JP2019506416A - 新規ピロリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I):(式中、R1及びR2は、本明細書及び特許請求の範囲のとおり定義される)で示される化合物に関する。式(I)で示される化合物は、糖尿病、アテローム性動脈硬化及びカテプシンに関係する他の病態に対する医薬として使用され得る。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な有機化合物に、特に、システインプロテアーゼカテプシンの、特にシステインプロテアーゼカテプシンSの優先的阻害剤である化合物に関する。
本発明は、特に、式(I)
Figure 2019506416

[式中、
は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はトリアゾリルであり;そして
は、(ハロ)(オキシ)ピリジニル、(アルキル)(オキシ)ピリジニル、(アルキル)(ハロアルキル)ピラゾリル、ハロアルコキシフェニル、アルコキシフェニル、シクロアルキルオキシフェニル、シクロアルキルオキシ、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ホルミルフェニル、アミノピリミジニル、シアノフェニル、(アルコキシ)(ジハロ)フェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル、アルコキシピリミジニル、ジアルキルイソオキサゾリル又は(ハロ)(ハロアルキル)トリアゾリルである]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
本発明の化合物は、システインプロテアーゼカテプシン(Cat)、特にカテプシンSの優先的阻害剤であり、それゆえ、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下及び糖尿病性腎症のような代謝疾患を処置するのに有用である。加えて、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群(sjorgen syndrome)、ループスエリテマトーデス、神経因性疼痛、I型糖尿病、喘息及びアレルギーのような免疫介在疾患ならびに皮膚関連免疫疾患もカテプシンS阻害剤で処置されるべき好適な疾患である。
本発明の目的は、式(I)で示される化合物及びそれらの前述の塩自体、ならびに治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のためのプロセス、中間体、前記化合物、それらの薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物、医薬、疾病の予防及び/又は治療のための、特に、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下及び糖尿病性腎症の治療又は予防における前記化合物及び塩の使用、ならびに糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下及び糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物及び塩の使用である。
哺乳動物のカテプシンは、生物学的及び病理学的イベントの重要な段階に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシンは、小分子で酵素活性を阻害することが可能であるので、扱いやすい創薬ターゲットであると考えられ、それゆえ、医薬品業界において注目されている(Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14)。
カテプシンSは、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞ならびに平滑筋細胞において著しく発現する(Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95)。カテプシンSは、正常な動脈組織では弱くしか発現しないが、アテローム性動脈硬化性動脈では強いアップレギュレーションが見られる(Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83)。
適切なマウスモデルにおいて試験したとき、カテプシンS欠損マウスはアテローム性動脈硬化表現型が減少することから、カテプシンSの機能がアテローム性動脈硬化にとって重要であることが前臨床データによって示唆されている。LDL−Rec欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン繊維の崩壊、及び慢性動脈炎が報告されている。APOE欠損マウスでは、急性プラーク崩壊イベントの有意な減少が報告された。CatS/APO−E欠損マウスに慢性腎疾患を導入した場合、動脈及び心臓弁における抗アテローム性動脈硬化活性に加えて、石灰化促進の強い低下が見られる(Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova, G. K., et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906)これは、カテプシンSの潜在的阻害剤が、細胞外マトリックス破壊を低下させることによって、炎症促進性状態を低下させることによって、ならびに石灰化促進及びその後の臨床徴候を低下させることによって、アテローム性動脈硬化性プラークを安定化させるだろうことを示唆している。
アテローム性動脈硬化モデルに記載されているこれら表現型は、カテプシンSの公知の細胞機能に一致している。第1に、カテプシンSは、プラークを安定化させる細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンSは、強力なエラスチン溶解活性を有し、そして、中性のpHでこの活性を発揮する。これは、カテプシンSと他のすべてのカテプシンとを区別する特徴である。第2に、カテプシンSは、抗原のプロセシング、特に抗原提示細胞におけるインバリアント鎖の切断に関与して、その結果アテローム性動脈硬化性組織の慢性炎症に対するT細胞の寄与を低減する主なプロテアーゼである。上昇した炎症は、更なる酸化及びタンパク質分解による組織損傷をもたらし、その後、プラークを不安定化させる(Cheng, X. W., et al. (2004), ‘Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries’, Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), ‘Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells’, J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), ‘Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation’, Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95)。
また、CatS阻害剤の抗炎症特性及び抗エラスチン溶解特性は、CatS阻害剤を、慢性閉塞性肺疾患の主なターゲットとしている(Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32)。更に、マトリクス分解におけるその細胞外機能に起因して、カテプシンSの阻害は、新生内膜形成及び血管新生に影響を及ぼすだろう(Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9)。それゆえ、カテプシンSの阻害剤は、いくつかの異なる疾患状況において有用であり得る。
カテプシンSはまた、Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19) によって記載されているとおり、腫瘍成長及び腫瘍細胞浸潤の減少においてもある役割を果たしている。加えて、腎臓を摘出したカテプシンSノックアウトマウスは、腎臓を摘出した野性型マウスに比べて動脈石灰化の有意な低下を示した。これは、カテプシンSの阻害が慢性腎疾患患者における心血管イベントの低下に対して有益な効果を有し得ることを示す(Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794)。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせで、1〜8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、さらには特に、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖C−Cアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルであり、さらには特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピルである。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせで、−O−基を表す。
例外として、「(オキシ)ピリジニル」は、py−O(式中、pyは、ピリジンを表す)を指す。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、式アルキル−O−(式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する)で示される基、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを表す。特定の「アルコキシ」は、メトキシ及びエトキシであり、特にメトキシである。
用語「シクロアルキルオキシ」は、単独で又は組み合わせで、式シクロアルキル−O−(式中、用語「シクロアルキル」は、先に示した意味を有する)で示される基を表す。特定のシクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシである。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、さらには特に、フッ素及び塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、その基が、少なくとも1個のハロゲンで置換されていること、特に、1〜5個のハロゲン、特に、1〜4個のハロゲン、すなわち、1、2、3又は4個のハロゲンで置換されていることを示す。特定の「ハロゲン」は、塩素である。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、特に、1〜5個のハロゲン、特に、1〜3個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルであり、特にトリフロロメチルである。
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、特に、1〜5個のハロゲン、特に、1〜3個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を示す。特定の「ハロアルコキシ」は、トリフルオロメトキシである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせで、−OH基を表す。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせで、−C(O)−基を表す。
用語「ホルミル」は、単独で又は組み合わせで、−CH(O)基を表す。
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わせで、第一級アミノ基(−NH)、第二級アミノ基(−NH−)又は第三級アミノ基(−N−)を表す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸と、ならびに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、N−アセチルシステインと形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含む。式(I)で示される化合物はまた、両性イオンの形態で存在することもできる。式(I)で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式(I)の化合物の官能基を誘導化して、インビボで親化合物に再変換することができる誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの、生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、インビボで一般式(I)で示される親化合物を生成することが可能な、代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式(I)で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体もまた、本発明の範囲内である。
出発物質又は式(I)で示される化合物の1つが、1つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である1つ以上の官能基を含有するならば、適切な保護基(例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されているような)を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメチルカルバマート(Fmoc)、2−トリメチルシリルエチルカルバマート(Teoc)、カルボベンジルオキシ(Cbz)及びp−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)である。
式(I)で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ体など)、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、4個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「R」又は「S」立体配置をとることができる。
本発明は更に、以下に関する:
が、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンである、式(I)で示される化合物;
が、メチル、トリフルオロメチル又は塩素である、式(I)で示される化合物;
が、(アルキル)(ハロアルキル)ピラゾリル、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル又はジアルキルイソオキサゾリルである、式(I)で示される化合物;
が、(メチル)(トリフルオロメチル)ピラゾリル、メチルテトラゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、クロロトリアゾリル、トリフルオロメチルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、ジメチルチアゾリル、メチルチアゾリル又はジメチルイソオキサゾリルである、式(I)で示される化合物;
本発明は更に、以下から選択される、式(I)で示される化合物に関する:
(2S,4R)−4−[4−(2−クロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2’−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2’−エトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2’−シクロプロポキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−シクロブトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2,4−ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−シクロブトキシフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(3−メチル−2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミル−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2’−シアノ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−4’,5’−ジフルオロ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド。
本発明は、特に、以下から選択される、式(I)で示される化合物に関する:
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド。
本発明は、特に、(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミドである、式(I)で示される化合物に関する。
以下の略称が、本出願において使用される:
AcOEt:酢酸エチル;
ACN:アセトニトリル;
boc:tert−ブチルオキシカルボニル
BOP:ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート;
BOP−Cl:ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド;
Cbz:カルボベンジルオキシ
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール;
DCM:ジクロロメタン;
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
EDCI:N−(3−ジメチル(Dimetyl)アミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩;
EtOAc:酢酸エチル;
Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
h:時間;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
ヒューニッヒ塩基(Hunig’s Base):エチル−ジイソプロピル−アミン;
mCPBA又はMCPBA:メタ−クロロペルオキシ安息香酸;
MeOH:メタノール;
Mes−Cl:塩化メシル;
min:分;
NaSO:硫酸ナトリウム;
Nos−Cl:3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド;
Pd(dba):トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム;
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート;
TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート;
THF:テトラヒドロフラン;
TFA:トリフルオロ酢酸;及び
Tos−Cl:トルエン−4−スルホニルクロリド。
式(I)で示される化合物は、公知の手順によるか又は以下のスキーム1及び2に記載される手順に従って製造され得る。
Figure 2019506416
定義:a)酸:例えば、メタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、HCl、HBr、硫酸、TFA、ギ酸;b)X:OH、Cl、O−SO−LG;c)LG:脱離基、例えば、フェニル、メチル、エチル、3−ニトロフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモフェニル、トリフルオロメチル;d)LG:F、Cl、Br、I、B(OH)、B(OR;e)R 上記に定義されるとおり;f)R:メチル、エチル、又は両方のRは、これらが連結している酸素原子及びホウ素原子と一緒になって、環、例えば4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランを形成する;g)酸化:酸化は、過酸化水素若しくは過酸化水素の金属錯体、オキソン(oxone)又はmCPBAなどの当技術分野において公知の酸化剤の1つを用いて実施される;h)R 上記に定義されるとおり;i)LG:H、B(OH)、B(OR、Br又はI。
Boc保護化合物1を、TFA、HCl、ギ酸、硫酸などの適切な酸で脱保護して、結晶化後に塩2を生成する。塩2と1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸との、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基又はN−メチルモルホリンなどの塩基及びHATU、PyBop、TBTU、CDI、EDCI、BOP又はBop−Clなどの適切なアミドカップリング試薬の存在下での反応は、アミド3を生成する。あるいは、2を、1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸と、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホスゲン又はトリホスゲンの存在下で反応させて、アミド3を生成する。1−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル又はその塩、例えば塩酸塩を用いたラクタム3の開環は、例えば、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、2−エチルヘキサン酸ナトリウム、ピリジン又はルチジンなどの適切な塩基の存在下、30℃〜80℃の間の高温で達成され、アルコール4を生成する。アルコール4とスルホニルクロリド誘導体、例えばメタンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、トシルクロリド、ノシルクロリド、ブロシルクロリド又は無水物、例えばトリフリン酸無水物との反応は、化合物5を生成する。スルホナート5とチオフェノール5bとの、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、NaCO、KCO又はCsCOなどの適切な塩基の存在下での反応によって、チオエーテル6が得られる。それに続く、過酸化物源、例えば過酸化水素、mCPBA、オキソン又は過酸化水素の金属錯体、例えばMoOCl/H又はNa/H系を用いたチオエーテル6の酸化は、スルホン7を生成する。化合物7を、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、NaCO、KCO若しくはCsCOなどの塩基の存在下で、複素環式化合物とSAr様式で直接的に反応させるか、又は、当技術分野において公知の金属触媒及び塩基、例えば、Pd(PPh、Pd(dba)若しくはPd源をホスフィン配位子と使用するボロン酸若しくはそのエステルとのSuzuki反応を介して反応させて、最終化合物8を生成することができる。
Figure 2019506416
定義:a)R 上記に定義されるとおり;b)R:メチル、クロロ。
対応するN−オキシドへのピリジン誘導体の酸化は、過酸化水素、mCPBA又はオキソンなどの酸化試薬を使用することによって達成され得る。
したがって、本発明はまた、以下を含む、式(I)で示される化合物の製造のためのプロセスに関する:
(a)式(A)
Figure 2019506416

で示される化合物を、式R2−LGで示される化合物の存在下で反応させること
[式中、R及びR2は、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、LGは、F、Cl、Br、I、B(OH)又はB(ORであり、LGは、H、B(OH)、B(OR、Br又はIであり、そして、各Rは、独立して、メチル、エチルから選択され、両方のRは、これらが連結している酸素原子及びホウ素原子と一緒になって、有機ホウ素環を形成する]
;又は
(b)式(B)
Figure 2019506416

で示される化合物を、酸化試薬の存在下で反応させること
[式中、Rは、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、Rは、ハロゲン又はアルキルである]。
酸化試薬の例は、例えば、過酸化水素、mCPBA又はオキソンである。
4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランは、有機ホウ素環の一例である。
本発明は更に、上記プロセスに従って製造される場合の、式(I)で示される化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、ならびに、このような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)で示される化合物は、周囲温度、適切なpH及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与剤形へと製剤化され得る。製剤化のpHは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約3〜約8の範囲である。一例では、式(I)で示される化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様において、式(I)で示される化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
組成物は、医療実施基準(good medical practice)に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。
本発明の化合物は、経口、局所(口腔及び舌下を含む)、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに病巣内(局所処置が望まれる場合)投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。本発明の化合物は、特に、硝子体内投与によって投与され得る。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、増量剤及び更なる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、かつ、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の洗練された体裁を提供するために又は医薬品(すなわち、医薬)の製造を補助するために、1以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、混濁剤(opaquing agents)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。
したがって、本発明はまた、以下に関する:
治療活性物質としての使用のための、式(I)で示される化合物;
式(I)で示される化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物;
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための医薬の調製のための、式(I)で示される化合物の使用;
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防における使用のための、式(I)で示される化合物;ならびに
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための方法であって、有効量の式(I)で示される化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
本発明は、以下の実施例によって以降例示されるが、これらは限定性を持つものではない。
実施例
実施例1
(2S,4R)−4−[4−(2−クロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

10mLの丸底フラスコ中で、CAS 1252637−43−6(0.05g、78.7μmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。3−クロロペルオキシ安息香酸(Chlorobenzoperoxoic acid)(20.4mg、118μmol、当量:24時間、48時間、72時間後、各3×1.5)を加えた。反応混合物を22℃に加熱し、合計168時間撹拌した。粗物質を分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(25mg;50%)。m/z=651.2[M+H]
実施例2
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

10mLの丸底フラスコ中で、CAS 1252637−46−9(50mg、81.4μmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。mCPBA(21.1mg、122μmol、当量:1.5)を加えた。反応混合物を22℃に加熱し、合計20時間撹拌した。粗物質を分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(40mg;78%)。m/z=631.3[M+H]
実施例3
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2Hピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416
a) (1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン メタンスルホナート
Figure 2019506416

(1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(100.0g、469mmol)を、酢酸エチル(970mL)に溶解し、メタンスルホン酸(43.5mL、659mmol)を45℃で加えた。混合物を45℃で16時間撹拌した。懸濁液を室温に冷やし、濾過し、沈殿物を酢酸エチル(240mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の結晶質固体として生成した(94.2g、96%)。m/z=113[M−H]
b) (1S,4S)−5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン
Figure 2019506416

1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸(167.0g、1084mmol)を、トルエン(500mL)に懸濁し、次にジメチルホルムアミド(3.6mL、47mmol)を加えた。混合物を2℃(氷浴)に冷却し、トルエン(167mL)中の塩化オキサリルの溶液(90mL、1037mmol)を滴下した(25分以内)。次に、混合物を更に30分間、次いで室温で4時間撹拌した。続いて、それを再び0℃に冷却し(ドライアイス/メタノール浴)、(1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン メタンスルホナート(200g、956mmol)、テトラヒドロフラン(330mL)及びトリエチルアミン(500mL、3.59mol)を、反応温度を5℃以下に保ちながら、ゆっくりと加えた。特に50%のトリエチルアミンを添加後、反応が強発熱性となり、効果的な冷却が必須である。混合物を室温で20時間撹拌し、その後それをクエン酸水溶液(水中10%、1.6L)に注ぎ、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した(3×500mL)。合わせた有機抽出物を20 ブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物(245g、褐色の油状物)をジクロロメタン(330mL)に溶解し、その後酢酸エチル(130mL)及びヘプタン(660mL)を加えて、ジクロロメタンを真空下で注意深く留去した。生成物は結晶化し始めた。懸濁液を2℃(氷浴)に冷却し、1時間撹拌し、その後それを濾過した。沈殿物を酢酸エチル/ヘプタン 1:9(v/v、300mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を淡褐色の粉末として得た(219g、92%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.17-1.25 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 5.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 1.37-1.46 (m, 2H), 2.13 及び 2.37 (AB, JAB = 10.7 Hz, each 1H), 3.63 及び 3.73 (AB, JAB = 12.1 Hz, each 1H), 4.99 (s, 1H), 5.21 (s, 1H)。
c) (2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

(1S,4S)−5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(220g、883mmol)、1−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(140g、1.18mol)及び2−エチルヘキサン酸ナトリウム(97%、230g、1.34mol)を、水(1.32L)に溶解した。混合物を53℃で20時間撹拌した。室温に冷やした後、テトラヒドロフラン(880mL)を加え、混合物を濃塩酸(37%m/m、47mL)の添加により酸性化し、次いで塩化ナトリウム(440g)を添加した。酢酸エチルで抽出した後(1×1.4L、3×550mL)、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。約1.5Lの容量で、種晶を添加すると、生成物は結晶化し始めた。懸濁液の容量を約500mLまで更に減少させ、2℃(氷浴)に冷却した。60分間撹拌した後、結晶を濾別し、酢酸エチル/ヘプタン 1:1(v/v、600mL)及びヘプタン(300mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た(255.0g、87%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):d 1.18-1.29 (m,4H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.73 及び 3.96 (ABX, JAB = 11.8 Hz, JAX = 4.3 Hz, JBX = 0 Hz, each 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.81 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H)。
d) ベンゼンスルホン酸(3S,5S)−5−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−3−イルエステル
Figure 2019506416

(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(100.0g、301.8mmol)を、テトラヒドロフラン(500mL)に溶解した。混合物を2℃(氷浴)に冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド(99%、48mL、370.5mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(98%、2.0g、16.0mmol)、及びトリエチルアミン(75.0mL、539mmol)を続いて加え、混合物を15分間撹拌した。反応物を室温に放温し、20時間撹拌した。2℃(氷浴)に冷却した後、水(150mL)及びメタノール(350mL)を加えた。テトラヒドロフランを真空下で注意深く留去し(約500mL)、水(500mL)をゆっくりと加えた。水300mLを添加した後、結晶化を種晶の添加により誘導した。得られた懸濁液を2℃(氷浴)で30分間撹拌し、濾過した。固体をメタノール/水1:2(v/v、300mL)及びヘプタン(300mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た(140.8g、99%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.06-1.27 (m, 4H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 5.9 Hz, 9.4 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 3.8 Hz, 3.8 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.90 及び 4.03 (ABX, JAB = 12.5 Hz, JAX = 4.0 Hz, JBX = 5.2 Hz, each 1H), 4.57 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。
e) (2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例3d)(7.03g、14.9mmol、当量:1.00)を、プロピオニトリル(80mL)に溶解し、4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールCAS 1208075−10−8(5.75g、22.4mmol、当量:1.50)を加えた。すぐに、トリエチルアミン(3.02g、4.16mL、29.8mmol、当量:2.00)を注意深く加え、反応混合物を還流で18時間撹拌した。反応混合物を10% NaCO水溶液/AcOEtで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(8.14g;96%)。m/z=571.9/570.1[M+H]。(Br同位体)
f) (2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例3e)(8.14g、14.3mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、mCPBA(5.17g、30.0mmol、当量:2.10)を注意深く少量ずつ加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を10% NaCO水溶液及び飽和Na水溶液で抽出した。有機層をNaSO及びNaSOで2時間乾燥させ、濾過し、蒸発させて(ペルオキシド注意!)、標記化合物を白色の泡状物として生成した(8.6g;100%)。m/z=602.0/604.0[M+H]。(Br同位体)
g) (2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2Hピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例3f)(500mg、830μmol、当量:1.00)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(275mg、996μmol、当量:1.20)及びトリフェニルホスフィン(43.5mg、166μmol、当量:0.20)を、1,2−ジメトキシエタン(6mL)に溶解した。Pd(OAc)(18.6mg、83.0μmol、当量:0.10)及び2M NaCO水溶液(1.5mL)を、その溶液に加えた。反応混合物を60℃で8時間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl水溶液(100mL)に注ぎ、DCMで抽出した。水層をDCM(3×50mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜80% EtOAc)により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した(410mg;74%)。m/z=670.1169[M−H]
実施例4
(2S,4R)−4−(2’−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例3f)(50mg、83.0μmol、当量:1.00)、2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(20.5mg、99.6μmol、当量:1.20)及びトリフェニルホスフィン(4.35mg、16.6μmol、当量:0.20)を、1,2−ジメトキシエタン(1mL)に溶解した。Pd(OAc)(1.86mg、8.3μmol、当量:0.10)及び2M NaCO水溶液(250μl)を、その溶液に加え、50℃で8時間撹拌した。粗物質を濾過し、分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(41mg;72%)。m/z=684.0[M+H]
実施例5
(2S,4R)−4−(2’−エトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例5は、実施例3f)及び2−エトキシフェニルボロン酸から出発して、実施例4と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として生成した(40mg;75%)。m/z=644.1[M+H]
実施例6
(2S,4R)−4−(2’−シクロプロポキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例6は、実施例3f)及び2−シクロプロポキシフェニルボロン酸から出発して、実施例4と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として生成した(39mg;72%)。m/z=656.3[M+H]
実施例7
(2S,4R)−4−(4−シクロブトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416
a) (2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

250mLの4口フラスコ中で、実施例3d)(7g、14.8mmol、当量:1.00)及び4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール(CAS 1208077−00−2)(4.08g、20.8mmol、当量:1.40)を、プロピオニトリル(70mL)と合わせて、黄色の溶液を得た。トリエチルアミン(5.38mL、当量:2.60)を22℃で加えた。反応混合物を110℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)に注ぎ、10%NaCO水溶液で抽出した(2×100mL)。水層をEtOAcで逆抽出した(2×250mL)。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(1×75mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中20%〜70% EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(6.83g;90%)。m/z=510.0[M+H]
b) (2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

250mLの丸底フラスコ中で、実施例7a)(5.85g、11.5mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(80mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。3−クロロペルオキシ−安息香酸(5.15g、29.9mmol、当量:2.60)を加えた。反応混合物を22℃で48時間撹拌した。その後、3−クロロペルオキシ安息香酸(991mg、5.74mmol、当量:0.5)を加え、反応混合物を更に72時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン200mLに注ぎ、10% NaCO水溶液で抽出した(3×150mL)。水層をジクロロメタンで逆抽出した(3×150mL)。有機層を合わせ、飽和Na水溶液(4×100mL)→(過酸化物試験)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として生成した(6.36g;100%)。m/z=542.3[M+H]。m/z=540.3[M−H]
c) (2S,4R)−4−(4−シクロブトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

10mLの丸底フラスコ中で、実施例7b)(100.0mg、185μmol、当量:1.00)を、DMA(1.5mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。炭酸セシウム(72.2mg、222μmol、当量:1.20)及びシクロブタノール(20.0mg、21.7μl、277μmol、当量:1.5)を加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、更にシクロブタノール(13.3mg、14.5μl、185μmol、当量:1.00)を加え、反応混合物を25℃で18時間撹拌した。粗物質を分取HPLCにより精製して、標記化合物を無定形の無色の固体として生成した(31mg;28%)。m/z=592.3[M−H]
実施例8
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416
a) (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルファニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例8a)は、実施例3d)及び2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオールから出発して、実施例7a)と同様に調製して、標記化合物を無色のガム状物として生成した(6.35g;96%)。m/z=476.1[M+H]
b) (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例8b)は、実施例8a)から出発して、実施例7b)と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(6.55g;97%)。m/z=508.3[M+H]
c) (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

10mLの丸底フラスコ中で、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))(400mg、788μmol、当量:1.00)を、DMA(5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。5−メチル−1H−テトラゾール(132mg、1.58mmol、当量:2.00)及び炭酸セシウム(513mg、1.58mmol、当量:2.00)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、5−メチル−1H−テトラゾール(13.2mg、0.158mmol、当量:0.20)を加え、混合物を80℃で更に2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×)。有機層を合わせ、飽和NaHCO水溶液(1×)、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン/AcOEt 2/1、1/1、1/2、1/3)により精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として生成した(183mg;41%)。m/z=572.2[M+H]
実施例9
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例9は、白色の泡状物としての実施例8の合成の間に位置異性体として得られた(198mg;44%)。m/z=572.2[M+H]
実施例10
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

10mLの丸底フラスコ中で、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))(400mg、788μmol、当量:1.00)を、DMA(5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。1H−1,2,4−トリアゾール(111mg、1.58mmol、当量:2.00)及び炭酸セシウム(513mg、1.58mmol、当量:2.00)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×)。有機層を合わせ、飽和NaHCO水溶液(1×)、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM/MeOH 98/2、19/1)及び(シリカゲル、20g、ヘプタン/AcOEt 1/2、1/3、1/4)により2回精製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(264mg;60%)。m/z=557.1[M+H]
実施例11
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2,4−ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例11は、白色の固体としての実施例10の合成の間に副生成物として得られた(34mg;7%)。m/z=590.1[M+H]
実施例12
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例12は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び1H−1,2,3−トリアゾールから出発して、実施例10と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(189mg;43%)。m/z=557.1[M+H]
実施例13
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例13は、オフホワイトの固体としての実施例12の合成の間に位置異性体として得られた(170mg;39%)。m/z=557.1[M+H]
実施例14
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例14は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(212mg;47%)。m/z=571.2[M+H]
実施例15
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例15は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(400mg;76%)。m/z=585.2[M+H]
実施例16
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例16は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(432mg;81%)。m/z=591.2[M+H]
実施例17
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例17は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(419mg;76%)。m/z=624.1[M+H]
実施例18
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例18は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(411mg;73%)。m/z=638.1[M+H]
実施例19
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416
a) (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニルチオ)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例3、工程e)と同様にして、4−フルオロ−2−メチルベンゼンチオールを用いて調製して、淡褐色のガム状物として得た(3.47g、97%)。m/z=456.4[M+H]
b) (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例3、工程f)と同様にして、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニルチオ)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例19a)から調製して、白色の泡状物として得た(2.84g、76%)。m/z=487.1202[M]。
c) (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例19b、70mg、144μmol)、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(39.1mg、287μmol)及び炭酸セシウム(93.6mg、287μmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(1.00mL)と密閉管中で合わせて、白色の懸濁液を得た。反応物を周囲温度で週末にかけて撹拌した。濾過後、標記化合物を、分取HPLC(zorbax C18 21.2×50mm;流速:20mL/分;勾配:7.5分でアセトニトリル/水(+0.1% ギ酸)=(95%〜5%〜 5%〜95%);254nm検出器により回収した;28.8mg、33.2%)による反応混合物から単離した。m/z=604.14[M+H]。
実施例20
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416
a) (2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルチオ)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例3、工程e)と同様にして、4−ブロモベンゼンチオールを用いて調製して、無色の泡状物として得た(952mg、95%)。m/z=502.1/504.0[M+H]
b) (2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例3、工程f)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルチオ)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20a)から調製して、白色の粉末として得た(918mg、91%)。m/z=532.0/534.0[M−H]
c) (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

ジオキサン(6mL)中の(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b、321mg、0.6mmol)及び2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(185mg、900μmol)及び水中の2M 炭酸ナトリウム(1.5mL、3.00mmol)の溶液に、1,1’−ビス)ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(24.5mg、30.0μmol)を窒素雰囲気下、撹拌しながら加えた。反応物を85℃に一晩加熱した。冷やした後、水を加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン:酢酸エチル(9:1〜1:4)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をヘプタン/ジエチルエーテルで撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として生成した(272.4mg、74%)。m/z=614.1[M−H]
実施例21
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−シクロブトキシフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例21は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及びシクロブタノールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(166mg;60%)。m/z=560.2[M+H]
実施例22
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(3−メチル−2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416
a) (2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルチオ)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例3、工程e)と同様にして、4−ブロモベンゼンチオールを用いて調製して、無色の油状物として得た(1087mg、89%)。m/z=516.1/518.3[M+H]
b) (2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例3、工程f)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルチオ)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22a)及び2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から調製して、無色のロウ状の固体として得た(1.05g、93%)。m/z=550.2/548.2[M+H]
c) (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(3−メチル−2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22a)から調製して、オフホワイトの泡状物として得た(179mg、57%)。m/z=630.3[M+H]
実施例23
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例23は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、反応混合物を22℃で72時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(104mg;84%)。m/z=672.1325[M+H]
実施例24
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例24は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で72時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(26mg;23%)。m/z=605.1390[M+H]
実施例25
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例25は、実施例24の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(1.5mg;1.3%)。m/z=605.1398[M+H]
実施例26
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例26は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で4時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(68mg;31%)。m/z=589.1110[M+H]
実施例27
(2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例27は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で4時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(122mg;53%)。m/z=619.1553[M+H]
実施例28
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから調製して、分取HPLCで精製後、白色の固体として得た(31mg、8%)。m/z=602.2[M−H]
実施例29
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミル−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−ホルミルフェニルボロン酸から調製して、白色の固体として得た(146mg、51%)。m/z=574.2[M+H]
実施例30
(2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例30は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で4時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(135mg;59%)。m/z=623.0708[M+H]
実施例31
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例31は、実施例24の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(26mg;23%)。m/z=605.1397[M+H]
実施例32
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから調製して、分取HPLCで精製後、オフホワイトの固体として得た(16mg、5%)。m/z=618.3[M+H]
実施例33
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416
a) (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロフェニルチオ)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例3、工程e)と同様にして、4−フルオロベンゼンチオールを用いて調製して、オフホワイトの泡状物として得た(2.72g、72%)。m/z=442.2[M+H]。
b) (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例3、工程f)と同様にして、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロフェニルチオ)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例33a)から調製して、白色の泡状物として得た(840mg、29%)。m/z=474.11[M+H]。
c) (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例33、工程b、0.1g、211μmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2.00mL)と合わせて、無色の懸濁液を得た。3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール(41.0mg、422μmol)及び炭酸セシウム(138mg、422μmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌した。粗物質を分取HPLC(Zorbax Eclipse XDB-C18;21,2×50mm;流速:25mL/分;勾配:アセトニトリル/水(+0.1% ギ酸)=(95%〜5% 〜 5%〜95%)6分で;254nm検出器により回収した)により精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した(13.2mg、11.4%)。m/z=551.17[M+H]。
実施例34
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例33と同様にして、工程c)中の1H−1,2,3−トリアゾールを用いて調製して、無色の粘性油状物として得た(2.5mg、2.83%)。m/z=523.13[M+H])。
実施例35
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例33と同様にして、工程c)中の3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールを用いて調製して、白色の固体として得た(38.2mg、38.3%)。m/z=590.13[M+H]。
実施例36
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例33と同様にして、工程c)中の5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールを用いて調製して、白色の固体として得た(22.1mg、21.7%)。m/z=604.14[M+H])。
実施例37
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−ホルミルフェニルボロン酸から調製して、白色の粉末として得た(57.6mg、52%)。m/z=558.2[M−H]
実施例38
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−エトキシフェニルボロン酸から調製して、ピンク色の粉末を得た(86.1mg、75%)。m/z=574.2[M−H]
実施例39
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−アミノピリミジン−5−イルボロン酸から調製して、白色の粉末として得た(72mg、66%)。m/z=547.2[M−H]。
実施例40
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−エトキシフェニルボロン酸から調製して、オフホワイトの固体として得た(255mg、87%)。m/z=590.4[M+H]
実施例41
(2S,4R)−4−(2’−シアノ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルから調製して、分取HPLCで精製後、オフホワイトの固体として得た(43.2mg、12%)。m/z=571.2[M+H]
実施例42
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−4’,5’−ジフルオロ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−エトキシ−4,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製して、分取HPLCで精製後、オフホワイトの固体として得た(235.5mg、75%)。m/z=626.3[M+H]
実施例43
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

メタノール(1mL)中の(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例37、35.6mg、63.6μmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.41mg、63.6μmol)を窒素雰囲気下で、撹拌しながら加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘプタンで15分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として生成した(26.4mg、74%)。m/z=560.2[M−H]
実施例44
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−アミノピリミジン−5−イルボロン酸から調製して、分取HPLCで精製後、オフホワイトの固体として得た(78.8mg、70%)。m/z=563.4[M+H]
実施例45
(2S,4R)−4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例3f)(100mg、166μmol、当量:1.00)、2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸(50.3mg、249μmol、当量:1.50)を、ジオキサン(2mL)に溶解した。2M NaCO水溶液(415μl、830μmol、当量:5.00)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.78mg、8.3μmol、当量:0.05)を、その溶液に加え、85℃で13時間撹拌した。粗物質を濾過し、分取HPLCにより精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した(83mg;74%)。m/z=680.2[M+H]
実施例46
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例46は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、反応混合物を22℃で24時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(75mg;62%)。m/z=657.1103[M+H]
実施例47
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例47は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び5−メチル−1H−テトラゾールから出発して、反応混合物を22℃で24時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(63mg;28%)。m/z=605.1289[M+H]
実施例48
(2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

5mLのマイクロ波管中で、実施例3f)(100mg、166μmol、当量:1.00)、酢酸カリウム(24.4mg、249μmol、当量:1.50)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.59mg、8.3μmol、当量:0.05)を、DMA(1mL)に溶解した。すぐに、2,4−ジメチルチアゾール(94.0mg、89.0μl、830μmol、当量:5.00)を加えた。管を密閉し、混合物をマイクロ波オーブン内で170℃で30分間撹拌した。その後、2,4−ジメチルチアゾール(94.0mg、89.0μl、830μmol、当量:5.00)を、反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン内で170℃で30分間加熱した。すぐに、反応混合物をEtOAc(15mL)に注ぎ、0.1M HCI水溶液で抽出した(20mL)。水層をEtOAcで逆抽出した(2×15mL)。有機層を合わせ、次にNaSOで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%〜60% EtOAc)により精製した。粗く精製した物質を、更に分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の固体として生成した(11mg;10%)。m/z=635.1210[M+H]
実施例49
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例49は、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2,4−ジメチルチアゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物を白色の粉末として生成した(44mg、39%)。m/z=565.2[M−H]
実施例50
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例50は、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−メチルチアゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物を白色の粉末として生成した(42mg、38%)。m/z=551.3[M−H]
実施例51
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸から調製して、白色の粉末として得た(67.2mg、60%)。m/z=562.1[M−H]
実施例52
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例52は、実施例14の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を白色の固体として生成した(69mg;15%)。m/z=571.2[M+H]
実施例53
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例53は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び1H−1,2,3−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で24時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(89mg;41%)。m/z=590.1175[M+H]
実施例54
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例54は、実施例53の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の泡状物として生成した(38mg;36%)。m/z=590.1175[M+H]
実施例55
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例55は、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び3,5−ジメチルイソオキサゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物を無色の固体として生成した(10mg、9%)。m/z=549.2[M−H]
実施例56
(2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1Hピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例3f)(100mg、166μmol、当量:1.00)、1−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(60.8mg、249μmol、当量:1.50)を、ジオキサン(2mL)に溶解した。2M NaCO水溶液(415μl、830μmol、当量:5.00)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン.パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.78mg、8.3μmol、当量:0.05)を、その溶液に加え、85℃で14時間撹拌した。粗物質を濾過し、分取HPLCにより精製した。その後、物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、ヘプタン中0%〜66% EtOAc)により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した(90mg;85%)。m/z=638.1113[M−H]
実施例57
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例57は、実施例47の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(34mg;15%)。m/z=604.2[M−H]
実施例58
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1Hピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例58は、実施例3f)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、実施例56と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として生成した(6.0mg;5.5%)。m/z=658.5[M+H]
実施例59
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例59は、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミル−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例29)から出発して、実施例43と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(36.1mg、45%)。m/z=574.2[M−H]
実施例60
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例60は、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2,4−ジメチルチアゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(44.9mg、39%)。m/z=581.2[M+H]
実施例61
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例61は、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−メチルチアゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(55.9mg、49%)。m/z=567.2[M+H]
実施例62
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸から調製して、淡褐色の固体として得た(72mg、62%)。m/z=578.2[M+H]。
実施例63
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

5mLのマイクロ波管中で、実施例3f)(100mg、166μmol、当量:1.00)、酢酸カリウム(24.4mg、249μmol、当量:1.50)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.59mg、8.3μmol、当量:0.05)を、DMA(1mL)と合わせた。2−メチルチアゾール(82.3mg、74.2μl、830μmol、当量:5.00)を加えた。管を密閉し、混合物をマイクロ波オーブン内で160℃で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)に注ぎ、0.1M HCl水溶液で抽出した(1×20mL)。水層をEtOAcで逆抽出した(2×10mL)。有機層をNaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(8mg;8%)。m/z=621.1064[M+H]
実施例64
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

実施例64は、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び3,5−ジメチルイソオキサゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(28.5mg、25%)。m/z=565.3[M+H]
実施例65
(2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例65は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び1H−テトラゾールから出発して、反応混合物を22℃で48時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無定形の無色の固体として生成した(29mg;13%)。m/z=591.113[M+H]
実施例66
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例19、工程b、0.2g、410μmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(8.00mL)と合わせて、無色の懸濁液を得た。3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール(86.7mg、821μmol)及び炭酸セシウム(267mg、821μmol)を加えた。反応混合物を5日間かけて撹拌し、続いてマイクロ波オーブン内で140℃に30分間加熱した。次に、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×40mL)。粗物質を分取HPLCにより精製し、淡黄色の、粘性油状物として得た。(12mg、5.1%)、m/z=571.11[M+H]。
実施例67
(2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

標記化合物を、実施例66の調製で副生成物として得て、淡黄色の粘性油状物として得た(13.9mg、5.9%、NOESY−NMRにより割り当てられた立体化学)。m/z=571.1137[M+H]。
実施例68
(2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1Hピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
Figure 2019506416

実施例68は、実施例3f)及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、実施例56と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(167mg;75%)。m/z=689.1581[M+NH
実施例69
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
Figure 2019506416

アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例33、工程b、0.3g、634μmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(12mL)と合わせて、無色の懸濁液を得た。3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール(134mg、1.27mmol)及び炭酸セシウム(413mg、1.27mmol、当量:2)を加えた。反応混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌し、続いてマイクロ波オーブン内で140℃に30分間加熱した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。粗物質を分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した(93.9mg、26.6%)。m/z=557.09[M+H]。
実施例70
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される(その発光は、無傷ペプチドでは消光される)。
アッセイ緩衝液:100mM リン酸カリウム pH6.5、EDTA−Na 5mM、Triton X−100 0.001%、DTT 5mM
酵素(すべて、1nM):ヒト及びマウスのカテプシンS、カテプシンK、カテプシンB、カテプシンL
基質(20μM):Z−Leu−Arg−AMCを使用するカテプシンK以外は、Z−Val−Val−Arg−AMC(共に、Bachemから)
Z=ベンジルオキシカルボニル
AMC=7−アミノ−4−メチル−クマリン
DTT=ジチオスレイトール
最終容量:100μL
励起360nm、発光465nm。
酵素を96ウェルマイクロタイタープレート中の物質希釈物に加え、基質を用いて反応を開始する。蛍光発光を20分間にわたって測定し、その間、阻害剤の非存在下では線形増加が観測される。IC50を標準的な方法によって算出する。
ヒトカテプシンS、マウスカテプシンS、ヒトカテプシンK、ヒトカテプシンB、ヒトカテプシンL及びマウスカテプシンLの阻害を別々に測定した。本発明の代表的な化合物に対してヒトカテプシンSについて得られた結果を下記表にμMで表す。
Figure 2019506416
本発明の化合物は、カテプシン−L、K及びBに対するよりもカテプシン−Sの優先的阻害剤である。
本発明に係る化合物は、前述のアッセイにおいて、0.00001〜100μMの間、特に0.00001〜50μMの間、さらに特には0.00001〜20μMの間であるIC50(カテプシンS)を有する。本発明の特定の化合物は、前述のアッセイにおいて、0.09μM未満のIC50を有する。
実施例A
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる:
Figure 2019506416
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を生成する。上述のフィルムコートの水溶液/懸濁液を核に塗布する。
実施例B
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる:
Figure 2019506416
成分を篩にかけ、混合し、そして、サイズ2のカプセルに充填する。
実施例C
注射剤は、以下の組成を有することができる:
Figure 2019506416
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射剤用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸の添加によってpHを5.0に調整する。水の残量の添加によって容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量を使用してバイアルに充填し、そして、滅菌する。

Claims (16)

  1. 式(I)
    Figure 2019506416

    [式中、
    は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はトリアゾリルであり;そして
    は、(ハロ)(オキシ)ピリジニル、(アルキル)(オキシ)ピリジニル、(アルキル)(ハロアルキル)ピラゾリル、ハロアルコキシフェニル、アルコキシフェニル、シクロアルキルオキシフェニル、シクロアルキルオキシ、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ホルミルフェニル、アミノピリミジニル、シアノフェニル、(アルコキシ)(ジハロ)フェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル、アルコキシピリミジニル、ジアルキルイソオキサゾリル又は(ハロ)(ハロアルキル)トリアゾリルである]
    で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
  2. が、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
  3. が、メチル、トリフルオロメチル又は塩素である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. が、(アルキル)(ハロアルキル)ピラゾリル、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル又はジアルキルイソオキサゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. が、(メチル)(トリフルオロメチル)ピラゾリル、メチルテトラゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、クロロトリアゾリル、トリフルオロメチルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、ジメチルチアゾリル、メチルチアゾリル又はジメチルイソオキサゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 以下から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物:
    (2S,4R)−4−[4−(2−クロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(2’−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(2’−エトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(2’−シクロプロポキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(4−シクロブトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2,4−ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−シクロブトキシフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(3−メチル−2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
    (2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミル−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2’−シアノ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−4’,5’−ジフルオロ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
    (2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド。
  7. 以下から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物:
    (2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
    (2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
    (2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
    (2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド。
  8. (2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミドである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 以下を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の製造のためのプロセス:
    (a)式(A)
    Figure 2019506416

    で示される化合物を、式R2−LGで示される化合物の存在下で反応させること
    [式中、R及びR2は、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、LGは、F、Cl、Br、I、B(OH)又はB(ORであり、LGは、H、B(OH)、B(OR、Br又はIであり、そして、各Rは、独立して、メチル、エチルから選択され、両方のRは、これらが連結している酸素原子及びホウ素原子と一緒になって、有機ホウ素環を形成する]
    ;又は
    (b)式(B)
    Figure 2019506416

    で示される化合物を、酸化反応の存在下で反応させること
    [式中、Rは、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、Rは、ハロゲン又はアルキルである]。
  10. 請求項9のプロセスに従って製造される場合の、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  13. 糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  16. 本明細書に記載のとおりの発明。
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