RU2681937C2 - Способ получения пиримидин-1-олового соединения и его промежуточного соединения - Google Patents
Способ получения пиримидин-1-олового соединения и его промежуточного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2681937C2 RU2681937C2 RU2017102349A RU2017102349A RU2681937C2 RU 2681937 C2 RU2681937 C2 RU 2681937C2 RU 2017102349 A RU2017102349 A RU 2017102349A RU 2017102349 A RU2017102349 A RU 2017102349A RU 2681937 C2 RU2681937 C2 RU 2681937C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- stirred
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 96
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 27
- -1 pyrimidin-1-ol compound Chemical class 0.000 title abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 abstract description 17
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 abstract description 17
- NJRAXBYJSOFRQV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=NC=C(O)C(C)=N1 NJRAXBYJSOFRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 9
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000005802 health problem Effects 0.000 abstract description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=CN=C1 LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- JEUNEPXHZXSTBM-WQLSENKSSA-N (Z)-4-(dimethylamino)-3-(4-nitrophenoxy)but-3-en-2-one Chemical compound CN(\C=C(\C(C)=O)/OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C JEUNEPXHZXSTBM-WQLSENKSSA-N 0.000 description 6
- BTPOVNGEGQQHIV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTPOVNGEGQQHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTVHGZYQWYFNJW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5-(4-nitrophenoxy)pyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(C(=N1)C)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] XTVHGZYQWYFNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1Cl ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N suvorexant Chemical compound C([C@H]1C)CN(C=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 229960001198 suvorexant Drugs 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFYZTADXFSUPQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,4-dimethylpyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(C)N=C1C HYFYZTADXFSUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJRKGDPZVVYAQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,4-dimethylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CN=C(C)N=C1C YJJRKGDPZVVYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- SKZOOQSXAWLLOW-FXAWDEMLSA-N [(1r,2s)-2-(3-fluorophenyl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]cyclopropyl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1C[C@]1(C=1C=C(F)C=CC=1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SKZOOQSXAWLLOW-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 1
- OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N orexin-b Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O)C1=CNC=N1 OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения 2,4-ди-Салкил пиримидин-5-ола формулы (I), в частности, 2,4-диметилпиримидин-5-ола, и к новому исходному продукту - нитрофениловому эфиру общей формулы (V). Способ включает также стадии получения соединения формулы (V). Наиболее предпочтительное соединение формулы (I), получаемое согласно предлагаемому способу - 2,4-диметилпиримидин-5-ол, является ключевым промежуточным соединением для получения соединения, которое обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и является пригодным в качестве средства для лечения бессонницы.Способ получения соединения формулы (I) или его соли,где Rи Rпредставляют собой Cалкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, включает стадию гидролиза соединения формулы (V) или его соли. Новое соединение формулы (V) или его соль получают реакцией соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его сольюИспользуемое соединение формулы (IV) или его соль получают реакцией соединения формулы (III) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем,Соединение формулы (III) получают реакцией 4-нитрофенола с соединением формулы (VII), причем X представляет собой хлор или бром, и Rи Rна всех стадиях имеют вышеуказанные значения. Предпочтительно на всех стадиях способа как R, так и Rпредставляют собой метильные группы. Соединение формулы (I) получают с высоким выходом(93%). Используемое в способе новое соединение (V) является недорогим и легкодоступным исходным материалом и позволяет проводить процесс региоселективно. Получение продукта и примесей легко контролируется и не требует применения реагентов и промежуточных соединений, вызывающих проблемы со здоровьем. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
[Область техники, к которой относится изобретение]
[0001]
Настоящее изобретение относится к способу получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола, который является ключевым промежуточным соединением для получения соединения, которое обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и является пригодным в качестве средства для лечения бессонницы, и промежуточного соединения для его получения.
[Уровень техники]
[0002]
Было обнаружено, что два типа интрацеребральных нейропептидов, орексин-A (OX-A, пептид, состоящий из 33 аминокислот) и орексин-B (OX-B, пептид, состоящий из 28 аминокислот), экспрессируемые в нейронах, локализованных в гипоталамусе головного мозга, являются эндогенными лигандами (источник 5 патентной литературы и источник 1 непатентной литературы) сопряженных с G-белком рецепторов, преимущественно находящихся в головном мозге, т. е., рецепторов орексина (источник 1 патентной литературы, источник 2 патентной литературы, источник 3 патентной литературы и источник 4 патентной литературы). Известно, что рецепторы орексина включают два подтипа, рецептор OX1 (OX1) в качестве типа 1 подтипа и рецептор OX2 (OX2) в качестве типа 2 подтипа. OX1 более селективно связывается с OX-A по сравнению с OX-B, и OX2 связывается с OX-A аналогично OX-B. Было обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, и было предположено, что орексины будут выполнять физиологические функции в качестве медиаторов в центральном механизме обратной связи для контроля пищевого поведения (источник 1 непатентной литературы). С другой стороны, было отмечено, что орексины также регулируют состояния сна и бодрствования, и, следовательно, считают, что орексины могут привести к новому способу лечения нарколепсии, а также бессонницы и других нарушений сна (источник 2 непатентной литературы). Кроме того, было предположено, что орексиновые сигналы в вентральной тегментальной области, ассоциированные с наркоманией и никотиновой зависимостью, выполняют важную функцию в нейропластичности in vivo (источник 3 непатентной литературы и источник 4 непатентной литературы). Вместе с тем, сообщалось, что если OX2 селективно ингибируется в эксперименте с использованием крыс, то снижается зависимость от этанола (источник 5 непатентной литературы). Более того, сообщалось, что рилизинг-фактор кортикотропина (CRF), ассоциированный с депрессией и тревожным расстройством у крыс, вызывает орексин-индуцированную активность, и существует возможность того, что орексины выполняют важные функции в реакции на стресс (источник 6 непатентной литературы).
[0003]
5-Хлор-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол (MK-4305; суворексант, источник 6 патентной литературы), обладающий двойным антагонистическим действием по отношению к рецепторам орексина для OX1 и OX2, недавно поступил в продажу в качестве терапевтического средства от бессонницы. Кроме того, E2006 (лемборексант) был клинически усовершенствован.
[0004]
В источнике 7 патентной литературы соединение, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль в значительной степени описано в качестве соединения, которое характеризуется антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и, как ожидается, обладает эффектом в лечении бессонницы.
[В формуле Q представляет собой -CH- или атом азота, каждый из R1a и R1b независимо представляет собой, например, C1-6алкильную группу, R1c представляет собой атом водорода, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, каждый из R3a, R3b и R3c независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, и R3d представляет собой атом водорода].
[0005]
В том числе соединение, представленное следующей формулой (A), которое можно получать посредством следующего способа, описано в источнике 8 патентной литературы.
[В формулах Ac представляет собой ацетильную группу].
(1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропилметанол (A-5), получаемый в вышеуказанном способе получения, можно получать посредством осуществления реакции {(1R, 2S)-2-(3-фторфенил)-2-[(тозилокси)метил]циклопропил}метилацетата, получаемого из соединения (A-3), с 2,4-диметилпиримидин-5-олом (стадия (g)) и последующего гидролиза (стадия (d)), как показано на следующих стадиях.
[В формулах Ac представляет собой ацетильную группу, и Ts представляет собой п-толуолсульфонильную группу].
[Перечень ссылок]
[Источник патентной литературы]
[0006]
[Источник 1 патентной литературы]
Международная публикация PCT № WO 1996/34877
[Источник 2 патентной литературы]
Нерассмотренная заявка на патент Японии, публикация № H10-327888
[Источник 3 патентной литературы]
Нерассмотренная заявка на патент Японии, публикация № H10-327889
[Источник 4 патентной литературы]
Нерассмотренная заявка на патент Японии, публикация № H11-178588
[Источник 5 патентной литературы]
Нерассмотренная заявка на патент Японии, публикация № H10-229887
[Источник 6 патентной литературы]
Международная публикация PCT № WO 2008/069997
[Источник 7 патентной литературы]
Международная публикация PCT № WO 2012/039371
[Источник 8 патентной литературы]
Международная публикация PCT № WO 2013/123240
[Непатентная литература]
[0007]
[Источник 1 непатентной литературы]
Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585
[Источник 2 непатентной литературы]
Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451
[Источник 3 непатентной литературы]
S.L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 589-601
[Источник 4 непатентной литературы]
C.J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194
[Источник 5 непатентной литературы]
J.R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2010, 215:191-203
[Источник 6 непатентной литературы]
T. Ida et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2000, 270, 318-323
[Краткое описание изобретения]
[Техническая задача]
[0008]
В примере получения 4 в источнике 7 патентной литературы описан способ получения 2,4-диметилпиримидин-5-ола с использованием 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина в качестве исходного материала.
В способе получения 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин, выступающий в качестве исходного материала, является дорогим, 2,4-диметил-5-метоксипиримидин, получаемый в качестве промежуточного соединения, является летучим, триметилалюминий, применяемый в качестве реагента, вызывает проблемы со здоровьем, такие как жжение и раздражение кожи, и обладает риском самовоспламенения, и трибромид бора также вызывает проблемы со здоровьем, такие как жжение и раздражение кожи, и требует аккуратного обращения. Следовательно, способ получения имеет проблемы при применении в промышленном производстве.
[0009]
На страницах 66-69 в источнике 8 патентной литературы описан способ получения 2,4-диметилпиримидин-5-ола с использованием 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина в качестве исходного материала.
Способ получения также имеет проблемы, такие как дороговизна применяемого в качестве исходного материала 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина, и то, что 2,4-диметил-5-метоксипиримидина гидрохлорид, получаемый в качестве промежуточного соединения, характеризуется гигроскопичностью. Кроме того, для применения способа получения в промышленном производстве существуют проблемы, например, трудно контролировать примеси, гидрогенизированные по 2- или 4-положению, при метилировании по 2-положению и 4-положению пиримидина, с использованием хлорида метилмагния.
[0010]
Следовательно, целью настоящего изобретения является создание способа получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола и, в частности, 2,4-диметилпиримидин-5-ола, применяемого в промышленном производстве.
[Решение задачи]
[0011]
Настоящее изобретение включает следующие аспекты.
[0012]
[1] Способ получения соединения формулы (I) или его соли,
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга], включающий
стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли,
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].
[0013]
[2] Способ получения в соответствии с [1], включающий
стадию получения соединения формулы (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].
[причем в формуле R1 представляет собой C1-6алкильную группу],
[причем в формуле R2 представляет собой C1-6алкильную группу], и
стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли.
[0014]
[3] Способ получения в соответствии с [1], включающий
стадию получения соединения формулы (IV) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (III) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем,
[причем в формуле R1 представляет собой C1-6алкильную группу],
[причем в формуле R1 представляет собой C1-6алкильную группу],
стадию получения соединения формулы (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].
[причем в формуле R2 представляет собой C1-6алкильную группу], и
стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли.
[0015]
[4] Способ получения в соответствии с [1], включающий
стадию получения соединения формулы (III) посредством осуществления реакции 4-нитрофенола с соединением формулы (VII),
[причем в формуле X представляет собой хлор или бром, и R1 представляет собой C1-6алкильную группу],
[причем в формуле R1 представляет собой C1-6алкильную группу],
стадию получения соединения формулы (IV) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (III) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем,
[причем в формуле R1 представляет собой C1-6алкильную группу],
стадию получения соединения формулы (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
[причем в формуле R2 представляет собой C1-6алкильную группу],
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга], и
стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли.
[0016]
[5] Способ получения по любому из [1] - [4],
где как R1, так и R2 представляют собой метильные группы.
[0017]
[6] Соединение, представленное формулой (V), или его соль,
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].
[0018]
[7] Соединение или его соль в соответствии с [6],
где как R1, так и R2 представляют собой метильные группы.
[Предпочтительные эффекты настоящего изобретения]
[0019]
В настоящем изобретении предусматривают способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола, который является промежуточным соединением для получения соединения, которое обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и является пригодным в качестве средства для лечения бессонницы, и его промежуточного соединения. В способе получения настоящего изобретения можно применять недорогой и легкодоступный исходный материал, при этом региоселективность замещающей группы легко контролируема, и примеси легко контролируемы, и 2,4-дизамещенный пиримидин-5-ол можно получать без применения реагентов и промежуточных соединений, вызывающих проблемы со здоровьем, риски и т. п. Следовательно, способ получения подходит для промышленного производства.
[Описание вариантов осуществления]
[0020]
Далее в данном документе будут описаны значения обозначений, терминов и т. п., описываемых в настоящем описании, и будет подробно описано настоящее изобретение.
[0021]
В настоящем описании структурные формулы соединений не ограничены формулами, описанными для удобства, и могут образовывать соли. Кроме того, может быть представлен, но не ограничен подобным образом, полиморфизм кристаллов и может быть обеспечена какая-либо отдельная кристаллическая форма или ее смесь. Может быть обеспечен гидрат или сольват, отличный от ангидрида, и все из них включены в настоящее изобретение.
[0022]
В настоящем описании, если не указано иное, конкретные примеры соли включают соли галогеноводородных кислот (например, гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид) и соли неорганических кислот (например, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат и бикарбонат).
[0023]
Настоящее изобретение включает изотопно-меченое соединение описанного в настоящем описании соединения и способ получения с его применением. Изотопно-меченое соединение является таким же, что и соединение, описанное в настоящем описании, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, атомная масса и массовое число которых отличаются от тех, что обычно обнаруживают в природе. Изотопы, которые могут быть включены в соединение в соответствии с настоящим изобретением, являются изотопами водорода, углерода, азота, кислорода и фтора соединения, и включают 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O и 18F.
[0024]
"C1-6алкильная группа" в R1 и R2 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и включает, например, линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, н-гексильная группа, 1-метилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 1-метил-2-этилпропильная группа, 1-этил-2-метилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2-метилпентильная группа и 3-метилпентильная группа. В качестве другого аспекта, проиллюстрированы метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и т. п. В качестве еще одного аспекта, проиллюстрирована метильная группа.
[0025]
Способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола или его соли в соответствии с настоящим изобретением включает стадию осуществления гидролиза соединения (V) или его соли (четвертую стадию; стадию 4). Вместе с тем, в качестве другого аспекта, способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола в соответствии с настоящим изобретением включает стадию (третью стадию; стадию 3) получения соединения (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения (IV) или его соли с производным амидина (VI) или его солью в присутствии основания и четвертую стадию. Вместе с тем, в качестве еще одного аспекта, способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола или его соли в соответствии с настоящим изобретением включает стадию (вторую стадию; стадию 2) получения соединения (IV) или его соли посредством реакции конденсации N,N-диметилформамиддиметилацеталя и соединения (III), третью стадию и четвертую стадию. Вместе с тем, в качестве еще одного аспекта, способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола или его соли в соответствии с настоящим изобретением включает стадию (первую стадию; стадию 1) получения 4-нитрофенилоксиметилкетонового соединения (III) посредством осуществления реакции галогенметилкетонового соединения (VII) с 4-нитрофенолом (II), вторую стадию, третью стадию и четвертую стадию.
[В формулах R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].
[0026]
Далее в данном документе данные стадии будут подробно описаны.
[0027]
(Первая стадия)
Данная стадия является стадией получения 4-нитрофенилоксиметилкетонового соединения (III) в соответствии с реакцией алкилирования галогенметилкетонового соединения (VII) и фенольной гидроксильной группой 4-нитрофенола (II).
Для реакции алкилирования фенольной гидроксильной группы можно применять методики, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, соединение (VII) и соединение (II) применяют в эквивалентных количествах или одно из них применяют в большем количестве. Их смесь перемешивают, как правило, в течение периода от 0,1 часа до 5 суток в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси, в каком-либо диапазоне от диапазона охлаждения до диапазона нагревания, но предпочтительно в диапазоне нагревания. Иллюстративные растворители, применяемые в данном случае, особым образом не ограничены и включают кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон, и их смеси. Вместе с тем, иллюстративные основания, применяемые в данном случае, могут включать неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
[0028]
(Вторая стадия)
Данная стадия является стадией получения соединения (IV) или его соли в соответствии с реакцией конденсации 4-нитрофенилоксиметилкетонового соединения (III) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя.
Для реакции конденсации можно применять методики, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, соединение (III) и N,N-диметилформамиддиметилацеталь применяют в эквивалентных количествах или одно из них применяют в большем количестве. Их смесь перемешивают, как правило, в течение периода от 0,1 часа до 5 суток в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси, в каком-либо диапазоне от диапазона охлаждения до диапазона нагревания, но предпочтительно в диапазоне нагревания. Иллюстративные растворители, применяемые в данном случае, особым образом не ограничены и включают ароматические углеводороды, простые эфиры и их смеси. Также для плавного протекания реакции можно добавлять каталитическое количество кислоты.
[0029]
(Третья стадия)
Данная стадия является стадией получения 2,4-дизамещенного-5-(4-(нитрофенил)окси)пиримидинового соединения (V), которое представляет собой соединение по настоящему изобретению или его соль, в соответствии с реакцией образования пиримидинового кольца соединения (IV) или его соли и производного амидина (VI) или его соли.
Для реакции образования пиримидинового кольца можно применять методики, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, соединение (IV) или его соль и соединение (VI) или его соль применяют в эквивалентных количествах или одно из них применяют в большем количестве. Их смесь перемешивают, как правило, в течение периода от 0,1 часа до 5 суток в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси, в каком-либо диапазоне от диапазона охлаждения до диапазона нагревания, но предпочтительно в диапазоне нагревания. Иллюстративные растворители, применяемые в данном случае, особым образом не ограничены и включают кетоны, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, апротонные полярные растворители, нитрилы и их смеси. Также в качестве производного амидина можно применять соль присоединения кислоты. Иллюстративные основания, применяемые в данном случае, могут включать неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
[0030]
(Четвертая стадия)
Данная стадия является стадией получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола или его соли в соответствии с реакцией гидролиза 2,4-дизамещенного-5-(4-(нитрофенил)окси)пиримидинового соединения (V), которое представляет собой соединение по настоящему изобретению или его соль.
Для реакции гидролиза можно применять методики, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, применяют соединение (V) или его соль и эквивалентные количества или большее количество основания. Их смесь перемешивают, как правило, в течение периода от 0,1 часа до 5 суток в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси, в каком-либо диапазоне от диапазона охлаждения до диапазона нагревания, но предпочтительно в диапазоне нагревания. Иллюстративные растворители, применяемые в данном случае, особым образом не ограничены и включают ароматические углеводороды, простые эфиры, апротонные полярные растворители, нитрилы, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол, вода и их смеси. Иллюстративные основания, применяемые в данном случае, могут включать неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат тринатрия и фосфат трикалия, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
[0031]
Способ получения в соответствии с настоящим изобретением характеризуется следующими особенностями.
(1) В способах, описанных в источнике 7 патентной литературы и источнике 8 патентной литературы, в качестве исходного материала применяют дорогой 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин. Тем не менее, в способе получения в соответствии с настоящим изобретением, 2,4-дизамещенный пиримидин-5-ол можно получать с применением недорогого и легкодоступного 4-нитрофенола в качестве исходного материала.
(2) В способах, описанных в источнике 7 патентной литературы и источнике 8 патентной литературы, трудно контролировать региоселективность, поскольку триметилалюминий или хлорид метилмагния применяют для введения метильной группы в дихлорпиримидин. Тем не менее, в способе получения в соответствии с настоящим изобретением посредством соответствующего выбора применяемого реагента в виде соединения (VI) или соединения (VII) можно вводить какой-либо из R1 и R2, и, таким образом, региоселективность легко контролируема и примеси также легко контролируемы.
(3) 2,4-Дизамещенный пиримидин-5-ол можно получать без применения реагентов и промежуточных соединений, вызывающих проблемы со здоровьем, такие как жжение и раздражение кожи, и характеризующихся риском самовоспламенения, летучестью и гигроскопичностью, и применять в способах, раскрытых в источнике 7 патентной литературы и источнике 8 патентной литературы.
Вместе с тем, в ходе конденсации N,N-диметилформамиддиметилацеталя и соединения (III) 4-нитрофенильная группа способствует региоселективной конденсации с получением соединения (IV) и дополнительно выполняет функцию удаляемой защитной группы в относительно мягких условиях на четвертой стадии.
[Примеры]
[0032]
Далее в данном документе настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Тем не менее, настоящее изобретение не ограничено следующими примерами. Вместе с тем, сокращения, используемые ниже, являются традиционными сокращениями, хорошо известными специалистам в данной области, и некоторые сокращения представляют собой следующие.
Химические сдвиги на спектрах протонного ядерного магнитного резонанса (1H-ЯМР) регистрировали в единицах δ (ppm) относительно тетраметилсилана, а константы взаимодействия регистрировали в герцах (Гц). На спектрограммах s обозначает синглет, d обозначает дублет, br обозначает широкий и m обозначает мультиплет.
1H-ЯМР измеряли с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса JNM-AL400 (400 МГц), коммерчески доступного от JEOL.
В следующих примерах термин "комнатная температура" обозначает, как правило, от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. Если не указано иное, % представляет собой процент по весу.
[0033]
Пример 1. Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола
[0034]
(1) Получение 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она
[0035]
Смесь 4-нитрофенола (10,0 г, 71,9 ммоль), карбоната калия (10,4 г, 75,5 ммоль) и ацетона (70 мл) перемешивали в течение 30 минут при 65°C (наружная температура). К реакционной смеси при 65°C (наружная температура) по каплям добавляли хлорацетон (степень чистоты 96%, 6,3 мл, 75,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 9 часов при 65°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем по каплям к реакционной смеси при такой же температуре добавляли воду (120 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при такой же температуре и осажденное твердое вещество затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой (100 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (10,9 г, 77%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,31(3 H, s), 4,67 (2 H, s), 6,95 (2 H, d, J=9,3 Гц), 8,22 (2 H, d, J=9,3 Гц)
[0036]
(2) Получение (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она
[0037]
Смесь 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она (4,20 г, 21,5 ммоль), толуола (12,6 мл) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (3,17 мл, 23,7 ммоль) перемешивали в течение 21 часа при 80°C (наружная температура). К реакционной смеси при такой же температуре добавляли толуол (8,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (4,2 мл) и затем высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (2,95 г, 55%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,00 (3 H, brs), 3,01 (6 H, s), 6,90-7,16 (2 H, brm), 7,16-7,46 (1 H, brs), 8,22 (2 H, d, J=8,8 Гц)
[0038]
(3) Получение 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина
[0039]
Смесь (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она (3,00 г, 12,0 ммоль), ацетамидина гидрохлорида (степень чистоты 96%, 1,42 г, 14,4 ммоль), карбоната калия (2,00 г, 14,4 ммоль) и ацетонитрила (30 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°C (наружная температура) и затем к реакционной смеси добавляли ацетамидина гидрохлорид (степень чистоты 96%, 1,42 г, 14,4 ммоль) и карбонат калия (2,00 г, 14,4 ммоль) и перемешивали в течение 23 часов при 80°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и к ней затем добавляли воду (15 мл) и этилацетат (30 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (6 мл). Полученные органические слои высушивали с применением безводного сульфата натрия и растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Обеспечивали затвердевание полученных остатков с применением смеси этилацетат-гептан (4,5 мл:9 мл) и их отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали смесью этилацетат-гептана (1 мл:2 мл) и затем высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (2,51 г, 85%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 6,96 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,24 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,32 (1 H, s)
[0040]
(4) Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола
[0041]
Смесь 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина (2,50 г, 10,2 ммоль), метанола (12,5 мл) и 48% водного раствора гидроксида натрия (2,55 г, 30,6 ммоль) перемешивали в течение 20 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем к ней добавляли толуол (25 мл) и воду (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем разделяли водные слои и водные слои концентрировали до внутреннего объема 12,5 мл при пониженном давлении. К полученному концентрированному раствору на ледяной бане добавляли толуол (6,25 мл), концентрированную хлористоводородную кислоту (5,31 г, 51,0 ммоль) и этилацетат (6,25 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и водные слои затем разделяли и промывали смесью толуол-этилацетата (6,25 мл:6,25 мл). К полученным водным слоям добавляли 2-метилтетрагидрофуран (25 мл) и затем добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия на ледяной бане для доведения pH до значения 6-7. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, органические слои затем разделяли и водные слои повторно экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (25 мл). Полученные органические слои объединяли и затем промывали водой (2,5 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученным остаткам добавляли толуол (6,25 мл), и суспендировали, и перемешивали при 50°C (наружная температура). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа на ледяной бане и затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (1,25 мл) и затем высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (1,16 г, 91%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,51 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 8,03 (1 H, s), 9,87 (1 H, brs)
[0042]
Пример 2. Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола
[0043]
(1) Получение 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она
[0044]
Смесь 4-нитрофенола (100 г, 719 ммоль), карбоната калия (104 г, 755 ммоль) и ацетона (700 мл) перемешивали в течение 45 минут при 45°C (наружная температура). К реакционной смеси при 45°C (наружная температура) по каплям добавляли хлорацетон (степень чистоты 96,3%, 72,5 г, 755 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем к ней добавляли воду (800 мл) и этилацетат (1000 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, органические слои затем разделяли и к ней добавляли 0,5 моль/л водного раствора гидроксида натрия (500 мл) и хлорид натрия (50 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (500 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученные остатки растворяли толуолом (500 мл) при 60°C (наружная температура) и затем охлаждали до 5°C (наружная температура) и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (50 мл) и высушивали при 40°C при пониженном давлении и затем получали целевое соединение (109 г, 78%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,31 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 6,95 (2 H, d, J=9,3 Гц), 8,22 (2 H, d, J=9,3 Гц)
[0045]
(2) Получение (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она
[0046]
Смесь 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она (109 г, 557 ммоль), толуола (326 мл) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (степень чистоты 98,3%, 82,9 мл, 613 ммоль) перемешивали в течение 21 часа при 80°C (наружная температура). К реакционной смеси при такой же температуре добавляли толуол (217 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при охлаждении на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (109 мл) и затем высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (57,0 г, 41%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,00 (3 H, brs), 3,01 (6 H, s), 6,90-7,16 (2 H, brm), 7,16-7,46 (1 H, brs), 8,22 (2H, d, J=8,8 Гц)
[0047]
(3) Получение 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина
[0048]
Смесь (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она (56,8 г, 227 ммоль), ацетамидина гидрохлорида (степень чистоты 96,7%, 53,3 г, 545 ммоль), карбоната калия (степень чистоты 99,5%, 75,7 г, 545 ммоль) и ацетонитрила (568 мл) перемешивали в течение 20 часов при 80°C (наружная температура) и затем к реакционной смеси при 80°C (наружная температура) добавляли ацетамидина гидрохлорид (степень чистоты 96,7%, 2,22 г, 22,7 ммоль) и карбонат калия (степень чистоты 99,5%, 3,15 г, 22,7 ммоль) и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем к ней добавляли воду (568 мл) и этилацетат (568 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (284 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученные остатки растворяли этилацетатом (85,2 мл) при 60°C (наружная температура), и затем охлаждали до комнатной температуры, и по каплям добавляли гептан (170 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали смесью этилацетат-гептана (18,9 мл:37,9 мл) и высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением целевого соединения (45,5 г, 82%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 6,96 (2H, d, J=9,0 Гц), 8,24 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,32 (1 H, s)
[0049]
(4) Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола
[0050]
Смесь 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина (39,8 г, 162 ммоль), метанола (199 мл) и 48% водного раствора гидроксида натрия (40,6 г, 487 ммоль) перемешивали в течение 18 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли толуол (398 мл) и воду (159 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, водные слои затем разделяли и водные слои концентрировали до внутреннего объема 199 мл при пониженном давлении. К полученному концентрированному раствору на ледяной бане добавляли толуол (99,5 мл), концентрированную хлористоводородную кислоту (84,5 г, 811 ммоль) и этилацетат (99,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и водные слои затем разделяли и промывали смесью толуол-этилацетата (99,5 мл:99,5 мл). К полученным водным слоям добавляли 2-метилтетрагидрофуран (398 мл) и затем добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия на ледяной бане для доведения pH до значения 6-7. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, органические слои затем разделяли и водные слои повторно экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (398 мл). Полученные органические слои объединяли и затем промывали водой (39,8 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученным остаткам добавляли толуол (99,5 мл), и суспендировали, и перемешивали при 50°C (наружная температура). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа на ледяной бане и затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (19,9 мл) и затем высушивали при пониженном давлении, с получением целевого соединения (18,8 г, 93%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,51 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 8,02 (1 H, s), 10,1 (1 H, brs)
[0051]
Пример 3. Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола
[0052]
(1) Получение 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она
[0053]
Смесь 4-нитрофенола (10,0 г, 71,9 ммоль), карбоната калия (10,4 г, 75,5 ммоль) и ацетонитрила (70 мл) перемешивали в течение 30 минут при 60°C (наружная температура). К реакционной смеси при 60°C (наружная температура) по каплям добавляли хлорацетон (степень чистоты 96,3%, 6,29 мл, 75,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 13,5 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем к реакционной смеси при той же температуре добавляли воду (60 мл) и толуол (70 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (50 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученные остатки растворяли толуолом (50 мл) при 60°C (наружная температура) и затем охлаждали на ледяной бане и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (5 мл) и высушивали при пониженном давлении при 50°C и затем получали целевое соединение (12,1 г, 86%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,31 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 6,95 (2 H, d, J=9,3 Гц), 8,22 (2 H, d, J=9,3 Гц)
[0054]
(2) Получение (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она
[0055]
Смесь 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она (12,1 г, 61,9 ммоль), толуола (36,3 мл) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (степень чистоты 98,3%, 9,22 мл, 68,1 ммоль) перемешивали в течение 21 часа при 80°C (наружная температура). К реакционной смеси при такой же температуре добавляли толуол (24,2 мл) и охлаждали до комнатной температуры. Дополнительно реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (12,1 мл) и затем высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении с получением неочищенной формы (7,76 г, 50%) целевого соединения. Смесь толуол-метанола (23,3 мл:3,88 мл) добавляли к неочищенной форме (7,76 г), и суспендировали, и перемешивали при 80°C (наружная температура), и при такой же температуре добавляли толуол (15,5 мл), и охлаждали до комнатной температуры. Дополнительно реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (7,76 мл) и затем высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении с получением целевого соединения (5,90 г, 38%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,00 (3 H, brs), 3,01 (6 H, s), 6,90-7,16 (2 H, brm), 7,16-7,46 (1 H, brs), 8,22 (2H, d, J=8,8 Гц)
[0056]
(3) Получение 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина
[0057]
Смесь (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она (3,00 г, 12,0 ммоль), ацетамидина гидрохлорида (степень чистоты 96%, 2,83 г, 28,8 ммоль), фосфата трикалия (степень чистоты 98%, 6,23 г, 28,8 ммоль) и ацетонитрила (21,0 мл) перемешивали в течение 22 часов при 80°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем к ней добавляли воду (18,0 мл) и этилацетат (21,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (15 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученные остатки растворяли метанолом (15,0 мл) при 50°C (наружная температура), и затем охлаждали на ледяной бане, и по каплям добавляли воду (45,0 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане, и осажденное твердое вещество затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали водой (6,00 мл) и затем высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении с получением целевого соединения (2,78 г, 95%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 6,96 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,24 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,32 (1 H, s)
[0058]
(4) Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола
[0059]
Смесь 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина (3,58 г, 14,6 ммоль), метанола (17,9 мл) и 48% водного раствора гидроксида натрия (3,65 г, 43,8 ммоль) перемешивали в течение 19 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем к ней добавляли толуол (35,8 мл) и воду (14,3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и водные слои затем разделяли, и водные слои концентрировали до внутреннего объема 17,9 мл при пониженном давлении. К полученному концентрированному раствору на ледяной бане добавляли толуол (8,95 мл), концентрированную хлористоводородную кислоту (7,60 г, 73,0 ммоль) и этилацетат (8,95 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и водные слои затем разделяли и промывали смесью толуол-этилацетата (8,95 мл:8,95 мл). К полученным водным слоям добавляли этилацетат (35,8 мл) и добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия на ледяной бане для доведения pH до значения 6-7. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и органические слои затем разделяли, и водные слои повторно экстрагировали этилацетатом (35,8 мл). Полученные органические слои объединяли и затем промывали водой (1,07 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученным остаткам добавляли толуол (8,95 мл), и суспендировали, и перемешивали при 50°C (наружная температура). Смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане и затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (1,79 мл) и затем высушивали при 50°C при пониженном давлении и затем получали целевое соединение (1,67 г, 92%).
1H-ЯМР (CD3Cl) δ (ppm): 2,51 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 8,02 (1 H, s), 10,01 (1 H, brs)
[Промышленная применимость]
[0060]
В настоящем изобретении предусматривают способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола, который является промежуточным соединением для получения соединения, которое обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и является пригодным в качестве средства для лечения бессонницы, и его промежуточного соединения. В способе получения настоящего изобретения можно применять недорогой и легкодоступный исходный материал, при этом региоселективность замещающей группы легко контролируема, и примеси легко контролируемы, и 2,4-дизамещенный пиримидин-5-ол можно получать без применения реагентов и промежуточных соединений, вызывающих проблемы со здоровьем, риски и т. п. Следовательно, способ получения подходит для промышленного производства.
Claims (33)
1. Способ получения соединения формулы (I) или его соли,
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга], включающий
стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли,
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].
2. Способ получения по п. 1, включающий
стадию получения соединения формулы (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга],
[причем в формуле R1 представляет собой C1-6алкильную группу],
[причем в формуле R2 представляет собой C1-6алкильную группу].
3. Способ получения по п. 2, включающий
стадию получения соединения формулы (IV) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (III) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем,
[причем в формуле R1 представляет собой C1-6алкильную группу],
[причем в формуле R1 представляет собой C1-6алкильную группу].
4. Способ получения по п. 3, включающий
стадию получения соединения формулы (III) посредством осуществления реакции 4-нитрофенола с соединением формулы (VII),
[причем в формуле X представляет собой хлор или бром, и R1 представляет собой C1-6алкильную группу],
[причем в формуле R1 представляет собой C1-6алкильную группу].
5. Способ получения по любому из пп. 1-4,
где как R1, так и R2 представляют собой метильные группы.
6. Соединение, представленное формулой (V), или его соль,
[причем в формуле R1 и R2 представляют собой C1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].
7. Соединение или его соль по п. 6,
где как R1, так и R2 представляют собой метильные группы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462033665P | 2014-08-06 | 2014-08-06 | |
| US62/033,665 | 2014-08-06 | ||
| PCT/JP2015/071930 WO2016021539A1 (ja) | 2014-08-06 | 2015-08-03 | ピリミジン－１－オール化合物の製造方法及びその中間体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017102349A RU2017102349A (ru) | 2018-09-06 |
| RU2017102349A3 RU2017102349A3 (ru) | 2018-10-18 |
| RU2681937C2 true RU2681937C2 (ru) | 2019-03-14 |
Family
ID=55263805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017102349A RU2681937C2 (ru) | 2014-08-06 | 2015-08-03 | Способ получения пиримидин-1-олового соединения и его промежуточного соединения |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10065930B2 (ru) |
| EP (1) | EP3178814B1 (ru) |
| JP (1) | JP6283748B2 (ru) |
| KR (1) | KR102325655B1 (ru) |
| CN (1) | CN107074780B (ru) |
| ES (1) | ES2731648T3 (ru) |
| HU (1) | HUE043849T2 (ru) |
| IL (1) | IL250223B (ru) |
| MX (1) | MX366754B (ru) |
| RU (1) | RU2681937C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201700603TA (ru) |
| WO (1) | WO2016021539A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113214164B (zh) * | 2021-05-20 | 2022-10-18 | 广西天铭药业有限公司 | 一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法 |
| ES2933074B2 (es) | 2021-07-26 | 2023-09-29 | Moehs Iberica Sl | Procedimiento de sintesis de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol, nuevos intermedios de dicho procedimiento y uso del producto en la sintesis de lemborexant |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59184167A (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-19 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 尿素誘導体 |
| JPS6169762A (ja) * | 1984-08-25 | 1986-04-10 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 置換フエニル尿素 |
| JPS62292766A (ja) * | 1986-06-11 | 1987-12-19 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | アルキルチオフエニルピリミジン誘導体 |
| JPS62292767A (ja) * | 1986-06-11 | 1987-12-19 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | ２−（ｐ−アルコキシカルボニル）フエニルピリミジン誘導体 |
| JPH03220133A (ja) * | 1990-01-25 | 1991-09-27 | Fuji Photo Film Co Ltd | 芳香族求核置換反応による芳香族アミン類、芳香族アルコール類、芳香族チオール類の合成法 |
| WO2003016275A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Antiviral agent |
| WO2012039371A1 (ja) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | シクロプロパン化合物 |
| RU2485083C1 (ru) * | 2012-03-29 | 2013-06-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") | Способ получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6229266A (ja) * | 1985-07-29 | 1987-02-07 | Matsushita Graphic Commun Syst Inc | 自動利得制御回路 |
| SG34208A1 (en) | 1995-03-01 | 1996-12-06 | Guy Andrew Vaz | Blast and fragment resistant polyurethane boot sole for safety footwear |
| EP0828751A4 (en) | 1995-05-05 | 1999-01-20 | Human Genome Sciences Inc | HUMAN NEUROPEPTIDE RECEPTOR |
| US6159605A (en) | 1997-02-18 | 2000-12-12 | Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. | Ink-jet recording sheet |
| US6166193A (en) | 1997-07-25 | 2000-12-26 | Board Of Regents, University Of Texas System | Polynucleotides encoding MY1 receptor |
| KR100327888B1 (ko) | 1999-07-14 | 2002-03-09 | 정숭렬 | 도로포장 파손촉진 시험장치의 무선제어 시스템 |
| PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
| WO2013123240A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Methods and compounds useful in the synthesis of orexin-2 receptor antagonists |
-
2015
- 2015-08-03 HU HUE15829152A patent/HUE043849T2/hu unknown
- 2015-08-03 WO PCT/JP2015/071930 patent/WO2016021539A1/ja active Application Filing
- 2015-08-03 JP JP2016540213A patent/JP6283748B2/ja active Active
- 2015-08-03 RU RU2017102349A patent/RU2681937C2/ru active
- 2015-08-03 MX MX2017001222A patent/MX366754B/es active IP Right Grant
- 2015-08-03 EP EP15829152.6A patent/EP3178814B1/en active Active
- 2015-08-03 KR KR1020177002284A patent/KR102325655B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-03 CN CN201580040172.4A patent/CN107074780B/zh active Active
- 2015-08-03 SG SG11201700603TA patent/SG11201700603TA/en unknown
- 2015-08-03 ES ES15829152T patent/ES2731648T3/es active Active
- 2015-08-03 US US15/328,166 patent/US10065930B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-22 IL IL250223A patent/IL250223B/en active IP Right Grant
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59184167A (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-19 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 尿素誘導体 |
| US4552900A (en) * | 1983-03-30 | 1985-11-12 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-(Pyrimidin-5-yl-oxyphenyl)-1-benzoyl-(thio)-urea compounds useful as pesticides |
| JPS6169762A (ja) * | 1984-08-25 | 1986-04-10 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 置換フエニル尿素 |
| EP0177710A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-04-16 | Bayer Ag | Substituierte Phenylharnstoffe |
| JPS62292766A (ja) * | 1986-06-11 | 1987-12-19 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | アルキルチオフエニルピリミジン誘導体 |
| JPS62292767A (ja) * | 1986-06-11 | 1987-12-19 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | ２−（ｐ−アルコキシカルボニル）フエニルピリミジン誘導体 |
| JPH03220133A (ja) * | 1990-01-25 | 1991-09-27 | Fuji Photo Film Co Ltd | 芳香族求核置換反応による芳香族アミン類、芳香族アルコール類、芳香族チオール類の合成法 |
| US5117064A (en) * | 1990-01-25 | 1992-05-26 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Method for synthesizing aromatic amines, aromatic alcohols and aromatic thiols by aromatic nucleophilic substitution reaction |
| WO2003016275A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Antiviral agent |
| US20040229909A1 (en) * | 2001-08-10 | 2004-11-18 | Ryuichi Kiyama | Antiviral agent |
| WO2012039371A1 (ja) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | シクロプロパン化合物 |
| RU2571414C2 (ru) * | 2010-09-22 | 2015-12-20 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Циклопропановые соединения |
| RU2485083C1 (ru) * | 2012-03-29 | 2013-06-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") | Способ получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| C. A. Lipinski et al., Bronchaodilator and Antiulcer Phenoxypyrimidinones, J. Med. Chem. 1980, 23, 1026-1031. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6283748B2 (ja) | 2018-02-21 |
| MX366754B (es) | 2019-07-23 |
| ES2731648T3 (es) | 2019-11-18 |
| US20170204068A1 (en) | 2017-07-20 |
| IL250223B (en) | 2019-05-30 |
| KR102325655B1 (ko) | 2021-11-15 |
| RU2017102349A (ru) | 2018-09-06 |
| KR20170035917A (ko) | 2017-03-31 |
| JPWO2016021539A1 (ja) | 2017-04-27 |
| US10065930B2 (en) | 2018-09-04 |
| EP3178814A4 (en) | 2018-04-04 |
| EP3178814B1 (en) | 2019-04-10 |
| SG11201700603TA (en) | 2017-03-30 |
| CN107074780A (zh) | 2017-08-18 |
| EP3178814A1 (en) | 2017-06-14 |
| MX2017001222A (es) | 2017-05-01 |
| IL250223A0 (en) | 2017-03-30 |
| HUE043849T2 (hu) | 2019-09-30 |
| RU2017102349A3 (ru) | 2018-10-18 |
| WO2016021539A1 (ja) | 2016-02-11 |
| CN107074780B (zh) | 2020-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6982376B2 (ja) | Ｒｏｒガンマ調節物質としての置換型テトラヒドロキノリン化合物 | |
| AU2007311591B2 (en) | Biaryl ether urea compounds | |
| JP2018535967A (ja) | Ｒｅｔの阻害剤 | |
| CA2863517C (en) | Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors | |
| JP2017001991A (ja) | 新規ベンズオキサゾロン化合物 | |
| TWI710554B (zh) | 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途 | |
| JP2012515788A (ja) | 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、ｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体 | |
| JP2024505732A (ja) | ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 | |
| CA3147454A1 (en) | 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives | |
| EA030410B1 (ru) | Замещенные конденсированные гетероциклы в качестве модуляторов gpr119 для лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений | |
| MX2011001405A (es) | Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4. | |
| RU2681937C2 (ru) | Способ получения пиримидин-1-олового соединения и его промежуточного соединения | |
| MX2007006598A (es) | Compuestos de triazol adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3. | |
| JP2019182806A (ja) | 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| RU2662157C2 (ru) | 2-пиридоновое соединение | |
| AU2016314355A1 (en) | Sulfonamide compounds as voltage-gated sodium channel modulators | |
| JP2007522181A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用 | |
| WO2016098793A1 (ja) | 環状グアニジル基を有するチアゾール誘導体 | |
| AU2022337617A1 (en) | Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof | |
| JP7389238B2 (ja) | ピリミジン化合物及びその調製方法 | |
| WO2014180544A1 (en) | Hydantoine derivatives as cd38 inhibitors | |
| CA3076276A1 (en) | 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof | |
| RU2790017C1 (ru) | Пиримидиновое соединение и способ его получения | |
| JP2017532356A (ja) | アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規ジヒドロキノリンピラゾリル化合物 | |
| JP2018505897A (ja) | ピラゾール化合物 |