ES2775781T3 - Derivados de pirrolidina novedosos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(5-metil-tetrazol-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirrolidina novedosos
La presente invención se refiere a un compuesto orgánico útil para tratamiento y/o profilaxis en un mamífero, y en particular a un compuesto que es inhibidor preferente de la cisteína proteasa catepsina, en particular de la cisteína proteasa catepsina S.
La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(5-metil-tetrazol-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la invención es un inhibidor preferente de la cisteína proteasa catepsina (Cat), en particular catepsina S y por lo tanto es útil para tratar enfermedades metabólicas como diabetes, ateroesclerosis, aneurisma aórtico abdominal, arteriopatía periférica, cáncer, reducción de acontecimientos cardiovasculares en insuficiencia renal crónica y nefropatía diabética. Además, las enfermedades inmunitarias como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso, dolor neuropático, diabetes de tipo I, asma y alergia y enfermedad inmunitaria relacionada con la piel son enfermedades adecuadas para tratarse con un inhibidor de catepsina S. Los objetivos de la presente invención son el compuesto de la invención y sus sales mencionadas anteriormente per se y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la fabricación del dicho compuesto, intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen el dicho compuesto, sus sales farmacéuticamente aceptables, el uso del dicho compuesto y sales para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades, en especial en el tratamiento o profilaxis de diabetes, ateroesclerosis, aneurisma aórtico abdominal, arteriopatía periférica, cáncer, reducción de acontecimientos cardiovasculares en insuficiencia renal crónica y nefropatía diabética, y el uso del dicho compuesto y sales para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de diabetes, ateroesclerosis, aneurisma aórtico abdominal, arteriopatía periférica, cáncer, reducción de acontecimientos cardiovasculares en insuficiencia renal crónica y nefropatía diabética.
Las catepsinas de mamífero son proteasas de tipo cisteína implicadas en etapas clave de acontecimientos biológicos y patológicos. Las catepsinas se consideran dianas farmacológicas manejables ya que es factible inhibir la actividad enzimática con moléculas pequeñas y por lo tanto son de interés para la industria farmacéutica (Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, capítulo 21, unidad 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14).
La catepsina S se expresa prominentemente en células presentadoras de antígeno como macrófagos y células dendríticas y células musculares lisas. (Hsing, L. C. y Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. y Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95). Aunque la catepsina S solo se expresa débilmente en tejido arterial normal, se observa una regulación por incremento fuerte en arterias ateroescleróticas (Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83).
Los datos preclínicos sugieren que la función de la catepsina S es fundamental para la ateroesclerosis ya que los ratones carentes de catepsina S tienen una reducción en el fenotipo de ateroesclerosis cuando se someten a prueba en modelos de ratón apropiados. En ratones carentes de LDL-Rec se informó de reducción en acumulación lipídica, descomposición de fibras de elastina e inflamación arterial crónica. En ratones carentes de APO E se informó de una reducción significativa en acontecimientos de rotura de placa aguda. Cuando se introduce una insuficiencia renal crónica en ratones carentes de CatS/de APO-E se observa una fuerte reducción de la aceleración en la calcificación sobre la actividad antiateroesclerótica en arterias y válvulas cardíacas (Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova, G. K., et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906). Esto sugiere que un inhibidor potencial de catepsina S estabilizaría la placa ateroesclerótica reduciendo la descomposición de la matriz extracelular, reduciendo el estado proinflamatorio y reduciendo la aceleración en la calcificación y posteriormente sus manifestaciones clínicas.
Estos fenotipos descritos en modelos de ateroesclerosis están de acuerdo con funciones celulares conocidas de la catepsina S. En primer lugar, la catepsina S está implicada en la degradación de la matriz extracelular que estabiliza la placa. En particular, la catepsina S tiene una actividad elastinolítica potente y puede ejercerla a pH neutro, un rasgo característico que distingue la catepsina S de todas las otras catepsinas. En segundo lugar, la catepsina S es la principal proteasa implicada en procesamiento de antígenos, en particular escisión de la cadena invariable en células presentadoras de antígeno, dando como resultado una reducción en la contribución de linfocitos T a la inflamación crónica del tejido ateroesclerótico. Una elevación en la inflamación da como resultado otro daño tisular oxidativo y proteolítico y posteriormente desestabilización de placas (Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. y Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95).
Las propiedades antiinflamatorias y antielastinolíticas de un inhibidor Cat S hacen que también sea una diana prominente para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32). Además, debido a sus funciones extracelulares en la degradación de la matriz, la inhibición de catepsina S tendrá impacto sobre la formación de la neoíntima y la angiogénesis (Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9). Por lo tanto, un inhibidor de catepsina S podría ser útil en varias situaciones de enfermedades diferentes.
La catepsina S también desempeña un papel en la reducción del crecimiento tumoral e invasión celular tumoral como se describe por Roberta E. Burden en Clin Cancer Res 2009; 15(19). Además, los ratones con catepsina S inactivada nefrectomizados mostraron una reducción significativa en la calcificación arterial en comparación con ratones naturales nefrectomizados. Esto indica que la inhibición de catepsina S puede tener un efecto beneficioso sobre la reducción de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal crónica (Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).
Otra información básica se puede encontrar en los documentos WO 2010/121918, WO 2013/068434 y en Hans Hilpert et al., Journal of Medicinal Chemistry 2013, 56, 9789-9801.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, en particular ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína. Además, estas sales se pueden preparar a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. El compuesto de la invención también puede estar presente en forma de iones dipolares. Las sales farmacéuticamente aceptables en particular preferentes del compuesto de la invención son las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables" quiere decir que el compuesto de la invención se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en el compuesto original in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable del compuesto de la invención, similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que puede producir el compuesto original de la invención in vivo, está dentro del alcance de la presente invención.
Si uno de los materiales de partida o compuesto de la invención contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a ed., 1999, Wiley, New York) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden retirar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar descritos en la literatura. Los ejemplos de grupos protectores son terc-butoxicarbonilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y pmetoxibenciloxicarbonilo (Moz).
El compuesto de la invención puede contener varios centros asimétricos y puede estar presente en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
El término "átomo de carbono asimétrico" quiere decir un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, un átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S".
La invención en particular se refiere a un compuesto que es (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(5-metil-tetrazol-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico. Las siguientes abreviaturas se usan en la presente solicitud:
AcOEt: acetato de etilo;
ACN: acetonitrilo;
boc: ferc-butiloxicarbonilo
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxi-tris(dimetilamino)-fosfonio;
BOP-Cl: cloruro de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico;
Cbz: carbobenciloxi
CDI: 1,1'-carbonildiimidazol;
DCM: diclorometano;
DIEA: diisopropiletilamina;
DMAP: 4-dimetilaminopiridina;
DMF: N,N-dimetilformamida;
EDCI: clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida;
EtOAc: acetato de etilo;
Fmoc: 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
h: hora;
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio;
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol;
Base de Hünig: etildiisopropilamina;
mCPBA o MCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico;
MeOH: metanol;
Mes-Cl: cloruro de mesilo;
min: minuto;
Na2SO4: sulfato de sodio;
Nos-Cl: cloruro 3-nitrobencenosulfonilo;
Pd2(dba)3 : tris(dibencilidenacetona)dipaladio;
PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio;
TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
THF: tetrahidrofurano;
TFA: ácido trifluoroacético; y
Tos-Cl: cloruro de tolueno-4-sulfonilo.
Otro modo de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica o medicamento que contiene un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como un procedimiento de uso del compuesto de la invención para preparar dicha composición y medicamento. En un ejemplo, el compuesto de la invención se puede formular mezclándolo a temperatura ambiente al pH apropiado, y en el grado deseado de pureza, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que son no tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero preferentemente varía en cualquier valor de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de la invención se formula en un tampón acetato, a pH 5. En otro modo de realización, el compuesto de la invención es estéril. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como composición sólida o amorfa, como formulación liofilizada o como solución acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de forma consecuente con la buena práctica médica. Los factores que se deben tener en consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se está tratando, el mamífero particular que se está tratando, la afección clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, la programación de la administración y otros factores conocidos por los médicos.
El compuesto de la invención se puede administrar por cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea. El compuesto de la invención se puede administrar en particular por administración intravítrea.
El compuesto de la presente invención se puede administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes espesantes y otros agentes activos.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en detalle, por ejemplo, en Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes tecnológicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Por tanto, la invención también se refiere a:
un compuesto de la invención para su uso como sustancia terapéuticamente activa;
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo terapéuticamente inerte; y
un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento o profilaxis de diabetes, ateroesclerosis, aneurisma aórtico abdominal, arteriopatía periférica, cáncer, reducción de acontecimientos cardiovasculares en insuficiencia renal crónica, nefropatía diabética, retinopatía diabética o degeneración macular senil.
La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos que no tienen carácter limitante.
Ejemplos
Los ejemplos 1-56 y 58-69 son ejemplos comparativos.
Ejemplo 1
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-cloro-1-oxi-piridin-4-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000006_0001
En un matraz de fondo redondo de 10 ml se combino CAS 1252637-43-6 (0,05 g, 78,7 pmol, eq: 1,00) con diclorometano (1 ml) para dar una solución incolora. Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (20,4 mg, 118 pmol, eq: 3 x 1,5 cada uno después de 24 h, 48 h, 72 h). Se calentó la mezcla de reacción hasta 22 °C y se agitó durante un total de 168 h. Se purificó el material bruto por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (25 mg; 50 %). m/z = 651,2 [M+H]+.
Ejemplo 2
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-1-oxi-piridin-4-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000006_0002
En un matraz de fondo redondo de 10 ml se combinó CAS 1252637-46-9 (50 mg, 81,4 pmol, eq: 1,00) con diclorometano (1 ml) para dar una solución incolora. Se añadió mCPBA (21,1 mg, 122 pmol, eq: 1,5). Se calentó la mezcla de reacción hasta 22 °C y se agitó durante un total de 20 h. Se purificó el material bruto por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (40 mg; 78 %). m/z = 631,3 [M+H]+.
Ejemplo 3
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-5-trifluorometil-2Hpirazol-3-il)-2-trifluorometilbencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000007_0001
a) metanosulfonato de (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azonia-biciclo[2.2.1]heptano
Figure imgf000007_0002
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (100,0 g, 469 mmol) en acetato de etilo (970 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (43,5 ml, 659 mmol) a 45 °C. Se agitó la mezcla durante 16 h a 45 °C. Se enfrió la suspensión hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó el precipitado con acetato de etilo (240 ml) y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (94,2 g, 96 %). m/z = 113 [M-H]-.
b) (1S,4S)-5-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-3-ona
Figure imgf000007_0003
Se suspendió ácido 1-trifluorometil-ciclopropanocarboxílico (167,0 g, 1084 mmol) en tolueno (500 ml) y a continuación se añadió dimetilformamida (3,6 ml, 47 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 2 °C (baño de hielo) y se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (90 ml, 1037 mmol) en tolueno (167 ml) (en 25 min). A continuación se agitó la mezcla durante 30 min adicionales, seguido de 4 h a temperatura ambiente. Posteriormente, se enfrió hasta 0 °C de nuevo (baño de hielo seco/metanol) y se añadieron lentamente metanosulfonato de (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azonia-biciclo[2.2.1]heptano (200 g, 956 mmol), tetrahidrofurano (330 ml) y trietilamina (500 ml, 3,59 mol), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5 °C. En especial después de la adición de un 50 % de trietilamina, la reacción se vuelve fuertemente exotérmica y es esencial un enfriamiento eficaz. Se agitó la mezcla durante 20 h a temperatura ambiente, antes de verterse sobre una solución de ácido cítrico acuoso (10 % en agua, 1,6 l) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 500 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con 20 salmuera (500 ml), secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se disolvió el producto bruto (245 g, aceite marrón) en diclorometano (330 ml) antes de que se añadieran acetato de etilo (130 ml) y heptano (660 ml) y se separó por destilación con cuidado el diclorometano a vacío. El producto comenzó a cristalizar. Se enfrió la suspensión hasta 2 °C (baño de hielo) y se agitó durante 1 h, antes de que se filtrara. Se lavó el precipitado con acetato de etilo / heptano 1:9 (v/v, 300 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un polvo marrón claro (219 g, 92 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 1,17-1,25 (m, 1H), 1,30 (dd, J = 5,3 Hz, 8,3 Hz, 1H), 1,37-1,46 (m, 2H), 2,13 y 2,37 (AB, JAB = 10,7 Hz, cada uno 1H), 3,63 y 3,73 (AB, JAB = 12,1 Hz, cada uno 1H), 4,99 (s, 1H), 5,21 (s, 1H).
c) (l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4S)-4-hidroxi-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000008_0001
Se disolvieron (1S,4S)-5-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-3-ona (220 g, 883 mmol), clorhidrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (140 g, 1,18 mol) y 2-etilhexanoato de sodio (97 %, 230 g, 1,34 mol) en agua (1,32 l). Se agitó la mezcla durante 20 h a 53 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió tetrahidrofurano (880 ml) y se acidificó la mezcla por adición de ácido clorhídrico concentrado (37 % m/m, 47 ml), seguido de la adición de cloruro de sodio (440 g). Después de la extracción de acetato de etilo (1 x 1,4 l, 3 x 550 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. A un volumen de aprox. 1,5 l, el producto comenzó a cristalizar tras la adición de cristales de siembra. Se redujo además el volumen de la suspensión hasta aprox. 500 ml y se enfrió hasta 2 °C (baño de hielo). Después de agitar durante 60 min, se separaron los cristales por filtración, se lavó con acetato de etilo / heptano 1:1 (v/v, 600 ml) y heptano (300 ml), y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como cristales blanquecinos (255,0 g, 87 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz):d 1,18-1,29 (m,4H), 1,30-1,42 (m, 2H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,29 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,73 y 3,96 (ABX, JAB = 11,8 Hz, JAX = 4,3 Hz, JBX = 0 Hz, cada uno 1H), 4,43-4,53 (m, 2H), 4,81 (a., J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H).
d) éster (3S, 5S)-5-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-3-ílico del ácido bencenosulfónico
Figure imgf000008_0002
Se disolvió (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4S)-4-hidroxi-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico (100,0 g, 301,8 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml). Se enfrió la mezcla hasta 2 °C (baño de hielo), se añadieron posteriormente cloruro de bencenosulfonilo (99 %, 48 ml, 370,5 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (98 %, 2,0 g, 16,0 mmol), y trietilamina (75,0 ml, 539 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 min. Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. Después de enfriar hasta 2 °C (baño de hielo), se añadieron agua (150 ml) y metanol (350 ml). Se separó por destilación con cuidado el tetrahidrofurano a vacío (aprox. 500 ml) y se añadió lentamente agua (500 ml). Después de la adición de 300 ml de agua, se indujo la cristalización por adición de cristales de siembra. Se agitó la suspensión resultante durante 30 min a 2 °C (baño de hielo) y se filtró. Se lavó el sólido con metanol / agua 1:2 (v/v, 300 ml) y heptano (300 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título como cristales blanquecinos (140,8 g, 99 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 1,06-1,27 (m, 4H), 1,28-1,41 (m, 2H), 1,44-1,54 (m, 2H), 2,26 (ddd, J = 5,9 Hz, 9,4 Hz, 14,2 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 3,8 Hz, 3,8 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,90 y 4,03 (ABX, JAB = 12,5 Hz, JAX = 4,0 Hz, JBX = 5,2 Hz, cada uno 1H), 4,57 (d.a., J = 5,1 Hz, 1H), 5,02-5,09 (m, 1H), 7,08 (s.a., 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
e) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluorometil-fenilsulfanil)-1-(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000009_0001
Se disolvió el ejemplo 3d) (7,03 g, 14,9 mmol, eq: 1,00) en propionitrilo (80 ml) y se añadió 4-bromo-2-trifluorometilbencenotiol CAS 1208075-10-8 (5,75 g, 22,4 mmol, eq: 1,50). Ahora, se añadió con cuidado trietilamina (3,02 g, 4,16 ml, 29,8 mmol, eq: 2,00) y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h. Se extrajo la mezcla de reacción con solución al 10 % de Na2CO3 acuoso/AcOEt. Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 120 g, EtOAc del 0 % al 50 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (8,14 g; 96 %). m/z = 571,9/570,1 [M+H]+. (Isótopos de Br)
f) (l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000009_0002
Se disolvió el ejemplo 3e) (8,14 g, 14,3 mmol, eq: 1,00) en diclorometano (50 ml) y se añadió con cuidado mCPBA (5,17 g, 30,0 mmol, eq: 2,10) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 25 °C. Se extrajo la mezcla de reacción con solución al 10 % de Na2CO3 acuoso y solución saturada de Na2S2O3 acuoso. Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4 y Na2SO3 durante 2 h, se filtró y se evaporó (¡atención peróxido!) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (8,6 g; 100 %). m/z = 602,0/604,0 [M+H]+. (isótopos de Br) g) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-2-trifluorometilbencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000009_0003
Se disolvieron el ejemplo 3f) (500 mg, 830 pmol, eq: 1,00), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (275 mg, 996 pmol, eq: 1,20) y trifenilfosfina (43,5 mg, 166 pmol, eq: 0,20) en 1,2 dimetoxietano (6 ml). Se añadieron Pd(OAc)2 (18,6 mg, 83,0 pmol, eq: 0,10) y solución de Na2CO3 acuoso 2 M (1,5 ml) a la solución. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 8 h. Se vertió la mezcla de reacción en solución de HCl acuoso 0,1 M (100 ml) y se extrajo con DCM. Se lavó la capa acuosa con DCM (3 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20 g, EtOAc del 0 % al 80 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillo claro (410 mg; 74 %). m/z = 670,1169 [M-H]-.
Ejemplo 4
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,-trifluorometoxi-3-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000010_0001
Se disolvieron el ejemplo 3f) (50 mg, 83,0 pmol, eq: 1,00), ácido 2-(trifluorometoxi)fenilborónico (20,5 mg, 99,6 pmol, eq: 1,20) y trifenilfosfina (4,35 mg, 16,6 pmol, eq: 0,20) en 1,2-dimetoxietano (1 ml). Se añadieron Pd(OAc)2 (1,86 mg, 8,3 pmol, eq: 0,10) y solución de Na2CO3 acuoso 2 M (250 pl) a la solución y se agitó a 50 °C durante 8 h. Se filtró el material bruto y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (41 mg; 72 %). m/z = 684,0 [M+H]+.
Ejemplo 5
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2'-etoxi-3-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000010_0002
Se preparó el ejemplo 5 de forma análoga al ejemplo 4 comenzando a partir del ejemplo 3f) y ácido 2­ etoxifenilborónico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg; 75 %). m/z = 644,1[M+H]+.
Ejemplo 6
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2'-ciclopropoxi-3-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000011_0001
Se preparó el ejemplo 6 de forma análoga al ejemplo 4 comenzando a partir del ejemplo 3f) y ácido 2-ciclopropoxifenilborónico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (39 mg; 72 %). m/z = 656,3 [M+H]+.
Ejemplo 7
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-ciclobutoxi-2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000011_0002
a) (l-ciano-ciclopropil)-amida del acido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilsulfanil)-1-(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000011_0003
En un matraz de cuatro bocas de 250 ml, se combinaron el ejemplo 3d) (7 g, 14,8 mmol, eq: 1,00) y 4-fluoro-2-trifluorometil-bencenotiol (CAS 1208077-00-2) (4,08 g, 20,8 mmol, eq: 1,40) con propionitrilo (70 ml) para dar una solución amarilla. Se añadió trietilamina (5,38 ml, eq: 2,60) a 22 °C. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110 °C y se agitó durante 3 h. Se vertió la mezcla de reacción en acetato de etilo (300 ml) y se extrajo con solución de Na2CO3 acuoso al 10 % (2 x 100 ml). Se volvió a extraer la capa acuosa con EtOAc (2 x 250 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con solución de NaCl acuoso saturado (1 x 75 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 120 g, EtOAc del 20 % al 70 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (6,83 g; 90 %). m/z = 510,0 [M+H]+.
b) (l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000012_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se combinó el ejemplo 7a) (5,85 g, 11,5 mmol, eq: 1,00) con diclorometano (80 ml) para dar una suspensión blanca. Se añadió ácido 3-cloroperoxi-benzoico (5,15 g, 29,9 mmol, eq: 2,60). Se agitó la mezcla de reacción durante 48 h a 22 °C. Después de eso, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (991 mg, 5,74 mmol, eq: 0,5) y se agitó la mezcla de reacción durante 72 h adicionales. Se vertió la mezcla de reacción en 200 ml de diclorometano y se extrajo con solución de Na2CO3 acuoso al 10 % (3 x 150 ml). Se volvió a extraer la capa acuosa con diclorometano (3 x 150 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con solución de Na2S2O3 acuoso saturado (4 x 100 ml)->(prueba de peróxido), salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (6,36 g; 100 %). m/z = 542,3 [M+H]+. m/z = 540,3 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-ciclobutoxi-2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000012_0002
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se combinó el ejemplo 7b) (100,0 mg, 185 pmol, eq: 1,00) con DMA (1,5 ml) para dar una solución amarillo claro. Se añadieron carbonato de cesio (72,2 mg, 222 pmol, eq: 1,20) y ciclobutanol (20,0 mg, 21,7 pl, 277 pmol, eq: 1,5). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 h a 25 °C. Después de eso, se añadió ciclobutanol adicional (13,3 mg, 14,5 pl, 185 pmol, eq: 1,00) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 18 h. Se purificó el material bruto por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro amorfo (31 mg; 28 %). m/z = 592,3 [M-H]-.
Ejemplo 8
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000013_0001
Se preparó el ejemplo 8a) de forma análoga al ejemplo 7a) comenzando a partir del ejemplo 3d) y 2-cloro-4-fluorobencenotiol para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora (6,35 g; 96 %). m/z = 476,1 [M+H]+.
b) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluorometilciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000013_0002
Se preparó el ejemplo 8b) de forma análoga al ejemplo 7b) comenzando a partir del ejemplo 8a) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (6,55 g; 97 %). m/z = 508,3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000013_0003
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se combinó (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil) 1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 8b)) (400 mg, 788 pmol, eq: 1,00) con DMA (5 ml) para dar una solución incolora. Se añadieron 5-metil-1H-tetrazol (132 mg, 1,58 mmol, eq: 2,00) y carbonato de cesio (513 mg, 1,58 mmol, eq: 2,00). Se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C y se agitó durante 3 h. Después de eso, se añadió 5-metil-1H-tetrazol (13,2 mg, 0,158 mmol, eq: 0,20) y se agitó la mezcla a 80 °C durante 2 h adicionales. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con solución de NaHCO3 acuoso saturado (1x), agua (3x) y salmuera (1x). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20 g, heptano/AcOEt 2/1, 1/1, 1/2, 1/3) para proporcionar el compuesto del título como una espuma marrón claro (183 mg; 41 %). m/z = 572,2 [M+H]+.
Ejemplo 9
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(5-metil-1H-tetrazol-1 -il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000014_0001
Se obtuvo el ejemplo 9 como un regioisómero durante la síntesis del ejemplo 8 como una espuma blanca (198 mg; 44 %). m/z = 572,2 [M+H]+.
Ejemplo 10
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000014_0002
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se combinó (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 8b)) (400 mg, 788 pmol, eq: 1,00) con DMA (5 ml) para dar una solución incolora. Se añadieron 1H-1,2,4-triazol (111 mg, 1,58 mmol, eq: 2,00) y carbonato de cesio (513 mg, 1,58 mmol, eq: 2,00). Se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C y se agitó durante 3 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con solución de NaHCO3 acuoso saturado (1x), agua (3x) y salmuera (1x). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto dos veces por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20 g, DCM/MeOH 98/2, 19/1) y (gel de sílice, 20 g, heptano/AcOEt 1/2, 1/3, 1/4) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (264 mg; 60 %). m/z = 557,1 [M+H]+.
Ejemplo 11
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2,4-di(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000015_0001
Se obtuvo el ejemplo 11 como subproducto durante la síntesis del ejemplo 10 como un sólido blanco (34 mg; 7 %). m/z = 590,1 [M+H]+.
Ejemplo 12
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000015_0002
Se preparó el ejemplo 12 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropano-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 8b)) y 1H-1,2,3-triazol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (189 mg; 43 %). m/z = 557,1 [M+H]+.
Ejemplo 13
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000015_0003
Se obtuvo el ejemplo 13 como un regioisómero durante la síntesis del ejemplo 12 como un sólido blanquecino (170 mg; 39 %). m/z = 557,1 [M+H]+.
Ejemplo 14
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000016_0001
Se preparó el ejemplo 14 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 8b)) y 3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol ag¡tando la mezcla de reacc¡ón a 22 °C durante 16 h para proporc¡onar el compuesto del título como una espuma blanca (212 mg; 47 %). m/z = 571,2 [M+H]+.
Ejemplo 15
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000016_0002
Se preparó el ejemplo 15 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a part¡r de (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 8b)) y 3,5-d¡met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol ag¡tando la mezcla de reacc¡ón a 22 °C durante 16 h para proporc¡onar el compuesto del título como una espuma blanca (400 mg; 76 %). m/z = 585,2[M+H]+.
Ejemplo 16
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000016_0003
Se preparó el ejemplo 16 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a part¡r de (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 8b)) y 3-cloro-1H-1,2,4-tr¡azol ag¡tando la mezcla de reacc¡ón a 22 °C durante 16 h para proporc¡onar el compuesto del título como una espuma blanca (432 mg; 81 %). m/z = 591,2 [M+H]+.
Ejemplo 17
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000017_0001
Se preparó el ejemplo 17 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 8b)) y 3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol ag¡tando la mezcla de reacc¡ón a 22 °C durante 16 h para proporc¡onar el compuesto del título como una espuma blanca (419 mg; 76 %). m/z = 624,1 [M+H]+.
Ejemplo 18
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000017_0002
Se preparó el ejemplo 18 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a part¡r de (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 8b)) y 5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol ag¡tando la mezcla de reacc¡ón a 22 °C durante 16 h para proporc¡onar el compuesto del título como una espuma blanca (411 mg; 73 %). m/z = 638,1 [M+H]+.
Ejemplo 19
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2-metil-4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000017_0003
a) (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-fluoro-2-metilfeniltio)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000018_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 3, etapa e), usando 4-fluoro-2-metilbencenotiol, y se obtuvo como una goma marrón claro (3,47 g, 97 %). m/z = 456,4 [M+H]+.
b) (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-fluoro-2-metilfenilsulfonil)-1-(1-(trífluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000018_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 3, etapa f) a partir de (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-fluoro-2-metilfeniltio)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 19a) y se obtuvo como una espuma blanca (2,84 g, 76 %). m/z = 487,1202 [M+].
c) (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2-metil-4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000018_0003
Se combinaron (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-fluoro-2-metilfenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 19b, 70 mg, 144 pmol), 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (39,1 mg, 287 pmol) y carbonato de cesio (93,6 mg, 287 pmol) con N,N-dimetilacetamida (1,00 ml) en un tubo sellado para dar una suspensión blanca. Se agitó la reacción durante el fin de semana a temperatura ambiente. Después de la filtración, se aisló el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción por HPLC preparativa (zorbax C1821,2x50 mm; caudal: 20 ml/min; gradiente: acetonitrilo / agua (+ácido fórmico al 0,1 %) = (del 95 %-5 % al 5 %-95 %) en 7,5 min; recogido por detector a 254 nm; 28,8 mg, 33,2 %). m/z = 604,14 [M+H+].
Ejemplo 20
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2,-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000019_0001
a) (2S,4R)-4-(4-bromofeniltio)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000019_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 3, etapa e), usando 4-bromobencenotiol, y se obtuvo como una espuma incolora (952 mg, 95 %). m/z = 502,1/504,0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-bromofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000019_0003
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 3, etapa f) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromofeniltio)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 20a) y se obtuvo como un polvo blanco (918 mg, 91 %). m/z = 532,0/534,0 [M-H]-.
c) (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2’-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000020_0001
A una solución de (2S,4R)-4-(4-bromofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 20b, 321 mg, 0,6 mmol) y ácido 2-(trifluorometoxi)fenilborónico (185 mg, 900 pmol) en dioxano (6 ml) y carbonato de sodio 2 M en agua (1,5 ml, 3,00 mmol) se le añadió en agitación y en una atmósfera de nitrógeno complejo diclorometano y dicloruro de 1,1' -bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio(II) (24,5 mg, 30,0 pmol). Se calentó la reacción hasta 85 °C durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la reacción dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice usando heptano : acetato de etilo (de 9:1 a 1:4) como eluyente. Se agitó el producto bruto con heptano/éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (272,4 mg, 74 %). m/z = 614,1 [M-H]-.
Ejemplo 21
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-ciclobutoxifenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000020_0002
Se preparó el ejemplo 21 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropano-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 8b)) y ciclobutanol agitando la mezcla de reacción a 22 °C durante 16 h para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (166 mg; 60 %). m/z = 560,2 [M+H]+.
Ejemplo 22
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(3-metil-2'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilsulfonil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000020_0003
a) (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfeniltio)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2- carboxamida
Figure imgf000021_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 3, etapa e), usando 4-bromobencenotiol, y se obtuvo como un aceite incoloro (1087 mg, 89 %). m/z = 516,1/518,3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000021_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 3, etapa f) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfeniltio)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 22a) y ácido 2-(trifluorometoxi)fenilborónico y se obtuvo como un sólido ceroso incoloro (1,05 g, 93 %). m/z = 550,2 / 548,2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(3-metil-2'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000021_0003
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 22a) y se obtuvo como una espuma blanquecina (179 mg, 57 %). m/z = 630,3 [M+H]+.
Ejemplo 23
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-2-trifluorometilbencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000022_0001
Se preparó el ejemplo 23 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (1-ciano-c¡clopropil)-am¡da del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-tr¡fluoromet¡l-bencenosulfonil)-1-(1-tr¡fluoromet¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxílico (ejemplo 7b)) y 5-metil-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol agitando la mezcla de reacción a 22 °C durante 72 h para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (104 mg; 84 %). m/z = 672,1325 [M+H]+.
Ejemplo 24
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000022_0002
Se preparó el ejemplo 24 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (1-ciano-cicloprop¡l)-am¡da del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-tr¡fluorometil-bencenosulfon¡l)-1-(1-tr¡fluoromet¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxílico (ejemplo 7b)) y 3-metil-1H-1,2,4-triazol agitando la mezcla de reacción a 22 °C durante 72 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (26 mg; 23 %). m/z = 605,1390 [M+H]+.
Ejemplo 25
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-metil-[1,2,4]triazol-4-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000023_0001
Se obtuvo el ejemplo 25 como un regioisómero durante la síntesis del ejemplo 24 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (1,5 mg; 1,3 %). m/z = 605,1398 [M+H]+.
Ejemplo 26
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(trifluorometil)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000023_0002
Se preparó el ejemplo 26 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico (ejemplo 7b)) y 1H-1,2,4-triazol agitando la mezcla de reacción a 22 °C durante 4 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (68 mg; 31 %). m/z = 589,1110 [M+H]+.
Ejemplo 27
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-2-trifluorometilbencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000023_0003
Se preparó el ejemplo 27 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2 carboxílico (ejemplo 7b)) y 3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol agitando la mezcla de reacción a 22 °C durante 4 h para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (122 mg; 53 %). m/z = 619,1553 [M+H]+.
Ejemplo 28
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000024_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 20b) y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol y se obtuvo como un sólido blanco (31 mg, 8 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 602,2 [M-H]'.
Ejemplo 29
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2'-formil-3-metilbifenil-4-ilsulfonil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000024_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 22b) y ácido 2-formilfenilborónico y se obtuvo como un sólido blanco (146 mg, 51 %). m/z = 574,2 [M+H]+.
Ejemplo 30
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-cloro-[1,2,4]triazol-1-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Se preparó el ejemplo 30 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (1-ciano-c¡clopropil)-am¡da del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-tr¡fluoromet¡l-bencenosulfonil)-1-(1-tr¡fluoromet¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxílico (ejemplo 7b)) y 3-cloro-1H-1,2,4-triazol agitando la mezcla de reacción a 22 °C durante 4 h para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (135 mg; 59 %). m/z = 623,0708 [M+H]+.
Ejemplo 31
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(trifluorometil)fenilsulfonil)-1 -(1­
(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000025_0001
Se obtuvo el ejemplo 31 como un regioisómero durante la síntesis del ejemplo 24 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (26 mg; 23 %). m/z = 605,1397 [M+H]+.
Ejemplo 32
(2S,4R)-N-(1-c¡anoc¡clopropil)-4-(2-met¡l-4-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-(1-(trifluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxamida
Figure imgf000025_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-met¡lfen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡clopropil)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 22b) y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol y se obtuvo como un sólido blanquecino (16 mg, 5 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 618,3 [M+H]+.
Ejemplo 33
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilsulfonil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000026_0001
a) (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-fluorofeniltio)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000026_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 3, etapa e), usando 4-fluorobencenotiol, y se obtuvo como una espuma blanquecina (2,72 g, 72 %). m/z = 442,2 [M+H+].
b) (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-fluorofenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000026_0003
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 3, etapa f) a partir de (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-fluorofeniltio)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonií)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 33a) y se obtuvo como una espuma blanca (840 mg, 29 %). m/z = 474,11 [M+H+].
c) (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000027_0001
En una atmósfera de argón, se combinó (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-fluorofenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 33, etapa b, 0,1 g, 211 pmol) con N,N-dimetilacetamida (2,00 ml) para dar una suspensión incolora. Se añadieron 3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol (41,0 mg, 422 pmol) y carbonato de cesio (138 mg, 422 pmol). Se agitó la mezcla de reacción durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se purificó el material bruto por HPLC preparativa (Zorbax Eclipse XDB-C18; 21,2x50 mm; caudal: 25 ml/min; gradiente: acetonitrilo / agua (+ácido fórmico al 0,1 %) = (del 95 %-5 % al 5 %-95 %) en 6 min; recogido por detector a 254 nm) para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro (13,2 mg, 11,4 %). m/z = 551,17 [M+H+].
Ejemplo 34
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000027_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 33, usando 1H-1,2,3-triazol en la etapa c), y se obtuvo como un aceite viscoso incoloro (2,5 mg, 2,83 %). m/z = 523,13 [M+H+]).
Ejemplo 35
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000028_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 33, usando 3-(trifluoromet¡l)-1H-pirazol en la etapa c), y se obtuvo como un sólido blanco (38,2 mg, 38,3 %). m/z = 590,13 [M+H+].
Ejemplo 36
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000028_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 33, usando 5-metil-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol en la etapa c), y se obtuvo como un sólido blanco (22,1 mg, 21,7 %). m/z = 604,14 [M+H+]).
Ejemplo 37
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2'-formilbifenil-4-ilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)ciclopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 20b) y ác¡do 2-form¡lfen¡lborón¡co y se obtuvo como un polvo blanco (57,6 mg, 52 %). m/z = 558,2 [M-H]-.
Ejemplo 38
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2'-etoxibifenil-4-ilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000029_0001
Se preparó el compuesto del titulo de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a part¡r de (2S,4R)-4-(4-bromofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 20b) y ác¡do 2-etox¡fen¡lborón¡co y se obtuvo como un polvo rosa (86,1 mg, 75 %). m/z = 574,2 [M-H]'.
Ejemplo 39
(2S,4R)-4-(4-(2-aminopirimidin-5-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000029_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a part¡r de (2S,4R)-4-(4-bromofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 20b) y ác¡do 2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co y se obtuvo como un polvo blanco (72 mg, 66 %). m/z = 547,2 [M-H-]. Ejemplo 40
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2'-etoxi-3-metilbifenil-4-ilsulfonil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000029_0003
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a part¡r de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-met¡lfen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 22b) y ácido 2-etoxifenilborónico y se obtuvo como un sólido blanquecino (255 mg, 87 %). m/z = 590,4 [M+H]+. Ejemplo 41
(2S,4R)-4-(2,-ciano-3-metilbifenil-4-ilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000030_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 22b) y 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo y se obtuvo como un sólido blanquecino (43,2 mg, 12 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 571,2 [M+H]+.
Ejemplo 42
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2,-etoxi-4,,5,-difluoro-3-metilbifenil-4-ilsulfonil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000030_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 22b) y ácido 2-etoxi-4,5-difluorofenilborónico y se obtuvo como un sólido blanquecino (235,5 mg, 75 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 626,3 [M+H]+.
Ejemplo 43
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2'-(hidroximetil)bifenil-4-ilsulfonil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000030_0003
A una solución de (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2'-formilbifenil-4-ilsulfonil)-1-(1(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 37, 35,6 mg, 63,6 pmol) en metanol (1 ml) se le añadió en agitación y en una atmósfera de nitrógeno borohidruro de sodio (2,41 mg, 63,6 pmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y se extrajo la reacción dos veces con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. Se agitó el residuo con heptano durante 15 minutos, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (26,4 mg, 74 %). m/z = 560,2 [M-H]-.
Ejemplo 44
(2S,4R)-4-(4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000031_0001
Se preparó el compuesto del titulo de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 22b) y ácido 2-aminopirimidin-5-ilborónico y se obtuvo como un sólido blanquecino (78,8 mg, 70 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 563,4 [M+H]+.
Ejemplo 45
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-trifluorometilbencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000031_0002
Se disolvieron el ejemplo 3f) (100 mg, 166 pmol, eq: 1,00), ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilborónico (50,3 mg, 249 pmol, eq: 1,50) en dioxano (2 ml). Se añadieron solución de Na2CÜ3 acuoso 2 M (415 pl, 830 pmol, eq: 5,00) y complejo diclorometano y dicloruro de 1,1 '-bis (difenilfosfino)-ferroceno-paladio(II) (6,78 mg, 8,3 pmol, eq: 0,05) a la solución y se agitó a 85 °C durante 13 h. Se filtró el material bruto y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillo claro (83 mg; 74 %). m/z = 680,2 [M+H]+.
Ejemplo 46
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-4-[2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000032_0001
Se preparó el ejemplo 46 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (1-ciano-c¡clopropil)-am¡da del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-tr¡fluoromet¡l-bencenosulfonil)-1-(1-tr¡fluoromet¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxílico (ejemplo 7b)) y 4-(trifluorometil)-1H-pirazol agitando la mezcla de reacción a 22 °C durante 24 h para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (75 mg; 62 %). m/z = 657,1103 [M+H]+.
Ejemplo 47
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000032_0002
Se preparó el ejemplo 47 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (1-ciano-cicloprop¡l)-am¡da del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-tr¡fluorometil-bencenosulfon¡l)-1-(1-tr¡fluoromet¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxílico (ejemplo 7b)) y 5-metil-1H-tetrazol agitando la mezcla de reacción a 22 °C durante 24 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (63 mg; 28 %). m/z = 605,1289 [M+H]+.
Ejemplo 48
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000032_0003
En un tubo para microondas de 5 ml, se disolvieron el ejemplo 3f) (100 mg, 166 pmol, eq: 1,00), acetato de potasio (24,4 mg, 249 pmol, eq: 1,50) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (9,59 mg, 8,3 pmol, eq: 0,05) en DMA (1 ml). Ahora se añadió 2,4-dimetiltiazol (94,0 mg, 89,0 pl, 830 pmol, eq: 5,00). Se selló el tubo y se agitó la mezcla durante 30 min a 170 °C en un horno microondas. Después de eso, se añadió 2,4-dimetiltiazol (94,0 mg, 89,0 pl, 830 pmol, eq: 5,00) a la mezcla de reacción. Se calentó la mezcla de reacción en el horno microondas a 170 °C durante 30 min. Ahora, se vertió la mezcla de reacción en EtOAc (15 ml) y se extrajo con solución de HCl acuoso 0,1 M (20 ml). Se volvió a extraer la capa acuosa con EtOAc (2 x 15 ml). Se combinaron las capas orgánicas, a continuación se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4 g, EtOAc del 0 % al 60 % en DCM). Se purificó adicionalmente el material casi purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (11 mg; 10 %). m/z = 635,1210 [M+H]+.
Ejemplo 49
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000033_0001
Se preparó el ejemplo 49 de forma análoga al ejemplo 48 comenzando a partir de (2S,4R)-4-(4-bromofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 20b) y 2,4-dimetiltiazol para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (44 mg, 39 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 565,2 [M-H]\
Ejemplo 50
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(2-metiltiazol-5-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000033_0002
Se preparó el ejemplo 50 de forma análoga al ejemplo 48 comenzando a partir de (2S,4R)-4-(4-bromofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 20b) y 2-metiltiazol para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (42 mg, 38 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 551,3 [M-H]\
Ejemplo 51
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(2-metoxipirimidin-5-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000034_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 20b) y ácido 2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co y se obtuvo como un polvo blanco (67,2 mg, 60 %). m/z = 562,1 [M-H]-.
Ejemplo 52
(2S,4R)-4-(2-cloro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000034_0002
Se obtuvo el ejemplo 52 como un reg¡o¡sómero durante la sintes¡s del ejemplo 14 para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (69 mg; 15 %). m/z = 571,2 [M+H]+.
Ejemplo 53
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-[1,2,3]triazol-2-il-2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000034_0003
Se preparó el ejemplo 53 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a part¡r de (1-c¡ano-c¡cloprop¡l)-am¡da del ác¡do (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-tr¡fluoromet¡l-bencenosulfon¡l)-1-(1-tr¡fluoromet¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (ejemplo 7b)) y 1H-1,2,3-tr¡azol ag¡tando la mezcla de reacc¡ón a 22 °C durante 24 h para proporc¡onar el compuesto del título como una espuma ¡ncolora (89 mg; 41 %). m/z = 590,1175 [M+H]+.
Ejemplo 54
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000035_0001
Se obtuvo el ejemplo 54 como un regioisómero durante la síntesis del ejemplo 53 para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (38 mg; 36 %). m/z = 590,1175 [M+H]+.
Ejemplo 55
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000035_0002
Se preparó el ejemplo 55 de forma análoga al ejemplo 48 comenzando a partir de (2S,4R)-4-(4-bromofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 20b) y 3,5-dimetilisoxazol para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (10 mg, 9 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 549,2 [M-H]-.
Ejemplo 56
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(1-difluorometil-1Hpirazol-4-il)-2-trifluorometilbencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000035_0003
Se disolvieron el ejemplo 3f) (100 mg, 166 pmol, eq: 1,00), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (60,8 mg, 249 pmol, eq: 1,50) en dioxano (2 ml). Se añadieron solución de Na2CÜ3 acuoso 2 M (415 pl, 830 pmol, eq: 5,00) y complejo diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (6,78 mg, 8,3 pmol, eq: 0,05) a la solución y se agitó a 85 °C durante 14 h. Se filtró el material bruto y se purificó por HPLC preparativa. Después de eso, se purificó el material por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4 g, EtOAc del 0 % al 66 % en heptano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillo claro (90 mg; 85 %). m/z = 638,1113 [M-H]-.
Ejemplo 57
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(5-metil-tetrazol-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000036_0001
Se obtuvo el ejemplo 57 como un regioisómero durante la síntesis del ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (34 mg; 15 %). m/z = 604,2 [M-H]-.
Ejemplo 58
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-4-[2-trifluorometil-4-(3-trifluorometil-1Hpirazol-4-il)-bencenosulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000036_0002
Se preparó el ejemplo 58 de forma análoga al ejemplo 56 comenzando a partir del ejemplo 3f) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (6,0 mg; 5,5 %). m/z = 658,5[M+H]+.
Ejemplo 59
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2'-(hidroximetil)-3-metilbifenil-4-ilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Se preparó el ejemplo 59 de forma análoga al ejemplo 43 comenzando a partir de (2S,4R)-N-(1 -cianociclopropil)-4-(2'-form¡l-3-met¡lb¡fen¡l-4-¡lsulfon¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 29) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (36,1 mg, 45 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 574,2 [M-H]-.
Ejemplo 60
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2-metilfenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000037_0001
Se preparó el ejemplo 60 de forma análoga al ejemplo 48 comenzando a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 22b) y 2,4-dimetiltiazol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (44,9 mg, 39 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 581,2 [M+H]+.
Ejemplo 61
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(2-metil-4-(2-metiltiazol-5-il)fenilsulfonil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000037_0002
Se preparó el ejemplo 61 de forma análoga al ejemplo 48 comenzando a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 22b) y 2-metiltiazol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (55,9 mg, 49 %) después de purificación en HPLC preparativa. m/z = 567,2 [M+H]+.
Ejemplo 62
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-metilfenilsulfonil)-1 -(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000037_0003
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 20, etapa c) a partir de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-met¡lfen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)ciclopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 22b) y ác¡do 2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co y se obtuvo como un sól¡do marrón claro (72 mg, 62 %). m/z = 578,2 [M+H+].
Ejemplo 63
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-tiazol-5-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000038_0001
En un tubo de m¡croondas de 5 ml, se comb¡naron el ejemplo 3f) (100 mg, 166 pmol, eq: 1,00), acetato de potas¡o (24,4 mg, 249 pmol, eq: 1,50) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (9,59 mg, 8,3 pmol, eq: 0,05) con DMA (1 ml). Se añad¡ó 2-met¡lt¡azol (82,3 mg, 74,2 pl, 830 pmol, eq: 5,00). Se selló el tubo y se ag¡tó la mezcla durante 30 m¡nutos a 160 °C en el horno m¡croondas. Se vert¡ó la mezcla de reacc¡ón en EtOAc (15 ml) y se extrajo con soluc¡ón de HCl acuoso 0,1 M (1 x 20 ml). Se volv¡ó a extraer la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgán¡cas sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se pur¡f¡có el mater¡al bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de síl¡ce, 4 g, EtOAc del 0 % al 60 % en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (8 mg; 8 %). m/z = 621,1064 [M+H]+.
Ejemplo 64
(2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metilfenilsulfonil)-1 -(1­ (trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000038_0002
Se preparó el ejemplo 64 de forma análoga al ejemplo 48 comenzando a part¡r de (2S,4R)-4-(4-bromofen¡lsulfon¡l)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-1-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (ejemplo 20b) y 3,5-d¡met¡l¡soxazol para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (28,5 mg, 25 %) después de pur¡f¡cac¡ón en HPLC preparat¡va. m/z = 565,3 [M+H]+.
Ejemplo 65
(1 -ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-tetrazol-1 -il-2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1 -(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000039_0001
Se preparó el ejemplo 65 de forma análoga al ejemplo 10 comenzando a partir de (1-ciano-c¡clopropil)-am¡da del ácido (2S,4R)-4-(4-fluoro-2-tr¡fluoromet¡l-bencenosulfonil)-1-(1-tr¡fluoromet¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxílico (ejemplo 7b)) y 1H-tetrazol agitando la mezcla de reacción a 22 °C durante 48 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro amorfo (29 mg; 13 %). m/z = 591,113 [M+H]+.
Ejemplo 66
(2S,4R)-4-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000039_0002
En una atmósfera de argón, se combinó (2S,4R)-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-4-(4-fluoro-2-metilfen¡lsulfon¡l)-1-(1-(trifluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxamida (ejemplo 19, etapa b, 0,2 g, 410 pmol) con N,N-dimetilacetamida (8,00 ml) para dar una suspensión incolora. Se añadieron 3-cloro-1H-1,2,4-triazol (86,7 mg, 821 pmol) y carbonato de cesio (267 mg, 821 pmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 días y posteriormente se calentó hasta 140 °C durante 30 min en un horno microondas. A continuación se vertió la mezcla de reacción en agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Se purificó el material bruto por HPLC preparativa y se obtuvo como un aceite viscoso amarillo claro (12 mg, 5,1 %). m/z = 571,11 [M+H+].
Ejemplo 67
(2R,4R)-4-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metilfenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000040_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un subproducto en la preparación del ejemplo 66 y se obtuvo como un aceite viscoso amarillo claro (13,9 mg, 5,9 %, estereoquímica asignada por NOESY-RMN). m/z = 571,1137 [M+H+].
Ejemplo 68
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(1-metil-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-il)-2-trifluorometilbencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000040_0002
Se preparó el ejemplo 68 de forma análoga al ejemplo 56 comenzando a partir del ejemplo 3f) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (167 mg; 75 %). m/z = 689,1581 [M+NH4]+.
Ejemplo 69
(2S,4R)-4-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000041_0001
En una atmósfera de argón, se combinó (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(4-fluorofenilsulfonil)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)pirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 33, etapa b, 0,3 g, 634 pmol) con N,N-dimetilacetamida (12 ml) para dar una suspensión incolora. Se añadieron 3-cloro-1H-1,2,4-triazol (134 mg, 1,27 mmol) y carbonato de cesio (413 mg, 1,27 mmol, eq: 2). Se agitó la mezcla de reacción durante el fin de semana a temperatura ambiente, y posteriormente se calentó hasta 140 °C durante 30 min en un horno microondas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se purificó el material bruto por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro (93,9 mg, 26,6 %). m/z = 557,09 [M+H+].
Ejemplo 70
Ensayo de inhibición enzimática de catepsina
Se mide la actividad enzimática observando el incremento en la intensidad de fluorescencia provocado por la escisión de un sustrato peptídico que contiene un fluoróforo con una emisión que se desactiva en el péptido intacto. Tampón de ensayo: fosfato de potasio 100 mM pH 6,5, EDTA-Na 5 mM, Triton X-100 al 0,001 %, DTT 5 mM.
Enzimas (todas a 1 nM): catepsina S, Cat K, Cat B, Cat L humanas y de ratón.
Sustrato (20 pM): Z-Val-Val-Arg-AMC, excepto para Cat K que usa Z-Leu-Arg-AMC (ambos de Bachem).
Z = benciloxicarbonilo.
AMC = 7-amino-4-metil-cumarina.
DTT = ditiotreitol.
Volumen final: 100 pl.
Excitación 360 nm, emisión 465 nm.
Se añade enzima a las diluciones de sustancia en placas de microvaloración de 96 pocillos y se comienza la reacción con sustrato. Se mide la emisión de fluorescencia durante 20 minutos, tiempo durante el que se observa un incremento lineal en la ausencia de inhibidor. Se calculan las CI50 por procedimientos estándar.
La inhibición de Cat S humana, Cat S de ratón, Cat K humana, Cat B humana, Cat L humana y Cat L de ratón se han medido por separado. Los resultados obtenidos para Cat S humana para los compuestos ilustrativos y del compuesto de la invención se expresan en la siguiente tabla en pM.
Ejemplo CI 50 Ejemplo CI50
1 0,000968 36 0,002597
2 0,00077 37 0,001894
3 0,001018 38 0,003208
4 0,000978 39 0,000483
5 0,000836 40 0,001208
Ejemplo CI 50 Ejemplo CI50
6 0,001062 41 0,00086
7 0,00091 42 0,001458
8 0,000533 43 0,003572
9 0,000683 44 0,00051
10 0,000686 45 0,00107
11 0,012625 46 0,000752
12 0,00056 47 0,000349
13 0,000568 48 0,001167
14 0,000529 49 0,000909
15 0,00061 50 0,000728
16 0,000563 51 0,000882
17 0,000704 52 0,000486
18 0,00098 53 0,000506
19 0,001431 54 0,000382
20 0,005716 55 0,001436
21 0,001071 56 0,000526
22 0,001136 57 0,000564
23 0,001123 58 0,002421
24 0,000772 59 0,000943
25 0,00327 60 0,000614
26 0,000391 61 0,000613
27 0,000558 62 0,000592
28 0,00233 63 0,000585
29 0,000811 64 0,00065
30 0,000625 65 0,000584
31 0,00054 66 0,2227
32 0,000955 67 0,54225
33 0,001568 68 0,000829
34 0,001062 69 0,49675
35 0,00102
El compuesto de la invención es un inhibidor preferente de catepsina S sobre catepsina L, K y B.
El compuesto de acuerdo con la invención tiene, en el anterior ensayo, una CI50 en Cat S que está entre 0,00001 y 100 pM, en particular entre 0,00001 y 50 pM, más en particular entre 0,00001 y 20 pM. El compuesto particular de la invención tiene una CI50 en el anterior ensayo por debajo de 0,09 pM.
Ejemplo A
Se pueden fabricar comprimidos recubiertos con película que contienen los siguientes ingredientes de manera convencional:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. A continuación, se mezcla el granulado con glicolato sódico de almidón y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Se lacan los núcleos con una solución/suspensión ac. del recubrimiento de película mencionado anteriormente.
Ejemplo B
Se pueden fabricar cápsulas que contienen los siguientes ingredientes de manera convencional:
Figure imgf000043_0003
Se tamizan y se mezclan los componentes y se rellenan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición:
Figure imgf000043_0002
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). Se ajusta el pH a 5,0 por adición de ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se rellena en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula
(l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(5-metil-tetrazol-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo terapéuticamente inerte.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o profilaxis de diabetes, ateroesclerosis, aneurisma aórtico abdominal, arteriopatía periférica, cáncer, reducción de acontecimientos cardiovasculares en insuficiencia renal crónica, nefropatía diabética, retinopatía diabética o degeneración macular senil.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades inmunitarias, en particular artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso, dolor neuropático, diabetes de tipo I, asma y alergia y enfermedades inmunitarias relacionadas con la piel.
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