CN106478486B - 一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106478486B CN106478486B CN201610826776.8A CN201610826776A CN106478486B CN 106478486 B CN106478486 B CN 106478486B CN 201610826776 A CN201610826776 A CN 201610826776A CN 106478486 B CN106478486 B CN 106478486B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxoindole
- amino acid
- beta
- hydroxy
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 title claims abstract description 18
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 3
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 48
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 12
- -1 amino acid esters compound Chemical class 0.000 description 11
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRJZCACJJKZDNV-UHFFFAOYSA-N Methyldiazonium ion Chemical compound C[N+]#N RRJZCACJJKZDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- YHXXRTABZHHPQS-UHFFFAOYSA-N ethanediazonium Chemical compound CC[N+]#N YHXXRTABZHHPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- XNSPDJAXCBZCRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XNSPDJAXCBZCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDLUAACCNVSQA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2 FPDLUAACCNVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930000732 piperidine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种式(I)β‑羟基‑α‑氨基酸酯衍生物及其合成方法,以重氮化合物、取代氧化吲哚及氨气为原料,在催化剂存在的条件下,在有机溶剂中,经过一步三组分反应得到产物。本发明的方法具有高的原子经济性、原料便宜易得、反应条件温和、产率高、操作简单安全等优点。本发明涉及具有两个手性中心的β‑羟基‑α‑氨基酸酯衍生物其水解产物即β‑羟基‑α‑氨基酸是一类重要的氨基酸,不仅本身具有很多的生物活性,而且也是很多具有生物活性的复杂天然产物的重要结构片段。因此可作为重要的医药和化工的中间体,在药用领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于合成医药化工领域,具体涉及一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物及其化学合成方法和应用。
背景技术
β-羟基-α-氨基酸酯类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中,基于其高的生物活性,对该类化合物的合成是有机化学研究的重要领域之一。
现有许多文献报道合成β-羟基-α-氨基酸酯类化合物的方法,产物中氨基的主要来源是一些活性较高的氨基化合物。如胡文浩教授公开了利用三组分一步合成β-羟基-α-氨基酸酯类化合物的方法(见,Synlett 2009,No.13,2109–2114.),但依然存在底物适用的局限性和原料的来源不易问题。本发明基于该研究的基础上,使用了便宜易得的氨气作为氨源,高效合成了新的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物。
发明内容
本发明克服了现有技术中β-羟基-α-氨基酸酯衍生物合成方法中所存在的底物适用范围不广,原料昂贵不易得到等缺陷,提出了利用便宜易得来源广的氨气来合成β-羟基-α-氨基酸酯衍生物的方法。本发明的方法具有高的原子经济性、原料便宜易得、底物适用性广、反应条件温和、产率高、操作简单安全等优点。本发明所合成的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物可作为重要的医药和化工的中间体,在药用领域具有广泛的应用前景。
本发明提出了一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物,如式(I)所示,
其中,R1为C1-C3烷基,烯丙基;R2为氢、C1-C2烷基、卤素,所述卤素为氟、溴、氯、碘。
优选地,R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基;R2为氢、甲基、氟、溴、氯。
进一步优选地,R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基;R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴、4-氯、6-氯或7-氯。
进一步优选地,R1为乙基、烯丙基,R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴。
本发明还提出了一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物的化学合成方法,以式(1)重氮化合物、式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚及氨气为原料,在催化剂存在的条件下,在有机溶剂中,经过一步三组分反应得到所述产物式(I)β-羟基-α-氨基酸酯衍生物。
所述合成反应具体为,将式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚和Fe(TPP)Cl溶解在有机溶剂中,于特定温度下将氨气通入到上述有机溶液中,20分钟后将式(1)重氮化合物迅速一次性加入到前述混合溶液中,一分钟后停止通氨气,反应、纯化得到高产率的式(I)所示的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物。其中,对反应得到的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物经柱层析进行分离提纯。
本发明所述合成反应如式(II)所示:
其中,R1为C1-C3烷基,烯丙基;R2为氢、C1-C2烷基、卤素,所述卤素为氟、溴、氯、碘。
优选地,R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基;R2为氢、甲基、氟、溴、氯。
优选地,R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基;R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴、4-氯、6-氯或7-氯。
进一步优选地,R1为乙基、烯丙基,R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴。
所述重氮化合物包括烷基重氮酯、烯丙基重氮酯。
式(2)化合物包括氧化吲哚和取代氧化吲哚,其中,所述取代氧化吲哚为5-甲基氧化吲哚、5-氟氧化吲哚、5-溴氧化吲哚、4-氯氧化吲哚、6-氯氧化吲哚或7-氯氧化吲哚。
其中,所述式(1)重氮化合物、式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚、催化剂的投料量摩尔比为式(1)重氮化合物:式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚:催化剂=1.0-1.5:1.0-1.2:0.01-0.05,优选地为,1.5:1.0:0.03。
其中,以氧化吲哚或取代氧化吲哚为基准,所述氨气的用量为2-3equiv,优选地为2equiv。
其中,所述的催化剂选自Fe(TPP)Cl、Fe(P-MeTPP)Cl、Fe(P-MeOTPP)Cl、Fe(P-ClTPP)Cl,优选地为Fe(TPP)Cl。
其中,所述的有机溶剂包括四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯(Toluene)。优选地,为四氢呋喃(THF)。
其中,所述反应的温度为65℃-100℃,优选地为65℃。
其中,所述反应的时间为1min--20min,优选地为5min。
本发明所述合成反应机理如下所示:
所述机理为:首先三价的卟啉铁被重氮还原为二价铁,二价铁与重氮反应生成金属卡宾中间体,金属卡宾受氨的亲电进攻形成铵基叶立德。靛红对于铵基叶立德的捕捉即可得到三组分产物。
在一个具体的实施例子中,本发明β-羟基-α-氨基酸酯衍生物的合成方法为:以重氮化合物、取代氧化吲哚及氨气为原料,Fe(TPP)Cl为催化剂,以有机溶剂为溶剂,经过一步三组分反应,除去有机溶剂得粗产物,经柱层析分离纯化得到产物。具体步骤为:将取代氧化吲哚和Fe(TPP)Cl溶解在有机溶剂中,于65℃下将氨气通入到上述有机溶液中,20分钟后将重氮化合物迅速一次性加入到前述混合溶液中,一分钟后停止通氨气,反应、纯化得到高产率的式(I)所示的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物。所述重氮化合物、取代氧化吲哚、催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物:取代氧化吲哚:催化剂=1.5:1.0:0.03。
本发明还提出了依据本发明的合成方法所得到的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物,如式(I)所示,
其中,R1为C1-C3烷基,烯丙基;R2为氢、C1-C2烷基、卤素,所述卤素为氟、溴、氯、碘。
优选地,R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基;R2为氢、甲基、氟、溴、氯。
优选地,R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基;R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴、4-氯、6-氯或7-氯。
进一步优选地,R1为乙基、烯丙基,R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴。
本发明还提出了所述β-羟基-α-氨基酸酯衍生物在作为手性源合成喜树碱及取代哌啶类生物碱等天然产物的应用。
本发明的有益效果在于:(1)本发明中使用氨气作为原料,便宜易得,来源广阔,用于工业生产中可有效地降低生产成本。(2)本发明通过一步三组分反应得到本发明中新的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物,高灵活性,高选择性以及高的原子经济性、底物适用性广、反应条件温和、产率高、操作简单、产物易于提纯,安全有效等优点。(3)本发明涉及具有两个手性中心的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物可作为重要的医药和化工的中间体,在药用领域具有广泛的应用前景;随着近年来原子经济性概念的日益发展,该反应也将会收到越来越多的关注。而将该种方法运用于药物合成领域也具有广阔的前景。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1HNMR示意图。
图2为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例3所得产物的1HNMR示意图。
图4为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图5为实施例5所得产物的1HNMR示意图。
图6为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图9为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图10为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图11为实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图12为实施例11所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图,对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
实施例1:
将取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入甲基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=30:1)分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-1)所示。合计产率:72%,dr值:60:40。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.37–7.17(m,6H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),4.97(d,J=15.7Hz,1H),4.79(d,J=15.7Hz,1H),4.28–4.12(m,2H),2.00(s,1H),1.63(s,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.57,174.64,143.87,135.50,129.99,128.75,127.90,127.62,127.39,124.86,122.68,109.40,78.94,62.19,61.78,43.87,22.28,13.92.
实施例2:
将取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入甲基重氮(0.45mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=30:1)分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-1)所示。合计产率:65%,dr值:57:43。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.37–7.17(m,6H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),4.97(d,J=15.7Hz,1H),4.79(d,J=15.7Hz,1H),4.28–4.12(m,2H),2.00(s,1H),1.63(s,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.57,174.64,143.87,135.50,129.99,128.75,127.90,127.62,127.39,124.86,122.68,109.40,78.94,62.19,61.78,43.87,22.28,13.92.
实施例3:
将取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入乙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=30:1)分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-2)所示。合计产率:74%,dr值:58:42。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J=7.5,0.8Hz,1H),7.38–7.16(m,7H),7.01(td,J=7.6,1.0Hz,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),5.00(d,J=15.8Hz,1H),4.75(d,J=15.8Hz,1H),4.27(qd,J=7.1,0.8Hz,2H),2.56(dq,J=14.9,7.5Hz,1H),1.82(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),0.90(t,J=7.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.17,173.67,144.16,135.52,129.94,128.70,127.67,127.54,127.32,125.39,122.50,109.35,79.87,65.86,62.16,43.81,27.27,14.09,7.63.
实施例4:
将取代氧化吲哚(0.24mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入乙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=30:1)分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-2)所示。合计产率:72%,dr值:54:46。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J=7.5,0.8Hz,1H),7.38–7.16(m,7H),7.01(td,J=7.6,1.0Hz,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),5.00(d,J=15.8Hz,1H),4.75(d,J=15.8Hz,1H),4.27(qd,J=7.1,0.8Hz,2H),2.56(dq,J=14.9,7.5Hz,1H),1.82(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),0.90(t,J=7.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.17,173.67,144.16,135.52,129.94,128.70,127.67,127.54,127.32,125.39,122.50,109.35,79.87,65.86,62.16,43.81,27.27,14.09,7.63.
实施例5:
将取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入烯丙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-3)所示。合计产率:77%,dr值:57:43。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J=7.4Hz,1H),7.36(d,J=7.5Hz,2H),7.30(t,J=7.5Hz,2H),7.24(m,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),5.74–5.52(m,1H),5.20(m,3H),4.98(d,J=15.7Hz,1H),4.79(d,J=15.7Hz,1H),4.24–4.04(m,2H),3.28(dd,J=13.7,6.3Hz,1H),2.60(dd,J=13.7,8.4Hz,1H),1.72(s,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.52,173.34,143.89,135.50,131.56,130.02,128.73,127.89,127.61,127.43,125.12,122.64,120.69,109.37,78.96,65.04,62.17,43.91,38.83,13.98.
实施例6:
将取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于80℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入烯丙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-3)所示。合计产率:78%,dr值:56:44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J=7.4Hz,1H),7.36(d,J=7.5Hz,2H),7.30(t,J=7.5Hz,2H),7.24(m,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),5.74–5.52(m,1H),5.20(m,3H),4.98(d,J=15.7Hz,1H),4.79(d,J=15.7Hz,1H),4.24–4.04(m,2H),3.28(dd,J=13.7,6.3Hz,1H),2.60(dd,J=13.7,8.4Hz,1H),1.72(s,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.52,173.34,143.89,135.50,131.56,130.02,128.73,127.89,127.61,127.43,125.12,122.64,120.69,109.37,78.96,65.04,62.17,43.91,38.83,13.98.
实施例7:
将7-氯取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入烯丙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-4)所示。合计产率:70%,dr值:58:42。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),7.34–7.15(m,6H),6.97(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),5.72–5.52(m,1H),5.41–5.13(m,5H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.24(dd,J=13.7,6.3Hz,1H),2.57(dd,J=13.8,8.5Hz,1H),1.76(s,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.24,173.13,139.90,137.18,132.56,131.34,131.09,128.50,127.14,126.68,123.65,123.53,120.96,115.66,78.10,65.12,62.33,45.07,38.66,13.97
实施例8:
将7-氯取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.002mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入烯丙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-4)所示。合计产率:60%,dr值:55:45。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),7.34–7.15(m,6H),6.97(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),5.72–5.52(m,1H),5.41–5.13(m,5H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.24(dd,J=13.7,6.3Hz,1H),2.57(dd,J=13.8,8.5Hz,1H),1.76(s,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.24,173.13,139.90,137.18,132.56,131.34,131.09,128.50,127.14,126.68,123.65,123.53,120.96,115.66,78.10,65.12,62.33,45.07,38.66,13.97
实施例9:
将5-甲基取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入烯丙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-5)所示。合计产率:77%,dr值:60:40。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.14(m,7H),7.06–6.90(m,1H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),5.71–5.50(m,1H),5.36–5.13(m,2H),4.92(d,J=15.5Hz,1H),4.62(d,J=15.5Hz,1H),3.99–3.67(m,2H),2.99(dd,J=13.3,5.4Hz,1H),2.75(dd,J=13.3,9.5Hz,1H),2.31(s,3H),0.88(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.74,173.47,141.45,135.69,132.12,131.62,129.97,128.69,127.72,127.68,127.64,126.32,121.27,108.89,65.18,61.39,43.88,37.23,21.15,13.65.
实施例10:
将5-甲基取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(P-MeTPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入烯丙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-5)所示。合计产率:70%,dr值:53:47。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.14(m,7H),7.06–6.90(m,1H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),5.71–5.50(m,1H),5.36–5.13(m,2H),4.92(d,J=15.5Hz,1H),4.62(d,J=15.5Hz,1H),3.99–3.67(m,2H),2.99(dd,J=13.3,5.4Hz,1H),2.75(dd,J=13.3,9.5Hz,1H),2.31(s,3H),0.88(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.74,173.47,141.45,135.69,132.12,131.62,129.97,128.69,127.72,127.68,127.64,126.32,121.27,108.89,65.18,61.39,43.88,37.23,21.15,13.65.
实施例11:
将5-溴取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入烯丙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-6)所示。合计产率:76%,dr值:58:42。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.37–7.22(m,14H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),6.53(d,J=8.3Hz,1H),5.71–5.48(m,2H),5.32–5.17(m,2H),4.96(d,J=15.8Hz,1H),4.92(d,J=15.6Hz,1H),4.76(d,J=15.8Hz,1H),4.62(d,J=15.6Hz,1H),4.24–4.11(m,2H),3.96–3.72(m,2H),3.24(dd,J=13.7,6.5Hz,1H),2.93(dd,J=13.3,5.4Hz,2H),2.72(dd,J=13.3,9.5Hz,2H),2.55(dd,J=13.7,8.3Hz,1H),1.19(t,J=7.1Hz,3H),0.90(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.29,176.05,173.26,173.06,142.97,135.08,135.00,132.76,132.49,131.18,131.11,129.96,128.84,128.74,128.43,127.89,127.78,127.64,127.35,121.65,120.98,115.38,115.33,110.80,110.53,79.03,76.92,65.12,64.96,62.34,61.62,43.96,38.81,37.26,14.00,13.69.
实施例12:
将5-溴取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺中组成反应体系,于65℃下向体系中通氨气20分钟。结束后,迅速一次性加入烯丙基重氮(0.3mmol)。发现立即有大量气体产生,且溶液颜色变为红色后,反应一分钟,停止通氨气。反应10分钟。减压旋蒸除去溶剂,得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化分别得到一对非对映异构体,其中之一的结构如式(1-6)所示。合计产率:65%,dr值:51:49。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.37–7.22(m,14H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),6.53(d,J=8.3Hz,1H),5.71–5.48(m,2H),5.32–5.17(m,2H),4.96(d,J=15.8Hz,1H),4.92(d,J=15.6Hz,1H),4.76(d,J=15.8Hz,1H),4.62(d,J=15.6Hz,1H),4.24–4.11(m,2H),3.96–3.72(m,2H),3.24(dd,J=13.7,6.5Hz,1H),2.93(dd,J=13.3,5.4Hz,2H),2.72(dd,J=13.3,9.5Hz,2H),2.55(dd,J=13.7,8.3Hz,1H),1.19(t,J=7.1Hz,3H),0.90(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.29,176.05,173.26,173.06,142.97,135.08,135.00,132.76,132.49,131.18,131.11,129.96,128.84,128.74,128.43,127.89,127.78,127.64,127.35,121.65,120.98,115.38,115.33,110.80,110.53,79.03,76.92,65.12,64.96,62.34,61.62,43.96,38.81,37.26,14.00,13.69.
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (8)
1.一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,以式(1)重氮化合物、式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚及氨气为原料,在催化剂存在的条件下,在有机溶剂中,经过一步三组分反应得到所述产物式(I)β-羟基-α-氨基酸酯衍生物,其中,使用的催化剂为Fe(TPP)Cl、Fe(P-MeTPP)Cl、Fe(P-MeOTPP)Cl、Fe(P-ClTPP)Cl,所述合成反应如式(II)所示:
其中,R1为C1-C3烷基,烯丙基;R2为氢、C1-C2烷基、卤素,所述卤素为氟、溴、氯、碘。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述反应温度为65℃-100℃。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述反应的时间为1min-20min。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述重氮化合物、氧化吲哚或取代氧化吲哚、催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物:氧化吲哚或取代氧化吲哚:催化剂=1.0-1.5:1.0-1.2:0.01-0.05。
5.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述重氮化合物、氧化吲哚或取代氧化吲哚、催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物:氧化吲哚或取代氧化吲哚:催化剂=1.5:1.0:0.03。
6.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,以氧化吲哚或取代氧化吲哚为基准,所述氨气的用量为2-3equiv。
7.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述氧化吲哚或取代氧化吲哚为
8.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610826776.8A CN106478486B (zh) | 2016-09-18 | 2016-09-18 | 一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610826776.8A CN106478486B (zh) | 2016-09-18 | 2016-09-18 | 一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106478486A CN106478486A (zh) | 2017-03-08 |
CN106478486B true CN106478486B (zh) | 2019-04-30 |
Family
ID=58267247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610826776.8A Expired - Fee Related CN106478486B (zh) | 2016-09-18 | 2016-09-18 | 一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106478486B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102070510A (zh) * | 2011-01-30 | 2011-05-25 | 华东师范大学 | 一种3-羟基吲哚衍生物及其合成方法和应用 |
CN103864668A (zh) * | 2012-12-14 | 2014-06-18 | 华东师范大学 | 一种3-羟基氧化吲哚衍生物的制备方法 |
-
2016
- 2016-09-18 CN CN201610826776.8A patent/CN106478486B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102070510A (zh) * | 2011-01-30 | 2011-05-25 | 华东师范大学 | 一种3-羟基吲哚衍生物及其合成方法和应用 |
CN103864668A (zh) * | 2012-12-14 | 2014-06-18 | 华东师范大学 | 一种3-羟基氧化吲哚衍生物的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Bond cleavage, fragment modification and reassembly in enantioselective three-component reactions;Dan Zhang,等;《Nature Communications》;20150114;第6卷;第6801-6808页 |
Chaoqun Ma,等.Iron Porphyrin-Catalyzed Three-Component Reaction of Ethyl Diazoacetate with Aliphatic Amines and β,γ-Unsaturated α‑Keto Esters.《ORGANIC LETTERS》.2013,第15卷(第24期),第6140-6143页. |
Enantioselective trapping of oxonium ylide intermediates by N-benzhydryl-α-imino ester: Synthesis of β-tetrasubstituted α-amino acids;Shi-Kun Jia,等;《Chinese Chemical Letters》;20160725;第28卷;第213-217页 |
Iron porphyrins catalyze the synthesis of non-protected amino acid esters from ammonia and diazoacetates;Iris Aviv,等;《Chem. Commun.》;20060920;第4477-4479页 |
Trapping of an Ammonium Ylide with Activated Ketones: Synthesis of β-Hydroxy-α-Amino Esters with Adjacent Quaternary Stereocenters;Xin Guo,等;《Synlett》;20091231(第13期);第2109-2114页,支持信息第1页 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106478486A (zh) | 2017-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Jefferies et al. | Iron-catalyzed C–N bond formation via the Beckmann rearrangement | |
CN106966900A (zh) | 一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法 | |
Hua et al. | The sunlight-promoted aerobic selective cyclization of olefinic amides and diselenides | |
Zhang et al. | Direct stereoselective synthesis of 1-amino-2, 5-diarylcyclohexanecarboxylic acid derivatives based on a [5+ 1] annulation of divinyl ketone and isocyanoacetate | |
CN106478486B (zh) | 一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 | |
CN102977017A (zh) | 一种由铜化合物催化制备6(5h)-菲啶酮的方法 | |
CN104860980B (zh) | 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用 | |
CN103435477B (zh) | 一种合成对乙氧基苯甲酸的方法 | |
CN115433114A (zh) | 一种3-羟基四氢吡咯类化合物的合成方法 | |
CN112480004B (zh) | 一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用 | |
CN109384702B (zh) | 一种n-二硫代氨基甲酸酯吲哚类化合物的制备方法 | |
CN111892528B (zh) | 一种7-酰胺吲哚类化合物的制备方法 | |
CN104844459B (zh) | 一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法 | |
JPH01193246A (ja) | 2,3―ジクロロピリジンの製造法 | |
CN108546266B (zh) | 一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-c]吡唑-3-羧酸的合成方法 | |
CN107216332A (zh) | 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法 | |
CN110317170B (zh) | 一种3-菲啶基甲酸丙酯类化合物的绿色合成方法 | |
CN107417548A (zh) | 可比司他中间体及其制备方法 | |
CN106588921A (zh) | 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法 | |
CN108690018B (zh) | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法 | |
CN106749098A (zh) | 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺 | |
CN103755631A (zh) | 吡啶衍生物的直接芳香化工艺 | |
CN110078699B (zh) | 一种可见光促进的c-3位硫氰酸根取代4-胺基香豆素类衍生物的合成方法 | |
CN110950865B (zh) | 一种医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛合成方法 | |
CN113735873B (zh) | 一种制备Artemisinin G的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 200241 No. 500, Dongchuan Road, Shanghai, Minhang District Patentee after: EAST CHINA NORMAL University Address before: 200062 No. 3663, Putuo District, Shanghai, Zhongshan North Road Patentee before: EAST CHINA NORMAL University |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190430 |