UA122084C2 - Похідні піролідину як інгібітори катепсинової протеази s - Google Patents

Похідні піролідину як інгібітори катепсинової протеази s Download PDF

Info

Publication number
UA122084C2
UA122084C2 UAA201809397A UAA201809397A UA122084C2 UA 122084 C2 UA122084 C2 UA 122084C2 UA A201809397 A UAA201809397 A UA A201809397A UA A201809397 A UAA201809397 A UA A201809397A UA 122084 C2 UA122084 C2 UA 122084C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyrrolidine
cyclopropanecarbonyl
cyanocyclopropyl
carboxamide
Prior art date
Application number
UAA201809397A
Other languages
English (en)
Inventor
Вольфганг ХААП
Бернд Кун
Томас Любберс
Йенс-Уве Петерс
Йенс-Увэ Петерс
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA122084C2 publication Critical patent/UA122084C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполуки формули (І) , (І) а саме - (2S,4R)-4-[4-(5-метилтетразол-2-іл)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціаноциклопропіл)-аміду. Сполука формули (І) може бути використана як лікарський засіб проти діабету, атеросклерозу та інших станів, пов'язаних з катепсином.

Description

(57) Реферат:
Даний винахід стосується сполуки формули (І)
ЕЕ.
ЕК. | АЕ де А ь т ГО) су М - щЩ ще Я 0 / Н Б у
Зх ям я о ре и--в!
М
27
К (0 а саме - (25,48)-4-(4-(5-метилтетразол-2-іл)-2-трифторметилбензолсульфонілі|-1-(1- трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціаноциклопропіл)- аміду. Сполука формули (І) може бути використана як лікарський засіб проти діабету, атеросклерозу та інших станів, пов'язаних з катепсином.
Даний винахід відноситься до органічних сполук, корисних для терапії та/або профілактики у ссавців, і, зокрема, до сполук, які є селективними інгібіторами цистеїнової протеази катепсину, зокрема катепсинової протеази 5.
Даний винахід відноситься зокрема до сполуки формули (І)
Е кре ) 6) сх, а
М
ЗУ
- о)
Ся 2 в й () де
В' являє собою водень, алкіл, галоалкіл, галоген або триазоліл; і
В2 являє собою (гало)(окси)піридиніл, (алкілуокси)піридиніл, (алкіл)(галоалкіл)піразоліл, галоалкоксифеніл, алкоксифеніл, циклоалкілоксифеніл, циклоалкілокси, алкілтетразоліл, триазоліл, алкілтриазоліл, діалкілтриазоліл, галотриазоліл, галоалкілпіразоліл, формілфеніл, амінопіримідиніл, ціанофеніл, (алкокси)(дигало)феніл, гідроксіалкілфеніл, бензо|/1,З|діоксоліл, діалкілтіазоліл, алкілтіазоліл, алкоксипіримідиніл, діалкілізоксазоліл або (галоХгалоалкіл)триазоліл; або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру.
Сполуки за даним винаходом є селективними інгібіторами цистеїнової протеази катепсину (Са), зокрема катепсину 5, і, отже, корисні для лікування метаболічних захворювань, таких як діабет, атеросклероз, аневризма черевної аорти, хвороба периферичних артерій, рак, зниження серцево-судинних ускладнень при хронічній хворобі нирок і діабетична нефропатія. Крім того, імунноопосредовані захворювання, такі як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, синдром
Шегрена, червоний вовчак, нейропатичні болі, діабет І типу, астма і алергії і пов'язані зі шкірою імунні захворювання є прийнятними захворюваннями для лікування за допомогою інгібітора катепсину 5.
Об'єктами даного винаходу є сполуки формули (І) та їх вищевказані солі самі по собі та їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб одержання зазначених сполук, проміжні сполуки, фармацевтичні композиції, лікарські засоби, що містять зазначені сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, застосування зазначених сполук і солей для профілактики та/або лікування захворювань, особливо при лікуванні або профілактиці цукрового діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, захворювання периферичних артерій, раку, зниження серцево-судинних ускладнень при хронічній хворобі нирок і діабетичній нефропатії, а
Зо також застосування зазначених сполук і солей при виготовленні лікарських засобів для лікування або профілактики діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, захворювання периферичних артерій, раку, зниження серцево судинних ускладнень при хронічній хворобі нирок і діабетичній нефропатії.
Катепсини ссавців являють собою протеази цистеїнового типу, які беруть участь в ключових стадіях біологічних і патологічних подій. Катепсини вважаються хорошою лікарською метою, оскільки існує можливість інгібувати ферментативну активність малими молекулами, і тому вони представляють інтерес для фармацевтичної промисловості (Вготте, 0. (2001), "Рараїн-їйке сувівіпе ргоїєазев", Си Ргоїос Ргоївїп 5сі, Спарієї 21, Опії 21 2; Вобепів, В. (2005), "7 узовотаї сувівїпе ргоїєазев: 5ігисішге, Типсбйоп апа іппібйіоп ої саїйперзіпв" Огид Мем/в Регзресі, 18 (10), 6005-14).
Катепсин 5 істотно експресується в антиген-презентуючих клітинах, таких як макрофаги і дендритні клітини, і клітинах гладкої мускулатури. (Нвзіпа, І. С. апа ВидепзкКу, А. У. (2005), "Тне
Іузозотаї! сувзівіпе ргоївазе5з іп МНС сіавв ІЇ апіїдеп ргезепіайоп' Іттипо! Вем, 207, 229-41;
Видепзку, А. апа Веегз, б. (2006), "7 узозотаї сузівіпе ргоїєазе5 апа апіїдеп ргезепіайоп', Егпві зЗепегіпа Нез Роипа Ууогк5Пор, (56), 81-95). У той час як катепсин 5 лише слабо експресується в нормальній артеріальній тканині, в атеросклеротичних артеріях спостерігається його сильна надрегуляція (І і, у., єї а!. (2006), "пстєазей зегит саїйерзіп 5 іп райепів м/йй аїйпегозсієговів апа діабеїев', Агїегозсіеговів, 186 (2), 411-9; Бикпома, С. К., єї а). (1998), "Ехргеззіоп ої їІйе еїазю|уїс сашервіпв 5 апа К іп питап ашШегота апа гедшіайоп ої ІНеїг ргодисіп іп втооій тизсіє сеїЇв", /
Сіїп Іпмеві, 102 (3), 576-83).
Доклінічні дані свідчать про те, що функція катепсину 5 є критичною при атеросклерозі, оскільки миші, дефіцитні за катепсином 5, володіють зниженим атеросклеротичним фенотипом при дослідженнях в відповідних мишиних моделях. У 101І-Кес дефіцитних мишей повідомлялося про зниження накопичення ліпідів, руйнування еластинових волокон і хронічного артеріального запалення. У АРО Е дефіцитних мишей повідомлялося про значне зниження ранніх розривів склеротичних бляшок. При хронічній нирковій недостатності у СаїЗ / Аро-Е дефіцитних мишей сильне зменшення прискореної кальцифікації спостерігається у верхній частині антиатеросклеротичної активності в артеріях і серцевих клапанів (АіКаула, Е., єї аї. (2009), "Апепіаї! апа аопіс маїме саїсітісайноп ароїїзней Бу еїазю/уїйс саїтйервзіп 5 аеїїсієпсу іп спгопіс гепа! даізеазе", СігсцІайоп, 119 (13), 1785-94; де Мооі/|ег, В., вї а!. (2009), " ейКосуїе саїійерзіп 5 іза роїепі геашаїйог ої роїп сеїЇ апа тайіх Штомег іп адмапсей аїПегозсіеговів, Апепозсієї Тпготр
Мазс Віої, 29 (2), 188-94; Воддегв, К. У., єї а). (2006), "Оезіабіїїгіпу гоЇе ої саїйервіп 5 іп тигіпе аїйегозсіегоїїс ріадиев, Апегіовзсієї Тпготр Мазс Віої, 26 (4), 851-6; 5иКкНома єї аї. (2003), "Оеєїїсіепсу ої саїерзіп 5 гедисез аїПегозсієговів іп І 0. гесеріог-деїїсієпі тісе", у Сіїп Іпмеві, 111 (6), 897-906). Це говорить про те, що потенційний інгібітор катепсину 5 буде стабілізувати атеросклеротичні бляшки за допомогою зменшення руйнування позаклітинного матриксу за рахунок зменшення протизапального стану і зниження прискореної кальцифікації, і потім його клінічних проявів.
Ці фенотипи, описані в моделях атеросклерозу, знаходяться відповідно до відомих клітинних функцій катепсину 5. По-перше, катепсин 5 бере участь в деградації позаклітинного матриксу, що стабілізує бляшки. Зокрема, катепсин 5 володіє потужною еластинолітичною дією і може здійснювати її при нейтральному рнН, ця особливість відрізняє катепсин 5 від всіх інших катепсинів. По-друге, катепсин 5 є головною протеазою, що бере участь в процесингу антигенів,
Зо зокрема розщепленні інваріантного ланцюга в антиген-презентуючих клітинах, що призводить до зниження вкладу Т-клітин в хронічне запалення в атеросклеротичній тканині. Посилене запалення призводить до подальшого окислювального і протеолітичного пошкодження тканин і, згодом, до дестабілізації бляшок (Спепод, Х. МУ., еї аї. (2004), "пстєазейд ехргезвіоп ої еіазіої|уїс сузівїпе ргоїєазев, саїпервіп5 5 апа К, іп Ше пеоіпіїта ої райПооп-іпіштеа гаї сагоїа апегіев', Ат /
Раїйої, 164 (1), 2433-51; Огпевзбвеп, С., еї аІ. (1999), "Саїйервіп 5 сопігоївє Ше айіскіпд апа таїшгаїйоп ої МНС сіазз ІІ тоїесціез іп депаніс сеїІв", / Сеї! Віої, 147 (4), 775-90; ВидепвкКу, А. апа
Веєтв, С. (2006), Чувовотаї! сузівіпе ргоївазе5з апа апіїдеп ргезепіайоп, Егтві 5спегіпуд Вев
Евипа М/оїкзпор, (56), 81-95).
Протизапальні і анти-еластинолітичні властивості інгібітора Са 5 роблять його також хорошою мішенню при хронічній обструктивній хворобі легень (М/Піатв, А. 5., єї а. (2009), "Воїє ої саішервзіп 5 іп о20опе-іпдисей аігмау Нурегезропзімепе55 апа іпйаттаїціоп, Риїт РНаптасої!
Тег, 22 (1), 27-32). Крім того, з огляду на його позаклітинні функції в деградації матриксу, інгібування катепсину 5 буде впливати на утворення небоінтими і ангіогенез (Вигтпе5-Кипів, С.1., еї аї. (2004), "Сашервзіп 5 ехргевзвіоп іє ир-тедшціаїє! оПоулпд бБайооп апаіоріавіу іп Ше
НурегспоїіезіегоЇетіс габрії, Сагаіомазс ВНез, 62 (3), 610-20; Спепо, Х. МУ., єї а!. (2004), "пстєазєй ехргезвіоп ої єїазію|їуїіс сувієїпе ргоїєазез, саїперзіп5 5 апа К, іп Те пеоіпіїта ої БраїІооп-іпіштеа гаї сагоїій апегіев, Ат У Раїної, 164 (1), 243-51; ЗП, а. Р., єї а. (2003), "Оєїїсіепсу ої пе сувієїпе ргоїєазе саїШервіп 5 ітраїг5 тістомевзеї! дгоуй!", Сігс Вез, 92 (5), 493-500; УМапа, В., єї а!. (2006), "Сатервзіп 5 сопігоїє апдіодепе5і5 апа Штог агоУлЛА міа таїйгіх-дегпмей ападіодепіс Тасіюгв', /) Віо!
Спет, 281 (9), 6020-9). Тому інгібітор катепсину З може бути корисним при різних захворюваннях.
Катепсин 5 також відіграє важливу роль в скороченні росту пухлини та інвазії пухлинних клітин, як описано у Кобрепа Е. Вигдеп іп Сіп Сапсег Ке5 2009 року; 15 (19). Крім того, нефректомовані миші з нокаутованим катепсином 5 показали значне зниження артеріальної кальцифікації в порівнянні з нефректомованими мишами дикого типу. Це вказує на те, що інгібування катепсину 5 може зробити благотворний вплив на зниження серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (Еієпа АїКаула, Сіксшайоп, 2009, 1785-1794).
У даному описі термін "алкіл", самостійно або в комбінації, означає лінійну або з бо розгалуженим ланцюжком алкільну групу з 1-8 атомів вуглецю, зокрема лінійну або з розгалуженим ланцюжком алкільну групу з 1-6 атомів вуглецю, і більш конкретно лінійну або з розгалуженим ланцюжком алкільну групу з 1-4 атомів вуглецю. Прикладами лінійних або з розгалуженим ланцюжком Сі1-Св алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили та ізомерні октили, зокрема метил, етил, пропіл, бутил і пентил, більш конкретно метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил та ізопентил. Конкретний приклад алкілу являє собою метил.
Термін "циклоалкіл", самостійно або в комбінації, означає циклоалкільне кільце з 3-8 атомів вуглецю і зокрема ціклоалкільне кільце з 3-6 атомів вуглецю. Прикладами ціклоалкілів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, циклогептил і циклооктил. Конкретним прикладом "циклоалкілу" є циклопропіл.
Термін "окси", самостійно або в комбінації, означає -О-групу.
Як виняток, "(окси)пірідініл" відноситься до ру"-О", де ру являє собою піридин.
Термін "алкокси", самостійно або в комбінації, означає групу формули алкіл-О-, в якій термін "алкіл" має дані раніше визначення, такі як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. Конкретними "алкокси" є метокси і етокси, і зокрема метокси.
Термін "циклоалкілокси", самостійно або в комбінації, означає групу формули циклоалкіл-О-, в якій термін "циклоалкіл" має дане раніше визначення. Конкретним циклоалкілокси є циклопропілокси.
Терміни "галоген" або "гало", самостійно або в комбінації, означають фтор, хлор, бром або йод і зокрема фтор, хлор або бром, більш конкретно фтор і хлор. Термін "гало" в комбінації з іншою групою означає заміщення зазначеної групи щонайменше одним галогеном, зокрема заміщення одним-п'ятьма галогенами, зокрема одним-чотирма галогенами, тобто одним, двома, трьома або чотирма галогенами. Конкретним "галогеном" є хлор.
Термін "талоалкіл", самостійно або в комбінації, означає алкільну групу, заміщену щонайменше одним галогеном, зокрема заміщену одним-п'ятьма галогенами, зокрема одним- трьома галогенами. Зокрема "галоалкілами"7 є трифторметил і дифторметил, зокрема трифторметил.
Термін "галоалкокси", самостійно або в комбінації, означає алкокси групу, заміщену
Зо щонайменше одним галогеном, зокрема заміщену одним-п'ятьма галогенами, зокрема одним- трьома галогенами. Конкретним "галоалкокси" є трифторметокси.
Терміни "гідроксил" і "гідрокси", самостійно або в комбінації, означають групу -ОН.
Термін "карбоніл", самостійно або в комбінації, означає групу -С(0)-.
Термін "форміл", самостійно або в комбінації, означає групу -СН(О).
Термін "аміно", самостійно або в комбінації, означає групу первинного аміну (-МНг»), вторинного аміну (-МН-), або групу третинного аміну (-М-).
Термін " фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Солі утворюються з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромістоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, зокрема соляна кислота, і органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн. Крім того, ці солі можуть бути одержані за допомогою додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічних основ включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, дієтиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин , аргінін, М-етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли. Сполука формули (І) може також бути присутньою у вигляді цвіттеріонов.
Особливо переважними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є солі соляної кислоти, бромістоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти і метансульфонової кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (І) можуть бути дериватизовані за функціональними групами з одержанням похідних, які здатні перетворитися назад в вихідні сполуки в умовах іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, бо метилтіометилові ефіри і півалоїлоксиметилові ефіри. Додатково, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні перетворюватися в вихідні сполуки загальної формули (І) іп мімо, включені в об'єм даного винаходу.
Якщо один з вихідних матеріалів або сполук формули (І) містять одну або більше функціональних груп, які не є стабільними або є реактивними в умовах реакції однієї або декількох реакційних стадій, відповідні захисні групи (як описано, наприклад, в "Ргоїесіїме
Сгоимрз іп Огдапіс Спетівігу" Бу Т. УМ. Сгеепе апа Р. с. М. У/ийв, 39 Еа., 1999, М/Пеу, Мем/ Мо) можуть бути введені перед критичною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній області. Такі захисні групи можуть бути видалені на більш пізній стадії синтезу з використанням стандартних способів, описаних в літературі. Прикладами захисних груп є трет-бутоксикарбоніл (Вос), 9З-флуоренілметил карбамат (Етос), 2-триметилсилілетил карбамат (Теос), карбобензилокси (Ср) і п-метоксибензилоксикарбоніл (Мо?г).
Сполука формули (І) може містити декілька асиметричних центрів і може бути присутнім у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереоізомерів, діастереоїзомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів.
Термін "асиметричний атом вуглецю" означає атом вуглецю з чотирма різними замісниками.
Згідно з правилами Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом вуглецю може бути "К" або "8" конфігурації.
Даний винахід, крім того, відноситься до:
Сполуки формули (І), де В"! являє собою алкіл, галоалкіл або галоген;
Сполуки формули (І), де КЕ! являє собою метил, трифторметил або хлор;
Сполуки формули (І), де К? являє собою (алкіл)(галоалкіл)піразоліл, алкілтетразоліл, триазоліл, алкілтриазоліл, діалкілтриазоліл, галотриазоліл, галоалкілпіразоліл, діалкілтіазоліл, алкілтіазоліл або діалкілізоксазоліл;
Сполуки формули (І), де В? являє собою (метил)(трифторметил)піразоліл, метилтетразоліл, триазоліл, метилтриазоліл, диметилтриазоліл, хлоротриазоліл, трифторметилпіразоліл, дифторметилпіразоліл, диметилтіазоліл, метилтіазоліл або диметилізоксазоліл;
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули (І), вибраної з наступних:
Зо (25,48)-4-І4-(2-хлор-1-окси-піридин-4-іл)-2-трифторметил-бензолсульфонілі|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-4-І(4-(2-метил-1-окси-піридин-4-іл)-2--рифторметил-бензолсульфонілі|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-4-(4--2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-2--трифторметил-бензолсульфоніл|- 1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано- циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(2г'--трифторметокси-3-трифторметил-біфеніл-4-сульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(2'-етокси-3-трифторметил-біфеніл-4-сульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(2'-циклопропокси-3-трифторметил-біфеніл-4-сульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(4-Циклобутокси-2-трифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-2Н-тетразол-2-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1 Н-тетразол-1-іл/фенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2,4-ди(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- бо 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-4-(2-хлор-4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(З-хлор-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-4-(2-хлор-4-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-
ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл/фенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-(трифторметокси)біфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-циклобутоксифенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(3З-метил-2'-(трифторметокси)біфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1-
(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-4-4-(5-метил-З-трифторметил-піразол-1-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід;
(25,48)-4-І4-(3-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-2--трифторметил-бензолсульфонілі-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід;
(25,48)-4-І4-(3-метил-/(1,2,4|гриазол-4-іл)-2--т-рифторметил-бензолсульфонілі-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-
амід;
(25,48)-4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(трифторметил)фенілсульфоніл) -М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-4-І4-(3,5-диметил-(1,2,4АІгриазол-1-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-
амід;
(25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-5- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-форміл-З3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-4-І4-(3-хлор-11,2,4|)гриазол-1-іл)-2-трифторметил-бензолсульфонілі|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід;
(25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (трифторметил)фенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-
карбоксамід;
(25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл) піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-
(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3-(трифторметил)-1 Н-піразол-1-ілуфенілсульфоніл)- 1-
(1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(5-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-
іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-формілбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1-
(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-етоксибіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1-
(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-4-(4-(2-амінопіримідин-5-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-
(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-етокси-3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2'-ціаано-3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- бо (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід;
(25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-етокси-4",5'-дифтор-3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-(гідроксиметил)біфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(4-(2-амінопіримідин-5-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-І4-(2,2-дифтор-бензо|1,3|діоксол-5-іл)-2--рифторметил-бензолсульфонілі-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-4-(2-трифторметил-4-(4-трифторметил- піразол-1-іл/у-бензолсульфоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-І4-(5-метил-тетразол-1-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(4-(2,4-диметил-тіазол-5-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2,4-диметилтіазол-5-іл/уфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2-метилтіазол-5-ілуфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2-метоксипіримідин-5-іл/уфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(4-11,2,З)|Ігриазол-2-іл-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(4-11,2,З)|гриазол-1-іл-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-ілуфенілсульфоніл)-1-(1-
Зо (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-І4-(1-Дифторметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-трифторметил-бензолсульфонілі|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-4-І4-(5-метил-тетразол-2-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-4-(2-трифторметил-4-(З-трифторметил- 1Н-піразол-4-іл)у-бензолсульфонілі|-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-(гідроксиметил)-3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2,4-диметилтіазол-б5-іл)-2-метилфенілсульфоніл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(2-метилтіазол-5-ілуфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(4-(2-метил-тіазол-5-іл)-2--рифторметил-бензолсульфонілі-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(4-тетразол-1-іл-2-т-рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(4-(3-хлор-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (28,4Н)-4-(4-(З-хлор-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-І4-(1-метил-З-трифторметил-1 Н-піразол-4-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|- 1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано- циклопропіл)-амід; і (25,48)-4-(4-(3-хлор-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- бо (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід.
Даний винахід, зокрема, відноситься до сполуки формули (І), вибраної з наступних: (25,48)-4-(4--2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-2--трифторметил-бензолсульфоніл|- 1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано- циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-2Н-тетразол-2-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1 Н-тетразол-1-іл/фенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(З-хлор-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-4-(5-метил-З-трифторметил-піразол-1-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід;
Зо (25,48)-4-І4-(3-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-2--трифторметил-бензолсульфонілі-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-4-І4-(3-метил-/(1,2,4|гриазол-4-іл)-2--т-рифторметил-бензолсульфонілі-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(трифторметил)фенілсульфоніл) -М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-І4-(3,5-диметил-(1,2,4АІгриазол-1-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-4-І4-(3-хлор-11,2,4|)гриазол-1-іл)-2-трифторметил-бензолсульфонілі|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (трифторметил)фенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл) піролідин-2- карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл) піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-4-(2-трифторметил-4-(4-трифторметил- піразол-1-іл)у-бензолсульфоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-І4-(5-метил-тетразол-1-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(4-(2,4-диметил-тіазол-5-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(4-11,2,З)|гриазол-2-іл-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід;
(25,48)-4-(4-11,2,З)|гриазол-1-іл-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-І4-(1-Дифторметил-1 Н-піразол-4-іл)-2-трифторметил-бензолсульфонілі|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід; (25,48)-4-І4-(5-метил-тетразол-2-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-4-(2-трифторметил-4-(З-трифторметил- 1Н-піразол-4-іл)у-бензолсульфонілі|-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2,4-диметилтіазол-б5-іл)-2-метилфенілсульфоніл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(2-метилтіазол-5-ілуфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(4-(2-метил-тіазол-5-іл)-2--рифторметил-бензолсульфонілі-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (25,48)-4-(4-тетразол-1-іл-2-т-рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід; (25,48)-4-(4-(3-хлор-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (28,4Н)-4-(4-(З-хлор-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; і (25,48)-4-І4-(1-метил-З-трифторметил-1 Н-піразол-4-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|- 1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано- циклопропіл)-амід.
Даний винахід, зокрема, відноситься до сполуки формули (І), яка являє собою (25,41К)-4-|4- (5-метил-тетразол-2-іл)-2--трифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід.
Зо Наступні скорочення використовуються в даному винаході.
АСОБЕг етилацетат;
АСМ: ацетонітрил; рос: трет-Бутилоксикарбоніл
ВОР: бензотриазоліл-М-окси-трис(ідиметиламіно)-фосфонію гексафторфосфат;
ВОР-СІ: Біс-(2-оксо-3-оксазолідиніл)-фосфінової кислоти хлорид;
Ср;: Карбобензилокси
СІ: 1,1-карбонілдіїмідазол;
ДХМ: дихлорметан
ОПІЕА: діїізопропілетиламін;
ОМАР: 4-Диметиламінопіридин
ОМЕ: М,.М-диметилформамід;
ЕОСІ: М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етил-карбодіїмід гідрохлорид;
КОАс: Етилацетат;
Етос: 9-Флуоренілметилоксикарбоніл г: година
НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат;
НОВТ: 1-гідроксибензотриазол;
Основа Хуніга: етил-дізопропіламін тТСРВА або МСРВА: мета-хлорпербензойна кислота;
Меон: метанол
Мез-СІ: мезилхлорид; хв: хвилина
Ма?5О»:: сульфат натрію
Мо5-СІ: З-нітробензолсульфонілхлорид;
Раг(ава)з: Трис(дибензиліденацетон)дипаладій
РУВОР: бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинфосфонію гексафторфосфат;
ТВТИІ: О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат;
ТГФ: тетрагідрофуран;
ТФО: трифтороцтова кислота; і бо То5-СІ: толуол-4-сульфонілхлорид.
Сполуки формули (І) можуть бути одержані відомими способами або відповідно до методик, описаних на Схемах 1 і 2 нижче.
Схема 1
Е
Бас. ен КООН ни. см ог
М.Н Кислота ж: А хе ше а бан ВТ ві» -5-о чт а
Ко ЯК они ЖК шин ОМ гу
ООН обоє он о ну сут
Кислота п ов щи Й см 1 2 З ЕЕ я
Е Е Е- ї5
БЛОК ОІВ кв ТУ ОАЕ
Т | у що во вн | - мой ої» бКислення ОО» С Шк; с У пруукллллллхххлкчялянхх | й У зрссттттсссонтя ї рин ся я | 7 нн в ів Б ва ж
Би сова кі
Зв в шини ше. шк жо я 8
Визначення: а) Кислота: наприклад метансульфонова кислота, фенілсульфонова кислота, трифторметил сульфонова кислота, НОСІ, НВг, сірчана кислота, ТФО, мурашина кислота; б) Х:
ОН, СІ, 0-505-ІС2и; с) 12: Група, що заміщується, така як феніл, метил, етил, З-нітрофеніл, 4- метилфеніл, 4-бромфеніл, трифторметил; а) 2: Е, СІ, Ві, І. В(ОН)», В(ОВЗ) 2; є) В" як визначено вище; ) КЗ: метил, етил або обидва ЕЗ утворюють разом з атомами кисню і бору, до яких вони приєднані, кільце, таке як 4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан; 9) Окислення: окислення проводиться за допомогою щонайменше одного окислювального агента, відомого з рівня техніки, такого як пероксидний або металевий комплекс перекису водню, оксону або тсРВА; й)
В: як визначено вище; ї) Ге: Н, В(ОН)»:, В(ОНЗ)», Вг або І.
Проводять депротекцію Вос-захищеної сполуки 1 за допомогою відповідної кислоти, такої як
ТФО, НС, мурашина кислота, сірчана кислота і т.д. з одержанням після кристалізації солі 2.
Взаємодія солі 2 з 1-трифторметил-циклопропанкарбоновою кислотою в присутності основи, такої як триетиламін, Основа Хуніга або М-метилморфоліну і відповідного амідзв'язуючогого реагенту, такого як НАТИ, РуВор, ТВТИ, СОІ, ЕОСІ, ВОР або Вор-СІ, дає амід 3. Альтернативно, 2 взаємодіє з 1-трифторметил-циклопропанкарбоновою кислотою в присутності, наприклад, оксалілхлориду, тіонілхлориду, фосфорилхлориду, фосгену або трифосгену з одержанням аміду 3. Відкриття кільця лактаму З за допомогою 1-аміно-циклопропанкарбонітрилу або його солей, наприклад, солянокислої солі, проводиться в присутності відповідної основи, такої, наприклад, як основа Хуніга, триетиламіну, натрію 2-етилгексаноату, піридину або лутидину при підвищеній температурі міжд 30 "С-80С з одержанням спирту 4. Взаємодія спирту 4 з сульфонілхлоридною похідною, такою як сульфонілхлорид метану, фенілсульфонілхлорид, тозилхлорид, нозилхлорид або ангідридів, таких як трифлатний ангідрид, дає сполуку 5. Тіоефір 6 одержали шляхом взаємодії сульфонату 5 з тіофенолом 565 в присутності відповідної основи, такої як основа Хуніга, триетиламін, піридин, лутидин, Маг6СОз, КгСОз або С520О3. Наступне окислення тіоефіру б за допомогою джерела пероксиду, такого як пероксид водню, тсРВА,
оксоновий або металевий комплекс пероксиду водню, такой як МоО2Сі2г/НгО» або МахуууО2/НгО» системи дає вихід сульфону 7. Сполука 7 может або відразу взаємодіяти з гетероциклічними сполуками за типом мАг в присутності основи, такої як основа Хуніга, триетиламін, піридин, лутидин, МагСОз, К»гСОз або С52СОз або через реакцію Сузукі з бороновими кислотами або їх ефірами, з використанням металевих каталізаторів і основ, відомих з рівня техніки, таких як, наприклад, Ра(РРІз)4, Раз(аба)з або джерело Ра з фосфіновим лігандом з одержанням кінцевої сполуки 8.
Схема 2 й ве й шок 7 не ек ох й М Окислення ох й щ
КК - я -
Є -- й я ях ; Я ж. м- В. -« по.
Визначення: а) КЕ! як визначено вище; Б) ЕЗ: метил, хлор.
Окислення піридинових похідних до відповідного М-оксиду може бути виконано з використанням окислювального реагенту, такого як пероксид водню, тоРВА або оксон.
Даний винахід, таким чином, також відноситься до способу одержання сполуки формули (І), який містить: (а) Взаємодію сполуки формули (А)
Е еще о о
Мо
М т М
Ах (Ф,; 1
Кк 1 в присутності сполуки формули К2-І (2, де К! і Кг є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-6 і де І! С" являє собою НЕ, СІ, Ве, І. В(ОН)» або В(ОВЗ)», І 2 являє собою Н, В(ОН)», В(ОВЗ)», Вг або І ії кожний ВЗ незалежно вибраний з метилу, етилу і обидва ВЗ разом з атомами кисню і бору, до яких вони приєднані утворюють органоборонове кільце; або (р) Взаємодію сполуки формули (В)
і Й І й ,;
М Її А ай
М о // Н Х хв М то в' х й
А й (в) в присутності окислювального реагенту, де К! є таким, як визначено в будь-якому з пунктів 1-6, і 2" являє собою галоген або алкіл.
Прикладами окислювальних реагентів є, наприклад пероксид водню, тоРВА або оксон. 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан є прикладом органоборонового кільця.
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули (І), яка одержана відповідно до викладеного вище способу.
В іншому втіленні винаходу запропонована фармацевтична композиція або лікарський засіб, що містить сполуку за винаходом і терапевтично інертний носій, розчинник або ексципієнт, а також спосіб застосування сполук за винаходом для одержання таких композицій і лікарського засобу. В одному прикладі сполуку формули (І) може бути складено шляхом змішування при кімнатній температурі при відповідному рН і при бажаному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які нетоксичні для реципієнтів в дозуваннях і концентрації, які використовуються в галеновій формі введення. РН композиції залежить головним чином від конкретного застосування і концентрації сполуки, але переважно знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 8. В одному прикладі сполуку формули (І) складено в ацетатному буфері при рН 5. В іншому втіленні сполука формули (І) є стерильною. Сполука може зберігатися, наприклад, у вигляді осаду або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованої композиції або у вигляді водного розчину.
Композиції формулюються, дозуються і вводяться відповідно до належної медичної практики. Фактори для розгляду в даному контексті включають конкретний розлад, який лікують, конкретного ссавеця для лікування, клінічний стан окремого пацієнта, причину розладу, місце доставлення агента, спосіб введення, схему введення, та інші фактори, відомі лікарям.
Сполуки за винаходом можуть вводитися будь-якими відповідними способами, включаючи пероральний, місцевий (включаючи букальний і під'язиковий), ректальний, вагінальний, трансдермальний, парентеральний, підшкірний, внутрішньочеревний, внутрішньолегеневий, внутрішньошкірний, інтратекальний і епідуральний та інтраназальний, і, в разі необхідності при місцевому лікуванні, внутрішньоосередкове введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне
Зо введення. Сполуки за винаходом можна вводити, зокрема, інтраветріальним шляхом.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені в будь-якій зручній формі введення, наприклад, таблетки, порошки, капсули, розчини, дисперсії, суспензії, сиропи, спреї, супозиторії, гелі, емульсії, пластирі і т. д. Такі композиції можуть містити компоненти, звичайні для фармацевтичних препаратів, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рн, підсолоджувачі, наповнювачі та інші активні агенти.
Типовий препарат одержують шляхом змішування сполуки даного винаходу і носія або ексципієнта. Відповідні носії і наповнювачі добре відомі фахівцям в даній області і докладно описані, наприклад, у Апзеї, Номага С., еї аІ., АпзеЇ5 РПпагтасешіса! бозаде Богт5 апа Огид
Оеїїмегу БЗузієтв. РпНйПаадеїрНіа: ІГірріпсоїї, УМПШате 5 УМіКіп5, 2004; Сеппаго, АМопзо В., єї аї.
Ветіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу. Рпйаадеїрніа: Іірріпсой, УМіШатве 8 УМіКіп5, 2000; апа Воже, Наутопа С. Напароок ої РНнаптасешіса! Ехсіріепі5. Спісадо, РНаптасеціїса!
Ргезв5, 2005. Препарати можуть також включати один або кілька буферів, стабілізуючих агентів, поверхнево-активних речовин, змочуючих агентів, змащувальних агентів, емульгаторів,
суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, криючих агентів, ковзаючих агентів, допоміжних засобів для обробки, барвників, підсолоджувачів, ароматизуючих добавок, ароматизатори, розчинники та інші відомі добавки з одержанням переважного представлення лікарського засобу (тобто сполуки даного винаходу або її фармацевтичної композиції) або засобів для одержання лікарського препарату (тобто лікарського засобу).
Даний винахід також відноситься до:
Сполуки формули (І) для застосування як терапевтично активної речовини;
Фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) і терапевтично інертний носій;
Застосування сполуки формули (І) для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики цукрового діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, хвороби периферичних артерій, раку, зниження серцево-судинних ускладнень при хронічній хворобі нирок, діабетичній нефропатії, діабетичній ретинопатії і вікової макулярної дистрофії;
Сполуки формули (І) для застосування при лікуванні або профілактиці цукрового діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, хвороби периферичних артерій, раку, зниження серцево-судинних ускладнень при хронічній хворобі нирок, діабетичній нефропатії, діабетичній ретинопатії і вікової макулярної дистрофії; і
Способу лікування або профілактики цукрового діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, хвороби периферичних артерій, раку, зниження серцево-судинних ускладнень при хронічній хворобі нирок, діабетичній нефропатії, діабетичній ретинопатії і вікової макулярної дистрофії, який містить введення ефективної кількості сполуки формули (І) пацієнту, який потребує цього.
Даний винахід ілюструється наступними прикладами, які не мають обмежувальний характер.
Приклади
Приклад 1 (25,48)-4-І4-(2-хлор-1-окси-піридин-4-іл)-2-трифторметил-бензолсульфонілі|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід
Е й меди жіральний
Ї -й у Ї о дення,
М й Ци
Е 7 ІЗ сх шк, Ше
Зв плн в пк: 7 і ях
КЕ Ея й м- о
В 10 мл круглодонній колбі СА5 1252637-43-6 (0.05 г, 78.7 мкмоль, Екв: 1.00) об'єднали з дихлорметаном (1 мл) з одержанням безбарвного розчину. З-хлорпербензойну кислоту (20.4 мг, 118 мкмоль, Екв: З х 1.5 кожна через 24 г, 48 г, 72 г) додали. Реакційну суміш нагріли до 22 "Сі перемішували протягом в цілому 168 г. Неочищену речовину очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (25 мг; 50905). пп/2 - 651.2 МАНІ".
Приклад 2 (25,48)-4-І(4-(2-метил-1-окси-піридин-4-іл)-2--рифторметил-бензолсульфонілі|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід
Е хі трі у є Е анальним
Ві щи з дише ння
М і " Бе ,/- Щ У пе М
ТТ МЖоину
Од
ЕТ,
Її пен Е хх й Ше ри Е Е я- й х кий еп
В 10 мл круглодонній колбі, СА5 1252637-46-9 (50 мг, 81.4 мкмоль, Екв: 1.00) об'єднали з дихлорметаном (1 мл) з одержанням безбарвного розчину. тсРВА (21.1 мг, 122 мкмоль, Екв: 1.55 додали. Реакційну суміш нагріли до 22"С і перемішували протягом в цілому 20 г.
Неочищену речовину очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (40 мг; 78905). пт/2 - 631.3
ІМ-АНІ..
Приклад З (25,48)-4-І(4-(2-метил-5-трифторметил-2Нруга?о1І-3-іл)-2--рифторметил-бензолсульфонілі|- 1- (1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід
А й Е жхжірапьний ет
Я Гв я Кк І ЇМ и
Ц 7 щи щ нь й Зо
Що о ее т ж еш ги й ТЕ ж щи ши: а) (15,45)-3-оксо-2-окса-5-азоній-біцикло|2.2.1|гептану метансульфонат «Н )
МН, о нн
О о- -3, (о) (155,45)-3-оксо-2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1|Ігептан-о-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (100.0 г, 469 ммоль) розчинили в етилацетаті (970 мл) і метансульфонову кислоту (43.5 мл, 659 ммоль) додали при 45 "С. Суміш перемішували протягом 16 г при 45 "С. Суспензію охолодили до кімнатної температури, відфільтрували, і преципітат промили етилацетатом (240 мл) і висушили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого кристалічного осаду (94.2 г, 96905). т/2 - 113 |М-НІ.
Б) (15,45)-5-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1| гептан-3-он ан і)
М о нн де
Е
ЕЕ
1-трифторметил-циклопропанкарбонову кислоту (167.0 г, 1084 ммоль) суспендували в толуолі (500 мл) і потім диметилформамід (3.6 мл, 47 ммоль) додали. Суміш охолодили до 2 С (льодяна ванна) і розчин оксалілхлориду (90 мл, 1037 ммоль) в толуолі (167 мл) додали по краплях (протягом 25 хв). Суміш потім перемішували протягом додаткових 30 хв, і потім протягом 4 г при кімнатній температурі. Потім її охолодили до 0 "С знову (баня сухий лід/метанол) та (15,45)-3-оксо-2-окса-5-азоний-біцикло|2.2.1)гептану метансульфонат (200 г, 956 ммоль), тетрагідрофуран (330 мл) і триетиламін (500 мл, 3.59 моль) повільно додали, підтримуючи реакційну температуру нижче 5 "С. Особливо після додавання 5095 триетиламіну, реакція стає сильно екзотермічною та істотним є ефективне охолодження. Суміш перемішували протягом 20 г при кімнатній температурі, перед тим, як її влили в водний розчин лимонної кислоти (1090 у воді, 1.6 л) ії фази розділили. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 500 мл). Об'єднані органічні екстракти промили 20 соляним розчином (500 мл), висушили над сульфатом натрію, і сконцентрували під вакуумом. Неочищений продукт (245 г, коричневе масло) розчинили в дихлорметані (330 мл) перед тем, як додали етилацетат (130 мл) і гептан (660 мл) і дихлорметан обережно видалили за допомогою дистиляції під вакуумом. Продукт почав кристалізуватися. Суспензію охолодили до 2 "С (льодяна баня) і перемішували протягом 1 г перед тим, як її відфільтрували. Преципітат промили сумішшю етилацетат/гептан 1:9 (об./06., 300 мл) і висушили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-коричневого порошку (219 г, 92965). "Н ММА (СОСІЗ, 400 МН): а 1.17-1.25 (т, 1Н), 1.30 (аа, 9 - 5.3 Н7, 8.3 Н7, 1Н), 1.37-1.46 (т, 2Н), 2.13 апа 2.37 (АВ, ЗАВ - 10.7 Н7, єасп 1Н), 3.63 апа 3.73 (АВ, УХАВ - 12.1 Н2, вас 1Н), 4.99 (5, 1Н), 5.21 (5, 1Н). с) (25,45)-4-гідрокси-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Е Е Е пе 16) (/ М ссм но (15545)-5-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-2-окса-5-аза-біцикло|2.2.1|гептан-3-он
Зо (220 г, 883 ммоль), 1-аміно-цдциклопропанкарбонітрилу гідрохлорид (140 г, 1.18 моль) і натрію 2- етилгексаноат (97905, 230 г, 1.34 моль) розчинили у воді (1.32 3. Суміш перемішували протягом 20 г при 53 "С. Після охолодження до кімнатної температури тетрагідрофуран (880 мл) додали і суміш підкислили шляхом додавання концентрованої соляної кислоти (3795 м/м, 47 мл), з наступним додавання хлориду натрію (440 г). Після екстрагування етилацетату (І х 1.4 л, 3 х 550 мл), об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом. При об'ємі приблизно 1.5 л продукт почав кристалізуватися після додавання затравочних кристалів. Об'єм суспензії додатково зменшили до приблизно 500 мл і охолодили до 2 "С (льодяна баня). Після перемішування протягом 60 хв, кристали відфільтрували, промили сумішшю етилацетат/гептан 1:1 (об./об., 600 мл) і гептаном (300 мл), і висушили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді сіро-білих кристалів (255.0 г, 8796). "Н ММА (СОСІЗ, 400 МН2):а 1.18-1.29 (т,4Н), 1.30-1.42 (т, 2Н), 1.50-1.59 (т, 2Н), 2.17- 2.26 (т, 1Н), 2.29 (0, У - 14.5 Н7, 1Н), 3.73 апа 3.96 (АВХ, 9АВ - 11.8 Н7, ЗАХ - 4.3 Н2, ВХ - 0
На2, єасі 1Н), 4.43-4.53 (т, 2Н), 4.81 (ра, у - 8.3 Но, 1Н), 7.73 (5, 1Н). а) Бензолсульфонової кислоти (35,55)-5-(1-ціано-циклопропілкарбамоїл)-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-З-іловий ефір і Ї й її
М. п
З Н СМ
З (9) 0257 (25,45)-4-гідрокси-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід (100.0 г, 301.8 ммоль) розчинили в тетрагідрофурані (500 мл). Суміш охолодили до 2 "С (льодяна баня), бензолсульфонілхлорид (9995, 48 мл, 370.5 ммоль), 4- (диметиламіно)піридин (9895, 2.0 г, 16.0 ммоль) і триетиламін (75.0 мл, 539 ммоль) додали послідовно і суміш перемішували протягом 15 хв. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 20 г. Після охолодження до 2 "С (льодяна баня) воду (150 мл) і метанол (350 мл) додали. Тетрагідрофуран обережно випарили під вакуумом (приблизно 500 мл) і воду (500 мл) повільно додали. Після додавання 300 мл води кристалізацію ініціювали за допомогою додавання затравочних кристалів. Одержану суспензію перемішували протягом 30 хв при 2 "С (льодяна баня) і відфільтрували. Осад промили сумішшю метанол/вода 1:2 (об./06., 300 мл) і гептаном (300 мл) і висушили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білих кристалів (140.8 г, 9995). "Н
ММА (СОСІЗ, 400 МН): а 1.06-1.27 (т, 4Н), 1.28-1.41 (т, 2Н), 1.44-1.54 (т, 2Н), 2.26 (ааа, У - 5.9
На, 9.4 Н2, 14.2 Н?, 1Н), 2.59 (ада, у - 3.8 Н2, 3.8 Н2, 14.2 Н2, 1Н), 3.90 апа 4.03 (АВХ, У9АВ - 12.5
Н2, УАХ - 4.0 Н2, УВХ - 5.2 Н2, вас 1Н), 4.57 (ра, у - 5.1 Но, 1Н), 5.02-5.09 (т, 1Н), 7.08 (Брі 5, 1Н), 7.61 (ї, У - 7.8 Н2, 2Н), 7.71 (І, У - 7.5 Но, 1Н), 7.95 (й, 9) - 7.2 Но, 2Н). е) (25,48)-4-(4-бромо-2-трифторметил-фенілсульфаніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
БЕ в їй
М. су що
Н СМ що
ЕЕ го й
Приклад За) (7.03 г, 14.9 ммоль, Екв: 1.00) розчинили в пропонітрилі (80 мл) і 4-бромо-2- трифторметил-бензолтіол САБ 1208075-10-8 (5.75 г, 22.4 ммоль, Екв: 1.50) додали. Потім триетиламін (3.02 г, 4.16 мл, 29.8 ммоль, Екв: 2.00) обережно додали і реакційну суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 18 г. Реакційну суміш екстрагували 1095 водним розчином Маг2СОз / АСОЕЇ. Органічні шари висушили над Ма2505, відфільтрували і евапорували. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, 120 г, 095 - 50956 ЕОАсС в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (8.14 г; 9695). т/2 - 571.9/570.1 МАНІ". (Вг ізотопи).
І) (25,48)-4-(4-бромо-2-трифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил-
Зо циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід і г 9
М.Й ; я
Н СМ
Вг 82о (9)
ЕЕ
Е
Приклад Зе) (8.14 г, 14.3 ммоль, Екв: 1.00) розчинили в дихлорметані (50 мл) і обережно по порціях додали тсРВА (5.17 г, 30.0 ммоль, Екв: 2.10). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 25 "С. Реакційну суміш екстрагували 1095 водним розчином МагСОз і водним насиченим розчином Маг52Оз. Органічні шари висушили над Ма»5Ох і Маг5Оз протягом 2 г, відфільтрували і евапорували (увага, пероксид!) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (8.6 г; 10095). т/7 - 602.0/604.0 (МАНІ. (Вг ізотопи) 9) (25,48)-4-(А-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-З3-іл)-2-трифторметил- бензолсульфоніл|-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1- ціано-циклопропіл)-амід
Е ця -
Кк ій Е хіральний «7 йо а
М. ОК п в: ща й І й х 7 й й Ко, ту Ш- що Що т; ше Кк і Щі р: з - ун я. Що
Приклад 30) (500 мг, 830 мкмоль, Екв: 1.00), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)-іН-піразол (275 мг, 996 мкмоль, Екв: 1.20) і трифенілфосфін (43.5 мг, 166 мкмоль, Екв: 0.20) розчинили в 1,2-диметоксієтані (б мл).
РаЯ(ОАс)2г (18.6 мг, 83.0 мкмоль, Екв: 0.10) і 2М водний розчин МагСбОз (1.5 мл) додали до розчину. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 8 г. Реакційну суміш влили в 0.1 М водний розчин НСІ (100 мл) і екстрагували за допомогою ДХМ. Водний шар промили за допомогою ДХМ (3 х 50 мл). Органічні шари висушили над Маг25О4 і сконцентрували під вакуумом. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г,
Обуо - 8095 ЕОАс в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло- жовтої піни (410 мг; 7490). т/7 - 670.1169 |М-НІ..
Приклад 4 (25,48)-4-(2г'--трифторметокси-3-трифторметил-біфеніл-4-сульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід ев Хіральний
ГТ в, и ши: г вит я в, о
Приклад З) (50 мг, 83.0 мкмоль, Екв: 1.00), 2-('трифторметокси)фенілборонову кислоту (20.5 мг, 99.6 мкмоль, Екв: 1.20) і трифенілфосфін (4.35 мг, 16.6 мкмоль, Екв: 0.20) розчинили в 1,2- диметоксіетані (1 мл). РЯ(ОАсС)» (1.86 мг, 8.3 мкмоль, Екв: 0.10) і водний розчин 2М МагСОз (250 мкл) додали до розчину і перемішували при 50 "С протягом 8 г. Неочищену речовину відфільтрували і очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (41 мг; 7295). т/7 - 684.0 (М--НІ-.
Приклад 5 (25,48)-4-(2'-етокси-3-трифторметил-біфеніл-4-сульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Е Ї Е Хірзпьний - дет бек сис и З ни шк є вне Що їй х що 5 / й я
Шо ве о
Од ово мине ШКО ПИ й ЗЕ дк о в - І т мч се Е ен НЯ
Ні к
Кз
Приклад 5 одержали за аналогією з прикладом 4 з використанням як вихідної речовини сполуки прикладу З) і 2-етоксифенілборонової кислоти з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (40 мг; 7595). т/2 - 644.1Г|М'-НІ..
Приклад 6 (25,48)-4-(2'-циклопропокси-3-трифторметил-біфеніл-4-сульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Щи: Хіральний
Ві А що ій ни й ше не що ИиВ я й хх , шк Шо Н З ень Й г
ВЕК
Ш
Приклад 6 одержали за аналогією з прикладом 4 з використанням як вихідної речовини сполуки прикладу 30) і 2-циклопропоксифенілборонової кислоти з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (39 мг; 72905). т/2 - 656.3 МАНІ".
Приклад 7 (25,48)-4-(4-Циклобутокси-2-трифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід во Ух й - Хіральний
ОТ
Е М. кош й ри Р
Ще У й е
Ф є Е а) (25,48)-4-(4-фтор-2-трифторметил-фенілсульфаніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Е
Е Е в 16) мое я - // МН см
Й
Е Е
Е
В 250 мл чотиригорловій колбі приклад За) (7 г, 14.8 ммоль, Екв: 1.00) ї 4-фтор-2- трифторметил-бензолтіол (САЗ 1208077-00-2) (4.08 г, 20.8 ммоль, Екв: 1.40) об'єднали з пропіонітрилом (70 мл) з одержанням жовтого розчину. Триетиламін (5.38 мл, Екв: 2.60) додали при 22 С. Реакційну суміш нагріли до 110 "С і перемішували протягом З г. Реакційну суміш влили в етилацетат (300 мл) і екстрагували за допомогою водного 1095 розчину МагСОз (2 х 100 мл). Водний шар знову екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 250 мл). Органічні шари об'єднали, промили насиченим водним розчином Масі (1 х 75 мл). Органічні шари висушили над Ма»5Ох і сконцентрували під вакуумом. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, 120 г, 2095 - 7095 ЕЮДАсС в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (6.83 г; 90 95). т/2 - 510.0 (МАНІ.
Бр) (25,48)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Е
Е Е в о
Мой, Я й // Мо сем 5-0
М
(в)
Е Е
Е
В 250 мл круглодонній колбі приклад 7а) (5.85 г, 11.5 ммоль, Екв: 1.00) об'єднали з дихлорметаном (80 мл) з одержанням білої суспензії. З-хлорперокси-бензойну кислоту (5.15 г, 29.9 ммоль, Екв: 2.60) додали. Реакційну суміш перемішували протягом 48 г при 22" С. Після цього, 3- хлорпероксибензойну кислоту (991 мг, 5.74 ммоль, Екв: 0.5) додали і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 72 г. Реакційну суміш влили в 200 мл дихлорметану і екстрагували водним розчином 1095 МагСбОз (3 х 150 мл). Водний шар знову екстрагували дихлорметаном (3 х 150мл). Органічні шари об'єднали, промили насиченим водним розчином
Маг52Оз (4 х 100 мл)-»(Пероксид тест), сольовим розчином (1 х 100 мл), висушили над Маг5О і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (6.36 г; 10096). т/2 - 542.3 МАНІ". т/2 - 540.3 ІМ-НІ. с) (25,48)-4-(4-Циклобутокси-2-трифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
КІ Хіральний шум, в Г ГУ
ОА я
Ой Є
КА хх г о днк ше ан я ос Е
АЙ У
В 10 мл круглодонній колбі, приклад 75) (100.0 мг, 185 мкмоль, Екв: 1.00) об'єднали з ОМА (1.5 мл) з одержанням світло-жовтого розчину. Карбонат цезію (72.2 мг, 222 мкмоль, Екв: 1.20) і циклобутанол (20.0 мг, 21.7 мкл, 277 мкмоль, Екв: 1.5) додали. Реакційну суміш перемішували протягом 18 г при 25 "С. Після цього, додатковий циклобутанол (13.3 мг, 14.5 мкл, 185 мкмоль,
Екв: 1.00) додали і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 18 г. Неочищену речовину очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (31 мг; 2895). птп/2 - 592.3 |М-НІ.
Приклад 8 (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-2Н-тетразол-2-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е, Ж Ащвшапльний
А ЖЕ як - а
Її в
По» й М - шм Я К ек, я -- но
Бонн ШЕ о ЗК Хе Й о т в шк
С а) (25,48)-4-(2-хлор-4-фтор-фенілсульфаніл)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)- піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Е
Е Е в (9) шу // Мо ссм дах
СІ
Приклад ва) одержали за аналогією з прикладом 7а) з використанням як вихідної речовини сполуки прикладу За) і 2-хлор-4-фтор-бензолтіол з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної смоли (6.35 г; 9690). т/7 - 476.1 (МАНІ".
Бр) (25,48)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)- піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Е
Е Е в (6)
М ой, ХХ я у Н см вад
М
(в)
СІ
Приклад 8Б) одержали за аналогією з прикладом 7Б) з використанням як вихідної речовини сполуки прикладу ва) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (6.55 г; 9790). т/2 - 508.3 (М--НІ». с) (25,4Н8)-4-(2-хлор-4-(5-метил-2Н-тетразол-2-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід ях у: Хіральник я в й г ка ри Ко
У в. ре х ї ЕЗ І
М Б я йе -- ї нн бе
Її -е м се х М
ОТ хо по х З щі в 10 мл круглодонній колбі, (25,4К)-4-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід (Приклад 8Б)) (400 мг, 788 мкмоль, Екв: 1.00) об'єднали з ОМА (5 мл) з одержанням безбарвного розчину.
Б-метил-1Н-тетразол (132 мг, 1.58 ммоль, Екв: 2.00) і карбонат цезію (513 мг, 1.58 ммоль, Екв: 2.00) додали. Реакційну суміш нагріли до 80 "С і перемішували протягом З г. Після цього, 5- метил-1Н-тетразол (13.2 мг, 0.158 ммоль, Екв: 0.20) додали і суміш перемішували при 80 С протягом додаткових 2 г. Реакційну суміш влили в воду і екстрагували за допомогою ЕЮАсС (2Х).
Органічні шари об'єднали, промили насиченим водним розчином Мансоз (їх), водою (Зх) і сольовим розчином (їх). Органічні шари висушили над Ма25О» і сконцентрували під вакуумом.
Неочищений матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г,
Гептан/АсоБїй 2/1, 1/1, 1/2, 1/3) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло- коричневої піни (183 мг; 41905). т/72 - 572.2 |ІМАНІ..
Приклад 9 (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1 Н-тетразол-1-іл/фенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
ЕЕ
А ЖЕ Хіральний ши а
Ї в. «ЇМ її 7 и
ММ рани у / ьЙ с
Н х а
СЯ
Приклад 9 одержали у вигляді регіоїзомеру в процесі синтезу прикладу 8 у вигляді білої піни (198 мг; 4495). т/2 - 572.2 МАНІ".
Приклад 10 (25,48)-4-(2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід шк Хіральний й х ї І шо а
Т о
От» ту С ри ех печі х г вн й и нем А- ж но они що
Мои ! ие Вс й Хшн й ЇЇ в тк ва
С в 10 мл круглодонній колбі, (25,4К)-4-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід (Приклад 8Б)) (400 мг, 788 мкмоль, Екв: 1.00) об'єднали з ОМА (5 мл) з одержанням безбарвного розчину. 1Н-1,2,4-триазол (111 мг, 1.58 ммоль, Екв: 2.00) і карбонат цезію (513 мг, 1.58 ммоль, Екв: 2.00) додали. Реакційну суміш нагріли до 80 "С і перемішували протягом З г. Реакційну суміш влили в воду і екстрагували за допомогою ЕЇОАс (2х). Органічні шари об'єднали, промили насиченим водним розчином Мансоз (1х), водою (Зх) і сольовим розчином (1х). Органічні шари висушили над Маг50О» і сконцентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очистили двічі за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г, ДХМ/МеОнН 98/2, 19/1) і (силікагель, 20 г, Гептан/АсСОЕї 1/2, 1/3, 1/4) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (264 мг; 60965). т/2 - 557 1(МА-НІХ.
Приклад 11 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2,4-0(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
А р: Хіральний -- шо и, ку ра с ж І и п и Ше Тк
М ж У кни 7 І (Шо и в ек м
Приклад 11 одержали як побічний продукт в процесі синтезу прикладу 10 у вигляді білого осаду (34 мг; 7905). т/72 - 590.1|М НІ".
Приклад 12 (25,48)-4-(2-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-
Зо (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід й Хіраньний х ре ре ше
ЕК Й ший є а зи ща он Бе
М ее и (Ши
У о с
Приклад 12 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропан-карбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 85)) і 1Н-1,2,3- триазолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (189 мг; 436). т/2 - 557 1|М-АНІ.
Приклад 13 (25,48)-4-(2-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
У Хіральний
Ж я ще
М т М. Б ЩЕ ше і у "з іх т м - р. м Ку хе М си Ме ЇЇ а з
Приклад 13 одержали у вигляді регіоїзомеру в процесі синтезу прикладу 12 у вигляді сіро- білого осаду (170 мг; 3995). т/2 - 557.1 МАНІ".
Приклад 14 (25,48)-4-(2-хлор-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Як Ж Хіральний ша ет о . пн А бе дина х і й С
Меш шк я Я й -х Ус І че хх г
ЕН.
Приклад 14 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропан-карбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 865)) і З-метил-1Н- 1,2,4--риазолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 16 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (212 мг; 47 905). т/72 - 571.2
ІМ-АНІ".
Приклад 15
(25,48)-4-(2-хлор-4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
ЩЕ у в хХювальнив
Я іх м її т о /М г 7 ох Сх -- 7 н б
Ко Дін У. ДИ З
Мои у яру що ве ЇЇ АХ ї Іще:
С
Приклад 15 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропан-карбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 85Б)) і 3,5-диметил-1 Н- 1,2,4-триазолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 16 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (400 мг; 76 95). т/7 - 585.2ІМ--НІ.
Приклад 16 (25,48)-4-(2-хлор-4-(З-хлор-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
КЕ - й я Хе хХірапьний м | й а т о
С тує Я
Вр, усне ЕК д ХХ пе ШК Мо ше х й Ше: с о І
Приклад 16 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропан-карбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 86Б)) і З-хлор-1 Н-1,2,4- триазолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 16 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (432 мг; 81 95). т/72 - 591.2 (М'АНІ".
Приклад 17 (25,48)-4-(2-хлор-4-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е, я - «ЖЕ хіральний
Я й ІЗ ши ЩО г Її ав.
Еней ож, ЧІ ін 7 па нят для 5 У З пн ра - Н Ух боки М Р, й и
Сех й М шк Удрнняя к ва Не
То у цей ї УС ке ЕЯВ
Приклад 17 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропан-карбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 8Б)) і 3- (трифторметил)-1Н-піразолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 16 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (419 мг; 76 95). т/2 - 624.1 (МААНІ".
Приклад 18 (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
РЕЖ Хірапьний
АОЙЕ
Б шо - ГГ в. дан: то кшей Й по ї о
Приклад 18 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропан-карбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 85)) і 5-метил-3- (трифторметил)-1Н-піразолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 16 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (411 мг; 73 95). т/72 - 638.1 (МА-НІ".
Приклад 19 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(3-(трифторметил)-1Н-піразол-1- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід в. Ї СЕ ЖХіральнин
МА у г А --- і ка ой ши: М п Х кни Ї о я в 7 в Я я-- -
Е Е а) (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-фтор-2-метилфенілтіо)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід еВ . ця чн хіральний -оо що Й о е М ча -е у й зх
КД Н в - я «І
Ї
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 3, стадія є), з використанням 4-фтор-2-метилбензолтіолу, і одержали у вигляді світло-коричневої смоли (3.47 г, 9790). т/72 - 456.4 |М.-АНІ".
Хіральний
Бр) (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-фтор-2-метилфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е.О Хівальний
ЇЇ о
Я Г ЕЕ
М г - ше -ї А ії х Ї х Щ я баг
С
Ї
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 3, стадія Ю) з (25,4К)-М- (1-ціаноциклопропіл)-4-(4-фтор-2-метилфенілтіо)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 19а) і одержали у вигляді білої піни (2.84 г, 7695). т/2 - 487.1202 МУ. с) (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(3-«трифторметил)-1Н-піразол-1- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід - ЕЕ . - г жіральний я - та от,
ЦІВ М і т
ЩІ
Ї й,
(25,48)-М-(1-Ціаноциклопропіл)-4-(4-фтор-2-метилфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід (Приклад 190, 70 мг, 144 мкмоль), 3- (трифторметил)-1Н-піразол (39.1 мг, 287 мкмоль) і карбонат цезію (93.6 мг, 287 мкмоль) об'єднали з М,М-диметилацетамідом (1.00 мл) в закритій пробірці з одержанням білої суспензії.
Реакційну суміш перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Після фільтрації сполуку, вказану в заголовку, виділили з реакційної суміші за допомогою препаративної ВЕРХ (20грах С18 21.2х50 мм; поток: 20 мл/хв; градієнт: ацетонітрил / вода (ї0.1956 мурашина кислота) - (9595-5905 - 5905-9595) за 7.5 хв; зібрали за допомогою 254 нм детектора; 28.8 мг, 33.295). т/7 - 604.14 (МАНУЯ.
Приклад 20 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-(трифторметокси)біфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
ЕЕ й се в Хішфальний -е-е х ше ї ОХ щ «й
НЯ
Кк ї ! щ Тр-- з с ної онсм і Х т й хо с ше, ШИ х Ї з я іх -7 - м
ЕЕ
Е а) (25,48)-4-(4-бромофенілтіо)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
РЕ пяти
БА жЖіраньнихм «ЇЇ о з ї о ек,
Щ і
Ї
В
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 3, стадія є), з використанням 4-бромбензолтіолу, і одержали у вигляді безбарвної піни (952 мг, 95 95). т/72 - 502.1/504.0 МАНІ".
Бр) (25,48)-4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
- ЕЕ й . ач кіральний «ою го в ун
ДИ; ши що
Ї
ВГ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 3, стадія Її) з (25,4К)-4- (4-бромофенілтіо)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл) піролідин- 2-карбоксаміду (Приклад 20а) і одержали у вигляді білого порошку (918 мг, 9195). т/72 - 532.0/534.0 ІМ-НГІ. с) (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-(трифторметокси)біфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід кі Хіфдальний ве Ї: Ме ІЗ КН р а жи чл и ши манні Н х й Кк бо Шо ; м я не о їй
А,
Е
До розчину (25,4К)-4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 2006, 321 мг, 0.6 ммоль) і 2-(трифторметокси)фенілборонової кислоти (185 мг, 900 мкмоль) в діоксані (6 мл) і карбонаті натрію 2М в воді (1.5 мл, 3.00 ммоль) додали при перемішуванні і в атмосфері азоту 1,1-бісудифенілфосфіно)-фероцен-паладій (І) дихлорид дихлорметановий комплекс (24.5 мг, 30.0 мкмоль). Реакційну суміш нагрівали до 85 "С протягом ночі. Після охолодження додали воду і реакційну суміш екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином хлориду натрію, висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і розчинник видалили при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням суміші гептан:"етилацетат (9:1 до 1:4) як елюента. Неочищений продукт перемішували із сумішшю гептан/діетиловий ефір, відфільтрували і висушили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого порошку (272.4 мг, 74 95). т/7 - 614.1 М-НІ.
Приклад 21 (25,48)-4-(2-хлор-4-циклобутоксифенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід и Че Аіральний
А ни р:
Її в. м б - и Й М а
С у Клея
ШІ! ре ні у ГЕ
Приклад 21 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропан-карбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 86Б)) і циклобутанолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 16 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (166 мг; 6095). пт/2 - 560.2 МАНІ".
Приклад 22 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(3З-метил-2'-(трифторметокси)біфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід ме хХірапьний в
ІЗ й ; о й тї8 7 -к ЇЇ днини, Я м, -кх йо г рн в й рана у т й чи нн ИБЗ5З ж дження Є х УКЕній х. - нс й 05
Ї пУшя
Ко ЕВ щ
КД в ще
ШИ Ха ГУ
А,
Е а) (25,48)-4-(4-бромо-2-метилфенілтіо)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід -Ее Хірапьний
ВО ральний
Ж З п щу с
ЕД х М
АК и
ЩІ
1
ВГ
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 3, стадія є), з використанням 4-бромбензолтіолу, і одержали у вигляді безбарвного масла (1087 мг, 89 95). т/7 - 516.1/518.3 (М-ААНІ".
Бр) (25,48)-4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід в в Хіральний ше "ТР, їх ах ях ї Ще й
КОЖ он Н с
М
Ї у
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 3, стадія Її) з (25,4К)-4- (4-бромо-2-метилфенілтіо)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 22а) і 2-«трифторметокси) фенілборонової кислоти і одержали у вигляді безбарвного воскоподібного осаду (1.05 г, 9395). т/2 - 550.2 / 548.2 МАНІ. с) (25548)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(З-метил-2"-(трифторметокси)біфеніл-4-ілсульфоніл)- 1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід - ЕЕ р: - вм Р і а а ї дл п я
Й Се яю їх й ри о р
КЕ ц Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 22а) і одержали у вигляді сіро-білої піни (179 мг, 5795). т/2 - 630.3 МАНІ".
Приклад 23 (25,48)-4-4-(5-метил-З-трифторметил-піразол-1-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід
БОМ ий Хірапьний що 1 Ка и Я я
Сх шт й з
ГО р ре неті, Н : й п ач
ЕЕ ШИ та - І й 7
Е
Приклад 23 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-фтор-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-аміду (Приклад 7Ь5)) ії 5-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 72 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (104 мг; 84965). т/2 - 672.1325 |МаНІ".
Приклад 24
Зо (25,48)-4-І4-(3-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-2--трифторметил-бензолсульфонілі-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід в. Бий о Журнальний
Бо й я їй - ж
Сх о 7 К-
Оу со
І в і т пе ТЕ -КХ
М... ей ї
Приклад 24 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-фтор-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-аміду (Приклад 7Ь5)) ї З-метил-1Н-1,2,4-триазолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 227 протягом 72 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (26 мг; 2395). т/2 - 605.1390 (МАНІ.
Приклад 25 (25,48)-4-І4-(3-метил-/(1,2,4|гриазол-4-іл)-2--т-рифторметил-бензолсульфонілі-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід в. М ЩО 0 КЖіральний во. ще що ще
Її ! Я
Сое др Н Ко о, хх і дея бу 3 Е й " р.
Приклад 25 одержали у вигляді регіоїзомеру в процесі синтезу прикладу 24 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (1.5 мг; 1.3 95). т/7 - 605.1398 (М--НІУ.
Приклад 26 (25,48)-4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(трифторметил)фенілсульфоніл) -М-(1- ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Зо
КЕ. М до Хіральний
Кк шк учи, - ши ОХ ово їх : ШИНИ м-М ї ей ї:
Приклад 26 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-фтор-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-аміду (Приклад 7ЬБ)) ії 1Н-1,2,4-триазолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 4 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (68 мг;
З196). т/2 - 589.1110 (МАНІ.
Приклад 27 (25,48)-4-І4-(3,5-диметил-(1,2,4АІгриазол-1-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід
Мч к: -
БУ й кіральний шк ! Ки
Е 7 занний . ше ще М-
Ошей й й ке
ЗО хе нт се в-М
А сю й ех
Приклад 27 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-фтор-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-аміду (Приклад 7Ь)) ії 3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 227 протягом 4 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (122 мг; 5390). т/2 - 619.1553 ІМ.-АНІ".
Приклад 28 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-5- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
! -йк М в Хіральний 3 й рани Шк Н по й т ння мМ п Я як ої кл ШИ
ЕЕ ІЗ 4
Я | Та ПО й І: яд М
ЕТГЗЕ
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 205) і 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)-1 Н-піразолу, і одержали у вигляді білого осаду (31 мг, 89о) після очищення на препаративній ВЕРХ. пт/2 - 602.2 |М-НГІ.
Приклад 29 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-форміл-3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Я в Жіральний тА Уго ній жені та Є А » кое ШИН
М ЩІ ій
Ко а зі г ТЕ й
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 225) і 2-формілфенілборонової кислоти, і одержали у вигляді білого осаду (146 мг, 5195). пт/2 - 574.2 МАНІ.
Приклад 30 (25,48)-4-І4-(3-хлор-11,2,4|)гриазол-1-іл)-2-трифторметил-бензолсульфонілі|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід й я зт -
Е на й жіральний є У а й - т дней, ше
Мох я Що й Кк то Е хв па и ї Е
І НІ ря я
Й ж
М
Приклад 30 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-фтор-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-аміду (Приклад 75)) ї З-хлор-1Н-1,2,4--риазолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 227 протягом 4 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (135 мг; 5990). т/2 - 623.0708 ІМ--НІх.
Приклад 31 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (трифторметил)фенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл) піролідин-2- карбоксамід
Хв Хіральний що тя вх в і ри
Е т чи, ше ре -о ен нн хх
Ох бе хх і ; М ен есе чи ши: і в
МО одряяня
М зв
Приклад 31 одержали у вигляді регіоїзомеру в процесі синтезу прикладу 24 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (26 мг; 23 95). т/72 - 605.1397 (М.--НІ".
Приклад 32 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл) піролідин-2-карбоксамід ; я хюрапльнин 7 М. Ше що - у гй й х я ї ех : З г я АХ МКИ-З53 н х ї ша ї
І Ці Ко
Й АДМ о й й Ей ду М в ее
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 225) і 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)-1 Н-піразолу, і одержали у вигляді сіро-білого осаду (16 мг, 595) після очищення на препаративній ВЕРХ. Ітп/72 - 618.3 (МАНІ.
Приклад 33 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3,5-диметил-ї1 Н-1,2,4-триазол-1-іл/уфенілсульфоніл)- 1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е, «7 Хіральнимй «і к- н ви а-ро
ШИ слежсву я, я
У а) (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-фторфенілтіо)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
БА жіальний
Н ї не
Воно щ М вс
ЩІ
1
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 3, стадія є), з використанням 4-фторбензолтіолу, і одержали у вигляді сіро-білої піни (2.72 г, 72905). т/2 - 442.2
ІМ-АНЯ..
Бр) (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-фторфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
ЕЕ Кіральнийк шо сій с ій о їх 7 У" я о о яз се М
І ій
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 3, стадія ї) з (25,48)-М- (1-ціаноциклопропіл)-4-(4-фторфенілтіо)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл) піролідин-2- карбоксаміду (Приклад ЗЗа) і одержали у вигляді білої піни (840 мг, 2995). пп/2 - 474.11 (МЕНЯ. с). (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)/фенілсульфоніл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е я Хізальний
Ки ШК Ко Її К ше дн
В де ее в
Б М- Н
Я пиво м тем
М
В атмосфері аргону, /(25,4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-фторфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід (Приклад 33, стадія Б, 0.1 г, 211 мкмоль) об'єднали з М,М-диметилацетамідом (2.00 мл) з одержанням безбарвної суспензії. 3,5- диметил-1Н-1,2,4-триазол (41.0 мг, 422 мкмоль) і карбонат цезію (138 мг, 422 мкмоль) додали.
Реакційну суміш перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Неочищену речовину очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (2ограх Есіїрсе ХОВ-С18; 21,2х50 мм; поток: 25 мл/хв; градієнт: ацетонітрил / вода (ї40.1906 мурашина кислота) - (9595-5905 - 5905-9590) за 6 хв; зібрали за допомогою 254 нм детектора) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного вязкого масла (13.2 мг, 11.4 95). пп/2 - 551.17 |(МАНУ.
Приклад 34 (25,48)-4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е Мк жіфрапьний у ше Жожу ГІ Б і
Е 7 НІ й ох М
Кше шен су - г М т (А ей
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 33, з використанням 1Н-1,2,3-триазолу на стадії с), і одержали у вигляді в'язкого безбарвного масла (2.5 мг, 2.83 95). т/2 - 523.13 МАННУ).
Приклад 35 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3-(трифторметил)-1 Н-піразол-1-ілуфенілсульфоніл)- 1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід є «700 Хірапльний дек Е Ка: о ваш се
Гай і й С щі ХІІ я що. о-я-о 7»
І. ей
М
ЕЯ з и 5
Е Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 33, з використанням 3- (трифторметил)-1Н-піразолу на стадії с), і одержали у вигляді білого осаду (38.2 мг, 38.3 90). т/7 - 590.13 (М.АНУ..
Приклад 36 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(5-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1- іл/уфенілсульфоніл)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е Шк Хіральний
Зїоваоа в й Я Ми що: ще лк Я з шш; ев
Й
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 33, з використанням 5- метил-3-(трифторметил)-1Н-піразолу на стадії с), і одержали у вигляді білого осаду (22.1 мг, 21.7 У). т/2 - 604.14 М.АНУ)).
Приклад 37 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-формілбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
К- Хіральний
Я Що г р Го х шщ-й ве г А що и не й р а
Я ій а 15
ЕЕ
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 205) і 2-формілфенілборонової кислоти, і одержали у вигляді білого порошку (57.6 мг, 5295). т/2 - 558.2 |М-НІ.
Приклад 38 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-етоксибіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
У Кіральний -
ЖК ж о - ниж ча дин я
Мощі КУ п ЮК. ях ши я ях | о щ и й
АХ,
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 205) і 2-етоксифенілборонової кислоти і одержали у вигляді рожевого порошку (86.1 мг, 7590). птп/2 - 574.2 |М-НІ.
Приклад 39 (25,48)-4-(4-(2-амінопіримідин-5-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
НА
Св ЕАШЕх а АЙ ) падлі ї Х
І; х й У. У Хіральний
НАЙ ши - НН м ще Мих б й Ії х З їй
М, я а ще кита М
ЕСЕ
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 205) і 2-амінопіримідин-5-ілборонової кислоти, і одержали у вигляді білого порошку (72 мг, 6695). птп/2 - 547.2 |М-НІ.
Приклад 40 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-етокси-3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід ще ці о Хівальний гля я че
НК Мелнеттст Я я ше ї я Ед Н А у, В М Ян у в - койне сі іш ся Я а в
Е | Е
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 225) і 2-етоксифенілборонової кислоти, і одержали у вигляді сіро-білого осаду (255 мг, 8795). т/7 - 590.4 МАНІ".
Приклад 41 (25,48)-4-(2'-ціаано-3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід р Хіральний
Ж Я - ше дю ЇЇ ев
ТУ у-ио
К Код вн- ноя до М Ї У К. Я х
Мой Ел ши в ях да о це кт
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 225) і 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/бензонітрилу і одержали у вигляді сіро-білого осаду (43.2 мг, 1295) після очищення на препаративній ВЕРХ. т/2 - 571.2 МАНІ".
Приклад 42 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-етокси-4",5'-дифтор-3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е. се ЖХіральний б Ох оо ро ДН сни: ШИ
ЕХ, Н ке щей Н-- н х нені що і М М. ех х ї ра ДИНИ Кз ї я г це х ях ра р.
Ж,
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 225) і 2-етокси-4,5- дифторфенілборонової кислоти і одержали у вигляді сіро-білого осаду (235.5 мг, 7595) після очищення на препаративній ВЕРХ. т/2 - 626.3 МАНІ".
Приклад 43 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-(гідроксиметил)біфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід їх Хіральний ш-й ОМ У м 3 ші ужиті п «й ях
Гах І о М й ми ду М
ЕЕ
Ен
До розчину (25,4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2--формілбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 37, 35.6 мг, 63.6 мкмоль) в метанолі (1 мл) додали при перемішуванні і в атмосфері азоту борогідрид натрію (2.41 мг, 63.6 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Воду додали і реакційну суміш екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічний шар промили насиченим водним розчином хлориду натрію, висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і розчинник видалили при зниженому тиску. Залишок перемішували з гептаном протягом 15 хвилин, відфільтрували і висушили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого порошку (26.4 мг, 74905). т/7 - 560.2 М-НІ.
Приклад 44 (25,48)-4-(4-(2-амінопіримідин-5-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід й а Хіральний пеня Ех П се
І: ЗИ М оче се хни: й бу їК- НА вроое- ї х Ві. рі я м в й ї-5- ши шк
А Що м (У Скай Аа У
З:
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 225) і 2-амінопіримідин-5-ілборонової кислоти і одержали у вигляді сіро-білого осаду (78.8 мг, 7095) після очищення на препаративній
ВЕРХ. тп/2 - 563.4 |МАНІ..
Приклад 45 (25,48)-4-І4-(2,2-дифтор-бензо|1,3|діоксол-5-іл)-2--рифторметил-бензолсульфонілі-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід й І. хХіральний
Кен щи ще т 5 и ци шо» г я ша тб са-й М
От б 7 ї Кк і х
Е
Приклад ЗЕ) (100 мг, 166 мкмоль, Екв: 1.00), 2,2-дифторбензої|д4|/1,3)діоксол-5-ілборонову кислоту (50.3 мг, 249 мкмоль, Екв: 1.50) розчинили в діоксані (2 мл). Водний 2М розчин МагСОз (415 мкл, 830 мкмоль, Екв: 5.00) і 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)-фероценпаладій (І) дихлорид дихлорметановий комплекс (6.78 мг, 8.3 мкмоль, Екв: 0.05) додали до розчину і перемішували при 85"С протягом 13 г. Неочищену речовину відфільтрували і очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтої піни (83 мг; 7495). т/2 - 680.2 (М.ААНІ".
Приклад 46 (25,48)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-4-(2-трифторметил-4-(4-трифторметил- піразол-1-іл)у-бензолсульфоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Е Моно Хіральний вк Ї Би
Е -7 зн ше ї Ї ще т
Бо - а: «о й Кк
Б ! . Й.
Бе я сей шиї і
Е
Приклад 46 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-фтор-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-аміду (Приклад 7Ь)) і 4-"трифторметил)-1Н-піразолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 227 протягом 24 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (75 мг; б29о). т/2 - 657.1103 (М-ААНІ".
Приклад 47 (25,48)-4-І4-(5-метил-тетразол-1-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Е М. що Хіральнийм шко Ї ЕФ " М. г ко
Е «с нн ЩІ 7 ших бшоб ше хо, хо
ШІ м 4 Її р і шани я щ- й ри -к
Приклад 47 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-фтор-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-аміду (Приклад 7Ь)) і 5-метил-1Н-тетразолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 24 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (63 мг; 2896). т/2 - 605.1289 ІМ.АНІ.
Приклад 48
(25,48)-4-(4-(2,4-диметил-тіазол-5-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід и Хіральний
УТ о щи ши
С ра бух, й н хх кт Я В: 3 вд її Зу-то " ен ши ДЕК Е
М-Ак ак: ч ях
В 5 мл пробірці для мікрохвильової печі приклад З) (100 мг, 166 мкмоль, Екв: 1.00), ацетат калію (24.4 мг, 249 мкмоль, Екв: 1.50) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (9.59 мг, 8.3 мкмоль, Екв: 0.05) розчинили в ОМА (1 мл). Потім додали 2,4-диметилтіазол (94.0 мг, 89.0 мкл, 830 мкмоль, Екв: 5.00). Пробірку закрили і суміш перемішували протягом 30 хв при 170 "С в мікрохвильовій печі. Після цього, 2,4-диметилтіазол (94.0 мг, 89.0 мкл, 830 мкмоль, Екв: 5.00) додали в реакційну суміш. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 170 "С протягом
ЗО хв. Потім реакційну суміш влили в ЕІЮАс (15 мл) і екстрагували за допомогою 0.1М водного розчину НСЇІ (20 мл). Водний шар знову екстрагували за допомогою Ес (2 х 15мл). Органічні шари об'єднали, потім висушили над Маг505, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 4 г, 095 - б09о
ЕЮАс в ДХМ). Грубо очищений матеріал додатково очистили за допомогою препаративної
ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (11 мг; 1095). т/2 - 635.1210 (МАНІ.
Приклад 49 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2,4-диметилтіазол-5-іл/уфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Й р Я в Хірапьний оо ТЯ Кн
Мей дн Ві ще
М й тя - н я -х | У ня м х К. ре -щоой - ях . ш ще
Ин За К-
АК,
ЕЕ
Приклад 49 одержали за аналогією з прикладом 48 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 200) і 2,4-диметилтіазолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого порошку (44 мг, 3995) після очищення на препаративній ВЕРХ. т/: - 565.2 |М-НІ.
Приклад 50 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2-метилтіазол-5-ілуфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід т о КЕ ЕХ 5 НН в Ж У ло Хіральний
В Й - Нм - Щ ГИ рн 15 км
КУ ем щи м
ВІ "Ех хх и: зо Е
Приклад 50 одержали за аналогією з прикладом 48 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 20Б) і 2-метилтіазолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого порошку (42 мг, 3895) після очищення на препаративній ВЕРХ. т/ - 551.3 |М-НІ.
Приклад 51 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2-метоксипіримідин-5-іл/уфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід шк па й В Хіральний ок . й Уж пИВ85- н Ех
І ши шк бЕ т
У А шк їв
ЕЛЕ
Е
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромо-фенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 205) і 2-метоксипіримідин-5- ілборонової кислоти і одержали у вигляді білого порошку (67.2 мг, 6095). пп/2 - 562.1 |М-НІ.
Приклад 52 (25,48)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл/уфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід «ЖЕ Хіральний ; я щи Ши й го ту у А Щ Шо ке
ОМ і: М дії х Я,
М ше Я н Ган щі
Приклад 52 одержали у вигляді регіоїзомеру в процесі синтезу прикладу 14 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (69 мг; 15 95). т/2 - 571.2 (МАНІ".
Приклад 53 (25,48)-4-(4-11,2,З)|Ігриазол-2-іл-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
ЕОМ ий Хіральний - | о
КГ кю Е й м Є нн І І: шк
ЕФ пляж ее ШИ п М
Приклад 53 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-фтор-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил-
циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-аміду (Приклад 7Б)) ії 1Н-1,2,3-триазолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 24 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (89 мг; 41905). т/7 - 590.1175 (М.ААНІ".
Приклад 54 (25,48)-4-(4-11,2,З)|гриазол-1-іл-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Б ра дк
ЕІ Ї в - пожня І ін
К г з нн т» ще н- ж ди
Сет ом, ї то Е ре
Приклад 54 одержали у вигляді регіоїзомеру в процесі синтезу прикладу 53 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (38 мг; 3695). пп/2 - 590.1175 |МАНІ".
Приклад 55 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-ілуфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід рі ту ро Хіральний дО тен Й ій -/ би жд х У
У Я Е 4 я ей ь с ще й: і
АДМ а Ж ка Ме ї-
З:
Приклад 55 одержали за аналогією з прикладом 48 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 205) і 3,5-диметилізоксазолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (10 мг, 995) після очищення на препаративній ВЕРХ. т/: - 549.2 |М-НІ.
Приклад 56 (25,48)-4-(4-(1-Дифторметил-1Нпіразол-4-іл)-2-трифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1- трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід
Е Хі СНЯАТЕ ЗАВ
ВІ Ж енкальний пом НИЗ
ЗТ ев х Й ява. в, їй й Що
Я пек Еріх х М
Н її а и ще ВЕУ я, най 4 і Н і нн а
Щ- м
Приклад З) (100 мг, 166 мкмоль, Екв: 1.00), 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (60.8 мг, 249 мкмоль, Екв: 1.50) розчинили в діоксані (2 мл).
Водний 2М розчин МагббОз (415 мкл, 830 мкмоль, Екв: 5.00) і 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценпаладій (ІЇ) дихлорид дихлорметановий комплекс (6.78 мг, 8.3 мкмоль, Екв: 0.05) додали до розчину і перемішували при 85 "С протягом 14 г. Неочищену речовину відфільтрували і очистили за допомогою препаративної ВЕРХ. Після цього матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 4 г, 0956 - 6695 ЕОАс в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтої піни (90 мг; 8595). т/72 - 638.1113 (М-НІ.
Приклад 57 (25,48)-4-І4-(5-метил-тетразол-2-іл)-2--рифторметил-бензолсульфоніл|-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
ОМ в Хіральний т й
Е я . Ка
Е т У що що й ба ї щЩ- М й м. ї
М
Приклад 57 одержали у вигляді регіоїзомеру в процесі синтезу прикладу 47 з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (34 мг; 1595). т/7 - 604.2 |М-НІ.
Приклад 58 (25,48)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-4-(2-трифторметил-4-(З-трифторметил- 1ТНпіразол-4-іл)у-бензолсульфоніл|-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід в. и Хірапльний ле ак
Е ї тех я шк -Е РІШ н У ! Я З 5-о Що я З Ї нн я,
М- Кл н і ня
Приклад 58 одержали за аналогією з прикладом 56 з використанням як вихідної речовини сполуки прикладу ЗБ і 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-«'трифторметил)-1Н- піразолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (6.0 мг; 5.5 95). т/2 - 658.5ІМ-АНІХ.
Приклад 59 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-(гідроксиметил)-3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід і а Хіральний тих п -- х шле / бешк й є ях рено ї х зі сл
У Я ов к ї - М й ке но я Кк ай сі ни ту З - а Е
ЕЕ
Приклад 59 одержали за аналогією з прикладом 43 з використанням як вихідної речовини (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2'-форміл-З3-метилбіфеніл-4-ілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 29) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (36.1 мг, 4595) після очищення на препаративній ВЕРХ. т/ - 574.2 |М-НГІ.
Приклад 60 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2,4-диметилтіазол-б5-іл)-2-метилфенілсульфоніл)- 1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід з кіральний а
М їй сн ть ВА - х І В ох
У ш ен мч чини и бу КЗ
Е
Приклад 60 одержали за аналогією з прикладом 48 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 226) і 2,4- диметилтіазолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (44.9 мг, 39905) після очищення на препаративній ВЕРХ. п/2 - 581.2 |МАНІ".
Приклад 61 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(2-метил-4-(2-метилтіазол-5-ілуфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід дО ПО - - рн м русин вел - й рн у І; Ах
В й ой т- н м - й ПИ; Ж ї їх кит,
Е Е
Е
Приклад 61 одержали за аналогією з прикладом 48 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 226) і 2-метилтіазолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (55.9 мг, 49965) після очищення на препаративній ВЕРХ. т/2 - 567.2 МАНІ".
Приклад 62
(25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(2-метоксипіримідин-5-іл)-2-метилфенілсульфоніл)- 1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід ; хіраньнини -о ше - й і шен - х Я ях ще ян п
Ії У а в С о. щ
Код М
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали за аналогією з прикладом 20, стадія с) з (25,4К)- 4-(4-бромо-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 225) і 2-метоксипіримідин-5- ілборонової кислоти і одержали у вигляді світло-коричневого осаду (72 мг, 6295). т/2 - 578.2
ІМ-АНЯ..
Приклад 63 (25,48)-4-(4-(2-метил-тіазол-5-іл)-2--рифторметил-бензолсульфонілі-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід
Кк. Й Ж гкіральний
Ку г й
Сн
В ТЯ Ху ї85-5о М й ра ща а й вай - - б
Е Е
В 5 мл пробірці для роботи в мікрохвильовій печі приклад З) (100мг, 166 мкмоль, Екв: 1.00), ацетат калію (24.4 мг, 249 мкмоль, Екв: 1.50) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (9.59 мг, 8.3 мкмоль, Екв: 0.05) об'єднали з ОМА (1 мл). 2-Метилтіазол (82.3 мг, 74.2 мкл, 830 мкмоль, Екв: 5.00) додали. Пробірку закрили і суміш перемішували протягом 30 хвилин при 160 "С в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш влили в ЕІОАс (15 мл) і екстрагували за допомогою 0.1 М водного розчину НСЇІ (1 х 20 мл). Водний шар снова екстрагували ЕАс (2 х 10 мл). Органічні шари висушили над Маг50О» і сконцентрували під вакуумом. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 4 г, 09о - 6096 ЕТАс в ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (8 мг; 890). т/72 - 621.1064 МАНІ.
Приклад 64 (25,48)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід і й о Хіральний ши ми у Де І 0-й Мей ГИ их т Зк" Шк І мо М
ИШЬ ие НВ кЕ і-й зе
Й
Приклад 64 одержали за аналогією з прикладом 48 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-бромфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксаміду (Приклад 205) і 3,5-диметилізоксазолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білого осаду (28.5 мг, 2595) після очищення на препаративній ВЕРХ. т/2 - 565.3 |МАНІ".
Приклад 65 (25,48)-4-(4-тетразол-1-іл-2-т-рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-амід вою Хіральний а я ї ЗУ че ше
ТЗ ше мі | й Кк ан з Бе ши м
НН я
Приклад 65 одержали за аналогією з прикладом 10 з використанням як вихідної речовини (25,48)-4-(4-фтор-2--рифторметил-бензолсульфоніл)-1-(1-трифторметил- циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)-аміду (Приклад 7Ь)) і 1н-тетразолу за допомогою перемішування реакційної суміші при 22 "С протягом 48 г з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного аморфного осаду (29 мг; 136). т/2 - 591.113 МАНІ.
Приклад 66 (25,48)-4-(4-(3-хлор-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Я се Хірапьний менше ни ши й в- ї й х гл: й - Із тр п-в-а
А І жо сг
В атмосфері аргону, (25,4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-фтор-2-метилфенілсульфоніл)-1- (1-«трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід (Приклад 19, стадія Б, 0.2 г, 410 мкмоль) об'єднали з М,М-диметилацетамідом (8.00 мл) з одержанням безбарвної суспензії.
З-хлор-1Н-1,2,4-триазол (86.7 мг, 821 мкмоль) і карбонат цезію (267 мг, 821 мкмоль) додали.
Реакційну суміш перемішували протягом 5 днів і потім нагрівали до 140 "С протягом 30 хв в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш потім влили в воду (40 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл). Неочищену речовину очистили за допомогою препаративної ВЕРХ і одержали у вигляді світло-жовтого в'язкого масла (12 мг, 5.1905). т/2 - 571.11 |МАНУ..
Приклад 67 (28,4Н)-4-(4-(З-хлор-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-метилфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)- 1-(1-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е ше хіральнии
Ба
Са а--а ра й
ЩО що м й
Сполуку, зазначену в заголовку, одержали як побічний продукт при одержанні прикладу 66 і одержали у вигляді світло-жовтого в'язкого масла (13.9 мг, 5.995, стереохімія задана шляхом
МОЕБ5У-ММРЕ). т/2 - 571.1137 М.АНУ.
Приклад 68 (25,48)-4-І4-(1-метил-З-трифторметил-1Нпіразол-4-іл)-2-трифторметил-бензолсульфонілі|- 1- (1-трифторметил-циклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціано-циклопропіл)- амід
Е се й ва хіральний штрни щ- ій о вч МК Ще
Дуо " о НМ ше гі У Ії
М бр щ-е -ї ЕЯУ
Шщ- ик - Є Е їх
Б
Приклад 68 одержали за аналогією з прикладом 56 з використанням як вихідної речовини сполуки прикладу З) і 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3- (трифторметил)-1Н-піразолу з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (167 мг; 7595). т/2 - 689.1581 |МАМНА".
Приклад 69 (25,48)-4-(4-(3-хлор-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфенілсульфоніл)-М-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід
Е - храпьним вет в У Ж сек
Се Шк ШИ тр а-р7е
Ще х
М й в й
И-к
В атмосфері аргону, /(25,4К)-М-(1-ціаноциклопропіл)-4-(4-фторфенілсульфоніл)-1-(1- (трифторметил)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід (Приклад 33, стадія Б, 0.3 г, 634 мкмоль) об'єднали з М,М-диметилацетамідом (12 мл) з одержанням безбарвної суспензії.
Додали З-хлор-1Н-1,2,4-триазол (134 мг, 1.27 ммоль) і карбонат цезію (413 мг, 1.27 ммоль, Екв: 2). Реакційну суміш перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі, і потім нагрівали до 140 "С протягом 30 хв в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш влили в воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Неочищену речовину очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного в'язкого масла (93.9мг, 26.6 90). птп/2 - 557.09 |МАНЯ.
Приклад 70
Ферментативний аналіз інгібування катепсину
Активність ферменту вимірюють спостереженням збільшення інтенсивності флуоресценції в результаті розщеплення пептидного субстрату, що містить флуорофор, емісія якого гаситься в інтактному пептиді.
Буфер для аналізу: 100 мМ фосфат калію рН 6.5, ЕОТА-Ма 5 мМ, Тгйоп Х-100 0.00195, ОТ 5
ММ.
Ферменти (всі 1 нМ): Катепсини 5, Саї К, Саї В, Сас. людини і миші.
Субстрат (20 мкМ): 2-МаІ-МаІ-Аг-АМС, за винятком Саї К, для якого використовували 2-Ї еи-
Ага-АМС (обидва від компанії Васпет). 2 Е бензилоксикарбоніл.
АМО - 7-аміно-4-метил-кумарин.
ОТ - дитіотрейтол.
Кінцевий об'єм: 100 мкл.
Збудження 360 нм, Емісія 465 нм.
Фермент додали до розведень речовин в 96-лунковому мікротитрувальному планшеті і реакцію запустили субстратом. Емісію флуоресценції вимірюють через 20 хвилин, протягом цього часу спостерігають лінійне збільшення при відсутності інгібітора. Значення ІСво підраховують стандартними способами.
Інгібування Саї 5 людини, Саї 5 миші, Саї К людини, Саї В людини, Саї І людини і Сас. миші вимірювали окремо. Результати, одержані для Саї 5 людини для сполук за винаходом показані в наступній таблиці, в мкМ. 77771176. | 0001062 | -:(; «1/1 0000862 77717278 77777177 00005393.77 | Юа | 0003572ШЩГ-
777175Б5:864...|Ї 0000683. | ..юЙ44 | 0000512 77171717125 | 000327, | -..ю60 7 17 00006147 12811111 000054. | 66 2 244: | 02227 777.7И7Ю7383.юЮБ,ММЩМ| юо0001568 | 68 | 0.000829ШЩГ-Ж 77777734... | 0001062 | -.юКЙй69 24 4юрю1р7ррррр049675 щЩ 9( 85.11 000102 | 77777771 1111
Сполуки за винаходом є селективними інгібіторами катепсину-5 в порівнянні з катепсинами
КІВ.
Сполуки за даним винаходом мали, відповідно до вищенаведеного аналізу, значення ІСво для Саї 5 між 0.000011 і 100 мкМ, зокрема між 0.000011 і 50 мкМ, більш конкретно між 0.000011 і 20
МКМ. Конкретні сполуки за даним винаходом мали значення ІСво згідно з вищенаведеним аналізом нижче 0.09 мкМ.
Приклад А
Вкриті оболонкою таблетки, що містять наступні інгредієнти, були зроблені звичайним способом: 11111111 пнбедієєтид///////////////// | о Натаблежу. | К и(«(
Ядро оПлівковаоболонка:д////77777771111111111111111111Ї111111111111Ї1111111
Активну речовину просіяли і змішали з мікрокристалічною целюлозою і суміш гранульованого з розчином полівінілліролідону в воді. Потім гранулят змішали з карбоксиметилкрохмалем натрію і стеаратом магнію і спресували з одержанням ядер 120 або 350 мг відповідно. Ядра покрили водним розчином/суспензією вищевказаної плівкової оболонки. 5О0
Приклад В
Капсули, що містять такі інгредієнти, можуть бути отримані звичайним способом:
Компоненти просіяли і змішали та наповнили ними капсули 2 розміру.
Приклад С
Ін'єкційні розчини можуть мати наступний склад:
Сполука формули (І) 3.0 мг
Поліетиленгліколь 400 150.0 мг
Оцтова кислота до рН 5.0
Вода для ін'єкцій до 1.0 мл
Активний інгредієнт розчиняють в суміші поліетиленгліколю 400 та води для ін'єкцій (частина). рН доводять до 5.0 за допомогою додавання оцтової кислоти. Об'єм доводять до 1.0 мл за допомогою додавання кількості залишеної води. Розчин фільтрують, заливають до застосованих ампул відповідного об'єму і стерилізують.

Claims (6)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (25,48)-4-(4-(5-метилтетразол-2-іл)-2-трифторметилбензолсульфоніл|-1-(1- трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціаноциклопропіл)-амід або її фармацевтично прийнятна сіль або ефір.
2. Сполука за п. 1 для застосування як терапевтично активної речовини.
3. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 і терапевтично інертний носій.
4. Застосування сполуки за п. 1 для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики цукрового діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, хвороби периферичних артерій, раку, зниження серцево-судинних ускладнень при хронічній хворобі нирок, діабетичній нефропатії, діабетичній ретинопатії і вікової макулярної дистрофії.
5. Сполука за п. 1 для застосування при лікуванні або профілактиці цукрового діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, хвороби периферичних артерій, раку, зниження серцево-судинних ускладнень при хронічній хворобі нирок, діабетичній нефропатії, діабетичній ретинопатії і вікової макулярної дистрофії. Зо
6. Спосіб лікування або профілактики цукрового діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, хвороби периферичних артерій, раку, зниження серцево-судинних ускладнень при хронічній хворобі нирок, діабетичній нефропатії, діабетичній ретинопатії і вікової макулярної дистрофії, який включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1 пацієнту, що потребує цього. 00 КомпютернаверсткаГ. Паяльніково (00000000 77 Міністерство розвитку економіки, торгівлі та сільськогогосподарства України, 00000 вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201809397A 2016-02-26 2017-02-22 Похідні піролідину як інгібітори катепсинової протеази s UA122084C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16157679 2016-02-26
PCT/EP2017/053967 WO2017144483A1 (en) 2016-02-26 2017-02-22 Novel pyrrolidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122084C2 true UA122084C2 (uk) 2020-09-10

Family

ID=55443159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201809397A UA122084C2 (uk) 2016-02-26 2017-02-22 Похідні піролідину як інгібітори катепсинової протеази s

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10689339B2 (uk)
EP (1) EP3419970B1 (uk)
JP (1) JP6952044B2 (uk)
KR (1) KR20180111862A (uk)
CN (1) CN108699044B (uk)
AR (1) AR107717A1 (uk)
AU (1) AU2017224343B2 (uk)
CA (1) CA3011652C (uk)
CL (1) CL2018002347A1 (uk)
CO (1) CO2018007756A2 (uk)
CR (1) CR20180404A (uk)
DK (1) DK3419970T3 (uk)
ES (1) ES2775781T3 (uk)
HR (1) HRP20200307T1 (uk)
HU (1) HUE047842T2 (uk)
IL (1) IL260130B (uk)
LT (1) LT3419970T (uk)
MA (1) MA43667B1 (uk)
MX (1) MX2018009638A (uk)
MY (1) MY196560A (uk)
PH (1) PH12018501585A1 (uk)
PL (1) PL3419970T3 (uk)
PT (1) PT3419970T (uk)
RS (1) RS59938B1 (uk)
RU (1) RU2736498C1 (uk)
SG (1) SG11201807074VA (uk)
SI (1) SI3419970T1 (uk)
TW (1) TWI740903B (uk)
UA (1) UA122084C2 (uk)
WO (1) WO2017144483A1 (uk)
ZA (1) ZA201804120B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3575284T1 (sl) 2017-01-24 2021-11-30 Astellas Pharma Inc. Spojina fenildifluorometil substituiranega prolinamida
TW202023542A (zh) 2018-09-18 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 組織蛋白酶(cathepsin)S抑制劑之對抗抗藥抗體形成之用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA33224B1 (fr) * 2009-04-20 2012-04-02 Hoffmann La Roche Derives de proline comme inhibiteurs de la cathepsine
PL2776392T3 (pl) * 2011-11-11 2016-11-30 Sposób wytwarzania pochodnych 1-acylo-4-fenylosulfonyloprolinoamidu i nowe związki pośrednie
MX2014006211A (es) * 2011-11-25 2014-08-08 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirrolidina como inhibidores de catepsina.
CA2856858C (en) * 2011-12-09 2020-02-18 W.C. Bradley Co. Cooking grate with adjustable heating characteristics
US8802665B2 (en) * 2012-02-17 2014-08-12 Genentech, Inc. Pyrrolidine derivatives
CA2879796A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Lilli Anselm Novel pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019506416A (ja) 2019-03-07
PL3419970T3 (pl) 2020-06-01
AR107717A1 (es) 2018-05-23
RS59938B1 (sr) 2020-03-31
AU2017224343A1 (en) 2018-07-05
DK3419970T3 (da) 2020-03-02
US10689339B2 (en) 2020-06-23
CA3011652C (en) 2024-01-09
IL260130A (en) 2018-07-31
RU2736498C1 (ru) 2020-11-17
CA3011652A1 (en) 2017-08-31
WO2017144483A1 (en) 2017-08-31
ES2775781T3 (es) 2020-07-28
CN108699044A (zh) 2018-10-23
MY196560A (en) 2023-04-19
LT3419970T (lt) 2020-03-10
CL2018002347A1 (es) 2018-11-30
US20180362461A1 (en) 2018-12-20
SG11201807074VA (en) 2018-09-27
HUE047842T2 (hu) 2020-05-28
PH12018501585B1 (en) 2019-04-08
CR20180404A (es) 2018-10-18
MA43667B1 (fr) 2020-03-31
SI3419970T1 (sl) 2020-04-30
CN108699044B (zh) 2022-03-04
AU2017224343B2 (en) 2020-09-10
IL260130B (en) 2020-08-31
KR20180111862A (ko) 2018-10-11
EP3419970B1 (en) 2020-01-01
MX2018009638A (es) 2018-09-11
TW201733981A (zh) 2017-10-01
HRP20200307T1 (hr) 2020-06-12
PT3419970T (pt) 2020-02-28
PH12018501585A1 (en) 2019-04-08
TWI740903B (zh) 2021-10-01
EP3419970A1 (en) 2019-01-02
JP6952044B2 (ja) 2021-10-20
CO2018007756A2 (es) 2018-10-10
ZA201804120B (en) 2020-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2898364T3 (es) Acidos carbamoilciclohexílicos ligados a N triazol como antagonistas de LPA
EP3661921B1 (en) Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome
JP6807385B2 (ja) Ｒｅｔの阻害剤
US20230113085A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
TWI476190B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
KR20210135561A (ko) 피라진 유도체 및 shp2 억제에서의 그의 적용
AU2016280235A1 (en) Nrf2 regulators
JP2017503786A (ja) Ｎｒｆ２レギュレーター
UA113963C2 (xx) Антагоністи trpv4
TWI767410B (zh) 作為lpa受體拮抗劑之三唑胺基甲酸酯吡啶基磺醯胺及其用途
JP2017528504A (ja) 線維性疾患などの治療のためのαｖβ６インテグリンアンタゴニストとしてのナフチリジン誘導体
TW201331177A (zh) 治療活性組合物及其使用方法
KR101866706B1 (ko) 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물과 sgrm 조절인자로서의 용도
TW200922556A (en) Novel cathepsin C inhibitors and their use
EP3679029B1 (en) Imidazolidine compounds
EA026939B1 (ru) Пиразиновые ингибиторы киназы
JP2021504464A (ja) 新規ブラジキニンｂ２受容体アンタゴニスト
US6544981B2 (en) Lactam inhibitors of factor Xa and method
CA3218569A1 (en) Lpa receptor antagonists and uses thereof
JP2020502129A (ja) Ｎｒｆ２アクチベーターとしての３−オキソ−１，４−ジアゼピニル化合物
WO2022042591A1 (zh) 一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途
JP2020500918A (ja) Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのｎ−アリールピラゾール
JP2022519771A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物
UA122084C2 (uk) Похідні піролідину як інгібітори катепсинової протеази s
JP2020500919A (ja) Ｎｒｆ２レギュレーターとしての３−カルボン酸ピロール