CN113648320A - 赛洛西宾抗创伤后应激障碍的医药用途 - Google Patents

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姚宜山
李云峰
杜英杰
尹勇玉
代威
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Abstract

本发明公开了赛洛西宾抗创伤后应激障碍的医药用途。赛洛西宾的使用量为0.5‑5mg/kg。本发明的研究表明，在小鼠声音线索条件性恐惧行为学模型上，赛洛西宾可增强恐惧消退，显著降低僵住百分比，具有擦除恐惧记忆的作用，提示其具有抗PTSD效应，且起效迅速，作用持久。

Description

赛洛西宾抗创伤后应激障碍的医药用途
技术领域
本发明属于创伤后应激障碍技术领域，具体涉及赛洛西宾抗创伤后应激障碍的医药用途。
背景技术
创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指个体在遭遇异乎寻常的威胁或灾难后延迟出现并长期持续的精神障碍，近年来，随着全球范围内严重自然灾害、重大传染病流行、突发事件不断发生，PTSD已成为危害人类健康的重大疾病。
目前治疗PTSD一线用药是以5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)为代表的抗抑郁剂，美国FDA批准用于治疗PTSD的药物只有SSRIs类的舍曲林和帕罗西汀，遗憾的是，这些药物存在有效率不高、起效延迟(2-4周以上)和不良反应严重等问题，限制了其临床应用，且目前国内还没有抗PTSD的药物上市。赛洛西宾(psilocybin)，也被称为裸盖菇素，属于经典的致幻剂，研究已经证实，赛洛西宾的致幻作用持续时间为6-8h，因此为了排除赛洛西宾致幻作用对其恐惧记忆擦除作用的影响，本研究在单次给予赛洛西宾后24小时开始，进行行为学检测。
发明内容
本发明的目的在于提供一种赛洛西宾抗创伤后应激障碍的医药用途。
赛洛西宾在制备抗创伤后应激障碍的药物中的用途。
所述赛洛西宾具有擦除恐惧记忆的作用。
所述赛洛西宾的使用量为0.5-5mg/kg。
本发明的有益效果：本发明的研究表明，在小鼠声音线索条件性恐惧行为学模型上，赛洛西宾可增强恐惧消退，显著降低僵住百分比，具有擦除恐惧记忆的作用，提示其具有抗PTSD效应，且起效迅速，作用持久。
附图说明
图1为场景A实物图。
图2为场景B实物图。
图3为实验操作流程图。
图4为赛洛西宾给药后24h对消退测试的影响；图中结果以
Figure BDA0003213857890000021
表示；##p<0.01vs.Control group；*p<0.05vs.Model group,(n＝10-14)。
图5为给药后第7天各组僵住百分比；图中结果以
Figure BDA0003213857890000022
表示；###p<0.001vs.Control group；*p<0.05vs.Model group，(n＝10-14)。
图6为给药后第8天各组僵住百分比；图中结果以
Figure BDA0003213857890000023
表示；###p<0.001vs.Control group；***p<0.001vs.Model group，(n＝10-14)。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
下述实施例采用的实验材料：
实验动物：8周龄C57BL/6小鼠，雄性，SPF级，初始体重20-25g；购自斯贝福(北京)生物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2019-0010。
实验仪器：包括条件性恐惧箱(内部包含场景箱)和自动录像装置及分析软件。
条件性恐惧箱：包括与箱底格栅地板相联的电击发生器(可产生0.1-1.0mA的各种强度的电击)、声音发生器(可产生宽频的卡嗒声或低频音)，并与计算机相联。
隔音箱：装有一灯、一小风扇(用于通风和产生背景音)以及一个与声音发生器相联的扩音器。
场景箱：
场景A:由透明有机玻璃制成，为防止动物滑至格栅下面，格栅条之间距离足够短。条件箱通常为26cm*21cm*10cm；格栅地板由不锈钢条(直径1.5mm，中央间距小鼠为0.5cm)组成(图1)。
场景B:由黑白相间的有机玻璃制成，底部为白色底板(图2)。
自动录像装置及分析软件：通过专业软件Video Freeze自动记录并分析实验动物的僵住时间以及僵住次数。
此外，还有电压计和声强计，用来检测声音以及电击的刺激强度。
实施例1
声音线索条件性恐惧是基于巴普洛夫条件反射而建立的一种条件性恐惧反射。用声音线索作为条件刺激(conditioning stimulus，CS)，以厌恶性刺激(如足电击)作为非条件刺激(unconditioned stimulus，US)，二者配对出现，经过多次CS-US训练，动物会学会声音和电击之间存在联系。条件性恐惧反射是一种高度保守的联想学习行为形式，有大量研究表明，僵住(freezing)，即动物防御行为的一种，是指动物除呼吸之外没有任何其他活动，变现为一动不动，是评价啮齿动物恐惧记忆的可靠指标。该模型目前被广泛应用于PTSD药物的筛选。
动物适应环境1周，每天抓取动物，之后开始正式实验，操作流程见图3。
造模：动物在测试房间适应1小时后开始实验。造模所用场景为场景A。将小鼠放入条件性恐惧箱中适应2min，之后每只小鼠都将接受5次声音(条件刺激，conditioningstimulus，CS)-电击(非条件刺激，unconditioned stimulus，US)配对进行的声音和不可逃避的足底电击。每次CS-US的具体参数为：持续30s的声音(5000Hz，80dB)，在声音的最后2s伴随由不锈钢栅栏传输的不可逃避的足底电击(电流：0.8mA，持续：2s)，每次CS-US的间隔期(inter trial interval,ITI)为2min,重复5次。对照组(Control组，给予生理盐水)除外不伴随足底电击之外，其余同模型组及给药组。每只小鼠训练后清理排泄物并用30％酒精(环境A)擦拭不锈钢栅栏和托盘，避免气味对后续小鼠的恐惧记忆产生影响。
给药及消退训练：共分为2天，经过电击训练后，在造模后第3天，分别给与生理盐水(Model组)；赛洛西宾给药组(PSY组，0.1，0.5，2.5mg/kg)，给药方式为腹腔注射，给药体积均为10ml/Kg。腹腔给药1h之后，进行第一次消退训练。首先小鼠进入场景B内适应2分钟，之后开始给予30s的CS，声音参数与第一天造模时完全相同，不同的是在声音的最后2s不再伴随US，30s的声音之后间隔期为30sCS+30sITI重复15次。
在造模后第4天再次消退测试，除不需要给药之外，其他操作与第三天完全相同。
自发恢复测试：在给药之后第4天，在场景B下进行测试。
将小鼠放入场景B中，适应2min，之后开始4次CS，不伴随电击刺激，ITI为30s，即(30sCS+30sITI)，重复5次。
恐惧更新测试：在自发恢复测试完成之后24h，进行恐惧更新测试，场景为A，其余同自发恢复测试。
检测指标：通过软件分析系统对记录的数据进行分析,评价指标为僵住时间百分率(％)＝僵住时间(s)/总时间(s)×100％。计算每个事件内的僵住百分比，评价条件性恐惧。
ˉ
数据统计处理：结果以x±SEM表示，应用GraphPad-Prism 8统计软件分别对Control组vs.Model组进行Student's t test分析，Model组vs.各个剂量PSY组进行单因素方差分析。
实验结果：
1)赛洛西宾给药后24h消退测试
在赛洛西宾给药后第1天，进行消退测试时，结果表明对照组和模型相比，僵住百分比显著升高(p<0.01)，提示模型制备成功；赛洛西宾2.5mg/kg给药剂量与Model组相比，可显著降低僵住百分比(p<0.05)，提示赛洛西宾具有快速擦除恐惧记忆的作用(图4)。
2)赛洛西宾给药后第7天，恐惧更新测试僵住百分比
结果表明：赛洛西宾在给药后第7天，使用A场景进行恐惧更新测试时，对照组和模型相比，僵住百分比显著升高(p<0.001)，提示模型有效；2.5mg/kg给药剂量赛洛西宾组与Model组相比，可显著降低僵住百分比(p<0.05)，提示在恐惧更新测试指标方面，赛洛西宾具有持久擦除恐惧记忆的作用(图5)。
3)赛洛西宾给药后第8天，恐惧自发恢复测试僵住百分比
结果表明：赛洛西宾在给药后第8天，使用场景B进行恐惧自发恢复测试时，对照组和模型相比，僵住百分比显著升高(p<0.001)，提示模型有效；2.5mg/kg赛洛西宾组与Model组相比，可显著降低僵住百分比(p<0.001)，提示在恐惧自发恢复指标方面，赛洛西宾具有持久擦除恐惧记忆的作用(图6)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (3)

1.赛洛西宾在制备抗创伤后应激障碍的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述赛洛西宾在制备抗创伤后应激障碍的药物中的用途，其特征在于，所述赛洛西宾具有擦除恐惧记忆的作用。
3.根据权利要求1所述赛洛西宾在制备抗创伤后应激障碍的药物中的用途，其特征在于，所述赛洛西宾的使用量为0.5-5mg/kg。
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