ES2731648T3 - Método para producir un compuesto de pirimidina-1-ol y compuesto intermedio del mismo - Google Patents
Método para producir un compuesto de pirimidina-1-ol y compuesto intermedio del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2731648T3 ES2731648T3 ES15829152T ES15829152T ES2731648T3 ES 2731648 T3 ES2731648 T3 ES 2731648T3 ES 15829152 T ES15829152 T ES 15829152T ES 15829152 T ES15829152 T ES 15829152T ES 2731648 T3 ES2731648 T3 ES 2731648T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- quim
- stirred
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 107
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 44
- -1 pyrimidine-1-ol compound Chemical class 0.000 title description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- NJRAXBYJSOFRQV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=NC=C(O)C(C)=N1 NJRAXBYJSOFRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- MUDOEUYNOMWPTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MUDOEUYNOMWPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- XTVHGZYQWYFNJW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5-(4-nitrophenoxy)pyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(C(=N1)C)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] XTVHGZYQWYFNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=CN=C1 LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JEUNEPXHZXSTBM-WQLSENKSSA-N (Z)-4-(dimethylamino)-3-(4-nitrophenoxy)but-3-en-2-one Chemical compound CN(\C=C(\C(C)=O)/OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C JEUNEPXHZXSTBM-WQLSENKSSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 6
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 6
- BTPOVNGEGQQHIV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTPOVNGEGQQHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1Cl ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- MUGXRYIUWFITCP-PGRDOPGGSA-N (1r,2s)-2-[(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxymethyl]-2-(3-fluorophenyl)-n-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1=NC(C)=NC=C1OC[C@]1(C=2C=C(F)C=CC=2)[C@H](C(=O)NC=2N=CC(F)=CC=2)C1 MUGXRYIUWFITCP-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C(Oc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=CN(C)*)=O Chemical compound CC(C(Oc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=CN(C)*)=O 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N suvorexant Chemical compound C([C@H]1C)CN(C=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 229960001198 suvorexant Drugs 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFYZTADXFSUPQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,4-dimethylpyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(C)N=C1C HYFYZTADXFSUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJRKGDPZVVYAQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,4-dimethylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CN=C(C)N=C1C YJJRKGDPZVVYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018526 Narcotic-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- SKZOOQSXAWLLOW-FXAWDEMLSA-N [(1r,2s)-2-(3-fluorophenyl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]cyclopropyl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1C[C@]1(C=1C=C(F)C=CC=1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SKZOOQSXAWLLOW-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003528 lemborexant Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 1
- OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N orexin-b Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O)C1=CNC=N1 OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un método para producir un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo**Fórmula** [En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.], que comprende una etapa de hidrolizar un compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo.**Fórmula** [En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.]
Description
DESCRIPCIÓN
Método para producir un compuesto de pirimidina-1 -ol y compuesto intermedio del mismo
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un método para producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido, que es un compuesto intermedio clave para producir un compuesto que tiene una acción antagonista del receptor de orexina y es útil como agente de tratamiento del insomnio y un compuesto intermedio para su producción.
[Técnica de Antecedentes]
Dos tipos de neuropéptidos intracerebrales, orexina-A (OX-A, un péptido que consiste en 33 aminoácidos) y orexina-B (OX-B, un péptido que consiste en 28 aminoácidos), expresados en neuronas localizadas en el hipotálamo del cerebro, se encontraron como ligandos endógenos (Bibliografía de Patentes 5 y Bibliografía No de Patentes 1) de receptores acoplados a proteínas G que existen principalmente en el cerebro, es decir, receptores de orexina (Bibliografía de Patentes 1, Bibliografía de Patentes 2, Bibliografía de Patentes 3 y Bibliografía de Patentes 4). Se sabe que los receptores de orexina incluyen dos subtipos, un receptor OX1 (OX1) como subtipo de tipo 1 y un receptor OX2 (OX2) como subtipo de tipo 2. OX1 se une más selectivamente a OX-A que a OX-B, y OX2 se une a OX-A de manera similar a OX-B. Se encontró que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas y se han sugerido funciones fisiológicas como mediadores de péptidos de este tipo en un mecanismo central de retroalimentación para regular los comportamientos de alimentación (Bibliografía No de Patentes 1). Por otro lado, se observó que las orexinas también regulan los estados de sueño y vigilia y, por lo tanto, se considera que las orexinas conducen a un nuevo tratamiento para la narcolepsia, así como también para el insomnio y otros trastornos del sueño (Bibliografía No de Patentes 2). Además, se ha sugerido que las señales de orexina en el área tegmental ventral asociadas con la adicción a los narcóticos y la adicción a la nicotina desempeñan papeles importantes en la neuroplasticidad in vivo (Bibliografía No de Patentes 3 y Bibliografía No de Patentes 4). Además, se ha informado que, cuando OX2 es inhibido selectivamente en un experimento con ratas, se alivia la adicción al etanol (Bibliografía No de Patentes 5). Además, se ha informado de que el factor de liberación de corticotropina (CRF) asociado con la depresión y el trastorno de ansiedad en ratas induce la actividad inducida por orexina, y existe la posibilidad de que las orexinas desempeñen papeles importantes en una respuesta al estrés (Bibliografía No de Patentes 6).
5-cloro-2-{(5R)-5-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1 -il}-1,3-benzoxazol (MK-4305; suvorexant, Bibliografía de Patentes 6) que tiene una acción antagonista de la orexina dual para OX1 y OX2 se ha liberado recientemente como agente terapéutico para el insomnio. Además, E2006 (Lemborexant) se ha desarrollado clínicamente.
En la Bibliografía de Patentes 7, un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se describe considerablemente como un compuesto que tiene una acción antagonista del receptor de orexina y se espera que tenga un efecto en el tratamiento del insomnio.
[Quím 1]
[En la fórmula, Q es -CH- o un átomo de nitrógeno, R1a y R1b representan, cada uno independientemente, por ejemplo, un grupo alquilo C1- 6, R1c representa un átomo de hidrógeno, R2a, R2b, R2c y R2d representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R3a, R3b y R3c representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R3d representa un átomo de hidrógeno.] La Bibliografía de Patentes 9 describe la preparación de compuestos de pirimidin-ol como compuestos intermedios en la preparación de antagonistas del receptor de orexina.
Entre ellos, un compuesto representado por la siguiente fórmula (A) que se puede producir mediante el siguiente método se describe en la Bibliografía de Patentes 8.
[Quím. 2]
[En las formulas, Ac representa un grupo acetilo.]
(1 R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropilmetanol (A-5), producido en el método de producción anterior, puede ser producido por reacción de acetato de {(1 R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-[(tosiloxi)metil]ciclopropil}metilo producido a partir de un compuesto (A-3) con 2,4-dimetilpirimidina-5-ol (etapa (g)) e hidrólisis subsiguiente (etapa (d)) tal como se muestra en las siguientes etapas.
[Quím. 3]
[En las fórmulas, Ac representa un grupo acetilo y Ts representa un grupo p- toluenosulfonilo.]
[Lista de citas]
[Bibliografía de Patentes]
[Bibliografía de Patentes 1]
Publicación Internacional PCT N° WO 1996/34877
[Bibliografía de Patentes 2]
Solicitud de Patente Japonesa No Examinada, Primera Publicación N° H10-327888
[Bibliografía de Patentes 3]
Solicitud de Patente Japonesa No Examinada, Primera Publicación N° H10-327889
[Bibliografía de Patentes 4]
Solicitud de Patente Japonesa No Examinada, Primera Publicación N° H11-178588
[Bibliografía de Patentes 5]
Solicitud de Patente Japonesa No Examinada, Primera Publicación N° H10-229887
[Bibliografía de Patentes 6]
Publicación Internacional PCT N° WO 2008/069997
[Bibliografía de Patentes 7]
Publicación Internacional PCT No. WO 2012/039371
[Bibliografía de Patentes 8]
Publicación Internacional PCT N° WO 2013/123240
[Bibliografía de Patentes 9]
EP 2626350
[Bibliografía No de Patentes]
[Bibliografía No de Patentes 1]
Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585.
[Bibliografía No de Patentes 2]
Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451.
[Bibliografía No de Patentes 3]
S. L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 589-601.
[Bibliografía No de Patentes 4]
C.J. Winrow et al. Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194
[Bibliografía No de Patentes 5]
J.R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2010, 215:191-203.
[Bibliografía No de Patentes 6]
T. Ida et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2000, 270, 318-323.
[Sumario de la Invención]
[Problema Técnico]
En el Ejemplo de Producción 4 en la Bibliografía de Patentes 7 se describe un método para producir 2,4-dimetilpirimidina-5-ol utilizando 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina como material de partida.
[Quím. 4]
En el método de producción, 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina que sirve como un material de partida es costosa, 2,4-dimetil-5-metoxipirimidina obtenida como un compuesto intermediario es volátil, trimetil aluminio utilizado como un reactivo provoca problemas de salud, tales como la corrosividad e irritación de la piel y tiene un riesgo de ignición
espontánea, y el tribromuro de boro también provoca problemas de salud, tales como corrosión e irritación de la piel, y requiere una manipulación cuidadosa. Por lo tanto, el método de producción tiene problemas cuando se utiliza en la producción industrial.
En las páginas 66 a 69 de la Bibliografía de Patentes 8 se describe un método para producir 2,4-dimetilpirimidina-5-ol utilizando 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina como material de partida.
[Quím. 5]
El método de producción también tiene problemas, tales como la 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina costosa que se utiliza como un material de partida, y el hidrocloruro de 2,4-dimetil-5-metoxipirimidina obtenido como un compuesto intermedio tiene higroscopicidad. Además, con el fin de que el método de producción a utilizar en la producción industrial, existen problemas, tales como que es difícil controlar las impurezas hidrogenadas en la posición 2 o 4 en la metilación en la posición 2 y en la posición 4 de pirimidina utilizando cloruro de metil-magnesio.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un método para producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido, y en particular, 2,4-dimetilpirimidina-5-ol, utilizado en la producción industrial.
[Solución del problema]
La presente invención incluye los siguientes aspectos.
[1] Un método para producir un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo.
[Quím. 7]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.], que comprende una etapa de hidrolizar un compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo.
[Quím. 6]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.]
[2] El método de producción de acuerdo con [1], que comprende
una etapa de producir un compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (VI) o una sal del mismo
[Quím. 10]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo Ci-6 que son iguales o diferentes entre sí.]
[Quím. 8]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6.]
[Quím. 9]
NH2
R2- ^ (VI)
NH
[En la fórmula, R2 representa un grupo alquilo C1-6]; y
una etapa de hidrolizar el compuesto de Fórmula (V) o su sal.
[3] El método de producción de acuerdo con [1 ], que comprende
una etapa de producir un compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal
[Quím. 12]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6.]
[Quím. 11]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6.];
una etapa de producir un compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (VI) o una sal del mismo
[Quím. 14]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo Ci-6 que son iguales o diferentes entre sí.]
[Quím. 13]
nh2
R2- ^ (VI)
NH
[En la fórmula, R2 representa un grupo alquilo C1-6.]; y
una etapa de hidrolizar el compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo.
[4] El método de producción de acuerdo con [1], que comprende
una etapa de producir un compuesto de Fórmula (III) haciendo reaccionar 4-nitrofenol con un compuesto de Fórmula (VII)
[Quím. 15]
[En la fórmula, X representa cloro o bromo, y R1 representa un grupo alquilo C1-6.]
[Quím. 16]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6.];
una etapa de producir un compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal
[Quím. 17]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6.];
una etapa de producir un compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo, haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (VI) o una sal del mismo.
[Quím. 18]
[En la fórmula, R2 representa un grupo alquilo C1-6.]
[Quím. 19]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo Ci-6 que son iguales o diferentes entre sí]; y una etapa de hidrolizar el compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo.
[5] El método de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4],
en donde R1 y r son ambos grupos metilo.
[6] Un compuesto representado por la fórmula (V) o una sal del mismo.
[Quím. 20]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.]
[7] El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con [6],
en donde R1 y R2 son ambos grupos metilo.
[Efectos Ventajosos de la Invención]
La presente invención proporciona un método para producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido que es un compuesto intermedio para producir un compuesto que tiene una acción antagonista del receptor de orexina y es útil como agente para el tratamiento del insomnio, y un compuesto intermedio del mismo. En el método de producción de la presente invención, se puede utilizar un material de partida económico y fácilmente disponible, la regioselectividad de un grupo sustituyente se controla fácilmente y las impurezas se controlan fácilmente, y se puede producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido sin utilizar reactivos y compuestos intermedios que provocan problemas de salud, riesgos y similares. Por lo tanto, el método de producción es adecuado para la producción industrial.
[Descripción de Realizaciones]
A continuación, se describirán los significados de los símbolos, términos, expresiones y similares descritos en esta memoria descriptiva y la presente invención se describirá en detalle.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, ejemplos específicos de una sal incluyen sales de ácidos hidrohalogénicos (por ejemplo, hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro e hidroyoduro) y sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato y bicarbonato).
La presente invención incluye un compuesto marcado isotópicamente del compuesto descrito en esta memoria descriptiva y un método de producción que utiliza el mismo. El compuesto marcado isotópicamente es el mismo que el compuesto descrito en la memoria descriptiva, excepto que uno o más átomos están reemplazados por átomos, cuya masa atómica y número de masa son diferentes de los que se encuentran normalmente en la naturaleza. Isótopos que pueden incorporarse en el compuesto de acuerdo con la presente invención son isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y flúor del compuesto, e incluyen H, H, C, C, C, N, O y F.
El "grupo alquilo CW en R1 y R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, grupos alquilo lineales o ramificados tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1 -metilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo 1 -metil-2-etilpropilo, un grupo 1 -etil-2-metilpropilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2-metilpentilo y un grupo 3-metilpentilo. Como otro aspecto, se ejemplifican un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y similares. Como aún otro aspecto, se ejemplifica un grupo metilo. Un método para producir 2,4-pirimidina-5-ol disustituido o una sal de la misma de acuerdo con la presente invención incluye una etapa de hidrolizar un compuesto (V) o una sal del mismo (cuarta etapa; Etapa 4). Además, como otro aspecto, un método para producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido de acuerdo con la presente invención incluye una
etapa (tercera etapa; Etapa 3) de producir un compuesto (V) o una sal del mismo, haciendo reaccionar un compuesto (IV) o una sal del mismo con un derivado de amidina (VI) o una sal del mismo en presencia de una base, y la cuarta etapa. Además, como aún otro aspecto, un método para producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido o una sal de la misma de acuerdo con la presente invención incluye una etapa (segunda etapa; Etapa 2) de producir un compuesto (IV) o una sal del mismo mediante una reacción de condensación de N,N-dimetilformamida dimetil acetal y un compuesto (III), la tercera etapa y la cuarta etapa. Además, como todavía otro aspecto, un método para producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido o una sal del mismo de acuerdo con la presente invención incluye una etapa (primera etapa; Etapa 1) para producir un compuesto de 4-nitrofeniloximetil cetona (III) haciendo reaccionar un compuesto de halometilcetona (VII) con 4-nitrofenol (II), la segunda etapa, la tercera etapa y la cuarta etapa.
[Quím. 21]
[En las fórmulas, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.]
De aquí en adelante, estas etapas se describirán en detalle.
(Primera etapa)
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto de 4-nitrofeniloximetilcetona (III) de acuerdo con una reacción de alquilación de un compuesto de halometil cetona (VII) y un grupo hidroxilo fenólico de 4-nitrofenol (II).
Técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica se pueden utilizar para la reacción de alquilación del grupo hidroxilo fenólico. Por ejemplo, el compuesto (VII) y el compuesto (II) se utilizan en cantidades equivalentes o cualquiera de ellos se utiliza en una cantidad mayor. Una mezcla de los mismos se agita, en general, durante 0,1 horas a 5 días, en presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción, en cualquier lugar desde un intervalo de enfriamiento a un intervalo de calentamiento, pero preferiblemente en un intervalo de calentamiento. Disolventes a modo de ejemplo utilizados aquí no están particularmente limitados, e incluyen cetonas, tales como acetona y metiletilcetona, nitrilos, tales como acetonitrilo y propionitrilo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, éteres, tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano, disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidona, y mezclas de los mismos. Además, bases a modo de ejemplo utilizadas aquí pueden incluir bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
(Segunda etapa)
Esta etapa es una etapa de producir un compuesto (IV) o una sal del mismo de acuerdo con una reacción de condensación de un compuesto 4-nitrofeniloxi metil cetona (III) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal.
Técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica pueden utilizarse para la reacción de condensación. Por ejemplo, el compuesto (III) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal se utilizan en cantidades equivalentes o cualquiera de los mismos se utiliza en una cantidad mayor. Una mezcla de los mismos se agita, en general, durante 0,1 horas a 5 días, en un disolvente inerte a la reacción, en cualquier lugar desde un intervalo de enfriamiento a un intervalo de calentamiento, pero preferiblemente en un intervalo de calentamiento. Disolventes a modo de ejemplo utilizados aquí no están particularmente limitados, e incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres y mezclas de los mismos. Además, con el fin de que la reacción transcurra sin problemas, se puede agregar un ácido de una cantidad catalítica.
(Tercera etapa)
Esta etapa es una etapa de producir un compuesto (V) de 5-(4-(nitrofenil)oxi)pirimidina 2,4-disustituida que es un compuesto de la presente invención o una sal de la misma de acuerdo con una reacción de construcción del anillo de pirimidina de un compuesto (IV) o una sal del mismo y un derivado de amidina (VI) o una sal del mismo.
Técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica pueden utilizarse para la reacción de construcción del anillo de pirimidina. Por ejemplo, un compuesto (IV) o una sal del mismo y un compuesto (VI) o una sal del mismo se utilizan en cantidades equivalentes o cualquiera de los mismos se utiliza en una cantidad mayor. Una mezcla de los mismos se agita, en general, durante 0,1 horas a 5 días, en presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción, en cualquier lugar desde un intervalo de enfriamiento a un intervalo de calentamiento, pero preferiblemente en un intervalo de calentamiento. Disolventes a modo de ejemplo utilizados aquí no están particularmente limitados, e incluyen cetonas, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, disolventes polares apróticos, nitrilos y mezclas de los mismos. Además, se puede utilizar una sal por adición de ácidos tal como el derivado de amidina. Bases a modo de ejemplo utilizadas aquí pueden incluir bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
(Cuarta etapa)
Esta etapa es una etapa para producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido o una sal del mismo de acuerdo con una reacción de hidrólisis de una 5-(4-(nitrofenil)oxi)pirimidina 2,4-disustituida compuesto (V), que es un compuesto de la presente invención o una sal del mismo.
Para la reacción de hidrólisis se pueden utilizar técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se utiliza el compuesto (V) o la sal del mismo, y cantidades equivalentes o una cantidad mayor de base.
Una mezcla de los mismos se agita, en general, durante 0,1 horas a 5 días, en un disolvente inerte a la reacción, en cualquier lugar desde un intervalo de enfriamiento a un intervalo de calentamiento, pero preferiblemente en un intervalo de calentamiento. Disolventes a modo de ejemplo utilizados aquí no están particularmente limitados, e incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, disolventes polares apróticos, nitrilos, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol, agua y mezclas de los mismos. Bases a modo de ejemplo utilizadas aquí pueden incluir bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de trisodio y fosfato de tripotasio, y bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
El método de producción de acuerdo con la presente invención tiene las siguientes características.
(1) En los métodos descritos en la Bibliografía de Patentes 7 y en la Bibliografía de Patentes 8, se utiliza 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina costosa como material de partida. Sin embargo, en el método de producción de acuerdo con la presente invención, se puede producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido utilizando 4-nitrofenol económico y fácilmente disponible como material de partida.
(2) En los métodos descritos en la Bibliografía de Patentes 7 y en la Bibliografía de Patentes 8, es difícil controlar la regioselectividad porque se utiliza trimetil aluminio o cloruro de metil magnesio para introducir un grupo metilo en la dicloropirimidina. Sin embargo, en el método de producción de acuerdo con la presente invención, seleccionando apropiadamente un reactivo utilizado como el compuesto (VI) o el compuesto (VII), se puede introducir cualquiera de R1 y R2 y, por lo tanto, la regioselectividad se controla fácilmente y las impurezas también son fácilmente controladas.
(3) pirimidina-5-ol 2,4-disustituido se puede producir sin utilizar reactivos y compuesto intermedios que provocan problemas de salud, tales como la corrosión e irritación de la piel, y tienen un riesgo de ignición espontánea, volatilidad e higroscopicidad y se utilizan en los métodos descritos en la Bibliografía de Patentes 7 y en la Bibliografía de Patentes 8.
Además, durante la condensación de N,N-dimetilformamida dimetil acetal y el compuesto (III), un grupo 4-nitrofenilo ayuda a la condensación regioselectiva para proporcionar el compuesto (IV), y, adicionalmente, sirve como un grupo protector separable en condiciones relativamente suaves en la cuarta etapa.
[Ejemplos]
De aquí en adelante, la presente invención se describirá en detalle con referencia a ejemplos.
Los desplazamientos químicos en los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H-RMN) se registraron en unidades 5 (ppm) con relación al tetrametilsilano y las constantes de acoplamiento se registraron en hercios (Hz). En los patrones, s indica singlete, d indica doblete, br indica ancho y m indica multiplete.
La 1H-RMN se midió utilizando un espectrómetro de resonancia magnética nuclear JNM-AL400 (400 MHz) comercialmente disponible de JEOL.
En los siguientes ejemplos, la expresión "temperatura ambiente" indica, en general, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35 °C. A menos que se especifique lo contrario, % representa un porcentaje en peso.
Ejemplo 1 Producción de 2,4 dimetilpirimidina-5-ol
[Quím. 22]
(1) Producción de 1-(4-nitrofenoxi)propan-2-ona
[Quím. 23]
Una mezcla de 4-nitrofenol (10,0 g, 71,9 mmol), carbonato de potasio (10,4 g, 75,5 mmol) y acetona (70 ml) se agitó durante 30 minutos a 65 °C (temperatura externa). Se añadió gota a gota cloroacetona (pureza del 96%, 6,3 ml, 75,5 mmol) a la mezcla de reacción a 65°C (temperatura externa) y la mezcla obtenida se agitó durante 9 horas a 65 °C (temperatura externa). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se añadió agua (120 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y luego se filtró un sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con agua (100 ml) y se secó a presión reducida, y se obtuvo un compuesto objetivo (10,9 g, 77%). 1H-RMN (CD3CO 5 (ppm): 2,31 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 6,95 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 8,22 (2 H, d, J = 9.3 Hz)
(2) Producción de (Z)-4-( dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona
[Quím. 24]
Una mezcla de 1-(4-nitrofenoxi)propan-2-ona (4,20 g, 21,5 mmol), tolueno (12,6 ml) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (3,17 ml, 23,7 mmol) se agitó durante 21 horas a 80 °C (temperatura externa). Se añadió tolueno (8,4 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó a temperatura ambiente. Adicionalmente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora al tiempo que se enfriaba en un baño de hielo, y luego se filtró un sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con tolueno (4,2 ml) y luego se secó a presión reducida, y se obtuvo un compuesto objetivo (2,95 g, 55%). 1H-NMR (CD3CO 5 (ppm): 2,00 (3 H, br s), 3,01 (6 H, s), 6,90-7,16 (2 H, brm), 7,16-7,46 (1 H, br s), 8,22 (2 H, d, J = 8,8 Hz)
(3) Producción de 2,4-dimetil-5-(4-nitrofenoxi)pirimidina
[Quím. 25]
Una mezcla de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona (3,00 g, 12,0 mmol), hidrocloruro de acetamidina (pureza 96%, 1,42 g, 14,4 mmol) , carbonato de potasio (2,00 g, 14,4 mmol) y acetonitrilo (30 ml) se agitó durante 18 horas a 80 °C (temperatura externa) y luego se añadieron hidrocloruro de acetamidina (pureza del 96%, 1,42 g, 14,4 mmol) y carbonato de potasio (2,00 g, 14,4 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 23 horas a 80 °C (temperatura externa). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se añadieron agua (15 ml) y acetato de etilo (30 ml). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente y las capas orgánicas se separaron y se lavaron con una solución salina al 10% (6 ml). Las capas orgánicas obtenidas se secaron utilizando sulfato de sodio anhidro y luego se evaporó un disolvente a presión reducida. Los residuos obtenidos se solidificaron utilizando acetato de etilo-heptano (4,5 ml:9 ml) y se filtraron. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo-heptano (1 ml:2 ml) y luego se secó a presión reducida, y se obtuvo un compuesto objetivo (2,51 g, 85%).
1H-RMN (CD3CO 5 (ppm): 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 6,96 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1 H, s)
(4) Producción de 2,4-dimetilpirimidina-5-ol
Una mezcla de 2,4-dimetil-5-(4-nitrofenoxi)pirimidina (2,50 g, 10,2 mmol), metanol (12,5 ml) e hidróxido de sodio acuoso al 48% (2,55 g, 30,6 mmol) se agitó durante 20 horas a 60 °C (temperatura externa). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadieron a ello tolueno (25 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente, las capas acuosas se separaron después y las capas acuosas se concentraron a una capacidad interna de 12,5 ml a presión reducida. Se añadieron tolueno (6,25 ml), ácido clorhídrico concentrado (5,31 g, 51,0 mmol) y acetato de etilo (6,25 ml) a la solución concentrada obtenida en un baño de hielo. La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente y las fases acuosas se separaron y se lavaron con tolueno-acetato de etilo (6,25 ml:6,25 ml). Se añadió 2-metiltetrahidrofurano (25 ml) a las capas acuosas obtenidas, y luego se añadieron 5 mol/l de hidróxido de sodio acuoso en un baño de hielo para ajustar un pH de 6-7. La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente, las capas orgánicas se separaron y las capas acuosas se volvieron a extraer con 2-metiltetrahidrofurano (25 ml). Las capas orgánicas obtenidas se combinaron y luego se lavaron con agua (2,5 ml) y se evaporó un disolvente a presión reducida. Se añadió tolueno (6,25 ml) a los residuos obtenidos y se suspendió y se agitó a 50 °C (temperatura externa). La mezcla se agitó durante 1,5 horas en un baño de hielo y luego se filtró. El sólido obtenido se lavó con tolueno (1,25 ml) y luego se secó a presión reducida, y se obtuvo un compuesto objetivo (1,16 g, 91%).
1H-RMN (CD3CO 5 (ppm): 2,51 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 8,03 (1 H, s), 9,87 (1 H, brs)
Ejemplo 2 Producción de 2,4 dimetilpirimidina-5-ol
[Quím. 27]
[Quím. 28]
Una mezcla de 4-nitrofenol (100 g, 719 mmol), carbonato de potasio (104 g, 755 mmol) y acetona (700 ml) se agitó durante 45 minutos a 45 °C (temperatura externa). Se añadió gota a gota cloroacetona (pureza 96.3%, 72.5 g, 755 mmol) a la mezcla de reacción a 45 ° C (temperatura externa), y la mezcla obtenida se agitó durante 15 horas a 60 °C (temperatura externa). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se añadieron agua (800 ml) y acetato de etilo (1000 ml). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente, luego se separaron las capas orgánicas y a ello se añadieron 0,5 mol/l de hidróxido sódico acuoso (500 ml) y cloruro de sodio (50 g). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente y las capas orgánicas se separaron después y se lavaron con una solución salina al 10% (500 ml). Se evaporó un disolvente a presión reducida, los residuos obtenidos se disolvieron con tolueno (500 ml) a 60 °C (temperatura externa) y luego se enfriaron a 5 °C (temperatura externa) y se filtró un sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con tolueno (50 ml) y se secó a 40 °C a presión reducida, y luego se obtuvo un compuesto objetivo (109 g, 78%).
1H-RMN (CÜ3Cl) 5 (ppm): 2,31 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 6,95 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 8,22 (2 H, d, J = 9.3 Hz)
(2) Producción de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona
[Quím. 29]
Una mezcla de 1-(4-nitrofenoxi)propan-2-ona (109 g, 557 mmol), tolueno (326 ml) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (pureza 98,3%, 82,9 ml, 613 mmol) se agitó durante 21 horas a 80 °C (temperatura externa). Se añadió tolueno (217 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó a temperatura ambiente. Adicionalmente, la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas mientras se enfriaba en un baño de hielo, y luego se filtró un sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con tolueno (109 ml) y luego se secó a presión reducida, y se obtuvo un compuesto objetivo (57,0 g, 41%).
1H-RMN (CDsCl) 5 (ppm): 2,00 (3 H, brs), 3,01 (6 H, s), 6,90-7,16 (2 H, brm), 7,16-7,46 (1H, brs), 8,22 (2H, d, J = 8,8 Hz)
(3) Producción de 2,4 dimetil-5-(4-nitrofenoxi)pirimidina
[Quím. 30]
Una mezcla de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona (56,8 g, 227 mmol), hidrocloruro de acetamidina (pureza 96,7%, 53,3 g, 545 mmol), carbonato de potasio (pureza 99,5%, 75,7 g, 545 mmol) y acetonitrilo (568 ml) se agitó durante 20 horas a 80 °C (temperatura externa) y luego se añadieron hidrocloruro de acetamidina (pureza 96,7%, 2,22 g, 22,7 mmol) y carbonato de potasio (pureza 99,5%, 3,15 g, 22,7 mmol) a la mezcla de reacción a 80 °C (temperatura externa) y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se añadieron a ello agua (568 ml) y acetato de etilo (568 ml). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente y las capas orgánicas se separaron y se lavaron con una solución salina al 10% (284 ml). Se evaporó un disolvente a presión reducida, los residuos obtenidos se disolvieron con acetato de etilo (85,2 ml) a 60 °C (temperatura externa) y luego se enfriaron a temperatura ambiente y se añadió gota a gota heptano (170 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y luego se filtró un sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo-heptano (18,9 ml: 37,9 ml) y se secó a 50 °C a presión reducida, y se obtuvo un compuesto objetivo (45,5 g, 82%).
1H-RMN (CD3CI) 5 (ppm): 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1 H, s)
(4) Producción de 2,4 dimetilpirimidina-5-ol
[Quím. 31]
Una mezcla de 2,4-dimetil-5-(4-nitrofenoxi)pirimidina (39,8 g, 162 mmol), metanol (199 ml) e hidróxido de sodio acuoso al 48% (40,6 g, 487 mmol) se agitó durante 18 horas a 60 °C (temperatura externa). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadieron tolueno (398 ml) y agua (159 ml). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente, las capas acuosas se separaron y las capas acuosas se concentraron a una capacidad interna de 199 ml a presión reducida. Se añadieron tolueno (99,5 ml), ácido clorhídrico concentrado (84,5 g, 811 mmol) y acetato de etilo (99,5 ml) a la solución concentrada obtenida en un baño de hielo. La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente y las capas acuosas se separaron después y se lavaron con tolueno-acetato de etilo (99,5 ml:99,5 ml). Se añadió 2-metiltetrahidrofurano (398 ml) a las capas acuosas obtenidas y luego se añadieron 5 mol/l de hidróxido de sodio acuoso en un baño de hielo para ajustar un pH de 6-7. La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente, las capas orgánicas se separaron y las capas acuosas se volvieron a extraer con 2-metiltetrahidrofurano (398 ml). Las capas orgánicas obtenidas se combinaron y luego se lavaron con agua (39,8 ml) y se evaporó un disolvente a presión reducida. Se añadió tolueno (99,5 ml) a los residuos obtenidos y se suspendió y se agitó a 50 °C (temperatura externa). La mezcla se agitó durante 1,5 horas en un baño de hielo y luego se filtró. El sólido obtenido se lavó con tolueno (19,9 ml) y luego se secó a presión reducida, y se obtuvo un compuesto objetivo (18,8 g, 93%).
1H-RMN (CD3Cl) 5 (ppm): 2,51 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 8,02 (1 H, s), 10,1 (1 H, brs)
Ejemplo 3 Producción de 2,4-dimetilpirimidina-5-ol
[Quím. 32]
(1) Producción de 1-(4-nitrofenoxi)propan -2-ona
[Quím. 33]
Una mezcla de 4-nitrofenol (10,0 g, 71,9 mmol), carbonato de potasio (10,4 g, 75,5 mmol) y acetonitrilo (70 ml) se agitó durante 30 minutos a 60 °C (temperatura externa). Se añadió gota a gota cloroacetona (pureza del 96,3%, 6,29 ml, 75,5 mmol) a la mezcla de reacción a 60 °C (temperatura externa), y la mezcla obtenida se agitó durante 13,5 horas a 60 °C (temperatura externa). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y agua (60 ml) y tolueno (70 ml) se añadieron luego a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente, y las capas orgánicas se separaron y se lavaron con una solución salina al 10% (50 ml). Se
evaporó un disolvente a presión reducida, los residuos obtenidos se disolvieron con tolueno (50 ml) a 60 °C (temperatura externa) y luego se enfriaron en un baño de hielo y se filtró un sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con tolueno (5 ml) y se secó a presión reducida a 50 °C, y luego se obtuvo un compuesto objetivo (12,1 g, 86%).
1H-RMN (CDaCl) 5 (ppm): 2,31 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 6,95 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 8,22 (2 H, d, J = 9.3 Hz
(2) Producción de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona
[Quím. 34]
Una mezcla de 1-(4-nitrofenoxi)propan-2-ona (12,1 g, 61,9 mmol), tolueno (36,3 ml) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (pureza 98,3%, 9,22 ml, 68,1 mmol) se agitó durante 21 horas a 80 °C (temperatura externa). Se añadió tolueno (24,2 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se enfrió a temperatura ambiente. Adicionalmente, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas mientras se enfriaba en un baño de hielo y luego se filtró un sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con tolueno (12,1 ml) y luego se secó a temperatura ambiente a presión reducida, y se obtuvo una forma bruta (7,76 g, 50%) de un compuesto objetivo. Tolueno-metanol (23.3 ml: 3.88 ml) se añadió a la forma bruta (7,76 g) y se suspendió y se agitó a 80 °C (temperatura externa), y se añadió tolueno (15,5 ml) a la misma temperatura y se enfrió a temperatura ambiente. Adicionalmente, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas mientras se enfriaba en un baño de hielo, y luego se filtró un sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con tolueno (7,76 ml) y luego se secó a temperatura ambiente a presión reducida, y se obtuvo un compuesto objetivo (5,90 g, 38%).
1H-RMN (CD3CO 5 (ppm): 2,00 (3 H, brs), 3,01 (6 H, s), 6,90-7,16 (2 H, brm), 7,16-7,46 (1H, brs), 8,22 (2H, d, J = 8,8 Hz)
(3) Producción de 2,4-dimetil-5-(4-nitrofenoxi)pirimidina
[Quím. 35]
Una mezcla de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona (3,00 g, 12,0 mmol), hidrocloruro de acetamidina (pureza 96%, 2,83 g, 28.8 mmol), fosfato tripotásico (pureza 98%, 6,23 g, 28,8 mmol) y acetonitrilo (21,0 ml) se agitó durante 22 horas a 80 °C (temperatura externa). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se añadieron agua (18,0 ml) y acetato de etilo (21,0 ml). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente y las capas orgánicas se separaron y se lavaron con una solución salina al 10% (15 ml). Se evaporó un disolvente a presión reducida, los residuos obtenidos se disolvieron con metanol (15,0 ml) a 50 °C (temperatura externa) y luego se enfriaron en un baño de hielo, y se añadió agua (45,0 ml) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 horas en un baño de hielo y luego se filtró un sólido precipitado. El sólido obtenido se lavó con agua (6,00 ml) y luego se secó a temperatura ambiente a presión reducida y se obtuvo un compuesto objetivo (2,78 g, 95%).
1H-RMN (CD3CO 5 (ppm): 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 6,96 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1 H, s)
(4) Producción de 2,4-dimetilpirimidina-5-ol
[Quím. 36]
Una mezcla de 2,4-dimetil-5-(4-nitrofenoxi)pirimidina (3,58 g, 14,6 mmol), metanol (17,9 ml) e hidróxido de sodio acuoso al 48% (3,65 g, 43,8 mmol) se agitó durante 19 horas a 60 °C (temperatura externa). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadieron a ello tolueno (35,8 ml) y agua (14,3 ml). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente, y las capas acuosas se separaron luego y las capas acuosas se concentraron a una capacidad interna de 17,9 ml a presión reducida. Se añadieron tolueno (8,95 ml), ácido clorhídrico concentrado (7,60 g, 73,0 mmol) y acetato de etilo (8,95 ml) a la solución concentrada obtenida en un baño de hielo. La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente y las capas acuosas se separaron y se lavaron con tolueno-acetato de etilo (8,95 ml:8,95 ml). Se añadió acetato de etilo (35,8 ml) a las capas acuosas obtenidas, y se agregaron 5 mol/l de hidróxido de sodio acuoso en un baño de hielo para ajustar un pH de 6-7. La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente y las capas orgánicas se separaron y las capas acuosas se volvieron a extraer con acetato de etilo (35,8 ml). Las capas orgánicas obtenidas se combinaron y luego se lavaron con agua (1,07 ml) y se evaporó un disolvente a presión reducida. Se añadió tolueno (8,95 ml) a los residuos obtenidos y se suspendió y se agitó a 50°C (temperatura externa). La mezcla se agitó durante 2 horas en un baño de hielo y luego se filtró. El sólido obtenido se lavó con tolueno (1,79 ml) y luego se secó a 50 °C a presión reducida, y se obtuvo un compuesto objetivo (1,67 g, 92%).
1H-RMN (CDaCl) 5 (ppm): 2,51 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 8,02 (1 H, s), 10,01 (1 H, brs)
[Aplicabilidad industrial]
La presente invención proporciona un método para producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido que es un compuesto intermedio para producir un compuesto que tiene una acción antagonista del receptor de orexina y es útil como un agente para el tratamiento del insomnio, y un compuesto intermedio del mismo. En el método de producción de la presente invención, se puede utilizar un material de partida económico y fácilmente disponible, la regioselectividad de un grupo sustituyente se controla fácilmente y las impurezas se controlan fácilmente, y se puede producir pirimidina-5-ol 2,4-disustituido sin utilizar reactivos y compuestos intermedios que provocan problemas de salud, riesgos y similares. Por lo tanto, el método de producción es adecuado para la producción industrial.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un método para producir un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo[Quím. 2]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.], que comprende una etapa de hidrolizar un compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo.[Quím. 1]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.]2. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, que comprendeuna etapa de producir un compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (VI) o una sal del mismo[Quím. 5]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.][Quím. 3]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6.][Quím. 4]NH2R2- ^ (VI)NH[En la fórmula, R2 representa un grupo alquilo C1-6]; yuna etapa de hidrolizar el compuesto de Fórmula (V) o su sal.3. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, que comprendeuna etapa de producir un compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal[Quím. 7]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo Ci-6.][Quím. 6]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6.];una etapa de producir un compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (VI) o una sal del mismo[Quím. 9]
[En la fórmula, R1 y R2 representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.][Quím. 8]NH2(VI)NH[En la fórmula, R2 representa un grupo alquilo C1-6.]; yuna etapa de hidrolizar el compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo.4. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, que comprendeuna etapa de producir un compuesto de Fórmula (III) haciendo reaccionar 4-nitrofenol con un compuesto de Fórmula (VII)[Quím. 10]OR1J ^ X r n[En la fórmula, X representa cloro o bromo, y R1 representa un grupo alquilo C1-6.][Quím. 11]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6.];una etapa de producir un compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula (III) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal[Quím. 12]
[En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6.];una etapa de producir un compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo, haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula (IV) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (VI) o una sal del mismo.[Quím. 13]NH2R2- ^ (VI)NH[En la fórmula, R2 representa un grupo alquilo C1-6.][Quím. 14]
[En la fórmula, R 1 y 2 R representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí]; y una etapa de hidrolizar el compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo.5. El método de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R 1 y 2 R son ambos grupos metilo.6. Un compuesto representado por la fórmula (V) o una sal del mismo.[Quím. 15]
[En la fórmula, R 1 y 2 R representan grupos alquilo C1-6 que son iguales o diferentes entre sí.]7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R 1 y 2 R son ambos grupos metilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462033665P | 2014-08-06 | 2014-08-06 | |
| PCT/JP2015/071930 WO2016021539A1 (ja) | 2014-08-06 | 2015-08-03 | ピリミジン－１－オール化合物の製造方法及びその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2731648T3 true ES2731648T3 (es) | 2019-11-18 |
Family
ID=55263805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15829152T Active ES2731648T3 (es) | 2014-08-06 | 2015-08-03 | Método para producir un compuesto de pirimidina-1-ol y compuesto intermedio del mismo |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10065930B2 (es) |
| EP (1) | EP3178814B1 (es) |
| JP (1) | JP6283748B2 (es) |
| KR (1) | KR102325655B1 (es) |
| CN (1) | CN107074780B (es) |
| ES (1) | ES2731648T3 (es) |
| HU (1) | HUE043849T2 (es) |
| IL (1) | IL250223B (es) |
| MX (1) | MX366754B (es) |
| RU (1) | RU2681937C2 (es) |
| SG (1) | SG11201700603TA (es) |
| WO (1) | WO2016021539A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113214164B (zh) * | 2021-05-20 | 2022-10-18 | 广西天铭药业有限公司 | 一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法 |
| ES2933074B2 (es) * | 2021-07-26 | 2023-09-29 | Moehs Iberica Sl | Procedimiento de sintesis de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol, nuevos intermedios de dicho procedimiento y uso del producto en la sintesis de lemborexant |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3311703A1 (de) * | 1983-03-30 | 1984-10-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Harnstoffderivate |
| DE3431272A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-03-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenylharnstoffe |
| JPS6229266A (ja) * | 1985-07-29 | 1987-02-07 | Matsushita Graphic Commun Syst Inc | 自動利得制御回路 |
| JPH0684359B2 (ja) * | 1986-06-11 | 1994-10-26 | 帝国化学産業株式会社 | ２−（ｐ−アルコキシカルボニル）フエニルピリミジン誘導体 |
| JPH0684358B2 (ja) | 1986-06-11 | 1994-10-26 | 帝国化学産業株式会社 | アルキルチオフエニルピリミジン誘導体 |
| JP2655359B2 (ja) * | 1990-01-25 | 1997-09-17 | 富士写真フイルム株式会社 | 芳香族求核置換反応による芳香族アミン類、芳香族アルコール類、芳香族チオール類の合成法 |
| SG34208A1 (en) | 1995-03-01 | 1996-12-06 | Guy Andrew Vaz | Blast and fragment resistant polyurethane boot sole for safety footwear |
| CA2220036A1 (en) | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Human neuropeptide receptor |
| US6159605A (en) | 1997-02-18 | 2000-12-12 | Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. | Ink-jet recording sheet |
| US6166193A (en) | 1997-07-25 | 2000-12-26 | Board Of Regents, University Of Texas System | Polynucleotides encoding MY1 receptor |
| KR100327888B1 (ko) | 1999-07-14 | 2002-03-09 | 정숭렬 | 도로포장 파손촉진 시험장치의 무선제어 시스템 |
| KR100977701B1 (ko) | 2001-08-10 | 2010-08-24 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 항바이러스제 |
| PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
| DK2626350T3 (en) * | 2010-09-22 | 2015-06-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | cyclopropane |
| BR112014019909B1 (pt) | 2012-02-17 | 2020-01-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | processo para produção de compostos úteis como antagonistas do receptor de orexina-2 |
-
2015
- 2015-08-03 KR KR1020177002284A patent/KR102325655B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-03 RU RU2017102349A patent/RU2681937C2/ru active
- 2015-08-03 EP EP15829152.6A patent/EP3178814B1/en active Active
- 2015-08-03 ES ES15829152T patent/ES2731648T3/es active Active
- 2015-08-03 CN CN201580040172.4A patent/CN107074780B/zh active Active
- 2015-08-03 MX MX2017001222A patent/MX366754B/es active IP Right Grant
- 2015-08-03 HU HUE15829152A patent/HUE043849T2/hu unknown
- 2015-08-03 JP JP2016540213A patent/JP6283748B2/ja active Active
- 2015-08-03 WO PCT/JP2015/071930 patent/WO2016021539A1/ja active Application Filing
- 2015-08-03 SG SG11201700603TA patent/SG11201700603TA/en unknown
- 2015-08-03 US US15/328,166 patent/US10065930B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-22 IL IL250223A patent/IL250223B/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016021539A1 (ja) | 2016-02-11 |
| EP3178814A4 (en) | 2018-04-04 |
| HUE043849T2 (hu) | 2019-09-30 |
| US20170204068A1 (en) | 2017-07-20 |
| RU2017102349A3 (es) | 2018-10-18 |
| JPWO2016021539A1 (ja) | 2017-04-27 |
| RU2681937C2 (ru) | 2019-03-14 |
| KR102325655B1 (ko) | 2021-11-15 |
| RU2017102349A (ru) | 2018-09-06 |
| CN107074780B (zh) | 2020-06-12 |
| EP3178814B1 (en) | 2019-04-10 |
| CN107074780A (zh) | 2017-08-18 |
| SG11201700603TA (en) | 2017-03-30 |
| MX2017001222A (es) | 2017-05-01 |
| IL250223B (en) | 2019-05-30 |
| US10065930B2 (en) | 2018-09-04 |
| MX366754B (es) | 2019-07-23 |
| IL250223A0 (en) | 2017-03-30 |
| KR20170035917A (ko) | 2017-03-31 |
| EP3178814A1 (en) | 2017-06-14 |
| JP6283748B2 (ja) | 2018-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3144055C (en) | Glucagon-like peptide 1 receptor agonists | |
| US9029386B2 (en) | Pyridine derivatives useful as kinase inhibitors | |
| ES2357340T3 (es) | Compuestos de biaril éter urea. | |
| CA2735184C (en) | Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators | |
| ES2597972T3 (es) | Modulador del receptor de glucagón | |
| US9550774B2 (en) | Dihydropyrido pyrimidine compounds as autotaxin inhibitors | |
| US11691978B2 (en) | Pyrazole derivatives useful as 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors | |
| JP7377718B2 (ja) | アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤およびその使用方法 | |
| JP2012502101A5 (es) | ||
| HU230487B1 (hu) | Thrombopoetin mimetikumok | |
| Zhai et al. | Synthesis and biological activity of 1, 2, 4-triazole thioether derivatives containing pyrazole moiety | |
| JP2018533635A (ja) | ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び製造方法 | |
| EA017386B1 (ru) | Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog | |
| ES2731648T3 (es) | Método para producir un compuesto de pirimidina-1-ol y compuesto intermedio del mismo | |
| ES2844926T3 (es) | Derivados de piridinilo, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos como inhibidores de AOC3 | |
| ES2804304T3 (es) | Moduladores del receptor X hepático (LXR) | |
| UA122084C2 (uk) | Похідні піролідину як інгібітори катепсинової протеази s | |
| TW202340183A (zh) | 化合物、血管收縮素ii第一型受體拮抗劑及醫藥組合物 | |
| WO2024062363A1 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds as cbl-b inhibitors |