CN104114524A - 用于食欲肽-2受体拮抗剂的合成的方法和化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供用于制备用作食欲肽-2受体拮抗剂的化合物的化合物和方法。

Description

用于食欲肽 -2 受体拮抗剂的合成的方法和化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年2月17日提交的美国临时专利申请号61/600,109的权益，其通过引用以其全文结合到本文中。
发明领域
本发明涉及用于制备用作食欲肽-2受体拮抗剂的化合物的化合物和方法。
发明背景
食欲肽受体是主要在脑中发现的G-蛋白偶联受体。它们的内源性配体，食欲肽-A和食欲肽-B，通过位于下丘脑的神经元表达。食欲肽-A是一种33个氨基酸的肽；食欲肽-B由28个氨基酸组成(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585)。有两种亚型的食欲肽受体，OX1和OX2；OX1优先地结合食欲肽-A，而OX2结合食欲肽-A和-B两者。食欲肽刺激大鼠的食物消耗，并且已表明食欲肽信号传导可在用于调节摄食行为的中枢反馈机制中起作用(Sakurai等人, 同上)。也已经观察到食欲肽控制清醒-睡眠状态(wake-sleep conditions) (Chemelli R.M.等人, Cell, 1999, 98, 437-451)。食欲肽在与阿片样物质和烟碱依赖性(S.L. Borgland等人, Neuron, 2006, 49, 598-601；C.J. Winrow等人, Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194)，和乙醇依赖性(J.R. Shoblock等人, Psychopharmacology, 2011, 215, 191-203)有关的脑变化中也可起作用。此外也已表明食欲肽在某些应激反应中起作用(T. Ida等人, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 270, 318-323)。
已发现化合物例如(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-N-(5-氟代吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(化合物A，在下文)是有效的食欲肽受体拮抗剂，并可用于治疗睡眠障碍例如失眠症，以及用于其它治疗用途。
因此存在用于制备化合物A及相关化合物的合成方法和中间体的需求。因此，本申请的目标是提供这样的合成方法和中间体。
概述
本文提供用于制备用作食欲肽-2受体拮抗剂的化合物的化合物和方法。
提供一种制备式I化合物的方法，
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基，
该方法包括一个或多个以下步骤：
i) 提供包含式 II化合物和有机溶剂的组合物：
其中Ar如上给出，其中所述组合物的温度是-30至40℃，或-30至30℃，或-30至10℃，或-10至0℃，或-10至-5℃；和
ii) 将氢化物还原剂加入到所述组合物中，其中所述还原剂将所述式 II化合物还原为所述式 I化合物，
由此制备所述式 I化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，有机溶剂是芳族烃溶剂、脂族烃溶剂、卤代烃溶剂或醚溶剂。
在某些实施方案中，该方法还可包括在所述加入步骤后，混合(例如，通过搅拌)组合物12至24小时的步骤。
在某些实施方案中，该方法还可包括通过将温和的含水酸(例如，柠檬酸、EDTA或酒石酸)加入到所述组合物来猝灭还原的步骤。
在某些实施方案中，式 II化合物具有式 IIa的绝对立体化学：
。
在某些实施方案中，式 II化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式IIa立体异构体的对映体过量(ee)。
在某些实施方案中，式 II或式 IIa化合物是以下化合物：
。
在某些实施方案中，式 I化合物具有式 Ia 的绝对立体化学：
。
在某些实施方案中，式I化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式Ia立体异构体的对映体过量(ee)。
在某些实施方案中，式 I或式 Ia化合物是：
。
也提供式 III化合物：
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，化合物是：
。
也提供一种制备式 III化合物的方法：
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基，
该方法包括使以下物质的混合物反应5-36小时，或7-18小时的时间：
　　i) 式 Ia化合物：
　　　　其中Ar如上给出,
　　ii) 乙酸乙烯酯，
　　iii) 脂肪酶，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备式 III化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、醚溶剂、丙酮，或乙腈。
在某些实施方案中，脂肪酶是南极假丝酵母脂肪酶(Candida Antarctica lipase)、例如，南极假丝酵母B脂肪酶，其可偶联至固体载体例如丙烯酸树脂。
在某些实施方案中，该方法还可包括在所述反应后过滤该混合物以产生滤液，并可进一步包括浓缩滤液以产生浓缩的滤液的步骤。在某些实施方案中，该方法还可包括用水或含盐水(例如，15-20% NaCl的水溶液)洗涤浓缩的滤液的步骤。
也提供式 IV化合物：
其中：
Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R1是离去基团。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，离去基团是选自以下的磺酸酯离去基团：甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯(nosylate)、苯磺酸酯，和对溴苯磺酸酯。
在某些实施方案中，化合物是：
。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有式 IVa的绝对立体化学：
。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
进一步提供一种制备式 IV化合物的方法：
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R1是磺酸酯离去基团，
所述方法包括使式 III化合物：
其中Ar如上给出，
与选自以下的化合物的反应：甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲苯磺酸酐和甲磺酸酐，其中所述反应在碱的存在下，在有机溶剂中进行，
由此制备所述式 IV化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，反应进行10分钟至2小时的时间。
在某些实施方案中，碱是有机胺或碳酸钾。
在某些实施方案中，式 III化合物是：
。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有式 IVa的绝对立体化学：
。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
也提供制备式 V化合物的方法，
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，和羟基C1-6烷基，
该方法包括以下步骤：
　a) 在65-70℃的温度下搅拌以下物质的混合物1-12小时：
　　i) 式 IV化合物：
　其中Ar如上给出；和
　R1是离去基团，
　　ii) 式 VI的取代的嘧啶：
，
其中R2和R3如上给出；
　　iii) 碱；和
　　iv) 有机溶剂；
然后
　b) 使该混合物与含水碱反应2至20小时的时间，
由此制备所述式 V化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有式 IVa的绝对立体化学：
。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
进一步提供制备式 VI化合物的方法：
其中R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基，
所述方法包括加热以下物质的混合物的步骤：
　　i) 式 B化合物：
　其中：
　R2和R3如上给出；和
　R4是C1-6烷基，
　　ii) 醇盐或氢氧化物盐,
　　iii) 硫醇，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备所述式VI化合物。
　在某些实施方案中，加热是达到50℃-140℃的温度。在某些实施方案中，加热包括煮沸或回流混合物。
　在某些实施方案中，加热进行5-50小时的时间。
　也提供制备式 B化合物的方法：
　其中：
　R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基；和
　R4是C1-6烷基，
该方法包括混合：
　　i) 式 A化合物：
　其中R4如上给出，
　　ii) 三甲基铝，
　　iii) 钯催化剂，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备所述式 B化合物。
在某些实施方案中，混合步骤进行12至48小时的时间。
在某些实施方案中，混合步骤在20℃-110℃的温度下进行。
在某些实施方案中，方法还包括例如，用包含碱(例如，氢氧化物例如氢氧化钠)的水猝灭反应的步骤。
在某些实施方案中，方法还包括用包括氯化氢和溶剂例如醇(例如，异丙醇)的溶液处理所述式 B化合物，获得为盐酸盐的所述式 B化合物的步骤。在某些实施方案中，该步骤在猝灭步骤后进行。
进一步提供制备式 B化合物的方法：
其中：
R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基；和
R4是C1-6烷基，
该方法包括混合：
　　i) 式 A化合物：
　其中R4如上给出，
　　ii) 镍催化剂(例如，Ni(acac)2、Ni(PPh3)2Cl2，或Ni(dppp)Cl2)，
　　iii) 烷基卤化镁，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备所述式 B化合物。
在某些实施方案中，混合进行6-36小时的时间。
在某些实施方案中，混合在10℃-30℃的温度下进行。
在某些实施方案中，方法还包括例如，用包含酸(例如，柠檬酸)的水猝灭反应的步骤。在某些实施方案中，方法还包括在猝灭步骤后加入氢氧化铵的步骤。
在某些实施方案中，方法还包括使式 B化合物与包括氯化氢和溶剂例如醇(例如，异丙醇)的溶液反应，以获得为盐酸盐的式 B化合物。
也提供制备式 VII化合物的方法：
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，和羟基C1-6烷基，
该方法包括以下步骤：
　a) 用第一氧化剂氧化式 V化合物：
其中Ar、R2和R3如上给出，
形成式 VIII的醛：
其中Ar、R2和R3如上给出；然后
　b) 用第二氧化剂氧化式 VIII的醛，
由此制备所述式 VII化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
在某些实施方案中，第一氧化剂是次氯酸钠。
在某些实施方案中，步骤a) 的氧化用有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl, TEMPO)催化。
在某些实施方案中，第二氧化剂是亚氯酸钠。
在某些实施方案中，第一氧化剂和第二氧化剂是相同的。在某些实施方案中，第一氧化剂和第二氧化剂是不同的。
在某些实施方案中，步骤a)和/或步骤b)的氧化在有机溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈，或乙酸乙酯)中进行。
进一步提供制备式 VII化合物的方法：
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，和羟基C1-6烷基，
该方法包括：用次氯酸钠和亚氯酸钠氧化式 V化合物：
其中Ar、R2和R3如上给出，
由此制备所述式 VII化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
在某些实施方案中，氧化用次氯酸钠和亚氯酸钠同时进行。
在某些实施方案中，氧化用有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(TEMPO)催化。
也提供一种制备式 IX化合物的方法：
,
其中：
Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，和羟基C1-6烷基；和
Ar'是吡啶基：
其中：
R4选自：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和(C1-6烷氧基)C1-6烷基；
R5选自：氢、卤素、C1-6烷基，和卤代C1-6烷基；和
R6选自：氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基，和氰基；
该方法包括使式VII化合物：
其中Ar、R2和R3如上给出,
与式 X化合物反应的步骤：
；
其中R4、R5，和R6如上给出，
所述反应在有机溶剂中，在有机胺和酰胺偶合剂的存在下进行，
由此制备所述式 IX化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
详述
所有的美国专利参考文献通过引用结合到本文中至它们与本说明书一致的程度。
A. 定义
本发明的化合物包括在上文一般描述的那些化合物，并通过本文公开的实施方案、子-实施方案，和种类进一步举例说明。如本文使用的，以下定义将适用，除非另外指明。
如本文所描述的，本发明的化合物可任选地被一个或多个例如在上文一般举例说明的，或如本发明的特定类型、亚型和种类所示例的取代基取代。一般来说，术语"取代的"指用指定的取代基替代给定结构中的氢。除非另外指明，取代的基团可具有在该基团的每个可取代位置的取代基，并且当在任何给定结构的一个以上位置可被一个以上的选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一个位置可以是相同的或者不同的。由本发明设计的取代基组合优选地为导致稳定的或化学上可行的化合物形成的那些。
"异构体"指具有相同数目和种类的原子且因此具有相同的分子量，但关于原子的排列或构型不同的化合物。
"立体异构体"指仅仅是原子在空间的排列不同的异构体。
"绝对立体化学"指在化合物中围绕不对称原子的原子或基团的特定空间排列。例如，如果碳原子连接于4个不同类型的原子或原子团，则其是不对称的。
"非对映异构体"指彼此不为镜像的立体异构体。
"对映体"指彼此为非可重叠镜像的立体异构体。
对映体包括"对映体纯的"异构体，其包含基本上单一的对映体，例如，大于或等于90%、92%、95%、98%，或99%，或等于100%的单一的对映体。
如本文所用的"对映体纯的"意指化合物，或化合物的组合物，其包括基本上单一的对映体，例如，大于或等于90%、92%、95%、98%，或99%，或等于100%的单一的对映体。
如本文所用的"立体异构体纯的"意指化合物或其组合物，其包括化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯的化合物的组合物将基本上不含该化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯的化合物的组合物将基本上不含非对映异构体，和基本上不含该化合物的对映体。典型的立体异构体纯的化合物包含大于约80%重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20%重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90%重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10%重量的该化合物的其它立体异构体，甚至更优选大于约95%重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5%重量的该化合物的其它立体异构体，和最优选大于约97%重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3%重量的该化合物的其它立体异构体。参见，例如，美国专利号7,189,715。
"R"和"S"作为描述异构体的术语为不对称取代的碳原子的立体化学构型的描述词。将不对称取代的碳原子指定为"R"或"S"通过应用如本领域技术人员熟知的，和在国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)有机化学命名规则，E部分，立体化学(International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E, Stereochemistry)中所述的Cahn-Ingold-Prelog优先规则来进行。
对映体的"对映体过量"(ee)，当表示为百分比时，是[(主要对映体的摩尔分数)减去(次要对映体的摩尔分数)] x 100。
如本文所用的"稳定的"指当经受允许其生产、检测，且优选它们的回收、纯化，和用于本文公开的一个或多个目的的条件时，基本上无改变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为当在40℃或更低的温度下，在没有湿气或其它化学上反应性条件下保持至少一周时基本上无改变的化合物。
如本文所用的"回流"指一种技术，其中来自煮沸液体的蒸气被冷凝并返回到其所来源的混合物中，典型地通过煮沸连接至冷凝器的容器中的液体。
如本文所用的"浓缩"指减少组合物或混合物中的溶剂的体积。
"滤液"是将其过滤后产生的液体；过滤典型地包括从液体除去固体悬浮物。
如本文所用的"有机"化合物是含有碳的化合物。类似地，"有机溶剂"是用作溶剂的含碳化合物。有机溶剂的实例包括，但不限于，酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；醇例如乙醇、甲醇、异丙醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、1-丁醇、丁基卡必醇乙酸酯和甘油；脂族烃例如己烷和辛烷；芳族烃例如甲苯、二甲苯和苯；酮例如丙酮、甲基乙基酮和环己酮；卤代烃例如二氯甲烷、氯苯和氯仿；酯例如乙酸乙酯、乙酸戊酯和乙酸丁酯；醚例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、乙醚和乙二醇二甲基醚；腈例如乙腈；和亚砜例如二甲亚砜。
"无机"化合物是不含碳的化合物
"烃"是由碳和氢原子组成的有机化合物。用作"烃溶剂"的烃的实例包括但不限于，"芳族烃溶剂"例如苯、甲苯、二甲苯等，和"脂族烃溶剂"例如戊烷、己烷、庚烷等。
如本文所用的"胺"、"有机胺"、"胺碱"或"有机胺碱"指具有碱性氮原子(R-NR'R")的有机化合物，并可以是伯(R-NH2)、仲(R-NHR')或叔(R-NR'R")胺。R、R'和R"可以独立地选自烷基(例如，环烷基)、芳基和杂芳基，所述基团可被任选地取代，或R和R'、R和R''和/或R'和R''，当存在时，也可联合形成环状或杂脂环族环。如本文所用的术语杂脂环族指在至少一个环上具有一个或多个杂原子(例如，氧、氮或硫)的单-、二-或三环的环或环系统。环系统可以是"饱和环"，其意指环不含任何烯或炔部分，或其也可以是"不饱和环"，其意指该环含有至少一个烯或炔部分，前提是环系统不是芳族。环族或杂脂环族基团可以是未取代的或如本文定义的被取代。
在某些实施方案中，胺是芳族的。芳族胺的实例包括，但不限于，吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、吡咯、咪唑和吲哚。芳族胺可以是取代的或未取代的。
术语"任选地取代的"与短语"取代或未取代的"可互换地使用并意指基团可以被一个或多个可以是相同的或者不同的合适取代基取代。在某些实施方案中，合适的取代基可选自烷基、环烷基、联芳基、碳环芳基、杂脂环族、杂芳基、酰基、脒基、酰氨基、氨基、烷氧基氨基、氨基甲酰基、羧基、氰基、醚、胍、异羟肟基(hydroxamoyl)、羟基、亚氨基、异氰酸根合(isocyanato)、异硫氰酸根合(isothiocyanato)、卤素、硝基、甲硅烷基、磺酰基、亚磺酰基(sulfinyl)、亚磺酰基(sulfenyl)、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫醇、硫氰酸根合(thiocyanato)、硫代氨基甲酰基、硫代酰氨基和脲。
实例包括，但不限于，三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、Hunig's碱(N,N-二异丙基乙胺)，和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
如本文所用的"酰胺"指具有连接于氮原子(N)的羰基(C=O)的有机官能团。
"酰胺偶合剂"是可用于偶联氮和羧基基团以形成酰胺的试剂(典型地通过活化羧基基团)。酰胺偶合剂的实例包括，但不限于，碳二亚胺例如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)；咪唑鎓(imidazolium)例如1,1'-羰基二咪唑(CDI)、1,1'-羰基-二-(1,2,4-三唑) (CDT)；脲鎓或胍鎓(guanidinium)盐例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)；鏻(phosphonium)盐例如苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP或Castro's试剂)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP®，Merck KGaA，德国)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)；烷基膦酸酐例如®T3P (Archimica、德国)等。
"含水的"是其中水是溶解介质，或溶剂的溶液。"含水碱"是在水中的碱。"含水酸"是在水中的酸。
"酸"是可用作质子供体或电子对受体，并因此可与碱反应的化合物。酸的强度对应于其失去质子的能力或趋向。"强酸"是在水中完全解离的酸。强酸的实例包括，但不限于，盐酸(HCl)、氢碘酸(HI)、氢溴酸(HBr)、高氯酸(HClO4)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)等。相比之下，"弱"或"温和的"酸仅部分解离，酸和共轭碱二者以平衡状态存在于溶液中。温和的酸的实例包括，但不限于，羧酸例如乙酸、柠檬酸、甲酸、葡糖酸、乳酸、草酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)等。
"碱"是可接受质子(氢离子)或供给电子对的化合物。碱可以是有机的(例如，DBU、碳酸铯等)或无机的。如本文所用的"强碱"是能够脱去极弱酸的质子的化合物。强碱的实例包括，但不限于，氢氧化物、醇盐，和氨。
"氢氧根"是公知的二原子的阴离子OH-，或其盐(典型地为其碱金属或碱土金属盐)。氢氧化物的实例包括，但不限于，氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)和氢氧化钙(Ca(OH)2)。
"醇盐"是RO-，醇的轭合碱。实例包括，但不限于，甲醇盐、乙醇盐，和丙醇盐。
"氧化剂"是用于氧化化合物的试剂，由此化合物失去电子或增加其氧化态。实例包括，但不限于，氧、臭氧、有机过氧化物例如过氧化氢、卤素例如氟或氯，或卤素化合物例如亚氯酸盐、氯酸盐或高氯酸盐、硝酸盐化合物例如硝酸、硫酸或过硫酸、次卤酸盐化合物例如次氯酸盐和次氯酸钠(NaClO)、六价铬化合物例如铬酸和二铬酸(dichromic acids)和三氧化铬、氯铬酸吡啶鎓和铬酸盐/二铬酸盐化合物、高锰酸盐化合物、过硼酸钠、一氧化二氮、氧化银、四氧化锇、Tollens'试剂，和2,2'-二吡啶基二硫化物。
"还原剂"是用于还原化合物的试剂，由此化合物获得电子或降低其氧化态。"氢化物还原剂"是包含氢化物的还原剂。实例包括，但不限于，硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、三丁氧基氢化铝锂(lithium tri-butoxyaluminum hydride)、二异丁基氢化铝(DIBAH)、硼氢化锌(参见，例如，Nakata等人、Tett. Lett.、24、2653-56、1983)，和三乙基硼氢化锂(Super-Hydride ®，Sigma-Aldrich、Saint Louis、Missouri)。参见Seyden-Penne、J. (1997). 有机合成中通过硼氢化铝和硼氢化物的还原(Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis)，第二版. Wiley-VCH。
"离去基团"是在取代反应中可被其它基团或取代基替代的化合物的基团或取代基，例如亲核取代反应。例如，常见的离去基团包括卤素基团；磺酸酯离去基团，例如甲磺酸酯(甲烷磺酸酯或-OMs)、甲苯磺酸酯(p-甲苯磺酸酯或-OTs)、对溴苯磺酸酯(brosylate)、间硝基苯磺酸酯、苯磺酸酯(besylate) (苯磺酸酯)等；三氟甲磺酸酯，例如三氟甲烷磺酸酯；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。参见，例如，美国专利号8,101,643。
如本文所用的"脂肪酶"是能够酰化固醇糖苷(steryl glycoside)的酶。实例包括，但不限于，曲霉属(Aspergillus)脂肪酶；黑曲霉(Aspergillus niger)脂肪酶；细毛嗜热霉(Thermomyces lanuginosa)脂肪酶；南极假丝酵母(Candida Antarctica)脂肪酶A；南极假丝酵母脂肪酶B；柱状假丝酵母(Candida cylindracae)脂肪酶；畸形假丝酵母(Candida deformans)脂肪酶；解脂假丝酵母(Candida lipolytica)脂肪酶；近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)脂肪酶；皱落假丝酵母(Candida rugosa)脂肪酶；痤疮棒杆菌(Corynebacterium acnes)脂肪酶；隐球菌属(Cryptococcus spp.) S-2脂肪酶；大刀镰孢(Fusarium culmorum)脂肪酶；异孢镰孢(Fusarium heterosporum)脂肪酶；尖镰孢(Fusarium oxysporum)脂肪酶；爪睡毛霉(Mucor javanicus)脂肪酶；曼赫根毛霉(Rhizomucor miehei)脂肪酶；德氏根毛霉(Rhizomucor delemar)脂肪酶；洋葱伯克霍尔德氏菌(假单胞菌) (Burkholderia (Pseudomonas) cepacia)脂肪酶；沙门柏干酪假单胞菌(Pseudomonas camembertii)脂肪酶；萤光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)脂肪酶；根霉属(Rhizopus)脂肪酶；少根根霉(Rhizopus arrhizus)脂肪酶；金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)脂肪酶；白地霉(Geotrichium candidum)脂肪酶；菌丝酵母属(Hyphozyma sp.)脂肪酶；产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)脂肪酶；和它们的同源物(homolog) (它们的具有与任何这些野生型酶至少80%、至少85%；至少90%、至少92%；至少94%；至少95%、至少96%；至少97%；至少98%或至少99%相同的氨基酸序列的变体)。参见美国专利申请公布号2012/0009659。
"南极假丝酵母脂肪酶"是最初从南极假丝酵母(并且现在更常见，例如，在曲霉菌种中重组表达)分离的脂肪酶，并可以是A型、B型等。在某些实施方案中，脂肪酶偶联至树脂(例如，丙烯酸树脂)。例如，可获得固定在丙烯酸树脂(Novozym® 435、Sigma-Aldrich、Saint Louis、Missouri)上的南极假丝酵母B脂肪酶。在某些实施方案中，酶选自：南极假丝酵母脂肪酶A、南极假丝酵母脂肪酶B，极其同源物(例如，它们的具有与任何这些野生型酶至少80%、至少85%；至少90%、至少92%；至少94%；至少95%、至少96%；至少97%；至少98%或至少99%相同的氨基酸序列的变体)。参见美国专利申请公布号2012/0009659。
如本领域已知的"猝灭"，指终止或基本终止化学反应。
"催化"意指通过作为催化剂的作用加速反应。催化剂是参与化学反应，但本身不被反应消耗的化合物或物质。
"同时地(simultaneously)"或"同时地(concurrently)"加入一个或多个化合物或试剂意指二者在相同的时间，或重叠的时间上使用。例如，在某些实施方案中，采用第一和第二氧化剂的氧化可通过在相同或重叠的时间经多个端口加入到反应容器中而实现。
"Ar"或"芳基"指具有一个或多个闭环的芳族碳环部分。实例包括，但不限于，苯基，萘基、蒽基、菲基、联苯基，和芘基。
"杂芳基"指这样的环状部分，其具有一个或多个闭环，其中至少一个环含一个或多个杂原子(例如，氧、氮或硫)，其中至少一个环是芳族，和其中一个或多个环可独立地稠合，和/或桥接。实例包括而不限于喹啉基、异喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基、吡咯基、吲唑基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、苯并呋喃基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻吩基吡唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噻唑基、2-苯基噻唑基，和异噁唑基。
如本文使用的"烷基"或"烷基基团"，意指完全饱和的直链(即，未分支的)、分支的，或环状烃链。在某些实施方案中，烷基基团含有1、2或3至4、5或6个碳原子(例如，C1-4、C2-4、C3-4、C1-5、C2-5、C3-5、C1-6、C2-6、C3-6)。在某些实施方案中，烷基基团含有3-4个碳原子。在某些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。在还有的其它实施方案中，烷基基团含有2-3个碳原子，和在还有的其它实施方案中，烷基基团含有1-2个碳原子，在某些实施方案中，术语"烷基"或"烷基基团"指环烷基基团，也称为碳环。示例性烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基和环己基。
如本文所用的"烯基"或"烯基基团"指具有一个或多个双键的直链(即，未分支的)、分支的，或环状烃链，在某些实施方案中，烯基基团含有2-6个碳原子，在某些实施方案中，烯基基团含有2-4个碳原子。在还有的其它实施方案中，烯基基团含有3-4个碳原子，和在还有的其它实施方案中，烯基基团含有2-3个碳原子。根据其它方面，术语烯基指具有两个双键的直链烃，也称为"二烯"。在其它实施方案中，术语"烯基"或"烯基基团"指环烯基基团。示例性烯基基团的非限制性实例包括-CH=CH2、-CH2CH=CH2 (也称为烯丙基)、-CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3、-CH=CH2CH2CH3、-CH=CH2CH=CH2，和环丁烯基。
如本文所用的"烷氧基"或"烷基硫基"指通过氧("烷氧基")或硫("烷基硫基")原子连接于主要碳链的如前定义的烷基基团。
如本文所用的"亚甲基"、"乙撑基"，和"丙撑基"分别指二价部分-CH2-、-CH2CH2-，和-CH2CH2CH2-。
如本文所用的"亚乙烯基"、"亚丙烯基"，和"亚丁烯基"指二价部分-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CH2CH2-，和-CH2CH2CH=CH-，其中每个亚乙烯基、亚丙烯基，和亚丁烯基基团可以顺式或反式构型存在，在某些实施方案中，亚乙烯基、亚丙烯基，或亚丁烯基基团可以反式构型存在。
"亚烷基(Alkylidene)"指由亚甲基的一或二烷基取代形成的二价烃基，在某些实施方案中，亚烷基基团具有1-6个碳原子。在其它实施方案中，亚烷基基团具有2-6、1-5、2-4，或1-3个碳原子。这样的基团包括丙叉基(CH3CH2CH=)、乙叉基(CH3CH=)，和异丙叉基(CH3(CH3)CH=)等。
"亚烯基(Alkenylidene)"指由亚甲基的一或二烯基取代形成的具有一个或多个双键的二价烃基。在某些实施方案中，亚烯基基团具有2-6个碳原子。在其它实施方案中，亚烯基基团具有2-6、2-5、2-4，或2-3个碳原子。根据一个方面、亚烯基具有两个双键。示例性亚烯基基团包括CH3CH=C=、CH2=CHCH=、CH2=CHCH2CH=，和CH2=CHCH2CH=CHCH=。
"C1-6烷基酯或酰胺"指C1-6烷基酯或C1-6烷基酰胺，其中每个C1-6烷基基团如上所定义。这样的C1-6烷基酯基团具有式(C1-6烷基)OC(=O)-或(C1-6烷基)C(=O)O-。这样的C1-6烷基酰胺基团具有式(C1-6烷基)NHC(=O)-或(C1-6烷基)C(=O)NH-。
"C2-6烯基酯或酰胺"指C2-6烯基酯或C2-6烯基酰胺，其中每个C2-6烯基基团如上所定义。这样的C2-6烯基酯基团具有式(C2-6烯基)OC(=O)-或(C2-6烯基)C(=O)O-。这样的C2-6烯基酰胺基团具有式(C2-6烯基)NHC(=O)-或(C2-6烯基)C(=O)NH-。
"卤素"指氟、氯、溴或碘。
"卤代烷基"指被一个或多个卤素原子取代的烷基。例如，"氟代甲基"指被一个或多个氟原子取代的甲基(例如，一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)。
"羟基烷基"指被羟基(-OH)取代的烷基。
如本文使用的"氟代甲氧基"指通过氧原子连接于主要碳链的如前定义的氟代甲基。
"硫醇"指有机硫化合物R-SH，其中R是脂族基团。
"氰基"指基团–C≡N，或–CN。
"脂族"是无环或环状、非-芳族碳化合物。
如本文使用的"保护基团"，意指特定的官能部分，例如O、S，或N，被暂时封闭，以便反应可在多官能化合物中的另一个反应性位点选择性地进行。例如，在某些实施方案中，如本文所详述的，使用某些示例性氧保护基团。氧保护基团包括，但不限于，键结于氧形成醚的基团，例如甲基、取代的甲基(例如，Trt (三苯甲基)、MOM (甲氧基甲基)、MTM (甲基硫基甲基)、BOM (苄氧基甲基)、PMBM或MPM (p-甲氧基苄氧基甲基))、取代的乙基(例如，2-(三甲基甲硅烷基)乙基)、苄基、取代的苄基(例如，对-甲氧基苄基)、甲硅烷基(例如，TMS (三甲基甲硅烷基)、TES (三乙基甲硅烷基)、TIPS (三异丙基甲硅烷基)、TBDMS (叔-丁基二甲基甲硅烷基)、三苄基甲硅烷基、TBDPS (叔-丁基二苯基甲硅烷基)、2-三甲基甲硅烷基丙-2-烯基、叔-丁基、四氢吡喃基、烯丙基等。
在某些实施方案中，本文描述的化合物可作为盐提供，例如药学上可接受的盐。"药学上可接受的盐"保留母体化合物的所需生物学活性且不产生不需要的毒理学作用的盐。药学上可接受的盐的具体实例包括无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(例如甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季胺盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
除非另外指明，用于描述如本文所用的化学基团或部分的命名法遵循惯例，其中，从左至右读出名称，与分子的其余部分的连接点在名称的右手侧。例如，基团"(C1-3烷氧基)C1-3烷基"在烷基端连接于分子的其余部分。进一步的实例包括甲氧基乙基，其中连接点是在乙基端，而对于甲基氨基，其中连接点是在胺末端。
除非另外指明，其中一价或二价基团由其化学式描述，包括一个或两个用"-"表示的端键部分，应该理解连接是从左向右读出。
除非另外说明，本文描述的结构也意欲包括所有的对映异构的、非对映异构的，和几何(或构象)形式的结构；例如，对于每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体，和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一的立体化学异构体以及对映异构的、非对映异构的，和几何(或构象)混合物均在本发明的范围内。除非另外说明，本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。
另外，除非另外说明，本文描述的结构也意欲包括差别仅仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构，但除了由氘或氚替代氢，或由13C-或14C-富集的碳替代碳之外的化合物均在本发明的范围内。这样的化合物可用作，例如生物学测定的分析工具或探针。
B. 化合物和化学合成
本文提供用于制备用作食欲肽-2受体拮抗剂的化合物的化合物(例如，中间体化合物)和方法，例如(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-N-(5-氟代吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(化合物A，在下文)，其已被发现是有效的食欲肽受体拮抗剂，并可用于治疗睡眠障碍例如失眠症，以及其它治疗用途。
然而，应该理解，本文的化合物和方法也可用于制备类似的化合物和/或进行类似的化学合成。
提供一种制备式 I化合物的方法，
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基，
该方法包括一个或多个以下步骤：
i) 提供包含式 II化合物和有机溶剂的组合物：
其中Ar如上给出，其中所述组合物的温度在-30至40℃，或-30至30℃，或-30至10℃，或-10至0℃，或-10至-5℃；和
ii) 将氢化物还原剂加入到所述组合物中，其中所述还原剂将所述式 II化合物还原为所述式 I化合物，
由此制备所述式 I化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，有机溶剂是芳族烃溶剂、脂族烃溶剂、卤代烃溶剂或醚溶剂。
在某些实施方案中，该方法还可包括在所述加入步骤后，混合(例如，通过搅拌)组合物12至24小时的时间的步骤。
在某些实施方案中，该方法还可包括通过将温和的含水酸(例如，柠檬酸、EDTA或酒石酸)加入到所述组合物中猝灭还原的步骤。
在某些实施方案中，式 II化合物具有式 IIa的绝对立体化学：
。
在某些实施方案中，式 II化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式IIa立体异构体的对映体过量(ee)。
在某些实施方案中，式 II或式 IIa化合物是以下化合物：
。
在某些实施方案中，式 I化合物具有式 Ia的绝对立体化学：
。
在某些实施方案中，式 I化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式Ia立体异构体的对映体过量(ee)。
在某些实施方案中，式 I或式 Ia化合物是：
也提供式 III化合物：
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，化合物是：
。
也提供一种制备式 III化合物的方法：
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基，
该方法包括使以下物质的混合物反应5-36小时，或7-18小时的时间：
i) 式 Ia化合物：
其中Ar如上给出,
ii) 乙酸乙烯酯，
iii) 脂肪酶，和
iv) 有机溶剂
由此制备式 III化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、醚溶剂、丙酮，或乙腈。
在某些实施方案中，脂肪酶是南极假丝酵母脂肪酶，例如，南极假丝酵母B脂肪酶，其可偶联至固体载体例如丙烯酸树脂。
在某些实施方案中，该方法还可包括在所述反应后过滤该混合物以产生滤液，以及也可包括浓缩滤液以产生浓缩的滤液的步骤。在某些实施方案中，该方法还可包括用水或含盐水(例如，15-20% NaCl的水溶液)洗涤浓缩的滤液的步骤。
也提供式 IV化合物：
其中：
Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R1是离去基团。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，离去基团是选自以下的磺酸酯离去基团：甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯、苯磺酸酯，和对溴苯磺酸酯。
在某些实施方案中，化合物是：
。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有式 IVa的绝对立体化学：
。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
进一步提供一种制备式 IV化合物的方法：
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R1是磺酸酯离去基团，
所述方法包括使式 III化合物：
其中Ar如上给出，
与选自以下的化合物反应：甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲苯磺酸酐和甲磺酸酐，其中所述反应在碱的存在下，在有机溶剂中进行，
由此制备所述式 IV化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，反应进行10分钟至2小时的时间。
在某些实施方案中，碱是有机胺或碳酸钾。
在某些实施方案中，式 III化合物是：
。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有式 IVa的绝对立体化学：
在某些实施方案中，式 IV化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式 IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
也提供制备式 V化合物的方法，
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，和羟基C1-6烷基，
该方法包括以下步骤：
　a) 将以下物质的混合物在65-70℃的温度下搅拌1-12小时：
　　i) 式 IV化合物：
　其中Ar如上给出；和
　R1是离去基团，
　　ii) 式 VI的取代的嘧啶：
,
其中R2和R3如上给出；
　　iii) 碱；和
　　iv) 有机溶剂；
然后
　b) 使该混合物与含水碱反应2至20小时的时间，
由此制备所述式 V化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有式 IVa的绝对立体化学：
。
在某些实施方案中，式 IV化合物具有至少75、80、85、90、95、98、99%，或更大的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
进一步提供制备式 VI化合物的方法：
其中R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基，
该方法包括加热以下物质的混合物的步骤：
　　i) 式 B化合物：
　其中：
　R2和R3如上给出；和
　R4是C1-6烷基、
　　ii) 醇盐或氢氧化物盐，
　　iii) 硫醇，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备所述式VI化合物。
在某些实施方案中，加热是达到50至140℃的温度。在某些实施方案中，加热包括煮沸或回流混合物。
在某些实施方案中，加热进行5-50小时的时间。
也提供制备式 B化合物的方法：
其中：
R2和R3各自独立地选自氢和C1-6烷基；和
R4是C1-6烷基，
该方法包括混合：
　　i) 式 A化合物：
　其中R4如上给出、
　　ii) 三甲基铝，
　　iii) 钯催化剂，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备所述式 B化合物。
在某些实施方案中，混合步骤进行12至48小时的时间。
在某些实施方案中，混合步骤在20至110℃的温度下进行。
进一步提供制备式 B化合物的方法：
其中：
R2和R3各自独立地选自氢和C1-6烷基；和
R4是C1-6烷基、
该方法包括混合：
　　i) 式 A化合物：
　其中R4如上给出、
　　ii) 镍催化剂(例如，Ni(acac)2、Ni(PPh3)2Cl2，或Ni(dppp)Cl2)，
　　iii) 烷基镁卤化物，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备所述式 B化合物。
在某些实施方案中，混合进行6-36小时的时间。
在某些实施方案中，混合在10至30℃的温度下进行。
也提供制备式 VII化合物的方法：
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，和羟基C1-6烷基，
该方法包括以下步骤：
　a) 用第一氧化剂氧化式 V化合物：
其中Ar、R2和R3如上给出,
形成式 VIII的醛：
其中Ar、R2和R3如上给出；然后
　b) 用第二氧化剂氧化式 VIII的醛，
由此制备所述式VII化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
在某些实施方案中，第一氧化剂是次氯酸钠。
在某些实施方案中，步骤a) 的氧化用有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(TEMPO)催化。
在某些实施方案中，第二氧化剂是亚氯酸钠。
在某些实施方案中，第一氧化剂和第二氧化剂是相同的。在某些实施方案中，第一氧化剂和第二氧化剂是不同的。
进一步提供制备式 VII化合物的方法，
其中Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；和
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，和羟基C1-6烷基，
该方法包括：用次氯酸钠和亚氯酸钠氧化式 V化合物：
其中Ar、R2和R3如上给出,
由此制备所述式 VII化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
在某些实施方案中，氧化用次氯酸钠和亚氯酸钠同时进行。
在某些实施方案中，氧化用有效量的TEMPO催化。
也提供一种制备式 IX化合物的方法：
,
其中：
Ar是芳基例如苯基，该芳基可以是未取代的，或例如被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和卤代C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，和羟基C1-6烷基；和
Ar'是吡啶基：
其中：
R4选自：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，和(C1-6烷氧基)C1-6烷基；
R5选自：氢、卤素、C1-6烷基，和卤代C1-6烷基；和
R6选自：氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基，和氰基；
该方法包括使式 VII化合物：
其中Ar、R2和R3如上给出,
与式 X化合物反应的步骤：
；
其中R4、R5，和R6如上给出，
所述反应在有机溶剂中，在有机胺和酰胺偶合剂的存在下进行，
以制备所述式 IX化合物。
在某些实施方案中，Ar是苯基，该苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
应该理解，以上列出的和本文公开的方法所用的任何化合物可以立体化学纯的形式提供并包括在本公开中。在某些实施方案中，立体化学纯的化合物具有大于约75%重量的一种立体异构体的化合物和少于约25%重量的其它立体异构体的化合物，大于约80%重量的一种立体异构体的化合物和少于约20%重量的其它立体异构体的化合物，或大于约85%重量的一种立体异构体的化合物和少于约15%重量的其它立体异构体的化合物，或大于约90%重量的一种立体异构体的化合物和少于约10%重量的其它立体异构体的化合物，或大于约95%重量的一种立体异构体的化合物和少于约5%重量的其它立体异构体的化合物，或大于约97%重量的一种立体异构体的化合物和少于约3%重量的其它立体异构体的化合物，或大于约98%重量的一种立体异构体的化合物和少于约2%重量的其它立体异构体的化合物。在某些实施方案中，立体化学纯的化合物具有大于99%重量的一种立体异构体的化合物和少于1%重量的其它立体异构体的化合物。
如上所指明的，在某些实施方案中，本文描述的化合物可作为盐，例如药学上可接受的盐提供。
实施例
概论：
柱层析使用Biotage SP4进行。溶剂去除使用Büchii旋转蒸发器或者Genevac离心蒸发器进行。制备型LC/MS使用Waters自动纯化仪(autopurifier)和19 x 100mm XTerra 5微米MS C18柱，在酸性流动相条件下进行。NMR谱使用Varian 400或者500 MHz分光计记录。
术语"惰性的"用于描述反应器(例如，反应容器、烧瓶、玻璃反应器等)，其中反应器中的空气已被基本上没有湿气的或干燥的惰性气体(例如氮气、氩气等)替换。如本文所用的术语"当量" (缩写：equiv.)描述与预先确立的原料比较的试剂或反应化合物的化学计量(摩尔比)。如本文所用的术语"重量" (缩写：wt)对应于与以下实施例具体提及的反应或纯化的特定化学成分的质量比较的物质或一组物质的质量比。该比率计算为：g/g，或Kg/Kg。如本文所用的术语"体积" (缩写：vol)对应于与预先确立的反应或纯化的化学成分的质量或体积相比较的、给定的物质或一组物质的体积比。在方程中所用的单位包括数量级匹配。例如，比率计算为：mL/mL、mL/g、L/L或L/Kg。
下文阐述制备本发明的化合物的通用方法和实验。在某些情况下，具体的化合物通过实施例的方式描述。然而，将要理解的是在每种情况下，根据下述的流程和实验制备一系列本发明的化合物。
本文使用以下缩写：
缩写 定义
TMS 三甲基甲硅烷基
TBAF 四丁基氟化铵
NaOH 氢氧化钠
Bu4N HSO4 四丁基硫酸氢铵
THF 四氢呋喃
rt 室温
h 小时
NaCl 氯化钠
HCOOH 甲酸
V 体积
equiv. 当量
wt 重量
CDI N,N-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
Aq 含水的
Sat. 饱和的
HCl 盐酸
HRMS 高分辨率质谱
nBuLi 正-丁基锂
NH4Cl 氯化铵
MeOH 甲醇
EtOAc 乙酸乙酯
NaHCO3 碳酸氢钠
M 摩尔浓度(摩尔/升)
T 温度
MTBE 甲基叔丁基醚
TLC 薄层层析
N 当量浓度(当量/升)
iPrMgBr 异丙基溴化镁
LiCl 氯化锂
NaOAc 乙酸钠
NH4OH 氢氧化铵
HPLC 高效液相层析
ee 对映体过量
DMI 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(imidazolidinone)
UV 紫外线
RRT 相对保留时间
OROT 旋光性
Bz 苯甲酰基
ACN 乙腈
®T3P (Archimica,德国) 三-正-丙基膦酸酐
HATU N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
A. 制备式 II 的环丙烷化合物
(1S,5R)-1-(3- 氟代苯基 )-3- 氧 杂 双 环 [3.1.0] 己 -2- 酮 (4) . 使3-氟代苯基乙腈(1,200 g,1.48 mol,1.0 equiv.)溶于THF (1500 mL)并冷却至-3℃。向该溶液中滴加入钠双(三甲基甲硅烷基)胺(2.0 M在THF中的溶液，1520 mL，3.04 mol，2.05 equiv.)，维持低于7℃的内温。于0℃，将该混合物搅拌29 h，此后使之升温至室温并通过加入水(85 mL)猝灭。通过旋转蒸发将混合物浓缩至近乎干燥，先后加入乙醇(1500 mL)和氢氧化钾水溶液(2.0 M，1477 mL)。将该混合物加热至80℃并在该温度下老化5小时，此后使之冷却至室温。加入盐酸水溶液(6 M，944 mL)和水(189 mL)。将该混合物加热至 60℃并在该温度下老化2小时。将该混合物冷却至室温并加入晶种4 ((1S,5R)-1-(3-氟代苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮) (1.5 g，0.005 equiv.)。将所得浆液搅拌过夜，然后过滤。用2:1水/乙醇溶液(2 x 200 mL)和水(3 x 400 mL)依次洗涤滤饼，直至滤液的pH为pH=7。在氮气吹扫下，在真空中干燥滤饼，得到(1S,5R)-1-(3-氟代苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮(4，205.31 g，70%得率，91% ee)，为灰白色结晶固体。
(1S,5R)-1-(3-氟代苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 – 7.36 (m, 1H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 7.31 – 7.28 (m, 1H), 7.14 – 7.08 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.35, 161.98 (d, J CF = 243.1 Hz), 137.67 (d, J CF = 8.2 Hz), 130.15 (d, J CF = 8.6 Hz), 124.19 (d, J CF = 2.8 Hz), 115.01 (d, J CF = 22.4 Hz), 113.95 (d, J CF = 20.9 Hz), 67.93, 30.70 (d, J CF = 2.4 Hz), 25.57, 19.99.
对于C11H10FO2 [M+H]+的HRMS计算值193.0665；实测值193.0659。
监测以上方法步骤的HPLC方法TM-1172：
设备、试剂和流动相：
设备：
试剂：
流动相：
HPLC参数：
层析参数
TM-1213：用于4的手性HPLC测定
设备、试剂和流动相：
设备：
试剂：
己烷： HPLC级、EMD (目录号HX0296-1)或等同物.
2-丙醇： HPLC级，J.T. Baker (目录号9095-03)或等同物.
流动相：
流动相A：
使用合适的量筒，加入900 mL己烷和100 mL 2-丙醇至合适的烧瓶中。充分混合并在使用期间在线脱气。
HPLC参数：
层析参数：
HPLC柱： AD-H 4.6 x 250 mm 5 μm, Chiral Tech目录号19325或等同物.
温度： 25℃
流速： 1.0 mL/min. 流速可被调整获得指定的保留时间。
等度 流动相A
注射体积： 5.0 μL
检测： UV 检测器 213 nm
采集时间： 15 min
再平衡时间： N/A
总运行时间： 15 min
计算：
在允许对得自样品分析部分的结果进行分析之前，系统适应性试验必须通过所有的接受标准。
%-对映体过量计算：
使用从每个样品分析注射和以下的方程获得的合适的峰面积计算每个4样品制备物的%-对映体过量(%-ee)：
注意：化合物19是化合物4的对映体。
化合物4的对映体过量经计算为91%。
B. 制备式 I 化合物
((1S,2R)-1-(3- 氟代苯基 ) 环 丙 烷 -1,2- 二基 ) 二甲醇 (5). 在氮气下，使(1S,5R)-1-(3-氟代苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮(4，10.08 g，0.052 mol，1.0 equiv.)溶于2-甲基-THF (75.60 mL)。使该溶液冷却至-5至-10℃，并将2.0 M四氢硼酸锂/THF (39.34 mL，0.079 mol，1.5 equiv.)加入到反应混合物中，同时维持内温低于0℃。于20-25℃，将反应物搅拌14-16小时并通过HPLC和TLC (EtOAc/庚烷 = 1/1)监测。一旦反应完成，将该反应混合物冷却至0-5℃并以维持内温低于5℃的速率反向猝灭至预先冷却(0-5℃)的20%柠檬酸水溶液(50.40 mL，1.67 equiv.)中。一旦完成猝灭，使反应混合物升温至20-25℃并搅拌至少20 min。含水层用2-甲基-THF (50.40 mL)反萃取一次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(20.16 mL)洗涤一次并用20%NaCl水溶液(20.16 mL)洗涤一次。在减压下除去溶剂，然后与2-甲基-THF一起共沸，直至KF少于1500 ppm，得到标题化合物，((1S,2R)-1-(3-氟代苯基)环丙烷-1,2-二基)二甲醇；5 (10.29 g)。
((1S,2R)-1-(3-氟代苯基)环丙烷-1,2-二基)二甲醇：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.28 (td, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 7.16 – 7.09 (m, 1H), 6.96 – 6.85 (m, 1H), 3.99 – 3.93 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.9, 9.5 Hz, 1H), 1.52 (tt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 1.10 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 164.10 (d, J CF = 243.6 Hz), 148.96 (d, J CF = 7.5 Hz), 130.74 (d, J CF = 8.4 Hz), 125.61 (d, J CF = 2.7 Hz), 116.77 (d, J CF = 21.6 Hz), 113.93 (d, J CF = 21.3 Hz), 67.16, 63.31, 33.04, 28.09, 17.44.
监测方法步骤B的HPLC方法：
设备：
试剂：
流动相：
HPLC参数
层析参数
C. 制备式 III 的乙酸酯
((1R,2S)-2-(3- 氟代苯基 )-2-( 羟 基 甲基 ) 环 丙基 ) 甲基乙酸 酯 (6). 在氮气下，将((1S,2R)-1-(3-氟代苯基)环丙烷-1,2-二基)二甲醇(5，7.89 g，0.040 mol，1.0 equiv.)溶于2-甲基-THF (23.68 mL)中。加入脂肪酶丙烯酸树脂(南极假丝酵母脂肪酶B、Sigma-Aldrich，Saint Louis，Missouri) (417.5 mg，5.0 wt%)。加入乙酸乙烯酯(5.56 mL，0.060 mol，1.5 equiv.)，并于20-25℃搅拌反应混合物，同时通过HPLC和TLC (EtOAc/庚烷 = 1/1)监测一乙酸酯和二乙酸酯的比率(8-9 h)。一旦反应完成，通过过滤除去脂肪酶并用2-甲基-THF (71.04 mL)清洗。合并滤液和洗液并用15% NaCl水溶液(27.63 mL)和饱和NaCl水溶液(23.68 mL)顺序洗涤。在减压下除去溶剂，然后与2-甲基-THF一起共沸，直至KF少于1500 ppm，得到标题化合物，((1R,2S)-2-(3-氟代苯基)-2-(羟基甲基)环丙基)甲基乙酸酯，6 (9.59 g)。
((1R,2S)-2-(3-氟代苯基)-2-(羟基甲基)环丙基)甲基乙酸酯：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.28 (tt, J = 19.4, 9.7 Hz, 1H), 7.18 – 7.14 (m, 1H), 7.12 – 7.04 (m, 1H), 6.96 – 6.87 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.58 – 1.49 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 0.95 – 0.90 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 173.03, 164.10 (d, J CF = 243.8 Hz), 148.31 (d, J CF = 7.4 Hz), 130.86 (d, J CF = 8.4 Hz), 125.78 (d, J CF = 2.8 Hz), 116.90 (d, J CF = 21.4 Hz), 114.16 (d, J CF = 21.3 Hz), 66.46, 65.77, 33.39, 24.73, 20.92, 16.79.
监测方法步骤B的HPLC方法：
设备、试剂和流动相：
　　设备：
　　试剂：
　　流动相：
HPLC参数：
D. 制备式 IV 化合物
(1R,2S)-2-(3- 氟代苯基 )-2-(( 甲苯磺 酰 氧基 ) 甲基 ) 环 丙基 ) 甲基乙酸 酯 (8). 在氮气下，使((1R,2S)-2-(3-氟代苯基)-2-(羟基甲基)环丙基)甲基乙酸酯(6，9.59 g，0.040 mol，1.0 equiv.)溶于2-甲基-THF (95.9 mL)。使该溶液冷却至10-15℃，并将吡啶(11.4 mL，0.141 mol，3.5 equiv.)加入到反应混合物，同时维持内温低于15℃。将对-甲苯磺酸酐(15.76 g，0.048 mol，1.2 equiv.)固体分批加入到反应混合物中，同时维持内温低于15℃。于10-15℃将反应物搅拌至少1小时，同时通过HPLC和TLC (EtOAc/庚烷 = 1/1)监测。一旦反应完成，反应混合物用水(38.4 mL)猝灭，同时维持内温低于25℃。有机层用1 N HCl洗涤两次(每次洗涤为38.0 mL)至pH 1-2 (第二次水洗)，然后用饱和NaHCO3水溶液(33.6 mL)洗涤至pH ≥ 7，接着用饱和NaCl水溶液(23.98 mL)洗涤。分离有机层并在减压下浓缩至约24.0 mL。在搅动下缓慢加入正-庚烷(86.3 mL)。于20-22℃搅拌悬浮液至少30 min，然后于0-5℃搅拌至少1 h。过滤悬浮液并用正-庚烷洗涤滤饼至少两次(每次洗涤使用14.4 mL)。在氮气下和/或真空干燥滤饼，得到标题化合物((1R,2S)-2-(3-氟代苯基)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)环丙基)甲基乙酸酯(8，11.05 g，89.3% ee)，为灰白色至褐色固体。
((1R,2S)-2-(3-氟代苯基)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)环丙基)甲基乙酸酯：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 7.23 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.95 – 6.90 (m, 1H), 6.90 – 6.84 (m, 1H), 4.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 9.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.68 (tt, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 171.38, 162.58 (d, J CF = 244.6 Hz), 144.92, 144.51 (d, J CF = 7.4 Hz), 132.52, 129.73 (d, J CF = 8.5 Hz), 129.51, 127.36, 124.50 (d, J CF = 2.9 Hz), 115.47 (d, J CF = 21.8 Hz), 113.45 (d, J CF = 21.3 Hz), 74.17, 63.50, 28.94, 23.49, 20.11, 19.49, 15.67.
对于C20H21FO5SNa [M+Na]+ 的HRMS计算值 415.0991；实测值415.0973.
监测方法步骤D的HPLC方法：
流动相：
HPLC参数：
8 的手性 HPLC 测定
TM-1257：8的手性HPLC测定
设备、试剂和流动相：
设备：
试剂：
己烷： HPLC级、EMD (目录号HX0296-1)或等同物。
2-丙醇： HPLC级、J.T.Baker (目录号9095-03)或等同物。
流动相：
流动相A：
使用合适的量筒，加入900 mL己烷和100 mL 2-丙醇至合适的烧瓶中。充分混合并在使用期间在线脱气。
HPLC参数：
层析参数：
计算：
%-对映体过量计算：
使用从每个样品分析和以下的方程获得的合适峰面积，计算8的%-对映体过量(%-ee)：
注意：化合物9是化合物8的对映体。
化合物8的对映体过量经计算为89.3%。
E. 制备式 V 化合物
((1R,2S)-2-(((2,4- 二甲基 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-(3- 氟代苯基 )- 环 丙基 ) 甲醇 (11). 在氮气下，使((1R,2S)-2-(3-氟代苯基)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)环丙基)甲基乙酸酯(8，11.05 g，0.028 mol，1.0 equiv.)、2,4-二甲基嘧啶-5-醇(3.74 g，0.030 mol，1.07 equiv.)，和碳酸铯(22.94 g，1.8 equiv.)溶于ACN (110.5 mL)。将溶液剧烈搅拌并加热至65-70℃ 2-3小时。通过HPLC和TLC (EtOAc/庚烷 = 1/1)监测反应。一旦完成，将1 N NaOH水溶液(71.82 mL)加入到反应混合物中。于20-25℃将反应混合物搅拌10-16 h，并经HPLC和TLC (EtOAc/庚烷 = 1/1)监测。一旦水解反应完成，用MTBE (110.50 mL)稀释反应混合物并搅拌至少15 min。含水层用MTBE (55.25 mL)反萃取一次。合并有机层并用饱和的NaCl水溶液(33.15 mL)洗涤一次。在减压下除去溶剂，得到标题化合物；((1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)环丙基)甲醇：(11，8.51 g)。
((1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-环丙基)甲醇：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.33 (td, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 22.5, 10.5 Hz, 2H), 3.72 – 3.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.51 – 1.43 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 6.0, 5.3 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 162.48 (d, J CF = 243.0 Hz), 158.91, 156.26, 149.51, 147.47 (d, J CF = 7.5 Hz), 139.85, 130.35 (d, J CF = 8.5 Hz), 124.72 (d, J CF = 2.5 Hz), 115.54 (d, J CF = 21.3 Hz), 113.43 (d, J CF = 20.9 Hz), 72.73, 60.70, 29.23, 28.64, 24.94, 18.77, 17.06.
对于C17H20FN2O2 [M+H]+的HRMS计算值303.1590；实测值303.1517.
监测方法步骤E的HPLC方法：
样品制备：
将反应混合物(5 µL)与1 mL乙腈合并，混合和注射。
层析条件的概述：
F. 制备式 VII 化合物
(1R,2S)-2-(((2,4- 二甲基 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-(3- 氟代苯基 ) 环 丙 烷 - 甲酸 (13). 使((1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)环丙基)甲醇(11，87.5 g，290 mmol，1.0 equiv.)溶于甲苯(390 mL)。向该混合物中加入pH 7的缓冲液(107 g，由在94.4 mL水中的4.46 g磷酸氢二钠和7.79 g磷酸二氢钠制备)和2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(TEMPO) (0.93 g，5.9 mmol，0.02 equiv.)。将混合物冷却至0℃并滴加入次氯酸钠溶液(5%活性氯，383 mL，304 mmol，1.05 equiv.)，维持内温低于9℃。使该混合物升温至室温并搅拌2 h。向该混合物中加入盐酸水溶液(2.0 M，8.73 mL，0.05 equiv.)，接着加入亚氯酸钠(36.0 g，318 mmol，1.1 equiv.)的水(87 mL)溶液，维持内温低于26℃。将该混合物于室温下搅拌4 h，然后冷却至10℃。加入硫代硫酸钠(92 g，579 mmol，2.0 equiv.)的水(177 mL)溶液，维持内温低于20℃。将该混合物搅拌20 min，然后加入氢氧化钠水溶液(4 N，87 mL，348 mmol，1.2 equiv.)以达到约pH = 13。将该混合物加热至80℃经4小时，然后冷却至室温。停止搅拌并分离各相。收集较低的水相而上层的有机相用4 N氢氧化钠溶液(17 mL)洗涤一次。合并的水相用盐酸水溶液(4 N，17 mL)酸化至pH = 4并用乙酸乙酯(2 x 470 mL)萃取。合并的有机相用约20% NaCl水溶液(175 mL)洗涤。有机相通过旋转蒸发浓缩，得到96.84 g粗品油。使部分(74 g)该粗品油溶于乙腈(400 mL)并通过旋转蒸发浓缩至干。加入另一份乙腈(400 mL)并将混合物再次浓缩至干。向残留物中加入乙腈(370 mL)。将该混合物加热至 65℃，得到澄清的溶液。将混合物冷却至室温，然后冷却至0℃并在此温度下保持6 h。过滤混合物并用乙腈(2 x 74 mL)洗涤湿饼。在真空下用氮气吹扫来干燥滤饼，然后于20托和40℃真空炉中干燥，得到(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)环丙烷甲酸(13，56.9 g，80%得率)，为灰白色结晶固体。
(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-环丙烷甲酸：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 – 7.22 (m, 1H), 7.10 (td, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 1.63 – 1.54 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 172.65, 162.48 (d, J CF = 243.6 Hz), 159.08, 156.24, 149.45, 145.15 (d, J CF = 7.5 Hz), 139.60, 130.71 (d, J CF = 8.5 Hz), 124.79 (d, J CF = 2.6 Hz), 115.60 (d, J CF = 21.8 Hz), 114.32 (d, J CF = 20.8 Hz), 71.15, 33.92 (d, J CF = 2.0 Hz), 26.46, 24.96, 19.72, 18.70.
对于C17H18FN2O3 [M+H]+的HRMS计算值317.1301；实测值317.1298.
样品制备：
将10 µL反应混合物转移至装有1 mL稀释溶液的HPLC小瓶中，并通过涡旋混合。将100 µL的该溶液转移至装有1 mL稀释溶液的HPLC小瓶中，并通过涡旋混合。这是样品溶液。
层析条件概述：
G. 制备式 IX 化合物
(1R,2S)-2-(((2,4- 二甲基 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-(3- 氟代苯基 )-N-(5- 氟代吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 烷 甲 酰 胺 (14). 在氮气下，使(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-环丙烷甲酸(13，12.80 g，0.040 mol，1.0 equiv.)和2-氨基-5-氟代吡啶(4.76 g，0.0425 mol，1.05 equiv.)溶于乙酸乙酯(102.4 mL)。使该溶液冷却至0-5℃，并将N,N-二异丙基乙胺(14.10 mL，0.081 mol，2.0 equiv.)加入到反应混合物中，同时维持内温在0-15℃。于0-10℃，将该反应混合物搅拌20-30分钟。将正-丙基膦酸酐(T3P；50% w/w在乙酸乙酯中的溶液，36.1 g，1.4 equiv.)加入到反应混合物中，同时维持内温在0-15℃。将反应物于20-25℃搅拌至少20-24小时并经HPLC和TLC (EtOAc/庚烷 = 1/1)监测。一旦完成反应，使反应混合物冷却至0-5℃，然后用水(64.0 mL)猝灭，同时维持内温低于10-15℃。含水层用MTBE (76.8 mL)反萃取一次。合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液(38.4 mL)洗涤一次和用水(38.4 mL)洗涤一次。有机层经精细过滤(polish filtered)并用MTBE (12.8 mL)清洗滤器。然后在减压下浓缩有机层至最小的可搅拌体积。将乙酸乙酯(60.8 mL)加入到反应混合物中并将该混合物加热至不超过50℃，以得到澄清溶液。在搅拌下缓慢加入正-庚烷(86.3 mL)。将反应混合物冷却至20-25℃，并于20-25℃将悬浮液搅拌至少1 h，然后于0-5℃搅拌至少1 h。过滤该悬浮液并用5:1庚烷/乙酸乙酯(2 x 12.8 mL)洗涤滤饼两次。在氮气下和/或真空中干燥滤饼，得到标题化合物，(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-N-(5-氟代吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(14，12.54 g，>99% ee)，为白色至灰白色固体。
(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-N-(5-氟代吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 – 7.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76 – 1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 168.68, 161.98 (d, J CF = 242.3 Hz), 158.46, 155.15, 155.38 (d, J CF = 247.9 Hz), 148.90, 148.51, 145.00 (d, J CF = 7.7 Hz), 139.37, 135.15 (d, J CF = 24.9 Hz), 130.06 (d, J CF = 8.4 Hz), 125.05 (d, J CF = 19.5 Hz), 124.70 (d, J CF = 2.6 Hz), 115.71 (d, J CF = 21.7 Hz), 114.20 (d, J CF = 4.1 Hz), 113.70 (d, J CF = 20.9 Hz), 70.80, 34.09 (d, J CF = 1.9 Hz), 26.90, 24.38, 18.37, 17.78.
对于C22H21F2N4O2 [M+H]+的HRMS计算值411.1627；实测值411.1632.
样品制备：
将500 µL反应混合物转移至含500 µL乙腈的HPLC小瓶中，并经涡旋混合。
层析条件的概述：
(1R,2S)-2-(((2,4- 二甲基 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-(3- 氟代苯基 )-N-(5- 氟代吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 烷 甲 酰 胺(14)的手性 HPLC 测定
TM-1186：化合物14的手性HPLC测定
设备、试剂和流动相：
设备：
试剂：
庚烷： HPLC级、EMD (目录号HX0078-1)或等同物.
2-丙醇： HPLC级、EMD (目录号PX1838-1)或等同物.
流动相：
流动相A：加入1000 mL庚烷至合适的烧瓶中。充分混合并在使用期间在线脱气。
流动相B：加入1000 mL的2-丙醇至合适的烧瓶中。充分混合并在使用期间在线脱气。
HPLC参数：
层析参数：
计算：
%-对映体过量计算：
使用从每个样品分析和以下的方程获得的合适峰面积计算14的%-对映体过量(%-ee)：
注意：化合物14的对映体是化合物15。
化合物14的对映体过量经计算为 >99%。
制备式 IX 化合物的备选程序
(1R,2S)-2-(((2,4- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-(3- 氟代苯基 )-N-(5- 氟代吡啶 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺 (14) 。
在氮气下，使(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)环丙烷-甲酸(13，12.80 g，0.040 mol，1.0 equiv.)、2-氨基-5-氟代吡啶(4.76 g，0.0425 mol，1.05 equiv.)，和N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HATU；16.16 g，0.0425 mol，1.05 equiv.)溶于DMF (64.0 mL)。使该溶液冷却至0-5℃，并将N,N-二异丙基乙胺(14.10 mL，0.081 mol，2.0 equiv.)加入到反应混合物中，同时维持内温低于10℃。将反应物于20-25℃搅拌至少20-24小时并经HPLC和TLC (EtOAc/庚烷 = 1/1)监测。如果(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)环丙烷-甲酸是 > 2%，则于20-25℃加入另外的N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(基于转化)，然后将N,N-二异丙基乙胺(基于转化)加入到反应混合物，同时维持内温低于10℃。如果(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)环丙烷-甲酸是 ≤ 2%，但从中间体向标题化合物的转化率是 < 97%，则于20-25℃，将另外的2-氨基-5-氟代吡啶(基于转化)加入到反应混合物中。一旦完成反应，将反应混合物用MTBE (51.2 mL)稀释并冷却至0-5℃。用水(64.0 mL)猝灭之，同时维持内温低于10-15℃。使反应混合物升温至20-25℃，并加入MTBE (76.8 mL)。含水层用MTBE (128.0 mL)反萃取一次和用甲苯(102.4 mL)反萃取一次。合并有机层并用饱和的NaHCO3水溶液(38.4 mL)和用18% NaCl水溶液(2 x 32.0 mL)洗涤一次。分析有机层中的HATU副产物：如果其是 > 0.2%，则需要额外的18% NaCl水溶液洗涤。有机层经精细过滤并用MTBE (12.8 mL)清洗滤器。然后减压浓缩至最小的可搅拌体积。残留物中残留的甲苯是 ≤ 10%。将乙酸乙酯(60.8 mL)加入到反应混合物中并将该混合物加热至不超过50℃以得到澄清溶液。使该溶液冷却至20-25℃，并在搅拌下缓慢加入正-庚烷 (86.3 mL)。于20-25℃，将悬浮液搅拌至少30 min，然后于0-5℃搅拌至少1 h。过滤该悬浮液并用5:1庚烷/乙酸乙酯(2 x 12.8 mL)洗涤滤饼。在氮气下和/或真空中干燥滤饼，得到标题化合物，(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-N-(5-氟代吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(14，11.65 g)，为白色至灰白色固体。
(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-N-(5-氟代吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 – 7.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76 – 1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 168.68, 161.98 (d, J CF = 242.3 Hz), 158.46, 155.15, 155.38 (d, J CF = 247.9 Hz), 148.90, 148.51, 145.00 (d, J CF = 7.7 Hz), 139.37, 135.15 (d, J CF = 24.9 Hz), 130.06 (d, J CF = 8.4 Hz), 125.05 (d, J CF = 19.5 Hz), 124.70 (d, J CF = 2.6 Hz), 115.71 (d, J CF = 21.7 Hz), 114.20 (d, J CF = 4.1 Hz), 113.70 (d, J CF = 20.9 Hz), 70.80, 34.09 (d, J CF = 1.9 Hz), 26.90, 24.38, 18.37, 17.78.
对于C22H21F2N4O2[M+H]+ 的HRMS计算值411.1627；实测值411.1632.
H. 制备式 VI 化合物
5- 甲氧基 -2,6- 二甲基嘧啶 -1- 鎓氯化物 (17). 使2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(16，400 g，2.23 mol，1.0 equiv)溶于2-甲基四氢呋喃(4.0 L)。向该混合物中加入三甲基铝(2.0 M在庚烷中，2200 mL，2.0 equiv.)，维持内温低于35℃。加入四(三苯膦)钯(0) (25.8 g，0.022 mol，0.01 equiv.)并将该混合物加热至80℃。于80℃将该混合物搅拌24 h，冷却至室温并缓慢加入到冷(5-10℃)的氢氧化钠水溶液(6 N，4.0 L)中，维持猝灭溶液的内温低于15℃ (警告：甲烷气体逸出)。使该混合物升温至室温并允许搅拌30 min，此后停止搅拌并分离各相。分离各相。借助于额外的2-甲基四氢呋喃(1.0 L)，通过预先装填的木炭柱(200 g)过滤上层有机相。将该溶液浓缩至2/3体积。用新鲜的2-甲基四氢呋喃(4.0 L)稀释该混合物，然后在真空下浓缩，直至收集4.0 L馏出物。向剩余的溶液中缓慢加入氯化氢在异丙醇(5 M，670 mL，3.35 mol，1.5 equiv.)中的溶液，导致结晶固体的沉淀。搅拌浆液1 h，并过滤。用2-甲基四氢呋喃(800 mL)洗涤湿饼，然后在真空下用氮气吹扫来干燥，得到5-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-1-鎓氯化物(17，279 g，70%得率)，为淡黄色固体。
5-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-1-鎓氯化物：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 160.14, 155.22, 150.35, 134.89, 57.02, 21.80, 18.46.
对于C7H11N2O [M+H]+的HRMS计算值139.0871；实测值139.0874.
5- 甲氧基 -2,6- 二甲基嘧啶 -1- 鎓氯化物 (17). 向装配有机械搅拌器、加料漏斗、温度探针和N2 入口的三颈圆底烧瓶中依序装入2-MeTHF (330 mL，10.5 vol，含水量：<300ppm)，2,4-二氯-5-甲氧基-嘧啶(16，30.0 g，0.164 mol) (FWD Chem，Shanghai，China或Amfinecom，Inc.，St. Petersburg，VA)和NiCl2(dppp) (1.4 g，2.6 mmol，1.6 mol%)。通过在减压下抽空，使所得混合物脱气，接着用氮气(3次，于室温下)吹洗。使所得混合物冷却至15℃并通过滴液漏斗加入3 M甲基氯化镁的THF (125 mL，2.25 equiv.)溶液，同时维持内温于15-25℃达1.5 h(注意：于15-20℃缓慢加入第一个6 mL MeMgCl，并老化15 min以激活催化剂)。用2-MeTHF (15 mL)清洗滴液漏斗。加入额外的MeMgCl后，借助于冷却水-浴，经1小时使反应物升温至室温。将反应物于室温下搅拌13 h，用水-浴冷却(在此时，HPLC指示反应完成。镁盐沉淀为金黄色浆液)。将所得浆液通过导管，以维持温度低于30℃的速率而转移至预冷却(10℃)的15%柠檬酸水溶液(300 mL)中，并剧烈搅拌双相混合物15 min。用2-MeTHF (60 mL)清洗反应烧瓶。搅拌15 min后，加入氢氧化铵 (28%，150 mL)，保持温度低于30℃ (含水层的pH：~10)。将双相混合物搅拌另外15 min。在此时，加入氯化钠(83 g)并使之溶解(~20 min)。相分离后，用2-MeTHF (300 mL)反萃取含水层。相分离后，合并有机层，浓缩并通过2-MeTHF冲洗液(300 mL)共沸干燥(低于40℃)。通过在线CUNO-滤器过滤沉淀的无机盐，并用120 mL 2-MeTHF清洗。合并清洗液与初始滤液。
盐形成和分离：于10℃，用5 N HCl/2-异丙醇(33 mL，0.165 mol)处理在2-MeTHF (总体积270 mL)中的粗嘧啶。经30分钟将浆液冷却至-10 ~ -15℃，并在此温度下老化另外30 min。过滤所得浆液，并用预冷却的2-MeTHF (45 mL，-15℃)清洗。在伴有氮气吹扫的真空下将湿饼干燥过夜，得到22.2 g (77.4%) 2,4-二甲基-5-甲氧基-嘧啶HCl盐，17，为黄色至橙色结晶固体。
5-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-1鎓氯化物：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 160.14, 155.22, 150.35, 134.89, 57.02, 21.80, 18.46.
对于C7H11N2O [M+H]+的HRMS计算值139.0871；实测值139.0874.
2,4- 二甲基嘧啶 -5- 醇 (18). 将1-丁醇(158 mL)加入到装配有机械搅拌器、温度探针、氮气入口和蒸馏设备的反应烧瓶中。将该溶剂冷却至10-15℃并分3份加入叔丁醇钾(33.7 g，0.3 mol)，同时维持内温低于40℃。将1-十二烷硫醇(43.2 mL，0.18 mol)加入到所得悬浮液中，并于20-25℃搅动30 min。
将1-十二烷硫醇(43.2 mL，0.18 mol)加入到该悬浮液中并于室温下将混合物搅拌另外30 min。接着，在有效搅拌下，分3份加入5-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-1-鎓氯化物，17，(21 g，0.12 mol)，并用1-丁醇(10 mL)清洗入口。在真空并用氮气冲洗(3X)下使反应烧瓶脱气，然后在氮气氛下维持。将该反应混合物加热至117~120℃，并收集易挥发的叔丁醇(~30 mL)。然后，将反应物在回流温度(120-125℃)老化20 h (转化率为99.5%)。使反应混合物冷却至10-15℃，并于10-15℃加入6 N HCl (90 mL)。加入去离子水(63 mL)，并将反应物于室温下老化20 min。加入庚烷(126 mL)，搅动15 min，和允许分离15 min。将含有产物的较低的含水层引入合适的容器中。上面的有机层用合并的水溶液(84 mL)，6 N HCl (21 mL)和MeOH (42 mL)萃取。用水(42 mL)反萃取有机层。合并含水层，并冷却至10-15℃。用50%氢氧化钠(26 mL)将含水层的pH调节至6.8-7.2。加入氯化钠(37.8 g)，并将反应物搅拌30 min。装入2-MeTHF (140 mL)，搅拌15 min，并允许分离。含水层用2-MeTHF (140 mL)反萃取2次，在每次萃取(0.5 mL 6 N HCl，含水层的所需pH是6.8 ~ 7.2)后调整含水层的pH。注意：在每次萃取后含水层的pH稍有上升，因此其应被相应地调整(用0.25 mL 6 N HCl)。合并有机层并在减压下浓缩至最小的可搅拌体积，维持内温低于40℃。使浓缩的溶液与2-MeTHF (3 x 65 mL)一起共沸干燥，然后加入2-MeTHF以调整最终溶剂体积至100 mL (应该溶解反应器壁上的任何产物)。使用烧结的玻璃漏斗滤除不溶性无机物质。反应器和过滤罐用2-MeTHF (40 mL)清洗。在维持内温低于40℃时，减压下浓缩滤液至约60 mL的总批体积。然后将反应物用庚烷(4 x 80 mL)处理(chased)并将最终的批体积调节至总体积65 mL。然后，经30 min将浆液混合物冷却至0-5℃，并在该温度下老化1h。过滤所得浆液，并将湿饼用预冷却(0-5℃)的庚烷(63 mL)清洗。在伴有氮气吹洗的真空下，于室温干燥湿饼24 h，得到11.6 g 2,4-二甲基嘧啶-5-醇(18，78~ 85%得率)。
2,4-二甲基嘧啶-5-醇：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.28 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 157.24, 153.71, 147.60, 141.80, 24.39, 18.33.
对于C6H9N2O [M+H]+的HRMS计算值125.0715；实测值125.0720.
2,4- 二甲基嘧啶 -5- 醇 (18) 的备选制备 . 向22-升圆底烧瓶中装入叔丁醇钾(1200 g，11 mol，3.5 equiv.)和1-丁醇(2700 mL)。将该混合物搅拌40 min，然后加入1-癸烷硫醇(1300 mL，6.1 mol，2.0 equiv.)。向所得浆液中分批加入5-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-1-鎓氯化物(17，532 g，3.05 mol，1.0 equiv.)，需要时使用极少量的1丁醇用于清洗。将该混合物加热至105-110℃并在此温度下搅拌24小时。将该混合物冷却至室温并缓慢加入盐酸水溶液(6 N，2000 mL)，维持内温低于35℃。加入庚烷(2700 mL)并将混合物搅拌10 min。停止搅拌并分离各相。用额外的6 N HCl溶液(1000 mL)回洗上层的有机相。合并含水相并通过加入氢氧化钠水溶液(50% w/w，789 mL)中和至pH = 7-8，然后用2-甲基四氢呋喃(2 x 3000 mL)萃取。通过真空蒸馏除去2-甲基四氢呋喃并用庚烷(3000 mL)替换。将混合物浓缩至近乎干燥并加入庚烷(1300 mL)。过滤所得浆液并用庚烷(3 x 400 mL)洗涤湿饼。在伴有氮气吹扫的真空下干燥滤饼，得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇(18，281 g，74%得率)，为灰白色固体。
2,4-二甲基嘧啶-5-醇：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 157.24, 153.71, 147.60, 141.80, 24.39, 18.33.
对于C6H9N2O [M+H]+的HRMS计算值125.0715；实测值125.0720.

Claims (139)

1. 一种制备式I化合物的方法，
其中Ar是苯基，所述苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，
所述方法包括以下步骤：
i) 提供包含式II化合物和有机溶剂的组合物：
其中Ar如上给出，其中所述组合物在-30至40℃的温度下；和
ii) 将氢化物还原剂加入到所述组合物中，其中所述还原剂将所述式II化合物还原为所述式I化合物，
由此制备所述式I化合物。
2. 权利要求1的方法，其中Ar为未取代的或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
3. 权利要求1或权利要求2的方法，其中所述组合物在-30至30℃的温度下提供。
4. 权利要求1或权利要求2的方法，其中所述组合物在-30至10℃的温度下提供。
5. 权利要求1或权利要求2的方法，其中所述组合物在-10至0℃的温度下提供。
6. 权利要求1或权利要求2的方法，其中所述组合物在-10至-5℃的温度下提供。
7. 权利要求1-6的任一项的方法，其中有机溶剂是芳族烃溶剂、脂族烃溶剂、卤代烃溶剂或醚溶剂。
8. 权利要求1-6的任一项的方法，其中有机溶剂是四氢呋喃或甲苯。
9. 权利要求1-6的任一项的方法，其中有机溶剂是四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃的混合物。
10. 权利要求1-9的任一项的方法，其中氢化物还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、三丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化锌，和三乙基硼氢化锂。
11. 权利要求1-9的任一项的方法，其中氢化物还原剂是硼氢化锂或三乙基硼氢化锂。
12. 权利要求1-11的任一项的方法，所述方法还包括在所述加入步骤后混合组合物12至24小时的步骤。
13. 权利要求11的方法，所述方法还包括通过将温和的含水酸加入到所述组合物中猝灭还原的步骤。
14. 权利要求13的方法，其中所述温和的含水酸是柠檬酸、EDTA或酒石酸。
15. 权利要求13的方法，其中所述温和的含水酸是柠檬酸。
16. 权利要求1-15的任一项的方法，其中式II化合物具有式IIa的绝对立体化学：
。
17. 权利要求16的方法，其中化合物具有至少80%的式IIa立体异构体的对映体过量(ee)。
18. 权利要求16的方法，其中化合物具有至少85%的式IIa立体异构体的对映体过量(ee)。
19. 权利要求16的方法，其中化合物具有至少90%的式IIa立体异构体的对映体过量(ee)。
20. 权利要求16的方法，其中化合物具有至少95%的式IIa立体异构体的对映体过量(ee)。
21. 权利要求16的方法，其中化合物具有至少98%的式IIa立体异构体的对映体过量(ee)。
22. 权利要求1-16的任一项的方法，其中式II化合物是以下化合物：
。
23. 权利要求1-22的任一项的方法，其中式I化合物具有式Ia的绝对立体化学：
。
24. 权利要求23的方法，其中化合物具有至少80%的式Ia立体异构体的对映体过量(ee)。
25. 权利要求23的方法，其中化合物具有至少85%的式Ia立体异构体的对映体过量(ee)。
26. 权利要求23的方法，其中化合物具有至少90%的式Ia立体异构体的对映体过量(ee)。
27. 权利要求23的方法，其中化合物具有至少95%的式Ia立体异构体的对映体过量(ee)。
28. 权利要求23的方法，其中化合物具有至少98%的式Ia立体异构体的对映体过量(ee)。
29. 权利要求1-28的任一项的方法，其中式I化合物是：
。
30. 一种式III化合物：
其中Ar是苯基，所述苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基。
31. 权利要求30的化合物，其中Ar为未取代的或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
32. 权利要求30的化合物，其中所述化合物是：
。
33. 一种制备式III化合物的方法：
其中Ar是苯基，所述苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，
所述方法包括使以下物质的混合物反应5-36小时的时间：
　　i) 式Ia化合物：
　　　其中Ar如上给出，
　　ii) 乙酸乙烯酯，
　　iii) 脂肪酶，和
　　iv) 有机溶剂
由此制备式III化合物。
34. 权利要求33的方法，其中Ar为未取代的或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
35. 权利要求33或权利要求34的方法，其中有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、醚溶剂、丙酮或乙腈。
36. 权利要求33-35的任一项的方法，其中反应步骤进行7-18小时的时间。
37. 权利要求33-36的任一项的方法，其中所述脂肪酶是南极假丝酵母(Candida Antarctica)脂肪酶。
38. 权利要求33-36的任一项的方法，其中所述脂肪酶是偶合至丙烯酸树脂的南极假丝酵母B脂肪酶。
39. 权利要求33-38的任一项的方法，其还包括在所述反应后过滤该混合物以产生滤液，并浓缩滤液以产生浓缩的滤液的步骤。
40. 权利要求39的方法，所述方法还包括用水或含盐水洗涤浓缩的滤液的步骤。
41. 权利要求39的方法，所述方法还包括用15-20% NaCl的水溶液洗涤浓缩的滤液的步骤。
42. 一种式IV化合物：
其中：
Ar是苯基，所述苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；和
R1是离去基团。
43. 权利要求42的化合物，其中Ar为未取代的或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
44. 权利要求42或权利要求43的化合物，其中离去基团是选自以下的磺酸酯离去基团：甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯、苯磺酸酯和对溴苯磺酸酯。
45. 权利要求42或权利要求43的化合物，其中离去基团是甲磺酸酯。
46. 权利要求42或权利要求43的化合物，其中离去基团是甲苯磺酸酯。
47. 权利要求42的化合物，其中所述化合物是：
。
48. 权利要求42-47的任一项的化合物，其中式IV化合物具有式IVa的绝对立体化学：
。
49. 权利要求48的化合物，其中化合物具有至少80%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
50. 权利要求48的化合物，其中化合物具有至少85%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
51. 权利要求48的化合物，其中化合物具有至少90%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
52. 权利要求48的化合物，其中化合物具有至少95%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
53. 权利要求48的化合物，其中化合物具有至少98%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
54. 一种制备式IV化合物的方法：
其中Ar是苯基，所述苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；和
R1是磺酸酯离去基团，
所述方法包括使式III化合物：
其中Ar如上给出，
与选自以下的化合物的反应：甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲苯磺酸酐和甲磺酸酐，其中所述反应在碱的存在下，在有机溶剂中进行，由此制备所述式IV化合物。
55. 权利要求54的方法，其中Ar为未取代的或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
56. 权利要求54或权利要求55的方法，其中所述反应进行10分钟至2小时的时间。
57. 权利要求54-56的任一项的方法，其中碱是有机胺或碳酸钾。
58. 权利要求54-56的任一项的方法，其中碱是选自以下的有机胺：三乙胺、二异丙基乙胺和DBU (1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
59. 权利要求54-56的任一项的方法，其中碱是吡啶。
60. 权利要求54-59的任一项的方法，其中有机溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈和乙酸乙酯。
61. 权利要求54-59的任一项的方法，其中有机溶剂是二氯甲烷。
62. 权利要求54-59的任一项的方法，其中有机溶剂是2-甲基四氢呋喃。
63. 权利要求54-62的任一项的方法，其中所述式III化合物是：
。
64. 权利要求54-63的任一项的方法，其中式IV化合物具有式IVa的绝对立体化学：
。
65. 权利要求64的方法，其中化合物具有至少80%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
66. 权利要求64的方法，其中化合物具有至少85%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
67. 权利要求64的方法，其中化合物具有至少90%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
68. 权利要求64的方法，其中化合物具有至少95%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
69. 权利要求64的方法，其中化合物具有至少98%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
70. 一种制备式V化合物的方法，
其中Ar是苯基，所述苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；和
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基，
所述方法包括以下步骤：
　a) 在65-70℃的温度下，搅拌以下物质的混合物1-12小时：
　　i) 式IV化合物：
　其中Ar如上给出；和
　R1是离去基团，
　　ii) 式VI的取代的嘧啶：
其中R2和R3如上给出；
　　iii) 碱；和
　　iv) 有机溶剂；然后
　b) 使所述混合物与含水碱反应2至20小时的时间，
由此制备所述式V化合物。
71. 权利要求70的方法，其中Ar为未取代的或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
72. 权利要求70或权利要求71的方法，其中R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
73. 权利要求70-72的任一项的方法，其中步骤a) 的碱是碳酸铯或DBU (1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
74. 权利要求70-73的任一项的方法，其中步骤b) 的含水碱是含水氢氧化物或碳酸盐。
75. 权利要求70-73的任一项的方法，其中步骤b) 的含水碱是含水氢氧化钠。
76. 权利要求70-73的任一项的方法，其中步骤b) 的含水碱是含水氢氧化钾。
77. 权利要求70-76的任一项的方法，其中有机溶剂选自：乙腈、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃。
78. 权利要求70-77的任一项的方法，其中式IV化合物具有式IVa的绝对立体化学：
。
79. 权利要求78的方法，其中化合物具有至少80%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
80. 权利要求78的方法，其中化合物具有至少85%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
81. 权利要求78的方法，其中化合物具有至少90%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
82. 权利要求78的方法，其中化合物具有至少95%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
83. 权利要求78的方法，其中化合物具有至少98%的式IVa立体异构体的对映体过量(ee)。
84. 一种制备式VI化合物的方法：
其中R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基，
所述方法包括加热以下物质的混合物的步骤：
　　i) 式B化合物：
　其中：
　R2和R3如上给出；和
　R4是C1-6烷基，
　　ii) 醇盐或氢氧化物盐，
　　iii) 硫醇，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备所述式VI化合物。
85. 权利要求84的方法，其中所述加热是达到50至140 ºC的温度。
86. 权利要求84的方法，其中所述加热包括煮沸所述混合物。
87. 权利要求84的方法，其中所述加热包括回流所述混合物。
88. 权利要求84-87的任一项的方法，其中所述加热进行5-50小时的时间。
89. 权利要求84-88的任一项的方法，其中所述醇盐是乙醇盐、叔-丁醇盐、3-甲基-3-戊醇盐，或7-戊醇盐。
90. 权利要求84-88的任一项的方法，其中所述醇盐是叔-丁醇盐。
91. 权利要求84-88的任一项的方法，其中所述醇盐是叔丁醇钾。
92. 权利要求84-91的任一项的方法，其中所述硫醇是1-癸烷硫醇或1-十二烷硫醇。
93. 权利要求84-92的任一项的方法，其中所述有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1-丁醇、2-丁醇、叔-丁醇、异-丁醇。
94. 权利要求84-92的任一项的方法，其中所述有机溶剂是1-丁醇。
95. 一种制备式B化合物的方法：
　其中：
　R2和R3各自独立地选自氢和C1-6烷基；和
　R4是C1-6烷基，
所述方法包括混合：
　　i) 式A化合物：
　其中R4如上给出，
　　ii) 三甲基铝，
　　iii) 钯催化剂，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备所述式B化合物。
96. 权利要求95的方法，其中所述钯催化剂是四-(三苯膦)钯(0)。
97. 权利要求95或权利要求96的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
98. 权利要求95-97的任一项的方法，其中所述混合步骤进行12至48小时的时间。
99. 权利要求95-98的任一项的方法，其中所述混合步骤在20至110 ºC的温度进行。
100. 权利要求95-99的任一项的方法，所述方法还包括用包含碱的水猝灭反应的步骤。
101. 权利要求100的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
102. 权利要求95-101的任一项的方法，所述方法还包括用包含氯化氢和醇的溶液处理所述式B化合物以获得为盐酸盐的所述式B化合物的步骤。
103. 权利要求102的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丁基卡必醇乙酸酯、甘油及其组合。
104. 权利要求102的方法，其中所述醇是异丙醇。
105. 一种制备式B化合物的方法：
　其中：
　R2和R3各自独立地选自氢和C1-6烷基；和
　R4是C1-6烷基；
所述方法包括混合：
　　i) 式A化合物：
　其中R4如上给出，
　　ii) 镍催化剂，
　　iii) 烷基镁卤化物，和
　　iv) 有机溶剂，
由此制备所述式B化合物。
106. 权利要求105的方法，其中所述镍催化剂选自：Ni(acac)2, Ni(PPh3)2Cl2或Ni(dppp)Cl2。
107. 权利要求105的方法，其中所述镍催化剂是Ni(dppp)Cl2。
108. 权利要求105-107的任一项的方法，其中所述烷基镁卤化物是甲基氯化镁。
109. 权利要求105-108的任一项的方法，其中所述有机溶剂是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
110. 权利要求105-109的任一项的方法，其中所述混合进行6-36小时的时间。
111. 权利要求105-110的任一项的方法，其中所述混合在10至30℃的温度下进行。
112. 权利要求105-111的任一项的方法，所述方法还包括用包含酸的水猝灭反应的步骤。
113. 权利要求112的方法，其中所述酸是柠檬酸。
114. 权利要求112或权利要求113的方法，所述方法还包括在所述猝灭步骤后加入氢氧化铵的步骤。
115. 权利要求105-114的任一项的方法，其中所述方法还包括使式B化合物与包含氯化氢和醇的溶液反应，以获得为盐酸盐的所述式B化合物。
116. 权利要求115的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丁基卡必醇乙酸酯、甘油及其组合。
117. 权利要求115的方法，其中所述醇是异丙醇。
118. 一种制备式VII化合物的方法：
其中Ar是苯基，所述苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；和
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基，
所述方法包括以下步骤：
　a) 用第一氧化剂氧化式V化合物：
其中Ar、R2和R3如上给出，
形成式VIII的醛：
其中Ar、R2和R3如上给出；然后
　b) 用第二氧化剂氧化式VIII的醛，
由此制备所述式VII化合物。
119. 权利要求118的方法，其中Ar为未取代的或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
120. 权利要求118或权利要求119的方法，其中R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
121. 权利要求118-120的任一项的方法，其中第一氧化剂是次氯酸钠。
122. 权利要求121的方法，其中所述步骤a)的氧化用有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(TEMPO)催化。
123. 权利要求118-122的任一项的方法，其中第二氧化剂是亚氯酸钠。
124. 权利要求118-122的任一项的方法，其中第一氧化剂和第二氧化剂是相同的。
125. 权利要求118-122的任一项的方法，其中第一氧化剂和第二氧化剂是不同的。
126. 权利要求118-125的任一项的方法，其中所述步骤a)和/或步骤b)的氧化在选自以下的有机溶剂中进行：二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈和乙酸乙酯。
127. 权利要求126的方法，其中所述有机溶剂是甲苯。
128. 一种制备式VII化合物的方法，
其中Ar是苯基，所述苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；和
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基，
所述方法包括：用次氯酸钠和亚氯酸钠氧化式V化合物：
其中Ar、R2和R3如上给出，
由此制备所述式VII化合物。
129. 权利要求128的方法，其中Ar为未取代的或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
130. 权利要求128或权利要求129的方法，其中R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
131. 权利要求128-130的任一项的方法，其中所述用次氯酸钠和亚氯酸钠的氧化同时地进行。
132. 权利要求128-131的任一项的方法，其中所述氧化用有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(TEMPO)催化。
133. 一种制备式IX化合物的方法：
,
其中：
Ar是苯基，所述苯基可以是未取代的，或被独立地选自以下的取代基取代1-3次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；和
Ar'是吡啶基：
其中：
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基)C1-6烷基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；和
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基和氰基；
所述方法包括使式VII化合物：
其中Ar、R2和R3如上给出，
与式X化合物反应的步骤：
；
其中R4、R5和R6如上给出,
所述反应在有机溶剂中，在有机胺和酰胺偶合剂的存在下进行，以制备所述式IX化合物。
134. 权利要求133的方法，其中Ar为未取代的或被独立地选自以下的卤素取代1-3次：氯、氟、溴和碘。
135. 权利要求133或权利要求134的方法，其中R2和R3各自独立地选自：氢和C1-6烷基。
136. 权利要求133-135的任一项的方法，其中所述有机溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙酮、甲苯、乙腈和二氯甲烷。
137. 权利要求133-136的任一项的方法，其中所述酰胺偶合剂是烷基膦酸酐。
138. 权利要求133-136的任一项的方法，其中所述酰胺偶合剂是丙基膦酸酐。
139. 权利要求133-136的任一项的方法，其中所述酰胺偶合剂是三-正丙基膦酸酐。
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