CN110996947A - N-甲基-d-天冬氨酸型谷氨酸受体拮抗剂反应性神经精神性疾病的联合治疗 - Google Patents

N-甲基-d-天冬氨酸型谷氨酸受体拮抗剂反应性神经精神性疾病的联合治疗 Download PDF

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Abstract

本文描述了用于治疗N‑甲基‑D‑天冬氨酸型谷氨酸受体相关的神经精神疾病(例如抑郁症和强迫症)的组合物，包括口服剂量方案，并且其包括N‑甲基‑D‑天冬氨酸型谷氨酸受体拮抗剂，例如D‑环丝氨酸，其被配制以产生超过25微克/mL的血浆水平，并与最近开发的抗抑郁药联合使用。

Description

N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体拮抗剂反应性神经精神性 疾病的联合治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2017年5月25日的美国临时申请No.62/510,801，和提交于2017年6月12日的美国临时申请No.62/518,020的权益；所述两个申请的内容以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本文提供的是口服剂量方案(oral dosage regimen)，用于治疗N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体(NMDAR)相关的神经精神性疾病，例如抑郁症和强迫症，其中该治疗方法包括NMDAR拮抗剂，例如D-环丝氨酸，其被配置为产生超过25微克/毫升的血浆水平，并与最近开发的抗抑郁药联合。
背景技术
重度抑郁症(major depression)是一种临床综合征，包括持续的悲伤情绪或对活动的兴趣丧失，如果不进行治疗，这种症状会持续至少两周。重度抑郁的症状通常使用汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)，或贝克抑郁自评量表(BDI)等量表进行测量。除包括与抑郁情绪有关的症状外，HAM-D还包含精神病敏感的症状，包括的项目有罪恶感，去个性化/去现实化和偏执狂。重度抑郁症也可能与焦虑症状有关，可以通过诸如汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)的量表进行测量。抑郁症分为重度抑郁症(MDD)和双相抑郁症(BPD)。严重抑郁可能与忧郁症的特征同时或不同时出现。另外，在焦虑症的情况下可能会出现抑郁症状，例如广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)、解离症(dissociative disorders)、人格障碍(personality disorders)或情绪低落的适应性障碍(adjustment disorders withdepressed mood)(DSM-IV)。
其他形式的抑郁症包括非典型性抑郁症(atypical depression)、躁动性抑郁症(agitated depression)、混合情绪特征的抑郁症、循环性精神病(cyclothymia)、心境恶劣轻度抑郁(dysthymia minor depression)和情绪低落的适应障碍。根据躁狂(manic)发作的存在与否，双相抑郁症可分为I型和II型。在双相情感障碍中，抑郁症状可能出现在抑郁发作，或躁狂和抑郁症状同时或快速顺次发生的混合状态下。在某些个体中，躁狂和抑郁发作之间也可能发生快速循环。
抑郁症患者自杀的风险显著增加，但总体而言，对药物治疗和抑郁症状的反应可能不同。发生自杀时，通常会伴随着无价值感或不适当的内疚感，以及反复出现的死亡或自杀意念(suicide ideation)，而内疚感是自杀的公认代表(accepted proxy)。虽然患有抑郁症的受试者自杀的风险增加，但迄今为止通常用于治疗抑郁症的药物自相矛盾地增加了自杀倾向。
当前大多数的抑郁理论都集中在血清素能(serotonergic)和/或去甲肾上腺素能(noradrenergic)脑系统上。当前对重度抑郁症的治疗主要包括较早的抗抑郁药，例如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和1960年代首次开发的三环抗抑郁药(TCA)(例如丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitryptiline)、去甲丙咪嗪(desipramine)、氯米咪嗪(clomipramine))，以及较新的药物，例如四环抗抑郁药(TeCAs)(例如米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine))、5-羟色胺(SSRI)和5-羟色胺/去甲肾上腺素(SNRI)再摄取抑制剂(例如氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、吲达品(indalpine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)。与随后开发的SSRI/SNRI相比，MAOI和TCA被认为是“更广谱”的试剂。
谷氨酸盐是一种替代性的大脑神经递质，已经在与抑郁症或其他情感障碍的关系方面进行了有限的研究。谷氨酸与几种受体类型结合，包括N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体(NMDAR)。NMDAR包含多个结合位点，包括对谷氨酸的激动剂位点和对内源性脑氨基酸甘氨酸和D-丝氨酸敏感的变构调节位点(又名甘氨酸B受体，对苯丙氨酸不敏感的甘氨酸受体)。甘氨酸位点的激动剂响应于谷氨酸而增加了NMDAR的活化，而拮抗剂则降低了NMDAR的活化。
甘氨酸位点的功能性激动剂和拮抗剂可以使用经过充分验证的电生理测定法来确定，例如调节NMDAR介导的对NMDAR谷氨酸位点激动剂的反应，或进行放射受体测定法，例如对与NMDAR PCP受体通道结合位点的调节。甘氨酸位点激动剂和拮抗剂也可以基于电生理，和受体结合，与结合到NMDAR通道位点(又名PCP受体，非竞争性拮抗剂位点)的化合物如苯环己哌啶(phencyclidine)(PCP)或氯胺酮(ketamine)进行区别。可以将有效的激动剂和拮抗剂鉴定为，例如，与其他相关靶标相比，对其靶标具有<100nM亲和力和>10倍选择性的化合物。部分激动剂被定义为相对于完全激动剂具有降低的诱导受体构象变化的功效(通常为40–80％)的化合物，其可以在低剂量下诱导激动剂作用而在高剂量下诱导拮抗剂作用。
尽管药理学选择范围很广，但当前的抑郁症治疗方法仍存在严重局限性。只有60–65％的患者对初始方案有反应，而在有反应的患者中，只有不到一半的患者达到缓解或无症状。通常对第一个抗抑郁药治疗疗程无反应的个体会改用其他药物，其结果通常是适度(modest)和递增的(incremental)。
在重度抑郁症中，治疗-不应性抑郁症是指对现有可得的治疗应答不良的抑郁症的形式(例如http://www.nimh.nih.gov/trials/practical/stard/index.shtml 2011年6月)，其与其它形式的抑郁症相比可具有不同的潜在的病因病理学(etiopathological)机理。抗抑郁药的组合还未显示优于对难治性抑郁症的单一疗法，且通常增加副作用的风险，是不推荐的。
因此，仍然需要有效治疗严重抑郁症和与NMDAR过度活化有关的其他疾病的方法。
发明内容
较新的SNRI和非典型抗抑郁药与传统药物的不同之处在于，它们对5-羟色胺转运蛋白(serotonin transporter)以外的靶标具有更高的特异性，因此在平衡调节血清素能和去甲肾上腺素能症状方面与TCA相对更相似。一般而言，新型药物的功效与更传统的SSRI和SNRI相似，但副作用有所不同(Wagner et al.,Journal of Affective Disorders 228:1-12,2018)。它们与氯胺酮或其他基于NMDAR的抗抑郁药的相对相互作用以前尚未进行过研究。现已出乎意料地观察到，新型SNRI/非典型抗精神病药与血浆水平>25微克/mL的D-环丝氨酸剂量联合使用，具有优选的有益活性，因此包含高剂量D-环丝氨酸和新型抗精神病药联合使用，显示了出乎意料的效用。
因此，本文描述了包含与抗抑郁剂组合的NMDAR拮抗剂的制剂，所述抗抑郁剂选自包括左旋米那普仑、米那普仑、维拉唑酮(vilazadone)、沃替西汀、S-米氮平和R-米氮平的列表。
还描述了所述组合物在治疗抑郁症，OCD和焦虑症的方法中以及在制备用于此类治疗中的药物中的用途。
通过以下参考附图进行的详细描述，前述和其他的目的，特点和优点得以进一步明确。
附图简述
图1是口服(PO)给药后，相对于对照(ctl)或活性比较剂(舍曲林)，指示mg/kg(mpk)剂量的D-环丝氨酸(DCS)对强迫游泳试验(FST)中不动时间(immobility time)的影响的图。*p<.05相对于Ctl；***p<.001相对于Ctl
图2是显示DCS与指定的抗抑郁剂联合作用的图。如图所示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001无DCS相对于300mg/kg。#p<0.05相对于DCS 300mg/kg单独施用。
图3显示了DCS和米氮平对埋珠(marble burying)的协同作用，相对于溶剂对照组***p<0.001。米氮平+DCS 300mg/kg组相对于单独使用米氮平组#p<0.05。用溶剂(对照)，帕罗西汀(5mg/kg)，米氮平(5.5mg/kg)，D-环丝氨酸(30mg/kg)，D-环丝氨酸(300mg/kg)或D-环丝氨酸(300mg/kg)+(米氮平5.5mg/kg)处理10只小鼠，在实验前30分钟通过腹腔注射(IP)给药。测试过程中的行进距离通过相机捕捉，并使用Video Tracker软件(法国ViewPoint Life Sciences Software)进行量化。在测试结束时，将小鼠从笼中移出并计数未埋玻璃珠的数量。如果玻璃珠至少三分之二被覆盖，则被认为已埋。如果p<0.05，则认为效果显著。
图4显示了米氮平的R-和S-异构体对埋珠的相对影响，R-相对于S-异构体，显示了更显著的效果，相对于外消旋米氮平，***p<0.001。用溶剂(对照)，帕罗西汀(5mg/kg)，S-米氮平(1、2.5、5.0和10mg/kg)，R-米氮平(1、2.5、5.0和10mg/kg)，R-米氮平(2.5mg/kg)+D-环丝氨酸(300mg/kg)处理10只小鼠，在实验前30分钟通过腹腔注射给药。测试过程中的行进距离通过相机捕捉，并使用Video Tracker软件(ViewPoint Life Sciences Software,France)进行量化。在测试结束时，将小鼠从笼中移出并计数未埋玻璃珠的数量。如果玻璃珠至少三分之二被覆盖，则被认为已埋。如果p<0.05，则认为效果显著。
具体实施方式
一、术语
除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学术语与本公开所属领域的普通技术人员通常的理解具有相同含义。除非上下文另外明确指出，否则单数术语“一(a)”，“一(an)”和“所述(the)”包括复数指代对象。类似地，除非上下文另外明确指出，否则单词“或(or)”旨在包括“和(and)”。还应理解，针对核酸或多肽给出的所有碱基大小或氨基酸大小以及所有分子量(molecular weight)或分子质量值(molecular mass values)均为近似值，并提供用于描述。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料可以用于本公开的实践或测试中，但是下面描述了合适的方法和材料。术语“包含(comprises)”意为“包括(includes)”。“基本上由……组成(Consisting essentially of)”表示仅包括那些列出的特征作为活性或必要元素，但还可包括非活性元素的组合物，方法或过程。缩写“例如(e.g.)”源自拉丁文exempli gratia，并在本文中表示非限制性示例。因此，缩写“例如(e.g.)”与术语“例如(for example)”同义。
在冲突的情况下，以本说明书(包括术语解释)为准。另外，所有材料，方法和实施例都是说明性的，而不是限制性的。
给药：通过选择的途径将组合物引入受试者。可以通过本领域技术人员已知的任何途径来给予活性化合物或组合物。给药可以是局部的(local)，也可以是全身性的(systemic)。全身性给药包括设计成通过循环系统在全身广泛分布活性化合物或组合物的任何给药途径。因此，全身性给药包括但不限于口服、动脉内和静脉内给药。
类似物(analog)，衍生物或模拟物(mimetic)：类似物是分子结构与母体化合物不同的分子，例如同系物(随化学结构的增加而不同，例如烷基链长度的不同)，分子片段，一个或多个官能团不同的结构，电离的变化。通常使用定量构效关系(QSAR)，以及诸如Remington(The Science and Practice of Pharmacology，第19版(1995)，第28章)中公开的那些技术来发现结构类似物。衍生物是衍生自基本结构的生物活性分子。模拟物是模拟另一个分子(例如生物活性分子)的活性的分子。具有生物活性的分子可以包括模仿化合物生物活性的化学结构。公认的是，这些术语在某些情况下可能重叠。应当理解，本文所述的活性剂可以被功能上等效的衍生物和类似物取代以达到类似的效果。
拮抗剂：一种分子或化合物，倾向于使另一种分子的作用无效，或者在某些情况下会阻止给定化学物质与其受体或其他相互作用分子结合的能力，从而阻止生物学反应。
有效量或治疗有效量：指无毒但足以提供期望效果的量。在本发明的一个组合疗法中，组合中的一种成分的“有效量”是当与组合中的其他成分组合使用时，有效提供期望效果的化合物的量。“有效”的该量将在受试者(subject)之间变化，依赖于个体的年龄和一般状况，具体的一种或多种活性试剂等等。因此，并非总是能够指定确切的“有效量”。但是，在任意个体情况下，本领域普通技术人员可以使用常规实验确定适当的“有效”量。
D-环丝氨酸(DCS)：是指化学制品D-环丝氨酸(CA索引名：3-Isoxazolidinone,4-amino-,(4R)-(9CI)；CAS注册号68-41-7)，或其药学上可接受的盐。DCS为FDA(美国食品药品管理局)批准的用于治疗肺结核的药物，并由Eli Lilly and Company以商标名
Figure BDA0002375815480000041
销售。DCS为D-丙氨酸的结构类似物，且为兰花链霉菌(Streptomyces orchidaceus)和S.garphalus的某些菌株产生的广谱抗生素。DCS在本文中也称为“环丝氨酸”。
肠胃外：例如在肠外给药，而不是通过消化道。通常，肠胃外制剂是将通过摄食以外的任何可能方式施用的那些制剂。该术语尤其是指注射剂，无论是静脉内，鞘内，肌内，腹腔内或皮下施用，以及各种表面施用，例如鼻内，皮内和局部施用。
药学上可接受的载体：可用于本公开的药学上可接受的载体是常规的。Remington’s Pharmaceutical Sciences，E.W.Martin，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第15版(1975)，描述了适用于本文公开的化合物药物递送的组合物和制剂。通常，载体的性质将取决于所采用的特定给药方式。例如，肠胃外制剂通常包含注射液，所述注射液包括药学上和生理学上可接受的流体，例如作为溶剂(vehicle)的水、生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油等。对于固体组合物(例如粉末、丸剂、片剂或胶囊剂形式)，常规的无毒固体载体可包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除生物中性载体外，待施用的药物组合物可包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂，防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯。
药剂(Pharmaceutical agent)：当适当地施用于受试者或细胞时，能够诱导期望的治疗或预防作用的化学化合物或组合物。
受试者：活的多细胞生物，包括脊椎动物有机体(包括人类和非人类哺乳动物)在内。本文所述的人类受试者也称为“患者”。
对疾病或状况敏感的(susceptible to)受试者：能够，倾向于或预先有倾向于(predisposed to)发展为某种疾病或状况的受试者。可以理解，已经患有或表现出疾病或病症的症状的受试者，被认为是“易感的”，因为他们已经发展出了这些症状。例如，可以理解患有抑郁症的患者容易自杀。
治疗(treating)和治疗(treatment)：是指降低症状的严重程度和/或频率、消除症状和/或根本病因，预防症状的发生和/或它们的根本病因，和改善或补救损伤。因此，例如，“治疗(treating)”患者涉及预防易感个体的特定病况或不利生理事件以及有临床症状的个体的治疗。
二、几个实施例概述
本文描述了用于治疗人类受试者的N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸(NMDA)受体神经精神疾病的组合物，其包括治疗有效量的第一试剂，为NMDA受体拮抗剂；和第二试剂，为抗抑郁药，其选自左旋米那普仑，米那普仑，维拉唑酮(vilazadone)，沃替西汀，S-米氮平和R-米氮平，其中NMDA受体神经精神病选自抑郁症、强迫症和焦虑症。
在特别的(particular)实施方案中，第一试剂是以净拮抗剂量(例如≥500mg/天至≤1000mg/天的剂量)提供的D-环丝氨酸，并且被配制为在受试者中产生大于25μg/mL的平均血浆水平，更特别地，是以7.5–12.5mg/kg/天的剂量。
在其他特别的实施方案中，第一试剂选自氯胺酮、GlyX-13、NRX-1074、NYX-2925、AGN-241751和加维斯替奈(Gavestinel)。
在一些实施方案中，所述组合物用于治疗抑郁症，所述抑郁症是重度抑郁症、重度抑郁障碍(major depressive disorder)、非典型性、躁动性、忧郁性抑郁症或情绪障碍症(dysthymic disorder)。在其他实施方案中，抑郁症是双相情感障碍，例如I型双相情感障碍或2型双相情感障碍，或与抑郁相关，或是与双相情感障碍相关的混合发作。
在一些实施方案中，所述组合物减轻受试者的抑郁症状，降低自杀发生率或治疗自杀意念。在其他实施方案中，所述疾病与自杀性(suicidality)有关。
本文还提供了一种组合物，其包含第一试剂，为NMDA受体拮抗剂；和第二试剂，为抗抑郁药，其选自左旋米那普仑、米那普仑、维拉唑酮(vilazadone)、沃替西汀、S-米氮平和R-米氮平。
在所述组合物的特别的实施方案中，第一试剂是以净拮抗剂量(例如≥500mg/天至≤1000mg/天的剂量)提供的D-环丝氨酸，并且被配制为在受试者中产生大于25μg/mL的平均血浆水平，例如以7.5–12.5mg/kg/天的剂量。
在所述组合物的其他特别的实施方案中，第一试剂选自氯胺酮、GlyX-13、AGN-241751和加维斯替奈。
在其他实施方案中，将所述组合物配制成持续释放制剂。
还描述了通过向受试者给药治疗有效量的任何上述组合物，来治疗NMDA受体应答性神经精神病的方法，所述NMDA受体应答性神经精神病选自抑郁症、强迫症和焦虑症。
另外提供了所述组合物在制备用于治疗所述病症的药物中的用途。
三、治疗抑郁症、强迫症和焦虑症的方法
本文示范了拮抗性D-环丝氨酸血浆水平与啮齿动物抗抑郁作用有关的发现。还提供了D-环丝氨酸增强运动亢进性(locomotor hyperactivity)的第一个实证，以及第一个证明了不同种类的抗抑郁药与以净拮抗剂剂量提供的D-环丝氨酸联用，可不同地调节运动亢进的现象，表明了不同的临床有效性。这些发现允许开发出用于治疗人神经精神疾病的D-环丝氨酸的意外给药策略，并暗示了D-环丝氨酸与特定类型的抗抑郁药，尤其是最近开发的抗抑郁剂联用时的意想不到的有益组合作用。鉴于这些和其他所述的观察，本文提供了用于治疗与过度NMDR神经传递有关的神经精神疾病，特别是抑郁症、强迫症和焦虑症，的组合物和方法。
在一个实施方案中，所述组合物包括两种活性成分，其中两种活性成分中的第一种是NMDAR拮抗剂，例如被配制为产生>25微克/mL的持续血浆D-环丝氨酸水平的D-环丝氨酸，并且其中两种活性成分中的第二种是抗抑郁药，在某些实施方案中，其可以选自左旋米那普仑、米那普仑、维拉唑酮、沃替西汀、S-米氮平和R-米氮平。
本文所述的组合物由NMDAR拮抗剂化合物组成。NMDAR是大脑神经递质谷氨酸的一种神经元受体。NMDAR参与多种脑功能，包括感觉处理，认知和情绪调节。NMDAR由包含称为GluN1、GluN2和GluN3(以前称为NR1、NR2、NR3)的多个亚基组成。存在多种形式的GluN1、GluN2和GluN3。NMDAR可以由各种量、各种组合的GluN1、GluN2和GluN3亚基组成。激动剂和拮抗剂可以等效地影响所有NMDAR，或者对包含特定亚基类型的NMDAR具有选择性。本文所述的方法包括使用NMDAR拮抗剂。
最近，非竞争性NMDAR拮抗剂氯胺酮在耐治疗性抑郁症患者中进行测试时，也显示出对人具有抗抑郁作用。该化合物在单相和双相抑郁症中均显示出相似的作用。其他非竞争性NMDAR拮抗剂(例如MK-801)在动物模型中也显示出抗抑郁作用。然而，氯胺酮诱导的抗抑郁作用与精神病的恶化有关，这大大降低了其在临床情况下的效用。
NMDAR包含神经递质谷氨酸和内源性调节氨基酸甘氨酸和D-丝氨酸的结合位点。NMDAR也通过氧化还原位点/多胺结合位点对周围组织的氧化还原状态敏感。结合这些位点并降低NMDAR活性的试剂称为竞争性抑制剂。
NMDAR谷氨酸结合位点以高亲和力选择性结合合成的谷氨酸衍生物N-甲基-D-天冬氨酸。该位点可替代地称为NMDAR的谷氨酸识别位点或NMDA识别位点。
NMDAR甘氨酸/D-丝氨酸结合位点被称为甘氨酸调节位点，变构(allosteric)调节位点或甘氨酸B受体。
NMDAR形成离子通道，该通道被几种药物滥用(例如苯环己哌啶(phencyclidine)(PCP)、氯胺酮或地佐环平(dizocilpine)(MK-801))阻断。这些化合物与被称为PCP受体的位点结合。阻断与NMDAR相关的离子通道的试剂统称为非竞争性NMDAR拮抗剂或NMDAR通道阻断剂。通道阻断剂对NMDAR的阻断导致临床精神病状态，与精神分裂症极为相似。
在所描述的方法中，NMDAR也可以被与谷氨酸识别位点，甘氨酸识别位点或多胺结合位点结合的拮抗剂抑制。历史上，高亲和力NMDAR拮抗剂已用于多种临床环境。
赛福太(Selfotel)(CGS19755)是与谷氨酸识别位点结合的拮抗剂的一个例子。已开发出几种此类化合物用于中枢神经系统(CNS)适应症(例如中风或癫痫)。当以足以显着抑制NMDAR的剂量使用时，这些化合物(如通道阻断剂)会导致临床拟精神病症状。
充当谷氨酸盐识别位点的拮抗剂的其它化合物包括阿替加奈(aptiganel)(Cerestat,CNS-1102)和Reddy et al.,J Med Chem 37:260-7.1994描述的相关化合物。充当谷氨酸盐识别位点的拮抗剂的其它化合物包括被各种间隔子单元分隔的α-氨基-羧酸和磷酸官能团。未修饰的实例为2-氨基-5-磷酸基戊酸(AP5)(Watkins,J.C.；Evans,R.H.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1981,21,165)，其包含饱和碳链。包含增强结构刚性和由此的潜能的元件的更复杂的实例包括CPP、顺式-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶甲酸(CGS-19755)(Lehman,J.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1988,246,65)和€-2-氨基-4-甲基-5-膦酸基-3-戊烯酸(CGP-37849)(Schmutz,M.et al.,Abs.Soc.Neurosci.1988,14,864)。参见2008年3月18日授权的美国专利7,345,032号和美国专利5,168,103号，通过引用将其全部内容并入本文。
在所描述的方法中，NMDAR也可以被与甘氨酸识别位点结合的拮抗剂抑制。在一个特别的实施方案中，这种抑制是通过以产生拮抗剂的剂量施用的D-环丝氨酸进行的。
D-环丝氨酸，在本文中也称为“环丝氨酸”，是目前被批准用于治疗结核病(TB)的化合物。1950年代后期，在接受结核病治疗的患者中注意到了环丝氨酸的治疗精神病(Psychotropic)作用。在最初的报告中，注意到环丝氨酸对诸如厌食、乏力和失眠等症状有影响。但是，没有进行正式的精神病学诊断。此外，与抑郁症相反，主要推荐使用环丝氨酸治疗紧张和失眠。
由于其结合NMDAR的能力以及将NMDAR与精神分裂症联系起来的理论，已研究了D-环丝氨酸在抗药性精神分裂症(schizophrenia)的治疗中的作用。在一些但并非全部研究中，发现低剂量的D-环丝氨酸均可产生有益作用，并可能加剧接受氯氮平(clozapine)的患者的症状。此外，在更高剂量(>250mg)下，D-环丝氨酸会加剧精神病，因此根据包装标签说明书，精神分裂症，抑郁症和焦虑症应禁忌服用。在临床前模型中对D-环丝氨酸的研究也未表明其在高剂量治疗抑郁症中的有用性。据报道，NMDAR的部分激动剂，特别是1-氨基环丙烷羧酸(ACPC)在动物模型中具有功效，但尚未在人体研究中进行测试。此外，只有在测试的最低剂量下才能观察到效果，这与人类的高剂量治疗背道而驰。在动物抑郁症模型中，还观察到了超过数周的耐受性，使其无法长期持续使用。
例如，发现以250毫克/天的剂量使用D-环丝氨酸，对严重抑郁症状没有显著影响，此外，常用的处方信息指出，对于有癫痫病，抑郁症，严重焦虑症或精神病史的患者，D-环丝氨酸的使用是禁忌的(Lilly.Seromycin(cycloserine)capsules prescribinginformation.Indianapolis,Ind.；2005Apr.28)。
D-环丝氨酸是一种抗结核药物，也可作为部分甘氨酸位点拮抗剂(又名混合激动剂/拮抗剂)。D-环丝氨酸在至多(up to)约100mg的剂量下主要产生激动剂作用，在500mg以上的剂量下主要产生拮抗剂作用，在中等剂量下产生中间作用。与主要激动剂作用有关的血浆浓度主要为<10μg/mL。与拮抗剂作用相关的血浆浓度>25μg/ml。在血浆水平>35μg/mL时，观察到毒性的增加。
通常以250-1000mg的剂量施用D-环丝氨酸以治疗结核病。因此，典型剂量是250mg、500mg、750mg或1000mg。也可以使用中等剂量，例如550、600、650、700、800、850或900mg。在所述组合物和方法的特别的实施方案中，D-环丝氨酸以大于500mg/天至小于或等于1000mg/天的剂量给予受试者，包括但不限于上述中间剂量。用于人类预期用途的D-环丝氨酸有效剂量需要持续的血浆水平超过>25μg/ml，在特别的实施方案中，成人受试者的剂量大于或等于10mg/kg。达到这些水平需要超过500毫克/天的人类剂量，其中在成人中平均约为700毫克/天或更高。可以从人药代动力学研究中了解人对D-环丝氨酸产生净拮抗剂作用的剂量。
先前已经研究了500mg剂量的D-环丝氨酸在人体内的药代动力学(PK)。关键参数包括在给药间隔期间达到的最大(峰值)浓度(Cmax)，达到最大浓度的时间(Tmax)和曲线下面积(AUC)。
例如，Zhu et al.(Zhu M,Nix DE,Adam RD,Childs JM,PeloquinCA.Pharmacokinetics of cycloserine under fasting conditions and with high-fatmeal,orange juice,and antacids.Pharmacotherapy.2001；21(8):891-7)显示了在禁食条件下的Cmax中位数值为14.8微克/mL，范围为12.1-30.6微克/mL。24小时AUC的中位数水平为214微克-小时/mL，范围为163–352，对应于8.9微克/mL的中位数持续血浆水平，范围为6.8–14.7微克/mL。
Park et al.(Park SI,Oh J,Jang K,Yoon J,Moon SJ,Park JS,Lee JH,Song J,Jang IJ,Yu KS,Chung JY.Pharmacokinetics of Second-Line Antituberculosis Drugsafter Multiple Administrations in Healthy Volunteers.Antimicrob AgentsChemother.2015；59(8):4429-35.)评估了每12小时口服(PO)250mg D-环丝氨酸的药代动力学，并观察到平均Cmax值为24.9微克/mL，并且12小时平均AUC为242.3mg-h/L，相当于平均血浆水平20.2微克/mL。
Hung et al.,2014(Hung WY,Yu MC,Chiang YC,Chang JH,Chiang CY,Chang CC,Chuang HC,Bai KJ.Serum concentrations of cycloserine and outcome ofmultidrug-resistant tuberculosis in Northern Taiwan.Int J Tuberc LungDis.2014；18(5):601-6)评估了DCS临床治疗期间的PK水平。受试者平均剂量为8.8mg/kg，大多数受试者(n＝27)每天接受500mg DCS，少数受试者750mg/d(n＝4)或250mg/d(n＝2)。给药后2和6小时的DCS浓度为19.7和18.1微克/mL。
因此，人类PK研究的一个一致发现是，给予500mg D-环丝氨酸后的持续血浆剂量始终低于25微克/mL。如本文所述，在高于25微克/mL的剂量下观察到D-环丝氨酸的抗抑郁作用。相应地，如本文所述，产生这种血浆水平的日剂量将必然高于500mg/天。该剂量包括大于10mg/kg/天的量，例如10、12、14、16和18mg/kg/天。
非尔氨酯(Felbamate)为可经甘氨酸结合位点起作用的化合物的另一实例，并且可以用于所述方法中。当给予人时，非尔氨酯产生精神病作用，限制了其临床应用(例如Besag FM,Expert Opin DrugSaf 3:1-8,2004)。
加维斯替奈(Gavestinel)(GV-150,526)在甘氨酸结合位点的拮抗剂的应用是本文所描述的另一个实例。其他类似有用的化合物在DiFabrio et al.,J Med Chem 40:841-50,1997中描述，其通过引用并入本文。适用于本发明所述的药物组合物和方法的甘氨酸位点拮抗剂的其它实例为下述所指的那些：2003年12月23日授权的美国专利6,667,317；2000年6月27日授权的美国专利6,080,743；1999年11月23日授权的美国专利5,990,108；1999年8月24日授权的美国专利5,942,540；1999年7月15日授权的国际专利申请WO 99/34790；1998年10月29日公布的WO 98/47878；1998年10月1日公布的国际专利申请WO 98/42673；1991年1月29日公布的欧洲专利申请EP 966475A1；1998年9月11日公布的国际专利申请98/39327；1998年2月5日公布的国际专利申请WO 98/04556；1997年10月16公布的国际专利申请WO 97/37652；1996年10月9日授权的美国专利5,837,705；1997年6月12日公布的国际专利申请WO 97/20553；1999年3月23日授权的美国专利5,886,018；1998年9月1日授权的美国专利5,801,183,1995年3月23日授权的国际专利申请WO 95/07887；1997年11月11日授权的美国专利5,686,461；1997年4月22授权的美国专利5,622,952；1997年3月25日授权的美国专利5,614,509；1996年4月23日授权的美国专利5,510,367；1992年12月9日公布的欧洲专利申请517,347A1；1993年11月9日公布的美国专利5,260,324。通过引用将前述专利和专利申请以其全部内容并入本文。
GlyX-13(雷帕替奈，Rapastinel)是一种四肽(苏氨酸—脯氨酸—脯氨酸—苏氨酸)，在甘氨酸位点起混合的激动剂/拮抗剂的作用。NRX-1074(apostimel)是一种具有GlyX-13相似性质的口服分子。NYX-2925((2S,3R)-3-hydroxy-2-((R)-5-isobutyryl-1-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)butanamide)是基于GlyX-13的效果设计的小分子。AGN-241751(Allergan)是GlyX-13的口服小分子类似物。CERC-301(Rislenemdaz)是一种口服活性，选择性NMDAR亚基2B拮抗剂。AZD-6765(Lanicemine)是一种低捕获NMDAR拮抗剂。S-氯胺酮(esketamine)是外消旋氯胺酮的S-异构体。R-氯胺酮是外消旋氯胺酮的R-异构体。AV-101(4-氯尿嘧啶(Chlorokynurenine)(4-Cl Kyn)是7-氯尿嘧啶酸的口服活性小分子前药，可作为NMDAR甘氨酸位点拮抗剂。
可用于本文所述的药物组合物和方法中的甘氨酸位点拮抗剂的其他实例是N-(6,7-二氯-2,3-二氧-1,2,3,4-四氢-喹喔啉-5-基)-N-(2-羟基-乙基)-甲磺酰胺和6,7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑-4-基]-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮。
其它的如本文描述的NMDAR拮抗剂的应用记载于Schiene et al.，美国专利申请US2001/0306674A1，通过引用将其全部内容并入本文，包括，但不限于，含N膦酸，如正缬氨酸(AP5)、D-正缬氨酸(DAP5)、4-(3-膦酸基-丙基)-哌嗪-2-羧酸(CPP)、D-(E)-4-(3-膦酸基丙-2-烯基)哌嗪-2-羧酸(D-CPPene)、顺式-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶羧酸(塞福太，CGS19755)、SDZ-220581、PD-134705、LY-274614和WAY-126090；喹啉酸，如犬尿酸、7-氯-犬尿酸、7-氯-硫代犬尿酸和5,7-二氯-犬尿酸，其前药，如4-氯犬尿素和3-羟基-犬尿素；4-氨基四氢喹啉-羧酸酯，如L-689,560；4-羟基喹啉-2(1H)-酮，如L-701,324；喹喔啉二酮，如利可替奈(ACEA-1021)和CGP-68,730A；4,6-二氯-吲哚-2-羧酸酯衍生物，如MDL-105,519、加维斯替奈(gavestinel)(GV-150,526)和GV-196,771A；三环化合物，如ZD-9,379和MRZ-2/576、(+)-HA-966、吗啡喃衍生物，如右美沙芬和右羟吗喃；苯基吗啡类，如BIII-277CL；其它阿片类，如右旋丙氧芬、凯托米酮、右美沙酮和D-吗啡；氨基-金刚烷，如金刚烷胺和美金刚；氨基-烷基-环己烷，如MRZ-2/579；艾芬地尔和艾芬地尔样化合物如依利罗地和PD-196,860；亚氨基嘧啶类；或其它NMDAR-拮抗剂如硝普盐、D-环丝氨酸、1-氨基环丙烷-羧酸、地佐环平(MK 801)和其类似物、苯环己哌啶(PCP)、氯胺酮((R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己酮-1肟)、(R)-氯胺酮、(S)-氯胺酮、瑞马西胺(remacemide)和其脱-甘氨酸-代谢物FPL-12,495、AR-R-15,896、美沙酮、柳氮磺吡啶(sulfazocine)、AN19/AVex-144、AN2/AVex-73、贝生罗地(Besonprodil)、CGX-1007、EAB-318、非尔氨酯和NPS-1407。NMDAR-拮抗剂是，例如公开于《止痛药(Analgesics)》，由H.Buscmann、T.Christoph、E.Friderichs、C.Maul、B.Sundermann编辑，2002，Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany，特别是第389–428页。通过引用将说明的相应部分并入本文并形成本公开的一部分。
与已鉴定的NMDAR拮抗剂一起，可使用公知确认的电生理学测定或放射性受体测定来鉴定其它NMDAR拮抗剂，电生理学测定如NMDAR介导的对NMDAR谷氨酸盐-位点激动剂的应答的调制，放射性受体测定如结合至NMDAR PCP-受体通道结合位点的调制。甘氨酸位点激动剂和拮抗剂还可基于电生理学和来自与通道位点结合的化合物如苯环己哌啶(PCP)或氯胺酮的受体结合来区别。部分激动剂定义为具有相对于完全激动剂减少的诱导受体构象改变的效力(通常为40-80％)的化合物，其可以低剂量诱导激动剂效果，但以高剂量诱导拮抗剂效果。
所描述的方法涉及以旨在产生高于25微克/mL的血液和/或血浆浓度的剂量提供的DCS。应该理解，血液和/或血浆中的D-环丝氨酸水平可以使用标准分析技术(例如高压液相色谱法)测定。
与D-环丝氨酸抗抑郁作用相关的血浆水平可以使用啮齿动物行为测试来确定，例如强迫游泳测试(FST)，该测试之前已被证明对NMDAR甘氨酸位点拮抗剂(如1-氨基环丙烷羧酸ACPC)的作用敏感(Trullas et al.,Eur J Pharmacol.1991；203:379-385)。
通常，运动亢进被认为是拟精神病作用的啮齿动物类似物。先前的研究发现当以高达160mg/kg的剂量给予D-环丝氨酸时，小鼠的自主活动(locomotor activity)并没有明显增加。然而，D-环丝氨酸增强了低剂量的非竞争性NMDAR拮抗剂MK-801的作用(CarlssonML,Engberg G,Carlsson A.Effects of D-cycloserine and(+)-HA-966on thelocomotor stimulation induced by NMDARantagonists and clonidine in monoamine-depleted mice.J Neural Transm Gen Sect.1994；95(3):223-233)。
所述药物组合物中的两种活性剂中的第二种是抗抑郁剂。
在一些实施方案中，抗抑郁药是四环抗抑郁药(TeCA)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，被批准用于治疗抑郁症的抗精神病药或其组合。用于所述组合物和方法的其他抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，TCAs(例如但不限于丙咪嗪，阿米替林，去甲丙咪嗪，氯米咪嗪)，TeCAs(例如米安色林、米氮平)5-羟色胺(SSRI)和5-羟色胺/去甲肾上腺素(SNRI)再摄取抑制剂(例如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、度洛西汀、文拉法辛)和其他，如本领域技术人员可理解的。
当前对重度抑郁症的治疗主要包括较早的抗抑郁药，例如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和1960年代首次开发的三环抗抑郁药(TCA)(例如丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitryptiline)、去甲丙咪嗪(desipramine)、氯米咪嗪(clomipramine))，以及较新的药物，例如四环抗抑郁药(TeCAs)(例如米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine))、5-羟色胺(SSRI)和5-羟色胺/去甲肾上腺素(SNRI)再摄取抑制剂(例如氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、吲达品(indalpine)、米那普仑(milnacipran)，左旋米那普仑(levomilnacipran)。与随后开发的SSRI/SNRI相比，MAOI和TCA被认为是“更广谱”的试剂。
其他抗抑郁药显示出不同的作用机理。安非他酮(Bupropion)是一种抗抑郁药，可作为去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，也被批准用于戒烟。
对于血清素(SERT)与去甲肾上腺素(NET)转运蛋白，SNRI的相对特异性可能不同。例如，传统的SNRI试剂(如文拉法辛，度洛西汀和地文拉法辛(desvenlafaxine))对SERT的亲和力明显高于NET转运蛋白，而较新的药物(如米那普伦(milnacipram)和左旋米那普仑)对NET的亲和力相对于SERT转运蛋白更平衡。因此，与SSRI或其他SNRI相比，这些化合物的血清素：去甲肾上腺素再摄取比率与TCA更相似。
维拉唑酮(Vilazodone)被认为是一种非典型的抗抑郁药，因为它同时具有SSRI和5HT1A受体的部分激动剂的功能，因此被称为血清素部分激动剂和再摄取抑制剂(SPARI)(Schwartz et al.,Vilazodone:A Brief Pharmacological and Clinical Review ofthe Novel Serotonin Partial Agonist and Reuptake Inhibitor,Ther AdvPsychopharmacol.1:81-87,2011)。血清素再摄取抑制和5-HT1A激动剂的组合，此外还被认为在较低水平的血清素转运蛋白占用时，起抗抑郁药的作用(Kohler et al.,JPsychopharmacogy,30:13-22,2016)。
沃替西汀(Vortioxetine)被认为是一种多模态(multimodal)抗抑郁药，其作用是：1)血清素转运抑制剂，2)5-HT1A受体的部分激动剂和3)5-HT1B，5HT1D和5-HT7受体的部分拮抗剂(Stahl SM,Modes and nodes explain the mechanism of action ofvortioxetine,a multimodal agent(MMA):enhancing serotonin release by combiningserotonin(5HT)transporter inhibition with actions at 5HT receptors(5HT1A,5HT1B,5HT1D,5HT7 receptors)CNS Spectrums(2015),20,93–97)。
左旋米那普仑(Levopmilnacipran)和米那普仑(milnacipran)虽然被认为是SNRI，但其5-羟色胺：去甲肾上腺素的比率要比以前销售的SNRI剂低得多。因此，尽管文拉法辛，度洛西汀和地文拉法辛的血清素：去甲肾上腺素之比均为10：1或更高，但左旋米那普仑之比仅为1.2：1，而米那普仑之比仅为1.6：1(Sansone RA,Sansone LA Serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors:a pharmacological comparison.Innov ClinNeurosci.11(3-4):37–42)。因此，米那普仑和左旋米那普仑的结合特性与TCA而不是其他SNRI更相似。
米氮平是S(+)米氮平(也称为S-米氮平)和R(-)米氮平(也称为R-米氮平)的外消旋混合物，具有去甲肾上腺素能和特定的血清素能抗抑郁药(NaSSA)的功能。S(+)米氮平和R(-)米氮平对映异构体均具有药理活性，但可能具有抵消作用。因此，例如，在一项研究中，外消旋米氮平在啮齿动物伤害感受(nociception)试验中产生了双相效应，而R(-)米氮平仅产生了抗伤害(anti-nociceptive)作用，而S(+)米氮平则发挥了前伤害感受(pro-nociceptive)作用(Freynhagen et al.,Brain Res Bull 69:168-173,2006)。在对映体之间也观察到结合情况的差异，这对结合的特定方面产生了不同的影响，这可能赋予外消旋体治疗特定疾病的优势。
本文所述抗抑郁药的批准剂量水平可以从标准来源确定，例如美国食品和药物管理局(FDA)批准的包装说明书(package inserts)。
在一些实施方案中，如果单独提供第二治疗剂，则以亚治疗剂量(subtherapeuticdose)提供第二治疗剂。
所提供的组合物可用于在有需要的受试者中治疗抑郁症、OCD和焦虑症的方法，其中所述受试者给予口服剂量的本文所述组合物。
在治疗抑郁症的方法的一些实施方案中，在单一药物组合物中提供了所述组合物的两种活性成分。在其他实施方案中，活性剂分开提供。
在一些实施方案中，受试者先前已经接受过抗抑郁剂的治疗。在一些实施方案中，所述抗抑郁剂是氯胺酮。在一些实施方案中，抗抑郁剂是抗NMDAR剂。
在一些实施方案中，受试者患有躁狂症，或在一些实施方案中，受试者患有双相情感障碍(bipolar disorder)。
在一些实施方案中，本发明提供了用于减少有需要的受试者或人群中的发病率或治疗自杀或自杀意念的方法，该方法包括向受试者提供本文所述的口服剂量方案。在这样的实施方案中，所述方法还包括在有需要的受试者或人群中，施用第二治疗剂以治疗抑郁症或降低发病率或治疗自杀或自杀意念。
在一些实施方案中，该方案包括施用第二种治疗药物，该第二种治疗药物是抗抑郁药，并且所述剂量符合标准处方指南。
在一些实施方案中，该方案包括第二治疗剂，其是治疗精神病的药物。
在一些实施方案中，药物组合物可以例如通过几种途径中的任何一种或组合的形式施用于患者，而D-环丝氨酸可以口服施用，本文所述的第二种治疗剂，可以通过任何合适的途径施用，例如，可以以口服、静脉内、经粘膜(例如鼻、阴道等)、肺、经皮、眼、颊、舌下、腹膜内、鞘内、肌内或长期储存提供这种第二治疗剂。
在一些实施方案中，用于口服的固体组合物可包含合适的载体或赋形剂，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、阿拉伯树胶、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、碳酸钙、氯化钠、脂质、藻酸或可控缓慢释放的成分。可以使用的崩解剂包括但不限于微晶纤维素、玉米淀粉、羟乙酸淀粉钠和藻酸。可以使用的片剂粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。
在一些实施方案中，在水或其他水性溶剂(aqueous vehicles)中制备的用于口服的液体组合物可以包括溶液、乳剂、糖浆和酏剂(elixirs)、其中含有活性化合物、润湿剂、甜味剂、着色剂和矫味剂。可以通过常规方法制备各种液体和粉末组合物，以使其可被吸入待治疗患者的肺中。
在一些实施方案中，第二治疗剂可以配制成可注射的组合物，该可注射的组合物可包含各种载体，例如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、多元醇(甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)。
在一些实施方案中，第二治疗剂可以配制成静脉内注射剂，可以通过滴注法施用化合物，由此将包含活性化合物和生理上可接受的赋形剂的药物组合物注入(infused)。
生理上可接受的赋形剂可以包括，例如5％葡萄糖、0.9％盐水、林格氏溶液或其他合适的赋形剂。对于肌肉内制剂，可以将化合物的合适可溶性盐形式的无菌组合物溶解，并在药物赋形剂(例如注射用水、0.9％盐水或5％葡萄糖溶液或可溶于麻油的药性持久形式(depot forms)的化合物(例如癸酸盐(decanoate)、棕榈酸盐(palmitate)、十一碳烯酸(undecylenic)、庚酸盐(enanthate))中给药。或者，可以将药物组合物配制成口香糖、棒棒糖等。
尽管本文所述的剂量方案和方法代表通过口服施用D-环丝氨酸达到的最佳，但本领域技术人员应理解，通过将D-环丝氨酸不经首关代谢(first pass metabolism)的施用，在得到相同的血浆水平的情况下，可以实现更低的剂量。根据该方面，如本文所述的口服剂量方案所呈现的，可以将剂量调整为交错的，以成比例地降低剂量，以适应非口服给药途径，并且这种替换被认为是本发明的一种可实施的给药方案。
本领域技术人员还将认识到，通过以减少的胃降解的制剂形式施用D-环丝氨酸，例如通过施用肠溶衣，可以在达到的血浆水平相同的情况下实现更低的剂量。
在其他实施方案中，本文所描述的制剂，特别是涉及口服制剂，可以设想包括缓释片剂。这样的缓释片剂制剂可以例如包含含有已知抗抑郁药的市售制剂，例如Effexor(文拉法辛)或Seroquel(喹硫平(quetiapine))，这两种药物都已经以延长长度(extendedlength)(XR)制剂存在。然而，可以对制剂进行修饰以进一步掺入D-环丝氨酸。
在其他实施方案中，本文所描述的制剂，特别是涉及口服制剂，可以设想包括短效和缓释制剂。缓释制剂尤其具有使药物的峰和谷水平之间的差异最小化的优点，从而增加了效力和/或减少了药物的副作用。
本文描述的给药方案的制剂方法是众所周知的，并且本领域技术人员将理解，制备本文描述的口服剂量方案是直接明了的。例如，申请人参见Gibaldi的《药物护理中的药物输送系统(Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care)》，Desai A&Lee M(编)，Bethesda,Md.：美国卫生系统药剂师协会(American Society of Health-SystemPharmacists)，2007年。
D-环丝氨酸在人中的半衰期相对较短，因此目前用于BID给药。在本发明的一些实施例中，设想了BID给药。根据这个方面，并且在一些实施例中，这种考虑仍将确保不超过针对本文定义的方案所描述的每日剂量。
在本发明的一些实施方案中，将D-环丝氨酸微囊化以增加其循环半衰期。根据这个方面，并且在一些实施方案中，然后将微囊化的化合物与已经每天给药一次的抗抑郁药(例如舍曲林、西酞普兰、阿立哌唑(aripiprazole))组合，以确保在没有伴随抗抑郁药(其会增加中枢神经系统副作用的风险)的情况下不能服用环丝氨酸。或者，可以将药物与通常已经分次服用的抗抑郁药(例如文拉法辛、喹硫平)合用，然后将两种药物共同微囊化，制成每日一次的制剂，其半衰期在这两种成分之间。使用标准方法进行微囊化(参见Doshi DH，口服药物传递系统，Gibaldi在《药物护理中的药物传递系统》，Desai A&Lee M(编)，Bethesda,Md.：美国卫生系统药剂师协会，2007年。参见23-43页)，例如使用包衣或基于基质(matrix-based)的口服给药系统。在一种方法中，例如，将药物与胶凝剂混合，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，它们在与水接触时形成亲水性基质(凝胶)，从而延迟了化合物的释放。如本领域中已知的，可以通过选择特定的胶凝剂来调节释放性能(参见，例如，美国专利5,948,437号；欧洲专利EP20040765928，美国专利7,807,195号)。
可用于控制释放的其他化合物包括纤维素、乙基纤维素、明胶、羟丙甲纤维素、氧化铁和氧化钛。在某些基质系统中，药物释放主要通过基质孔中的扩散而不是聚合物的侵蚀来控制。药物递送也可以通过使用储库型系统(reservoir type)来控制，其中释放是通过跨包膜的渗透梯度来控制的。可以制造包含具有不同微囊化性质颗粒的胶囊，可以将其混合以获得具有所需释放速率的组合物。
在本发明的一个实施方案中，D-环丝氨酸与喹硫平或其药学上可接受的盐一起，使用胶凝剂例如羟丙基甲基纤维素与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起微囊化。在一些实施方案中，持续释放制剂包含亲水性基质，该亲水性基质包含胶凝剂，优选羟丙基甲基纤维素，D-环丝氨酸，喹硫平及其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
如所描述的，本文提供的治疗方法包括向受试者施用至少两种活性成分以治疗抑郁症和其他神经精神疾病。
NMDAR介导了一种称为长期增强的过程，该过程可能在诸如抑郁症、强迫性人格障碍(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)或其他与压力相关的疾病(SD)和焦虑症(如对抑郁、焦虑或混合情况的适应障碍)等疾病中过度发挥作用。NMDAR过度疾病可以通过客观的生物标记物来识别，例如使用磁共振波谱(MRS)检测到的脑谷氨酸+谷氨酸(Glx)水平降低(例如Milak et al.,.Mol Psychiatry.2016；21(3):320-7；Kantrowitz et al..Am JPsychiatry.2016；173(12):1241-2)。
重度抑郁症(major depression)是一种临床综合征，包括持续的悲伤情绪或对活动的兴趣丧失，如果不进行治疗，这种症状会持续至少两周。重度抑郁的症状通常使用汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)，或贝克抑郁自评量表(BDI)等量表进行测量。除包括与抑郁情绪有关的症状外，HAM-D还包含精神病敏感的症状，包括的项目有罪恶感，去个性化/去现实化和偏执狂。
重度抑郁症也可能与焦虑症状有关，可以通过诸如汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)的量表进行测量。抑郁症分为重度抑郁症(MDD)和双相抑郁症(BPD)，可以使用美国精神病学协会出版的《诊断和统计手册》第5版(DSM-5)中所述的标准进行诊断，该标准还提供了精神障碍的其他描述。严重抑郁可能与忧郁症的特征同时或不同时出现。另外，在焦虑症的情况下可能会出现抑郁症状，例如广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)、解离症(dissociative disorders)、人格障碍(personality disorders)或情绪低落的适应性障碍(adjustment disorders with depressed mood)(DSM-5)。
其他形式的抑郁症包括非典型性抑郁症(atypical depression)、躁动性抑郁症(agitated depression)、混合情绪特征的抑郁症、循环性精神病(cyclothymia)、心境恶劣轻度抑郁(dysthymia minor depression)和情绪低落的适应障碍。根据躁狂(manic)发作的存在与否，双相抑郁症可分为I型和II型。在双相情感障碍中，抑郁症状可能出现在抑郁发作，或躁狂和抑郁症状同时或快速顺次发生的混合状态下。在某些个体中，躁狂和抑郁发作之间也可能发生快速循环。
所述方法中的第一治疗剂包括NMDAR拮抗剂，例如以本文所述的净拮抗剂剂量提供的DCS。该方法还包括向所述受试者施用用于治疗抑郁的第二治疗剂。在特别的实施方案中，第二治疗剂在与NMDAR拮抗剂相同的组合物中施用。在其他实施方案中，它是分开施用的。
根据这个方面，该方法在第二种治疗剂的给药时间方面不受限制，使得本发明的方法预期已经用第二种治疗剂治疗的受试者，或用D-环丝氨酸伴随(concomitantly)治疗的幼稚(naive)受试者。所述第二种治疗剂，或者在一些实施方案中，将最初用D-环丝氨酸治疗的受试者施用第二种治疗剂，这些情况中的每一种都代表本发明的一个实施方案。该第二治疗剂将是本文所述的任何此类药物，包括四环抗抑郁药(TeCA)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，非典型抗抑郁药，批准用于治疗抑郁症的抗精神病药，或其组合。
在一些实施方案中，根据本发明的方法/用途，该方案包括，当单独用所述第二治疗剂治疗所述受试者时，以被认为对于治疗所述受试者的抑郁症而言次最优的(suboptimal)剂量施用第二治疗剂。
在一些实施方案中，治疗方法旨在降低受试者或人群中的发病率或治疗自杀或自杀意念。在一些实施方案中，根据本发明的所述用途的药物还包含第二治疗剂，其用于降低受试者或人群中的发病率或治疗自杀或自杀意念。
根据这个方面，该方法在第二种治疗剂的给药时间方面不受限制，使得本发明的方法预期已经用第二种治疗剂治疗的受试者或人群，或用D-环丝氨酸伴随(concomitantly)治疗的幼稚(naive)受试者或人群。所述第二种治疗剂，或者在一些实施方案中，将最初用D-环丝氨酸治疗的受试者或人群施用第二种治疗剂，这些情况中的每一种都代表本发明的一个实施方案。该第二治疗剂将是本文所述的任何此类药物，包括四环抗抑郁药(TeCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、非典型抗抑郁药、批准用于治疗抑郁症的抗精神病药，或其组合。
在一些实施方案中，根据本发明的方法/用途，该方案包括，当单独用所述第二治疗剂治疗所述受试者时，以被认为对于降低发病率或治疗所述受试者或人群的自杀或自杀意念而言次最优的(suboptimal)剂量施用第二治疗剂。
如《内部医学教科书(Textbook of INTERNAL MEDICINE)》Kelley,et al.(eds.),Part X:Neurology,Chapter 469:Major Psychiatric Disorders,(J.Lippincott Co.,Philadelphia),pp.2198-2199(1992)，抑郁症可以终生发生，并且在女性中的常见程度是男性的两倍。患者通常没有主观上的沮丧感，但主诉抑郁症的躯体症状，最常见的是疲劳、睡眠障碍或阳萎(impotence)。患者可能会感到悲伤、忧郁、情绪低落、易怒或焦虑、以及沮丧。重度抑郁的诊断基于明显的情绪变化，通常持续一整天，并且至少持续2周的时间里每天出现，或者基于相似时期内大多数活动的兴趣或愉悦感明显降低。诊断要求在2周内几乎每天至少出现以下四种症状：体重明显减轻(某些年轻患者体重增加)、明显的睡眠障碍、躁动或伴随言语缓慢的迟钝、疲劳、感觉毫无价值和罪恶感、思维减慢、无望。
抑郁症同样可以与疾病的症状(例如系统性红斑狼疮)或作为疾病治疗的副作用(例如，抗高血压疗法)有关。有一种形式的抑郁症——产后抑郁症，经常在产后妇女中发现。
如本文所述，因此，本发明的方法和材料适用于治疗抑郁症或与其他疾病有关的抑郁症症状。
在一些实施方案中，根据该方面，该受试者先前已经被施用或同时被施用了用于治疗抑郁症的第二治疗剂。
在一些实施方案中，根据该方面，第二治疗剂包含本文所述的任何这样的试剂，例如，四环抗抑郁药(TeCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，或具有降低的血清素能作用的非典型抗抑郁药，被批准用于治疗抑郁症的抗精神病药或其组合。
在一些实施方案中，根据该方面，第二治疗剂以当单独用所述第二治疗剂治疗所述受试者时，以被认为对于治疗所述受试者的抑郁症而言次最佳的剂量施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供了D-环丝氨酸在制备配制用于口服药物中的用途，所述药物以>500至<1000mg/天的剂量用于治疗有需要的受试者的抑郁症，其中剂量经配制可产生持续的血浆水平，介于25–35微克/毫升之间。
在根据该方面的一些实施方案中，本发明进一步提供了D-环丝氨酸在制备配制用于口服药物中的用途，所述药物以10-25mg/kg/天的剂量用于治疗有需要的受试者的抑郁症，其中剂量经配制可产生持续的血浆水平，介于25–35微克/毫升之间。应当理解，前述DCS剂量适用于本文所述的所有组合物和方法。
在一些实施方案中，通过D-环丝氨酸给药产生的血浆水平在给药后持续30分钟至2小时。
在根据该方面的一些实施方案中，通过D-环丝氨酸给药产生的血浆水平在给药后持续30分钟至12小时。
用本发明的方法进行治疗的受试者可以经历抑郁症的显著改善。在一些实施方案中，如通过任何临床公认的抑郁症评估方法(例如，汉密尔顿抑郁量表(21个项目)所测定的那样，相对于用替代性抑郁症治疗方法治疗的受试者，根据本发明方法治疗的受试者将经历更大的改善，或更持久的改善。应当注意的是，像其他药剂通常不会使每个患者受益那样，并非每个受试者都会从本发明的方法中受益。
提供以下示例以说明某些特别的特征和/或实施例。这些示例不应被解释为将本公开限制为所描述的特别的特征或实施例。
实施例
实施例1：D-环丝氨酸对啮齿动物的运动亢进作用和抗抑郁药作用的实证(demonstration)
对于本研究，在存在或不存在抗抑郁药的情况下，在D-环丝氨酸给药后，使用啮齿动物旷场试验(open field test)评估D-环丝氨酸的精神运动(psychomotor)作用。
所有测试均在PsychoGenics Inc,765Old Saw Mill River Road,Tarrytown,NY10591,USA进行。
使用了来自Jackson Laboratories(Bar Harbor,Maine)的雄性C57BL/6J小鼠(8周大)。收到后，为小鼠分配唯一的识别号(尾标)，并分组饲养在OPT小鼠笼中。在测试之前，使所有动物适应新居住室(colony room)1周。在适应期间，定期检查动物，处理并称重以确保足够的健康和适合性。将动物维持在12/12光照/黑暗周期。室温保持在20至23℃之间，相对湿度保持在30％至70％之间。在研究期间随意提供食物和水。所有测试均在动物的光照周期阶段进行。
测试的化合物包括：
·将D-环丝氨酸(300mg/kg)溶解在PTS溶剂(5％PEG200：5％吐温80：90％NaCl)中，并在旷场试验中以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将安非他酮(10mg/kg)溶解于盐水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将去甲丙咪嗪(10mg/kg)溶解于盐水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将舍曲林(20mg/kg)溶解于无菌水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将文拉法辛(40mg/kg)溶解于盐水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将度洛西汀(40mg/kg)溶解于盐水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将氟西汀(10mg/kg)溶解于盐水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将丙咪嗪(10mg/kg)溶解于盐水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将西酞普兰(10mg/kg)溶解于盐水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将左旋米那普仑(40mg/kg)溶解于无菌水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将米那普仑(40mg/kg)溶解于无菌水中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
·将维拉唑酮(1mg/kg)溶解在PTS溶剂(5％PEG200：5％吐温80：90％NaCl)中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
将沃替西汀(10mg/kg)溶解在PTS溶剂(5％PEG200：5％吐温80：90％NaCl)中，并在旷场试验中，在D-环丝氨酸前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
使用被有机玻璃(16×16×16)包围的Plexiglas方室(square chamber)(27.3×27.3×20.3cm；佛蒙特州圣奥尔本斯(St Albans)Med Associates Inc.)进行旷场视野(OF)测试，以测量水平和垂直活动。在测试之前，将小鼠带入活动实验室至少适应实验室条件1小时。给动物施用溶剂或测试化合物并置于OF中。为了评估D-环丝氨酸的作用，在进入测试室之前先给小鼠注射DCS，并监测其活动60分钟。或者，在用苯丙胺(4mg/kg)或苯环己哌啶(5mg/kg)挑战前30分钟施用溶剂或D-环丝氨酸，并在施用溶剂或D-环丝氨酸后，总计60分钟的活动情况。对于其他情况，用溶剂或抗抑郁药处理动物，然后记录30分钟的基线活性。之后小鼠接受DCS注射，并放回OF室中60分钟。在每次OF测试结束时，将OF腔室彻底清洁。
数据通过方差分析(ANOVA)进行分析，然后根据需要使用Fishers LSD测试进行事后比较。如果p<0.05，则认为效果显著。
表1：自主活动数据汇总，示出了动物数量(N)，30分钟平均行进距离(平均值)，溶剂或D-环丝氨酸处理的动物的标准偏差和统计比较
Figure BDA0002375815480000161
结果：在以30至1000mg/kg的剂量施用溶剂或D-环丝氨酸30分钟后，评估剂量反应(dose-response)。在所有条件下，效果都非常显著(F＝19.0，df＝3,35，p<0.001)。以30mg/kg的剂量施用D-环丝氨酸对自主活动(Locomotor activity)没有明显影响(p＝0.5)，但300mg/kg(p<0.001)和1000mg/kg(p<0.001)剂量的D-环丝氨酸显著提高了自主活动(表1)。
当根据药物类型区分不同条件时，包括NDRIs(安非他酮)、三环抗抑郁药(去甲丙米嗪、丙米嗪)、与高血清素转运(serotonergic transport)(SERT)抑制活性相关的SSRI/SNRI(舍曲林、文拉法辛、度洛西汀、氟西汀、西酞普兰)，相对于涉及到其他靶标如去甲肾上腺素转运体(norepinephrine transporters)(左旋米那普仑、米那普仑、维拉唑酮、沃替西汀)的与低血清素转运抑制活性相关的新型药剂，观察到药物类别之间出乎意料的差异(表2)。
在所有药物类型中，治疗类型均具有非常显著的主要作用(F＝12.5，df＝3,116，p<0.001)。在抗抑郁药中，与传统的SSRI/SNRI或安非他酮联合使用DCS时，观察到最高水平的活性(最大拟精神活性)。相比之下，与传统的SSRI/SNRI相比，DCS联合TCA(p<0.001)或更新的SNRI/非典型抗抑郁药(p<0.001)的自主活动明显降低。此外，与米那普仑/左旋米那普仑(p＝0.003)，维拉唑酮(p＝0.007)和沃替西汀(p＝0.014)联合使用时，自主活动显著低于传统SSRI/SNRI，提示这些药物与D-环丝氨酸联用具有显著的个体用途。
表2：自主活动数据汇总，示出了动物数量(N)，30分钟平均行进距离(平均值)，溶剂或D-环丝氨酸处理的动物的标准偏差和统计比较
Figure BDA0002375815480000162
这是据我们所知的首次研究，表明D-环丝氨酸可在啮齿动物中自行产生自主活动亢进，与其临床拟精神病作用一致。结合先前的研究表明以160mg/kg的剂量给予D-环丝氨酸没有明显的作用(Carlsson et al.,J Neural Transm 95:223-233,1994)，这些发现表明，在血浆水平超过25微克/毫升时，优选地(preferentially)观察到了拟精神病药物的作用(参见实施例3)。
这也是据我们所知的首次研究，表明在D-环丝氨酸存在下，抗抑郁药对自主活动亢进具有不同的作用，对诸如TCAs或新型的抗抑郁药维拉唑酮，沃替西汀，米那普仑和左旋米那普仑等药物具有优选的作用，相对于传统的SSRI/SNRI或安非他酮(多巴胺-去氧肾上腺素再摄取抑制剂)而言。
新型SNRI和非典型抗抑郁剂与传统药物的不同之处在于，它们对5-羟色胺转运蛋白以外的靶标具有更高的特异性，因此与TCA相对更相似。这些发现出乎意料地表明，新型SNRI/非典型抗精神病药与血浆水平>25微克/mL的D-环丝氨酸剂量联合使用，具有优选的有益活性，因此包含高剂量D-环丝氨酸和新型抗精神病药联合使用，显示了出乎意料的效用。
实施例2：单独使用NMDAR拮抗剂以及与抗抑郁药合用，及抗抑郁药在啮齿动物强迫游泳试验中的作用
对于本研究，使用啮齿动物强迫游泳试验评估了NMDAR拮抗剂的抗抑郁作用。对于单独的NMDAR拮抗剂，和中特定的抗抑郁药联合进行了研究。
所有测试均在10591美国纽约州塔里敦(Tarrytown)老锯木厂河路(Old Saw MillRiver Road)765号PsychoGenics Inc进行。
使用了来自缅因州巴港(Bar Harbor)Jackson Laboratories的雄性C57BL/6J小鼠(8周大)。收到后，为小鼠分配唯一的识别号(尾标)，并分组饲养在OPT小鼠笼中。在测试之前，使所有动物适应新居住室(colony room)1周。在适应期间，定期检查动物，处理并称重以确保足够的健康和适合性。将动物维持在12/12光照/黑暗周期。室温保持在20至23℃之间，相对湿度保持在30％至70％之间。在研究期间随意提供食物和水。所有测试均在动物的光照周期阶段进行。
在开始测试之前至少1小时使小鼠适应测试室。强迫游泳测试对于每只测试动物来说，由在一个不透明的圆筒((高15厘米×10厘米宽，1000毫升烧杯))中进行一次为时6分钟的强制游泳过程(session)组成，不透明的圆筒中装有温度为23±2℃，深度为12厘米的自来水(约800毫升)。在6分钟的试验中记录了该动物静止不动的时间。从过程开始起，每1分钟记录一次累积的不动时间，并记录在研究数据记录表上。不动(Immobility)被定义为在水中漂浮的姿势位置。通常观察到动物的背部稍微弯曲，头部在水面上，没有任何运动或微小的四肢稳定运动。游泳测试后，将每只动物放在带有加热垫的预热笼中，使其干燥。
在该测试中用来表示不动的主要变量，是在6分钟的测试时间内不动的总时间。通过采用Dunnett事后检验对比对照条件进行方差分析(ANOVA)或通过t检验(适当时)进行统计。
NRIs、SSRI、SNRI、TeCAs、非典型和多模(multimodal)抗抑郁药均适用于抑郁症的治疗。在该实施例中，在一系列抗抑郁药中评估了加和作用的可能性。如实施例1中所述使用强制游泳测试。测试的化合物如下：
·将D-环丝氨酸(DCS 300mg/kg)溶解在PTS溶剂中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将安非他酮(10mg/kg)溶解于盐水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将去甲丙咪嗪(10mg/kg)溶解于盐水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将丙咪嗪(10mg/kg)溶解于盐水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将舍曲林(20mg/kg)溶解于盐水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将文拉法辛(40mg/kg)溶解于盐水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将度洛西汀(40mg/kg)溶解于盐水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将氟西汀(10mg/kg)溶解于盐水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将西酞普兰(10mg/kg)溶解于盐水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将左旋米那普仑(40mg/kg)溶解于无菌水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将米那普仑(40mg/kg)溶解于无菌水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将维拉唑酮(1mg/kg)溶解在PTS溶剂中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将沃替西汀(10mg/kg)溶解在PTS溶剂中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
·将米氮平(5mg/kg)溶解在PTS溶剂中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
结果显示在图2中。DCS 300mg/kg的影响在所有测试试剂中均非常显著。在安非他酮，舍曲林和度洛西汀中观察到了特别的有益作用，其中抗抑郁药和DCS的300mg/kg联合用药的作用明显大于单独使用任何一种药的作用。
单独使用D-环丝氨酸(DCS)的结果如图1所示。剂量为30mg/kg时，在强迫游泳试验中，DCS没有明显作用。相反，当以100mg/kg或更高的剂量给药时，DCS具有统计学上的显着降低作用(p<.001)。
DCS和抗抑郁药合用的结果如图2所示。在所有情况下，DCS的作用均在指定药物存在的情况下得以维持，这反映在联合治疗(combined therapy)与对照之间的差异(无DCS条件)上。与安非他酮，TCAs，舍曲林，文拉法辛，度洛西汀，氟西汀，沃替西汀和米氮平联用时，观察到了特定的附加有益效果。与安非他酮，舍曲林和度洛西汀的组合产生的作用大于单独的DCS。
实施例3：DCS在啮齿动物中的药代动力学
在本研究中，评估了D-环丝氨酸在啮齿动物中的药代动力学。这项研究检验了以下假设，即在产生持续血液DCS水平>25微克/mL的治疗水平下，具体观察到了上述实施例中DCS的抗抑郁作用。
在本研究中，使用了来自缅因州巴港Jackson Laboratories的雄性C57BL/6J小鼠(8周大)。将DCS(30，100，300，500和1000mg/kg)溶解在PTS溶剂(5％PEG200：5％吐温80：90％NaCl)中，并以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。
对于每个治疗组，总共给药12只小鼠：在30、60和120分钟时收集4只小鼠。在30-60分钟内计算平均血浆水平。
血浆中DCS的分析是使用UPLC/MS/MS系统完成的，该系统由Waters的AcquityUPLC色谱系统和Quattro Premier XE三重四极杆质谱仪组成。使用5分钟(总运行时间)HILIC方法可实现DCS的分离，该方法的LLOQ为5ng/mL。
实验结果示于表1中。如所示，在30-60分钟的时间段内，外周D-环丝氨酸的给药，与血浆D-环丝氨酸的剂量依赖性增加相关(p<.0001)。与30mg/kg DCS处理相关的血浆水平，与低于25微克/mL的平均血浆水平相关。与100mg/kg剂量或更高剂量相关的血浆水平，均与25μg/mL显著不同(p<.001)。最大耐受剂量为500-1000mg/kg，表明最大耐受血药浓度约为500ug/mL。
这些发现证明，与啮齿动物抗抑郁作用相关的血液D-环丝氨酸水平(300mg/kg)产生的血浆水平超过25微克/毫升。
表3：向啮齿动物施用D-环丝氨酸后30–60分钟内的平均血浆水平(微克/毫升)
剂量(mg/kg) 平均值 标准偏差 标准误 相对于25μg/mL的p值
30 24.89 4.86 2.43 0.966
100 74.92 7.26 3.63 <0.001
300 251.48 28.67 14.34 <0.001
500 375.44 25.20 12.60 <0.000
1000 510.73 71.56 35.78 <0.001
实施例4:DCS与抗抑郁药合用的抗抑郁和抗焦虑作用
如实施例1所述，用米氮平+D-环丝氨酸的组合观察到明显的有益效果。米氮平是一种外消旋化合物，由2种立体异构体组成：R-氯胺酮和S-氯胺酮。在这里，我们评估了异构体对强近游泳测试活性的相对作用。
测试的化合物包括如上所述配制的DCS，以及米氮平，R-米氮平和S-米氮平(5mg/kg)，将它们溶解在PTS溶剂中并在测试前30分钟，以10mL/kg的剂量腹腔注射(IP)给药。
结果如表4所示：如所示，对于所有组合都观察到了非常显著的有益效果，如通过相对于对照显著的p值所显示的那样。在所有组合中，DCS还显著增加了米氮平或其异构体的抗抑郁作用，如DCS相对于无DCS的显著的p值。最后，与DCS+S-米氮平相比，DCS+R-米氮平联合使用具有显著提高的效果，这是两种化合物之间的显著性所显示的。尽管R-米氮平和外消旋米氮平在统计学上没有差异，但是在存在DCS和不存在DCS的情况下，相对于外消旋米氮平，R-对不动的减少更大。
这些研究表明，与其他组合相比，米氮平+DCS具有出乎意料的优先作用。
表4：在指示条件下的啮齿动物强迫游泳测试(FST)中的不动时间(秒)
Figure BDA0002375815480000191
从笼子中移出并计数未埋玻璃珠的数量。如果玻璃珠至少被三分之二覆盖，则被认为已埋。
使用以下化合物。所有化合物以10ml/kg的剂量给药：
·将D-环丝氨酸(Sigma，DSC；30和300mg/kg)溶于5％PEG 200：5％吐温80：90％盐水(PTS)中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射给药。
·将米氮平(Sigma，5.5mg/kg)溶于5％PEG 200：5％吐温80：90％盐水(PTS)中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射给药。
·帕罗西汀(Sigma，5mg/kg)在埋珠测试中用作阳性参考。将该化合物溶于20％环糊精中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射给药。
·在测试前30分钟，以单次注射的形式，将DSC(300mg/kg)+米氮平(5.5mg)的组合以鸡尾酒形式腹腔注射，剂量为10ml/kg。
在以下每个测试组中测试了10只小鼠：
·溶剂(5％PEG 200；5％吐温80；90％盐水)
·帕罗西汀(5mg/kg)
·米氮平(5.5mg/kg)
·D-环丝氨酸(30mg/kg)
·D-环丝氨酸(300mg/kg)
·D-环丝氨酸(300mg/kg)+米氮平(5.5mg/kg)
研究结果如图1所示。单因素方差分析显示了显著的治疗效果。事后比较表明，与溶剂相比，帕罗西汀(5mg/kg)和米氮平(5.5mg/kg)显著减少了被埋藏的玻璃珠数量。用任一剂量的D-环丝氨酸(30mg/kg和300mg/kg)治疗动物均不影响该指标。与单独使用溶剂和米氮平(5.5mg/kg)相比，D-环丝氨酸(300mg/kg)和米氮平(5.5mg/kg)的组合显着减少了埋藏的玻璃珠数量。
这些发现表明，DCS(300mg/kg剂量，作为NMDAR拮抗剂给药)与抗抑郁药米氮平在与焦虑症，强迫症和PTSD有关的行为上具有显著的出乎意料的协同作用，并支持了NMDAR拮抗剂与PTSD的抗抑郁治疗相结合。
实施例6：米氮平的R-和S-异构体对埋珠的差异影响
米氮平是分别的R(-)和S(+)异构体的外消旋混合物。后续研究独立评估了两种异构体单独各自的作用。方法与实施例3相同。测试的化合物如下：
·将5％PEG 200：5％吐温80：90％盐水(PTS)在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射给药
·将帕罗西汀(5mg/kg)溶解在盐水中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射给药
·将D-环丝氨酸(Sigma，DSC；300mg/kg)溶于5％PEG 200：5％吐温80：90％盐水(PTS)中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射给药。
·将米氮平(Sigma，1，2.5，5.0和10mg/kg)溶于5％PEG 200：5％吐温80：90％盐水(PTS)中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射给药
·将S-米氮平(TRC，1，2.5，5.0和10mg/kg)溶于5％PEG 200：5％吐温80：90％盐水(PTS)中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射给药
·将R-米氮平(TRC，1，2.5，5.0和10mg/kg)溶于5％PEG 200：5％吐温80：90％盐水(PTS)中，并在测试前30分钟，以10ml/kg的剂量腹腔注射给药
图2显示了帕罗西汀，米氮平，S-米氮平，R-米氮平和D-环丝氨酸对埋珠行为的影响。单因素方差分析显示了显著的治疗效果。事后比较显示帕罗西汀(5mg/kg)，米氮平(1、2.5、5和10mg/kg)，S-米氮平(1、2.5、5、10mg/kg)和R-与溶剂相比，米氮平(10mg/kg)显着减少了被埋藏的玻璃珠数量。R-米氮平(1、2.5和5mg/kg)不影响该指标。S-米氮平的作用明显强于外消旋米氮平，而R-米氮平的作用则不那么强(图2)，显示出S-异构体优于外消旋体在焦虑相关疾病(包括OCD和PTSD)方面的优越性。
在3种米氮平制剂(外消旋体，R-，S-)中，DCS治疗具有非常显著的主要作用(F＝27.2，df＝1,54，p<0.001)，支持了先前的发现。与单独使用米氮平(2.5mg/kg)相比，米氮平(2.5mg/kg)+DSC(300mg/kg)的组合显著减少了埋藏的玻璃珠数量(p<0.01)。此外，与R-米氮平(2.5mg/kg)+PTS溶剂的组合相比，R-米氮平(2.5mg/kg)+DSC(300mg/kg)的组合显着减少了埋藏的玻璃珠数量。在存在S-米氮平时，在不存在和存在DCS的情况下均观察到最低水平的影响，因此无法进行比较。
鉴于可以应用所公开的发明的原理的许多可能的实施例，应当认识到，所示的实施例仅是本发明的优选示例，而不应视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由所附权利要求书限定。因此，我们要求保护所有落入这些权利要求的范围和精神内的发明。

Claims (17)

1.用于治疗有需要的人类受试者的N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体神经精神疾病的组合物，其包含治疗有效量的：
由N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体拮抗剂组成的第一剂；和
由抗抑郁剂药组成的第二剂，所述抗抑郁药选自由左旋米那普仑，米那普仑，维拉唑酮，沃替西汀，S-米氮平和R-米氮平所组成的组，
且其中所述N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体神经精神疾病选自由抑郁症、强迫症和焦虑症所组成的组。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一剂是以净拮抗剂量提供的D-环丝氨酸。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述D-环丝氨酸以≥500mg/天至≤1000mg/天的剂量给药，并且被配制为在所述受试者中产生大于25μg/mL的平均血浆水平。
4.如权利要求2或3所述的组合物，其中所述D-环丝氨酸以7.5–12.5mg/kg/天的剂量给药。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一药剂选自氯胺酮、GlyX-13、NRX-1074、NYX-2925、AGN-241751和加维斯替奈所组成的组。
6.如权利要求1所述的组合物，其中N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体神经精神疾病是抑郁症。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述抑郁症是重度抑郁症、重度抑郁障碍、非典型性、躁动性、忧郁性抑郁症或情绪障碍症。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述抑郁症是双相情感障碍。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述双相情感障碍是I型双相情感障碍或2型双相情感障碍。
10.如权利要求8所述的组合物，其中所述双相情感障碍与抑郁相关，或与双相情感障碍相关的混合发作相关。
11.如权利要求1–10中任一项所述的组合物，其中所述组合物减轻受试者的抑郁症状、降低自杀发生率或治疗自杀意念。
12.如权利要求1–10中任一项所述的组合物，其中所述疾病与自杀性有关。
13.一种组合物，包含：
由N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体拮抗剂组成的第一剂；和
由抗抑郁剂药组成的第二剂，所述抗抑郁药选自由左旋米那普仑、米那普仑、维拉唑酮、沃替西汀、S-米氮平和R-米氮平所组成的组。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述第一剂是以净拮抗剂量提供的D-环丝氨酸。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述D-环丝氨酸被配制为提供≥500mg/天至≤1000mg/天的剂量，并且在所述受试者中产生大于25μg/mL的平均血浆水平。
16.如权利要求14或15的组合物，其中所述D-环丝氨酸被配置为提供7.5-12.5mg/kg/天的剂量。
17.如权利要求13的组合物，其中所述第一药剂选自氯胺酮、GlyX-13、NRX-1074、NYX-2925、AGN-241751和加维斯替奈所组成的组。
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