JP2002513759A

JP2002513759A - 神経発達障害の処置における４−ピペリジンメタノール誘導体の使用

Info

Publication number: JP2002513759A
Application number: JP2000546775A
Authority: JP
Inventors: カールッスン，マリア
Original assignee: アーカールッスンリサーチアーベー
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2002-05-14
Also published as: CA2330568A1; EP1082116B1; US6358977B1; DE69906728T2; EP1082116A1; WO1999056750A1; DK1082116T3; ES2197675T3; PT1082116E; ATE236634T1; SE9801516D0; DE69906728D1; NZ508422A; AU4301699A

Abstract

(57)【要約】【化１】式Ｉ［式中、ｎは２、３もしくは４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシもしくはアミノである］を有する化合物またはその光学異性体もしくは医薬上許容しうる塩の、神経発達障害を処置する医薬組成物を製造するための使用につき開示する。さらに、治療上有効量の前記化合物を患者に投与する神経発達障害の処置方法についても開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、神経発達障害を処置する医薬組成物を製造するための４−ペピリジ
ンメタノール誘導体の使用に関するものである。さらに本発明は、この種の障害
の処置方法にも関するものである。

【０００２】背景たとえば自閉症、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）およびＤＡＭＰ（注意、運
動抑制および認知における欠損）のような神経発達障害は極めて一般的であり、
患者への罹患および社会的な高処置経費の両者をもたらす。

【０００３】小児自閉症は、種々の程度の生涯ハンディキャップをもたらす慢性症状である
。この診断を受けた極めて少数の個人は成人としての孤立した人生を送る。自閉
症の主たる徴候は社会性、コミュニケーションおよびイマジネーションの阻害（
ウイングス・トライアド）である。他の徴候の例は同一性に関する強調、挙動プ
ログラムを切り換える困難性、硬直、常同性、欠陥的常習性および極めて貧弱な
挙動範囲である［Ｌ．カンナー（１９４３）、情緒的接触の自閉性障害、ナーバ
ス・チャイルド、第２巻、第２１７〜２５０頁］。アスペルガー症候群［Ｌ．ウ
イング（１９８１）、アスペルガー症候群：臨床的評価、ＰｓｙｃｈｏｌＭｅ
ｄ、第１１巻、第１１５〜１２９頁］は、顕著な社会的阻害を特徴とするが自閉
症におけるよりも高レベルの認識機能を有する他の自閉症スペクラム障害である
。自閉症の罹患率は、大して重症でない場合を含め１０００人の小児当たり１〜
２名である［Ｃ．ギルベルク（１９９３）、自閉症および関連挙動、ジャーナル
・インテレクチュアル・ディスアビリティー・リサーチ、第３７巻、第３４３〜
３７２頁；Ｃ．ギルベルク、Ｍ．コールマン（１９９２）、自閉性症候群のバイ
オロジー、第２版、クリニクス・イン・ディベロプメンタル・メディシン、Ｎｏ
．１２６、マックキース・プレス、ロンドン］。アスペルガー症候群は、約０．
５％の罹患率にて一層一般的である［Ｓ．エーラース、Ｃ．ギルベルク（１９９
３）、アスペルガー症候群の疫病学。全集団研究、Ｊ．ＣｈｉｌｄＰｓｙｃｈ
ｏｌＰｓｙｃｈｉａｔ、第３４巻、第１３２７〜１３５０頁］。従来、自閉症
の徴候を緩和させることを目的とした薬理学的介入は殆ど部分的にしか成功を収
めていない。

【０００４】自閉症で見られる徴候と、健康検体にてグルタメート拮抗剤により生ずる徴候
との間には驚異的な類似性が存在する［Ｍ．Ｅ．キャロル（１９９０）、ＰＣＰ
およびハルシノーゲン、アドバンスト・アルコール・サブストレート・アビュー
ズ、第９巻、第１６７〜１９０頁；Ｒ．Ｅ．ガレー、Ｌ．Ａ．ワイスベルグ、Ｒ
．Ｇ．ヒース（１９７７）、フェンサイクリジン：オーバービュー・ジャーナル
・サイケデリック・ドラグス、第９巻、第２８０〜２８５頁；Ｇ．ゲルランド（
１９９６）、アン・リクティッヒ・メニスカ・ボクフェルラゲット・キュラＡＢ
、ストックホルム；Ｔ．グランジン（１９９２）、インサイド・ビュー・オブ・
オーティズム；Ｅ．ショプラー、Ｇ．Ｂ．ミシボブ（編）、自閉症を有する高機
能個人、プレナム・プレス、ニューヨーク、第１０５〜１２６頁；Ｔ．グランジ
ン（１９９６）、可視的思考知覚問題およびコミュニケーション困難性、http:/
/www.autism.org/temple/visual.html；Ｇ．ハンセン、Ｓ．Ｂ．ジェセン、Ｌ．
チャンドレシュ、Ｔ．ヒルデン（１９８８）、ケタミンのサイコトロピック作用
、ジャーナル・サイコアクティブ・ドラグス、第２０巻、第４１９〜４２５頁；
Ｊ．Ｐ．クーツ、Ｄ．Ｊ．コーエン（１９８１）、自閉症小児における知覚受容
の改変、ジャーナル・アメリカン・アカデミック・チャイルド・サイカイアト、
第２０巻、第６９２〜７０１頁；Ｊ．Ｈ．クリスタル、Ｌ．Ｐ．カーパー、Ｊ．
Ｐ．サイビル、Ｇ．Ｋ．フリーマン、Ｒ．デラニー、Ｊ．Ｄ．ブレムナー、Ｇ．
Ｒ．ヘニンガー、Ｍ．Ｂ．ボウエルス、Ｄ．Ｓ．チャルネー（１９９４）、ヒト
における非競合性ＮＭＤＡ拮抗剤ケタミンの麻酔域下作用：サイコミメチック、
認知、認識およびニューロエンドクリン反応、ＡｒｃｈＧｅｎＰｓｈｙｃｈ
ｉａｔｒｙ、第５１巻、第１９９〜２１４頁；Ｋ．Ｗ．ムイヤ、Ｋ．Ｒ．リース
（１９９５）、興奮性アミノ酸拮抗剤薬物での臨床的経験、ストローク、第２６
巻、第５０３〜５１５頁；Ｏ．サックス（１９９３／１９９４）、マースにおけ
るアンスロポロジスト、ザ・ニュー・ヨーカー、１２月２７日〜１月３日、第１
０６〜１２５頁；Ｓ．シェファー（１９９６）、ストイエルノール、リンサー・
オッホ・エプレン、ａｔｔｌｅｖａｍｅｄａｕｔｉｓｍ、ボクフェルラゲ
ット・キュラＡＢ、ストックホルム；Ｌ．ウイング（１９９７）、自閉症の症侯
群および非定型発達、Ｄ．Ｊ．コーエン、Ｆ．Ｒ．ボルクマー（編）、自閉症お
よび浸透性発達障害、第２版、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ・インコーポ
レイテッド、ニューヨーク、第１４８〜１７０頁］。この種の徴候の例は次の通
りである：全ゆる様相の認知障害、欠陥的習性（特に些細な事象に対する脅迫観
念として現れる）、固執的挙動、空間における人体位置の欠陥的固有受容感覚／
誤解、時間／時間歪曲を評価する困難性、固定思考、急速感情変動、不安、不適
性／鈍感症、常同症、攻撃的挙動、アパシー／パシビティー、社会的隠遁、緊張
症および失調症。これらの類似性は、たとえば扁桃および海馬体など内側頭部構
造体のようなグルタメートニューロンのリッチな脳領域における錯乱を示す神経
解剖学的および神経イメージ的研究に鑑み論理的である［たとえばＭ．バウマン
、Ｔ．Ｌ．ケンパー（１９８５）、早期幼児自閉症における脳の組織解剖学的観
察、ニューロロジー、第３５巻、第８６６〜８７４頁；Ｍ．Ｌ．バウマン（１９
９１）、自閉症における顕微鏡的神経解剖学異常性、ペジアトリックス、第８７
巻、第７９１〜７９６頁；Ａ．Ｈ．フーン・ジュニア等（１９９２）、中頭部お
よび自閉症；症例報告およびレビュー、ディベロップ・メド・チャイルド・ニュ
ーロロジー、第３４巻、第２５２〜２６５頁；Ｇ．Ｖ．レイモンド等（１９９６
）、自閉症における海馬体：ゴルギー・アナリシス・アクタ・ニューロパソロジ
ー、第９１巻、第１１７〜１１９頁；Ｈ．Ｔ．チュガニー等（１９９６）、幼児
型痙攣：ＩＩＩ、ポジトロン放出断層撮影法における両側頭部ハイポメタボリズ
ムの予診徴候、アニュアル・ニューロロジー、第３９巻、第６４３〜６４９頁］
、並びにたとえば前頭部、前頭葉前部のような皮質領域［たとえばＮ．Ｊ．ミン
シュー（１９９１）、自閉症における神経機能の指標：臨床的および生物学的徴
候、ペジアトリックス、第８７巻、第７７４〜７８０頁；Ｍ．ジルボビチウス等
（１９９５）小児自閉症における前頭皮質の遅延成熟、アメリカン・ジャーナル
・サイカイアトリー、第１５２巻、第２４８〜２５２頁］、並びに体壁皮質［た
とえばＥ．クーシェネ等（１９９３）、幼児自閉症を有する患者の磁気共鳴画像
で検出される体壁葉異常性、アメリカン・ジャーナル・レントゲノロジー、第１
６０巻、第３８７〜３９３頁］（これは自閉症における欠陥的グルタメート伝達
を示す）。

【０００５】ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）およびＤＡＭＰ（注意、運動抑制および認知
における欠陥）は、小児集団では約５％の罹患率を有する神経発達障害である。
ＤＡＭＰはスカジナビアで使用されている用語であり、ＡＤＨＤと実質的に同意
義であるが注意に対する困難性とは別に運動抑制の欠陥および認知錯乱を示す。

【０００６】ＡＤＨＤ／ＤＡＭＰは少女におけるよりも少年にて２〜３倍一般的である。Ａ
ＤＨＤ／ＤＡＭＰ症例の半分において、徴候は年齢２０歳にて消失し或いは極め
て減少している。ＡＤＨＤ／ＤＡＭＰの診断を受けた小児の２０〜２５％は、彼
らが年齢２０歳に達した時点で犯罪および物質乱用を伴う反社会的人格障害を発
生している。

【０００７】ＡＤＨＤ診断を受けた米国における約１００万人の小児がｄ−アンフェタミン
およびメチルフェニデートのような精神刺激剤で処置されて注意、集中脳力、多
動性および衝動性を約７０％にて改善すると推定される。ヨーロッパにおいて、
ＡＤＨＤ／ＤＡＭＰを処置する神経刺激剤の使用は米国におけるよりも頻度がず
っと少ない。

【０００８】精神刺激剤、有力な嗜好剤、薬物を小児にて使用する多くの国における抵抗に
基づき、ＡＤＨＤ／ＤＡＭＰを処置するのに効果的かつ安全な薬物を開発すべく
大きいニーズが存在する。

【０００９】脳影像研究は、ＡＤＨＤ／ＤＡＭＰにおける機能低前頭葉および欠陥皮質線状
体機能を示している［Ｈ．Ｃ．ルウ等（１９８４）、失語症を有する小児および
／または注意欠陥障害における局部的脳灌流不足、ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ、第
４１巻、第８２５〜８２９頁；Ｈ．Ｃ．ルウ等（１９８９）、注意欠陥および多
動性障害における線状体機能不全、ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ、第４６巻、第４８
〜５２頁；Ａ．Ｊ．ザメトキン等（１９９０）、小児開始の多動性を有する成人
における脳グルコース代謝、ニュー・イングランド・ジャーナル・メジカルス、
第３２３巻、第１３６１〜１３６６頁；Ｊ．Ｎ．ギード等（１９９４）、注意欠
陥多動性障害における脳梁の定量的形態学、アメリカン・ジャーナル・サイカイ
アトリー、第１５１巻、第６６５〜６６９頁；Ｂ．Ｊ．キャセイ等（１９９７）
、応答阻止および注意欠陥／多動性障害における右前頭線状体回路の関与、ジャ
ーナル・アメリカン・アカデミック・チャイルド・アドレス・サイカイアトリー
、第３６巻、第３７４〜３８３頁］。皮質線状体ニューロンはグルタメート形成
性であるため、グルタメート形成性伝達がＡＤＨＤ／ＤＡＭＰにて欠損すると仮
定するのが合理的である。自閉症は恐らく脳グルタメート系における全体的欠損
症に関与するのに対し、ＡＤＨＤ／ＤＡＭＰは制限脳領域にて（特に前頭葉から
線状体への突出部において）低機能グルタメートニューロンに関与すると思われ
る。

【００１０】発明の概要本発明の目的は、神経発達障害を処置するための新規な薬物および新規な方法
を提供することにある。この目的は４−ピペリジンメタノール誘導体の使用によ
り達成される。

【００１１】より詳細には本発明は、式Ｉ：

【化３】［式中、ｎは２、３もしくは４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ
独立して水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、Ｃ_１〜６アルコキシもしくはアミノである］を有する化合物またはその光学異性体もしくは医薬上許容しうる塩の、神経発達
障害を処置する医薬組成物を製造するための使用に関するものである。

【００１２】さらに本発明は、治療上有効量の上記式Ｉを有する化合物またはその光学異性
体もしくは医薬上許容しうる塩を患者に投与する神経発達障害の処置方法にも関
するものである。

【００１３】発明の詳細上記したように本発明は、神経発達障害を処置する医薬組成物を製造するため
の式Ｉを有する化合物またはその光学異性体もしくは医薬上許容しうる塩の使用
、並びに神経発達障害の処置方法に関するものである。

【００１４】式Ｉの化合物は当業者に知られた任意適する技術により製造することができる
。これらは、たとえば米国特許第５，１６９，０９６号および米国特許第５，１
３４，１４９号（両者を参考のためここに引用する）に記載された合成により作
成することができる。限定はしないが本発明による好適物質、すなわち（＋）−
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチ
ル）］−４−ピペリジン−メタノールの製造例は、米国特許第５，１３４，１４
９号に記載されており次の通りである。エステル化反応はラセミ型α−（２，３
−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−
ピペリジン−メタノールとα−メトキシ−フェニル酢酸の（＋）−異性体との間
で行われてジアステレオマー混合物をもたらす。この混合物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて２種のジアステレオマーを分離する。その後、（＋，＋）
−ジアステレオマーを所望の物質まで加水分解する。

【００１５】化合物を両エナンチオマー型の混合物として使用しうるが、好ましくは純Ｒも
しくはＳエナンチオマーを使用する。

【００１６】本発明により使用するのに好適な式Ｉを有する化合物はＲ−（＋）−α−（２
，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−
４−ピペリジン−メタノール（Ｍ１００９０７として知られる）である。

【００１７】本発明により処置しうる神経発達障害の例は自閉症スペクトラム障害／自閉症
連続障害および浸透性発達障害（ＰＤＤｓ）、たとえば自閉症／自閉性障害、小
児／幼児自閉症、非定形自閉症、高機能自閉症、アスペルガー症候群、自閉性徴
候を有するレット障害／症候群、特記しない限り浸透性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯ
Ｓ）および小児崩壊性障害である。

【００１８】浸透性発達障害につき２種の主たる診断システムが存在する。一方はアメリカ
ン・サイカイアトリック・アソシエーション、ダイアグノスティック・アンド・
スタチスチカル・マニュアル・オブ・メンタル・ディスオーダーの第４版（ＤＳ
Ｍ−４；１９９４）に示されており、他方はワールド・ヘルス・オーガニゼーシ
ョン、インターナショナル・クラスィフィケーション・オブ・ディジーズ（ＩＣ
Ｄ−１０、１９９２、１９９３）の第１０版に示されており、これらを下表１に
示す。本発明によれば、これら全ての障害を処置することができる。

【００１９】

【表１】

【００２０】病気脅迫観念障害（ＯＣＤ）は浸透性発達障害の群に属さないことに注目すべ
きである。

【００２１】本発明により処置しうる神経発達障害の他の群は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨ
Ｄ並びに注意、運動抑制および認知における欠損症（ＤＡＭＰ）で構成される。

【００２２】本発明による医薬組成物は、たとえば不活性ベヒクルまたは医薬上許容しうる
アジュバント、キャリア、保存料など当業者に周知されたような他の物質をも含
むことができる。

【００２３】本発明による医薬組成物は好ましくはたとえば０．１〜１００ｍｇの投与サイ
ズを有する適する投与形態物にて処方される。

【００２４】ここで用いる「処置」という用語は、病気もしくは症状を治癒もしくは軽減さ
せる処置および病気もしくは症状の悪化もしくは発達を防止する処置の両者を意
味する。処置は急性、サブ慢性または慢性的のいずれかで行うことができる。

【００２５】本発明による方法においては、治療上有効量の式Ｉを有する化合物を患者に投
与する。「治療上有効量」という用語は、所望の治療効果をもたらす量を意味す
る。ここで用いる「患者」という用語は、本発明による処置を必要とするヒトま
たは非ヒト哺乳動物を意味する。

【００２６】本発明による医薬組成物および物質はたとえば錠剤、カプセル、カシェット、
溶液および乳液の形態にて経口的、舌下錠の形態にて経粘膜的、座薬の形態にて
経腸的、経皮パッチの形態にて経皮的、或いはたとえば注射もしくは輸液のため
の溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に任意適する方法で投与することができ
る。

【００２７】本発明による医薬組成物もしくは物質はたとえば毎日１回の投与量または数回
（たとえば３回）で毎日投与することができる。

【００２８】使用する化合物がＭ１００９０７（Ｒ−（＋）−α−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジン−メ
タノール）であれば、適する量は化合物を経口投与する場合は０．１〜１００ｍ
ｇ／個人／１日であり、化合物を非経口投与する場合は０．００５〜５０ｍｇ／
個人／１日である。

【００２９】本発明による医薬組成物および方法を単独療法および精神学的および／または
薬理学的な同時処置に対するアジュバントとして使用することができる。

【００３０】以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明する。

【００３１】実施例本発明者およびその共同研究者は自閉症の動物モデルを開発し、ここではマウ
スをグルタメート拮抗剤ＭＫ−８０１（ジゾシルピン）での処理により低グルタ
メート形成性にした。自閉症を有する人間と同様に、これら低グルタメート形成
性動物は欠損習性、忍耐的挙動（たとえば執拗な前進運動（いわゆる「頑固な前
進」）、常同性、貧弱な挙動範囲および挙動プログラムの変化困難性を示す。研
究者等は、この因子が容易に定量化されると共に自閉症の顕著な特徴であるため
、その研究を欠損習性に集中するよう選択した。

【００３２】欠損習性は新規であるならば親族の認知および応答を内包し、「同一性の強調
」、並びに単調性に対する極めて高い許容度（いわゆる自閉症につき典型的）の
現象に基づくと仮定することができる。大抵人間により「同一」と認知されるこ
とは、自閉症を有する人間により新規であると認知される。

【００３３】動物試験時点にて体重２５〜３０ｇの雄ＮＭＲＩマウス（Ｂ＆ＫユニバーサルＡＢ
社、ソレンツナ、スウェーデン国）を実験に使用した。これら動物を１ケージ当
たり約２０匹の群として少なくとも１週間にわたり収容した後、実験を水および
餌に自由に与えながら行った。温度：２０〜２２℃；１２時間明−暗サイクル（
６ＡＭにてライト）。

【００３４】薬物（＋）−ＭＫ−８０１水素マレエート（ジアゾシルピン；リサーチ・バイオケ
ミカル・インコーポレイテッド）を生理食塩水に溶解させた。Ｍ１００９０７［
（＋）−（Ｒ）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フル
オロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール；コーテシー・ヘキスト・
マリオン・ラッセル・インコーポレイテッド、ＵＳＡ］を数μｌの酢酸および５
．５％グルコース溶液に溶解させた。注射容量を１０ｍｌ／ｋｇとした。比較動
物には常に、薬物を溶解したものと同じ溶剤を与えた。

【００３５】歩行活動の記録歩行活動を活動計（デジスキャン・アニマル・アクティビティ・モニター、モ
デルＲＸＹＺＭ（１６）タオ、オムニテク・エレクトロニクス社、コロンブス、
ＯＨ、ＵＳＡ）を用いて測定した。装置は８個の明るくかつ減音したボックス（
４２ｘ４２ｘ３０ｃｍ）で構成し、これには各ボックスの床近くの前部および側
部に沿って赤外線フォトセンサを設けた。

【００３６】新たな環境に移動させた際、正常マウスは約３０分間持続する予備的活動の初
期段階を示す。その後、マウスは新たな環境に慣れて鎮静、低い活動レベルを示
す。図１は０．３もしくは０．８ｍｇ／ｋｇのグルタメート拮抗剤ＭＫ−８０１
での処理に続く習性阻害を示す。図に示した結果は中央値、並びに上側および下
側４分値である。

【００３７】多数の化合物をこの自閉症モデルにて試験したが、これらはいずれもＭＫ−８
０１誘発欠陥習性に抗することができず、正常な挙動を著しく阻害した。長期間
にわたり、自閉症様挙動に対し特異的作用を示す化合物を見出すことは不可能で
あると思われた。正常挙動の阻害は、臨床的に副作用があると予想されたので、
不安であった。

【００３８】次いで本発明者およびその共同研究者等は本発明による化合物、すなわちＭ１
００９０７を試験した。驚くことに、この化合物は正常挙動を阻害することなく
欠陥習性を緩和することが突き止められた。本発明による化合物の抗自閉性作用
を示すこれらデータを図２に示す。Ｍ１００９０７を挙動記録の開始直前に腹腔
内投与した。Ｍ１００９０７の投与量はそれぞれ０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ
および０．１ｍｇ／ｋｇとした。示した結果は中央値および上側および下側４分
値（ｖｅｈ＝ベヒクル＝比較）である。

【００３９】上記実施例において、マウスのデータはグルタメート拮抗剤ＭＫ−８０１によ
り誘発される多動性を減少させるＭ１００９０７の効能を示す。上記したように
、グルタメート形成性伝達はＡＤＨＤ／ＤＡＭＰにも欠損すると仮定するのが合
理的である。自閉症は恐らく脳グルタメート系にて全体的欠損に関与するのに対
し、ＡＤＨＤ／ＤＡＭＰは限定脳領域にて（特に前頭葉から線状体への突起部に
おいて）低機能グルタメートニューロンに関与すると思われる。これを強調する
のは、錯乱認知がグルタメート拮抗剤処理の健康検体とＡＤＨＤ／ＤＡＭＰ検体
との両者にて顕著な特徴であるという事実である。これに鑑み、本発明による化
合物（たとえばＭ１００９０７）は自閉症だけでなくＡＤＨＤ／ＤＡＭＰにも効
果的であるとすべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】ハイポグルタメート形成症が欠陥習性をもたらすことを示す。ＭＫ−８０１を
７０分間持続する挙動記録の開始直前に投与量０．３ｍｇ／ｋｇもしくは０．８
ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与した。習性のロスを縦軸（Ｙ−軸）に５分間間隔にお
けるカウント数として示す。

【図２】挙動記録の開始直前にてそれぞれ０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇおよび０．１
ｍｇ／ｋｇの投与量にて腹腔内投与されたＭ１００９０７が抗自閉症効果を示す
ことを例示する（ｖｅｈ＝ベヒクル＝比較）。習性のロスを縦軸（Ｙ−軸）にｍ
／３０分間として示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中、ｎは２、３もしくは４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ
独立して水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、Ｃ_１〜６アルコキシもしくはアミノである］を有する化合物またはその光学異性体もしくは医薬上許容しうる塩の、神経発達
障害を処置する医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２】式Ｉを有する前記化合物を純ＲもしくはＳエナンチオマーの
形態で使用する請求項１に記載の使用。
【請求項３】式Ｉを有する前記化合物がＲ−（＋）−α−（２，３−ジメ
トキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリ
ジン−メタノール（Ｍ１００９０７）である請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】前記神経発達障害が自閉症スペクトラム障害／自閉症連続障
害および倒錯性発達障害（ＰＤＤｓ）よりなる群から選択される請求項１〜３の
いずれか一項に記載の使用。
【請求項５】前記神経発達障害が、自閉症習性を有するレット障害／症候
群である請求項４に記載の使用。
【請求項６】前記神経発達障害が、特記しない限り浸透性発達障害（ＰＤ
Ｄ−ＮＯＳ）である請求項４に記載の使用。
【請求項７】前記神経発達障害が小児崩壊性障害である請求項４に記載の
使用。
【請求項８】前記神経発達障害が非定型自閉症である請求項４に記載の使
用。
【請求項９】前記神経発達障害がアスペルガー症候群である請求項４に記
載の使用。
【請求項１０】前記神経発達障害が高機能型自閉症である請求項４に記載
の使用。
【請求項１１】前記神経発達障害が自閉症／自閉性障害である請求項４に
記載の使用。
【請求項１２】前記神経発達障害が小児／幼児自閉症である請求項４に記
載の使用。
【請求項１３】前記神経発達障害が注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およ
び注意、運動抑制および認知における欠損（ＤＡＭＰ）よりなる群から選択され
る請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】前記医薬組成物が０．１〜１００ｍｇの投与サイズを有す
る適する投与形態物で処方される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】治療上有効量の式Ｉ：【化２】［式中、ｎは２、３もしくは４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ
独立して水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、Ｃ_１〜６アルコキシもしくはアミノである］を有する化合物またはその光学異性体もしくは医薬上許容しうる塩を患者に投与
することを特徴とする神経発達障害の処置方法。
【請求項１６】前記神経発達障害が自閉症スペクトラム障害／自閉症連続
障害および浸透性発達障害（ＰＤＤｓ）よりなる群から選択される請求項１５に
記載の方法。
【請求項１７】前記神経発達障害が、自閉症習性を有するレット障害／症
候群である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】前記神経発達障害が特記しない限り浸透性発達障害（ＰＤ
Ｄ−ＮＯＳ）である請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】前記神経発達障害が小児崩壊性障害である請求項１６に記
載の方法。
【請求項２０】前記神経発達障害が非定型自閉症である請求項１６に記載
の方法。
【請求項２１】前記神経発達障害がアスペルガー症候群である請求項１６
に記載の方法。
【請求項２２】前記神経発達障害が高機能型自閉症である請求項１６に記
載の方法。
【請求項２３】前記神経発達障害が自閉症／自閉性障害である請求項１６
に記載の方法。
【請求項２４】前記神経発達障害が小児／幼児自閉症である請求項１６に
記載の使用。
【請求項２５】式Ｉを有する前記化合物を純ＲもしくはＳエナンチオマー
の形態で使用する請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】式Ｉを有する前記化合物がＲ−（＋）−α−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペ
リジン−メタノール（Ｍ１００９０７）である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】前記化合物を０．１〜１００ｍｇ／個人／１日の量にて経
口的および０．００５〜５０ｍｇ／個人／１日の量にて非経口的に患者に投与す
る請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】前記神経発達障害が注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およ
び注意、運動抑制および認知における欠損（ＤＡＭＰ）よりなる群から選択され
る請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】式Ｉを有する前記化合物を純ＲもしくはＳエナンチオマー
の形態で使用する請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】式Ｉを有する前記化合物がＲ−（＋）−α−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペ
リジン−メタノール（Ｍ１００９０７）である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】前記化合物を０．１〜１００ｍｇ／個人／１日の量にて経
口的および０．００５〜５０ｍｇ／個人／１日の量にて非経口的に患者に投与す
る請求項３０に記載の方法。