JP2019506416A - 新規ピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はトリアゾリルであり;そして
R2は、(ハロ)(オキシ)ピリジニル、(アルキル)(オキシ)ピリジニル、(アルキル)(ハロアルキル)ピラゾリル、ハロアルコキシフェニル、アルコキシフェニル、シクロアルキルオキシフェニル、シクロアルキルオキシ、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ホルミルフェニル、アミノピリミジニル、シアノフェニル、(アルコキシ)(ジハロ)フェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル、アルコキシピリミジニル、ジアルキルイソオキサゾリル又は(ハロ)(ハロアルキル)トリアゾリルである]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
式(I)で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ体など)、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
(2S,4R)−4−[4−(2−クロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2’−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2’−エトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2’−シクロプロポキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−シクロブトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2,4−ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−シクロブトキシフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(3−メチル−2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミル−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2’−シアノ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−4’,5’−ジフルオロ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド。
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド。
AcOEt:酢酸エチル;
ACN:アセトニトリル;
boc:tert−ブチルオキシカルボニル
BOP:ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート;
BOP−Cl:ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド;
Cbz:カルボベンジルオキシ
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール;
DCM:ジクロロメタン;
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
EDCI:N−(3−ジメチル(Dimetyl)アミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩;
EtOAc:酢酸エチル;
Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
h:時間;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
ヒューニッヒ塩基(Hunig’s Base):エチル−ジイソプロピル−アミン;
mCPBA又はMCPBA:メタ−クロロペルオキシ安息香酸;
MeOH:メタノール;
Mes−Cl:塩化メシル;
min:分;
Na2SO4:硫酸ナトリウム;
Nos−Cl:3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド;
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム;
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート;
TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート;
THF:テトラヒドロフラン;
TFA:トリフルオロ酢酸;及び
Tos−Cl:トルエン−4−スルホニルクロリド。
(a)式(A)
で示される化合物を、式R2−LG2で示される化合物の存在下で反応させること
[式中、R1及びR2は、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、LG1は、F、Cl、Br、I、B(OH)2又はB(OR3)2であり、LG2は、H、B(OH)2、B(OR3)2、Br又はIであり、そして、各R3は、独立して、メチル、エチルから選択され、両方のR3は、これらが連結している酸素原子及びホウ素原子と一緒になって、有機ホウ素環を形成する]
;又は
(b)式(B)
で示される化合物を、酸化試薬の存在下で反応させること
[式中、R1は、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、R4は、ハロゲン又はアルキルである]。
実施例1
(2S,4R)−4−[4−(2−クロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
10mLの丸底フラスコ中で、CAS 1252637−43−6(0.05g、78.7μmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。3−クロロペルオキシ安息香酸(Chlorobenzoperoxoic acid)(20.4mg、118μmol、当量:24時間、48時間、72時間後、各3×1.5)を加えた。反応混合物を22℃に加熱し、合計168時間撹拌した。粗物質を分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(25mg;50%)。m/z=651.2[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
10mLの丸底フラスコ中で、CAS 1252637−46−9(50mg、81.4μmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。mCPBA(21.1mg、122μmol、当量:1.5)を加えた。反応混合物を22℃に加熱し、合計20時間撹拌した。粗物質を分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(40mg;78%)。m/z=631.3[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2Hピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
(1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(100.0g、469mmol)を、酢酸エチル(970mL)に溶解し、メタンスルホン酸(43.5mL、659mmol)を45℃で加えた。混合物を45℃で16時間撹拌した。懸濁液を室温に冷やし、濾過し、沈殿物を酢酸エチル(240mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の結晶質固体として生成した(94.2g、96%)。m/z=113[M−H]−。
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸(167.0g、1084mmol)を、トルエン(500mL)に懸濁し、次にジメチルホルムアミド(3.6mL、47mmol)を加えた。混合物を2℃(氷浴)に冷却し、トルエン(167mL)中の塩化オキサリルの溶液(90mL、1037mmol)を滴下した(25分以内)。次に、混合物を更に30分間、次いで室温で4時間撹拌した。続いて、それを再び0℃に冷却し(ドライアイス/メタノール浴)、(1S,4S)−3−オキソ−2−オキサ−5−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン メタンスルホナート(200g、956mmol)、テトラヒドロフラン(330mL)及びトリエチルアミン(500mL、3.59mol)を、反応温度を5℃以下に保ちながら、ゆっくりと加えた。特に50%のトリエチルアミンを添加後、反応が強発熱性となり、効果的な冷却が必須である。混合物を室温で20時間撹拌し、その後それをクエン酸水溶液(水中10%、1.6L)に注ぎ、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した(3×500mL)。合わせた有機抽出物を20 ブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物(245g、褐色の油状物)をジクロロメタン(330mL)に溶解し、その後酢酸エチル(130mL)及びヘプタン(660mL)を加えて、ジクロロメタンを真空下で注意深く留去した。生成物は結晶化し始めた。懸濁液を2℃(氷浴)に冷却し、1時間撹拌し、その後それを濾過した。沈殿物を酢酸エチル/ヘプタン 1:9(v/v、300mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を淡褐色の粉末として得た(219g、92%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.17-1.25 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 5.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 1.37-1.46 (m, 2H), 2.13 及び 2.37 (AB, JAB = 10.7 Hz, each 1H), 3.63 及び 3.73 (AB, JAB = 12.1 Hz, each 1H), 4.99 (s, 1H), 5.21 (s, 1H)。
(1S,4S)−5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(220g、883mmol)、1−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(140g、1.18mol)及び2−エチルヘキサン酸ナトリウム(97%、230g、1.34mol)を、水(1.32L)に溶解した。混合物を53℃で20時間撹拌した。室温に冷やした後、テトラヒドロフラン(880mL)を加え、混合物を濃塩酸(37%m/m、47mL)の添加により酸性化し、次いで塩化ナトリウム(440g)を添加した。酢酸エチルで抽出した後(1×1.4L、3×550mL)、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。約1.5Lの容量で、種晶を添加すると、生成物は結晶化し始めた。懸濁液の容量を約500mLまで更に減少させ、2℃(氷浴)に冷却した。60分間撹拌した後、結晶を濾別し、酢酸エチル/ヘプタン 1:1(v/v、600mL)及びヘプタン(300mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た(255.0g、87%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):d 1.18-1.29 (m,4H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.73 及び 3.96 (ABX, JAB = 11.8 Hz, JAX = 4.3 Hz, JBX = 0 Hz, each 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.81 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H)。
(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(100.0g、301.8mmol)を、テトラヒドロフラン(500mL)に溶解した。混合物を2℃(氷浴)に冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド(99%、48mL、370.5mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(98%、2.0g、16.0mmol)、及びトリエチルアミン(75.0mL、539mmol)を続いて加え、混合物を15分間撹拌した。反応物を室温に放温し、20時間撹拌した。2℃(氷浴)に冷却した後、水(150mL)及びメタノール(350mL)を加えた。テトラヒドロフランを真空下で注意深く留去し(約500mL)、水(500mL)をゆっくりと加えた。水300mLを添加した後、結晶化を種晶の添加により誘導した。得られた懸濁液を2℃(氷浴)で30分間撹拌し、濾過した。固体をメタノール/水1:2(v/v、300mL)及びヘプタン(300mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た(140.8g、99%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.06-1.27 (m, 4H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 5.9 Hz, 9.4 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 3.8 Hz, 3.8 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.90 及び 4.03 (ABX, JAB = 12.5 Hz, JAX = 4.0 Hz, JBX = 5.2 Hz, each 1H), 4.57 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。
実施例3d)(7.03g、14.9mmol、当量:1.00)を、プロピオニトリル(80mL)に溶解し、4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールCAS 1208075−10−8(5.75g、22.4mmol、当量:1.50)を加えた。すぐに、トリエチルアミン(3.02g、4.16mL、29.8mmol、当量:2.00)を注意深く加え、反応混合物を還流で18時間撹拌した。反応混合物を10% Na2CO3水溶液/AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(8.14g;96%)。m/z=571.9/570.1[M+H]+。(Br同位体)
実施例3e)(8.14g、14.3mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、mCPBA(5.17g、30.0mmol、当量:2.10)を注意深く少量ずつ加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を10% Na2CO3水溶液及び飽和Na2S2O3水溶液で抽出した。有機層をNa2SO4及びNa2SO3で2時間乾燥させ、濾過し、蒸発させて(ペルオキシド注意!)、標記化合物を白色の泡状物として生成した(8.6g;100%)。m/z=602.0/604.0[M+H]+。(Br同位体)
実施例3f)(500mg、830μmol、当量:1.00)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(275mg、996μmol、当量:1.20)及びトリフェニルホスフィン(43.5mg、166μmol、当量:0.20)を、1,2−ジメトキシエタン(6mL)に溶解した。Pd(OAc)2(18.6mg、83.0μmol、当量:0.10)及び2M Na2CO3水溶液(1.5mL)を、その溶液に加えた。反応混合物を60℃で8時間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl水溶液(100mL)に注ぎ、DCMで抽出した。水層をDCM(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜80% EtOAc)により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した(410mg;74%)。m/z=670.1169[M−H]−。
(2S,4R)−4−(2’−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例3f)(50mg、83.0μmol、当量:1.00)、2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(20.5mg、99.6μmol、当量:1.20)及びトリフェニルホスフィン(4.35mg、16.6μmol、当量:0.20)を、1,2−ジメトキシエタン(1mL)に溶解した。Pd(OAc)2(1.86mg、8.3μmol、当量:0.10)及び2M Na2CO3水溶液(250μl)を、その溶液に加え、50℃で8時間撹拌した。粗物質を濾過し、分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(41mg;72%)。m/z=684.0[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2’−エトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例5は、実施例3f)及び2−エトキシフェニルボロン酸から出発して、実施例4と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として生成した(40mg;75%)。m/z=644.1[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2’−シクロプロポキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例6は、実施例3f)及び2−シクロプロポキシフェニルボロン酸から出発して、実施例4と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として生成した(39mg;72%)。m/z=656.3[M+H]+。
(2S,4R)−4−(4−シクロブトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
250mLの4口フラスコ中で、実施例3d)(7g、14.8mmol、当量:1.00)及び4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール(CAS 1208077−00−2)(4.08g、20.8mmol、当量:1.40)を、プロピオニトリル(70mL)と合わせて、黄色の溶液を得た。トリエチルアミン(5.38mL、当量:2.60)を22℃で加えた。反応混合物を110℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)に注ぎ、10%Na2CO3水溶液で抽出した(2×100mL)。水層をEtOAcで逆抽出した(2×250mL)。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(1×75mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中20%〜70% EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(6.83g;90%)。m/z=510.0[M+H]+。
250mLの丸底フラスコ中で、実施例7a)(5.85g、11.5mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(80mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。3−クロロペルオキシ−安息香酸(5.15g、29.9mmol、当量:2.60)を加えた。反応混合物を22℃で48時間撹拌した。その後、3−クロロペルオキシ安息香酸(991mg、5.74mmol、当量:0.5)を加え、反応混合物を更に72時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン200mLに注ぎ、10% Na2CO3水溶液で抽出した(3×150mL)。水層をジクロロメタンで逆抽出した(3×150mL)。有機層を合わせ、飽和Na2S2O3水溶液(4×100mL)→(過酸化物試験)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として生成した(6.36g;100%)。m/z=542.3[M+H]+。m/z=540.3[M−H]−。
10mLの丸底フラスコ中で、実施例7b)(100.0mg、185μmol、当量:1.00)を、DMA(1.5mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。炭酸セシウム(72.2mg、222μmol、当量:1.20)及びシクロブタノール(20.0mg、21.7μl、277μmol、当量:1.5)を加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、更にシクロブタノール(13.3mg、14.5μl、185μmol、当量:1.00)を加え、反応混合物を25℃で18時間撹拌した。粗物質を分取HPLCにより精製して、標記化合物を無定形の無色の固体として生成した(31mg;28%)。m/z=592.3[M−H]−。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例8a)は、実施例3d)及び2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオールから出発して、実施例7a)と同様に調製して、標記化合物を無色のガム状物として生成した(6.35g;96%)。m/z=476.1[M+H]+。
実施例8b)は、実施例8a)から出発して、実施例7b)と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(6.55g;97%)。m/z=508.3[M+H]+。
10mLの丸底フラスコ中で、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))(400mg、788μmol、当量:1.00)を、DMA(5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。5−メチル−1H−テトラゾール(132mg、1.58mmol、当量:2.00)及び炭酸セシウム(513mg、1.58mmol、当量:2.00)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。その後、5−メチル−1H−テトラゾール(13.2mg、0.158mmol、当量:0.20)を加え、混合物を80℃で更に2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×)。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(1×)、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン/AcOEt 2/1、1/1、1/2、1/3)により精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として生成した(183mg;41%)。m/z=572.2[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例9は、白色の泡状物としての実施例8の合成の間に位置異性体として得られた(198mg;44%)。m/z=572.2[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
10mLの丸底フラスコ中で、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))(400mg、788μmol、当量:1.00)を、DMA(5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。1H−1,2,4−トリアゾール(111mg、1.58mmol、当量:2.00)及び炭酸セシウム(513mg、1.58mmol、当量:2.00)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×)。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(1×)、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM/MeOH 98/2、19/1)及び(シリカゲル、20g、ヘプタン/AcOEt 1/2、1/3、1/4)により2回精製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(264mg;60%)。m/z=557.1[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2,4−ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例11は、白色の固体としての実施例10の合成の間に副生成物として得られた(34mg;7%)。m/z=590.1[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例12は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び1H−1,2,3−トリアゾールから出発して、実施例10と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(189mg;43%)。m/z=557.1[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例13は、オフホワイトの固体としての実施例12の合成の間に位置異性体として得られた(170mg;39%)。m/z=557.1[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例14は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(212mg;47%)。m/z=571.2[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例15は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(400mg;76%)。m/z=585.2[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例16は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(432mg;81%)。m/z=591.2[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例17は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(419mg;76%)。m/z=624.1[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例18は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及び5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(411mg;73%)。m/z=638.1[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例3、工程e)と同様にして、4−フルオロ−2−メチルベンゼンチオールを用いて調製して、淡褐色のガム状物として得た(3.47g、97%)。m/z=456.4[M+H]+。
標記化合物を、実施例3、工程f)と同様にして、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニルチオ)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例19a)から調製して、白色の泡状物として得た(2.84g、76%)。m/z=487.1202[M+]。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例19b、70mg、144μmol)、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(39.1mg、287μmol)及び炭酸セシウム(93.6mg、287μmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(1.00mL)と密閉管中で合わせて、白色の懸濁液を得た。反応物を周囲温度で週末にかけて撹拌した。濾過後、標記化合物を、分取HPLC(zorbax C18 21.2×50mm;流速:20mL/分;勾配:7.5分でアセトニトリル/水(+0.1% ギ酸)=(95%〜5%〜 5%〜95%);254nm検出器により回収した;28.8mg、33.2%)による反応混合物から単離した。m/z=604.14[M+H+]。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例3、工程e)と同様にして、4−ブロモベンゼンチオールを用いて調製して、無色の泡状物として得た(952mg、95%)。m/z=502.1/504.0[M+H]+。
標記化合物を、実施例3、工程f)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルチオ)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20a)から調製して、白色の粉末として得た(918mg、91%)。m/z=532.0/534.0[M−H]−。
ジオキサン(6mL)中の(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b、321mg、0.6mmol)及び2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(185mg、900μmol)及び水中の2M 炭酸ナトリウム(1.5mL、3.00mmol)の溶液に、1,1’−ビス)ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(24.5mg、30.0μmol)を窒素雰囲気下、撹拌しながら加えた。反応物を85℃に一晩加熱した。冷やした後、水を加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン:酢酸エチル(9:1〜1:4)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をヘプタン/ジエチルエーテルで撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として生成した(272.4mg、74%)。m/z=614.1[M−H]−。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−シクロブトキシフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例21は、(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例8b))及びシクロブタノールから出発して、反応混合物を22℃で16時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(166mg;60%)。m/z=560.2[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(3−メチル−2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例3、工程e)と同様にして、4−ブロモベンゼンチオールを用いて調製して、無色の油状物として得た(1087mg、89%)。m/z=516.1/518.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例3、工程f)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルチオ)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22a)及び2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から調製して、無色のロウ状の固体として得た(1.05g、93%)。m/z=550.2/548.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22a)から調製して、オフホワイトの泡状物として得た(179mg、57%)。m/z=630.3[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例23は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、反応混合物を22℃で72時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(104mg;84%)。m/z=672.1325[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例24は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で72時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(26mg;23%)。m/z=605.1390[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例25は、実施例24の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(1.5mg;1.3%)。m/z=605.1398[M+H]+。
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例26は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で4時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(68mg;31%)。m/z=589.1110[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例27は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で4時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(122mg;53%)。m/z=619.1553[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから調製して、分取HPLCで精製後、白色の固体として得た(31mg、8%)。m/z=602.2[M−H]−。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミル−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−ホルミルフェニルボロン酸から調製して、白色の固体として得た(146mg、51%)。m/z=574.2[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例30は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で4時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(135mg;59%)。m/z=623.0708[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例31は、実施例24の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(26mg;23%)。m/z=605.1397[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから調製して、分取HPLCで精製後、オフホワイトの固体として得た(16mg、5%)。m/z=618.3[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例3、工程e)と同様にして、4−フルオロベンゼンチオールを用いて調製して、オフホワイトの泡状物として得た(2.72g、72%)。m/z=442.2[M+H+]。
標記化合物を、実施例3、工程f)と同様にして、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロフェニルチオ)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例33a)から調製して、白色の泡状物として得た(840mg、29%)。m/z=474.11[M+H+]。
アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例33、工程b、0.1g、211μmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2.00mL)と合わせて、無色の懸濁液を得た。3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール(41.0mg、422μmol)及び炭酸セシウム(138mg、422μmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌した。粗物質を分取HPLC(Zorbax Eclipse XDB-C18;21,2×50mm;流速:25mL/分;勾配:アセトニトリル/水(+0.1% ギ酸)=(95%〜5% 〜 5%〜95%)6分で;254nm検出器により回収した)により精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した(13.2mg、11.4%)。m/z=551.17[M+H+]。
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例33と同様にして、工程c)中の1H−1,2,3−トリアゾールを用いて調製して、無色の粘性油状物として得た(2.5mg、2.83%)。m/z=523.13[M+H+])。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例33と同様にして、工程c)中の3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールを用いて調製して、白色の固体として得た(38.2mg、38.3%)。m/z=590.13[M+H+]。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例33と同様にして、工程c)中の5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールを用いて調製して、白色の固体として得た(22.1mg、21.7%)。m/z=604.14[M+H+])。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−ホルミルフェニルボロン酸から調製して、白色の粉末として得た(57.6mg、52%)。m/z=558.2[M−H]−。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−エトキシフェニルボロン酸から調製して、ピンク色の粉末を得た(86.1mg、75%)。m/z=574.2[M−H]−。
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−アミノピリミジン−5−イルボロン酸から調製して、白色の粉末として得た(72mg、66%)。m/z=547.2[M−H−]。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−エトキシフェニルボロン酸から調製して、オフホワイトの固体として得た(255mg、87%)。m/z=590.4[M+H]+。
(2S,4R)−4−(2’−シアノ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルから調製して、分取HPLCで精製後、オフホワイトの固体として得た(43.2mg、12%)。m/z=571.2[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−4’,5’−ジフルオロ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−エトキシ−4,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製して、分取HPLCで精製後、オフホワイトの固体として得た(235.5mg、75%)。m/z=626.3[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
メタノール(1mL)中の(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例37、35.6mg、63.6μmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.41mg、63.6μmol)を窒素雰囲気下で、撹拌しながら加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘプタンで15分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として生成した(26.4mg、74%)。m/z=560.2[M−H]−。
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−アミノピリミジン−5−イルボロン酸から調製して、分取HPLCで精製後、オフホワイトの固体として得た(78.8mg、70%)。m/z=563.4[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例3f)(100mg、166μmol、当量:1.00)、2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸(50.3mg、249μmol、当量:1.50)を、ジオキサン(2mL)に溶解した。2M Na2CO3水溶液(415μl、830μmol、当量:5.00)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.78mg、8.3μmol、当量:0.05)を、その溶液に加え、85℃で13時間撹拌した。粗物質を濾過し、分取HPLCにより精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した(83mg;74%)。m/z=680.2[M+H]+。
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例46は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、反応混合物を22℃で24時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(75mg;62%)。m/z=657.1103[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例47は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び5−メチル−1H−テトラゾールから出発して、反応混合物を22℃で24時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(63mg;28%)。m/z=605.1289[M+H]+。
(2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
5mLのマイクロ波管中で、実施例3f)(100mg、166μmol、当量:1.00)、酢酸カリウム(24.4mg、249μmol、当量:1.50)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.59mg、8.3μmol、当量:0.05)を、DMA(1mL)に溶解した。すぐに、2,4−ジメチルチアゾール(94.0mg、89.0μl、830μmol、当量:5.00)を加えた。管を密閉し、混合物をマイクロ波オーブン内で170℃で30分間撹拌した。その後、2,4−ジメチルチアゾール(94.0mg、89.0μl、830μmol、当量:5.00)を、反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン内で170℃で30分間加熱した。すぐに、反応混合物をEtOAc(15mL)に注ぎ、0.1M HCI水溶液で抽出した(20mL)。水層をEtOAcで逆抽出した(2×15mL)。有機層を合わせ、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%〜60% EtOAc)により精製した。粗く精製した物質を、更に分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の固体として生成した(11mg;10%)。m/z=635.1210[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例49は、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2,4−ジメチルチアゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物を白色の粉末として生成した(44mg、39%)。m/z=565.2[M−H]−。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例50は、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−メチルチアゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物を白色の粉末として生成した(42mg、38%)。m/z=551.3[M−H]−。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸から調製して、白色の粉末として得た(67.2mg、60%)。m/z=562.1[M−H]−。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例52は、実施例14の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を白色の固体として生成した(69mg;15%)。m/z=571.2[M+H]+。
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例53は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び1H−1,2,3−トリアゾールから出発して、反応混合物を22℃で24時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(89mg;41%)。m/z=590.1175[M+H]+。
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例54は、実施例53の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の泡状物として生成した(38mg;36%)。m/z=590.1175[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例55は、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び3,5−ジメチルイソオキサゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物を無色の固体として生成した(10mg、9%)。m/z=549.2[M−H]−。
(2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1Hピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例3f)(100mg、166μmol、当量:1.00)、1−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(60.8mg、249μmol、当量:1.50)を、ジオキサン(2mL)に溶解した。2M Na2CO3水溶液(415μl、830μmol、当量:5.00)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン.パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.78mg、8.3μmol、当量:0.05)を、その溶液に加え、85℃で14時間撹拌した。粗物質を濾過し、分取HPLCにより精製した。その後、物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、ヘプタン中0%〜66% EtOAc)により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した(90mg;85%)。m/z=638.1113[M−H]−。
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例57は、実施例47の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した(34mg;15%)。m/z=604.2[M−H]−。
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1Hピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例58は、実施例3f)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、実施例56と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として生成した(6.0mg;5.5%)。m/z=658.5[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例59は、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミル−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例29)から出発して、実施例43と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(36.1mg、45%)。m/z=574.2[M−H]−。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例60は、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2,4−ジメチルチアゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(44.9mg、39%)。m/z=581.2[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例61は、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−メチルチアゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(55.9mg、49%)。m/z=567.2[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例20、工程c)と同様にして、(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例22b)及び2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸から調製して、淡褐色の固体として得た(72mg、62%)。m/z=578.2[M+H+]。
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
5mLのマイクロ波管中で、実施例3f)(100mg、166μmol、当量:1.00)、酢酸カリウム(24.4mg、249μmol、当量:1.50)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.59mg、8.3μmol、当量:0.05)を、DMA(1mL)と合わせた。2−メチルチアゾール(82.3mg、74.2μl、830μmol、当量:5.00)を加えた。管を密閉し、混合物をマイクロ波オーブン内で160℃で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)に注ぎ、0.1M HCl水溶液で抽出した(1×20mL)。水層をEtOAcで逆抽出した(2×10mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(8mg;8%)。m/z=621.1064[M+H]+。
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例64は、(2S,4R)−4−(4−ブロモフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例20b)及び3,5−ジメチルイソオキサゾールから出発して、実施例48と同様に調製して、分取HPLCで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(28.5mg、25%)。m/z=565.3[M+H]+。
(2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例65は、(2S,4R)−4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド(実施例7b))及び1H−テトラゾールから出発して、反応混合物を22℃で48時間撹拌することにより、実施例10と同様に調製して、標記化合物を無定形の無色の固体として生成した(29mg;13%)。m/z=591.113[M+H]+。
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例19、工程b、0.2g、410μmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(8.00mL)と合わせて、無色の懸濁液を得た。3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール(86.7mg、821μmol)及び炭酸セシウム(267mg、821μmol)を加えた。反応混合物を5日間かけて撹拌し、続いてマイクロ波オーブン内で140℃に30分間加熱した。次に、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×40mL)。粗物質を分取HPLCにより精製し、淡黄色の、粘性油状物として得た。(12mg、5.1%)、m/z=571.11[M+H+]。
(2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例66の調製で副生成物として得て、淡黄色の粘性油状物として得た(13.9mg、5.9%、NOESY−NMRにより割り当てられた立体化学)。m/z=571.1137[M+H+]。
(2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1Hピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例68は、実施例3f)及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールから出発して、実施例56と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した(167mg;75%)。m/z=689.1581[M+NH4]+。
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例33、工程b、0.3g、634μmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(12mL)と合わせて、無色の懸濁液を得た。3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール(134mg、1.27mmol)及び炭酸セシウム(413mg、1.27mmol、当量:2)を加えた。反応混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌し、続いてマイクロ波オーブン内で140℃に30分間加熱した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。粗物質を分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した(93.9mg、26.6%)。m/z=557.09[M+H+]。
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される(その発光は、無傷ペプチドでは消光される)。
酵素(すべて、1nM):ヒト及びマウスのカテプシンS、カテプシンK、カテプシンB、カテプシンL
基質(20μM):Z−Leu−Arg−AMCを使用するカテプシンK以外は、Z−Val−Val−Arg−AMC(共に、Bachemから)
Z=ベンジルオキシカルボニル
AMC=7−アミノ−4−メチル−クマリン
DTT=ジチオスレイトール
最終容量:100μL
励起360nm、発光465nm。
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる:
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる:
注射剤は、以下の組成を有することができる:
Claims (16)
- 式(I)
[式中、
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はトリアゾリルであり;そして
R2は、(ハロ)(オキシ)ピリジニル、(アルキル)(オキシ)ピリジニル、(アルキル)(ハロアルキル)ピラゾリル、ハロアルコキシフェニル、アルコキシフェニル、シクロアルキルオキシフェニル、シクロアルキルオキシ、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ホルミルフェニル、アミノピリミジニル、シアノフェニル、(アルコキシ)(ジハロ)フェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル、アルコキシピリミジニル、ジアルキルイソオキサゾリル又は(ハロ)(ハロアルキル)トリアゾリルである]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。 - R1が、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、メチル、トリフルオロメチル又は塩素である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、(アルキル)(ハロアルキル)ピラゾリル、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル又はジアルキルイソオキサゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、(メチル)(トリフルオロメチル)ピラゾリル、メチルテトラゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、クロロトリアゾリル、トリフルオロメチルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、ジメチルチアゾリル、メチルチアゾリル又はジメチルイソオキサゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物:
(2S,4R)−4−[4−(2−クロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2’−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2’−エトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2’−シクロプロポキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−シクロブトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2,4−ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−シクロブトキシフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(3−メチル−2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
(2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミル−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−ホルミルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2’−シアノ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−エトキシ−4’,5’−ジフルオロ−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2’−(ヒドロキシメチル)−3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド。 - 以下から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物:
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(3−クロロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−4−[2−トリフルオロメチル−4−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(2−メチル−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−[4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2R,4R)−4−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルフェニルスルホニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S,4R)−4−[4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド。 - (2S,4R)−4−[4−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミドである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の製造のためのプロセス:
(a)式(A)
で示される化合物を、式R2−LG2で示される化合物の存在下で反応させること
[式中、R1及びR2は、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、LG1は、F、Cl、Br、I、B(OH)2又はB(OR3)2であり、LG2は、H、B(OH)2、B(OR3)2、Br又はIであり、そして、各R3は、独立して、メチル、エチルから選択され、両方のR3は、これらが連結している酸素原子及びホウ素原子と一緒になって、有機ホウ素環を形成する]
;又は
(b)式(B)
で示される化合物を、酸化反応の存在下で反応させること
[式中、R1は、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、R4は、ハロゲン又はアルキルである]。 - 請求項9のプロセスに従って製造される場合の、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 本明細書に記載のとおりの発明。
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