BR112019024802A2 - terapia combinada para transtornos neuropsiquiátricos responsivos ao antagonista de nmdar - Google Patents

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Abstract

TERAPIA COMBINADA PARA TRANSTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS RESPONSIVOS AO ANTAGONISTA DE NMDAR São aqui descritas composições, incluindo um regime de dosagem oral, para o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos relacionados ao NMDAR, tais como depressão e transtorno obsessivo compulsivo e incluindo um antagonista de NMDAR, tais como D-ciclosserina formulada para produzir níveis plasmáticos acima de 25 microgromas/mL, combinada com antidepressivos desenvolvidos mais recentemente.

Description

“RELATÓRIO DESCRITIVO” “TERAPIA COMBINADA PARA TRANSTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS RESPONSIVOS AO ANTAGONISTA DE NMDAR” REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] O benefício é reivindicado para o Pedido de Patente Provisório US Nº 62/510.801, depositado em 25 de maio de 2017 e o Pedido de Patente Provisório US Nº 62/518.020, depositado em 12 de junho de 2017; os conteúdos de ambos são incorporados por referência aqui em sua totalidade.
CAMPO
[0002] É fornecido aqui um regime de dosagem oral para O tratamento de transtornos neuropsiquiátricos relacionados ao NMDAR tais como depressão e transtorno obsessivo compulsivo, em que o tratamento inclui um antagonista de NMDAR, tal como D-ciclosserina formulada para produzir níveis plasmáticos acima de 25 microgromas/mL, combinada com antidepressivos desenvolvidos mais recentemente.
FUNDAMENTOS
[0003] A depressão maior é uma síndrome clínica que inclui um humor triste persistente ou perda de interesse em atividades, que persiste por pelo menos duas semanas na ausência de tratamento. Os sintomas da depressão maior são tipicamente medidos usando escalas de avaliação tais como a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) ou o Inventário de Depressão de Beck (BDI). Além de incluir sintomas relevantes para humor deprimido, a HAM-D também contém sintomas sensíveis à psicose, incluindo itens para culpa, despersonalização/desrealização e paranoia. A depressão maior também pode estar associada a sintomas de ansiedade, que podem ser medidos com escalas de avaliação tais como a Escala para Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) . Os transtornos depressivos são divididos em depressão “maior (MDD) e depressão bipolar (BPD) . A depressão maior também pode ocorrer com e sem características melancólicas. Além disso, sintomas depressivos podem ocorrer no contexto de transtornos de ansiedade tais como transtorno de ansiedade generalizada, transtornos dissociativos, transtornos de personalidade ou transtornos de ajustamento com humor deprimido (DSM-IV).
[0004] Outras formas de depressão incluem depressão atípica, depressão agitada, depressão com características emocionais mistas, ciclotimia, depressão menor com distimia e transtorno de ajustamento com humor deprimido. A depressão bipolar pode ser dividida nos subtipos Bipolar I e Bipolar II com base na presença ou ausência de episódios maníacos. No transtorno bipolar, os sintomas depressivos podem ocorrer no contexto de um episódio depressivo ou um estado misto, no qual sintomas de mania e depressão ocorrem simultaneamente ou em sequência rápida. O ciclismo rápido entre mania e episódios depressivos também pode ocorrer em alguns indivíduos.
[0005] o risco de suicídio é aumenta significativamente nos transtornos depressivos, mas pode responder “diferentemente à medicação versus sintomas depressivos como um todo. Quando o suicídio ocorre, é frequentemente acompanhado por sentimentos de inutilidade ou culpa inapropriada, bem como pensamentos recorrentes de morte ou ideação suicida e culpa é um proxy aceito para o suicídio. Embora o risco de suicídio aumente nos sujeitos com um transtorno depressivo, medicações usadas até hoje para tratar tipicamente os transtornos depressivos paradoxalmente aumentam as tendências suicidas.
[0006] A maioria das teorias atuais de depressão concentra-se em sistemas cerebrais serotoninérgicos e/ou noradrenérgicos. Os tratamentos atuais para depressão maior consistem principalmente de antidepressivos mais antigos, tais como inibidores da monoamina oxidase (MAOI) e antidepressivos tricíclicos (TCAs) (por exemplo, imipramina, amitriptilina, desipramina, clomipramina) que foram primeiro desenvolvidos na década de 1960, e agentes mais recentes tais como antidepressivos tetracíclicos (TeCAs) (por exemplo, mianserina, mirtazapina), serotonina (SSRI) e inibidores da recaptação de serotonina/norefinefrina (SNRI) (por exemplo, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram, duloxetina, venlafaxina, dapoxetina, indalpina, milnaciprano, levomilnaciprano). Os MAOIS e TCAs são considerados agentes de “espectro mais amplo” que os SSRIs/SNRISs que foram desenvolvidos posteriormente.
[0007] O glutamato é um neurotransmissor cerebral alternativo que foi estudado em um grau limitado em relação à depressão ou outros transtornos afetivos. O glutamato se liga a vários tipos de receptores incluindo receptores de glutamato do tipo N-metila-D-aspartato (NMDAR). O NMDAR contém múltiplos sítios de ligação incluindo um sítio agonista para glutamato e um sítio modulador alostérico (também conhecido como receptor de glicina B, receptor de glicina insensível à estricnina) sensível aos aminoácidos cerebrais endógenos glicina e D-serina. Os agonistas no sítio da glicina aumentam a ativação de NMDAR em resposta ao glutamato enquanto os antagonistas diminuem a ativação de NMDAR.
[0008] Os agonistas e antagonistas funcional no sítio da glicina podem ser identificados usando ensaios eletrofisiológicos bem validados tais como modulação de respostas mediadas por NMDAR a agonistas de sítio de glutamato NMDAR, ou ensaios radio-receptores, tais como modulação de ligação ao sítio de ligação ao canal PCP- receptor de NMDAR. Os agonistas e antagonistas do sítio de glicina também podem ser distinguidos com base na eletrofisiologia e ligação ao receptor de compostos tais como fenciclidina (PCP) ou cetamina que se ligam ao sítio do canal (também “conhecido como receptor PCP, sítio antagonista não competitivo) do NMDAR. Os agonistas e antagonistas eficazes podem ser identificados, por exemplo, como compostos com afinidade <100 nM para o seu alvo e >10 vezes mais seletividade versus outros alvos relevantes. Os agonistas parciais são definidos como compostos que têm eficácia reduzida para induzir alteração conformacional em receptores (tipicamente 40 a 80 %) em relação a agonistas completos, e que podem induzir efeitos agonistas em doses baixas, mas efeitos antagonistas em doses altas.
[0009] Apesar da ampla gama de opções farmacológicas, as atuais abordagens de tratamento para depressão têm limitações graves. Apenas 60 a 65 % dos pacientes respondem ao regime inicial e, entre os que respondem, menos da metade atinge a remissão ou fica livre dos sintomas. Os indivíduos que não respondem a um primeiro ciclo de tratamento antidepressivo são frequentemente transferidos para um fármaco diferente, com resultados que são geralmente modestos e incrementais.
[0010] Na depressão maior, depressão refratária ao tratamento refere-se a uma forma de depressão que respondes deficientemente aos tratamentos atualmente disponíveis (por exemplo, ver nimh.nih.gov/trials/practical/stard/index.shtml de junho 2011) e que pode ter diferentes mecanismos etiopatológicos subjacentes em comparação com outras formas de depressão. As combinações de antidepressivos não demonstraram ser superiores à monoterapia para depressão refratária e tipicamente aumentam o risco de efeitos colaterais e não são recomendadas. Assim, existe uma necessidade contínua por tratamentos eficazes para depressão maior e outros transtornos relacionados ao excesso de ativação de NMDAR.
SUMÁRIO
[0011] Os SNRIsS e antidepressivos atípicos mais recentes se diferem de medicações tradicionais, pois possuem maior especificidade para alvos diferentes do transportador de serotonina e, portanto, são relativamente mais similares aos TCAs por terem modulação equilibrada de sintomas serotoninérgicos e noradrenérgicos. Em geral, os agentes mais recentes têm eficácia similar àqueles de SSRIs e SNRIS mais tradicionais, mas perfis de efeitos colaterais diferenciais (Wagner et al., Journal of Affective Disorders 228: 1 - 12, 2018). Sua interação relativa com cetamina ou outros agentes antidepressivos com base em NMDAR não foram previamente estudadas. Observou-se agora inesperadamente que SNRIs/antipsicóticos atípicos recentes têm atividades benéficas preferenciais em combinação com uma dose de D- ciclosserina associada com níveis plasmáticos >25 microgromas/mL e, portanto, mostram utilidade inesperada de combinações envolvendo alta dose de D-ciclosserina e agentes antidepressivos recentes.
[0012] Consequentemente, são aqui descritas formulações contendo um antagonista de NMDAR combinado com um antidepressivo que é retirado de uma lista que inclui levomilnaciprano, milnaciprano, vilazadona, vortioxetina, S-mirtazapina e R-mirtazapina. Os usos das composições descritas em métodos para o tratamento de depressão, OCD e transtornos de ansiedade, e para a preparação de um medicamento para o uso nesses tratamentos também são descritos.
[0013] Os objetivos, características e vantagens anteriores e outros tornar-se-ão mais evidentes a partir da seguinte descrição detalhada, que prossegue com referência às figuras anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0014] A Figura 1 é um gráfico que mostra o efeito de doses indicadas em mg/kg (mpk) de D-ciclosserina (DCS no tempo de imobilidade no teste de nadada forçada (FST após a administração oral (PO) em relação ao controle (ctl) ou comparador ativo (sertralina). * p<,05 versus Ctl; ***p<,001 versus Ctl
[0015] A Figura 2 é um gráfico que mostra o efeito de DCS em combinação com os agentes antidepressivos indicados. Conforme indicado, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 No DCS versus 300 mg/kg. ip<0,05 versus DCS 300 mg/kg sozinha.
[0016] A Figura 3 mostra os efeitos sinérgicos de DCS e mirtazapina no enterro de bolinha ***p<0,001 versus Veículo. jtp<0,05 mirtazapina + DCS 300 mg/kg versus mirtazapina sozinha. 10 camundongos foram tratados com Veículo (controle), Paroxetina (5 mg/kg), Mirtazapina (5,5 mg/kg), D-ciclosserina (30 mg/kg), D-ciclosserina (300 mg/kg) ou D-ciclosserina (300 mg/kg) + (Mirtazapina 5,5 mg/kg) que foram administrados por IP 30 minutos antes do teste. A distância percorrida durante o teste foi capturada por câmeras e quantificada usando Video Tracker Software (ViewPoint Life Sciences Software, França). No final do teste os camundongos foram removidos das gaiolas e o número de bolinhas desenterradas foi contado. Uma bolinha foi considerada enterrada se estivesse coberta pelo menos dois terços com forragem. Um efeito foi considerado significativo se p < 0,05.
[0017] A Figura 4 mostra os efeitos relativos de isômeros R e S de mirtazapina no enterro de bolinha, que mostra maiores efeitos do isômero R versus S. ***p<0,001 versus mirtazapina racêmica. 10 camundongos foram tratados com Veículo (controle), Paroxetina (5 mg/kg), S-Mirtazapina (1, 2,5, 5,0 e 10 mg/kg), R-Mirtazapina (1, 2,5, 5,0 e 10 mg/kg), R-Mirtazapina (2,5 mg/kg) + D-ciclosserina (300 mg/kg) que foram administrados por IP 30 minutos antes do teste. A distância percorrida durante o teste foi capturada por câmeras e quantificada usando Video Tracker Software (ViewPoint Life Sciences Software, França). No final do teste os camundongos foram removidos das gaiolas e o número de bolinhas desenterradas foi contado. Uma bolinha foi considerada enterrada se estivesse coberta pelo menos dois terços com forragem. Um efeito foi considerado significativo se p < 0,05.
DESCRIÇÃO DETALHADA TI. TERMOS
[0018] A menos que de outro modo explicado, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comumente entendidos por alguém com habilidade comum na técnica à qual essa divulgação pertence. Os termos singulares “um/uma” e “o/a” incluem os referentes “plurais a menos que o contexto indique claramente de outro modo. Similarmente, a palavra “ou” é intencionada a incluir “e” a menos que o contexto indique de outro modo. Deve ainda ser entendido que todos os tamanhos de base ou tamanhos de aminoácido, e todos os valores de peso molecular ou massa molecular, dados para ácidos nucleicos ou polipeptídeos, são aproximados e são fornecidos para descrição. Embora os métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou no teste desta divulgação, os métodos e materiais adequados são descritos abaixo. O termo “compreende” significa “inclui”. “Consiste essencialmente em” indica uma composição, método ou processo que inclui apenas aquelas características listadas como os elementos ativos ou essenciais, mas podem incluir elementos não ativos em adição. A abreviação “e.g.” é derivada do Latin exempli gratia, e é aqui usada para indicar um exemplo não limitante. Assim, a abreviação “e.g.”, é sinônimo do termo “por exemplo”.
[0019] Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo explicações de termos, prevalecerão. Além disso, todos os materiais, métodos e exemplos são ilustrativos e não intencionados a serem limitativos.
[0020] Administração: A introdução de uma composição em um sujeito por uma via escolhida. A administração de um composto ativo ou composição podem ser por qualquer via conhecida por alguém com habilidade na técnica. A administração pode ser local ou sistêmica. A administração sistêmica inclui qualquer via de administração designada para distribuir amplamente um composto ativo ou composição por todo o corpo através do sistema circulatório. Assim, a administração sistêmica inclui, mas não está limitada à administração oral, intra- arterial e intravenosa.
[0021] Análogo, derivado ou mimético: Um análogo é uma molécula que difere na estrutura química de um composto precursor, por exemplo um homólogo (diferindo por um incremento na estrutura química, tal como uma diferença no comprimento de uma cadeia alquila), um fragmento molecular, uma estrutura que difere por um ou mais grupos funcionais, uma mudança na ionização. Análogos estruturais são frequentemente encontrados usando relações estrutura- atividade quantitativas (OSAR), com técnicas tais como aquelas divulgado em Remington (The Science e Practice of Pharmacology, 19 Edition (1995), capítulo 28). Um derivado é uma molécula biologicamente ativa derivada da estrutura base. Um mimético é uma molécula que imita a atividade de outra molécula, tal como uma molécula biologicamente ativa. Moléculas biologicamente ativas podem incluir estruturas químicas que imitam as atividades biológicas de um composto. É reconhecido que esses termos podem se sobrepor em algumas circunstâncias. Deve ser entendido que os agentes ativos aqui descritos podem ser substituídos por derivados e análogos funcionalmente equivalentes para efeito similar.
[0022] Antagonista: Uma molécula ou composto que tende a anular a ação de outro ou, em alguns casos, que bloqueia a capacidade de uma dada substância química se ligar ao seu receptor ou outra molécula em interação, impedindo uma resposta biológica.
[0023] Quantidade eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz: indica uma quantidade não tóxica, mas suficiente do mesmo para fornecer o efeito desejado. Em uma terapia de combinação da presente invenção, uma “quantidade eficaz” de um componente da combinação é a quantidade daquele composto que é eficaz para fornecer o efeito desejado quando usado em combinação com os outros componentes da combinação. A quantidade que é “eficaz” vai variar de sujeito para sujeito, dependendo da idade e condição gerais do indivíduo, o agente ou agentes ativos particulares e semelhantes. Assim, nem sempre é possível especificar uma exata “quantidade eficaz”. Entretanto, uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por alguém com habilidade comum na técnica usando experimentação de rotina.
[0024] D-cicloserina (DCS): refere-se à D- cicloserina química (Nome do Índice da CA: 3- Isoxazolidinona, 4-amino-, (4R)-(9CI); Registro CAS 68-41- 7), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A DCS é um fármaco aprovado pela FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos) para tratamento da tuberculose e é vendido pela Eli Lilly and Company sob o nome comercial de Seromycinº. A DCS é um análogo estrutural da D-alanina e é um antibiótico de amplo espectro produzido por algumas linhagens de Streptomyces orchidaceus e S. garphalus. A DCS também é descrita aqui como “cicloserina”.
[0025] Parenteral: administrado fora do intestino, por exemplo, não através do trato alimentar. Geralmente, as formulações parentéricas são aquelas que serão administradas através de qualquer modo possível, exceto a ingestão. Este termo refere-se especialmente a injeções, sejam administradas por via intravenosa, intratecal, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, e várias aplicações de superfície, incluindo aplicação intranasal, intradérmica e tópica, por exemplo.
[0026] Portadores farmaceuticamente aceitáveis: Os portadores farmaceuticamente aceitáveis úteis nesta divulgação são convencionais. A Remington's Pharmaceutical Sciences, por E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15º Edição (1975), descreve composições e formulações adequadas para a liberação farmacêutica dos compostos aqui divulgados. Em geral, a natureza do portador dependerá do modo particular de administração que está sendo empregado. Por exemplo, as formulações parentéricas geralmente compreendem fluidos injetáveis que incluem fluidos farmaceuticamente e fisiologicamente aceitáveis, como água, solução salina fisiológica, soluções salinas balanceadas, dextrose aquosa, glicerol ou semelhantes como veículo. Para composições sólidas (por exemplo, formas de pó, pílula, tablete ou cápsula), os veículos sólidos não tóxicos convencionais podem incluir, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido ou estearato de magnésio. Além dos transportadores biologicamente neutros, as composições farmacêuticas a serem administradas podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umectantes ou emulsificantes,
conservantes e agentes tamponantes de pH e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio ou monolaurato de sorbitano.
[0027] Agente farmacêutico: Um composto ou composição química capaz de induzir um efeito terapêutico ou profilático desejado quando administrado adequadamente a um sujeito ou uma célula.
[0028] Sujeito: Organismos multicelulares vivos incluindo organismos vertebrados, uma categoria que inclui mamíferos humanos e não humanos. Os sujeitos humanos aqui descritos também são referidos como “pacientes”.
[0029] Sujeito suscetível a uma doença ou condição: Um sujeito capaz, propenso ou predisposto a desenvolver uma doença ou condição. Entende-se que um indivíduo que já apresenta ou apresenta sintomas de uma doença ou condição é considerado “suscetível”, uma vez que já a desenvolveu. Por exemplo, é apreciado que os pacientes que sofrem de depressão são suscetíveis à suicídio.
[0030] Tratar e tratamento: refere-se à redução na gravidade e/ou frequência dos sintomas, eliminação dos sintomas e/ou sua causa subjacente, prevenção da ocorrência de sintomas e/ou sua causa subjacente e melhoria ou correção de danos. Assim, por exemplo, “tratar” um paciente envolve a prevenção de um distúrbio específico ou evento fisiológico adverso em um indivíduo suscetível, bem como o tratamento de um indivíduo clinicamente sintomático.
II. VISÃO GERAL DAS VÁRIAS MODALIDADES
[0031] São aqui descritas composições para O uso no tratamento de um transtorno neuropsiquiátrico do receptor NMDA em um sujeito humano, que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro agente que é um antagonista do receptor NMDA; e um segundo agente que é um antidepressivo selecionado de levomilnaciprano, milnaciprano, vilazadona, vortioxetina, S-mirtazapina e R- mirtazapina, e em que o transtorno neuropsiquiátrico do receptor NMDA é selecionado de depressão, transtorno obsessivo compulsivo e transtornos de ansiedade.
[0032] Em modalidades particulares, o primeiro agente é D-ciclosserina fornecida em uma dose antagonista líquida, tal como uma dose de 2500 mg/dia a <1.000 mg/dia e é formulada para produzir um nível plasmático médio no sujeito superior a 25 pg/ml, e mais particularmente uma dose de 7,5 a 12,5 mg/kg/dia.
[0033] Em outras modalidades particulares, o primeiro agente é selecionado de cetamina, GlyX-13, NRX- 1074, NYX-2925, AGN-241751 e Gavestinel.
[0034] Em algumas modalidades, a composição descrita é usada nos tratamentos de depressão que é depressão maior, transtorno depressivo maior, depressão atípica, agitada, melancólica ou transtorno distímico. Em outras modalidades, a depressão é transtorno bipolar, tal como transtorno depressivo bipolar tipo I ou bipolar tipo 2 ou está associada com episódios depressivos ou mistos associados à depressão bipolar.
[0035] Em algumas modalidades, a composição descrita reduz os sintomas de depressão, reduz a incidência de suicídio ou trata ideação de suicídio no sujeito. Em outras modalidades, o transtorno está associado com suicídio.
[0036] Também é fornecida aqui uma composição que inclui um primeiro agente que é um antagonista do receptor NMDA; e um segundo agente que é um antidepressivo selecionado de levomilnaciprano, milnaciprano, vilazadona, vortioxetina, S-mirtazapina e R-mirtazapina.
[0037] Em modalidades particulares da composição descrita, o primeiro agente é D-ciclosserina fornecida em uma dose antagonista líquida, tal como 2500 mg/dia a <1.000 mg/dia e para produzir um nível plasmático médio em um sujeito superior a 25 upg/ml, e tais como 7,5 a 12,5 mg/kg/dia.
[0038] Em outras modalidades particulares da composição descrita, o primeiro agente é selecionado de cetamina, GlyX-13, AGN-241751 e Gavestinel.
[0039] Em ainda outras modalidades, a composição descrita é formulada em uma formulação de liberação sustentada.
[0040] Os métodos de tratamento de um transtorno neuropsiquiátrico responsivo ao receptor NMDA selecionado de depressão, transtorno obsessivo compulsivo e transtornos de ansiedade, administrando-se a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das composições acima descrita também são descritos.
[0041] Adicionalmente, são fornecidos usos das composições descritas na preparação de um medicamento para o tratamento das condições descritas.
III. MÉTODOS PARA o TRATAMENTO DE DEPRESSÃO, OCD E TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
[0042] É aqui demonstrada a descoberta de que níveis plasmáticos de D-ciclosserina antagonista estão associados com efeitos antidepressivos em roedores. Também é fornecida a primeira demonstração de D-ciclosserina para aumento da hiperatividade locomotora, e a primeira demonstração de que diferentes classes de antidepressivos são diferentemente capazes de modular a hiperatividade locomotora em combinação com D-ciclosserina fornecida em uma dosagem antagonista líquida, sugerindo efetividade clínica diferencial. Esses achados permitem o desenvolvimento de estratégias de dosagem inesperadas de D- ciclosserina para o tratamento de doenças neuropsiquiátricas humanas e sugerem efeitos combinatórios benéficos inesperados de D-ciclosserina com tipos específicos de medicação antidepressiva e, particularmente, agentes antidepressivos desenvolvidos mais recentemente. Em vista dessas e de outras observações descritas, são aqui fornecidas composições e métodos para o tratamento de condições neuropsiquiátricas associadas com a neurotransmissão de NMDR excessiva e, particularmente, depressão, transtorno obsessivo compulsivo e transtornos de ansiedade.
[0043] Em uma modalidade, a composição descrita inclui dois ingredientes ativos, em que o primeiro dos dois ingredientes ativos é um agente antagonista de NMDAR, tal como D-ciclosserina formulada para produzir níveis plasmáticos sustentados de D-ciclosserina de >25 microgromas/mL e em que o segundo dos dois ingredientes ativos é um antidepressivo, que em certas modalidades pode ser selecionado de levomilnaciprano, milnaciprano, vilazadona, vortioxetina, S-mirtazapina e R-—mirtazapina.
[0044] As composições aqui descritas são compostas por um composto antagonista de NMDAR. Os NMDARs são um tipo de receptor neuronal para o neurotransmissor cerebral glutamato. Os NMDARs participam de uma gama de funções cerebrais incluindo processamento sensorial, cognição e regulação emocional. Os NMDARs são compostos por múltiplas subunidades denominadas GluNl, GluN2 e GluN3 (anteriormente NR1, NR2 e NR3). Existem múltiplas formas de GluNl, GluN2 e GluN3. Um NMDAR pode consistir de várias combinações de subunidades GluNl, GluN2 e GluN3 em várias quantidades. Os agonistas e antagonistas podem afetar todos NMDARS equivalentemente, ou podem ser seletivos para um NMDAR contendo tipos de subunidade específicos. Os métodos aqui descritos incluem o uso de antagonistas de NMDAR.
[0045] Recentemente, também foi demonstrado que o antagonista não competitivo de NMDAR, cetamina, têm efeitos antidepressivos em seres humanos quando testado em indivíduos com depressão resistente ao tratamento. O composto mostra efeitos similares em depressão unipolar e bipolar. Outros antagonistas não competitivos de NMDAR, tais como MK-801, também mostram efeitos antidepressivos em modelos animais. Entretanto, os efeitos antidepressivos induzidos pela cetamina estão associados com exacerbação de psicose, o que reduz significativamente sua utilidade em situações clínicas.
[0046] Os NMDARs contêm sítios de ligação para o neurotransmissor glutamato e para os aminoácidos moduladores endógenos glicina e D-serina. Os NMDARs também são sensíveis ao estado redox do tecido circundante por meio de um sítio redox/sítio de ligação de poliamina. Os agentes que se ligam a esses sítios e reduzem a atividade de NMDAR são denominados inibidores competitivos.
[0047] O sítio de ligação ao glutamato NMDAR seletivamente liga o derivado de glutamato sintético N- metil-D-aspartato com alta afinidade. o sítio é alternativamente referido como o sítio de reconhecimento de glutamato ou o sítio de reconhecimento de NMDA do NMDAR.
[0048] O sítio de ligação NMDAR glicina/D-serina foi referido como o sítio modulador de glicina, o sítio modulador alostérico ou o receptor de glicina-B.
[0049] Os NMDARs formam um canal iônico que é bloqueado por vários fármacos de abuso, tais como fenciclidina (PCP), cetamina ou dizocilpina (MK-801). Esses compostos se ligam a um sítio que foi denominado o receptor PCP. Agentes que bloqueiam o canal iônico associado ao NMDAR são coletivamente denominados antagonistas não competitivos de NMDAR ou bloqueadores de canal de NMDAR. O bloqueio de NMDARs por bloqueadores de canal leva a um estado clínico psicótico que se assemelha bastante à esquizofrenia.
[0050] Nos métodos descritos, os NMDARs também podem ser inibidos por antagonistas que se ligam ao sítio de reconhecimento de glutamatos, ao sítio de reconhecimento de glicina ou ao sítio de ligação de poliamina. Historicamente, antagonistas de alta afinidade de NMDAR foram usados em múltiplos contextos clínicos.
[0051] O Selfotel (CGS19755) é um exemplo de um antagonista que se liga ao sítio de reconhecimento de glutamato. Vários desses compostos foram desenvolvidos para indicações de CNS, tais como acidente vascular cerebral ou epilepsia. Quando usados em doses suficientes para inibir significativamente o NMDAR, esses compostos, como bloqueadores de canal, levam a sintomas clínicos psicotomiméticos.
[0052] Compostos adicionais que funcionam como antagonistas do sítio de reconhecimento de glutamato incluem aptiganel (Cerestat, CNS-1102) e compostos relacionados como descrito em Reddy et al., J Med Chem 37: 260 - 7. 1994). Compostos adicionais que funcionam como antagonistas do sítio de reconhecimento de glutamato incluem funcionalidades de ácido alfa-amino-carboxílico e ácido fosfônico separadas por uma variedade de unidades espaçadoras. Um exemplo é ácido 2-amino-5-fosfonovalérico (AP5) (Watkins, J. C.; Evans, R. H., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981, 21, 165), que contém uma cadeia de carbono saturada. Exemplos mais complexos, que contêm elementos que realçam a rigidez estrutural e, portanto, a potência, incluem CPP, ácido cis-4- (fosfonometil)-2- piperidinocarboxílico (CGS-19755) (Lehman, J. et al., O.
Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246, 65) e ácido (E)-2-amino-4- metil-5-fosfono-3-pentenóico (CGP-37849) (Schmutz, M. et al., Abs. Soc. Neurosci. 1988, 14, 864). Ver Pat. U.S. Nº
7.345.032, concedida em 18 de março de 2008 e Pat. U.S. Nº
5.168.103, incorporados aqui por referência em sua totalidade.
[0053] Nos métodos descritos, os NMDARs também podem ser inibidos por antagonistas que se ligam ao sítio de reconhecimento de glicina. Em uma modalidade particular, essa inibição é por D-ciclosserina, administrada em uma dosagem produtora de antagonista.
[0054] A D-ciclosserina, também referida aqui como “ciclosserina”, é um composto correntemente aprovado para o tratamento de tuberculose (TB). Os efeitos psicotrópicos da ciclosserina foram observados no final da década de 1950 em pacientes sendo tratados para TB. Em um relatório inicial, os efeitos da ciclosserina foram observados em sintomas tais como anorexia, astenia e insônia. Entretanto, nenhum diagnóstico psiquiátrico formal foi feito. Além disso, a ciclosserina foi recomendada “principalmente para os tratamentos de tensão e insônia, em oposição à depressão.
[0055] Por causa de sua capacidade de se ligar ao NMDAR e das teorias ligando o NMDAR à esquizofrenia, a D- ciclosserina foi estudada na esquizofrenia resistente ao tratamento. Em doses baixas, verificou-se que a D- ciclosserina produz efeitos benéficos em alguns, mas não em todos os estudos, e pode agravar os sintomas em indivíduos que recebem clozapina. Além disso, em doses mais altas
(>250 mg), entretanto, a D-ciclosserina agrava a psicose e, de acordo com a bula, é contraindicada em esquizofrenia, depressão e transtornos de ansiedade. Pesquisas com D- ciclosserina em modelos pré-clínicos também não sugeriram sua utilidade em doses altas no tratamento de depressão. Foi relatado que agonistas parciais de NMDAR, em particular ácido l-aminociclopropano carboxílico (ACPC), têm eficácia em modelos animais, mas ainda não foram testados em estudos em humanos. Além disso, os efeitos foram apenas observados na dose mais baixa testada, afastando a alta dose de tratamento em seres humanos. Em modelos de depressão em animais, a tolerância durante semanas também foi observada, argumentando contra o uso sustentado a longo prazo.
[0056] Por exemplo, verificou-se que a D- ciclosserina relatada para o uso em uma dose de 250 mg/dia não apresenta efeito significativo nos sintomas de depressão maior e, além disso, as informações de prescrição geralmente disponíveis afirmam que o uso de D-ciclosserina é contraindicado em indivíduos com um histórico de epilepsia, depressão, ansiedade severa ou psicose (Lilly. Seromycin (ciclosserina) capsules prescribing information. Indianapolis, Ind.; 28 de abril de 2005).
[0057] A D-ciclosserina produz principalmente efeitos agonistas em doses de até aproximadamente 100 mg, e principalmente efeitos antagonistas em doses acima de 500 mg, com efeitos intermediários em doses intermediárias. As concentrações plasmáticas associadas com os principais efeitos agonistas são principalmente <10 upg/mL. As concentrações plasmáticas associadas com efeitos antagonistas são >25 ug/ml. Responsabilidade aumentada para toxicidade é observada em níveis plasmáticos >35 pg/mL.
[0058] A D-ciclosserina é tipicamente administrada para o tratamento de tuberculose em doses de 250 a 1.000 mg. Assim, doses típicas são 250 mg, 500 mg, 750 mg ou
1.000 mg. Doses intermediárias, tais como 550, 600, 650, 700, 800, 850 ou 900 mg também são possíveis. Em modalidades particulares das composições e métodos descritos, a D-ciclosserina é administrada a um sujeito em uma dose superior a 500 mg/dia a inferior ou igual a 1.000 mg/dia, incluindo, mas não se limitando às doses intermediárias acima. As doses eficazes de D-ciclosserina para o uso intencionado em seres humanos requerem níveis plasmáticos sustentados superiores a >25 ug/ml, que em modalidades particulares são fornecidos por uma dosagem superior ou igual a 10 mg/kg em um sujeito adulto. A reavaliação desses níveis requer doses humanas acima de 500 mg/dia, que em um adulto médio será de cerca de 700 mg/dia ou maior. A dosagem humana de D-ciclosserina para produzir efeitos antagonistas líquidos pode ser entendida a partir de estudos de farmacocinética humana.
[0059] A farmacocinética (PK) de D-ciclosserina em seres humanos depois de uma dose de 500 mg foi previamente estudada. Parâmetros críticos incluem concentração máxima (pico) obtida (Cmax), tempo para concentração máxima (Tmax) e área sob a curva (AUC) durante o intervalo de dosagem.
[0060] Por exemplo, Zhu et al. (Zhu M, Nix DE,
Adam RD, Childs JM, Peloquin CA. Pharmacokinetics of cycloserine under fasting conditions and with high-fat meal, orange juice, and antacids. Pharmacotherapy. 2001; 21 (8): 891 - 7) mostrou valores de Cmax médio de 14,8 microgromas/mL sob condições de jejum, com uma faixa de 12,1 a 30,6 microgromas/mL. Os níveis de AUC médios durante 24 horas foram 214 microgromas-hora/mL com uma faixa de 163 a 352, correspondendo a níveis plasmáticos sustentados médios de 8,9 microgromas/mL com uma faixa de 6,8 a 14,7 microgromas/mL.
[0061] Park et al., (Park SI, Oh J, Jang K, Yoon J, Moon SJ, Park JS, Lee JH, Song J, Jang IJ, Yu KS, Chung JY. Pharmacokinetics of Second-Line Antituberculosis Drugs after Multiple Administrations in Healthy Volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59 (8): 4429 - 35.) avaliaram a farmacocinética de 250 maq PO de D-ciclosserina dada a cada 12 horas, e observaram valores de Cmax médios de 24,9 microgromas/mL e uma AUC média durante 12 horas de 242,3 mg-h/L, correspondendo a um nível plasmático médio de 20,2 microgromas/mL.
[0062] Hung et al., 2014 (Hung WY, Yu MC, Chiang YC, Chang JH, Chiang CY, Chang CC, Chuang HC, Bai KJ. Serum concentrations of cycloserine and outcome of multidrug- resistant tuberculosis in Northern Taiwan. Int J Tuberc Lung Dis. 2014; 18 (5): 601 - 6) avaliaram os níveis de PK durante tratamento clínico com DCS. A dose media entre os sujeitos foi de 8,8 mg/kg, com a maioria dos sujeitos (n=27) recebendo 500 mg/dia de DCS, e uma minoria 750 mg/dia (n=4) ou 250 mg/dia (n=2). As concentrações de DCS a 2 e 6 horas depois da dosagem foram 19,7 e 18,1 microgromas/mL.
[0063] Assim, um achado consistente de estudos de PK humanos é que doses plasmáticas sustentadas após a administração de 500 ma de D-ciclosserina estão consistentemente abaixo de 25 microgromas/mL. Como aqui descrito, os efeitos antidepressivos de D-ciclosserina são observados em dosagens acima de 25 microgromas/mL. Consequentemente, a dose diária para produzir esses níveis plasmáticos necessariamente será acima de 500 mg/dia, como aqui descrito. Essas doses incluem quantidades maiores que mg/kg/dia, tais como 10, 12, 14, 16 e 18 mg/kg/dia.
[0064] O felbamato é outro exemplo de um composto que pode atuar através do sítio de ligação de glicina, e que pode ser usado nos métodos descritos. Quando administrada a humanos, o felbamato produz efeitos psicóticos que limitam sua utilidade clínica (por exemplo, Besag FM, Expert Opin Drug Saf 3: 1 - 8, 2004).
[0065] O gavestinel (GV-150,526) é outro exemplo de um antagonista no sítio de ligação de glicina para o uso como aqui descrito. Outros compostos similarmente úteis são descritos em DiFabrio et al., J Med Chem 40: 841 - 50, 1997, que é aqui incorporado por referência. Outros exemplos de antagonistas do sítio de glicina que são adequados para o uso nas composições farmacêuticas e métodos aqui descritos são aqueles referidos a seguir: Pat. U.S. Nº 6.667.317 que foi concedida em 23 de dezembro de
2003; Pat. U.S. Nº 6.080.743 que foi concedida em 27 de junho de 2000; Pat. U.S. Nº 5.990.108, que foi concedida em 23 de novembro de 1999; Pat. U.S. Nº 5.942.540, emitido em 24 de agosto de 1999; Pedido de Patente Mundial WO 99/34790 que foi emitido em 15 de julho de 1999; WO 98/47878, que foi publicado em 29 de outubro de 1998; Pedido de Patente Mundial WO 98/42673, que foi publicado em 1 de outubro de 1998; Pedido de Patente Europeia EP 966475Al, que foi publicado em 29 de dezembro de 1991; Pedido de Patente Mundial 98/39327, que foi publicado em 11 de setembro de 1998; Pedido de Patente Mundial WO 98/04556, que foi publicado em 5 de fevereiro de 1998; Pedido de Patente Mundial WO 97/37652, que foi publicado em 16 de outubro de 1997; Pat. U.S. Nº 5.837.705, que foi concedida em 9 de outubro de 1996; Pedido de Patente Mundial WO 97/20553, que foi publicado em 12 de junho de 1997; Pat. U.S. Nº
5.886.018, que foi concedida em 23 de março de 1999; Pat. U.S. Nº 5.801.183, que foi concedida em 1 de setembro de 1998; Pedido de Patente Mundial WO 95/07887, que foi concedida em 23 de março de 1995; Pat. U.S. Nº 5.686.461, que foi concedida em 11 de novembro de 1997; Pat. U.S. Nº
5.622.952, concedida em 22 de abril de 1997; Pat. U.S. Nº
5.614.509, que foi concedida em 25 de março de 1997; Pat. U.S. Nº 5.510.367, que foi concedida em 23 de abril de 1996; Pedido de Patente Europeia 517.347Al, que foi publicado em 9 de dezembro de 1992; Pat. U.S. Nº 5.260.324, que foi publicada em 9 de novembro de 1993. As patentes e pedidos de patentes anteriores são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
[0066] GlyX-13 (Rapastinel) é um tetra-peptídeo (treonina-prolina-prolina-treonina) que funciona como um agonista/antagonista misto no sítio da glicina. O NRX-1074 (apostimel) é uma molécula disponível oralmente com propriedades similares ao GlyX-13. O NYX-2925 ((2S, 3R)-3- hidróxi-2-((R)-5-isobutiril-l-oxo-2,5-diazaspiro[3,4]octan- 2-il)butanamida) é uma molécula pequena projetada com base nos efeitos de GlyX-13. O AGN-241751 (Allergan) é uma molécula pequena disponível oralmente análoga de GlyX-13. O CERC-301 (Rislenemdaz) é um antagonista seletivo da subunidade 2B de NMDAR oralmente ativo. AZD-6765 (Lanicemina) é um antagonista de NMDAR de baixa captura. S- cetamina (esketamina) é o isômero S de cetamina racêmica. R-cetamina é o isômero R de cetamina racêmica. AV-101 (4- Clorocinurenina (4-Cl Kyn) é um pró-fármaco de molécula pequena oralmente ativo de ácido 7-clorocinurênico, que atua como um antagonista do sítio de glicina de NMDAR.
[0067] Outros exemplos de antagonistas do sítio de glicina que podem ser usados na composição farmacêutica e métodos são aqui descritos N-(6,7-dicloro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalin-5-il)-N-(2-hidróxi-etil)- metanossulfonamida e 6, T-dicloro-5- [3-metóximetil-5-(1- oxipiridin-3-il)-[1,2,4]triazol-4-11]-1,4-di-hidro-quinoxa- lina-2,3-diona.
[0068] Antagonistas de NMDAR adicionais para o uso aqui são descrito em Schiene et al., Pedido de Patente U.S. Nº US2001/0306674 Al, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade, e incluem, sem estar limitado a estes, ácidos fosfônicos contendo N, tais como norvalina (AP5), D- norvalina (D-AP5), ácido 4-(3-fosfono-propil)-piperazina-2- carboxílico (CPP), ácido D- (E) -4- (3-fosfonoprop-2- enil)piperazina-2-carboxílico (D-CPPene), ácido cis-4- (fosfonometil)-2-piperidina carboxílico (Selfotel, cGs 19755), SDZ-220581, PD-134705, LY-274614 e WAY-126090; ácidos quinolínicos, tais como ácido cinurênico, ácido 7- cloro-cinurênico, ácido 7-cloro-tiocinurênico e ácido 5,7- dicloro-cinurênico, pró-fármacos destes, tais como 4- clorocinurenina e 3-hidróxi-cinurenina; 4-aminotetra- hidroquinolin-carboxilatos, tais como L-689,560; 4- hidroxiquinolin-2(1H)-onas, tais como L—-701,324; quinoxalinadionas, tais como licostinel (ACEA-1021) e CGP- 68,730A; derivados de 4,6-dicloro-indol-2-carboxilato tais como MDL-105,519, gavestinel (GV-150,526) e GV-196,771A; compostos tricíclicos, tais como ZD-9,379 e MRZ-2/576, (+)- HA-966, derivados de morfinano, tais como dextrometorfano e dextrofano; benzomorfanos, tais como BIII-277CL; outros opioides, tais como dextropropoxifeno, cetobemidona, dextrometadona e D-morfina; amino-adamantanos, tais como amantadina e memantina; amino-alquil-ciclo-hexanos, tais como MRZ-2/579; ifenprodil e compostos tipo ifenprodil, tais como eliprodil e PD-l196,860; iminopirimidinas; Ou outros antagonistas de NMDAR tais como nitroprussiato, D- ciclosserina, ácido l-aminociclopropano-carboxílico, dizocilpina (MK 801) e seus análogos, fenciclidina (PCP)
cetamina ((R,S)-2-(2-Clorfenil)-2-(metilamino)cclo-hexan-l-
on), (R) -cetamina, (S) -cetamina, remacemida e seus metabólitos des-glicinil FPL-12,495, AR-R-15,896, metadona, sulfazocina, AN19/AVex-144, AN2/AVex-73, Besomprodil, CGX- 1007, EAB-318, Felbamato e NPS-1407. Os antagonistas de NMDAR são, por exemplo, divulgados em “Analgesics”, editado por H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann, 2002, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGahA, Weinheim, Alemanha, em particular páginas 389 a 428. As respectivas partes da descrição são aqui incorporadas por referência e fazem parte da presente divulgação.
[0069] Junto com os antagonistas identificados de NMDAR, compostos eficazes adicionais podem ser identificados usando ensaios eletrofisiológicos bem validados, tais como modulação de respostas mediadas por NMDAR aos agonistas de sítio de glutamato NMDAR, ou ensaios radioreceptores, tais como modulação de ligação ao sítio de ligação ao canal PCP-receptor de NMDAR. Agonistas e antagonistas do sítio de glicina também podem ser distinguidos com base na eletrofisiologia e ligação ao receptor dos compostos tais como fenciclidina (PCP) ou cetamina que se ligam ao sítio do canal. Agonistas parciais são definidos como compostos que têm eficácia reduzida para induzir alteração conformacional em receptores (tipicamente 40 a 80 %) em relação aos agonistas completos. Agonistas/antagonistas mistos são compostos que podem induzir efeitos agonistas em doses baixas, mas efeitos antagonistas em doses altas.
[0070] Os métodos descritos referem-se à DCS fornecida em dosagens intencionadas a produzir concentrações sanguíneas e/ou plasmáticas acima de 25 microgromas/mL. Será entendido que os níveis de D- ciclosserina no sangue e/ou plasma podem ser determinados usando técnicas analíticas padrão, tais como cromatografia líquida de alta pressão.
[0071] os níveis plasmáticos associados com efeitos antidepressivos de D-ciclosserina podem ser determinados usando testes comportamentais em roedores, tais como o teste de nadada forçada (FST), que previamente demonstrou ser sensível aos efeitos de antagonistas do sítio de glicina NMDAR, tais como ACPC de 1- aminociclopropanocarboxilato (Trullas et al., Eur OT Pharmacol. 1991; 203: 379 - 385).
[0072] Em geral, a hiperatividade locomotora é considerada um análogo de roedor de efeito psicotomimético. Um estudo anterior não encontrou aumentos significativos na atividade locomotora em camundongos quando D-cicloserina foi administrada em doses de até 160 mg / kg. No entanto, a D-cicloserina potencializou os efeitos de uma dose baixa do antagonista não competitivo do NMDAR MK-801(Carlsson ML, Engberg G, Carlsson A. Effects of D-cycloserine and (+)-HA- 2966 on the locomotor stimulation induced by NMDARantagonists and clonidine in monoamine-depleted mice. J Neural Transm Gen Sect. 1994; 95 (3): 223 - 233).
[0073] O segundo dos dois agentes ativos nas composições farmacêuticas descritas é um agente antidepressivo.
[0074] Em algumas modalidades, o antidepressivo é um antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), um inibidor de recaptação de serotonina/noradrenalina (SNRI), um antipsicótico aprovado para o tratamento da depressão ou uma combinação dos mesmos. Outros antidepressivos para uso nas composições e métodos descritos incluem inibidores da monoamina oxidase (MAOI), TCAs, tais como, mas não se limitando a imipramina, amitriptilina, desipramina, clomipramina, TeCAs como mianserina, mirtazapina, inibidores de recaptação de serotonina (SSRI) e serotonina/norefinefrina (SNRI), tais como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram, duloxetina, venlafaxina e outros, como será avaliado pelo técnico habilitado.
[0075] Os tratamentos atuais para a depressão maior consistem principalmente de antidepressivos mais antigos, tais como inibidores da monoamina oxidase (MAOI) e antidepressivos tricíclicos (TCAs) (por exemplo, imipramina, amitriptilina, desipramina, clomipramina) que foram primeiro desenvolvidos na década de 1960, e agentes mais recentes tais como antidepressivos tetracíclicos (TeCAs) (por exemplo, mianserina, mirtazapina), serotonina (SSRI) e inibidores da recaptação de serotonina/norefinefrina (SNRI) (por exemplo, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram, duloxetina, venlafaxina, dapoxetina, indalpine, milnaciprano, levomilnaciprano). MAOIS e TCAs são considerados agentes de “espectro mais amplo” que
SSRIsS/SNRISs que foram desenvolvidos posteriormente.
[0076] Outros agentes antidepressivos mostram mecanismo diferencial de ação. A bupropiona é um medicamento antidepressivo que funciona como um inibidor da recaptação de norepinefrina-dopamina (NDRI) e também é aprovado para parar de fumar.
[0077] Os SNRIS podem diferir na especificidade relativa dos transportadores de serotonina (SERT) versus transportadores de noradrenalina (NET). Por exemplo, agentes SNRI tradicionais, como venlafaxina, duloxetina e desvenlafaxina, mostram afinidade substancialmente maior para transportadores SERT versus NET, enquanto agentes mais recentes, como milnacipram e levomilnacipran, mostram afinidade mais equilibrada para transportadores NET versus SERT. Esses compostos têm, portanto, razões de recaptação de serotonina:noradrenalina mais semelhantes às dos TCAs do que os SSRIsS ou outros SNRIs.
[0078] A vilazodona é considerada um antidepressivo atípico, pois funciona como um SSRI e como agonista parcial dos receptores 5HTIA e, portanto, foi denominada agonista parcial da serotonina e inibidor da recaptação (SPARI) (Schwartz et al., Vilazodone: A Brief Pharmacological and Clinical Review of the Novel Serotonin Partial Agonist and Reuptake Inhibitor, Ther Adv Psychopharmacol. 1: 81 - 87, 2011). Acredita-se que a combinação de inibição da recaptação de serotonina e agonista de 5-HTIA funciona como um antidepressivo em níveis mais baixos de ocupação de transportadores de serotonina que de outro modo (Kohler et al., J Psychopharmacogy, 30: 13 - 22, 2016).
[0079] A vortioxetina é considerada um antidepressivo —“multimodal, pois funciona como 1) um inibidor de transporte de serotonina, 2) um agonista parcial dos receptores 5-HT1A e 3) um antagonista parcial dos receptores 5-HT1B, 5HT1ID e 5-HT7 (Stahl SM, Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): enhancing serotonin release by combining serotonin (5HT) transporter inhibition with actions at S5HT receptors (SHT1A, SHTI1B, SHT1D, 5HT7 receptors) CNS Spectrums (2015), 20, 93 — 97)
[0080] Levopmilnaciprano e milnaciprano, embora considerados SNRIs, têm uma proporção muito menor de razão serotonina:norefinefrina que os agentes SNRI anteriormente comercializados. Assim, enquanto a venlafaxina, duloxetina e desvenlafaxina apresentam razões de serotonina:norepinefrina de 10:1 ou maior, o levomilnaciprano tem uma razão de apenas 1,2:1 e o milnaciprano tem uma razão de apenas 1,6:1 (Sansone RA, Sansone LA Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors: a pharmacological comparison. Innov Clin Neurosci. 11 (3 - 4): 37 - 42). Os perfis de ligação de milnaciprano e levomilnaciprano são, portanto, mais similares aos TCAs que outros SNRIs.
[0081] Mirtazapina é uma mistura racêmica de S(+)mirtazapina (também chamada S-mirtazapina) e R(-)mirtazapina (também chamada R-mirtazapina) que funciona como um antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico (NaSSA). Os enantiômeros de S(+)mirtazapina e a R(-)mirtazapina são farmacologicamente ativos, mas podem ter efeitos de compensação. Assim, por exemplo, em um estudo, a mirtazapina racêmica produziu efeitos bifásicos em um ensaio de nocicepção de roedor, enquanto R(-)mirtazapina produziu apenas efeitos antinociceptivos e a S(+)mirtazapina exerceu efeitos pró-nociceptivos (Freynhagen et al., Brain Res Bull 69: 168 - 173, 2006). Também, são observadas diferenças no perfil de ligação entre os enantiômeros que conferem efeitos diferenciais em aspectos específicos de ligação, que podem conferir vantagens sobre o racemato para o tratamento de transtornos específicos.
[0082] Os níveis de dosagem aprovados para os agentes antidepressivos aqui descritos podem ser determinados a partir de fontes padrão, tais como insertos empacotados aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.
[0083] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é fornecido em uma dose subterapêutica, se o segundo agente terapêutico é fornecido isoladamente.
[0084] As composições fornecidas podem ser usadas em métodos para tratar depressão, OCD e transtornos de ansiedade em um sujeito em necessidade das mesmas, em que o sujeito é administrado uma dose oral da composição descrita como aqui descrito.
[0085] Em algumas modalidades dos métodos de tratar depressão, os dois ingredientes ativos da composição descrita são fornecidos em uma única composição farmacêutica. Em outras modalidades, os agentes ativos são fornecidos separadamente.
[0086] Em algumas modalidades, o sujeito recebeu tratamento previamente com um agente antidepressivo. Em algumas “modalidades, o dito agente antidepressivo é cetamina. Em algumas modalidades, o agente antidepressivo é um agente anti-NMDAR.
[0087] Em algumas modalidades, o sujeito sofre de mania, ou em algumas modalidades, o sujeito sofre de transtorno bipolar.
[0088] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir a incidência ou tratar suicídio ou ideação de suicídio em um sujeito ou população em necessidade do mesmo, o método compreendendo fornecer ao sujeito um regime de dosagem oral como aqui descrito. Em tais modalidades, os métodos ainda incluem administrar um segundo agente terapêutico para o tratamento de depressão ou para a redução da incidência ou tratamento de suicídio ou ideação de suicídio em um sujeito ou população em necessidade dos mesmos.
[0089] Em algumas modalidades, o regime compreende administrar um segundo agente terapêutico que é um antidepressivo, e a dita dosagem está de acordo com diretrizes de prescrição padrão.
[0090] Em algumas modalidades, o regime compreende um segundo agente terapêutico que é uma medicação psicotrópica.
[0091] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser administradas ao paciente por qualquer, ou uma combinação, de várias vias, por exemplo enquanto a D-ciclosserina pode ser administrada oralmente, o segundo agente terapêutico administrado, como aqui descrito, pode ser administrado por qualquer via apropriada, por exemplo, tal segundo agente terapêutico pode ser fornecido como um preparação de depósito oral, intravenosa, transmucosal (por exemplo, nasal, vaginal, etc.), pulmonar, transdérmica, ocular, bucal, sublingual, intraperitoneal, intratecal, intramuscular, ou longo prazo.
[0092] Em algumas modalidades, as composições sólidas para administração oral pode conter portadores ou excipientes adequados, tais como amido de milho, gelatina, lactose, acacia, sacarose, celulose microcristalina, caulim, manitol, difosfato de cálcio, carbonato de cálcio cloreto de sódio, lipídeos, ácido algínico, ou ingredientes para liberação lenta controlada. Desintegradores que podem ser usados incluem, sem limitação, celulose microcristalina, amido de milho, amidoglicolato de sódio e ácido algínico. Aglutinantes para tablete que podem ser usados incluem, sem limitação, acacia, metilcelulose carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropil metilcelulose, sacarose, amido e etilcelulose.
[0093] Em algumas modalidades, as composições líquidas para administração oral preparada em água Ou outros veículos aquosos podem incluir soluções, emulsões, xaropes e elixires contendo, junto com o(s) composto(s) ativo(s), agentes umectantes, adoçantes, agentes corantes e agentes flavorizantes. Várias composições líquidas e em pó podem ser preparadas por métodos convencionais para inalação nos pulmões do paciente a ser tratado.
[0094] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico pode ser formulado como uma composição injetável, que pode conter vários portadores tais como óleos vegetais, dimetilacetamida, dimetilformamida, lactato de etila, carbonato de etila, miristato de isopropila, etanol, polióis (glicerol, propileno glicol, polietilenoglicol líquido e semelhantes).
[0095] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico pode ser formulado como uma injeção intravenosa, os compostos podem ser administrados pelo método de gotejamento, em que uma composição farmacêutica contendo o(s) composto(s) ativo(s) e um excipiente fisiologicamente aceitável são infundidos.
[0096] Os excipientes fisiologicamente aceitáveis podem incluir, por exemplo, dextrose a 5 %, solução salina a 0,9 %, solução de Ringer ou outros excipientes adequados. Para preparações intramusculares, uma composição estéril de uma forma de sal solúvel adequada do composto pode ser dissolvida e administrada em um excipiente farmacêutico tais como Água-para-Injeção, solução salina a 0,9 % ou solução de glicose a 5 %, ou formas de depósito dos compostos (por exemplo, decanoato, palmitato, indecilênico,
enantato) podem ser dissolvidas em óleo de gergelim. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada como uma goma de mascar, pirulito ou semelhantes.
[0097] Embora o regime de dosagem e métodos aqui descritos representam um ótimo resultado administrando-se a D-ciclosserina oralmente, será avaliado pelo técnico habilitado que uma dosagem mais baixa pode ser realizada com o mesmo nível plasmático obtido administrando-se a D- ciclosserina por uma via que não sofre metabolismo de primeira passagem. De acordo com estes aspecto, a dosagem pode ser ajustada para ser escalonada consequentemente, conforme apresentada para os regimes de dosagem oral aqui descritos, com dosagens proporcionalmente mais baixas, para acomodar uma via de administração não oral, e tais alterações devem ser consideradas como uma modalidade de regime desta invenção.
[0098] Também será avaliado pelo técnico habilitado que uma dosagem mais baixa pode ser realizada com o mesmo nível plasmático obtido administrando-se a D- ciclosserina em uma formulação que sofre degradação gástrica reduzida, por exemplo, aplicando-se um revestimento entérico.
[0099] Em outras modalidades, as formulações como aqui descritas, em particular, no que diz respeito às formulações orais, são previstas para compreender formulações de tablete de liberação lenta. Tais formulações de tablete de liberação lenta podem, por exemplo, compreender formulações comercialmente disponíveis contendo medicações antidepressivas conhecidas, tais como, por exemplo, Effexor (venlafaxina) ou Seroquel (quetiapina), ambos já disponíveis em formulações de comprimento prolongado (XR), entretanto, a formulação pode ser modificada para incorporar ainda mais D-ciclosserina.
[0100] Em outras modalidades, as formulações como aqui descritas, em particular, no que diz respeito às formulações orais, são previstas para compreender as formulações de ação curta e liberação prolongada. As formulações de liberação prolongada têm a vantagem inter alia de minimizar a diferença entre os níveis máximo e mínimo de fármaco e, desse modo, aumentar a efetividade e/ou reduzir os efeitos colaterais de uma medicação.
[0101] Os métodos para a formulação dos regimes descritos aqui são bem conhecidos, e o técnico habilitado avaliará que é simples preparar os regimes de dosagem oral como aqui descrito. Os requerentes, por exemplo, referem-se a Gibaldi's Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care Desai A & Lee M (eds), Bethesda, Md.: American Society of Health-System Pharmacists, 2007.
[0102] A D-ciclosserina tem uma meia-vida relativamente curta no homem e, portanto, é presentemente usada em dosagem de BID. Em algumas modalidades da invenção, está prevista a dosagem de BID. De acordo com este aspecto e, em algumas modalidades, tal consideração garantirá, no entanto, que a dosagem diária descrita para os regimes aqui definidos não seja excedida.
[0103] Em algumas modalidades da invenção, a D-
ciclosserina é microencapsulada para aumentar sua meia-vida circulante. De acordo com este aspecto e, em algumas modalidades, o composto microencapsulado seria então combinado com um medicamento antidepressivo que já é administrado uma vez ao dia (por exemplo, sertralina, citalopram, aripiprazol) para garantir que a cicloserina não possa ser tomada sem o antidepressivo acompanhante (que aumentaria o risco de efeitos colaterais do SNC). Alternativamente, o fármaco pode ser combinado com um composto antidepressivo que já é normalmente administrado em doses divididas (por exemplo, venlafaxina, quetiapina) e os dois fármacos podem ser microencapsulados em comum para produzir uma formulação diária única com meia-vida semelhante entre os dois ingredientes. Microencapsulação usando abordagens padrão para (cf. Doshi DH, Oral Drug Delivery Systems, em Gibaldi's Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care, Desai A e Lee M (eds), Bethesda, Md.: American Society of Health-System Pharmacists, 2007. páginas 23 - 43), como o uso de materiais de revestimento ou sistemas de administração oral com base em matriz. Em uma abordagem, por exemplo, os fármacos são misturados com um agente gelificante, como a hidroxipropilmetilcelulose ou a hidroxilpropilcelulose, que formam uma matriz hidrofílica (gel) em contato com a água que atrasa a liberação do composto. As propriedades de liberação podem ser reguladas pela seleção de agentes gelificantes específicos, como é conhecido na técnica (ver, por exemplo, Patente US Nº
5.948.437; Patente Europeia EP20040765928, Patente US
7.807.195).
[0104] Outros compostos que podem ser usados para controlar a liberação incluem celulose, etilcelulose gelatina, hipromelose, óxido de ferro e óxido de titânio. Em alguns sistemas matriciais, a liberação do fármaco é controlada principalmente pela difusão através dos poros da matriz e não pela erosão dos polímeros. A administração de fármacos também pode ser controlada pelo uso de sistemas do tipo reservatório nos quais a liberação é controlada pelo gradiente osmótico através da membrana de revestimento. Podem ser fabricadas cápsulas que contêm grânulos com diferentes propriedades de microencapsulação que podem ser misturadas para alcançar uma composição que possui uma taxa de liberação desejada.
[0105] Em uma modalidade da invenção, a D- ciclosserina é microencapsulada juntamente com quetiapina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, usando um agente gelificante como hidroxipropilmetilcelulose, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a formulação de liberação sustentada compreende uma matriz hidrofílica compreendendo um agente gelificante, preferencialmente hidroxipropilmetilcelulose, D-ciclosserina, quetiapina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0106] Como descrito, os métodos de tratamento fornecidos aqui incluem administrar a um sujeito pelo menos dois ingredientes ativos para o tratamento de depressão e outras condições neuropsiquiátricas.
[0107] NMDAR medeia um processo denominado potenciação de longo prazo que pode ser excessivo em transtornos como depressão, transtorno obsessivo-compulsivo da personalidade (OCD), transtorno de estresse pós- traumático (PTSD) ou outros distúrbios relacionados ao estresse (DS) e transtornos de ansiedade como distúrbios de ajuste com características depressivas, ansiosas ou mistas. Os distúrbios do excesso de NMDAR podem ser identificados por marcadores biológicos objetivos, como níveis reduzidos de glutamato cerebral + glutamato (Glx), conforme detectados por espectroscopia de ressonância magnética (MRS) (por exemplo, Milak et al., Mol Psychiatry. 2016; 21 (3): 320 - 7; Kantrowitz et al., Am J. Psychiatry. 2016; 173 (12): 1241 - 2).
[0108] A depressão maior é um síndrome clínica que inclui um humor triste persistente ou perda de interesse em atividades, que persiste por pelo menos duas semanas na ausência de tratamento. Os sintomas de depressão maior são tipicamente medidos usando escalas de avaliação tais como a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) ou o Inventário de Depressão de Beck (BDI). Além de incluir sintomas relevantes para humor deprimido, a HAM-D também contém sintomas sensíveis à psicose, incluindo itens de culpa, despersonalização/desrealização e paranoia.
[0109] A depressão maior também pode estar associada a sintomas de ansiedade, que podem ser medidos com escalas de avaliação tais como a Escala para Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) . os transtornos depressivos são divididos em depressão maior (MDD) e depressão bipolar (BPD), que podem ser diagnosticados usando critérios apresentados no Manual de Diagnóstico e Estatística, 52 edição, publicado pelo Associação Psiquiátrica Americana (DSM-5), que fornece a descrição adicional de transtornos mentais. A depressão maior também pode ocorrer com e sem características melancólicas. Além disso, os sintomas depressivos podem ocorrer no contexto de transtornos de ansiedade tais como transtorno de ansiedade generalizada, transtornos dissociativos, transtornos de personalidade ou transtornos de ajustamento com humor deprimido (DSM-5).
[0110] Outras formas de depressão incluem depressão atípica, depressão agitada, depressão com características emocionais mistas, ciclotimia, depressão menor com distimia e transtorno de ajustamento com humor deprimido. A depressão bipolar pode ser dividida nos subtipos Bipolar I e Bipolar II com base na presença ou ausência de episódios maníacos. No transtorno bipolar, os sintomas depressivos podem ocorrer no contexto de um episódio depressivo, ou um estado misto, no qual os sintomas de mania e depressão ocorrem simultaneamente ou em sequência rápida. A ciclagem rápida entre mania e episódios depressivos também pode ocorrer em alguns indivíduos.
[0111] O primeiro agente terapêutico nos métodos descritos inclui um antagonista de NMDAR, tais como DCS fornecida na dose líquida de antagonista aqui descrita. O método compreende ainda administrar um segundo agente terapêutico para o tratamento de depressão ao dito sujeito. Em modalidades particulares, o segundo agente terapêutico é administrado na mesma composição como o antagonista de NMDAR. Em outras modalidades, é administrado separadamente.
[0112] De acordo com este aspecto, o método não é limitado em termos do tempo de administração do segundo agente terapêutico, de modo que os métodos desta invenção contemplem um sujeito já tratado com um segundo agente terapêutico, ou um sujeito ingênuo — concomitantemente tratado com D-cicloserina e o segundo agente terapêutico, ou em algumas modalidades, o sujeito tratado inicialmente com D-ciclososina é então administrado um segundo agente terapêutico, e cada um destes cenários representa uma modalidade desta invenção. Este segundo agente terapêutico será qualquer agente descrito aqui, incluindo um antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), um inibidor de recaptação de serotonina/noradrenalina (SNRI), um antidepressivo atípico, um antipsicótico aprovado para tratamento da depressão ou uma combinação dos mesmos.
[0113] Em algumas modalidades, de acordo com os métodos/usos desta invenção, o regime compreende administrar um segundo agente terapêutico em uma dosagem que é considerada ser subótima para tratar depressão no dito sujeito ao tratar o dito sujeito com o dito segundo agente terapêutico isoladamente.
[0114] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento são dirigidos para reduzir a incidência ou tratar suicídio ou ideação de suicídio em um sujeito ou população. Em algumas modalidades, os medicamentos de acordo com os usos descritos desta invenção compreendem ainda um segundo agente terapêutico para reduzir a incidência ou tratar o suicídio ou ideação de suicídio em um sujeito ou população.
[0115] De acordo com este aspecto, o método não é limitado em termos do tempo de administração do segundo agente terapêutico, de modo que os métodos desta invenção contemplem um sujeito ou população já tratado com um segundo agente terapêutico ou um sujeito ou população ingênuo tratado concomitantemente com D-cicloserina e o segundo agente terapêutico, ou em algumas modalidades, o sujeito ou população é tratado inicialmente com D- ciclososina e depois administrado um segundo agente terapêutico, e cada um destes cenários representa uma modalidade desta invenção. Este segundo agente terapêutico será qualquer agente descrito aqui, incluindo um antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), um inibidor de recaptação de serotonina/noradrenalina (SNRI), um antidepressivo atípico ou um antipsicótico aprovado para reduzir a incidência ou tratar suicídio ou ideação de suicídio em um sujeito ou população ou uma combinação dos mesmos.
[0116] Em algumas modalidades, de acordo com os métodos desta invenção, o regime compreende administrar um segundo agente terapêutico em uma dosagem que é considerada ser subótima para reduzir a incidência ou tratar suicídio ou ideação de suicídio em um sujeito ou população ao tratar o dito sujeito com o dito segundo agente terapêutico isoladamente.
[0117] Como descrito no Livro de Medicina INTERNAL MEDICINE, Kelley, et al. (eds.), Parte X: Neurologia, Capítulo 469: Distúrbios Psiquiátricos Maiores, (J. Lippincott Co., Filadélfia), páginas 2198 - 2199 (1992), a depressão pode ocorrer ao longo da vida e é pelo menos duas vezes mais comum em mulheres como nos homens. Os pacientes geralmente apresentam-se sem o sentimento subjetivo de estar deprimido, mas com queixa de sintomas somáticos da depressão, mais comumente fadiga, distúrbios do sono ou impotência. Os pacientes podem descrever a sensação de tristeza, irritação ou ansiedade, além de estarem deprimidos. O diagnóstico de depressão maior é baseado em uma distinta mudança de humor que é proeminente, geralmente persiste ao longo do dia e ocorre todos os dias por pelo menos 2 semanas ou em um interesse ou prazer acentuadamente diminuído na maioria das atividades em um período semelhante. O diagnóstico exige que pelo menos quatro dos seguintes sintomas estejam presentes quase todos os dias por um período de 2 semanas: perda de peso significativa (ou ganho de peso em alguns pacientes mais jovens), distúrbio importante do sono, agitação ou retardo com fala lenta, fadiga, sentimentos de inutilidade e culpa, pensamento lento e desesperança.
[0118] A depressão também pode estar associada com os sintomas de doença (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico) ou como um efeito colateral do tratamento de doença (por exemplo, com terapia anti-hipertensiva). Uma forma de depressão, depressão pós-parto, foi comumente encontrada em mulheres durante o período após o parto.
[0119] Os métodos e materiais desta invenção são, portanto, adequados para o tratamento de depressão ou sintomas de depressão associados com outras doenças, como aqui descrito.
[0120] Em algumas modalidades, de acordo com este aspecto, o sujeito foi previamente administrado ou é administrado simultaneamente um segundo agente terapêutico para o tratamento de depressão.
[0121] Em algumas modalidades, de acordo com este aspecto, o segundo agente terapêutico compreende qualquer agente como aqui descrito, por exemplo, um antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor de recaptação de serotonina seletiva (SSRI), um inibidor de recaptação de serotonina/norefinefrina (SNRI), um antidepressivo atípico com efeitos serotoninérgicos reduzidos, um antipsicótico aprovado para o uso no tratamento de depressão ou uma combinação dos mesmos.
[0122] Em algumas modalidades, de acordo com este aspecto, o segundo agente terapêutico é administrado em uma dosagem, que é considerada ser subótima para tratar depressão no dito sujeito ao tratar o dito sujeito com o dito segundo agente terapêutico isoladamente.
[0123] Em algumas modalidades, a invenção fornece ainda o uso de D-ciclosserina na preparação de um medicamento formulado para administração oral em uma dosagem de >500 a <1.000 mg/dia para o tratamento de depressão em um sujeito em necessidade do mesmo, em que a dose é formulada para produzir níveis plasmáticos sustentados entre 25 a 35 microgromas/mL.
[0124] Em algumas modalidades de acordo com o aspecto, a invenção fornece ainda o uso de D-ciclosserina na preparação de um medicamento formulado para administração oral em uma dosagem de 10 a 25 mg/kg/dia para o tratamento de depressão em um sujeito em necessidade do mesmo, em que a dose é formulada para produzir níveis plasmáticos sustentados entre 25 a 35 microgromas/mL. Será avaliado que as dosagens de DCS anteriores são aplicáveis a todas as composições e métodos aqui descritos.
[0125] Em algumas modalidades, os níveis plasmáticos produzidos por administração de D-ciclosserina são sustentados a partir de 30 minutos a 2 horas após a administração.
[0126] Em algumas modalidades de acordo com o aspecto, os níveis plasmáticos produzidos pela administração de D-ciclosserina são sustentados a partir de minutos a 12 horas após a administração.
[0127] Um sujeito em tratamento com os métodos da invenção pode experimentar melhorias significativas na depressão. Em relação aos indivíduos tratados com tratamentos alternativos para depressão, os indivíduos tratados de acordo com os métodos da invenção experimentarão, em algumas modalidades, maior melhoria ou melhoria mais duradoura, conforme medido por qualquer método de avaliação clinicamente reconhecido para depressão (por exemplo, a escala de avaliação de depressão de Hamilton de 21 itens). Deve-se notar que nem todos os sujeitos se beneficiarão com os métodos da invenção, assim como outros agentes farmacêuticos normalmente não beneficiam todos os pacientes.
[0128] Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar certas características e/ou modalidades particulares. Estes exemplos não devem ser interpretados para limitar a divulgação às características ou modalidades particulares descritas.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: DEMOSTRAÇÃO DE EFEITOS DE HIPERATIVIDADE LOCOMOTORA DE D-CICLOSSERINA EM ROEDORES E
EFEITOS DE AGENTES ANTIDEPRESSIVOS
[0129] Para este estudo, os efeitos psicomotores de D-ciclosserina foram avaliados usando o teste de campo aberto de roedor após a administração de D-ciclosserina, na presença ou ausência de agentes antidepressivos.
[0130] Todos os testes foram realizados na PsychoGenics Inc, 765 Old Saw Mill River Road, Tarrytown, NY 10591, EUA
[0131] Os camundongos C57BL/6J machos (8 semanas de idade) dos Laboratórios Jackson (Bar Harbor, Maine) foram usados. Após o recebimento, os camundongos receberam números de identificação exclusivos (marcados na cauda) e foram alojados em grupo em gaiolas OPTImice. Todos os animais foram aclimatados ao ambiente de colônia por 1 semana antes do teste. Durante o período de aclimação, os animais foram examinados regularmente, manuseados e pesados para garantir saúde e adequação adequadas. Os animais foram mantidos em um ciclo de claro/escuro 12/12. A temperatura ambiente foi mantida entre 20 e 23 ºC com uma umidade relativa mantida entre 30 % e 70 %. Comida e água foram fornecidas ad libitum pela duração do estudo. Todos os testes foram realizados durante a fase de ciclo de luz do animal.
COMPOSTOS DE TESTE INCLUÍDOS
[0132] e D-ciclosserina (300 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS (PEG200 a 5 %: Tween80 a 5 %: NaCl a 90 %) e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg no teste de campo aberto.
[0133] e Bupropiona (10 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto.
[0134] e Desipramina (10 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0135] e Sertralina (20 mg/kg) foi dissolvida em água estéril e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0136] e Venlafaxina (40 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0137] e Duloxetina (40 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0138] e Fluoxetina (10 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0139] e Imipramina (10 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0140] e Citalopram (10 mg/kg) foi dissolvido em solução salina e administrado IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0141] e Levomilnaciprano (40 mg/kg) foi dissolvido em água estéril e administrado IP a um volume de dose de mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0142] e Milnaciprano (40 mg/kg) foi dissolvido em água estéril e administrado IP a um volume de dose de mL/kg minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0143] e Vilazodona (1 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS (PEG200 a 5 %: Tween80 a 5 8%: NaCl a 90 %) e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0144] e Vortioxetina (10 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS (PEG200 a 5 %: Tween80 a 5 %: NaCl a 90 3%) e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes de D-ciclosserina no teste de campo aberto
[0145] O teste de campo aberto (OF) foi realizado usando câmaras quadradas Plexiglas (27,3 x 27,3 x 20,3 cm; Med Associates Inc., St Albans, VT) cercadas por raios fotográficos infravermelhos (16 x 16 x 16) para medir atividades horizontais e verticais. Os camundongos foram trazidos ao ambiente experimental de atividade por pelo menos 1 h de aclimação às condições ambientes experimentais antes do teste. Os animais foram administrados com veículo ou composto de teste, e colocados no OF. Para avaliação dos efeitos de D-ciclosserina, os camundongos foram injetados com DCS antes da entrada na câmara de teste, e a atividade foi monitorada por 60 min. Alternativamente, veículo ou D- ciclosserina foi administrado 30 min antes de desafio com anfetamina (4 mg/kg) ou fenciclidina (5 mg/kg), e. atividade foi resumida por 60 min após a administração de veículo ou D-ciclosserina. Para outras condições, os animais foram tratados com veículo ou agentes antidepressivos, após a atividade de linha de base ser registrada por 30 minutos. Os camundongos receberam injeções de DCS e foram colocados de volta nas câmaras de OF por uma sessão de 60 minutos. No final de cada sessão de teste, as câmaras de OF foram cuidadosamente limpas.
[0146] Os dados foram analisados por análise de variância (ANOVA) seguido por comparações post-hoc usando teste de LSD de Fishers conforme apropriado. Um efeito foi considerado significativo se p < 0,05.
TABELA 1: SUMÁRIO DE DADOS DE ATIVIDADE LOCOMOTORA MOSTRANDO NÚMERO DE ANIMAIS (N), DISTÂNCIA MÉDIA PERCORRIDA DURANTE 30 MIN (MÉDIA) , DESVIO PADRÃO E
COMPARAÇÕES ESTATÍSTICAS PARA ANIMAIS TRATADOS COM VEÍCULO OU D-CICLOSSERINA Condição N Média PSsvão Veículo > Veículo 10,0 4881,4 1165,3 DCS, 30 mg/kg 10,0 4432,1 1712,9 0,5 DCS, 300 mg/kg 10,0 7588,5 1456,2 <0,001 DCS, 1.000 9,0 29049,8 1862,9 <0,001 mg/kg
[0147] Resultados: Dose-resposta foi avaliada por 30 min depois da administração de veículo ou D-ciclosserina em doses entre 30 e 1.000 mg/kg. Em todas as condições, houve um efeito altamente significativo (F=19,0, df=3,35, p<0,001). Atividade locomotora não foi significativamente afetada por D-ciclosserina administrada a uma dose de 30 mg/kg (p=,5), mas foi significativamente aumentada por doses de 300 mg/kg (p<,001) e 1.000 mg/kg (p<,001) de D- ciclosserina (Tabela 1).
[0148] Quando as condições foram separadas de acordo com o tipo de fármaco incluindo NDRIS (bupropriona), antidepressivos tricíclicos (desipramina, imipramina). SSRIsS/SNRIS associadas com alta atividade de inibição de transporte serotoninérgico (SERT) (sertralina, venlafaxina, duloxetina, fluoxetina, citalopram) vs. agentes “mais recentes associados com baixa atividade de inibição de transporte serotoninérgico em relação a outros alvos, tais como transportadores de norepinefrina ou receptores 5-HT1A (levomilnaciprano, milnaciprano, vilazodona, vortioxetina), foram observadas diferenças inesperadas entre as classes de fármaco (Tabela 2).
[0149] Em todos os tipos de medicação, houve um efeito principal altamente significativo do tipo de tratamento (F=12,5, df=3,116, p<0,001). Entre os antidepressivos, os níveis mais altos de atividade (maior efeito psicotomimético) foram observados com DCS combinada com SSRIs/SNRIs tradicionais ou bupropiona. Ao contrário atividade locomotora foi significativamente menor com DCS combinada com TCAs (p<0,001) ou antidepressivos SNRIs/atípicos mais recentes (p<0,001) em relação às SSRIs/SNRIS tradicionais. Além disso, a atividade locomotora foi significativamente menor em combinação com milnaciprano/levomilnaciprano (p=0,003), vilazodona (p=0,007) e vortioxetina (p=0,014) do que com SSRIs/SNRIS tradicionais, sugerindo utilidade individual significativa destes agentes em combinação com D-ciclosserina.
TABELA 2: SUMÁRIO DE DADOS DE ATIVIDADE LOCOMOTORA MOSTRANDO NÚMERO DE ANIMAIS (N), DISTÂNCIA MÉDIA PERCORRIDA DURANTE 60 MIN (MÉDIA), DESVIO PADRÃO E
COMPARAÇÕES ESTATÍSTICAS PARA ANIMAIS TRATADOS COM VEÍCULO OU D-CICLOSSERINA (DCS)
Condição (DCS 300 P val vs. mg/kg + agentes Desvio SSRIs/SNRIsS indicados) N Média Padrão tradicionais
RI NRI SSRTS/SNRIS 50 11307,45 8447,01 —— tradicionais bupropiona 10 11526,89 6781,38 p=0,9 TCAs 20 2210,92 2216,64 p<0,001 1 1 milnaciprano/levom —. s996,44 4680,51 p=0,003 ilnaciprano vilazodona 10 5118,55 3008,78 p=0,007 vortioxetina 10 5682,96 6096,93 p=0,014
[0150] Este é o primeiro estudo do qual sabemos que a D-ciclosserina, por si só, produz hiperatividade locomotora em roedores, sugerindo um efeito psicotomimético clínico. Tomado junto com um estudo anterior não mostrando efeito significativo de D-ciclosserina administrada a uma dose de 160 mg/kg (Carlsson et al., J Neural Transm 95: 223 - 233, 1994), estes achados demonstram que efeitos psicotomiméticos são observados preferencialmente a níveis plasmáticos excedendo 25 microgramas/mL (ver Exemplo 3).
[0151] Este também é o primeiro estudo do qual sabemos que antidepressivos mostram efeitos diferenciais na hiperatividade locomotora na presença de D-ciclosserina, com efeito preferencial observado para agentes, tais como TCAs ou os antidepressivos mais recentes vilazodona, vortioxetina, milnaciprano e levomilnaciprano, em relação às SSRI/SNRIS tradicionais ou bupropiona, um inibidor da recaptação de dopamina-norepinefrina.
[0152] SNRIS e antidepressivos atípicos mais recentes diferem de medicações tradicionais, pois possuem maior especificidade para alvos exceto o transportador de serotonina e, assim, são relativamente mais similares aos TCAs. Estes achados mostram inesperadamente que SNRIs/antipsicóticos atípicos mais recentes têm atividades benéficas preferenciais em combinação com uma dose de D- ciclosserina associada com níveis plasmáticos >25 microgromas/mL e, assim, mostram utilidade inesperada de combinações envolvendo D-ciclosserina em altas doses e agentes antidepressivos mais recentes.
EXEMPLO 2: EFEITOS DE ANTAGONISTAS DE NMDAR
ISOLADOS E COMBINADOS COM ANTIDEPRESSIVOS E ANTIDEPRESSIVOS NO TESTE DE NADADA FORÇADA DE ROEDOR
[0153] Para este estudo, os efeitos antidepressivos de antagonistas de NMDAR foram avaliados usando os testes de nadada forçada de roedor. Antagonistas de NMDAR foram estudados isoladamente e em combinação com agentes antidepressivos específicos.
[0154] Todos os testes foram realizados na PsychoGenics Inc, 765 Old Saw Mill River Road, Tarrytown, NY 10591, EUA
[0155] Os camundongos BalbC/J machos (8 semanas de idade) dos Laboratórios Jackson (Bar Harbor, Maine) foram usados. Após o recebimento, os camundongos receberam números de identificação exclusivos (marcados na cauda) e foram alojados em grupo em gaiolas OPTImice. Todos os animais foram aclimatados ao ambiente de colônia por 1 semana antes do teste. Durante o período de aclimação, os animais foram examinados regularmente, manuseados e pesados para garantir saúde e adequação adequadas. Os animais foram mantidos em um ciclo de claro/escuro 12/12. A temperatura ambiente foi mantida entre 20 e 23 ºC com uma umidade relativa mantida entre 30 % e 70 %. Comida e água foram fornecidos ad libitum pela duração do estudo. Todos os testes foram realizados durante a fase de ciclo de luz do animal.
[0156] Os camundongos foram aclimatados ao ambiente de teste pelo menos 1 hora antes de começar o teste. O teste de nadada forçada consistiu de uma sessão de 6 minutos de nadada forçada em cilindros opacos individuais (15 cm de altura x 10 cm de largura, provetas de 1.000 ml) contendo água de torneira fresca a uma temperatura de 23 t+ 2 ºCe uma profundidade de 12 cm (aproximadamente 800 ml) para cada animal de teste. O tempo que o animal passou imóvel foi registrado durante o teste de 6 min. A cada 1 min, o tempo acumulado de imobilidade foi registrado no início da sessão e observado na folha de registro de dados do estudo. A imobilidade foi definida como a posição postural de flutuação na água. Os animais foram geralmente observados com as costas levemente encurvadas e a cabeça acima da água sem movimentos ou com pequenos movimentos estabilizadores dos membros. Depois do teste de nadada, cada animal foi colocado em uma gaiola pré-aquecida com uma almofada de aquecimento e deixado secar.
[0157] A principal variável usada para representar a imobilidade neste teste foi o tempo total imóvel durante o período de teste de 6 min. Estatísticas foram realizadas por análise de variância (ANOVA) com teste post-hoc de
Dunnett vs. a condição controle ou teste t conforme apropriado.
[0158] Antidepressivos NRIs, SSRIs, SNRIs, TeCAs, atípicos e multimodais são todos indicados para oO tratamento de depressão. Neste exemplo, o potencial de efeito aditivo foi avaliado através de uma variedade de antidepressivos. O teste de nadada forçada foi usado como descrito no Exemplo 1. Compostos testados foram os seguintes:
[0159] .º D-ciclosserina (DCS 300 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS e administrada IP a um volume de dose de 10 ml/kg 30 min antes do teste.
[0160] e Bupropiona (10 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0161] e Desipramina (10 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0162] e Imipramina (10 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0163] e Sertralina (20 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0164] e Venlafaxina (40 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0165] e Duloxetina (40 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0166] e Fluoxetina (10 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0167] e Citalopram (10 mg/kg) foi dissolvido em solução salina e administrado IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0168] e Levomilnaciprano (40 mg/kg) foi dissolvido em água estéril e administrado IP a um volume de dose de mL/kg 30 minutos antes do teste
[0169] e Milnaciprano (40 mg/kg) foi dissolvido em água estéril e administrado IP a um volume de dose de mL/kg minutos antes do teste
[0170] e Vilazodona (1 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0171] e Vortioxetina (10 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0172] e Mirtazapina (5 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0173] Os resultados são mostrados na Figura 2. Os efeitos de DCS 300 mg/kg foram altamente significativos em todos os agentes testados. Efeitos benéficos particulares foram observados para bupropiona, sertralina e duloxetina onde os efeitos de antidepressivo e DCS 300 mg/kg combinados foram significativamente maiores do que com o agente isolado.
[0174] os resultados para D-ciclosserina (DCS) isolada são mostrados na Figura l. DCS não teve efeito significativo no ensaio de teste de nadada forçada a uma dose de 30 mg/kg. Ao contrário, DCS teve uma redução estatisticamente significativa (p<,001) quando administrada em doses de 100 mg/kg ou acima.
[0175] os resultados para DCS e agentes antidepressivos combinados são mostrados na Figura 2. Em todos os casos, os efeitos de DCS foram mantidos na presença de agentes especificados, como refletidos na diferença entre tratamento e controle combinados, nenhuma condição de DCS. Efeitos benéficos adicionais específicos foram observados em combinação com bupropiona, TCAS, sertralina, venlafaxina, duloxetina, fluoxetina, vortioxetina e mirtazapina. As combinações com bupropiona sertralina e duloxetina produziram efeitos maiores do que DCS isolada.
EXEMPLO 3: FARMACOCINÉTICA DE D-
CICLOSSERINA EM ROEDORES
[0176] Para este estudo, a farmacocinética de D- ciclosserina em roedores foi avaliada. Este estudo testa a hipótese do que os efeitos antidepressivos de DCS apresentada nos exemplos acima são observados especificamente em níveis de tratamento que produzem níveis sustentados de DCS no sangue de >25 microgromas/mL.
[0177] Para este estudo, os camundongos C57BL/6J machos (8 semanas de idade) dos Laboratórios Jackson (Bar Harbor, Maine) foram usados. D-ciclosserina (30, 100, 300, 500 e 1.000 mg/kg) foi dissolvida em veículo PTS (PEG200 a %: Tweeng80 a 5 %: NaCl a 90 %) e administrada IP a um volume de dose de 10 mL/kg.
[0178] Para cada grupo de tratamento, um total de 12 camundongos foram doseados: 4 camundongos foram coletados a 30, 60 e 120 min. Nível plasmático médio foi calculado durante o período de 30 a 60 min.
[0179] A análise de DCS no plasma foi realizada utilizando um sistema UPLC/MS/MS consistindo em um sistema cromatográfico UPLC Acquity e um espectrômetro de massa quádruplo triplo Quattro Premier XE, ambos da Waters. O isolamento de DCS foi obtido usando uma metodologia de HILIC de 5 minutos (tempo total conduzido) que forneceu um LLOQ de 5 ng/mL.
[0180] Os resultados do experimento são mostrados na Tabela 1. Como mostrado, a administração periférica de D- ciclosserina foi associada com um aumento de dose- dependente em D-ciclosserina no plasma durante o período de a 60 min (p<,0001). Os níveis plasmáticos associados ao tratamento com 30 mg/kg de DCS foram associados com um nível plasmático médio abaixo de 25 microgromas/mL. Os níveis plasmáticos associados com a dose de 100 mg/kg ou superior foram todos significativamente diferentes de 25 upg/mL (p<,001). A dose máxima tolerada foi de 500 a 1.000 mg/kg, sugerindo um nível sanguíneo máximo tolerado de aproximadamente 500 ug/mL.
[0181] Estes achados demostram que os níveis de D- ciclosserina no sangue associados com um efeito antidepressivo em roedores (300 mg/kg) produzem níveis plasmáticos acima de 25 microgromas/mL.
TABELA 3: NÍVEIS PLASMÁTICOS MÉDIOS (MICROGROMA/ML) SURANTE 30 A 60 MIN APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE D-CICLOSSERINA EM ROEDORES ão 500 [375,44 |25,20 12,60 <0,000 EXEMPLO 4: EFEITOS ANTIDEPRESSIVOS E ANTIANSIOLÍTICOS DE DCS + ANTIDEPRESSIVOS COMBINADOS
[0182] Como observado no Exemplo 1, os efeitos benéficos significativos foram observados com a combinação de mirtazapina + D-ciclosserina. Mirtazapina é um composto racêmico consistindo em 2 estereoisômeros: R-cetamina e S- cetamina. Aqui, avaliamos os efeitos relativos dos isômeros na atividade do teste de nadada forçada.
[0183] Os compostos de teste incluíram DCS formulada como descrito acima, e Mirtazapina, R-Mirtazapina e S- Mirtazapina (5 mg/kg) que foram dissolvidas em veículo PTS e administradas IP a um volume de dose de 10 mL/kg 30 minutos antes do teste.
[0184] Os resultados são mostrados na Tabela 4: Como mostrado, efeitos benéficos altamente significativos foram observados com todas as combinações, como mostrado por valores p altamente significativo vs. controle. Em todas as combinações, a DCS também aumentou significativamente os efeitos antidepressivos de mirtazapina ou seus isômeros como mostrado por valores p significativos para DCS vs. nenhuma DCS. Finalmente, uma melhoria benéfica significativamente maior foi observada com DCS + R- mirtazapina vs. DCS + S-mirtazapina combinadas como mostrado pelos valores significativos entre os dois compostos. Embora a R-mirtazapina e a mirtazapina racêmica não tenham diferido estatisticamente, a redução em imobilidade foi numericamente maior na presença de R- vs. mirtazapina racêmica tanto na ausência quanto na presença de DCS.
[0185] Estes estudos demonstram efeitos preferenciais imprevistos de R-mirtazapina + DCS vs. outras combinações. TABELA 4: TEMPO DE IMOBILIDADE (S) NO TESTE DE NADADA FORÇADA (FST) DE ROEDOR SOB CONDIÇÕES INDICADAS. Valor p Valor Valor Pp: 1a 48: = vs. P? DOS R vs. S- Condição N Média Padrão control vs. mirtazapi nenhuma e DCS na Controle 50 o 42,97 ——- -— DCS 300 mg/kg 50 42,08 47,60 p<0,001 p<0,001 Dna 10 92,30 66,59 p=0,03 --- Sagtaapina 10 31,20 26,47 p<0,001 p<0,001
Valor p Valor Valor Pp: vs FP? Des R vs Ss- Condição N Média Padrão X vs. : : : control mirtazapi e nenhuma na
DCS S-mirtazipina 117,6 10 43,44 <0,001 ——- mg/kg o ' pm S-mirtazipina + DOCS D 10 72,50 48,04 p<0,001 p<0,001 Romirtazipina 119 68,40 42,64 p<0,001 --- =0,016 5 mg/kg , , PpP<º, P=º, R—-mirtazipina + 110 27,60 32,80 p<0,001 p<0,001 p=0,028
DCS EXEMPLO 5: EFEITOS SINÉRGICOS DE DCS E
MIRTAZAPINA NO COMPORTAMENTO DE ENTERRO DE BOLINHA EM ROEDORES
[0186] O enterro de bolinha é usado como um modelo para os transtornos de ansiedade, incluindo PTSD, e transtorno obsessivo compulsivo (OCD), e está mais ligado às construções de evitação ativa e excitação ansiosa.
[0187] Na colocação individual em uma gaiola contendo bolinhas de vidro, os camundongos demostraram enterrar as bolinhas. Agentes ansiolítico, tais como benzodiazepinas diminuem os comportamentos de enterro de bolinha em roedores. Aqui, levantamos a hipótese de que os antagonistas de NMDAR e antidepressivos teriam efeitos sinérgicos no enterro de bolinha.
[0188] Os camundongos foram trazidos ao ambiente experimental de atividade por pelo menos uma hora de aclimação nas condições de ambiente experimental antes do teste. Os camundongos foram colocados individualmente em gaiolas limpas contendo aproximadamente 6 cm de forragem de madeira dura e vinte bolinhas pretas colocadas em fileiras espaçadas de 5 por 30 min. A distância percorrida durante o teste foi capturada por câmeras e quantificada usando Video Tracker Software (ViewPoint Life Sciences Software, França). No final do teste, os camundongos foram removidos das gaiolas e o número de bolinhas não enterradas foi contado. Uma bolinha foi considerada enterrada se fosse coberta pelo menos dois terços com forragem.
[0189] Os seguintes compostos foram usados. Todos os compostos foram administrados a um volume de dose de 10 ml/kg:
[0190] e D-ciclosserina (Sigma, DSC; 30 e 300 mg/kg) foi dissolvida em PEG 200 a 5 %: Tween 80 a 5 %: solução salina (PTS) a 90 % e administrada IP 30 min antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg.
[0191] º Mirtazapina (Sigma, 5,5 mg/kg) foi dissolvida em PEG 200 a 5 %: Tween 80 a 5 %: solução salina (PTS) a 90 % e administrada IP 30 min antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg
[0192] e Paroxetina (Sigma, 5 mg/kg) foi usada como a referência positiva no teste de enterro de bolinha. Este composto foi dissolvido em ciclodextrina a 20 % e administrada IP 30 min antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg.
[0193] e Combinação de DSC (300 mg/kg) + Mirtazapina (5,5 mg) foi administrada IP como um coquetel em um única injeção 30 minutos antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg.
[0194] 10 camundongos foram testados em cada um dos seguintes grupos de teste:
[0195] e Veículo (PEG200 a 5 %; Tweeng0 a 5 %; Solução salina a 90 %)
[0196] e Paroxetina (5 mg/kg)
[0197] e Mirtazapina (5,5 mg/kg)
[0198] e D-ciclosserina (30 mg/kg)
[0199] e D-ciclosserina (300 mg/kg)
[0200] e D-ciclosserina (300 mg/kg) + (Mirtazapina 5,5 mg/kg)
[0201] Os resultados do estudo são mostrados na Fig.
3. One-Way ANOVA encontrou um efeito de tratamento significativo. As comparações post-hoc demonstraram que Paroxetina (5 mg/kg) assim como Mirtazapina (5,5 mg/kg) significativamente reduziram o número de bolinhas enterradas comparadas ao veículo. O tratamento de animais com dose de D-Ciclosserina (30 mg/kg e 300 mg/kg) não afeta esta medição. A combinação de D-ciclosserina (300 mg/kg) e Mirtazapina (5,5 mg/kg) significativamente reduziu o número de bolinhas enterradas em comparação ao veículo e Mirtazapina (5,5 mg/kg) isolados.
[0202] Estes achados demonstram sinergia inesperada significativa entre DCS, administrada a um antagonista de NMDAR, dose de 300 mg/kg, e a mirtazapina antidepressiva em comportamentos relacionados a ansiedade, OCD e PTSD, e suportam o tratamento combinado de antagonista de NMDAR e antidepressivo de PTSD.
EXEMPLO 6: EFEITOS DIFERENCIAIS DE R- E S-
ISÔMEROS DE MIRTAZAPINA NO ENTERRO DE BOLINHA
[0203] A Mirtazapina é uma mistura racêmica de R(-) e S(+) isômeros separados. Um estudo de acompanhamento avaliou os efeitos relativos dos dois isômeros independentemente. Os métodos são os mesmos como, por exemplo, 3. Compostos de teste são os seguintes:
[0204] e PEG 200 a 5 %: Tween 80 a 5 %: solução salina (PTS) a 90 % foram administrados IP 30 min antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg
[0205] e Paroxetina (5 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e foi administrada IP 30 min antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg
[0206] e D-ciclosserina (Sigma, DSC; 300 mg/kg) foi dissolvida em PEG 200 a 5 %: Tween 80 a 5 %: solução salina (PTS) a 90 % e administrada IP 30 min antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg.
[0207] e Mirtazapina (Sigma, 1, 2,5, 5,0 e 10 mg/kg) foi dissolvida em PEG 200 a 5 %: Tween 80 a 5 %: solução salina (PTS) a 90 % e administrada IP 30 min antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg.
[0208] e S-Mirtazapina (TRC, 1, 2,5, 5,0, e 10 mg/kg) foi dissolvida em PEG 200 a 5 %: Tween 80 a 5 &%: solução salina (PTS) a 90 % e administrada IP 30 min antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg.
[0209] e R-Mirtazapina (TRC, 1, 2,5, 5,0, e 10 mg/kg) foi dissolvida em PEG 200 a 5 %: Tween 80 a 5 &%: solução salina (PTS) a 90 % e administrada IP 30 min antes do teste a um volume de dose de 10 ml/kg.
[0210] Os efeitos de paroxetina, mirtazapina, S- mirtazapina, R-mirtazapina e D-ciclosserina em comportamento de enterro de bolinha são representados na Figura 4. One-Way ANOVA encontrou um efeito de tratamento significativo. As comparações post-hoc demonstraram que paroxetina (5 mg/kg), mirtazapina (1, 2,5, 5, e 10 mg/kg), S-mirtazapina (1, 2,5, 5, 10 mg/kg), assim como R- mirtazapina (10 mg/kg) significativamente reduziram o número de bolinhas enterradas em comparação com veículo. R- mirtazapina (1, 2,5, e 5 mg/kg), não afeta esta medida. Os efeitos de S-mirtazapina foram significativamente mais robustos do que a mirtazapina racêmica, enquanto os efeitos de R-mirtazapina foram menos robustos (Fig. 2), mostrando superioridade de S-isômero sobre o racemato para oO tratamento de condições relacionadas com ansiedade incluindo OCD e PTSD.
[0211] Nas 3 formulações de mirtazapina (racemato, R-, S-) houve um efeito principal altamente significativo de tratamento com DCS (F=27,2, df=1,54, p<0,001) apoiando os achados anteriores. A combinação de mirtazapina (2,5 mg/kg) + DSC (300 mg/kg) reduziu significativamente o número de bolinhas enterradas em comparação com mirtazapina (2,5 mg/kg) isolada (p<0,01). Adicionalmente, a combinação de R-mirtazapina (2,5 mg/kg) + DSC (300 mg/kg) reduziu significativamente o número de bolinhas enterradas em comparação com a combinação de R-mirtazapina (2,5 mg/kg) + veículo PTS (p<0,01). Na presença de S-mirtazapina, oS efeitos no nível do piso foram observados tanto na ausência quanto na presença de DCS, de modo que nenhuma comparação pôde ser realizada.
[0212] Em vista das muitas modalidades possíveis às quais os princípios da invenção divulgada podem ser aplicados, deve ser reconhecido que as modalidades ilustradas são apenas exemplos preferidos da invenção e não devem ser tomadas como limitativas do escopo da invenção. Em vez disso, o escopo da invenção é definido pelas seguintes reivindicações. Portanto, reivindicamos como invenção tudo que está dentro do escopo e espírito destas reivindicações.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição para o uso no tratamento de um transtorno neuropsiquiátrico do receptor NMDA em um sujeito humano em necessidade da mesma, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de: um primeiro agente consistindo em um antagonista do receptor NMDA; e um segundo agente consistindo em um antidepressivo selecionado do grupo consistindo em levomilnaciprano, milnaciprano, vilazadona, vortioxetina, S-mirtazapina e R-mirtazapina, e em que o transtorno neuropsiquiátrico do receptor NMDA é selecionado do grupo consistindo em depressão, transtorno obsessivo compulsivo e transtornos de ansiedade.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo primeiro agente ser D- ciclosserina fornecida em uma dose antagonista líquida.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pela D-ciclosserina ser administrada a uma dose de 2500 mg/dia a <€1.000 mg/dia e ser formulada para produzir um nível plasmático médio no sujeito superior a 25 pg/mL.
4, Composição, de acordo com a reivindicação 2 ou reivindicação 3, caracterizada pela D- ciclosserina ser administrada a uma dose de 7,5 a 12,5 mg/kg/dia.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo primeiro agente ser selecionado do grupo consistindo em cetamina, GlyX-13, NRX- 1074, NYX-2925, AGN-241751 e Gavestinel.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo transtorno neuropsiquiátrico do receptor NMDA ser depressão.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pela depressão ser depressão maior, transtorno depressivo maior, depressão atípica, agitada, melancólica ou transtorno distímico.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela depressão ser transtorno bipolar.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo transtorno bipolar ser transtorno depressivo bipolar tipo I ou bipolar tipo 2.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo transtorno bipolar estar associado com episódios depressivos ou mistos associados com depressão bipolar.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pela composição reduzir os sintomas de depressão, reduzir a incidência de suicídio ou tratar ideação de suicídio no sujeito.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo transtorno está associado com suicídio.
13. Composição, caracterizada por compreender: um primeiro agente consistindo em um antagonista do receptor NMDA; e um segundo agente consistindo em um antidepressivo selecionado do grupo consistindo em levomilnaciprano, milnaciprano, vilazadona, vortioxetina, S-mirtazapina e R-mirtazapina.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo primeiro agente ser D- ciclosserina fornecida em uma dose antagonista líquida.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pela D-ciclosserina ser formulada para fornecer uma dose de 2500 mg/dia a <1.000 mg/dia e para produzir um nível plasmático médio em um sujeito superior a 25 pg/mL.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 14 ou reivindicação 15, caracterizada pela D- ciclosserina ser formulada para fornecer uma dose de 7,5 a 12,5 mg/kg/dia.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo primeiro agente ser selecionado do grupo consistindo em cetamina, GlyX-13, AGN- 241751 e Gavestinel.
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