeros R(-) e S(+) separados. Um estudo de acompanhamento avaliou os efeitos relativos dos dois isômeros independentemente. Métodos são os mesmos que o Exemplo 3. Compostos de teste são os seguintes: - 5% de PEG 200: 5% de Tween 80: 90% de salino (PTS) foi administrado IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
Paroxetina (5 ma/Kkg) foi dissolvida em salino e foi administrada IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
* D-cicloserina (Sigma, DSC; 300 mg/kg) foi dissolvida em 5% de PEG 200: 5% de Tween 80: 90% de salino (PTS) e administrado IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
* Mirtazapina (Sigma,l, 2,5, 5,0, e 10 mg/kg) foi dissolvido em 5% de PEG 200: 5% de Tween 80: 90% de salino (PTS) e administrado IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
* S-Mirtazapina (TRC,l, 2,5, 5,0, e 10 mg/kg) foi dissolvida em 5% de PEG 200: 5% de Tween 80: 90% de salino (PTS) e administrado IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
* R-Mirtazapina (TRC,l, 2,5, 5,0, e 10 mg/kg) foi dissolvido em 5% de PEG 200: 5% de Tween 80: 90% de salino (PTS) e administrado IP 30 min antes do teste em um volume de dose de 10 ml/kg.
[0126] Os efeitos de paroxetina, mirtazapina, S- mirtazapina, R-mirtazapina e D-cicloserina em comportamento de enterro de esfera são apresentados na Figura 2. ANOVA unidirecional constou um significativo efeito de tratamento. Comparações Post-hoc demonstraram que paroxetina (5 mg/kg), mirtazapina (1, 2,5, 5, e 10 mg/kg), S-mirtazapina (1, 2,5, 5, 10 mg/kg), assim como R- mirtazapina (10 mg/kg) reduziram significativamente o número de esferas enterradas em comparação a veículo. R- mirtazapina (1, 2,5, e 5 mg/kg), não afetou essa medida. Efeitos de S-mirtazapina foram significativamente mais robusto do que mirtazapina racêmica, enquanto efeitos de R- mirtazapina foram menos robustos (Figura 2), mostrando superioridade de S-isômero sobre a mistura racêmica para tratamento de afecções relacionadas a ansiedade incluindo OCD e PTSD.
[0127] Através das 3 formulações de mirtazapina (mistura racêmica, R-, S-) houve um efeito principal altamente significativo de tratamento de DCS (F=27,2, df=1,54, p<0,001) que corroboram constatações anteriores. À combinação de Mirtazapina (2,5 mg/kg) + DSC (300 mg/kg) reduziu significativamente o número de esferas enterradas em comparação a mirtazapina (2,5 mg/kg) por si só (p<0,01). Adicionalmente, a combinação de R-mirtazapina (2,5 mg/kg) + DSC (300 mg/kg) reduziu significativamente o número de esferas enterradas em comparação à combinação de R- mirtazapina (2,5 mg/kg) + veículo PTS (p<0,01). Na presença de S-mirtazapina, efeitos de nível de base foram observados tanto na ausência quanto na presença de DCS, então nenhuma comparação pôde ser realizada.
EXEMPLO 5: FARMACOCINÉTICA DE DCS EM
ROEDORES
[0128] De modo a avaliar a relação entre efeitos comportamentais e níveis de plasma DCS em roedores, um estudo farmacocinético de DCS foi conduzido. Camundongos C57BL/6JI machos (8 semanas de idade) da Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine) foram usados. Mediante recebimento, foram designados aos camundongos foram números de identificação exclusivos (marcados na cauda) e foram alojados em grupos em gaiolas OPTImice. Todos os animais foram climatizados à sala de colônia por 1 semana antes do teste. Durante o período de climatização, animais foram examinados em base regular, manuseados, e pesados para assegurar saúde adequada e aptidão. Animais foram mantidos em um ciclo de luz/escuridão de 12/12. A temperatura ambiente foi mantida entre 20 e 23 ºC com uma umidade relativa mantida entre 30% e 70%. Ração e água foram fornecidos ad libitum para a duração do estudo. Todo o teste foi realizado durante a fase de ciclo de luz do animal.
[0129] Para esses estudos, DCS (30, 100, 300, 500 e 1.000 mg/kg) foi dissolvido em veículo PTS (5% de PEG200: 5% de Tween80: 90% de NaCl) e administrado IP em um volume de dose de 10 ml/kg.
[0130] 8 camundongos foram usados em cada um dos seguintes grupos de tratamento, por ponto de tempo: * D-cicloserina 30 mg/kg * D-cicloserina 100 mg/kg * D-cicloserina 300 mg/kg
* D-cicloserina 500 mg/kg * D-cicloserina 1.000 mg/kg
[0131] Amostras foram coletadas em 30, 60 e 120 min de animais separados. Níveis médios de plasma através de ponto de tempo de 30 a 120 min foram usados para análise. Em cada ponto de tempo, sangue arterial foi coletado em tubos que contém K2EDTA e mantido em gelo para armazenamento a curto prazo. Dentro de 15 minutos de amostra sanguínea, os tubos foram centrifugados por 10 minutos a 10.000 RPM em uma centrífuga refrigerada. O sobrenadante (plasma) foi extraído e transferido para tubos pré-rotulados em gelo seco. As amostras foram armazenadas em aproximadamente -80 ºC até a análise.
[0132] A análise de DCS em amostras de plasma e cérebro foi realizada utilizando um sistema de UPLC/MS/MS que consiste em um sistema de cromatografia Acquity UPLC e um espectrômetro de massa triple quad Quattro Premier XE, ambos da Waters. O isolamento de DCS foi alcançado com uso de uma metodologia de HILIC de 5 minuto (tempo total de execução) que forneceu um LLOQ de 5 ng/ml.
[0133] Os padrões de DCS para análise de amostra de plasma foram preparados em plasma de camundongo que foram subsequentemente filtrados (filtro Amicon de corte 3 kDa) e então diluído antes da análise combinando-se 5 ul de filtrado com 45 pl de uma solução padrão interna D9-Ach a 1,0 ng/ml preparada em água/acetonitrila a 10%. A faixa de padrões utilizada foi 1,0 a 1.000 ng/ml. Amostras de plasma foram preparadas da mesma maneira mas com 10 ul de amostra e 90 pl da mistura padrão interna para fornecer 100 ul de amostra após a diluição para análise de triplicato.
[0134] A detecção do analito foi realizada monitorando-se fragmentos exclusivos formados do íon percursor de DCS (102,7 Da percursor a dois fragmentos 74,7, 57,7 Da). Os padrões internos D9-Ach (154,95 DA parente ao fragmento 86,7 DA) foram incorporados nas amostras para correção para matriz de amostra e variabilidade de instrumento que fornece um conjunto de dados mais robusto.
[0135] Resultados do experimento são mostrados na Figura 3. Conforme afirmado, a dose de 30 mg/kg de DCS produziu um nível de plasma numericamente abaixo de 25 micrograma/ml, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa (p=0,2). Em 100 mg/kg e concentrações acima foram significativamente >25 microgramas/ml (p<0,01). Essas constatações demonstram que os efeitos produzidos por 300 mg/kg de DCS em exemplos anteriores refletem consequências de níveis de plasma de DCS de >25 microgramas/ml.
[0136] Em vista das muitas modalidades possíveis às quais os princípios da invenção revelada podem ser aplicados, deve-se reconhecer que as modalidades ilustradas são somente exemplos preferenciais da invenção e não devem ser tomados como limitadores do escopo da invenção. Em vez disso, o escopo da invenção é definido pelas reivindicações a seguir. Portanto, é reivindicado como invenção tudo que está dentro do escopo e espírito dessas reivindicações.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição para uso no tratamento de distúrbio de estresse pós-traumático, (PTSD), ou os sintomas do mesmo, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de: um antagonista de um local de glicina de um NMDAR.
2. Composição para uso no tratamento de PTSD, ou os sintomas do mesmo, caracterizada por compreender: um antagonista de um local de glicina de um NMDAR, e um agente antidepressivo ou antipsicótico.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo antagonista de NMDAR ser um antagonista competitivo do NMDAR.
4, Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo antagonista de NMDAR ser um antagonista nos locais de reconhecimento de glicina, glutamato ou redox/poliamina.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo antagonista de NMDAR ser um antagonista não seletivo ou antagonista seletivo em NMDAR que contém subunidades específicas NR2A ou NR2B.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo antagonista de NMDAR ser administrado com D-cicloserina em uma dosagem de
2 500 mg/d a €<1.000 mg/d, e formulado para produzir níveis sanguíneos em excesso de 25 micrograma (ug)/ml.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo antagonista do local de glicina do NMDAR ser selecionado a partir do grupo que consiste em gavestinel, rapastinel, e D-cicloserina formulada para produzir concentrações de plasma maiores do que 25 po/ml.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo agente antidepressivo ser selecionado a partir do grupo que consiste em um antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor de recaptação de serotonina seletiva (SSRI), um inibidor de recaptação de serotonina/norefinefrina (SNRI), uma Noradrenalina e agente de serotonina específica (NaSSa), um antidepressivo atípico um 5-HT2A antagonista e combinações dos mesmos.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo agente antidepressivo ou antipsicótico ser selecionado a partir do grupo que consiste em sertralina, paroxetina e quetiapina.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo agente antidepressivo ser selecionado a partir do grupo que consiste em imipramina, amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina levomilnaciprano, maprotilina, mianserina, milnaciprano, mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina,
setiptilina, trazodona, venlafaxina, venlafaxina XR, dapoxetina, indalpina, vilazodona e vortioxetina.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 2 caracterizada pelo agente antidepressivo ser selecionado a partir do grupo que consiste em S-(+)- mirtazapina, R-(-)-mirtazapina e uma mistura racêmica dos mesmos.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo agente antidepressivo ou antipsicótico ser um antagonista receptor de 5-HT2A seletivo ou agonista inverso.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo agente antidepressivo ou antipsicótico ser selecionado a partir do grupo que consiste em volinanserina (MDL100,907, também conhecido como M100907), pruvanserina (EMD281014), eplivanserina (SR- 46349, Citryri), CYR-101 e pimavanserina (ACP-103).
14. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo agente antidepressivo ou antipsicótico ser selecionado a partir do grupo que consiste em agomelatina, Lu AAZ1004, F2695, SEP-227162, LuUAAZ4530, SEP-225289, Eplivanserina, SR46349, LY12624803, HY10275, TIK-301/LY156735, Lonasen, LU-31-130, SLV313, Edivoxetina, OPC-34712, lisdexamfetamina, sacomelina, clouracetam, BMS-82036 e M100907.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender adicionalmente administrar de modo parenteral cetamina ao indivíduo, antes da administração do antagonista de NMDAR e dos agentes antidepressivos.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pela cetamina ser administrada de modo intravenoso, intranasal ou subcutâneo.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pela cetamina ser o enantiômero específico S-cetamina ou R-cetamina.
18. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade eficaz de antagonista líquido de D-cicloserina; e S- (+) -mirtazapina, R- (-)-mirtazapina, ou uma mistura racêmica dos mesmos, em que a quantidade eficaz de antagonista líquido de D-cicloserina é uma dosagem 2500 mg/d a <1.000 mg/d, e formulada para produzir níveis sanguíneos em excesso de 25 micrograma (upg)/ml.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pela quantidade eficaz de antagonista líquido de D-cicloserina ser uma dosagem igual ou maior do que 10 mg/kg.
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