KR102325655B1 - 피리미딘-1-올 화합물의 제조 방법, 및 이의 중간체 - Google Patents
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Abstract
산업적 생산에 사용되는 2,4-이치환 피리미딘-5-올, 및 특히 2,4-디메틸피리미딘-5-올 및 이의 중간체의 제조 방법이 제공된다. 본 발명에 따른 제조 방법은 2,4-이치환-5-(4-(니트로페닐)옥시)피리미딘 화합물의 가수분해 반응에 따라 2,4-이치환 피리미딘-5-올을 제조하는 단계를 포함하며, 용이하게 입수 가능한 저가의 출발 물질을 사용할 수 있고, 치환기의 위치선택성이 용이하게 제어되고, 불순물이 용이하게 제어되고, 건강 문제, 위험 등을 유발하는 시약 및 중간체의 사용 없이 2,4-이치환 피리미딘-5-올이 제조될 수 있기 때문에 산업적 생산에 적합하다.
Description
본 발명은 오렉신 수용체 길항 작용을 갖고 불면증 치료제로서 유용한 화합물을 제조하기 위한 중요 중간체인 2,4-이치환 피리미딘-5-올을 제조하기 위한 방법 및 이의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
뇌의 시상하부에 국재된 신경에서 발현되는 2가지 유형의 뇌내 신경펩티드, 오렉신-A(OX-A, 33개의 아미노산으로 이루어진 펩티드) 및 오렉신-B(OX-B, 28개의 아미노산으로 이루어진 펩티드)는 뇌에 주로 존재하는 G 단백질-결합된 수용체, 즉 오렉신 수용체(특허 문헌 1, 특허 문헌 2, 특허 문헌 3, 및 특허 문헌 4)의 내인성 리간드인 것으로 밝혀졌다(특히 문헌 5 및 비특허 문헌 1). 오렉신 수용체는 2가지 아형을 포함하는 것으로 알려져 있으며, 2가지 아형은 1형 아형으로서의 OX1 수용체(OX1) 및 2형 아형으로서의 OX2 수용체(OX2)이다. OX1은 OX-B보다 OX-A에 더 선택적으로 결합하고, OX2는 OX-B와 유사하게 OX-A에 결합한다. 오렉신은 래트에서 음식물 소비를 자극하는 것으로 밝혀졌으며, 섭식 행동을 조절하기 위한 중추 피드백 기전에 있어서의 이러한 펩티드의 매개체로서의 생리학적 역할이 시사되어 왔다(비특허 문헌 1). 다른 한편으로, 오렉신은 또한 수면 및 각성 상태를 조절하는 것으로 관찰되었으며, 이에 따라 오렉신은 기면증 및 불면증 그리고 다른 수면 장애의 신규한 치료 방법으로 이어지는 것으로 여겨진다(비특허 문헌 2). 또한, 마약 중독 및 니코틴 중독과 관련된 복측 피개 영역(ventral tegmental area)에서의 오렉신 신호가 신경가소성에 있어서 생체내(in vivo)에서 중요한 역할을 하는 것으로 시사되어 왔다(비특허 문헌 3 및 비특허 문헌 4). 게다가, 래트를 사용한 실험에서 OX2가 선택적으로 억제될 때, 에탄올 중독이 경감되는 것으로 보고되어 있다(비특허 문헌 5). 더욱이, 래트에서 우울증 및 불안 장애와 관련된 코르티코트로핀 방출 인자(CRF)가 오렉신-유발성 활동을 유도하고, 오렉신은 스트레스 반응에서 중요한 역할을 할 가능성이 있는 것으로 보고되어 있다(비특허 문헌 6).
OX1 및 OX2에 대한 이중 오렉신 길항 작용을 갖는 5-클로로-2-{(5R)-5-메틸-4-[5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일]-1,4-디아제판-1-일}-1,3-벤족사졸(MK-4305; 수보렉산트(suvorexant), 특허 문헌 6)이 불면증 치료제로서 최근에 발매되었다. 또한, E2006(렘보렉산트(Lemborexant))이 임상 개발되어 있다.
특허 문헌 7에서는, 하기 식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이, 오렉신 수용체 길항 작용을 갖고 불면증 치료에 있어서 효과를 갖는 것으로 예측되는 화합물로서 많이 기재되어 있다.
[화학식 1]
[상기 식에서, Q는 -CH- 또는 질소 원자이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, 예를 들어 C1-6 알킬기를 나타내고, R1c는 수소 원자를 나타내고, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R3d는 수소 원자를 나타냄].
이들 중에서, 하기 방법에 의해 제조될 수 있는 하기 식 (A)로 나타낸 화합물이 특허 문헌 8에 보고되어 있다.
[화학식 2]
[상기 식에서, Ac는 아세틸 기를 나타냄].
상기 제조 방법에서 제조되는 (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필메탄올(A-5)은, 하기 단계에 나타낸 바와 같이, 화합물 (A-3)으로부터 제조된 {(1R, 2S)-2-(3-플루오로페닐)-2-[(토실옥시)메틸]사이클로프로필}메틸 아세테이트를 2,4-디메틸피리미딘-5-올과 반응시키고(단계 (g)), 이어서 가수분해함으로써(단계 (d)) 제조될 수 있다.
[화학식 3]
[상기 식에서, Ac는 아세틸 기를 나타내고, Ts는 p-톨루엔설포닐 기를 나타냄].
Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585
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특허 문헌 7에서의 제조예 4에는, 출발 물질로서 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘을 사용하여 2,4-디메틸피리미딘-5-올을 제조하기 위한 방법이 기재되어 있다.
[화학식 4]
이 제조 방법에서는, 출발 물질로서의 역할을 하는 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘이 고가이고, 중간체로서 수득된 2,4-디메틸-5-메톡시피리미딘은 휘발성이고, 시약으로서 사용된 트리메틸 알루미늄은 피부 부식성 및 자극과 같은 건강 문제를 야기하고 자연 발화의 위험을 가지며, 삼브롬화붕소 또한 피부 부식성 및 자극과 같은 건강 문제를 야기하고 신중한 취급을 필요로 한다. 따라서, 이 제조 방법은 산업적 생산에서 사용될 때 문제를 갖는다.
특허 문헌 8에서의 66 내지 69 페이지에는, 출발 물질로서 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘을 사용하여 2,4-디메틸피리미딘-5-올을 제조하기 위한 방법이 기재되어 있다.
[화학식 5]
이 제조 방법 또한 고가의 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘이 출발 물질로서 사용되고, 중간체로서 수득된 2,4-디메틸-5-메톡시피리미딘 하이드로클로라이드가 흡습성을 갖는다는 것과 같은 문제를 갖는다. 또한, 이 제조 방법이 산업적 생산에 사용되기 위하여, 메틸 마그네슘 클로라이드를 사용하는 피리미딘의 2-위치 및 4-위치에서의 메틸화에 있어서 2- 또는 4-위치에서 수소화된 불순물을 제어하기가 어렵다는 것과 같은 문제가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 산업적 생산에서 사용되는 2,4-이치환 피리미딘-5-올, 특히 2,4-디메틸피리미딘-5-올의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기의 양태를 포함한다.
[1] 식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
[화학식 7]
[상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄]
[화학식 6]
[상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄]
[2] 식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
[화학식 10]
[상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄]
[화학식 8]
[상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄]
[화학식 9]
[상기 식에서, R2는 C1-6 알킬기를 나타냄]; 및
식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계
를 포함하는, [1]에 따른 제조 방법.
[3] 식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴으로써 식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
[화학식 12]
[상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄]
[화학식 11]
[상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄];
식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
[화학식 14]
[상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄]
[화학식 13]
[상기 식에서, R2는 C1-6 알킬기를 나타냄]; 및
식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계
를 포함하는, [1]에 따른 제조 방법.
[4] 4-니트로페놀을 식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 식 (III)의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 15]
[상기 식에서, X는 염소 또는 브롬을 나타내고, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄]
[화학식 16]
[상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄];
식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴으로써 식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
[화학식 17]
[상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄];
식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
[화학식 18]
[상기 식에서, R2는 C1-6 알킬기를 나타냄]
[화학식 19]
[상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄]; 및
식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계
를 포함하는, [1]에 따른 제조 방법.
[5] R1 및 R2가 둘 모두 메틸기인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
[6] 식 (V)로 나타낸 화합물 또는 이의 염.
[화학식 20]
[상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄]
[7] R1 및 R2가 둘 모두 메틸기인, [6]에 따른 화합물 또는 이의 염.
본 발명은 오렉신 수용체 길항 작용을 갖고 불면증 치료제로서 유용한 화합물을 제조하기 위한 중간체인 2,4-이치환 피리미딘-5-올을 제조하기 위한 방법 및 이의 중간체를 제공한다. 본 발명의 제조 방법에서는, 저가이며 용이하게 입수 가능한 출발 물질이 사용될 수 있고, 치환기의 위치선택성이 용이하게 제어되고 불순물이 용이하게 제어되고, 건강 문제, 위험 등을 야기하는 시약 및 중간체의 사용 없이 2,4-이치환 피리미딘-5-올이 제조될 수 있다. 따라서, 본 제조 방법은 산업적 생산에 적합하다.
이하에서는, 본 명세서에 기재된 기호, 용어 등의 의미를 설명할 것이고 본 발명을 상세히 설명할 것이다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 편의상 기재된 식으로 제한되지 않고, 염을 형성할 수 있다. 또한, 결정 다형이 존재할 수 있지만 이것도 마찬가지로 제한되지 않고, 임의의 단일 결정 형태 또는 이의 혼합물이 제공될 수 있다. 무수물 이외의 수화물 또는 용매화물이 제공될 수 있고, 이들 모두는 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서, 달리 나타내지 않는 한, 염의 구체적인 예에는 할로겐화수소산 염(예를 들어, 불화수소산염, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 및 요오드화수소산염), 및 무기산 염(예를 들어, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 및 중탄산염)이 포함된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 동위원소 표지 화합물 및 이를 사용한 제조 방법을 포함한다. 동위원소 표지 화합물은, 하나 이상의 원자가 원자 질량 및 질량수가 자연에서 통상 발견되는 것과 상이한 원자로 대체된 것을 제외하고는 본 명세서에 기재된 화합물과 동일하다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소는 화합물의 수소, 탄소, 질소, 산소, 및 불소의 동위원소이고, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 및 18F를 포함한다.
R1 및 R2에서의 "C1-6 알킬기"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내고, 예를 들어 메틸기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, t-부틸 기, n-펜틸 기, 이소펜틸 기, 네오펜틸 기, n-헥실 기, 1-메틸프로필 기, 1,2-디메틸프로필 기, 1-에틸프로필 기, 1-메틸-2-에틸프로필 기, 1-에틸-2-메틸프로필 기, 1,1,2-트리메틸프로필 기, 1-메틸부틸 기, 2-메틸부틸 기, 1,1-디메틸부틸 기, 2,2-디메틸부틸 기, 2-에틸부틸 기, 1,3-디메틸부틸 기, 2-메틸펜틸 기, 및 3-메틸펜틸 기와 같은 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 또 다른 양태로서, 메틸기, 에틸 기, n-프로필 기 등이 예시된다. 추가의 또 다른 양태로서, 메틸기가 예시된다.
본 발명에 따른 2,4-이치환 피리미딘-5-올 또는 이의 염의 제조 방법은 화합물 (V) 또는 이의 염을 가수분해하는 단계(제4 단계; 단계 4)를 포함한다. 게다가, 또 다른 양태로서, 본 발명에 따른 2,4-이치환 피리미딘-5-올의 제조 방법은 화합물 (IV) 또는 이의 염을 염기의 존재 하에서 아미딘 유도체(VI) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 화합물 (V) 또는 이의 염을 제조하는 단계(제3 단계; 단계 3), 및 제4 단계를 포함한다. 게다가, 추가의 또 다른 양태로서, 본 발명에 따른 2,4-이치환 피리미딘-5-올 또는 이의 염의 제조 방법은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 화합물 (III)의 축합 반응에 의해 화합물 (IV) 또는 이의 염을 제조하는 단계(제2 단계; 단계 2), 제3 단계, 및 제4 단계를 포함한다. 게다가, 추가의 또 다른 양태로서, 본 발명에 따른 2,4-이치환 피리미딘-5-올 또는 이의 염의 제조 방법은 할로메틸케톤 화합물(VII)을 4-니트로페놀(II)과 반응시킴으로써 4-니트로페닐옥시메틸 케톤 화합물(III)을 제조하는 단계(제1 단계; 단계 1), 제2 단계, 제3 단계, 및 제4 단계를 포함한다.
[화학식 21]
[상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄]
이하에서, 이들 단계를 상세히 설명할 것이다.
(제1 단계)
이 단계는 할로메틸 케톤 화합물(VII)과 4-니트로페놀(II)의 페놀성 하이드록실 기의 알킬화 반응에 따라 4-니트로페닐옥시메틸케톤 화합물(III)을 제조하는 단계이다.
당업자에게 잘 알려진 기법이 페놀성 하이드록실 기의 알킬화 반응에 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (VII) 및 화합물 (II)는 당량으로 사용되거나, 또는 이들 중 어느 하나가 더 많은 양으로 사용된다. 이들의 혼합물을 냉각 범위로부터 가열 범위에 이르기까지의 어느 곳에서도, 그러나 바람직하게는 가열 범위에서, 반응에 대해 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재 하에서, 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 교반한다. 여기서 사용되는 예시적인 용매는 특별히 제한되지 않고, 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸에틸 케톤, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로 에탄, 및 클로로포름, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 및 디메톡시에탄, 비양성자성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 및 N-메틸피롤리돈, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 게다가, 여기서 사용되는 예시적인 염기는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨, 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘을 포함할 수 있다.
(제2 단계)
이 단계는 4-니트로페닐옥시 메틸 케톤 화합물(III)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 축합 반응에 따라 화합물 (IV) 또는 이의 염을 제조하는 단계이다.
당업자에게 잘 알려진 기법이 축합 반응에 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (III) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈은 당량으로 사용되거나, 또는 이들 중 어느 하나가 더 많은 양으로 사용된다. 이들의 혼합물을 냉각 범위로부터 가열 범위에 이르기까지의 어느 곳에서도, 그러나 바람직하게는 가열 범위에서, 반응에 대해 불활성인 용매 중에서, 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 교반한다. 여기서 사용되는 예시적인 용매는 특별히 제한되지 않고, 방향족 탄화수소, 에테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 이 반응이 원활하게 진행되기 위하여, 촉매량의 산이 첨가될 수 있다.
(제3 단계)
이 단계는 화합물 (IV) 또는 이의 염과 아미딘 유도체(VI) 또는 이의 염의 피리미딘 고리 구축 반응에 따라 본 발명의 화합물인 2,4-이치환-5-(4-(니트로페닐)옥시)피리미딘 화합물(V) 및 이의 염을 제조하는 단계이다.
당업자에게 잘 알려진 기법이 피리미딘 고리 구축 반응에 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 화합물 (VI) 또는 이의 염은 당량으로 사용되거나, 또는 이들 중 어느 하나가 더 많은 양으로 사용된다. 이들의 혼합물을 냉각 범위로부터 가열 범위에 이르기까지의 어느 곳에서도, 그러나 바람직하게는 가열 범위에서, 반응에 대해 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재 하에서, 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 교반한다. 여기서 사용되는 예시적인 용매는 특별히 제한되지 않고, 케톤, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 비양성자성 극성 용매, 니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 산 부가 염이 아미딘 유도체로서 사용될 수 있다. 여기서 사용되는 예시적인 염기는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨, 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘을 포함할 수 있다.
(제4 단계)
이 단계는 본 발명의 화합물인 2,4-이치환-5-(4-(니트로페닐)옥시) 피리미딘 화합물(V) 또는 이의 염의 가수분해 반응에 따라 2,4-이치환 피리미딘-5-올 또는 이의 염을 제조하는 단계이다.
당업자에게 잘 알려진 기법이 가수분해 반응에 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (V) 또는 이의 염과, 당량 또는 더 많은 양의 염기가 사용된다. 이들의 혼합물을 냉각 범위로부터 가열 범위에 이르기까지의 어느 곳에서도, 그러나 바람직하게는 가열 범위에서, 반응에 대해 불활성인 용매 중에서, 일반적으로 0.1시간 내지 5일 동안 교반한다. 여기서 사용되는 예시적인 용매는 특별히 제한되지 않고, 방향족 탄화수소, 에테르, 비양성자성 극성 용매, 니트릴, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 및 부탄올, 물, 및, 이들의 혼합물을 포함한다. 여기서 사용되는 예시적인 염기는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산삼나트륨, 및 인산삼칼륨, 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법은 하기의 특징을 갖는다.
(1) 특허 문헌 7 및 특허 문헌 8에 기재된 방법에서는, 고가의 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘이 출발 물질로서 사용된다. 그러나, 본 발명에 따른 제조 방법에서는, 출발 물질로서 저가이며 용이하게 입수 가능한 4-니트로페놀을 사용하여 2,4-이치환 피리미딘-5-올이 제조될 수 있다.
(2) 특허 문헌 7 및 특허 문헌 8에 기재된 방법에서는, 트리메틸 알루미늄 또는 메틸 마그네슘 클로라이드가 디클로로피리미딘 내로 메틸기를 도입하는 데 사용되기 때문에 위치선택성을 제어하기가 어렵다. 그러나, 본 발명에 따른 제조 방법에서는, 화합물 (VI) 또는 화합물 (VII)로서 사용되는 시약을 적절하게 선택함으로써, R1 및 R2 중 임의의 것이 도입될 수 있고, 이에 따라 위치선택성이 용이하게 제어되고 불순물이 또한 용이하게 제어된다.
(3) 피부 부식성 및 자극과 같은 건강 문제를 야기하고, 자연 발화, 휘발성, 및 흡습성의 위험을 갖고, 특허 문헌 7 및 특허 문헌 8에 개시된 방법에 사용된 시약 및 중간체의 사용 없이 2,4-이치환 피리미딘-5-올이 제조될 수 있다.
게다가, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 화합물 (III)의 축합 동안에, 4-니트로페닐 기가 위치선택적 축합을 보조하여 화합물 (IV)를 제공하고, 추가적으로 제4 단계에서는 비교적 온화한 조건에서 제거 가능한 보호기로서의 역할을 한다.
[실시예]
이하에서는, 실시예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 하기의 실시예로 제한되지 않는다. 게다가, 하기에서 사용된 약어는 당업자에게 잘 알려진 관용적인 약어이고, 일부 약어는 하기와 같다.
양성자 핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼에서의 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대한 δ 단위(ppm)로 기록되고, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록하였다. 패턴에서, s는 일중선을 나타내고, d는 이중선을 나타내고, br은 '넓은'을 나타내고, m은 다중선을 나타낸다.
1H-NMR은 JEOL사로부터 구매 가능한 JNM-AL400 핵자기 공명 분광기(400 MHz)를 사용하여 기록하였다.
하기 실시예에서, 용어 "실온"은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃를 나타낸다. 달리 지정되지 않는 한, %는 중량%를 나타낸다.
실시예 1 2,4-디메틸피리미딘-5-올의 제조
[화학식 22]
(1) 1-(4-니트로페녹시)프로판-2-온의 제조
[화학식 23]
4-니트로페놀(10.0 g, 71.9 mmol), 탄산칼륨(10.4 g, 75.5 mmol) 및 아세톤(70 ml)의 혼합물을 65℃(외부 온도)에서 30분 동안 교반하였다. 클로로아세톤(순도 96%, 6.3 ml, 75.5 mmol)을 65℃(외부 온도)에서 반응 혼합물에 적가하고, 수득된 혼합물을 65℃(외부 온도)에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조(ice bath) 내에서 냉각시키고, 이어서 물(120 ml)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 침전된 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 물(100 ml)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜, 목표 화합물(10.9 g, 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.31(3 H, s), 4.67 (2 H, s), 6.95 (2 H, d, J=9.3 Hz), 8.22 (2 H, d, J=9.3 Hz)
(2) (Z)-4-(디메틸아미노)-3-(4-니트로페녹시)부트-3-엔-2-온의 제조
[화학식 24]
1-(4-니트로페녹시)프로판-2-온(4.20 g, 21.5 mmol), 톨루엔(12.6 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(3.17 ml, 23.7 mmol)의 혼합물을 80℃(외부 온도)에서 21시간 동안 교반하였다. 톨루엔(8.4 ml)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 추가적으로, 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각하면서 1시간 동안 교반하고, 이어서 침전된 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔(4.2 ml)으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켜, 목표 화합물(2.95 g, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.00 (3 H, brs), 3.01 (6 H, s), 6.90-7.16 (2 H, brm), 7.16-7.46 (1 H, brs), 8.22 (2 H, d, J=8.8 Hz)
(3) 2,4-디메틸-5-(4-니트로페녹시) 피리미딘의 제조
[화학식 25]
(Z)-4-(디메틸아미노)-3-(4-니트로페녹시)부트-3-엔-2-온(3.00 g, 12.0 mmol), 아세트아미딘 하이드로클로라이드(순도 96%, 1.42 g, 14.4 mmol), 탄산칼륨(2.00 g, 14.4 mmol), 및 아세토니트릴(30 ml)의 혼합물을 80℃(외부 온도)에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 아세트아미딘 하이드로클로라이드(순도 96%, 1.42 g, 14.4 mmol) 및 탄산칼륨(2.00 g, 14.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 80℃(외부 온도)에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각시키고, 이어서 물(15 ml) 및 에틸 아세테이트(30 ml)를 거기에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 유기 층들을 분리하고, 10% 식염수 용액(6 ml)으로 세척하였다. 수득된 유기 층들을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(4.5 ml:9 ml)을 사용하여 고화시키고 여과하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트-헵탄(1 ml:2 ml)으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켜, 목표 화합물(2.51 g, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.40 (3 H, s), 2.75 (3 H, s), 6.96 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.24 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.32 (1 H, s)
(4) 2,4-디메틸피리미딘-5-올의 제조
[화학식 26]
2,4-디메틸-5-(4-니트로페녹시) 피리미딘(2.50 g, 10.2 mmol), 메탄올(12.5 ml) 및 48% 수성 수산화나트륨(2.55 g, 30.6 mmol)의 혼합물을 60℃(외부 온도)에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 톨루엔(25 ml) 및 물(10 ml)을 거기에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 수성 층들을 분리하고, 수성 층들을 감압 하에서 내부 용량이 12.5 ml에 이르기까지 농축시켰다. 톨루엔(6.25 ml), 진한 염산(5.31 g, 51.0 mmol), 및 에틸 아세테이트(6.25 ml)를 빙조 내에서 수득된 농축 용액에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 수성 층들을 분리하고, 톨루엔-에틸 아세테이트(6.25 ml:6.25 ml)로 세척하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(25 ml)을 수득된 수성 층들에 첨가하고, 이어서 5 mol/l 수성 수산화나트륨을 빙조 내에서 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 유기 층들을 분리하고, 수성 층들을 2-메틸테트라하이드로푸란(25 ml)으로 재추출하였다. 수득된 유기 층들을 합하고, 이어서 물(2.5 ml)로 세척하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 톨루엔(6.25 ml)을 수득된 잔류물에 첨가하고, 50℃(외부 온도)에서 현탁 및 교반하였다. 혼합물을 빙조 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔(1.25 ml)으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켜, 목표 화합물(1.16 g, 91%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.51 (3 H, s), 2.65 (3 H, s), 8.03 (1 H, s), 9.87 (1 H, brs)
실시예 2 2,4-디메틸피리미딘-5-올의 제조
[화학식 27]
(1) 1-(4-니트로페녹시)프로판-2-온의 제조
[화학식 28]
4-니트로페놀(100 g, 719 mmol), 탄산칼륨(104 g, 755 mmol) 및 아세톤(700 ml)의 혼합물을 45℃(외부 온도)에서 45분 동안 교반하였다. 클로로아세톤(순도 96.3%, 72.5 g, 755 mmol)을 45℃(외부 온도)에서 반응 혼합물에 적가하고, 수득된 혼합물을 60℃(외부 온도)에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각시키고, 이어서 물(800 ml) 및 에틸 아세테이트(1000 ml)를 거기에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 유기 층들을 분리하고, 0.5 mol/l 수성 수산화나트륨(500 ml), 및 염화나트륨(50 g)을 거기에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 유기 층들을 분리하고, 10% 식염수 용액(500 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 60℃(외부 온도)에서 톨루엔(500 ml)으로 용해시키고, 이어서 5℃(외부 온도)까지 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔(50 ml)으로 세척하고 감압 하에서 40℃에서 건조시킨 후, 목표 화합물(109 g, 78%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.31 (3 H, s), 4.67 (2 H, s), 6.95 (2 H, d, J=9.3 Hz), 8.22 (2 H, d, J=9.3 Hz)
(2) (Z)-4-(디메틸아미노)-3-(4-니트로페녹시)부트-3-엔-2-온의 제조
[화학식 29]
1-(4-니트로페녹시)프로판-2-온(109 g, 557 mmol), 톨루엔(326 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(순도 98.3%, 82.9 ml, 613 mmol)의 혼합물을 80℃(외부 온도)에서 21시간 동안 교반하였다. 톨루엔(217 ml)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 추가적으로, 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각하면서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 침전된 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔(109 ml)으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켜, 목표 화합물(57.0 g, 41%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.00 (3 H, brs), 3.01 (6 H, s), 6.90-7.16 (2 H, brm), 7.16-7.46 (1 H, brs), 8.22 (2H, d, J=8.8 Hz)
(3) 2,4-디메틸-5-(4-니트로페녹시) 피리미딘의 제조
[화학식 30]
(Z)-4-(디메틸아미노)-3-(4-니트로페녹시)부트-3-엔-2-온(56.8 g, 227 mmol), 아세트아미딘 하이드로클로라이드(순도 96.7%, 53.3 g, 545 mmol), 탄산칼륨(순도 99.5%, 75.7 g, 545 mmol), 및 아세토니트릴(568 ml)의 혼합물을 80℃(외부 온도)에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 아세트아미딘 하이드로클로라이드(순도 96.7%, 2.22 g, 22.7 mmol) 및 탄산칼륨(순도 99.5%, 3.15 g, 22.7 mmol)을 80℃(외부 온도)에서 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각시키고, 이어서 물(568 ml) 및 에틸 아세테이트(568 ml)를 거기에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 유기 층들을 분리하고, 10% 식염수 용액(284 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 60℃(외부 온도)에서 에틸 아세테이트(85.2 ml)로 용해시키고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 헵탄(170 ml)을 적가하였다. 혼합물을 빙조 내에서 냉각시키고, 이어서 침전된 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트-헵탄(18.9 ml:37.9 ml)으로 세척하고, 감압 하에서 50℃에서 건조시켜, 목표 화합물(45.5 g, 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.40 (3 H, s), 2.75 (3 H, s), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.24 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.32 (1 H, s)
(4) 2,4-디메틸피리미딘-5-올의 제조
[화학식 31]
2,4-디메틸-5-(4-니트로페녹시) 피리미딘(39.8 g, 162 mmol), 메탄올(199 ml) 및 48% 수성 수산화나트륨(40.6 g, 487 mmol)의 혼합물을 60℃(외부 온도)에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 톨루엔(398 ml) 및 물(159 ml)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 수성 층들을 분리하고, 수성 층들을 감압 하에서 내부 용량이 199 ml에 이르기까지 농축시켰다. 톨루엔(99.5 ml), 진한 염산(84.5 g, 811 mmol), 및 에틸 아세테이트(99.5 ml)를 빙조 내에서 수득된 농축 용액에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 수성 층들을 분리하고, 톨루엔-에틸 아세테이트(99.5 ml:99.5 ml)로 세척하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(398 ml)을 수득된 수성 층들에 첨가하고, 이어서 5 mol/l 수성 수산화나트륨을 빙조 내에서 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 유기 층들을 분리하고, 수성 층들을 2-메틸테트라하이드로푸란(398 ml)으로 재추출하였다. 수득된 유기 층들을 합하고, 이어서 물(39.8 ml)로 세척하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 톨루엔(99.5 ml)을 수득된 잔류물에 첨가하고, 50℃(외부 온도)에서 현탁 및 교반하였다. 혼합물을 빙조 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔(19.9 ml)으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켜, 목표 화합물(18.8 g, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.51 (3 H, s), 2.65 (3 H, s), 8.02 (1 H, s), 10.1 (1 H, brs)
실시예 3 2,4-디메틸피리미딘-5-올의 제조
[화학식 32]
(1) 1-(4-니트로페녹시)프로판-2-온의 제조
[화학식 33]
4-니트로페놀(10.0 g, 71.9 mmol), 탄산칼륨(10.4 g, 75.5 mmol) 및 아세토니트릴(70 ml)의 혼합물을 60℃(외부 온도)에서 30분 동안 교반하였다. 클로로아세톤(순도 96.3%, 6.29 ml, 75.5 mmol)을 60℃(외부 온도)에서 반응 혼합물에 적가하고, 수득된 혼합물을 60℃(외부 온도)에서 13.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각시키고, 이어서 물(60 ml), 및 톨루엔(70 ml)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 유기 층들을 분리하고, 10% 식염수 용액(50 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 60℃(외부 온도)에서 톨루엔(50 ml)으로 용해시키고, 이어서 빙조 내에서 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔(5 ml)으로 세척하고, 50℃에서 감압 하에서 건조시킨 후, 목표 화합물(12.1 g, 86%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.31 (3 H, s), 4.67 (2 H, s), 6.95 (2 H, d, J=9.3 Hz), 8.22 (2 H, d, J=9.3 Hz)
(2) (Z)-4-(디메틸아미노)-3-(4-니트로페녹시)부트-3-엔-2-온의 제조
[화학식 34]
1-(4-니트로페녹시)프로판-2-온(12.1 g, 61.9 mmol), 톨루엔(36.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(순도 98.3%, 9.22 ml, 68.1 mmol)의 혼합물을 80℃(외부 온도)에서 21시간 동안 교반하였다. 톨루엔(24.2 ml)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고 실온까지 냉각시켰다. 추가적으로, 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각하면서 2시간 동안 교반하고, 이어서 침전된 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔(12.1 ml)으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 실온에서 건조시켜, 목표 화합물의 조 형태(crude form)(7.76 g, 50%)를 수득하였다. 톨루엔-메탄올(23.3 ml:3.88 ml)을 조 형태(7.76 g)에 첨가하고, 80℃(외부 온도)에서 현탁 및 교반하고, 톨루엔(15.5 ml)을 동일한 온도에서 첨가하고 실온으로 냉각시켰다. 추가적으로, 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각하면서 2시간 동안 교반하고, 이어서 침전된 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔(7.76 ml)으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 실온에서 건조시켜, 목표 화합물(5.90 g, 38%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.00 (3 H, brs), 3.01 (6 H, s), 6.90-7.16 (2 H, brm), 7.16-7.46 (1 H, brs), 8.22 (2H, d, J=8.8 Hz)
(3) 2,4-디메틸-5-(4-니트로페녹시) 피리미딘의 제조
[화학식 35]
(Z)-4-(디메틸아미노)-3-(4-니트로페녹시)부트-3-엔-2-온(3.00 g, 12.0 mmol), 아세트아미딘 하이드로클로라이드(순도 96%, 2.83 g, 28.8 mmol), 인산삼칼륨(순도 98%, 6.23 g, 28.8 mmol) 및 아세토니트릴(21.0 ml)의 혼합물을 80℃(외부 온도)에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 내에서 냉각시키고, 이어서 물(18.0 ml) 및 에틸 아세테이트(21.0 ml)를 거기에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 유기 층들을 분리하고, 10% 식염수 용액(15 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 50℃(외부 온도)에서 메탄올(15.0 ml)로 용해시키고, 이어서 빙조 내에서 냉각시키고, 물(45.0 ml)을 적가하였다. 혼합물을 빙조 내에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 침전된 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 물(6.00 ml)로 세척하고, 이어서 감압 하에서 실온에서 건조시켜, 목표 화합물(2.78 g, 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.40 (3 H, s), 2.75 (3 H, s), 6.96 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.24 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.32 (1 H, s)
(4) 2,4-디메틸피리미딘-5-올의 제조
[화학식 36]
2,4-디메틸-5-(4-니트로페녹시) 피리미딘(3.58 g, 14.6 mmol), 메탄올(17.9 ml) 및 48% 수성 수산화나트륨(3.65 g, 43.8 mmol)의 혼합물을 60℃(외부 온도)에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 톨루엔(35.8 ml) 및 물(14.3 ml)을 거기에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 수성 층들을 분리하고, 수성 층들을 감압 하에서 내부 용량이 17.9 ml에 이르기까지 농축시켰다. 톨루엔(8.95 ml), 진한 염산(7.60 g, 73.0 mmol), 및 에틸 아세테이트(8.95 ml)를 빙조 내에서 수득된 농축 용액에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 수성 층들을 분리하고, 톨루엔-에틸 아세테이트(8.95 ml:8.95 ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트(35.8 ml)를 수득된 수성 층들에 첨가하고, 5 mol/l 수성 수산화나트륨을 빙조 내에서 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 유기 층들을 분리하고, 수성 층들을 에틸 아세테이트(35.8 ml)로 재추출하였다. 수득된 유기 층들을 합하고, 이어서 물(1.07 ml)로 세척하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 톨루엔(8.95 ml)을 수득된 잔류물에 첨가하고, 50℃(외부 온도)에서 현탁 및 교반하였다. 혼합물을 빙조 내에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 수득된 고체를 톨루엔(1.79 ml)으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 50℃에서 건조시켜, 목표 화합물(1.67 g, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.51 (3 H, s), 2.65 (3 H, s), 8.02 (1 H, s), 10.01 (1 H, brs)
본 발명은 오렉신 수용체 길항 작용을 갖고 불면증 치료제로서 유용한 화합물을 제조하기 위한 중간체인 2,4-이치환 피리미딘-5-올을 제조하기 위한 방법 및 이의 중간체를 제공한다. 본 발명의 제조 방법에서는, 저가이며 용이하게 입수 가능한 출발 물질이 사용될 수 있고, 치환기의 위치선택성이 용이하게 제어되고 불순물이 용이하게 제어되고, 건강 문제, 위험 등을 야기하는 시약 및 중간체의 사용 없이 2,4-이치환 피리미딘-5-올이 제조될 수 있다. 따라서, 본 제조 방법은 산업적 생산에 적합하다.
Claims (7)
- 식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
(상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄). - 제1항에 있어서,
식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및
식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계를 포함하는 제조 방법:
(상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R2는 C1-6 알킬기를 나타냄). - 제1항에 있어서,
식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴으로써 식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계;
식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및
식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계를 포함하는 제조 방법:
(상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R2는 C1-6 알킬기를 나타냄). - 제1항에 있어서,
4-니트로페놀을 식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 식 (III)의 화합물을 제조하는 단계;
식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴으로써 식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계;
식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및
식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하는 단계를 포함하는 제조 방법:
(상기 식에서, X는 염소 또는 브롬을 나타내고, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R1은 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R2는 C1-6 알킬기를 나타냄),
(상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄). - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 및 R2가 둘 모두 메틸기인 제조 방법. - 식 (V)로 나타낸 화합물 또는 이의 염:
(상기 식에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 C1-6 알킬기를 나타냄). - 제6항에 있어서,
R1 및 R2가 둘 모두 메틸기인 화합물 또는 이의 염.
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