BR112014019909B1 - processo para produção de compostos úteis como antagonistas do receptor de orexina-2 - Google Patents

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Abstract

1 / 1 resumo “processo para produã‡ãƒo de um composto, e, composto” a presente exposiã§ã£o prov㪠compostos e mã©todos, que sã£o ãºteis para a preparaã§ã£o de compostos ãºteis como antagonistas do receptor de oxirexina-2.

Description

PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE COMPOSTOS ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE OREXINA-2
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] O pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. N°.61/600.109, depositado em 17 de fevereiro de 2012, que é incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO [0002] A presente invenção refere-se a compostos e a métodos, que são úteis para a preparação de compostos, úteis como antagonistas do receptor de orexina-2.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0003] Os receptores de orexina são receptores acoplados à proteína G, que são encontrados, de um modo predominante, no cérebro. Os seus ligantes endógenos, orexina A e orexina B, são expressados pelos neurônios localizados no hipotálamo. A orexina A é um peptídeo de 33 aminoácidos; a orexina B consiste de 28 aminoácidos (Sakurai T. Et al., Cell, 1998, 92, 573585). Existem dois subtipos de receptores de orexina, OX1 e OX2; OX1 liga, de um modo preferencial, a orexina A, enquanto que OX2 liga tanto a orexina A como a orexina B. As orexinas estimulam o consumo de alimento em ratos, e foi sugerido que a sinalização de orexina poderia desempenhar uma função em um mecanismo de retroalimentação central para a regulação do comportamento da alimentação (Sakurai et al., supra). Foi também observado que as orexinas controlam as condições do sono-despertar (Chemelli R. M. Et al., Cell, 1999, 98, 437-451). As orexinas podem também desempenhar funções nas alterações cerebrais associadas com a dependência de nicotina e de opióides (S. L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 598-601; C. J. Wintrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194), e a dependência de etanol (J. R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, 215, 191-203). As orexinas têm sido ainda sugeridas como desempenhando uma função em algumas
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 7/165 / 81 reações de estresse (T. Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 270, 318-323).
[0004] Compostos, tais que (1R, 2S)-2-((2,4-dimetilpirimidin-5il)oxi)metil)-2- (3-fluorofenil)-N - (5-fluoropiridin-2-il)ciclopropano carboxamida (Composto A, abaixo,) foram considerados como sendo antagonistas do receptor de orexina potentes, e podem ainda ser úteis no tratamento de distúrbios do sono, tais que a insônia, assim como para outros usos terapêuticos.
Figure BR112014019909B1_D0001
[0005] Existe, deste modo, uma necessidade quanto a métodos sintéticos e a intermediários úteis na preparação do Composto A e de compostos relacionados. Constitui, deste modo, um objeto do presente pedido prover intermediários e métodos sintéticos.
SUMÁRIO [0006] São aqui providos compostos e métodos, que são úteis para a preparação de compostos, tais que os antagonistas do receptor de orexina-2.
[0007] É ainda provido um processo para produção de um composto da Fórmula I,
Ar.
HO__
ΌΗ [0008] em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes, por exemplo, com substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6 e haloalquila C1-6, [0009] o método compreendendo ainda uma ou mais das etapas de: [00010] i) prover uma composição, que compreende um composto da
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 8/165 / 81
Fórmula II:
ArO''0'
II [00011] em que Ar é como fornecido acima, e um solvente orgânico, em que a referida composição está em uma temperatura de -30 a 40°C, ou de a partir de -30 a 30°C, ou de a partir de -30 a 10°C, ou de a partir de -10 a 0°C, ou de a partir de -10 a 5 °C; e [00012] ii) adicionar à referida composição um agente de redução de hidreto, em que o referido agente reduz o referido composto da Fórmula II ao referido composto da Fórmula I, [00013] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes com um halo, independentemente do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo, e iodo. [00014] Em ainda algumas modalidades, o solvente orgânico é um solvente de hidrocarboneto aromático, um solvente de hidrocarboneto alifático, um solvente de hidrocarboneto halogenado ou um solvente de éter. [00015] Em ainda algumas modalidades, o processo pode adicionalmente incluir a etapa de resfriamento súbito através de redução, por meio da adição, à referida composição, de um ácido aquoso brando (por exemplo, o ácido cítrico, EDTA ou o ácido tartárico).
[00016] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula II possui a estereoquímica absoluta da Fórmula IIa:
Ar< Λ cr'σ
Ha [00017] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula II possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula IIa de pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99%, ou maior.
[00018] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula II ou
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 9/165 / 81
Figure BR112014019909B1_D0002
da Fórmula IIa é o composto:
F [00019] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui a estereoquímica absoluta da Fórmula Ia:
Ar,,,
Figure BR112014019909B1_D0003
HO 0H
Ia [00020] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou da Fórmula Ia é:
Figure BR112014019909B1_D0004
[00021]
É também provido um composto da Fórmula III:
Ar\A
HO
III em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes, por exemplo por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6.
[00022] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes por um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, fluoro, bromo e iodo.
[00023]
Em algumas modalidades, o composto é:
Figure BR112014019909B1_D0005
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 10/165 / 81 [00024] É também provido um processo para produção de um composto da Fórmula III:
Ar\A
H0-~^<>sx0Ac
III em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído 1 a 3 vezes, por exemplo com substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6, que compreende reagir uma mistura de:
i) um composto da Fórmula Ia:
Figure BR112014019909B1_D0006
Ia em que Ar é como fornecido acima, ii) acetato de vinila, iii) uma lipase, e iv) um solvente orgânico, durante um período de tempo de 5 a 36 horas, ou de 7 a 18 horas, para deste modo produzir o composto da Fórmula III.
[00025] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes por um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, fluoro, bromo e iodo.
[00026] Em algumas modalidades, o solvente orgânico é tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, um solvente de éter, acetona, ou acetonitrila.
[00027] Em algumas modalidades, a lipase é uma lipase Candida Antarctica, por exemplo, uma lipase Candida Antarctica B, que podem ser acoplados a um suporte sólido, tal que uma resina acrílico.
[00028] Em ainda algumas modalidades, o processo pode ainda incluir
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 11/165 / 81 a etapa de filtração da mistura, após a referida reação para produzir um filtrado, e pode ainda incluir a concentração do filtrado, de um modo a que seja produzido um filtrado concentrado. Em ainda algumas modalidades, o processo pode ainda incluir a etapa de lavar o filtrado concentrado com água ou com água compreendendo um sal (por exemplo uma solução de 15-20% de NaCl em água).
[00029] É também provido um composto da Fórmula IV:
A\ Λ
IV em que:
[00030] Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes, por exemplo com substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6; e [00031] R1 é um grupo de partida.
[00032] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes com um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, fluoro, bromo e iodo.
[00033] Em ainda algumas modalidades, o grupo de partida é um éster de sulfonato tendo um grupo de partida selecionado a partir do grupo, que consiste de: mesilato, tosilato, mosilato, sulfonato de benzeno, e brossilato.
[00034] Em ainda algumas modalidades, o composto é:
F
Figure BR112014019909B1_D0007
Figure BR112014019909B1_D0008
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 12/165 / 81 [00035] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui a estereoquímica absoluta da Fórmula IVa:
Ar/z A p is .OAc
IVa [00036] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula IVa de pelo menos 75, 80, 90, 98, 99%, ou maior.
[00037] É ainda provido um processo para produção de um composto da Fórmula IV:
Αι\ A
Ri^<>sx0Ac
IV em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo com substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6 e haloalquila C1-6; e
R1 é um grupo de partida de éster de sulfonato, o referido processo compreendendo reagir um composto da
Fórmula III:
Figure BR112014019909B1_D0009
em que Ar é como fornecido acima, com um composto selecionado do grupo que consiste de: cloreto de tosila, cloreto de metila, cloreto de nosila, cloreto de tolueno sulfonila, anidrido tolueno sulfônico e anidrido metano sulfônico, em que a referida reação é executada em um solvente orgânico, na presença de uma base, de um modo a que seja então produzido o referido composto
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 13/165 / 81 da Fórmula IV.
[00038] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes com um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, fluoro, bromo e iodo.
[00039] Em ainda algumas modalidades, a reação é executada durante um período de tempo de 10 minutos a 2 horas.
[00040] Em ainda algumas modalidades, a base é uma amina orgânica ou carbonato de potássio.
[00041] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula III é:
Figure BR112014019909B1_D0010
[00042] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui a estereoquímica absoluta da Fórmula IVa:
Ar* A
R θ Ac
IVa [00043] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula IVa de pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99%, ou mais:
[00044] É também provido um composto da Fórmula V, processo para produção de um
Figure BR112014019909B1_D0011
em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes, por exemplo por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 14/165 / 81 alcóxi C1-C6, e haloalquila C1-Có; e cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo, que consiste de: hidrogênio, alquila C1-Có, haloalquila C1-Có, alcóxi C1-Có, e hidroxialquila C1-Có, que compreende as etapas de:
a) agitar uma mistura de:
i) um composto da Fórmula IV:
A\A
IV em que, Ar é como fornecido acima; e
R1 é um grupo de partida, ii) uma pirimidina substituída da Fórmula VI:
OH
II 1
N^N r3 vi , em que R2 e R3 são como fornecidos acima;
iii) uma base; e iv) um solvente orgânico, em uma temperatura de 65-70°C, durante de 1 a 12 horas; e então
b) reagir a mistura com uma base aquosa durante um período de tempo de 2 a 20 horas, para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula V. [00045] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes por um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo e iodo.
[00046] Em ainda algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 15/165 / 81 independentemente selecionado do grupo, que consiste de: hidrogênio e alquila C1-6.
[00047] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui a estereoquímica absoluta da Fórmula IVa:
Figure BR112014019909B1_D0012
IVa [00048] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula IVa de pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99%, ou mais.
[00049] É ainda provido um processo para produção de um composto da Fórmula VI:
OH
Figure BR112014019909B1_D0013
R3
VI em que cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo, que consiste de: hidrogênio e alquila C1-C6, que compreende a etapa de aquecer uma mistura de:
i) um composto da Fórmula B:
R4 o
Figure BR112014019909B1_D0014
NX|Í>N
R3 em que:
R2 e R3 são como fornecidos acima; e
R4 é alquila C1-6, ii) um sal de alcóxido ou de hidróxido, iii) um tiol, e
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 16/165 / 81 iv) um solvente orgânico, para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula VI.
[00050] Em ainda algumas modalidades, o aquecimento ocorre em uma temperatura de 50°C a 140°C. Em ainda algumas modalidades, o aquecimento compreende a ebulição ou o refluxo da mistura.
[00051] Em ainda algumas modalidades, o aquecimento é executado em um período de tempo de 5 a 50 horas.
[00052] É também provido um processo para produção de um composto da Fórmula B:
R4 o
Figure BR112014019909B1_D0015
NX|Í>N
R3
B em que:
cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e de alquila C1-6; e
R4 é alquila C1-C6, que compreende misturar:
i) um composto da Fórmula A:
R4 o
Figure BR112014019909B1_D0016
NX|Í>N
Cl
A em que R4 é como fornecido acima, ii) trimetil alumínio, iii) um catalisador de paládio, e iv) um solvente orgânico,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 17/165 / 81 para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula B. [00053] Em ainda algumas modalidades, a etapa de mistura é executado em um período de tempo de 12 a 48 horas.
[00054] Em ainda algumas modalidades, a etapa de mistura é executado em uma temperatura de 20°C a 110°C.
[00055] Em ainda algumas modalidades, o processo inclui ainda uma etapa de resfriamento súbito da reação, por exemplo, com água compreendendo uma base (por exemplo, um hidróxido, tal que o hidróxido de sódio).
[00056] Em ainda algumas modalidades, o processo inclui ainda uma etapa de tratar o referido composto da Fórmula B com uma solução compreendendo o cloreto de hidrogênio e um solvente, tal que um álcool (por exemplo, o álcool isopropílico), de um modo a que seja então obtido o referido composto da Fórmula B como um sal de hidrocloreto. Em ainda algumas modalidades, isto é efetuado após uma etapa de resfriamento súbito.
[00057] É ainda provido um outro processo para produção de um composto da Fórmula B:
R4 o
Figure BR112014019909B1_D0017
N^N
R3
B em que, cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio e alquila C1-C6; e
R4 é alquila C1-C6, que compreende misturar:
i) um composto da Fórmula A:
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 18/165 / 81
Figure BR112014019909B1_D0018
em que R4 é como acima fornecido, ii) um catalisador de níquel (por exemplo, Ni(acac)2, Ni(PPh3)2Cl2 ou Ni(dpp)CF), iii) um halogeneto de alquil magnésio, e iv) um solvente orgânico, para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula B.
[00058] Em ainda algumas modalidades, a mistura é executada durante um período de tempo de 6 a 36 horas.
[00059] Em ainda algumas modalidades, a mistura é executada em uma temperatura de 10°C a 30°C.
[00060] Em ainda algumas modalidades, o processo inclui ainda uma etapa de resfriamento súbito da reação, por exemplo, com água compreendendo um ácido (por exemplo, o ácido cítrico). Em ainda algumas modalidades, o processo inclui ainda uma etapa de adição de hidróxido de amônio após a etapa de resfriamento súbito.
[00061] Em ainda algumas modalidades, o processo inclui ainda reagir o composto da Fórmula B com uma solução, que compreende o cloreto de hidrogênio e um solvente, tal que um álcool (por exemplo, o álcool isopropílico) de um modo a que seja então obtido o composto da Fórmula B como um sal de hidrocloreto.
[00062] É também provido um processo para produção de um composto da Fórmula VII:
Figure BR112014019909B1_D0019
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 19/165 / 81 em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes, por exemplo por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6 e haloalquila C1-6; e cada um de R2 e R é independentemente selecionado do grupo, que consiste de: hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-8, e hidroxialquila C1-6, que compreende as etapas de:
a) oxidar um composto da Fórmula V:
Figure BR112014019909B1_D0020
em que Ar, R2 e R3 são como fornecidos acima, com um primeiro agente de oxidação, de um modo a que seja formado um aldeído da Fórmula VIII:
Figure BR112014019909B1_D0021
em que Ar, R2 e R3 são como acima fornecidos; e então
b) oxidação do aldeído da Fórmula VIII com um segundo agente de oxidação, de um modo a, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula VII.
[00063] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1 a 3 vezes por um halo, independentemente selecionado do grupo que consiste de cloro, flúor, bromo e iodo.
[00064] Em ainda algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo, que consiste de: hidrogênio e
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 20/165 / 81 alquila C1-6.
[00065] Em ainda algumas modalidades, o primeiro agente de oxidação é hipoclorito de sódio.
[00066] Em ainda algumas modalidades, a oxidação da etapa a) é catalisada com uma quantidade efetiva de 2,2,6,6-tetrametil piperidina 1-oxila (TEMPO).
[00067] Em ainda algumas modalidades, o segundo agente de oxidação é o clorito de sódio.
[00068] Em algumas modalidades, o primeiro agente de oxidação e o segundo agente de oxidação são os mesmos. Em ainda algumas modalidades, o primeiro agente de oxidação e o segundo agente de oxidação são diferentes.
[00069] Em algumas modalidades, a oxidação da etapa a) e/ou da etapa b) é executada em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, tolueno, acetonitrila ou acetato de etila).
[00070] É ainda provido um processo para a preparação de um composto da Fórmula VII:
Figure BR112014019909B1_D0022
em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes, por exemplo, com substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-4 e haloalquila C1-6; e cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo, que consiste de: hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 e hidroxialquila C1-6, compreendendo: oxidar um composto da Fórmula V:
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 21/165 / 81
Figure BR112014019909B1_D0023
em que Ar, R2 e R3 são como fornecidos acima, com hipoclorito de sódio e clorito de sódio, para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula VII.
[00071] Em algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1 a 3 vezes com um halo, independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo, e iodo.
[00072] Em ainda algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é independente selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio e alquila C1-6. [00073] Em ainda algumas modalidades, a oxidação com hipoclorito de sódio e com clorito de sódio é executada de um modo simultâneo.
[00074] Em ainda algumas modalidades, a oxidação é então catalisada com uma quantidade efetiva de 2,2,6,6-tetrametil piperidina 1-oxila (TEMPO).
[00075] É também provido um processo para produção de um composto da Fórmula IX:
Figure BR112014019909B1_D0024
R3 em que:
[00076] Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo com substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6;
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 22/165 / 81 cada um de R2 e R3 é qual independentemente selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, e hidroxialquila C1-6; e
Ar' é um grupo piridina:
Figure BR112014019909B1_D0025
R6 em que:
R4 é selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6 e (alcóxi C1-6)alquila C1-6;
R5 é selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, halo, alquila C1-6 e haloalquila C1-6; e
R6 é selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, (alcóxi C1-6) alquila C1-6, e ciano;
compreendendo a etapa de reagir um composto da Fórmula
VII:
Figure BR112014019909B1_D0026
em que Ar, R2 e R3 são como fornecidos acima, com um composto da Fórmula X:
Figure BR112014019909B1_D0027
R6
X ; em que R4, R5 e R6 são como fornecidos acima, a referida reação sendo executada em um solvente orgânico, na presença de uma amina orgânica e de um agente de acoplamento amida, para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 23/165 / 81
IX.
[00077] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1 a 3 vezes com um halo, independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo, e iodo.
[00078] Em ainda algumas modalidades, R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados do grupo, que consiste de: hidrogênio e alquila C1-6.
DESCRIÇÃO DETALHADA [00079] Todas as referências de Patente U.S. são incorporadas a este, a título referencial, na extensão em que elas sejam consistentes com as presentes descrições.
A. Definições [00080] Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos, de um modo genérico, acima, e são adicionalmente ilustrados pelas modalidades, submodalidades, e espécies aqui apresentadas. Tal como aqui usadas, as definições que se seguem devem ser aplicadas, a não ser que indicado de um outro modo.
[00081] Tal como aqui descritos, os compostos da invenção podem ser substituídos, de um modo opcional, por um ou mais substituintes, tais que aqueles acima descritos, ou ainda tal como exemplificado através de classes, subclasses e espécies da invenção particulares. De um modo geral, o termo “substituído” refere-se à substituição do hidrogênio em uma determinada estrutura, por um substituinte especificado. A não ser que indicado de um outro modo, um grupo substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer determinada estrutura puder ser substituída por mais do que um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser ou o mesmo ou diferente, em cada posição. As combinações de substituintes
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 24/165 / 81 consideradas por esta invenção são, de um modo preferido, aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente exequíveis.
[00082] “Isômeros” refere-se a compostos tendo o mesmo número e tipo de átomos e, deste modo, o mesmo peso molecular, mas diferindo com relação ao arranjo ou à configuração dos átomos.
[00083] “Estereoisômeros” refere-se a isômeros, que diferem apenas no arranjo dos átomos no espaço.
[00084] “Estereoquímica absoluta” refere-se ao arranjo espacial específico de átomos ou de grupos em um composto químico, em torno de um átomo assimétrico. Por exemplo, um átomo de carbono é assimétrico se ele estiver ligado a quatro tipos diferentes de átomos ou de grupos de átomos.
[00085] “Diastereoisômeros” refere-se a estereoisômeros, que não são imagens especulares um do outro.
[00086] “Enanciômeros” refere-se a estereoisômeros, que são imagens especulares, que não podem ser superpostas uma à outra.
[00087] Os enanciômeros incluem os isômeros “ enanciomericamente puros”, que compreendem substancialmente um enanciômero único, por exemplo, maior do que ou igual a 90%, 92%, 95%, 98%, ou 99%, ou igual a 100% de um enanciômero único.
[00088] “Estereomericamente puro”, como aqui usado, compreende um composto ou composição do mesmo, que compreende um estereoisômero de um composto e está substancialmente livre de outros estereoisômeros daquele composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente pura de um composto tendo um centro quiral deverá estar substancialmente livre do enanciômero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto tendo dois centros quirais deverá estar substancialmente isenta de diastereômeros, e substancialmente isenta do enanciômero, do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80%, em peso, de um estereoiômero do composto e menos do
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 25/165 / 81 que cerca de 20%, em peso, de outros estereoisômeros do composto, e de um modo ainda mais preferido mais do que cerca de 90%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10%, em peso, de outros estereoisômeros do composto, e de um modo ainda mais preferido mais do que cerca de 95%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5%, em peso, dos outros estereoisômeros do composto, e de um modo ainda mais preferido mais do que cerca de 97%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que 3 %, em peso, de outros estereoisômeros do composto. Vide, por exemplo, a Patente US N° 7. 189.715.
[00089] “R” e “S” como termos que descrevem isômeros são descrições da configuração estereoquímica em um átomo de carbono assimetricamente substituído. A designação de um átomo de carbono assimetricamente substituído como “R” ou “S” é efetuada por meio da aplicação das regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog, como são bem conhecidas daqueles versados na arte, e são descritas no International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E, Stereochemistry.
[00090] “Excesso enanciomérico” (ee) de um enanciômero, quando expressado como um percentual, é [(a fração molar do enanciômero principal) menos (a fração molar do enanciômero secundário)] x 100.
[00091] “Estável”, tal como aqui usado, refere-se a compostos, que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam a sua produção, detecção, e de um modo preferido a sua recuperação, purificação, e o uso de um ou mais dos propósitos aqui expostos. Em ainda algumas modalidades, um composto estável ou um composto quimicamente exequível é um que não seja substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade, ou de outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 26/165 / 81 [00092] “Refluxo”, tal como aqui usado, refere-se a uma técnica, na qual os vapores a partir de um líquido em ebulição são condensados e retornados à mistura, a partir da qual ele é oriundo, e de um modo típico por meio da ebulição do líquido em um vaso ligado a um condensador.
[00093] “Concentração”, tal como aqui usado, refere-se à redução do volume de solvente em uma composição ou mistura.
[00094] Um “filtrado” é o líquido produzido após a filtração do mesmo; a filtração inclui, de um modo típico, a remoção de uma suspensão de sólidos a partir do líquido.
[00095] Um composto “orgânico”, tal como aqui usado, é um composto que contém carbono. De um modo similar, um “solvente orgânico” é um composto contendo carbono, que é útil como um solvente. Exemplos de solventes orgânicos incluem, mas não estão limitados a, amidas ácidas, tais que N,N-dimetil formamida e N,N-dimetil acetamida; alcoóis, tais que etanol, metanol, isopropanol, álcool amílico, etileno glicol, propileno glicol, 1butanol, acetato de butil carbitol e glicerina; hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano e octano; hidrocarbonetos aromáticos, tais que tolueno, xilenos e benzeno; cetonas, tais que acetona, metil etil cetona e cicloexanona; hidrocarbonetos halogenados, tais que cloreto de metileno, clorobenzeno e clorofórmio; ésteres, tais que acetato de etila, acetato de amila e acetato de butila; éteres, tais que tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, 1,4-dioxano, terc-butil metil éter, dietil éter e dimetil éter de etileno glicol; nitrilas, tais que acetonitrila; e sulfóxidos, tais que o sulfóxido de dimetila.
[00096] Um composto “inorgânico” é um composto que não contém carbono.
[00097] Um “hidrocarboneto” é um composto orgânico, que consiste de átomos de carbono e de hidrogênio. Exemplos de hidrocarbonetos, úteis como “solventes de hidrocarboneto” incluem, mas não estão limitados a, um “solvente de hidrocarboneto aromático”, tal que benzeno, tolueno, xileno,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 27/165 / 81 etc., e um “solvente de hidrocarboneto alifático”, tal que pentano, hexano, heptano, etc.
[00098] Uma “amina”, “amina orgânica”, “base de amina” ou “base de amina orgânica”, tal como aqui usadas, referem-se a um composto orgânico tendo um átomo de nitrogênio básico (R-NR'R”), e pode ser uma amina primária (R-NH2), secundária (R-NHR1) ou terciária (R-NR'R”). R, R' e R” podem ser independentemente selecionados do grupo, que consiste de alquila (por exemplo, cicloalquila), arila e heteroarila, cujos grupos podem ser opcionalmente substituídos, ou R e R'; R e R” e/ou R' e R”, quando presentes, podem ser também combinados para formar um anel cíclico ou heteroalicíclico. O termo heteroalicílcio, tal como aqui suado, refere-se a sistemas de anel mono-, bi-, ou tricíclicos, ou a sistemas de anel tendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre) em pelo menos um dos anéis. O sistema de anel pode ainda ser um “anel saturado”, o que significa que o anel não contém quaisquer porções alqueno ou alquino, ou ele pode ser ainda um “anel insaturado”, o que significa que ele contém pelo menos uma porção alqueno ou alquino, contanto que o sistema de anel não seja aromático. O grupo cíclico ou heteroalicíclico pode ser substituído ou não substituído, tal como aqui definido.
[00099] Em ainda algumas modalidades, a amina é aromática. Exemplos de aminas aromáticas incluem, mas não estão limitadas a, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolinas, purina, pirrol, imidazol e indol. As aminas aromáticas podem ser substituídas ou não substituídas.
[000100] O termo “opcionalmente substituído” é usado, de um modo intercambiável, com a frase “ substituído ou não substituído” e significa que um grupo pode ainda ser substituído por um ou mais substituintes adequados, que podem ser os mesmos ou diferentes. Em ainda algumas modalidades, os substituintes adequados podem ainda ser selecionados a partir de alquila, cicloalquila, biarila, arila carbocíclico, heteroalicílico, heteroarila, acila,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 28/165 / 81 amidino, amida, amino, alcoxiamino, carbamoíla, carbóxi, ciano, éter, guanidina, hidroxamoíla, hidroxila, imino, isocianato, isotiocianato, halo, nitro, silila, sulfonila, sulfinila, sulfenila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamida, tiocarbonila, tiol, tiocianato, tiocarbamoíla, tioamido e uréia.
[000101] Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, trietil amina, piridina, dimetilamino piridina, N-metil morfolina, base de Hunig (N,Ndiisopropiletil amina), e 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[000102] Uma “amida”, tal como aqui usado, refere-se a um grupo funcional orgânico tendo um grupo carbonila (C=O) ligado a um átomo de nitrogênio (N).
[000103] Um “agente de acoplamento amida” é um agente, que pode ser ainda usado para acoplar um grupo nitrogênio e carboxila de um modo a que seja formada uma amida, de um modo típico por meio da ativação do grupo carboxila. Exemplos de agentes de acoplamento a ida incluem, mas não estão limitados a, carbodi-imidas, tais que N,N'-dicicloexil carbodi-imida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDC) ou hidrocloreto de N(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDAC), N,N'diisopropilcarbodi-imida (DIC); imidazólios, tais que 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI), 1,1-carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT); sais de urônio ou de guanidínio, tais que o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametil urônio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N',N”-tetrametil urônio (HBTU), e tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-
1-il)-N,N,N',N”-tetrametil urônio (TBTU); sais de fosfônio, tais que o hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris (dimetilamino) fosfônio (BOP ou reagente de Castro), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1ilóxi)tripirrolidino fosfônio (PyBOP®, merck KgaA, Alemanha), hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidino fosfônio (PyAOP); anidridos do ácido alquil fosfônico, tais que ®T3P (Archimica, Alemanha), etc.
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 29/165 / 81 [000104] “Aquosa” é uma solução, na qual a água é o meio dissolvente, ou o solvente. Uma “base aquosa” é uma base em água. Um “ácido aquoso” é um ácido em água.
[000105] Um “ácido” é um composto, que pode atuar como um doador de próton ou um aceitador de par de elétron, e, deste modo, pode reagir com uma fase. A concentração de um ácido corresponde à sua capacidade ou tendência para perder um próton. Um “ácido forte” é um que é completamente dissociado em água. Os exemplos de ácidos fortes incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico (HCl), ácido iodídrico (HI), ácido bromídrico (HBr), ácido perclórico (HQO4), ácido nítrico (HNO3), ácido sulfúrico (H2SO4), etc. Um ácido “fraco” ou “brando”, por contraste, é apenas parcialmente dissociado, com ambos o ácido e a base conjugada na solução em equilíbrio. Os exemplos de ácidos brancos incluem, mas não estão limitados a, ácidos carboxílicos, tais que o ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido flucônico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido etileno diamina tetra-acético (EDTA), etc.
[000106] Uma “base” é um composto que pode aceitar um próton (íon de hidrogênio) ou doar um par de elétrons. Uma base pode ser orgânica (por exemplo, DBU, carbamato de césio, etc.) ou inorgânica. Uma “base forte”, tal como aqui usada, é um composto, que é capaz de desprotonar ácidos muito fracos. Exemplos de bases fortes incluem, mas não estão limitados a, hidróxidos, alcóxidos e amônia.
[000107] Um hidróxido” é o comumente conhecido ânion diatômico OH-, ou um sal do mesmo (de um modo típico um metal alcalino ou um sal de metal alcalino terroso do mesmo). Exemplos de hidróxidos incluem, mas não estão limitados a, hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de lítio (LiOH), e hidróxido de cálcio (Ca(OH)2).
[000108] Um “alcóxido” é RO-, a base do conjugado é um álcool. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, metóxido, etóxido e propóxido.
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 30/165 / 81 [000109] Um “agente de oxidação” é um agente útil para oxidar um composto, pelo que o composto perde elétrons ou aumenta o seu estado de oxidação. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, oxigênio, ozônio, peróxidos orgânicos, tais que o peróxido de hidrogênio, halogênios, tais que flúor ou cloro, ou os compostos de halogênio, tais que clorito, clorato ou perclorato, os compostos de nitrato, tais que o ácido nítrico, um ácido sulfúrico ou persulfúrico, compostos de hipo-halogeneto, tais que o hipoclorito e o hipoclorito de sódio (NaClO), compostos de cromo hexavalentes, tais que os ácidos crômico e dicrômico e o trióxido de cromo, clorocromato de piridínio e os compostos de cromato/dicromato, compostos de permanganato, perborato de sódio, óxido nitroso, óxido de prata, tetróxido de ósmio, reagente de Tollen, e 2,2'-dipiridil sulfeto.
[000110] Um “agente de redução” é um agente útil para reduzir um composto, pelo que o composto ganha elétrons ou perde o seu estado de oxidação. Um “agente de redução de hidreto” é um agente de redução, que compreende um hidreto. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de tri-butóxi de alumínio e lítio, hidreto de diisobutil alumínio (DIBAH), boroidreto de zinco (Vide, por exemplo, Nakata et al., Tett. Lett., 24, 265356, 1983), e boroidreto de trietil lítio (Super-Hydride®, Sigma-Aldrich, Saint Louis, Missouri). Vide Seyden-Penne, J. (1997). Reductions by the Aluminoand Broohydrides in Organic Synthes, 2a edição, Wiley-VCH.
[000111] Um “grupo de partida” é um grupo ou substituinte de um composto, que pode ser deslocado por um outro grupo ou substituinte em uma reação de substituição, tal que uma reação de substituição nucleofílica. Por exemplo, os grupos de partida comuns incluem grupos halo; grupos de partida de éster de sulfonato, tais que um mesilato (sulfonato de metano ou -OMs), tolsilato (p-toluenossulfonato ou -OTs), brosilato, nosilato, besilato (sulfonato de benzeno) e os similares; triflatos, tais que sulfonato de trifluoro metano; e
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 31/165 / 81 os grupos acilóxi, tais que acetóxi, trifluro-oacetóxi e os similares. Vide, por exemplo, a patente US N° 8.101.643.
[000112] Uma “lipase”, tal como aqui usada, é uma enzima capaz de acilar um esteril glicosídeo. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, lipase Aspergilus; lipase Aspergillus niger; lipase Thermomyces lanuginosa; lipase Candida Antarctica A; lipase Candida Antarctica B; lipase Candida cylindracae; lipase Candida deformans; lipase Candida lipolytica; lipase Candida parapsilosis; lipase Candida rugosa; lipase Corynebacterium acnes; lipase Cryptococcus spp. S-2; lipase Fusarium culmorum; lipase Fusarium heterosporum; lipase Fusarium oxysporum; lipase Mucor javanicus; lipase Rhizomucor miehei; lipase Rhizomucor delemar; lipase Burkholderia (Pseudomonas) cepacia; lipase Pseudomonas camenbertii; lipase Pseudomonas fluorescens; lipase Rhizopus; lipase Rhizopus arrhizus; lipase Staphylococcus aureus; lipase Geotrichium candidum; lipase Hyphozyma sp.; lipase Klebsiella oxitoca; e os homólogos das mesmas (por exemplo variantes das mesmas que possuem uma sequência de aminoácido, que é pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 92%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntica a qualquer uma daquelas enzimas do tipo selvagem). Vide Publicação de Pedido de Patente US N° 2012/0009659.
[000113] Uma “lipase Candida Antarctica” é uma lipase originalmnte isolada a partir de Candida Antarctica (agora mais comumente expressada recombinantemente, por exemplo, em uma espécie Aspergillus), e pode estar na forma A, forma B, etc. Em ainda algumas modalidades, a lipase é acoplada a uma resina (por exemplo, uma resina acrílica). Por exemplo, a lipase Candida Antarctica B está disponível imobilizada em resina acrílica (Novozym® 435, Sigma-Aldrich, Saint Louis, Missouri). Em ainda algumas modalidades, a enzima é então selecionada do grupo, que consiste de: lipase Candida Antarctica A, lipase Candida Antarctica B, e homólogos das mesmas
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 32/165 / 81 (por exemplo, variantes das mesmas que possuem uma sequência de aminoácido, que é pelo menos 80%; pelo menos 85%; pelo menos 90%; pelo menos 92%; pelo menos 94%; pelo menos 95%, pelo menos 96%; pelo menos 97%; pelo menos 98%; e pelo menos 99% idêntica a qualquer daquelas enzimas do tipo selvagem). Vide Publicação de Pedido de Patente US N° 2012/0009659.
[000114] “Resfriamemto Súbito”, tal como é conhecido na arte, referese a deter ou a deter substancialmente uma reação química.
[000115] “Catalisar” significa acelerar uma reação por meio de ação como um catalisador. Um catalisador é um composto ou substância, que participa em uma reação química, mas que não é consumido pela reação em si mesma.
[000116] A adição de um ou mais compostos ou agentes de um modo “simultâneo” ou “concorrente” significa que ambos são usados nos mesmos, ou em tempos sobrepostos. Por exemplo, a oxidação com um primeiro e um segundo agente de oxidação em algumas modalidades pode ser efetuada através da adição a um vaso de reação por meio de múltiplos orifícios no mesmos ou em períodos de tempo sobrepostos.
[000117] “Ar” ou “arila” refere-se a uma porção carbocíclica aromática, tendo um ou mais anéis fechados. Os exemplos incluem ainda, sem limitação, fenila, naftila, antracenila, fenantracenila, bifenila, e pirenila.
[000118] “Heteroarila” refere-se a uma porção cíclica tendo um ou mais anéis fechados, com um ou mais heteroátomos (por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre) em pelo menos um dos anéis, em que pelo menos um dos anéis é aromático, e em que o anel ou os anéis podem ser independentemente fundidos, e/ou ligados em ponte. Os exemplos incluem ainda, sem limitação, quinolinila, isoquinolinila, indolila, furila, tienila, pirazolila, quinoxanilinila, pirrolila, imidazolila, tieno (2,3-c] pirazolila, benzofurila, pirazol [1,5-a] piridila, tiofenil pirazolila, benzotienila,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 33/165 / 81 benzotiazolila, tiazolila, 2-fenil tiazolila, e isoxazolila.
[000119] “Alquila” ou “grupo alquila”, tal como aqui usado, significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta (isto é, não ramificada), ramificada, ou cíclica, que é completamente insaturada. Em ainda algumas modalidades, os grupos alquila contêm 1, 2, ou 3, a 4, 5, ou 6 átomos de carbono (por exemplo, C1-4, C2-4, C3-4, C1-5, C2-5, C3-5, C1-6, C2-6, C3-6). Em ainda algumas modalidades, os grupos alquila contêm 3-4 átomos de carbono. Em ainda certas modalidades, os grupos alquila contêm 1-3 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, os grupos alquila contêm 2-3 átomos de carbono, e em ainda outras modalidades, os grupos alquila contêm 1-2 átomos de carbono. Em ainda certas modalidades, o termo “alquila” ou “grupo alquila” refere-se a um grupo cicloalquila, também conhecido como um carbociclo. Exemplos não limitativos de grupos alquila exemplares incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, ciclopropila e cicloexila.
[000120] “Alquenila” ou “grupo alquenila”, tal como aqui usado, referese a uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta (isto é, não ramificada), ramificada ou cíclica, que possui uma ou mais ligações duplas. Em ainda certas modalidades, os grupos alquenila contêm de 2-6 átomos de carbono. Em certas modalidades, os grupos alquenila contêm de 2-4 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, os grupos alquenila contêm de 3-4 átomos de carbono, e em ainda outras modalidades os grupos alquenila contêm de 2-3 átomos de carbono. De acordo com ainda um outro aspecto, o termo alquenila refere-se a um hidrocarboneto de cadeia reta tendo duas ligações duplas, também referido como a “dieno”. Em ainda outras modalidades, o termo “alquenila” ou “grupo alquenila” refere-se a um grupo cicloalquenila. Os exemplos não limitativos de grupos alquenila exemplares incluem -CH=CH2, -CH2CH=CH2 (também referido como a alila), CH=CHCH3, -CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CHH=CHCH3, CHH=CH2CH2CH3, -CH=CH2CH=CH2, e ciclobutenila.
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 34/165 / 81 [000121] “Alcóxi” ou “alquiltio”, tal como aqui usado, refere-se a um grupo alquila, tal como previamente definido, ligado à cadeia de carbono principal através de um átomo de oxigênio (“alcoxi”) ou enxofre (“alquiltio”). [000122] “Metileno”, “etileno”, e “propileno”, tais como aqui usados, referem-se às porções bivalentes -CH2-, -CH2CH2-, e -CH2CH2CH2-, respectivamente.
[000123] “Etenileno”, “propenileno”, e “butenileno”, tais como aqui usados, referem-se às porções bivalentes -CH=CH-, -CH=CHCH2, CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2, -CH2CH=CH2CH2-, e -CH2CH2CH=CH-, em que cada grupo etenileno, propenileno, e butenileno pode estar na configuração cis ou trans. Em ainda certas modalidades, um grupo etenileno, propenileno ou butenileno pode estar na configuração trans.
[000124] “Alquilideno” refere-se a um grupo hidrocarboneto bivalente formado por uma substituição mono ou dialquila de metileno. Em ainda certas modalidades, um grupo alquilideno possui de 1-6 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, um grupo alquilideno possui 2-6, 1-5, 2-4 ou 1-3 átomos de carbono. Tais grupos incluem propilideno (CH3CH2, etilideno (CH3CH=), e isopropilideno (CH3(CH3)CH=0, e os similares.
[000125] “Alquenilideno” refere-se a um grupo hidrocarboneto bivalente tendo uma ou mais ligações duplas, formado por uma substituição mono ou dialquenila de metileno. Em ainda certas modalidades, um grupo alquenilideno possui de 2-6 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, um grupo alquenilideno possui 2-6, 2-5, 2-4 ou 2-3 átomos de carbono. De acordo com ainda um aspecto, um alquenilideno possui duas ligações duplas. Os grupos alquenilideno exemplares incluem CH3CH=C=, CH2=CHCH=, CH2=CHCH2CH=, e CH2=CHCH2CH=CHCH=.
[000126] “Éster alquila C1-6 ou amida” refere-se a um éster alquila C1-6 ou a uma alquil amida C1-6, em que cada grupo alquila C1-6 é como acima definido. Tais grupos de éster alquila C1-6 pertencem à fórmula (alquila C1
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 35/165 / 81
6)OC(=O)-ou (alquila Ci-6)C(=O)O-. Tais grupos alquil amida C1-6 pertencem à fórmula (alquila C1-6)NHC(=O)-ou (alquila C1-6)C(=O)NH-.
[000127] “Éster alquenila C2-6 ou amida” refere-se a um éster alquenila C2-6 ou a uma alquenil amida C2-6, em que cada grupo alquenila C2-6 é tal como acima definido. Tais grupos de éster alquenila C2-6 pertencem à fórmula (alquenila C2-6)OC(=O)-ou (alquenila C2-6)C(=O)O-. Tais grupos alquenil amida C2-6 pertencem à fórmula (alquenila C2-6)NHC(=O)-ou (alquenila C26)C(=O)NH-.
[000128] “Halo” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[000129] “Haloalquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais átomos halo. Por exemplo, “fluorometila” refere-se a um grupo metila substituído por um ou mais átomos de flúor (por exemplo, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila).
[000130] “Hidroxialquila” refere-se a um grupo alquila, substituído por um grupo hidroxila (-OH).
[000131] “Fluorometóxi”, tal como aqui usado, refere-se a um grupo fluorometila, tal como previamente definido, ligado à cadeia de carbono principal por meio de um átomo de oxigênio.
[000132] “Tiol” refere-se a um composto de organoenxofre R-SH, em que R é um grupo alifático.
[000133] “Ciano” refere-se ao grupo -C=N, ou -CN.
[000134] “Alifático” é um composto de carbono não aromático, cíclico ou acíclico.
[000135] “Grupo de proteção”, tal como aqui usado, compreende que uma porção funcional particular, por exemplo, O, S, ou N é temporariamente bloqueada, de um modo tal que uma reação possa ser executada, de um modo seletivo, em um outro sítio reativo em um composto multifuncional, Por exemplo, em ainda certas modalidades, tal como aqui detalhado, certos grupos de proteção de oxigênio exemplares podem ser ainda utilizados. Os
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 36/165 / 81 grupos de proteção de oxigênio incluem, mas não estão limitados a, grupos ligados ao oxigênio para formar um éter, tais que metila, metila substituída (por exemplo, Trt (trifenilmetila), MOM (metoximetila), MTM (metiltiometila), BOM (benziloximetila), PMBM ou MPM (pmetoxibenziloximetila)), etila substituída (por exemplo, 2-(trimetilsilil) etila), benzila, benzila subgstituída (por exemplo, para-metoxibenzila), silila (por exemplo, TMS (trimetilsilila), TES (trietilsilila), TIPS (triisopropilsilila), TBDMS (t-butildimetilsilila), tribenzilsilila, TBDPS (t-butildifenil silila), 2trimetilsililprop-2-enila, t-butila, tetraidropiranila, alila, etc.
[000136] Em ainda algumas modalidades, os compostos aqui descritos podem ser ainda providos como um sal, tal que um sal farmaceuticamente aceitável. “Sais farmaceuticamente aceitáveis” são os sais, que retém a atividade biológica desejada do composto de origem e que não conferem efeitos toxicológicos indesejados. Os exemplos específicos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de ácido inorgânico (tais que sulfatos, nitratos, percloratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, hidrofluoretos, hidrocloretos, hidrobrometos e hidroiodetos), carboxilatos orgânicos (tais que acetatos, oxalatos, maleatos, tartaratos, fumaratos e citratos), sulfonatos orgânicos (tais que metano sulfonatos, trifluorometano sulfonatos, etano sulfonatos, benzeno sulfonatos, tolueno sulfonatos e cânfora sulfonatos), sais de amino ácido (tais que aspartatos e glutamatos), sais de amina quaternária, sais de metal alcalino (tais que os sais de sódio e os sais de potássio) e sais de metal alcalino terroso (tais que os sais de magnésio e os sais de cálcio).
[000137] A não ser que indicado de um outro modo, a nomenclatura usada para descrever as porções ou grupos químicos, tais como aqui usados, seguem a convenção, em que o nome é lido a partir da esquerda para a direita, o ponto de ligação ao resto da molécula é o lado direito do nome. Por exemplo, o grupo “(alcóxi C1-3)alquila C1-3” está ligado ao resto da molécula
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 37/165 / 81 na terminação alquila. Outros exemplos incluem ainda metoxietila, em que o ponto de ligação é na terminação etila, e metil amino, em que o ponto de ligação é na terminação amina.
[000138] A não ser que indicado de um outro modo, quando um grupo mono ou bivalente é descrito por sua fórmula química, incluindo uma ou duas porções de ligação terminal indicadas por “-”, será entendido que a ligação é lida a partir da esquerda para a direita.
[000139] A não ser que mencionado de um outro modo, as estruturas aqui ilustradas têm também a intenção de incluir todas as formas enancioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Deste modo, os isômeros estereoquímicos únicos, assim como as misturas enancioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A não ser que mencionado de um outro modo, todas as formas tautoméricas dos compostos de acordo com a invenção estão dentro do escopo da invenção.
[000140] De um modo adicional, a não ser que mencionado de um outro modo, as estruturas aqui ilustradas têm também a intenção de incluir os compostos, que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas, exceto quanto à substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são ainda úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou como sondas em ensaios biológicos.
B. Compostos e Síntese Química [000141] São aqui providos compostos (por exemplo, compostos intermediários) e métodos, que são úteis para a preparação de compostos úteis como antagonistas do receptor de orexina-2, tais que (1R, 2S)-2-(((2,4Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 38/165 / 81 dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2il)ciclopropanocarboxamida (Composto A, abaixo), que foram verificados como sendo antagonistas do receptor de orexina potentes, e que podem ser úteis no tratamento de distúrbios do sono, tais que a insônia, assim como para outros usos terapêuticos.
Figure BR112014019909B1_D0028
[000142] No entanto, será entendido que os compostos e métodos neste podem ser também úteis para produção de compostos similares e/ou para efetuar sínteses químicas similares.
[000143]
Fórmula I.
É provido um processo para produção de um composto da
Ar.
HO___
OH em que Ar é arila, ou substituído de 1-3 substituído tal que fenila, cujo arila pode ser não vezes, por exemplo, por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6, o método compreendendo ainda uma ou mais das etapas de:
i) prover uma composição, que compreende um composto da
Fórmula II:
Aro o'
II em que Ar é como acima fornecido, e um solvente orgânico, em que a referida composição está em uma temperatura de -30 a 40°C, ou de a
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 39/165 / 81 partir de -30 a 30°C, ou de a partir de -30 a 10°C, ou de a partir de -10 a 0°C, ou de a partir de -10 a -5°C, e ii) adicionar à referida composição um agente de redução de hidreto, em que o referido agente reduz o referido composto da Fórmula II ao referido composto da Fórmula I, para deste modo produzir o referido composto da Fórmula I. [000144] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes por um halo, independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo e iodo.
[000145] Em ainda algumas modalidades, o solvente orgânico é um solvente hidrocarboneto aromático, um solvente hidrocarboneto alifático, um solvente hidrocarboneto halogenado ou um solvente éter.
[000146] Em algumas modalidades, o processo pode ainda incluir a etapa de misturar (por exemplo, através de agitação) a composição, após a referida etapa de adição, durante um período de tempo de 12 a 24 horas.
[000147] Em ainda algumas modalidades, o processo pode ainda incluir a etapa de resfriamento súbito de redução por meio da adição da referida composição a um ácido aquoso brando (por exemplo, ácido cítrico, EDTA ou ácido tartárico).
[000148] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula II possui a estereoquímica absoluta da Fórmula IIa:
Figure BR112014019909B1_D0029
Ha [000149] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula II possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula IIa de pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99%, ou maior.
[000150] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula II ou
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 40/165 / 81
Figure BR112014019909B1_D0030
da Fórmula IIa é o composto:
[000151] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui a estereoquímica absoluta da Fórmula Ia:
Ar/,,
Figure BR112014019909B1_D0031
HO 0H
Ia [000152] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula I de pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99%, ou maior.
[000153] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou Fórmula Ia é:
Figure BR112014019909B1_D0032
[000154]
É também provido o composto da Fórmula III:
Ar\A
HO
III [000155] substituído em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo, por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6.
[000156] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes por um halo, independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo e iodo.
[000157] Em algumas modalidades, o composto é:
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Figure BR112014019909B1_D0033
[000158] É também provido um processo para produção de um composto da Fórmula III:
Ar\A
H0-~^<>sx0Ac
III em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo, por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6, que compreende reagir uma mistura de:
i)um composto da Fórmula Ia:
Figure BR112014019909B1_D0034
Ia em que Ar é como fornecido acima, ii) acetato de vinila, iii) uma lipase, e iv) um solvente orgânico durante um período de tempo de 5 a 36 horas, ou de a partir de 7 a 18 horas, para deste modo produzir o composto da Fórmula III. [000159] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes por um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo e iodo.
[000160] Em algumas modalidades, o solvente orgânico é tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, um solvente éter, acetona ou acetonitrila.
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 42/165 / 81 [000161] Em ainda algumas modalidades, a lipase é a lipase Candida Antarctica, por exemplo, uma lipase Candida Antarctica B, que pode ser acoplada a um suporte sólido, tal que uma resina acrílica.
[000162] Em ainda algumas modalidades, o processo pode ainda incluir a etapa de filtração da mistura após a referida reação para que seja então produzido um filtrado, e pode também incluir concentrar o filtrado, de um modo a que seja então produzido um filtrado concentrado. Em ainda algumas modalidades, o processo pode ainda incluir a etapa de lavar o filtrado concentrado com água ou água compreendendo um sal (por exemplo, uma solução de 15-20% de NaCl em água).
[000163] É também provido um composto da Fórmula IV:
A\ Λ
IV em que:
[000164] Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo, por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6; e
R1 é um grupo de partida.
[000165] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes por um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de cloro, flúor, bromo, e iodo.
[000166] Em algumas modalidades, o grupo de partida é um grupo de partida de éster de sulfonato, selecionado do grupo que consiste de: mesilato, tosilato, nosilato, sulfonato de benzeno e brosilato.
[000167] Em algumas modalidades, o composto é:
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 43/165 / 81
Figure BR112014019909B1_D0035
[000168] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui a estereoquímica absoluta da Fórmula IVa:
ArA, A p ^,OAc
IVa [000169] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula IVa de pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99%, ou maior.
[000170] É ainda provido um processo para produção de um composto da Fórmula IV:
Ar\ A
Ri^<>sx0Ac
IV em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo, por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6; e
R1 é um grupo de partida de éster de sulfonato, o referido processo compreendendo reagir um composto da
Fórmula III:
Ar. a
HO
III em que Ar é como acima fornecido,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 44/165 / 81 com um compostos selecionado do grupo, que consiste de: cloreto de tosila, cloreto de mesila, cloreto de nosila, cloreto de tolueno sulfonila, anidrido tolueno sulfônico e anidrido metano sulfônico, em que a referida reação é executada em um solvente orgânico, na presença de uma base, para deste modo produzir o referido composto da Fórmula IV. [000171] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes por um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo e iodo.
[000172] Em ainda algumas modalidades, a reação é executada durante um período de tempo de 10 minutos a 2 horas.
[000173] Em algumas modalidades, a base é uma amina orgânica ou carbonato de potássio.
[000174] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula III é:
Figure BR112014019909B1_D0036
[000175] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui a estereoquímica absoluta da Fórmula IVa:
Ar* A
R θ Ac
IVa [000176] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula IVa de pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99%, ou maior.
[000177] É também provido um processo para produção de um composto da Fórmula V,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 45/165 / 81
Figure BR112014019909B1_D0037
em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo, por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, e hidroxialquila C1-6, que compreende as etapas de:
a) agitar uma mistura de:
i) um composto da Fórmula IV:
Ar\A
IV em que Ar é como fornecido acima; e
R1 é um grupo de partida, ii) uma pirimidina substituída da Fórmula VI:
OH
Figure BR112014019909B1_D0038
VI , em que R2 e R3 são como fornecidos acima;
iii) uma base; e iv) um solvente orgânico, em uma temperatura de 65-70°C, durante um período de 1 a 12 horas; e então
b) reagir a mistura com uma base aquosa, durante um período de tempo de 2 a 20 horas, para deste modo produzir o referido composto da Fórmula V.
[000178] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 46/165 / 81 ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes com um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo, e iodo.
[000179] Em ainda algumas modalidades, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo, que consiste de: hidrogênio e alquila C1-6.
[000180] Em ainda algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui a estereoquímica absoluta da Fórmula IVa:
Figure BR112014019909B1_D0039
IVa [000181] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula IV possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula IVa de pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99%, ou maior.
[000182] É ainda provido um processo para produção de um composto da Fórmula VI:
OH
Figure BR112014019909B1_D0040
R3
VI em que R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo, que consiste de: hidrogênio e alquila C1-6, que compreende a etapa de aquecer uma mistura de:
i) um composto da Fórmula B:
R4 o
Figure BR112014019909B1_D0041
N^N
R3
B em que:
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 47/165 / 81
R2 e R3 são fornecidos como acima; e
R4 é alquila C1-6, ii) um alcóxido ou sal de hidróxido, iii) um tiol, e iv) um solvente orgânico, para deste modo produzir o referido composto da Fórmula VI. [000183] Em ainda algumas modalidades, o aquecimento ocorre em uma temperatura de 50 a 140°C. Em ainda algumas modalidades, o aquecimento compreende a ebulição ou o refluxo da mistura.
[000184] Em ainda algumas modalidades, o aquecimento é executado em um período de tempo de 5 a 50 horas.
[000185] É também provido um processo para produção de um composto da Fórmula B:
R4 o
Figure BR112014019909B1_D0042
N^N
R3 em que:
cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo, que consiste de hidrogênio e alquila C1-6; e
R4 é alquila C1-6, que compreende misturar:
i) um composto da Fórmula A:
R4 o
Figure BR112014019909B1_D0043
Cl
A em que R4 é como fornecido acima,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 48/165 / 81 ii) trimetil alumínio, iii) um catalisador de paládio, e iv) um solvente orgânico, para deste modo produzir o referido composto da Fórmula B.
[000186] Em algumas modalidades, a etapa de mistura é executado durante um período de tempo de 12 a 48 horas.
[000187] Em ainda algumas modalidades, a etapa de mistura é executado em uma temperatura de 20 a 110°C.
[000188] É ainda provido um processo para produção de um composto da Fórmula B:
Figure BR112014019909B1_D0044
B em que,
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo, que consiste de hidrogênio e alquila C1-6; e
R4 é alquila C1-6, que compreende misturar:
i) um composto da Fórmula A:
R4 o
Figure BR112014019909B1_D0045
Cl
A em que R4 é fornecido como acima, ii) um catalisador de níquel (por exemplo, Ni(acac)2,
NI(PPh3)2Cl2 ou Ni(dppp)Cl2), iii) um halogeneto de alquil magnésio, e
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 49/165 / 81 iv) um solvente orgânico, para deste modo produzir o referido composto da Fórmula B.
[000189] Em ainda algumas modalidades, a mistura é executada durante um período de tempo de 6 a 36 horas.
[000190] Em algumas modalidades, a mistura é executada em uma temperatura de 10 a 30°C.
[000191] É também provido um processo para produção de um composto da Fórmula VII:
Figure BR112014019909B1_D0046
em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo, por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6; e cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo, que consiste de: hidrogênio, alquila C1--6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, e hidroxialquila C1-6, que compreende as etapas de:
a) oxidar um composto da Fórmula V:
Figure BR112014019909B1_D0047
em que Ar, R2 e R3 são como fornecidos acima, com um primeiro agente de oxidação, de um modo a que seja então formado um aldeído da Fórmula VIII:
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 50/165 / 81
Figure BR112014019909B1_D0048
em que Ar, R2 e R3 são como fornecidos acima; e então
b) oxidar o aldeído da Fórmula VIII com um segundo agente de oxidação, para deste modo produzir o referido composto da Fórmula VII. [000192] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes por um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo e iodo.
[000193] Em ainda algumas modalidades, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo, que consiste de: hidrogênio e alquila C1-6.
[000194] Em algumas modalidades, o primeiro agente de oxidação é hipoclorito de sódio.
[000195] Em ainda algumas modalidades, a oxidação da etapa a) é catalisada com uma quantidade efetiva de 2,2,6,6-tetrametil piperidina 1-oxila (TEMPO).
[000196] Em ainda algumas modalidades, o segundo agente de oxidação é clorito de sódio.
[000197] Em algumas modalidades, o primeiro agente de oxidação e o segundo agente de oxidação são o mesmo. Em ainda algumas modalidades, o primeiro agente de oxidação e o segundo agente de oxidação são diferentes.
[000198] É ainda provido um processo para a preparação de um composto da Fórmula VII:
Figure BR112014019909B1_D0049
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 51/165 / 81 em que Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo, por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6; e cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo, que consiste de: hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, e hidroxialquila C1-6, que compreende: oxidar um composto da Fórmula V:
Figure BR112014019909B1_D0050
em que Ar, R2 e R3 são como fornecidos acima, com hipoclorito de sódio e clorito de sódio, para deste modo produzir o referido composto da Fórmula VII.
[000199] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes por um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo e iodo.
[000200] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio e alquila C1-C6.
[000201] Em ainda algumas modalidades, a oxidação com hipoclorito de sódio e clorito de sódio é executada de um modo simultâneo.
[000202] Em ainda algumas modalidades, a oxidação é catalisada com uma quantidade efetiva de TEMPO.
[000203] É também provido um processo para produção de um composto da Fórmula IX:
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 52/165 / 81
Figure BR112014019909B1_D0051
R3 em que:
Ar é arila, tal que fenila, cujo arila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes, por exemplo, por substituintes independentemente selecionados do grupo, que consiste de: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6;
cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, e hidroxialquila C1-6; e [000204] Ar' é um grupo piridina:
Figure BR112014019909B1_D0052
R6 em que:
R4 é selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6 e (alcóxi C1-6) alquila C1-6;
R5 é selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, halo, alquila C1-6 e haloalquila C1-6; e
R6 é selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, (alcóxi C1-6) alquila C1-6, e ciano;
compreendendo a etapa de reagir um composto da Fórmula
VII:
Figure BR112014019909B1_D0053
em que Ar, R2 e R3 são como fornecidos acima,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 53/165 / 81 com um composto da Fórmula X:
Figure BR112014019909B1_D0054
R6
X em que R4, R5 e R6 são como fornecidos acima, a referida reação sendo executada em um solvente orgânico, na presença de uma amina orgânica e de um agente de acoplamento amida, para preparar o referido composto da Fórmula IX.
[000205] Em ainda algumas modalidades, Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído, ou substituído de 1-3 vezes por um halo independentemente selecionado do grupo que consiste de: cloro, flúor, bromo e iodo.
[000206] Em algumas modalidades, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo, que consiste de: hidrogênio e alquila C1-6.
[000207] Deve ser ainda entendido que quaisquer dos compostos acima relacionados e usados nos processos aqui expostos podem ser providos em uma forma estreoquimicamente pura e devem ser incluídos na presente exposição. Em ainda algumas modalidades, o composto estereoquimicamente puro possui mais do que cerca de 75%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 25%, em peso, de outros estereoisôemros do composto, mais do que cerca de 80%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20%, em peso, de outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 85%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 15%, em peso, de outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 90%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10%, em peso, de outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 95%, em peso,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 54/165 / 81 de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5%, em peso, de outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 97%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3%, em peso, de outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 98%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 2 %, em peso, de outros estereoisômeros do composto. Em ainda algumas modalidades, o composto estereoquimicamente puro possui mais do que 99%, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que 1 %, em peso, de outros estereoisômeros do composto.
[000208] Tal como acima notado, em ainda algumas modalidades, os compostos aqui descritos podem ser ainda providos sob a forma de um sal, tal que um sal farmaceuticamente aceitável.
EXEMPLOS
Geral:
[000209] A cromatografia de coluna foi executada por meio do uso de um Biotage SP4. A remoção de solvente foi então executada por meio do uso ou de um evaporador rotativo Büchii ou de um evaporador centrífugo Genevac. LC/MS preparativo foi então conduzido por meio do uso de um autopurificador Waters e de uma coluna MS C18 Xterra de 19 x 100 mm, de 5 mícrons, sob condições de fase móvel ácidas. Os espectros de RMN foram então registrados por meio do uso ou de um espectrômetro Varian de 400 ou 500 MHz.
[000210] O termo “inerciado” é aqui usado para descrever um reator (por exemplo, um vaso de reação, frasco, reator de vidro, e os similares), nos quais o ar no reator foi substituído por um gás inerte, essencialmente isento de umidade ou seco (tal que nitrogênio, argônio, e os similares). O termo “equivalente” (abreviação: equiv.), tal como aqui usado, descreve a estequiometria (razão molar) de um reagente ou de um composto da reação por meio de comparação com um material de partida pré-estabelecido. O termo “peso” (abreviação: p), tal como aqui usado, corresponde à razão da
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 55/165 / 81 massa de uma substância ou de um grupo de substâncias, através de comparação com a massa de um componente químico particular de uma reação ou de uma purificação especificamente referida nos exemplos abaixo. A razão é então calculada como: g/g, ou kg/kg. O termo “volume” (abreviação: vol), tal como aqui usado, corresponde à razão do volume de uma determinada substância ou grupo de substâncias para a massa ou volume de um componente químico préestabelecido de uma reação ou purificação. As unidades usadas na equação envolvem a conjugação de ordens de magnitude. Por exemplo, uma razão é calculada como: ml/ml, ml/g, l/l ou l/kg.
[000211] Os métodos gerais e experimentais para a preparação dos compostos da presente invenção são expostos abaixo. Em certos casos, um composto particular é descrito a título de exemplo. No entanto, deverá ser ainda apreciado que, em cada caso, uma série de compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os esquemas e ensaios experimentais descritos abaixo.
[000212] As seguintes abreviações são aqui usadas:
Abreviação Definição
TMS Trimetil silila
TBAF Fluoreto de tetrabutil amônio
NaOH Hidróxido de sódio
Bu4N HSO4 Hidrogeno sulfato de tetrabutil amônio
THF Tetraidrofurano
rt Temperatura ambiente
h Hora(s)
NaCl Cloreto de sódio
HCOOH Ácido fórmico
V Volumes
equiv. Equivalente(s)
wt Pesos
CDI N,N-Carbonil di-imidazol
DCM Diclorometano
Aq Aquoso
Sat. Saturado
HCl Ácido clorídrico
HRMS Espectroscopia de Massa de Alta Resolução
nBuLi n-butil lítio
NH4Cl Cloreto de amônio
MeOH Metanol
EtOAc Acetato de etila
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 56/165 / 81
NaHCO3 Bicarbonato de sódio
M Molar (moles/litro)
T Temperatura
MTBE Metil terc-butil éter
TLC Cromatografia de camada delgada
N Normal (equivalentes por litro)
iPrMgBr Brometo de isopropil magnésio
LiCl Cloreto de lítio
NaOAc Acetato de sódio
NH4OH Hidróxido de amônio
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho
ee Excesso enanciomérico
DMI 1,3-Dimetil-2-imidazolidinona
UV Ultravioleta
RRT Tempo de retenção relativo
OROT Rotação óptica
Bz Benzoíla
ACN Acetonitrila
®T3P(Archimica, Alemanha) Anidrido do ácido tri-n-propil fosfônico
HATU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol1-il)urônio
Preparação de Compostos de Ciclopropano da Fórmula II
Subestágio 1
Figure BR112014019909B1_D0055
1) NaHMDS, THF, 30 min, -10a 5 oC
2) z°x ^\^Cl, THF, 2h, -10 to 0 oC
3) H2°
4) Troca para Et°H
F
Figure BR112014019909B1_D0056
°H
CN
Subestágio 2
5) 2N K°H, 80 oC, 5h
Subestágio 3
Figure BR112014019909B1_D0057
6) 5N HCl, 60 oC, 1h
7) Resfriamento a 25°C e semeadura
8) Filtro e lavagem F
9) Ressupensão em IPA, filtro
Figure BR112014019909B1_D0058
(1S, 5R)-1-(3-fluorofenil)-3-oxabiciclo [3.1.0]hexan-2-ona (4). 3-fluorofenil acetonitrila (1,200 g, 1,48 mol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em THF (1500 ml) e resfriado a -3°C. À solução, foi então adicionado, em gotas, sódio bis(trimetilsilil)amina (solução 2,0 M em THF, 1520 ml, 3,04 mol, 2,05 equiv.), mantendo a temperatura interna em menos do que 7°C. A mistura foi então deixada em agitação durante 29 horas, a 0°C, após o que ela foi então aquecida à temperatura ambiente e subitamente resfriada pela adição de água (85 ml). A mistura foi então concentrada a perto da secura através de
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 57/165 / 81 evaporação rotativa e etanol (1500 ml) foi então adicionado, seguido pela solução de hidróxido de potássio aquosa (2,0 M, 1477 ml). A mistura foi então aquecida a 80°C e curada nesta temperatura durante 5 horas, após o que ela foi então resfriada à temperatura ambiente. Uma solução de ácido clorídrico aquosa (6 M, 944 ml) e água (189 ml) foi então adicionada. A mistura foi então aquecida a 60°C e curada nesta temperatura durante 2 horas. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente e os cristais de semente de 4 (1S, 5R)-1-(3-fluorofenil)-3-oxabiciclo [3.1.0]hexan-2-ona) foram então adicionados (1,5 g, 0,005 equiv.). A suspensão resultante foi então deixada em agitação durante a noite, e então filtrada. A torta foi então lavada com uma solução de água/etanol a 2:1 (2 x 200 ml) seguida por água (3 x 400 ml) até que o pH do filtrado fosse um pH =7. A torta foi então secada sob vácuo com uma varredura de nitrogênio, de um modo a que fosse então fornecido (1S,5R)-1-(3-fluorofenil)-3-oxabiciclo [3.1.0]hexan-2-ona (4, 205, 31 g, 70% de rendimento, 91% de ee.) como um sólido cristalino bege.
[000213] (1S, 5R)-1-(3-fluorofenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona:
RMN Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ 7, 43 -7, 36 (m, 1 H), 7,35 -7,31 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 9,1, 4, 6 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 2, 80 (dt, J = 8,0, 4,6 Hz, 1 H), 1,72 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1 H), 1, 37 (t, J = 4,8 Hz, 1 H); RMN 13C (126 Mhz, DMSO-dô) δ 175,35, 161,98 (d, Jcf = 243, 1 Hz), 137, 67 (d, Jcf = 8,2 Hz), 130,15 (d, Jcf = 8, 6 Hz), 124, 19 (d, Jcf = 2,8 Hz), 115,01 (d, Jcf = 22, 4 Hz), 113, 95 (d, Jcf = 20,9 Hz), 67, 93, 30,70 (d, Jcf = 2,4 Hz), 25, 57, 19,99.
HRMS calculado para C11H10FO2 [ M + H]+ 193, 0665; encontrado 193, 0659.
Método de HPLC TM-1172 para a monitoração da etapa de processo acima:
Equipamento, Reagentes, e Fase Móvel:
Equipamento:
Coluna de HPLC: Waters SunFire C18, 3,5 gm x 3 x 150 mm,
Catálogo Waters n°. 186002544.
Sistema de Distribuição de bomba quaternária Agilent 1100 HPLC, mistura em
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 58/165 / 81
Solvente: baixa pressão, com um desgaseificador em linha, ou equivalente.
Autoamostrador: Autoamostrador Agilent 1100, circuito variável, em uma faixa de 0,1 a 100 gl, ou equivalente.
Detetor: Detector de conjunto de diodo Agilent 100, ou equivalente. Software Cromatográfico: Software Agilent Chemstation, versão A.09.03 ou superior para HPLC, Waters Empower 2 Build 2154, ou equivalente.
Vidraria volumétrica: Classe A.
Equilíbrio: Equilíbrio analítico, capaz de pesagem de ± 0,1 mg.
Reagentes: Água: Classe HPLC (Baker cat. N° 4218-03) ou equivalente.
Acetonitrila: Classe HPLC (Baker cat. N° 9017-03) ou
Ácido trifluoroacético (TFA): equivalente. Classe espectrofotométrica, Aldrich (catálogo n° 302131) ou equivalente.
Fase Móvel:
Solvente A: Adicionar 1000 ml de água a um frasco apropriado. Adicionar 1,0 ml de ácido trifluoroacético e misturar. Desgaseificar em linha durante o uso.
Solvente B: Adicionar 1000 ml de acetonitrila a um frasco apropriado. Adicionar 1,0 ml de ácido trifluoroacético e misturar. Desgaseificar em linha durante o uso.
Parâmetros de HPLC:
Parâmetros cromatográficos
Coluna de HPLC: Waters Sunfire C18, 3,5 pm 3 x 150 mm, catálogo Waters n° 186002544.
Temperatura: 40°C
Vazão: 0,5 ml/minuto. A vazão pode ser ajustada para ± 0,2 ml/minuto, de um modo a obter os tempos de retenção especificados.
Gradiente: Tempo, min % de Solvente A % de Solvente B
Inicial 95 5
3 70 30
20 70 30
20.1 95 5
30 95 5
Volume de injeção: 5 gl
Detecção: 210 nm UV
Tempo de aquisição de dados: 20 min
Tempo de corrida: 30 min
TM-1213: Ensaio de HPLC quiral para 4
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Equipamento, Reagentes, e Fase Móvel
Equipamento:
Coluna de HPLC: AD-H 4,6 x 250 mm 5 gm, catálogo Chiral Tech n° 19325 ou equivalente.
Sistema de Distribuição de Solvente: Bomba quaternária Agilent 1100 HPLC, mistura em baixa pressão com um desgaseificador em linha, ou equivalente.
Autoamostrador: Autoamostrador Agilent 1100, faixa de 0,1 a 100 gl, ou equivalente.
Detector: detector de comprimento de onda variável Agilent 1100 ou equivalente.
Software cromatográfico: Software Agilent ChemStation versão A.09.03 ou mais alta para HPLC, Waters Empower 2 Build 2154, ou equivalente.
Vidraria volumétrica: Classe A
Pipeta volumétrica: Classe A
Equilíbrio: Equilíbrio analítico, capaz de pesagem de ± 0,1 mg.
Reagentes:
Hexanos: classe HPLC, EMD (catálogo n° HX0296-1) ou equivalente.
2-Propanol: classe HPLC, J. T. Baker (catálogo n° 9095-03) ou equivalente.
Fase Móvel:
Fase móvel A:
Usando cilindros graduados apropriados, adicionar 900 ml de hexanos e 100 ml de 2-propanol a um frasco apropriado. Misturar bem e desgaseificar em linha durante o uso.
Parâmetros de HPLC:
Parâmetros cromatográficos:
Coluna de HPLC: AD-H 4,6 x 250 mm 6 gm, catálogo Chiral Tech n° 19325 ou equivalente.
Temperatura: 25°C.
Vazão: 1,0 ml/min. A vazão pode ser ajustada de um modo a obter os tempos de retenção especificados.
Isocrático: Fase Móvel A
Volume de injeção: 5,0 gl
Detecção: detector UV 213 nm
Tempo de aquisição: 15 min
Tempo de reequilíbrio: N/A
Tempo de corrida total: 15 min
Cálculos:
[000214] Os testes de adequabilidade do sistema precisam passar em todos os critérios de aceitação, antes que a análise dos resultados a partir da seção de análise da amostra seja deixada prosseguir.
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Cálculo de Excesso Enanciomérico- %:
[000215] Calcular o excesso enanciomérico -% (ee-%) para a preparação de cada amostra 4, por meio do uso de áreas de pico apropriadas, obtidas a partir de cada injeção de análise da amostra e com a seguinte equação:
% ee = (A4 -A19) (100%) (A4 + A19)
A4 = Área de pico de 4 a partir de cada injeção de solução de amostra
Figure BR112014019909B1_D0059
amostra
Nota: O composto 19 é o enanciômero do composto 4.
[000216] Um excesso enanciomérico foi calculado em 91% para o composto 4.
B. Preparação de Compostos da Fórmula I
1) LiBH4 2M, THF, 2-Me THF, - 10 a 252C
2) Resfriamento súbito inverso para Ácido cítrico
3) Fases de divisão
4) Lavagem de NaHCO3 saturada
5) Lavagem de salmoura
6) Concentrado ((1S,2R)-1-(3-fluorofenil)ciclopropano-1,2-di-il)dimetanol (5) [000217] (1S, 5R)-1-(3-fluorofenil)-3-oxabiciclo [3.1.0]hexan-2-ona (4,
10,08 g, 0,052 mol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em 2-metil-THF (75, 60 ml), sob nitrogênio. A solução foi então resfriada a de -5 a -10°C, e tetrahidroborato de lítio 2,0 M em THF (39,34 ml, 0,079 mol, 1,5 equiv.) foi então adicionado à mistura da reação, ao mesmo tempo em que a temperatura interna é mantida abaixo de 0°C. A reação foi então agitada a de 20-25°C, durante de 14-16 horas, e monitorada através de HPLC e TLC (EtOAc/Heptano = 1/1). Uma vez que a reação tivesse sido completada, a mistura da reação foi então resfriada a de 0-5°C e subitamente resfriada de um modo reverso, ao interior de uma solução de 20% de ácido cítrico aquosa,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 61/165 / 81 pré-resfriada (0-5°C) (50,40 ml, 1, 67 equiv.), em uma taxa tal a manter a temperatura interna abaixo de 5°C. Uma vez que o resfriamento súbito tivesse sido completado, a mistura da reação foi então aquecida a de 20-25°C, e agitada durante pelo menos 20 minutos. A camada aquosa foi então novamente extraída, ainda uma vez, com 2-metil-THF (50, 40 ml). As camadas orgânicas foram então combinadas e lavadas, mais uma vez, com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20, 16 ml) e ainda uma vez com 20 % de NaCl aquoso (20,16 ml). O solvente foi então removido sob pressão reduzida e então submetido a azeotropia com 2-metil-THF até que o KF fosse de menos do que 1500 ppm, de um modo a que fosse então fornecido o composto do título, ((1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)ciclopropano-1,2di-il) dimetanol; 5 (10,29 g).
[000218] ((1S, 2R)-1 -(3-fluorofenil)ciclopropano-1,2-di-il)dimetanol:
RMN Ή (500 MHz, CD3OD)5 7,28 (td, J = 8,0, 6,2 Hz, 1H), 7,22 -7,17 (m, 1H), 7,16 -7,09 (m, 1H), 6,96 -6,85 (m, 1 H), 3,99 -3,93 (m, 2 H), 3, 71 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,9, 9,5 Hz, 1 H), 1, 52 (tt, J = 9,1, 6,1 Hz, 1 H), 1,10 (dd, J = 8,7, 5, 1 Hz, 1 H), 0,85 (t, J = 5,5Hz, 1H); RMN 13C (126 MHz, CD3OD) δ 164, 10 (d, Jcf = 243, 6 Hz), 148, 96 (d, Jcf = 7,5 Hz), 130,74 (d, Jcf = 8,4 Hz), 125,61 (d, Jcf = 2, 7 Hz), 116, 77 (d, Jcf = 21, 6 Hz), 113, 93 (d, Jcf = 21, 3 Hz, 67, 16, 63,31, 33, 04, 28,09, 17,44.
Método de HPLC para monitorar a etapa do processo B:
Equipamento:
Coluna de HPLC: Waters SunfFire C18, 3,5 pm 3 x 150 mm, catálogo Waters n° 186002544.
Sistema de distribuição de solvente: bomba quaternária de HPLC Agilent 1100, mistura em baixa pressão, com um desgaseificador em linha, ou equivalente.
Autoamostrador: Autoamostrador Agilent 1100, circuito variável, em uma faixa de 0,1 a 100 pl, ou equivalente.
Detector: Detector de conjunto de diodo Agilent 1100 ou equivalente.
Software cromatográfico: software Agilent Chemstation, versão A.09.03 ou mais alta para HPLC, Waters Empower 2 Build 2154, ou equivalente.
Vidraria volumétrica: Classe A
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 62/165 / 81
Equilíbrio: equilíbrio analítico, capaz de pesagem de ± 0,1 mg.
Reagentes:
Água: classe HPLC, (cat. Baker n° 4218-03) ou equivalente
Acetonitrila: classe HPLC, (cat. Baker n° 9017-03) ou equivalente
Ácido trifluoroacético (TFA): Classe espectrofotométrica, Aldrich (catálogo n° 302131) ou equivalente.
Fase Móvel:
Solvente A: Adicionar 1000 ml de água a um frasco apropriado.
Adicionar 1,0 ml de ácido trifluoroacético e misturar.
Desgaseificar em linha durante o uso.
Solvente B: Adicionar 1000 ml de acetonitrila a um frasco apropriado.
Adicionar 1,0 ml de ácido trifluoroacético e misturar.
Desgaseificar em linha durante o uso.
Parâmetros de HPLC:
Parâmetros cromatográficos:
Coluna de HPLC: Waters Sunfire C18, 3,5 μm 3 x 150 mm, catálogo Waters n° 186002544.
Temperatura: 40°C
Vazão: 0,5 ml/minuto. A vazão pode ser ajustada para ± 0,1 ml/minuto, de um modo a obter os tempos de retenção especificados.
Gradiente: Tempo, min % de Solvente A % de Solvente B
Inicial 95 5
5 70 30
9 60 40
17 0 100
20 0 100
20.1 95 5
30 95 5
Volume de injeção: 4 gl
Detecção: 220 nm UV
Tempo de aquisição de dados: 20 min
Tempo de corrida: 30 min
C. Preparação de Acetatos da Fórmula III:
F
Figure BR112014019909B1_D0060
HO
Figure BR112014019909B1_D0061
acetato de vinila, Lipase B, 2-Me THF
Figure BR112014019909B1_D0062
HO
OH
OAc
F^OyX
AcO OAc
Acetato de ((1R, 2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(hidroximetil)ciclopropil)metila (6), [000219] ((1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)ciclopropano-1,2-di-il)dimetanol (5,
7,89 g, 0,040 mol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em 2-metil-THF (23, 68 ml), sob nitrogênio. A resina acrílica lipase Lipase Candida Antarctica B, Sigma
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 63/165 / 81
Aldrich, Saint Louis, Missouri) (417, 5 mg, 5,0 %, em peso, foi então adicionada. Foi então adicionado o acetato de vinila (5,56 ml, 0,060 mol, 1,5 equiv.), e a mistura da reação foi então agitada a de 20-25°C, ao mesmo tempo em que era monitorada a razão de monoacetato e de diacetato (8-9 h) através de HPLC e de TLC (EtOAc/Heptano = 1/1). Quando a reação foi completada, a lipase foi então removida, através de filtração, e então enxaguada com 2-metil-THF (71,04 ml). O filtrado e o enxágue foram então combinados e lavados com uma solução de 15% de NaCl aquosa (27, 63 ml) seguida por uma solução de NaCl aquosa saturada (23, 68 ml). O solvente foi então removido, sob pressão reduzida, e então submetido a azeotropia com 2metil-THF, até que o KF seja de menos do que 1500 ppm, de um modo a que seja então fornecido o composto do título, acetato de ((1R, 2S)-2-(3fluorofenil)-2-(hidroximetil)ciclopropil)metila, 6 (9,59 g).
[000220] Acetato de ((1R, 2S)-2-(3-fluorofenil)-2(hidroximetil)ciclopropil)metila: RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7, 28 (tt, J = 19,4, 9,7 Hz, 1 H), 7, 18 -7,14 (m, 1H), 7,12 -7,04 (m, 1 H), 6, 96 -6,87 (m, 1 H), 4, 36 (dd, J = 11,9, 7,2 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 11,9, 8,3 Hz, 1H), 3, 85 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 3, 77 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 1, 58 -1,49 (m, 1 H), 1,15 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1 H), 0,95 -0,90 (m, 1 H); RMN ,3C (126 MHz, CD3OD) δ 173,03, 164,10 (d, Jcf = 243, 8 Hz), 148,31 (d, Jcf = 7, 4 Hz), 130, 86 (d, Jcf = 8,4 Hz), 125, 78 (d, Jcf = 2,8 Hz), 116, 90 (d, Jcf = 21,4 Hz), 114,16 (d, Jcf = 21, 3 Hz), 66,46, 65,77, 33,39, 24,73, 20,92, 16,79.
[000221] Método de HPLC para monitorar a etapa do processo B:
Equipamento, Reagentes, e Fase Móvel:
Equipamento:
Coluna de HPLC: Waters SunFire C18, 3,5 μm 3 x 150 mm, catálogo Waters n°186002544,
Sistema de Distribuição de Solvente: bomba quaternária de HPLC Agilent 1100, em mistura em baixa pressão, com um desgaseificador em linha, ou equivalente.
Autoamostrador: Autoamostrador Agilent 1100, circuito variável, em uma faixa de 0,1 a 100 gl, ou equivalente,
Detector: Detector de Conjunto de Diodo Agilent 1100, ou
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 64/165 / 81
equivalente.
Software cromatográfico: versão de software Agilent Chemstation A.09.03 ou mais alta para HPLC, Waters Empower 2 Build 2154, ou equivalente.
Vidraria volumétrica: Classe A
Equilíbrio: Equilíbrio analítico, capaz de pesagem de ± 0,1 mg.
Reagentes: Água: classe HPLC, (cat. Baker n° 4218-03) ou equivalente
Acetonitrila: Ácido trifluoroacético (TFA): classe HPLC, (cat. Baker n° 9017-03) ou equivalente. classe espectrofotométrica, Aldrich (catálogo n° 302131) ou equivalente.
Fase Móvel:
Solvente A: Adicionar 1000 ml de água a um frasco apropriado. Adicionar 1,0 ml de ácido trifluoroacético e misturar. Desgaseificar durante o uso.
Solvente B: Adicionar 1000 ml de acetonitrila a um frasco apropriado. Adicionar 1,0 ml de ácido trifluoroacético e misturar. Desgaseificar em linha durante o uso.
Parâmetros de HPLC:
Coluna de HPLC: Waters Sunfire C18, 3,5 qm 3 x 150 mm, catálogo Waters n° 186002544.
Temperatura: 40°C
Vazão: 0,5 ml/minuto. A vazão pode ser ajustada para ± 0,1 ml/minuto, de um modo a obter os tempos de retenção especificados.
Gradiente: Tempo, min % de Solvente A % de Solvente B
Inicial 95 5
5 70 30
9 60 40
17 0 100
20 0 100
20.1 95 5
30 95 5
Volume de injeção: 4 ql
Detecção: 220 nm UV
Tempo de aquisição de dados: 20 min
Tempo de corrida: 30 min
D. Preparação de Compostos da Fórmula IV
Figure BR112014019909B1_D0063
1) Ts2O, piridina, 2-Me THF, 10-15°C
2) Elaboração aquosa
3) Concentração da batelada
4) Heptano
5) Resfriar a 0°C
6) Filtrar e lavar
Figure BR112014019909B1_D0064
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 65/165 / 81
Acetato de ((1R, 2 S)-2-(3-fluorofenil)-2-
((tosilóxi)metil)ciclopropil)metila.
[000222] Acetato de ((1R, 2 S)-2-(3-fluorofenil)-2-
(hidroximetil)ciclopropil)metila (6, 9,59 g, 0,040 mol, 1,0 equiv.) foi
dissolvido em 2-metil-THF (95,9 ml), sob nitrogênio. A solução foi então resfriada a de 10-15°C e piridina (11,4 ml, 0,141 mol, 3, 5 equiv.) foi adicionada à mistura da reação, enquanto a temperatura interna é mantida abaixo de 15°C. Anidrido do ácido p-tolueno sulfônico (15, 76 g, 0,048 mol, 1,2 equiv.) sólido foi então adicionado à mistura da reação, em porções, ao mesmo tempo em que a temperatura interna era mantida abaixo de 15°C. A reação foi então agitada, em de 10-15°C, durante pelo menos 1 hora, ao mesmo tempo em que era monitorada através de HPLC e TLC (EtOAc/Heptano = 1/10. Quando a reação foi completada, a mistura da reação foi então subitamente resfriada com água (38,4 ml), ao mesmo tempo em que a temperatura interna era mantida abaixo de 25°C. A camada orgânica foi então lavada, duas vezes, com HCl 1 N (38,0 ml cada lavagem) em um pH de
1-2 (segunda lavagem aquosa), e foi então lavada com uma solução de NaHCOs saturada (33,6 ml) em um pH > 7, seguido por uma solução de NaCl aquosa saturada (23, 98 ml). A camada orgânica oi então separada e concentrada, sob pressão reduzida, a aproximadamente 24,0 ml. N-Heptano (86,3 ml) foi então adicionado lentamente, com agitação. A suspensão foi então agitada durante pelo menos 30 minutos, a de 20-22°C, e foi então agitada, durante pelo menos 1 hora, a de 0-5°C. A suspensão foi então filtrada e a torta foi então lavada, pelo menos duas vezes, com n-heptano (14,4 ml usados para cada lavagem). A torta foi então secada sob nitrogênio e/ou vácuo, de um modo a que fosse então provido o composto do título, acetato de ((1R, 2 S)-2-(3-fluorofenil)-2-((tosiloxi)metil)ciclopropil)metila, (8, 11, 05 g, 89,3 % de ee), como um a substância bege para ser curtida a um sólido.
[000223] Acetato de ((1R, 2S)-2-(3-fluorofenil)-2Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 66/165 / 81 ((tosilóxi)metil)ciclopropil)metila:
RMN Ή (500 MHz, CD3OD) δ 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 -7,27 (m, 2 H), 7,23 (td, J = 8,0, 6,1 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H), 6, 95 -6, 90 (m, 1 H), 6, 90 -6, 84 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 12, 1, 6,3 Hz, 1 H), 4, 17 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 12,1, 9,1 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2, 09 (s, 3 H), 1, 68 (tt, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H), 1, 19 (dd, J = 8,9, 5,5 Hz, 1 H), 1,00 (t, J = 5,8 Hz, 1 H): RMN 13C (126 Mhz, CD3OD) δ 171, 38, 162, 58 (d, Jcf = 244, 6 Hz), 144,92, 144,51 (d, Jcf = 7, 4 Hz), 132, 52, 129,73 (d, Jcf = 8,5 Hz), 129,51, 127,36, 124,50 (d, Jcf = 2,9 Hz), 115, 47 (d, Jcf = 21,8 Hz), 113,45 (d, Jcf = 21,3 Hz), 74,17, 63,50, 28,94, 23,49, 20,11, 19,49, 15,67.
HRMS calculado para C20H21FO3SNa [ M + Na]+ 415, 0991; encontrado 415, 0973.
[000224] Método de HPLC para a monitoração da etapa do processo D.
Fase móvel:
Solvente A: 1000 ml de água e 1,0 ml de ácido trifluoroacético
Solvente B: 1000 ml de acetonitrila e 1,0 ml de ácido trifluoroacético
Parâmetros de HPLC:
Coluna de HPLC: Waters Sunfire C18, 3,5 gm 3 x 150 mm, catálogo Waters n° 186002544.
Temperatura: 40°C
Vazão: 0,5 ml/minuto. A vazão pode ser ajustada para ± 0,1 ml/minuto, de um modo a obter os tempos de retenção especificados.
Gradiente: Tempo, min % de Solvente A % de Solvente B
Inicial 95 5
5 70 30
9 60 40
17 0 100
20 0 100
20.1 95 5
30 95 5
Volume de injeção: 2 pl
Detecção: 215 nm UV
Tempo de aquisição de dados: 20 min
Tempo de corrida: 30 min
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 67/165 / 81
Ensaio de HPLC quiral para 8
TM-1257: Ensaio de HPLC quiral para 8 Equipamento, Reagentes, e Fase Móvel:
Equipamento:
Coluna de HPLC: AD-H 4,6 x 250 mm 5 pm, catálogo Chiral Tech n° 19325.
Sistema de Distribuição de Solvente: bomba quaternária de HPLC Agilent 1100, mistura em baixa pressão com um desgaseificador em linha, ou equivalente.
Autoamostrador: Autoamostrador Agilent 1100, em uma faixa de 0,1 a 100 pl, ou equivalente.
Detector: Detector de Conjunto de Diodo Agilent 1100 ou equivalente.
Software cromatográfico: versão do software Agilent ChemStation A 09.03 ou mais alta para HPLC, Waters Empower 2 Build 2154, ou equivalente.
Vidraria volumétrica: Classe A
Pipeta volumétrica: Classe A
Equilíbrio: Equilíbrio analítico, capaz de pesagem de ± 0,1 mg.
Reagentes:
Hexanos: classe HPLC, EMD (catálogo n° HX 0296-1) ou equivalente
2-Propanol: classe HPLC, J. T Baker (catálogo n° 9095-03) ou equivalente
Fase Móvel:
Fase móvel A:
Usando cilindros graduados apropriados, adicionar 900 ml de hexanos e 100 ml de 2propanol a um frasco apropriado. Misturar bem e desgaseificar em linha durante o uso.
Parâmetros de HPLC:
Parâmetros cromatográficos:
Coluna de HPLC: AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 pm, Catálogo Chiral Tech n° 19325, ou equivalente
Temperatura: 25°C
Vazão: 1,0 ml/min. A vazão pode ser ajustada de um modo a obter os tempos de retenção especificados.
Isocrático: Solvente A
Volume de injeção: 5,0 pl
Detecção: Detector de UV 217 nm
Tempo de aquisição: 20 minutos
Tempo de reequilíbrio: Não aplicável
Tempo de corrida total: 20 minutos
Cálculos:
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 68/165 / 81
Cálculo do Excesso Enanciomérico- % [000225] Calcular o excesso enanciomérico -% (ee-%) para 8 usando as áreas de pico apropriadas, obtidas a partir da análise de cada amostra e da equação que se segue:
ee % = (A -A9) (100%) (A8 + A9)
A8 = Área de pico médio de 8 para cada solução de amostra
A9 = área de pico médio de 9 para cada solução de amostra
Nota: O composto 9 é o enanciômero do composto 8.
Um excesso enanciomérico foi calculado em 89,3 % para o composto 8.
E. Preparação dos Compostos da Fórmula V:
Figure BR112014019909B1_D0065
Cs2CO3, MeCN, 70oC, 2h
Figure BR112014019909B1_D0066
Figure BR112014019909B1_D0067
1) NaOH 1N, 20-22°C, 16 h
2) Elaboração aquosa
3) Concentração
Figure BR112014019909B1_D0068
((1R, 2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil) ciclopropil)metanol (11).
[000226] Acetato de ((1R,
2S)-2-(3-fluorofenil)-2((tosilóxi)metil)ciclopropil metila (8, 11,05 g, 0,028 mol, 1,0 equiv.), 2,4dimetilpirimidin-5-ol (3,74 g, 0,030 mol, 1,07 equiv.) e carbonato de césio (22,94 g, 1,8 equiv. ) foram dissolvidos em ACN (110,5 ml), sob nitrogênio.
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 69/165 / 81
A solução foi vigorosamente agitada e aquecida a de 65-70°C, durante de 2-3 horas. A reação foi então monitorada através de HPLC e TLC (EtOAc/Heptano = 1/1). Uma vez completada, uma solução de NaOH 1 N aquosa (71, 82) foi então adicionada à mistura da reação. A mistura da reação foi então agitada em de 20-25°C durante um período de 10-16 horas, e foi então monitorada através de HPLC e TLC (EtOAc/Heptano = 1/1). Uma vez que a reação de hidrólise foi completada, a mistura da reação foi então diluída com MTBE (110,50 ml) e agitada durante pelo menos 15 minutos. A camada aquosa foi então novamente extraída com MTBE (55,25 ml). As camadas orgânicas foram então combinadas e lavadas, ainda uma vez, com uma solução de NaCl aquosa saturada (33,15 ml). O solvente foi então removido, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então fornecido o composto do título; ((1R, 2 S))-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il) oxi)metil)-2-(3-fluorofenil) ciclopropil) metanol; (11, 8,51 g).
((1R,2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3fluorofenil)-ciclopropil)metanol: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1 H), 7,33 (td, J = 8,0, 6,5 Hz, 1 H), 7, 20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 1 H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,2 Hz, 1 H), 4,63 (t, J, 1H), 7, 20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 -7,14 (m, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,2 Hz, 1 H), 4, 63 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 22,5, 10,5 Hz, 2 H), 3,72-3, 61 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,51 -1,43 (m, 1 H), 1, 23 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 1 H), 1,01 (dd, J = 6,0, 5,3 Hz, 1 H). RMN ,3C (126 MHz, DMSO-d6) δ 162, 48 (d, Jcf = 243, 0 Hz), 158, 91, 156, 26, 149,51, 147,47 (d, Jcf = 7, 5 Hz), 139, 85, 130, 35 (d, Jcf = 8, 5 Hz), 124, 72 (d, Jcf = 2, 5 Hz), 115,54 (d, Jcf = 21, 3 Hz), 113, 43 (d, Jcf = 20, 9 Hz(72, 73, 60, 70, 29, 23, 28, 64, 24,94, 18, 77, 17,06. [000227] Método de HPLC para a etapa do processo de monitoração E: Preparação de amostra:
[000228] Combinar a mistura da reação (5 ql) com acetonitrila, misturar e injetar.
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 70/165 / 81
Sumário das condições cromatográficas:
Coluna de HPLC: Waters Sunfire C18, 3,5 gm 3 x 150 mm, catálogo Waters n°186002544.
Temperatura: 40°C
Vazão: 0,5 ml/minuto. A vazão pode ser ajustada para ±0,1 ml/minuto, de um modo a obter os tempos de retenção especificados.
Fase móvel A 1000 ml de água e 1 ml de ácido trifluoroacético
Fase móvel B 1000 ml de acetonitrila e 1 ml de ácido trifluoroacético
Gradiente: Tempo, min % de Solvente A % de Solvente B
Inicial 95 5
5 70 30
9 60 40
17 0 100
20 0 100
20.1 95 5
30 95 5
Volume de injeção: 3 gl
Detecção: 215 nm UV
Tempo de aquisição de dados: 20 min
Tempo de corrida: 30 min
18 Tempo de retenção: 3,0 min ± 10%
11 Tempo de retenção: 10,2 min ± 10%
10 Tempo de retenção: 13,5 min ± 10%
8 Tempo de retenção: 17,2 min ± 10%
F. Preparação dos Compostos da Fórmula VII
Figure BR112014019909B1_D0069
TEMPO
NaOCl, tampão pH 7,
Tolueno
Figure BR112014019909B1_D0070
1) 2N HCl
2) NaClO2
3) Na2S2O3, H2O
4) 4N NaOH ,
5) 4N HCl ’
6) EtOAc
7) Cristalizar
Figure BR112014019909B1_D0071
Ácido (1R, 2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3 fluorofenil)ciclopropano carboxílico (13).
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 71/165 / 81 [000229] ((1R, 2 S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3fluorofenil)ciclopropil) metanol (11, 87,5 g, 290 mmol, 1,0 equiv.) foi então dissolvido em tolueno (390 ml). À mistura, foi então adicionado um tampão de pH 7 (107 g, preparado a partir de 4,46 g de fosfato de sódio dibásico e 7,79 g de fosfato de sódio monobásico em 94,4 ml de água) e 2,2,6,6tetrametil piperidina 1-oxila (TEMPO) (0,93 g, 5,9 mmol, 0,02 equiv.). A mistura foi então resfriada a 0°C, e foi então adicionada uma solução de hipoclorito de sódio (5 % de cloro ativo, 383 ml, 304 mmol, 1, 05 equiv.) em gotas, a temperatura interna sendo mantida abaixo de 9°C. A mistura foi então deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. À mistura, foi então adicionado o ácido clorídrico (2,0 M, 8,73 ml, 0,05 equiv.), seguido por uma solução de clorito de sódio (36,0 g, 318 mmol, 1,1 equiv.) em água (87 ml), a temperatura interna sendo mantida abaixo de 26°C. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, e então resfriada a 10°C. Uma solução de tiossulfato de sódio (92 g, 579 mmol, 2,0 equiv.) em água (177 ml) foi então adicionado, a temperatura interna sendo mantida abaixo de 20°C. A mistura foi então agitada durante 20 minutos, e então a solução de hidróxido de sódio aquosa (4 N, 87 ml, 348 mmol, 1,2 equiv.) foi então adicionada, de um modo a que seja alcançado um pH de cerca de = 13. A mistura foi então aquecida a 80°C durante 4 horas, e então resfriada à temperatura ambiente. A agitação foi interrompida e as fases foram deixadas se dividirem. A fase aquosa inferior foi então coletada e a fase orgânica superior foi então lavada, uma vez, com uma solução de hidróxido de sódio 4 N (17 ml). As fases aquosas combinadas foram então acidificadas com uma solução de ácido clorídrico aquosa (4N, 17 ml) a um pH = 4 e extraídas com acetato de etila (2 x 470 ml). As fases orgânicas combinadas foram então lavadas com cerca de 20% de uma solução de NaCl aquosa (175 ml). As fases orgânicas foram concentradas através de evaporação rotativa, de um modo a fornecer 98,64 g de um óleo bruto. Uma porção (74 g) deste óleo bruto foi
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 72/165 / 81 então dissolvida em acetonitrila (400 ml) e concentrada, até a secura, através de evaporação rotativa. Uma outra porção de acetonitrila (400 ml) foi então adicionada e a mistura foi novamente concentrada até a secura. Ao resíduo, foi adicionada a acetonitrila (370 ml). A mistura foi então aquecida a 65°C, resultando em uma solução clara. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente, e então a 0°C, e foi então mantida nesta temperatura durante 6 horas. A mistura foi então filtrada e a torta foi lavada com acetonitrila (2 x 74 ml). A torta foi então secada sob vácuo com uma varredura de nitrogênio, e então em um forno a vácuo, em 20 torre a 40°C, de um modo a fornecer o ácido (1R, 2 S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il) oxi)metil)-2-(3-fluorofenil) ciclopropano carboxílico (13, 56,9 g, 80% de rendimento) como um sólido cristalino bege.
[000230] Ácido (1R, 2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3fluorofenil) ciclopropano carboxílico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,47 (s, 1H), 8,17 (s, 1 H), 7, 39 (td, J = 8,0, 6,4 Hz, 1 H), 7, 29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 -7,22 (m, 1 H), 7,10 (td, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 4, 63 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2, 46 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,13 (dd, J = 7,7, 6,6 Hz, 1 H), 1,63-1,54 (m, 2 H); RMN ,3C (126 MHz, DMSO-d6) δ 172, 65, 162, 48 (d, Jcf = 243, 6 Hz), 159,08, 156,24, 149,45, 145,15 (d, Jcf = 7,5 Hz), 139, 60, 130, 71 (d, Jcf = 8,5 Hz), 124, 79 (d, Jcf = 2, 6 Hz), 115,60 (d, Jcf = 21, 8 Hz), 114,32 (d, Jcf = 20, 8 Hz), 71, 15, 33, 92 (d, Jcf = 2,0 Hz), 26,46, 24,96, 19,72, 18,70.
[000231] HRMS calculado para C17H18FN2O3 [M + H]+ 317, 1301; encontrado 317,1298.
Preparação da amostra:
[000232] Transferir 10 ql da mistura da reação a um frasco de HPLC contendo 1 ml de solução de diluição, e misturar por meio de turbilhonamento. Transferir 100 ql deste solução a um frasco de HPLC contendo 1 ml de solução de diluição, e misturar através de turbilhonamento.
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 73/165 / 81
Esta é a solução da amostra.
Sumário das condições cromatográficas:
Coluna de HPLC: Waters Sunfire C18, 3,5 gm 3 x 150 mm, catálogo Waters n°186002544.
Temperatura: 40°C
Vazão: 0,5 ml/minuto. A vazão pode ser ajustada para ±0,1 ml/minuto, de um modo a obter os tempos de retenção especificados.
Fase móvel A 1000 ml de água e 1 ml de ácido trifluoroacético
Fase móvel B 1000 ml de acetonitrila e 1 ml de ácido trifluoroacético
Gradiente: Tempo, min % de Solvente A % de Solvente B
Inicial 95 5
5 70 30
9 60 40
17 0 100
20 0 100
20.1 95 5
30 95 5
Volume de injeção: 3 gl
Detecção: 220 nm UV
Tempo de aquisição de dados: 20 min
Tempo de corrida: 30 min
11 Tempo de retenção: 10,2 min ± 10%
12 Tempo de retenção: 11,7 min ± 10%
13 Tempo de retenção: 10,6 min ± 10%
G. Preparação dos Compostos da Fórmula IX
Figure BR112014019909B1_D0072
Figure BR112014019909B1_D0073
T3P, DIPEA, EtOAc
Figure BR112014019909B1_D0074
(1R, 2 S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5fluoropiridin-2-il)ciclopropano carboxamida (14).
[000233] O ácido (1R, 2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2(3-fluorofenil)-ciclopropano carboxílico (13, 12,80 g, 0,040 mol, 1,0 equiv.) e
2-amino-5-fluoropiridina (4,76 g, 0,0425 mol, 1,05 equiv.) foram dissolvidos em acetato de etila (102,4 ml), sob nitrogênio. A solução foi então resfriada a de 0-5°C, e N,N-diisopropiletil amina (14,10 ml, 0,081 mol, 2,0 equiv.) foi
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 74/165 / 81 então adicionado à mistura da reação, ao mesmo tempo em que a temperatura interna era mantida em de 0-15°C. A mistura da reação foi então agitada em de 0-10°C durante de 20-30 minutos. Uma solução do anidrido n-propil fosfônico (T3P; solução a 50% p/p em acetato de etila, 36,1 g, 1,4 equiv.) foi então adicionada à mistura da reação, ao mesmo tempo em que a temperatura interna era mantida a de 0-15°C. A reação foi então agitada em de 20-25°C durante pelo menos 20-24 horas, e foi então monitorada através de HPLC e de TLC (EtOAc/Heptano =1/1). Quando a reação foi então completada, a mistura da reação foi resfriada a de 0-5°C e foi então subitamente resfriada com água (64,0 ml), ao mesmo tempo em que a temperatura interna era mantida abaixo de 10-15°C. A camada aquosa foi então novamente extraída, uma vez, com MTBE (76,8 ml). As camadas orgânicas foram então combinadas e lavadas, uma vez, com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (38,4 ml) e uma vez com água (38,4 ml). A camada orgânica foi filtrada e o filtro enxaguado com MTBE (12,9 ml). A camada orgânica foi então concentrada sob pressão reduzida a um volume agitável mínimo. Acetato de etila (60,8 ml) foi então adicionado à mistura da reação e a mistura foi então aquecida a não mais do que 50°C, de um modo a que seja então alcançada uma solução clara. n-Heptano (86,3 ml) foi adicionado lentamente com agitação. A mistura da reação foi então resfriada a de 20-25°C, e a suspensão foi então agitada durante pelo menos 1 hora, a de 20-25°C e então agitada durante pelo menos 1 hora a de 0-5°C. A suspensão foi então filtrada e a torta foi lavada, duas vezes, com heptano/acetato de etila a 5:1 (2 x 12,8 ml). A torta foi então secada sob nitrogênio e/ou vácuo, de um de um modo a prover o composto do título, (1R, 2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin—5il)oxi)metil-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropano carboxamida (14, 12,54 g, 99% ee ) como um sólido branco a bege.
[000234] (1R, 2 S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropano carboxamida: RMN 1H (500
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 75/165 / 81
MHz, DMSO-dô) δ 11, 19 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7, 94 -7,85 (m, 1 H), 7,62 (tt, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 7, 44 (dd, J = 10,6, 1, 5 Hz, 1 H), 7, 41-7,40 (m, 1 H), 7, 39 (s, 1 H), 7,14 -7,06 (m, 1 H), 4, 67 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4, 29 (t, J = 9,9 Hz, 1 H), 2, 63 (t, J = 7,0Hz, 1 H), 2, 38 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1, 76 -1,64 (m, 1 H), 1, 49 (dd, J = 8,0, 4, 8 Hz, 1 H); RMN 13C (125 MHz, DMSO-dô) δ 168,68, 161,98 (d, Jcf = 242,3 Hz), 158,46, 155, 15, 155, 38 (d, Jcf = 8,4 Hz), 125,05 (d, Jcf = 19,5 Hz), 124,70 (d, Jcf = 2,6 Hz), 115, 71 (d, Jcf =21,7 Hz), 114, 20 (d, Jcf = 4,,1 Hz), 113,70 (d, Jcf = 20, 9 Hz), 70,80, 34, 09 (d, Jcf = 1,9 Hz), 26,90, 24, 38, 18,37, 17,78.
[000235] HRMS calculado para C22H21F2N4O2 [ M + H]+ 411,1627, encontrado 411, 1632.
Preparação da amostra [000236] Transferir 500 μΐ da mistura da reação para um frasco de HPLC contendo 500 μΐ de acetonitrila, e misturar através de turbilhonamento.
Sumário de condições cromatográficas
Coluna de HPLC: Waters Sunfire C18, 3,5 μm 3 x 150 mm, catálogo Waters n° 186002544.
Temperatura: 40°C
Vazão: 0,5 ml/minuto. A vazão pode ser ajustada para ± 0,1 ml/minuto, de um modo a obter os tempos de retenção especificados.
Fase móvel A 1000 ml de água e 1 ml de ácido trifluoroacético
Fase móvel B 1000 ml de acetonitrila e 1 ml de ácido trifluoroacético
Gradiente: Tempo, min % de Solvente A % de Solvente B
Inicial 95 5
5 70 30
9 60 40
17 0 100
20 0 100
20.1 95 5
30 95 5
Volume de injeção: 2 μl
Detecção: 220 nm UV
Tempo de aquisição de dados: 20 min
Tempo de corrida: 30 min
Tempo de retenção: 13 10, 6 min ± 10%
14 13,2 min ± 10%
Acetato de etila 7,5 min ± 10%
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 76/165 / 81
Ensaio de HPLC quiral para (1R, 2 S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropano carboxamida (14)
TM-1186: Ensaio de HPLC quiral para o Composto 14
Equipamento, Reagentes, e Fase Móvel:
Equipamento:
Coluna de HPLC: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 gm, Chiral Technologies catálogo n° 19325, ou equivalente.
Sistema de Distribuição de Solvente: Bomba quaternária de HPLC Agilent 1100 HPLC, em mistura em baixa pressão, com um desgaseificador em linha, ou equivalente.
Autoamostrador: Autoamostrador Agilent 1100, em uma faixa de 0,1 a 100 gl, ou equivalente.
Detector: Detector de comprimento de onda variável ou equivalente.
Software cromatográfico: Versão de software Agilent ChemStation A.09.03 ou mais alta para HPLC, Waters Empower 2 Build 2154, ou equivalente.
Vidraria volumétrica: Classe A
Pipeta volumétrica: Classe A
Equilíbrio: Equilíbrio analítico, capaz de pesagem em ± 0,1 mg.
Reagentes:
Heptano: Classe HPLC, EMD (catálogo n° HX0078-1) ou equivalente.
2-Propanol: Classe HPLC, EMD (catálogo n° PX 1838-1) ou equivalente.
Fase Móvel:
Fase móvel A: Adicionar 1000 ml de heptano a um frasco apropriado. Misturar bem e desgaseificar em linha durante o uso.
Fase móvel B: Adicionar 1000 ml de 2-propanol a um frasco apropriado. Misturar bem e desgaseificar em linha durante o uso.
Parâmetros de HPLC:
Parâmetros Cromatográficos:
Coluna de HPLC: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 gm, catálogo Chiral Technologies n° 19325, ou equivalente.
Temperatura: 35°C
Vazão*: 1,0 ml/min. A vazão pode ser ajustada para obter os tempos de retenção especificados.
Gradiente: Isocrático, 80/20 (vol/vol) fase móvel A/fase móvel B
Volume de injeção: 5,0 gl
Detecção: detector de UV 282 nm
Tempo de aquisição: 15 minutos
Tempo de reequilíbrio: N/A
Tempo de corrida total: 15 minutos
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 77/165 / 81
Cálculos:
Cálculo do Excesso Enanciomérico % [000237] Calcular o excesso enanciomérico % (ee %) para 14 por meio do uso de áreas de pico apropriadas, obtidas a partir da análise de cada amostra e pela equação que se segue:
ee % = (A14 -A15) (100%) (A14 + A15)
A14 = Área de pico média de 14 para cada solução de amostra
A15 = Área de pico média de 15 para cada solução de amostra Nota: O enanciômero do composto 14 é o composto 15.
[000238] Um excesso enanciomérico foi calculado em > 99% para o composto 14.
Procedimento Alternativo para a Preparação dos Compostos da Fórmula IX:
(1R, 2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5fluoropiridin-2-il)ciclopropano carboxamida (14).
[000239] Ácido (1R, 2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3fluorofenil)ciclopropano carboxílico (13, 12,80 g, 0,040 mol, 1,0 equival.), 2amino-5-fluoropiridina (4,76 g, 0,0425 mol, 1,05 equiv.), e hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il) urônio (HATU; 16,16 g, 0,0425 mol, 1,05 equiv.) foram então dissolvidos em DMF (64,00 ml), sob nitrogênio. A solução foi então resfriada a de 0-5°C, e N,N-diisopropiletil amina (14,10 ml, 0,081 mol, 2,0 equiv.) foram então adicionados à mistura da reação, ao mesmo tempo em que a temperatura interna era mantida abaixo de 10°C. A reação foi então agitada a de 20-25°C, durante pelo menos de 20-24 horas e monitoradas através de HPLC e TLC (EtOAc/Heptano = 1/1). Se o ácido (1R, 2 S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil) ciclopropano carboxílico fosse > 2 %, então era adicionado hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il) urônio adicional (com base
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 78/165 / 81 na conversão), em de 20-25°C, e então N,N-diisopropiletil amina (com base na conversão) era adicionado à mistura da reação, enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 10°C. Se o ácido (1R, 2 S)-2-(((2,4dimetilpirimidin-5-il) oxi)metil)-2-(3-fluorofenil) ciclopropano carboxílico fosse < 2 %, mas a conversão para o composto titular a partir do intermediário fosse < 97%, então era então adicionado 2-amino-5-fluoropiridina adicional (com base na conversão), à mistura da reação, em de 20-25°C. Mediante o completamento da reação, a mistura da reação foi então diluída com MTBE (51,2 ml) e foi então resfriada a de 0-5°C. Ela foi então subitamente resfriada com água (64,0 ml), ao mesmo tempo em que a temperatura interna era mantida abaixo de 10-15°C. A mistura da reação foi então aquecida até 2025°C, e MTBE (76,8 ml) foi então adicionado. A camada aquosa foi novamente extraída, uma vez, com MTBE (128,0 ml) e uma vez com tolueno (102,4 ml). As camadas orgânicas foram então combinadas e lavadas, uma vez, com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (38,4 ml) e com 18% de uma solução de NaCL aq. (2 x 32,0 ml). O HATU por produto na camada orgânica foi então analisado: se ele fosse > 0,2 %, lavagens de solução de NaCl 18% aq. adicionais seriam requeridas. A camada orgânica foi então filtrada e o filtro enxaguado com MTBE (12,8 ml). Ela foi então concentrada, sob pressão reduzida, a um volume agitável mínimo O tolueno adicional no resíduo foi de < 10%. Acetato de etila (60,8 ml) foi então adicionado à mistura da reação e a mistura foi então aquecida a não mais do que 50°C, de um modo a que seja alcançada uma solução clara. A solução foi então resfriada a de 20-25°C, e n-heptano (86,3 ml) foi adicionado, lentamente, com agitação. A suspensão foi então agitada durante pelo menos 30 minutos, a de 20-25°C e foi então agitada, durante pelo menos 1 hora, a de 0-5°C. A suspensão foi então filtrada e a torta foi lavada com heptano/acetato de etila a 5:1 (2 x 12,8 ml). A torta foi então secada sob nitrogênio e/ou vácuo, de um modo a prover o composto do título, (1R, 2 S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 79/165 / 81 il)oxi)metil)-2- (3-fluorofenil)-N - (5-fluoropiridin-2-il)ciclopropano carboxamida, (14, 11,65 g) como um sólido branco a bege.
[000240] (1R, 2 S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropano carboxamida: RMN 1H (500 MHz, DMSO-dó) δ 11,19 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H),
7,94 -7, 85 (m, 1 H), 7,62 (tt, J = 8,7, 3,1 Hz, 1 H), 7, 44 (dd, J = 10,6, 1, 5 Hz, 1 H), 7,41-7, 40 (m, 1 H), 7, 39 (s, 1 H), 7,14 -7,06 (m, 1 H), 4, 67 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4, 29 (t, J =9,9 Hz, 1 H), 2, 63 (t, J -7,0 Hz, 1 H), 2, 38 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1, 76 -1,64 (m, 1 H), 1,49 (dd, J = 8,0, 4, 8 Hz, 1H). RMN BC (125 Mhz, DMDO-dó) δ 168, 68, 161,98 (d, Jcf = 242,3 Hz), 158, 46, 155, 15, 155, 38 (d, Jcf = 247, 9 Hz), 148, 90, 148,51, 145,00 (d, Jcf = 7,7 Hz), 139, 37, 135, 15 (d, Jcf = 24, 9 Hz), 130, 06 (d, Jcf = 8,4 Hz), 124,05 (d, Jcf = 19,5 Hz), 124,70 (d, Jcf = 2,6 Hz), 115, 71 (d, Jcf = 21, 7 Hz), 114, 20 (d, Jcf = 4,1 Hz), 113, 70 (d, Jcf = 20,9 Hz), 70,80, 34,09 (d, Jcf = 1,9 Hz), 26, 90, 24,38, 18, 37, 17, 78.
HRMS calculado para C22H21F2N4O2 [ M + H]+ 411, 1627; encontrado 411,1632.
II. Preparação dos Compostos da Fórmula VI:
1) (CH3)3Al, Pd(PPh3)4
2-MeTHF, 80 oC, 24h
2) 6N NaOH
N^N
3) 4N HCl em IPA γ HCl
- CH3
Cloreto de 5-metóxi-2,6-dimetilpirimidin-1-io (17). 2,4Dicloro-5-metóxi pirimidina (16, 400 g, 2,23 mol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em 2-metil tetraidrofurano (4,0 L). A esta mistura, foi então carregado trimetil alumínio (2,0 M em heptano, 2200 ml, 2,0 equiv.), mantendo a temperatura interna abaixo de 35°C. Tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) (25, 8 g, 0,022 mol, 0,01 equiv.) foi então adicionado e a mistura foi então aquecida a 80°C. A mistura foi agitada durante 24 horas a 80°C, resfriada à temperatura
OCH3
CK X
Figure BR112014019909B1_D0075
Cl [000241]
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 80/165 / 81 ambiente, e adicionada lentamente a uma solução de hidróxido de sódio aquosa fria (5-10°C) (6 N, 4,0 l), a temperatura interna da solução de resfriamento súbito sendo mantida abaixo de 15°C (Cuidado: evolução de gás metano). A mistura foi então aquecida à temperatura ambiente e deixada em agitação durante 30 minutos, após o que a agitação foi interrompida e as fases foram então deixadas se dividirem. As fases foram então separadas. A fase orgânica superior foi filtrada através de uma coluna de carvão previamente compactada (200 g) com o auxílio de 2-metil tetraidrofurano adicional (1,0 l). A solução foi então concentrada a 2/3 do volume. A mistura foi diluída com
2-metil tetraidrofurano fresco (4,0 L) e foi então concentrada, sob vácuo, até que 4,0 l de destilado tivessem sido coletados. À solução remanescente, foi então adicionada, lentamente, uma solução de cloreto de hidrogênio em álcool isopropílico (5 M, 670 ml, 3,35 mol, 1,5 equiv.), resultando na precipitação de um sólido cristalino. A suspensão foi então filtrada durante 1 hora, e filtrada. A torta úmida foi lavada com 2-metil tetraidrofurano (800 ml) e então secada sob vácuo, com uma varredura de nitrogênio, de um modo a fornecer o cloreto de 5-metóxi-2,6-dimetilpirimidin-1-io (17, 279 g, 70% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.
[000242] Cloreto de 5-metóxi-2,6-dimetilpirimidin-1-io: RMN 1H (500 MHz, DMSO-dô) δ 8,60 (s, 1 H), 3,97 (s, 3H), 2,68 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H); RMN i3C (126 MHz, DMSO-dô) δ 160,14, 155,22, 150,35, 134,89, 57,02, 21, 80, 18,46.
HRMS calculado para C7H11N2O [ M + H]+ 139, 0871; encontrado 139, 0874.
1) Ni(dppp)Cl2, CH3MgCl, 2-MeTHF, 15 a 25°C durante 1,5 h; 23°C, 15 h;
2) Resfriamento súbito inverso com 15% de ácido cítrico aquoso; NH4OH, pH 10;
3) Extrato com 2-Me THF;
4) Concentrado (azeótropo)
5) Filtração com carbono
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 81/165 / 81
6) HCl 5 N em IPA, 2-Me THF
7) Filtração/secagem
Figure BR112014019909B1_D0076
1) Ni(dppp)Cl2, CH3MgCl, 2-MeTHF, 15 a 25°C durante 1,5 h; 23°C, 15 h;
2) Resfriamento súbito inverso com 15% de ácido cítrico aquoso; NH4OH, pH 10;
3) Extrato com 2-Me THF; _
4) Concentrado (azeótropo)
5) Filtração com carbono
6) HCl 5 N em IPA, 2-Me THF
7) Filtração/ secagem
Figure BR112014019909B1_D0077
[000243] Cloreto de 5-metóxi-2,6-dimetilpirimidin-1-io, (17). Um frasco de fundo redondo de três gargalos, equipado com um agitador mecânico, um funil adicional, uma sonda de temperatura e uma admissão de N2 foi então carregado sequencialmente com 2-Me THF (330 ml, 10,5 vol., conteúdo de água: < 300 ppm), 2,4-dicloro-5-metóxi-pirimidina (16, 30,0 g, 0, 164 mol) (FWD Chem, Shangai, China, ou Amfinecom, Inc., St Petersburg, VA) e NiCl2 (dppp) (1,4 g, 2,6 mmol, 1,6 mol %). A mistura resultante foi então desagaseificada através de evacuação com uma pressão reduzida, seguida por purga com gás de nitrogênio (3 vezes em temperatura ambiente). A mistura resultante foi então resfriada a 15°C e uma solução de cloreto de metil magnésio em THF (125 ml, 2,25 equiv.) foi então adicionada por meio de um funil de gotejamento, a temperatura interna sendo mantida em de 1525°C durante um período de 1,5 h (Nota: primeiramente 6 ml de MeMgCl foram adicionados, lentamente, em de 15-20°C, e foi então curada, durante um período de 15 minutos, de um modo a que o catalisador fosse ativado). O funil de gotejamento foi enxaguado com 2-Me THF (15 ml). Após a adição do MeMgCl, a reação foi então aquecida à temperatura ambiente, durante 1 hora, com o auxílio de um banho de água de resfriamento. A reação foi então agitada durante 13 horas, em temperatura ambiente, com água-banho de resfriamento (neste ponto, o HPLC indicou que a reação havia sido completada. O sal de magnésio foi então precipitado como uma suspensão
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 82/165 / 81 colorida amarelo dourada). A suspensão resultante foi então transferida ao interior de uma solução de ácido cítrico aquosa a 15% (10°C) (300 ml), por meio de uma cânula, em uma taxa tal para que a temperatura fosse mantida abaixo de 30°C, e a mistura bifásica foi então agitada, de um modo vigoroso, durante 15 minutos. O frasco da reação foi então enxaguado com 2-Me THF (60 ml). Após agitação durante 15 minutos, hidróxido de amônio (28%, 150 ml) foi então adicionado, a temperatura sendo mantida abaixo de 30°C (o pH da camada aquosa: ~10). A mistura bifásica foi então agitada durante um período adicional de 15 minutos. Neste ponto, o cloreto de sódio (83 g) foi então adicionado e deixado se dissolver (~20 minutos). Após a separação de fase, a camada aquosa foi novamente extraída com 2-Me THF (300 ml). Após um corte de fase, as camadas orgânicas foram então combinadas, concentradas e secadas azeotropicamente (abaixo de 40°C) por meio de varredura de 2-Me THF (300 ml). O sal inorgânico precipitado foi então filtrado através de um filtro CUNO em linha, e enxaguado com 120 ml de 2Me THFG. O enxágue foi combinado com o filtrado inicial.
[000244] Formação de sal e isolamento. A pirimidina bruta em 2-Me THF (volume total de 270 ml) foi então tratada com HCl 5 N em 2isopropanol (33 ml, 0,165 mol) a 10°C. A suspensão foi então resfriada a de 10 a -15°C, durante um período de 30 minutos, e curada durante um período adicional de 30 minutos, nesta temperatura. A suspensão resultante foi então filtrada, e enxaguada com 2-Me THF pré-resfriado (45 ml, -15°C). A torta úmida foi então secada sob vácuo, com uma varredura de nitrogênio, durante a noite, de um modo a fornecer 22, 2 g (77, 4%) de sal de HCl de 2,4-dimetil5-metóxi-pirimidina, 17, como um sólido cristalino colorido laranja.
[000245] Cloreto de 5-metóxi-2,6-dimetilpirimidin-1-io: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1 H), 3, 97 (s, 3 H), 2, 68 (s, 3 H), 2, 49 (s, 3 H); RMN i3C (126 MHz, DMSO-dô) δ 8,60 (s, 1H), 3,97 (s, 3 H), 2, 68 (s, 3 H), 2, 49 (s, 3 H); RMN ,3C (126 MHz, DMSO-dô) δ 160,14, 155, 22, 150,35,
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 83/165 / 81
Figure BR112014019909B1_D0078
134,89, 57,02, 21,80, 18,46.
HRMS calculado para C7H11N2O [M + H]+ 139,0871;
encontrado 139,0874.
1) 1-Dodecanotiol, KO-tBu, 1-BuOH
2) destilar t-BuOH, 123°C,18 h
3) HCl 6N
4) Neutralizar com 50% de NaOH
5) Extrato com 2-Me THF com pH, ajuste ~7,0
6) Suspensão em heptano
Figure BR112014019909B1_D0079
[000246] 2,4-Dimetilpirimidin-5-ol (18). 1-Butanol (158 ml) foi adicionado ao interior do frasco, que foi equipado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, admissão de nitrogênio, e equipamento de destilação. O solvente foi então resfriado a de 10-15°C e t-butóxido de potássio (33, 7 g, 0,3 mol) foi carregado em 3 porções, sendo mantida uma temperatura interna inferior a 40°C. 1-Dodecanotiol (43, 2 ml, 0,18 mol) foi então adicionado à suspensão resultante, e foi agitado, a de 20-25°C, durante 30 minutos. 1-Dodecanotiol (43, 2 ml, 0, 18 mol) foi adicionado à suspensão e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período adicional de 30 minutos. A seguir, cloreto de 5-metóxi-2,6-dimetilpirimidin1-io, 17, (21 g, 0,12 mol) foi então adicionado, em 3 porções, com agitação eficiente, e a admissão foi enxaguada com 1-butanol (10 ml). O frasco da reação foi então desgaseificado com vácuo e purgado com nitrogênio (3 X) e então mantido sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi então aquecida a de 117 ~120°C, e terc-butanol volátil (~30 ml) foi coletado. Então, a reação foi curada em temperatura de refluxo (120-125°C) durante 20 horas (a conversão foi de 99,5%). A mistura da reação foi então resfriada a de 1015°C, e HCl 6N (90 ml) carregado a de 10-15°C. Água deionizada foi então adicionada (63 ml), e a reação foi então curada durante 20 minutos, em temperatura ambiente. Heptano (126 ml) foi adicionado, agitado durante 15 minutos, e deixado se dividir durante 15 minutos. O produto contendo a camada aquosa inferior foi então drenado a um vaso adequado. A camada
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 84/165 / 81 orgânica foi então extraída com uma solução combinada de água (84 ml), HCl 6 N (21 ml) e MeOH (42 ml). A camada orgânica foi novamente extraída com água (42 ml). As camadas aquosas foram então combinadas, e resfriadas a de 10-15°C. O pH da camada aquosa foi então ajustado para de 6,8-7,2 com 50% de hidróxido de sódio (26 ml). Cloreto de sódio (37,8 g) foi então adicionado, e a reação foi agitada durante 30 minutos. 2-Me THF (140 ml) foi então carregado, agitado durante 15 minutos, e deixado se dividir. A camada aquosa foi novamente extraída, duas vezes, com 2-Me THF (140 ml) com um ajuste do pH da camada aquosa após cada extração (0, 5 ml de HCl 6N, o pH desejado na camada aquosa é de 6,8 ~7,2).Note: O pH da camada aquosa foi ligeiramente elevado após cada extração, e ele deve ser ajustado de uma forma correspondente (com 0, 25 ml de HCl 6 N). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas, em pressão reduzida, até um volume agitável mínimo, a temperatura interna sendo mantida abaixo de 40°C. A solução concentrada foi secada azeotropicamente com 2-Me THF (3 x 65 ml), e então 2-Me THF foi carregado para ajustar o volume do solvente final para 100 ml (qualquer produto sobre a parede do reator poderia ser dissolvido). O material inorgânico insolúvel foi então filtrado por meio do uso de um funil de vidro sinterizado. O reator e o pote do filtro foram então enxaguados com
2-MeTHF (40 ml). O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, a temperatura interna sendo mantida abaixo de 40°C para cerca de 60 ml do volume da batelada total. A reação foi a seguir varrida com heptano (4 x 80 ml) e o0 volume final da batelada foi então ajustado para um volume total de 65 ml. Então, a mistura da suspensão foi resfriada a de 0-5°C durante 30 minutos, e curada, durante 1 hora, nesta temperatura. A suspensão resultante foi então filtrada, e a torta úmida foi enxaguada com heptano pré-resfriado (05°C )) (63 ml). A torta úmida foi então secada sob vácuo com uma varredura de nitrogênio, em temperatura ambiente, durante 24 horas, de um modo a fornecer 11, 6 g de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol, (18, 78 ~85% de rendimento).
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 85/165 / 81 [000247] 2,4-Dimetilpirimidin-5-ol: RMN Ή (500 MHz, DMSO-dô) δ
9,88 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2, 28 (s, 1 H); RMN 13C (126 MHz, DMSO-dô) δ 157,24, 153,71, 147,60, 141,80, 24,39, 18,33.
HRNS calculado para C6H9N2O [ M + H]+ 125,0715;
encontrado 125,0720.
Figure BR112014019909B1_D0080
1-Decanotiol, KotBu
1-BUtanol, 105aC
Figure BR112014019909B1_D0081
Preparação Alternativa de 2,4-Dimetilpirimidin-5-ol (18).
[000248] A um frasco de fundo redondo de 22 litros, foi carregado tercbutóxido de potássio (1200 g, 11 mol, 3,5 equiv.) e 1-butanol (2700 ml). A mistura foi então agitada durante 40 minutos, e então 1-decano tiol (1300 ml, 6,1 mol, 2,0 equiv.) foi então adicionado. À suspensão resultante, foi então adicionado, em porções, cloreto de 5-metóxi-2,6-dimetilpirimidin-1-io (17,532 g, 3,05 mol, 1,0 equiv.), por meio do uso de uma quantidade mínima de 1-butanol para os enxagues, tal como requerido. A mistura foi então aquecida a de 105-110°C e agitada durante 24 horas nesta temperatura. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente e uma solução de ácido clorídrico aquosa (6 N, 2000 ml) foi adicionada lentamente, a temperatura interna sendo mantida abaixo de 35°C. Heptano (2700 ml) foi então adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A agitação foi então interrompida e as fases foram separadas. A fase orgânica superior foi novamente lavada com uma solução adicional de HCl 6 N (100 ml). As fases aquosas foram combinadas e neutralizadas por meio da adição de uma solução de hidróxido de sódio aquosa (50% p/p, 789 ml) a um pH = 7-8, e então extraída com 2-metil tetraidrofurano (2 x 3000 ml). O 2-metil tetraidrofurano foi então removido através de destilação a vácuo e substituído por heptano (3000 ml). A mistura foi então concentrada a próximo da secura e
Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 86/165 / 81 heptano (1300 ml foi adicionado). A suspensão resultante foi filtrada e a torta úmida foi então lavada com heptano (3 x 400 ml). A torta foi então secada sob vácuo com uma varredura de nitrogênio, de um modo a fornecer 2,4dimetilpirimidin -5-ol (18, 281 g, 74% de rendimento) como um sólido bege.
[000249] 2,4-Dimetilpirimidin-5-ol: RMN Ή (500 MHz, DMSO-dô) δ 9,88 (s, 1H), 8,05 (s, 1 H), 2,43 (s, 3H), 2, 28 (s, 3H); RMN 13C (126 MHz, DMSO-dô) δ 157,24, 153, 71, 147,60, 141,80, 24,39, 18,33.
[000250] HRMS calculado para C6H9N2O [M + H]+ 125, 0715; encontrado 125,0720.

Claims (32)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para produção de um composto da Fórmula IX:
    Figure BR112014019909B1_C0001
    em que:
    Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes com substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6;
    cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, e hidroxialquila C1-6; e
    Ar' é um grupo piridina:
    Figure BR112014019909B1_C0002
    R6 em que:
    R4 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e (alcóxi C1-6)alquila C1-6;
    R5 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halo, alquila C1-6, e haloalquila C1-6; e
    R6 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, (alcóxi C1-6)alquila C1-6 e ciano, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto da Fórmula VII:
    Figure BR112014019909B1_C0003
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 88/165
  2. 2 / 11 em que Ar, R2 e R3 são como acima mencionados, com um composto da Fórmula X:
    Figure BR112014019909B1_C0004
    R6
    X em que R4, R5 e R6 são como acima mencionados, a referida reação sendo executada em um solvente orgânico, na presença de uma amina orgânica e de um agente de acoplamento de amida, para preparar o referido composto da Fórmula IX.
    2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar é não substituído ou substituído de 1-3 vezes com um halo independentemente selecionado do grupo que consiste em: cloro, flúor, bromo e iodo, e cada um de R2 e R3 é, independentemente, selecionado do grupo, que consiste em: hidrogênio e alquila C1-6.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em: acetato de etila, N,N-dimetil formamida (DMF), N,Ndimetil acetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP), acetona, tolueno, acetonitrila e diclorometano.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o referido agente de acoplamento de amida é um anidrido alquil fosfônico; opcionalmente em que o dito agente de acoplamento de amida é um anidrido propil fosfônico, tal como anidrido tri-npropil fosfônico.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o referido composto da Fórmula IX é:
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 89/165
    3 / 11
    Figure BR112014019909B1_C0005
  6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o referido composto da Fórmula VII,
    Figure BR112014019909B1_C0006
    em que Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes com substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6; e cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, e hidroxialquila C1-6 é produzido por um processo que compreende: oxidar um composto da Fórmula V:
    Figure BR112014019909B1_C0007
    em que Ar, R2 e R3 são como acima mencionados, com hipoclorito de sódio ou com clorito de sódio, para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula VII.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 90/165
    4 / 11 pelo fato de que a referida oxidação com hipoclorito e com clorito de sódio é executada de um modo simultâneo.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a referida oxidação é catalisada com uma quantidade efetiva de 2,2,6,6-tetrametil piperidina 1-oxila (TEMPO).
  9. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o referido composto da Fórmula VII:
    Figure BR112014019909B1_C0008
    em que Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes com substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6; e cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, e hidroxialquila C1-6, é produzido por um processo que compreende as etapas de:
    a) oxidar um composto da Fórmula V:
    Figure BR112014019909B1_C0009
    em que Ar, R2 e R3 são como acima mencionados, com um primeiro agente de oxidação, de um modo a formar um aldeído da Fórmula VIII:
    Figure BR112014019909B1_C0010
    R3
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 91/165
    5 / 11 em que Ar, R2 e R3 são como acima mencionados; e então
    b) oxidar o aldeído da Fórmula VIII com um segundo agente de oxidação, para deste modo produzir o referido composto da Fórmula VII.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o primeiro agente de oxidação é o hipoclorito de sódio.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a referida oxidação da etapa a) é catalisada com uma quantidade efetiva de 2,2,6,6-tetrametil piperidina 1-oxila (TEMPO).
  12. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o segundo agente de oxidação é o clorito de sódio.
  13. 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de que o referido composto da Fórmula V,
    Figure BR112014019909B1_C0011
    em que Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes com substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6; e cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, e hidroxialquila C1-6 é produzido por um processo que compreende as etapas de:
    a) agitar uma mistura de:
    i) um composto da Fórmula IV:
    Ar. a
    IV em que Ar é como acima mencionado, e R1 é um grupo de
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 92/165
    6 / 11 saída;
    ii) uma pirimidina substituída da Fórmula VI:
    OH
    Η 1
    N^N
    R3
    VI em que R2 e R3 são como acima mencionados;
    iii) uma base; e iv) um solvente orgânico, em uma temperatura de 65-70°C, por 1 a 12 horas; e então
    b) reagir a mistura com uma base aquosa durante um período de tempo de 2 a 20 horas, para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula
    V.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido composto da Fórmula IV:
    A\A
    R1^J>^AX/0Ac
    IV em que Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes com substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6; e
    R1 é um grupo de saída de éster de sulfonato, é produzido por um processo que compreende reagir um composto da Fórmula III:
    Ar\A
    HO-^<>s/OAc
    III em que Ar é como acima mencionado, com um composto selecionado do grupo que consiste em:
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 93/165
    7 / 11 cloreto de tosila, cloreto de mesila, cloreto de nosila, cloreto de tolueno sulfonila, anidrido tolueno sulfônico e anidrido metano sulfônico, em que a referida reação é executada em um solvente orgânico, na presença de uma base, para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula
    IV.
  15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a base é uma amina orgânica ou carbonato de potássio.
  16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em: diclorometano, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, tolueno, acetonitrila, e acetato de etila.
  17. 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações
    14 a 16, caracterizado pelo fato de que o referido composto da Fórmula III é:
    F
    HO
    OAc
  18. 18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações
    14 a 17, caracterizado pelo fato de que o referido composto da Fórmula IV possui a estereoquímica absoluta da Fórmula IVa:
    OAc
    IVa em que o composto possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula IVa de pelo menos 80%.
  19. 19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações
    14 a 18, caracterizado pelo fato de que o referido composto de Fórmula IV é:
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 94/165
    8 / 11
    Figure BR112014019909B1_C0012
  20. 20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações
    14 a 19, caracterizado pelo fato de que o referido composto da Fórmula III: Ar a
    HO
    III em que Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes com substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6, é produzido por um processo que compreende reagir uma mistura de:
    i) um composto da Fórmula Ia:
    Figure BR112014019909B1_C0013
    Ia em que Ar é como mencionado acima;
    ii) acetato de vinila;
    iii) uma lipase; e iv) um solvente orgânico, durante um período de tempo de 5 a 36 horas, para, deste modo, produzir o composto da Fórmula III.
  21. 21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a referida lipase é uma lipase de Candida Antarctica.
  22. 22. Processo de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o referido composto da Fórmula III é:
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 95/165
    9 / 11
    Figure BR112014019909B1_C0014
  23. 23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações
    20 a 22, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula I:
    Ar. Λ ho^^oh
    I em que Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes com substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6, é produzido por um processo que compreende as etapas de:
    i) prover uma composição compreendendo um solvente orgânico e um composto da Fórmula II:
    Ar^A
    II em que Ar é como acima mencionado, e em que a referida composição está em uma temperatura de -30 a 40°C; e ii) adicionar à referida composição um agente de redução de hidreto que reduz o referido composto da Fórmula II ao referido composto da Fórmula I, para, deste modo, produzir o referido composto da Fórmula I que possui a estereoquímica absoluta da Fórmula Ia:
    Figure BR112014019909B1_C0015
    Ia em que Ar é como acima mencionado.
  24. 24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Ar é não substituído ou substituído de 1-3 vezes com um halo independentemente selecionado do grupo que consiste em: cloro, flúor, bromo
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 96/165
    10 / 11 e iodo.
  25. 25. Processo de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é um solvente de hidrocarboneto aromático, um solvente de hidrocarboneto alifático, um solvente de hidrocarboneto halogenado ou um solvente de éter.
  26. 26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que o agente de redução de hidreto é selecionado do grupo que consiste em: boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de tri-butóxi de alumínio e lítio, hidreto de diisobutil alumínio, boroidreto de zinco e boroidreto de trietil lítio.
  27. 27. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizado pelo fato de que o agente de redução de hidreto é boroidreto de lítio ou boroidreto de trietil lítio.
  28. 28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de resfriar subitamente a redução através da adição, à referida composição, de um ácido aquoso brando.
  29. 29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula II possui a estereoquímica absoluta da Fórmula lia:
    AiyA
    Ha em que Ar é fenila, cujo fenila pode ser não substituído ou substituído de 1-3 vezes com substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e haloalquila C1-6, e o composto da Fórmula II possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero Fórmula lia de pelo menos 80%.
  30. 30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações
    Petição 870190089866, de 11/09/2019, pág. 97/165
    11 / 11
    23 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula II é o composto:
    F
    Figure BR112014019909B1_C0016
  31. 31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 30, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula I possui um excesso enanciomérico (ee) do estereoisômero da Fórmula Ia de pelo menos 80%.
  32. 32. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações
    23 a 31, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula I é:
    F
    Figure BR112014019909B1_C0017
BR112014019909A 2012-02-17 2013-02-14 processo para produção de compostos úteis como antagonistas do receptor de orexina-2 BR112014019909B1 (pt)

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