HU230487B1 - Thrombopoetin mimetikumok - Google Patents

Thrombopoetin mimetikumok Download PDF

Info

Publication number
HU230487B1
HU230487B1 HU0800710A HUP0800710A HU230487B1 HU 230487 B1 HU230487 B1 HU 230487B1 HU 0800710 A HU0800710 A HU 0800710A HU P0800710 A HUP0800710 A HU P0800710A HU 230487 B1 HU230487 B1 HU 230487B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
hydroxy
compound
acid
phenyl
Prior art date
Application number
HU0800710A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin J. Duffy
Connie L. Erickson-Miller
Daniel F. Eppley
Julian Jenkins
Juan I. Luengo
Nannan Liu
Alan T. Price
Antony N. Shaw
Sophie Visonneau
Kenneth Wiggall
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26901947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230487(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0800710A2 publication Critical patent/HUP0800710A2/hu
Publication of HU0800710D0 publication Critical patent/HU0800710D0/hu
Publication of HU230487B1 publication Critical patent/HU230487B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/48—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4 with hydrocarbon radicals attached to said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)
  • Information Transfer Systems (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány egy (VI) általános képletű vegyület
VI
Ν-Ν
Υ
- amelynek képletében
R jelentése szubsztituált arilcsoport; és
R1 jelentése hidrogénatom; vagy
R jelentése hidrogénatom; és
R1 jelentése szubsztituált arilcsoport; és bármelyik esetben
R2 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, nitro-, cianocsoport, halogénatom, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, cikloalkilcsoport, foszfonsavcsoport, foszfinsavcsoport és szulfonsavcsoport;
R15 jelentése alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport, alkoxicsoport vagy halogénatom; m értéke 0,1,2,3 vagy 4; és
Y jelentése feniI-, piridil- és pirimidinilesöpört, ahol a fenil-, a piridil- és a pirimidinilcsoport adott esetben az alkilcsoport, a szubsztituált alkilcsoport, az 1-12 szénatomos arilcsoport, a szubsztituált 1-12 szénatomos arilcsoport, az alkoxicsoport és a halogénatom közül kiválasztott 1-3 szubsztituenssel szubsztituált;
és ahol amennyiben másképpen nem definiálják, ahogyan itt alkalmazzák, az „arilcsoport kifejezés egy 1-14 szénatomot és adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó ciklusos vagy policiklusos aromás gyűrűs csoportra vonatkozik, azzal a megkötéssel, hogy ha a szénatomok száma 1, akkor az aromás gyűrű legalább négy heteroatomot tartalmaz, ha a szénatomok száma 2, akkor az aromás gyűrű legalább három heteroatomot tartalmaz, ha a szénatomok száma 3, akkor az aromás gyűrű legalább két heteroatomot tartalmaz, és ha a szénatomok száma 4, akkor az aromás gyűrű legalább egy heteroatomot tartalmaz;
amennyiben másképpen nem definiálják, ahogyan itt alkalmazzák, az „1-12 szénatomos arilcsoport kifejezés fenil-, naftil3,4-(metilén-dioxi)-fenil-, piridil-, bifenilil-, kinolil-, pirimidinil-, kinazolinil-, tienil-, furil-, pirro- pirazolil-, imidazolil- vagy tetrazolilcsoportra vonatkozik; és amennyiben másképpen nem definiálják, ahogyan itt alkalmazzák, a „szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy az adott kémiai egység a következő csoportból kiválasztott egy vagy , több szubsztituenst hordoz: -CO2R20 általános képletű csoport, arilcsoport, -C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20 általános képletű csoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxicsoport, -C(O)NR21R22 általános képletű csoport, acil-oxi-, alkil-, amino-, amino-, hidroxiesoport, -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8 általános képletű csoport, nitro-, tetrazolil-, ciano-, oxo-csoport, halogénatom és trifluor-metil-csoport, ahol g értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, R8 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R20 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilvagy trifluor-metil-csoport, valamint R21 és R22 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy trifluor-metil-csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 - és gyógyszerészetileg elfogadható sói, hidrátjai és szolvátjai.
’ d *
702961/DE
A találmány thromfoopoeti.n (TPO) mimetikumokra, valamint a ΪΡΟ mimetikumoknak a thromfc-opöesis és a megakaryocytopeesis promotereiként történd feihásznáiására vonatkozik.
& megakaryocyták csontvelő-eredetű, a kerugesi vériemetkék termeléséért felelős sejtek. Bár a legtöbb speciesben a csontvelősejtek kevesebb, mint 0/2'5 %-ának megfelelő mennyiségben vannak jelen, a megakaryocyták több, mint tízszer nagyobbak, mint a tipikus csontveiösejtek [lásd: Kuter ez <3.1., kaoc. hm,, Azaz. Sói, USA, 91, 11104-11108 (1994) ), A megakaryocyták az endomitózis néven ismert folyamat revén megkettozik (replikáiiák) a sejtmagjukat, azonban nem nem mennek keresztül sej tosztödáson, miáltal polypoíd sejtek megjelenését eredményezik. A csökkenő vérlemezkeszámra adott válaszreakcióban fokozódik az endomitőzis sebessége, nagyobb bibid megafcaryocyták alakulnak ki, és megakaryocyták száma akár a háromszorosára is növekedhet (lásd: Karkor et ai,, di Cttn, Iwasz,, 47, 458-465 <19681I, kzzel szemben, a megnövekedett vérlemezkeszámra adott válaszreakcióban mérséklődik az endomitőzis sebessége, kisebb picid megakaryocyták alakulnak ki, és a megakaryocyták száma akár 50 s~kal is csökkenhet.
Ma még nem ismert pontosan az a fiziológiai visszacsatolási (feedback) mechanizmus, amelynek révén a keringésben lévő vérlemezkék mennyisége szabályozza az endcmitrotícus sebességet és a csontvelő megakaryocyták számát, Valőszinűsithető, hogy az említett visszacsatolási ciklus szabályozásában szereJí δ
pet játszó keringési fhrombopoet ious faktor a thrombopoetin (TPO;. Konkrétabban a korábbiakban már kimutatták, hogy a thromfoocytopeniát magukban foglaló szituációkban a TEÖ az elsődleges humoraira regulator ['lásd például; Metcalf, Natúré, 369, 519-520 (1994)]« Szamos vizsgálatban kimutatták továbbá, hogy a recipiens állatokban a TPO fokozza a vérlemezfceszámot, növeli a vériemezkeméretet és elősegíti a vérlemeakékbe történő izotópbeépülést. Feltételezhető, hogy a TPQ többféle módon befolyásolja a msgakaryöeytöpoesist: (1) kiváltja a megakaryocyták méretének és számának a növekedését; (2) növeli a poiyploid formában lévő DNS mennyiséget a megakaryocyfákban; (3) fokozza a megakaryoeyta endomitózist; (4) fokozza a megakaryooyták érését (maturációját}; és (5) a csontvelőben növeli a kis acetiikolin-észteráz-pozitív sejtek formájában lévő prekurzor sejtek százalékos arányát.
Mivel a vériemé2kék (thrombocytákí elengedhetetlenek a véralvadáshoz, és ha a számuk nagyon alacsony, jelentős kockázata van az elvérzés okozta elhalálozásnak, a 190 tényleges felhasználást nyerhet különféle hematológiai rendellenességek, például az elsődlegesen a vérlemezke-defektusok miatt fellépő betegségek diagnosztizálásában és kezelésében [lásd: Barkér et al., s.toon, 91, 4427-4433 (1998)1, á jelenleg is folyamatban lévő klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a 190 biztonságosan beadható a betegeknek [lásd: Basser et a.l,, Si.oos, 89, 31183128 (1997); Fanuoohi et el,, Ksu Suct. J. ttet., 336, 404-409 (1997)1. Ezenkívül bizonyos közelmúltbeli vizsgalatok alapot nyújtanak arra, hogy a 190 terápia hatásosan alkalmazható lehét a throKsbocytopeni.a, különösen a rák v'a-gy iymphom kezeié” sáré alkalmazott kemoterápia, sugárterápia vagy csontvelő-transzplantáció következtében fellépő thrombocytopenía kezelésére is [lásd: Harker efc al., Cüar. C;?t, H-otaet., 6, 127-134
Ü999)i.
A TPO-t kódoló gént már kiőnízták és karakterizálták [lásd: Kuter et al,, Proc, B.5L. Acac, SCI. bSA, 91, 11104-11108 (19941; Barley et a.Z., Csal, 77, 1117-1124 (1991} ; Kaushansky et aí<, Nen.ms, 369, 568-571 (1994); Wendling et az., Naturs,
369, 571-571 (1991); valamint Sauvage et az., Matsrz, 369, 533538 (1994)]. A thrombopoetin egy olyan gllköprofeín, amely legalább két, £4 kDa és 31 kDa látszólagos molekulatömegé, közös áPterminális amlnosav-szekvenoiáju formával rendelkezik ['lásd: Baatout, HAtnösrASts, 27, 1-8 (1997) ; Kaushansky, 8áí Ekgl, J. Mso., 339, 746-754 (1998)]. Ögy tűnik, hogy a thrombopoetinnek két eltérő, egy potenciális Arg-Arg hasítási hellyel elválasztott szakasza (régiója) van, Az amino-terminális szakasz emberben és egérben nagymértékben konzervativ, és bizonyos hemoiógiát mutat az erythropöetinnei, valamint az ínterferon-a-val és az intetieron-p-val. A. karboxi-termináiís szakasz széles species divergenciát mutat.
A korábbiakban már leírták a humán TPO receptor (TPO-R, más néven e-mpi) eseten a DNS-szekvenciákat és a kódolt péptidszekvenciákat (lásd: Vígon et az., Paoc, Haza. Agad, Ser. USA, θ9, 5610-5644 (1992}]. A TPO-P a haematopoetin növekedési faktor receptor család tagja, amely családra az sxtrecelíuláris dómén közös szerkezete, ezen beiül az ^-terminális régióban lévő konzervált C-csoportok jelenléte,, valamint a transzmsmbrán régióhoz közeli DSXWS ismétlődés jellemző (lések Bazan, PSOC. RAT1. Acmt< SCI. USA, 37, 6534-6338 (1390)b A receptor funkcionális szerepet játszik a haerastopoesiáben, arait - egyebek mellett - ások a megfigyelések is bizonyítanak, amelyek szerint az expressziója egerekben a lépne, a csontvelőre vagy a magzati májra [lásd: Soury et ab, Cell, 63, 1137-114?
(1990)], illetve emberekben a megakaryocytákra, a vériemezkékre és CÓ34+ sej tokra [lásd: Methia et al., Swon, 82, 1355-1401 (1.9 9 3) j kor la t o z ő óik. A r r a, h o g y a T PO - P. a meg a ka r y o po e s i s kulcsfontosságú regulatora, további bizonyitékot jelent az a tény, hegy a TPO-P PdS-re antiszenz szintetikus oiigonukiootidok hatásának kitett CD34 + sejtek esetén szignifikáns mértekben gátolt a megakaryocyta telepek megjelenése, anélkül, hogy közben az említett oligonukiectídok befolyásolnák a erythroíd vagy a myeioid teiepképződést, Néhány szorzó jacaslata szerint a receptor homodiraerként funkcionál, hasonlóan ahhoz, ahogyan a G-CSP és az erythröpoetin receptorok működnek (lásd: Alexander, EM3O b, 14,· 5569-5578 (1995)b
A tbrorabocytopeníáfcan szenvedő betegek esetén a vérlemezke-raennyiség lassú regenerációja súlyos problémát jelent, és ezért sürgősen ki kell fejleszteni van olyan vér növekedési faktor agonistákat, amelyek képesek feigyorsitnai a vérlemezke~r©generációt [lásd: Kuter, D, b, Semsars in Úematoiooy, 37, Supp 4, 11-49 (2000)b
Az említett probléma megoldására igen előnyös lenne, ha volnának olyan vegyúletek, amelyek hatásukat TPo mimetikumokként kifejtve felhasznál haték lennének a thrombooytopenia kezelésére .
Amint azt az alábbiakban ismertetjük, váratlanul felismertük, hogy bizonyos feidroxi-l-ázo-benzol-származékok a 7P0 receptor hatásos agóniáiéi, és a vegyülitek hatásos TPO mimeti~ k úrnők.
A találmány a íVl) általános képletü vegyületekre vonatkozik,
me1ye k kép1elében
R jelentése szubsztitnált arilcsoport, és R1 jelentése hidrogénatom;
vagy
R jelentése hidrogénatom, és R jelentése szuhsztxtua.lt ári lesöpört;
és mindkét esetben ·>
R';' és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, nitfo-, cianocsoport, haiogénatom, arilcsoport, szufeszti™ tuáit arilcsoport, sznbsztítuáit alkilcsoport, cikloaikilcsoport, foszfonsav-, fosztinsav- vagy szuifonsavesoport; is
R· jelentése alkilcsoport, sznbsztituált alti lesöpört, 1-12 szénatomos arilcsoport, alkoxicsopott. vagy halogénatom; m értéke Ö, 1, 2, 3 vagy 4; és
Y jelentése feszi-, píridil- vagy pirlmidinilosoport, ahol a fenti-, piridll- vagy pirimidinílcsoport adott esetben egy-három, a következő csoportbői kiválasztott szubsztitoe.nst hordozhat: alkilcsoport, szopsz ti teáit. alkilcsoport,
1-12 szénatomos arllcsoport, szubsztituált .1-12 szénatomos arilcsoport, alkoxícsoport és/vagy halogénatom/ és gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik, szolvátjaik és észtereik,
Bzek a vegyületok az {1} általános képletö vegyülétek körébe esnek
ame1vek képiebében
2 '5
R, R f S' és R mindegyikének jelentése egymástól .függetlenül hidrogénatom, 1-ü szénatomos alkilcsoport, - íCHg) pOH\ -CtOj OR4 általános képletü csoport, forrni!-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, arllcsoport, szobsztitnált arllcsoport, szuPsstituált alkíícsopört, ~S(Ö)nb* általános képletü csoport, cikloaikilesoporfc, -RR R áltar £ lános képletü csoport, védett hldroxlcsoport, -CONR'R általános képletü csoport, foszfonsav-, sxuifonsav-, feszu>
fínsavosoport, -δΟζΝΡ'Ή általános képletü csoport, vagy égy (Ili) általános képletü heterociklesős metiién-sxübsztítuens;
V <IXI>
ahol p értéke 0, 1, 2, 3, «, 5 vagy 6;
n értéke ö, 1 vagy 2;
V, W, X és Z mindegyikének jelentése egymástól fügi r getienni oxigén-, kenetom, >KR' ; általános letű csoport, amelyben
V £
R*' jelentése hidrogénatom, a1kilesöpört, eikloalkilosoport, 1-12 szénatomos aríicsoport, szaksát1tűéit aikilcsoport, s z übszirénáit ciklon!ki1csöpör t vagy szubsztitoált 1-12 szénatomos arlicsoporx,
Fk jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, eikloalki! csoport, :1-12 szénatomos aríicsoport,, szobsztituáit alkilcsoport, szübsztitualt cikioaikilesöpört vagy szabsztitusit 1-12: szénatomos aríicsoport, valamint
Fi és Rö mindegytkének jelentése egymástól függetlenni hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztiteáit stfcílesöpört, 3-6 szénatomos cikioalkilcsoport vagy arilosoport, vagy
8? és azzal a nitrogénatömmal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy Őt- vagy hattagú, az oxigén- és Rénatom közűi kiválasztott lég fel jobb agy további hetéroatomöt tartalmazó, telített gyűrűs csoportot képez;
értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
jelentése 3-16 szenetomot és adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmazó ciklusos vagy policiklusos arcmás csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a szénatomok száma 3, akkor az aromás gyűrű legalább két heteroatomot tartalmaz, és ha a szénatomok száma 4, akkor az aromás gyűrű legalább egy heteroatomot tartalmaz, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több, a következő csoportbői kiválasztott szubsztituenst hordozhat: alkilcsoport, szabsztiéuált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált cikloa1kilesöpört, szubsztituált arilcsoport, aril-oxi-, oxo~, hidroxi-, alkoxi-, cikioaikil-, acil-oxi-', amino-, d-acii-amino-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, ~C(ö)OE\t ) , ~S (O) ™SÍO)nR^ általános képletű csoport vagy védett hidroxiesoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, ű jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkilcsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, sznbszl.it u á 11 cikloalkilcsoport vagy szubsztituált 1-12 szénatomos arilcsoport, valamint
J.G ·{ és Pl jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, eikloaikilesoport, 1---12 szénatomos árucsoport, szubsstituált cikicsíkilesöpört, szubsztituált 1-12 szénatomom arilcsoport, alkilcsöport vagy a kővetkező csoportból kiválasztott egy vagy több mzubsztitnenst hordozó aikiiesoport: alkoxl-·, acii-oxi--, arii-oxi-, amimé-, A-acil-amino--, oxo-, hidroxlosoport, -C(ö)öR,j, <ΛίA A s <
kra
-S(O)nR , “CiOUlR R , -S{ö)2PR R általános képletei csoport, nitro-, ciano-> eikloaikilesoport, szubs z tí t uá11 o i k1oa1kiIcs öpört, halogéha t em, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport vagy védett hidroxiesoport, vagy ΚΛί és Í-J' azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, legfeljebb egy? ez oxigén- és nitrogénatom kiválasztott további heteroatomot tartalmazó telitett. gyűrűs csoportot képez, ahol
R jelentése a fentiekben megbatározott, és n érték ü, 1 vagy 2?
azzal a megkötéssel, hogy P, R1, R* és R'3 közül legalább egynek a jelentése szubsztituált arilcsoport vagy (111) általános kép.letű heterociklusos íretilén-szubsztituens — fyógyászatilag elfogadható sóikra, hidrátjaikra, szolvátjaés észtereikre vonatkozik,
Á találmány tárgyát képezi ezen kívül a (VJ) általános
- 10 képlete vegyület alkalmazása in vxt.ro gyógyszer elóállitására thromboc ytopenia kez el ésére.
A találmány tárgyát képezi az a felismerés is, hogy a (VI) általános képlete vegyüietek a TPÜ receptor aktív aconistáí,
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti TPO mimet!kus vegyüietek áj előállítási eljárásai., valamint az ezekben a.z eljárásokban felhasználható: áj intermedierek is.
A találmány kiterjed azokra a gyógyszerkészítményekre is, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák,
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti TPO mímetlkns vegyüietek további hatóanyagokkal történő együttes beadási eljárásait is,
A találmány tehát a fentiekben ismertetett (VI) általános: képletn vegyöletekre vonatkozik.
A (VI) általános képleté vegyüietek (11) általános képietű referencia vegyüietek körébe tartoznak:
—- amelyek képletében
R, 'Rj R“ és R' mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikilesöpört, - (CHgjpOR4, -•CÍO)OR4 általános képietű csoport, forrni!-, nítro-, óla11 nocsoport., halogénatois, ariiesoport, szubsztituált árucsoport, szubsztituált alkilcsoport, -'8{0·}:&ίΥ* általános képletü csoport, cikloalkilcsoport, -NPbR^ általános képletű csoport, védett hídroxiosoport, -CORR R általános kóplstö csoport,· foszfonsav-, szulfonsav-,. fosztinsavesoport, ~SQ2NR5Ro általános xepletű csoport, vagy agy (Híj általános képlete heterociklusos metilén-szubsztituens;
ahol p értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; n értéke ö, 1 vagy 2;
V, W, X és 2 mindegyikének jelentése egymástól tág•get lenül oxigén-, kénatom, általános képié tű csoport, amelyben
3: r
R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilosoport, 1-12 szénatomos ariiesoport, szubsztituált alkilesoport, szubsztituált óik Icai ki lesöpört vagy szubsztituáit 1-12 szénatomos a .c x λ. o s e p e r t,
R jelentess hidrogénatom, a1kilesöpört, cikioalkilosoport, 1-12 szénatomos ariiesoport, szabsztituált alkilcsoport, szubsztituált oikloalkilcsoport vagy szubsztituált 1-12 szénatomos ar i 1 o s ο p o r t, va lásd n t
R5 és R^ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aikilesoport,, sznbsztítaált al ki. lesöpört , 3-6 s zénatomos ei.kloal.ki lesöpört vagy árucsoport, vagy
RÓ és R' azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez.
kapcsolódik, egy öt- vagy hatfagó, az oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljobb egy további heteroatomot tartalmazó., telített gyűrűs c söpör tót képes;
ς
R ' jelentése aikilesöpört, 1-12 szénatomos árucsoport, hídroxl~, alkoxicsoport, szobszti teáit aikilesoport, szubszittyáit 1-12 szénatomos ári lesöpört vagy halogénatom;
m értéke ö, 1, 2, 3, 4, 5 vagy ¥ jelentése aikilesoport, sznbsztituáit aikilesoport, vagy
3-14 szénatomot és adott esetben 1-3 heteroatomot tartalmazó cikinsós vágy políciklusos aromás csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a szénatomok száma 3, akkor az aromás gyűrű legalább két heteroatomot tartalmaz, és ha a szénatomok száma 4, akkor az aromás gyűrű legalább egy beteroatomöt tartalmaz, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több, a következő csoportból kiválasztott sznbsztítuenst hordozhat: aikilesoport, sznbsztituáit aikilcsoport, 1-12 szénatomos árucsoport, sxübsztituált cikioaikílcsoport, szubsztituált 1-12 szénatomos árucsoport, hidroxi-, arli-oxi-, alkoxi-, cikioalkil-, nit.ro-, cianocsoport, halogénatom vagy védett hidroxicsoport;
azzal a megkötéssel, hogy R, Rb R' és R3 közül legalább egynek a jelentése szcbsztitnált ariiosóport vagy fi11} általános képle t ö bet er ο c ikIu sos me1ilén-s zab szt11 uen s — és gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik, szoivátjaik és észtereik.
A találmány szerinti (II) általános képleté referencia vegyületek körébe tartoznak az olyan vegyüietek is, amelyekben R1'5 jelentése alkoxicsoporitől eltérő.
A íll) általános képiétű referencia vegyüietek körébe tartoznak ezen kívül a fV.T.) aHtla^os vegyuleto<
—- amelyek képletében
R jelentése szubsztituált ariicsoport, és R1 jelentése hidrogénatom.;
vagy
R jelentése hidrogénatom^ és R‘ jelentése szubsztitnáli ariicsoport;
és mindkét esetben
R2 és R'5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomon aIkoxrcsoport, nit.ro-, cianocsoport, halogénatom, ariicsoport, sznbsztiboáit ariicsoport, azubsztitoálf alkilcsoport, ciklcalkilcsoport, .f.os2.fonsav*> foszfinsav- vagy szalfonsavcsoport;
P?'5 jelentése alkilcs-oport, sznbsztituált alkilosoport, 1-12. szénatomos ári lesöpört, alkoxiesoport vagy halogénatom;
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; és
Y jelentése fenil···, piridil™ vagy pirimidinilosoport, ahol a feni!-, piridil- vagy pirirtídlní lesöpört adott esetben egy-hárem, a következő: csoportból kiválasztott ssubsztüoe n s t hot de zha t: a 1 k i 1 o s op o r t, s,r ub s z t i1 u á 1t a 1. k 11 c s op o r t r
1-12 szénatomos ári. lesöpört, sznbsztituált 1-12 szénatomos árucsoport, aikoxicsoport és/vagy halögénatom;
és gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik, szolvátjaik és észtereik.
R1
Különösen előnyösek azok a (VI) általános képletű vegyülοι: e k, se» I ye kfc e n jelentése szübsztituált 1-12 szénatomos arilesöpört; és jelentése hld r e g é n a t om;
Rz és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomoa alkilosoport, 1-6 szénetomos aikoxicsoport, nitro-, cíanocsoport, halogénatem, szafosztitnált alkilesőport vagy cikloalkilcsoport?
,R xo jelentése alkilosoport, szubsztituált alkilosoport, 1-12 szénatopos ári lesöpört, aikoxicsoport vagy halogénatom; értéke 0, 1 vagy 2; és jelentése fenii-, piridil- vagy piriiaidinilcsoport, ahol a feni!--, piridil- vagy pirimidínilcsoport adott esetben egy-három, a kővetkező csoportból kiválasztott szubsztita15 enst hordozhat: alkllcsoport , sznbsztituált alkllcsoport,
1-12 szonatomos arilcsoport , szobszt it-uált 1-12 -széna bemos arílesoport, alkoxicsoport és/vagy halog-énatomjés gyógyászat ilag' elfogadható sóik, hidrátjaik, szolvátjaik és észtereik.
Legelőnyösebbek azok a (VI) általános képletü vegyülőtek, amelyekben
R jelentése szubsztituált fenii- vagy piridiiesopert; és & jelentése hidrogénatom;
R2 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 .szénatomos alkílesöpört, szubsztituált alkllcsoport vagy ha 1 og é na t oá;
g Γ5
R' jelentése .1-4 szénatomon alkllcsoport, 1-4 széna bemos a.lkoxicsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport vagy halogénatom;
m értéke 0; és ¥ jelentése feni!-, piridil™ vagy pírimíóínilosoport, ahol a feni!-, piridil- vagy pirimidinílesöpört adott esetben legfeljebb három, a következő csoportból kiválasztott szubsztituenst hordozhat: alkílesöpört, szubsztiteáit sikál csoport, 1-1.2 széna romos arílesöpört, szubsztituált
1-12 szénatomos arilcsoport, aikoxicsoport és/vagy halogéné tóm;
és gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik, szolvátjaik és észtereik.
A találmány szerinti vegyülitek közül előnyösek a következe vegyulstek:
4' y-1 „ fg... 4-ólmot 11-feni! t-d-metil-S-oxo-l, 5~dihidro~4~
- p i r a z ο I i I. 1 dé n} - h i d r a z í η o} - 3? ~ h i d foxi-- 4 -bifeniikar bon sav;
' - {ik -(1-(3,4 -dímet í1-fení1) -3 -met i 1 - 5 -oxo-i , 5-dihídro ~ 4 -pirazolíiidén}-hidrazino}-3'-hidroxi~3-bifenilfcarbonsav; 3' “í fk - [1~ (3,4-dímetiÍ-fenil) -3-metil-5~oxo-l, S-díhidro-4- p i ra z o 111 i dé n ] - h 1 d r a z 1 no} - 2' ~ h i d r ox 1 ~ 3 ~ b i f eb i 1 k a rbo n s a v; 3f -{Ak - i 1- (4~tere-bot11-feni!} -3-metiI~5-oxo-l,S-oihidro- 4 - p i r a z o Iliidé n) - h i d r á z i η o} - 2' - h i dr o xi - 3 - b í £é η i 1 k a r bon sav;
2-aza-3f-(N*-[1-(i-terc-butii-fenll)~3~metíi~5~oxo~l,5- d 1 h I d r o - 4 - p 1 r a z o .1.1,1í d é n. ] - h i d r a. z i no} - 5' - k lés - 2f h i d r ox 1 - 3 -bífeni1karbonsav;
2~&za~3' - {Ak - [1- (4-betó~butí 1-fenll) ~3~metii-3-oxo~i, 5- d 1 h 1 d r o - 4 - p 1 r a zo 1 i I i d é n j - h i dra z i noi - 2f - h 1 dr ox 1 - 3 -bí feni1karbonsav;
3~aza~3z ~{Ak - [1~ (4-terc-bntil-fenil) -3-metil-ö-oxo-l, 5- di h i d r ö - 4 -ρ i r a z ol 1 1 i dé n} -h i dr a z i no } - 2! - h i d r ox i - 5 ~
-b í £en í1karbon sav;
2-aza-5f~klór~3'-{Ak -(1-(3,4-áímetii-fení1}-3-metil-o-oxo-1,5-dihidro-4-pirazoiilidén} -ftidzazino·) -2' -hidroxi-3~
-bi f e n i1karbon s a v;
2-aza~3z-{Α7Λ~(1-(4-terc-bufcil-fení1}-3-mefiI-5-oxo-l,5~dihídro~4~prrszöiilidén} -hidrazlno} -2f -hidroxi-S' -met.il~ 3 - b i fen í X kar b ο n sav;
l-aza-S' -{Ak -(1-(3,4-dlmetil-feni!)-S-metii-S-oxo-l,5-dlhidrö-4-pirazoliiídéb)-hidrazlno}~2f-hidroxi-5'-metí1- .3 -b 1 f e n 1 .1. kar b on s a v;
3Z ~{ Ak - (1- (4~ tere-bütii-reníl} -3-meti.l-o-oxö-l, 5-dihidro17
-4-pirazoiiiidéni - h id r az i no1 -2? - hi droxi---5f -mer11-3-· bifeni 1karbonsav;
3-(77 -fi- (3, 4-diraetil-fenii} -3-nietil-5-oxo-l, 5-dihidro~4- p i r a x ο 11 1 i d én 1 - h 1 d r a z i η. o} - 2 - h 1 d r o x i - 3? - (S -1 e t r a z ο 1 i -bifen11;
3' -{77 - fi — (3d-dimstil-fenill -ü-rietil-S-oxo-l f 5-dihidro~4 ~pifázolIlidén3~hidraxino}~5f-fluor-!'-hidroxi-3~ •~bifen.il ka r'foon.s a?;
7- ({77 - fi- (3, 4-dirnetii-fenil) -l-itetii-S-oxo-l f 5~dihidr©~4
-p i r a z ο 11.1 i dén 3 -h láraz .1 no} - 2 - h i droxi - f eni i}.....ki no 1 i η-4 (1 IQ
- ο n - 3 - ka r foo n s a v;
7- f f 77 ~ [ 1- (4-Éerc-butii-f ení 1} ~3-n-etil~S~oxo~l,5~dihídro~ -4-pi rázol 11 idén-hidra zino} --2-bidroxÍ-fenil} -kinolin-4 [llíj ~on~3-karbonsav;
3~aza~3? - (77 - [1- (3, 4-diaiét il-feni!) -d-metil-S-oxo-l, S-dihidro-4-pirazolilidéní --hidra zinoJ -2'' -hidroxi-5-bifenii karbonsav;
3~axa~3f - (W - f I- {3-metil- [4~ (1-mefcil-etil) -feni!] -b-oxo-1,3-dihioro-i-pírázolIlidén>-hidrazino)-2'-hídroxi~5~ -bifenilksrbonsav;
3-axa-3f -(77-(1- (4-Sere-bot 1!-feni! ~3-raet.il-5-oxo~if 5-dihidre-d-pirazolilidén)-hldrazino}-2'-hidroxi-5- b i £ e r · 11 ka r b ο n s a v;
5' -klőr-3'- (77 - [1- (3f 4-áiraetii~fenil} -3-raeoil-ő-űxo-Íf 5- d i h i d r o ~ 4 ~ pi r a 2 ο 1 i 1ideh f-h i d z a z1no t-2h1droxi - 3 -bi feni1karbonsav;
3* ~{$f ~ [1~ (3, 4~áiraetil---fen!i) -3, 5-dioxo-l, S-dihidro-é-pírazoliliáén] -hidrazíno}-2' -hídroxí-3-bí feni! karbonsav; 3' _ {p~ (2~fötoxi-2~oxo~atii} -3-íaeti.l-5-óxo-l, 5-di'hídbö~ 4 - p Ír a z ο 1 i 1 i dón ] ~ h iá r a z 1 no} - 2' ~ h i d r ox 1 - 3 ~ ™bi feni .1 ka rbonsa v ?
3~{F ~ (1~ (3,i-dimetil-fenil) -S-metil-S-oxo-.l# 5-dihídro~4“pirazolilídén]-hidrazino}~2~hidroxi~4'-(S-tetrazoül}~bi feni 1;
f - (A7 ~ 11- í 2 - (íf~£e.re~but 111 - ami no~2~oxo~ etil] -3~metil~5- o x ο -1,5 - d i h i d r o - 4 -p i r a z ο 1 i 11 dé n} - h i d r a z i π o} - 21 - h i d r o x i - 3 ·· b i f s n i 1 ka r b ο n s a v;
3f ~ 1AF ~ (3-klér~l- <3, 4-dímetí l-fenil) -5-oxo-l, S-áihÍáro-4-p irázó 1 i 1 idén j -hidraziηo} ··£f -hidroxi-3-foifeni 1 karbο n s av;
5-ki6r-3~ {.67 -[X-(3,4-dimetíi-fenil)-3-meti1~5~oxq~Í,5-dihidro-4-pirazoiilláén] -hidrazíno} -2“hidroxi-~4? - (5-1 e t r a z ο 1 i 1) - b i f en i 1 ?
···[I- (3, 4~dimetil~fenii5 ~3~metíÍ-5-oxo~l,a-díbidro-4 -pírazoliliáén]-hidrazino}-2:'-hidroxi-3, 5~b i fen i 1 dl. ka rbo n sav;
3-aza-3f - {Λ7 -31-(3,4-díme ti 1 -feni 1; -3-meti 1 ~5-oxo-1,5~dihidro“4~pirazoiilidénl-hidrazino}-2'-hídroxí-5f-marii- 5 - b i f e n i .1 ka r b ο n sav;
3'-(17 - (1-(3,i-dimetii-fenii}~3~m.eti i~5-oxo~l,S-dihídro-4 -pírazoliliáén] -hidrazíno} ~2? -niároxi-4-bifeni.1 karbonsav; 3'-(67 -[1-(3,4-áímetíl~fenili-a-metoxi-S-oxo-l, 5-dihídro-4-pl. rázolí1idén]-hí áraz ino}-2f-hidroxi-3-bi feni1ka rbο nsav;
3* - {N' - (1 - (4 -os t o x i - f en i 1) -3 -ma t i 1 -5 - ex o -1,5 - d i h i ár ο -1 19
-pirazolilidén]-hidrazino)-2' -hidroxi-S-bifenilkarbonsav; (3- {Ah - (1- (3, 4-dímetil-feníi) ^3^iaetil~S^oxo^l, 5-dihidro-4-pirazolilidén] -hidrazino}-2~hidroxi~3? -bifanil) -1,-1., 1-1 r i f1uor~aetana zulfonamid;
3' - ( Ν' - [1- ; 3, 4-dí kiór-fenil 5 - 3 -met 11 oxo-1 f 5-dihídto-4-p 1 r a z o 111i d é η ] - h i d r a z 1 η o} - 2' - h 1 d r o x i - 3 - b i £ e n i1 k a r b ο n s a v ; 3f -íib -[3-metil~5~oxö~l-(3~{trifluor-metil)-feni!)-1,5-d íh1dro-4-ρ í ra zο1í1idón}-h1dra z íno}-2f~hidr oxi-3-bi fen.il karbonsav;
8-{ld ~jl~(3,4-dímetil-feni!}-3~metíl-5-oxo-IS~dihídro~4~
-pirazolilidén]-hidrazíno}-kinoiín-4[IK]-on-3-karbonsav;
3Z - - [S-metil-S-oxo-l- (4-Itrif luo.r-mef.il }~feníi) -1,,S~
-dihidro-4-pírazolilidén] -hidrazíno} -2' -hidroxi-3- b i f en i 1 ka r b ο n s a v;
3f ~ hVz ~[3~m.etiI--S-oxö-l~(4-(metii-karbamoii}-fen11)-1,5-dihidro-4-pirazolilÍdén} -hi.drazi.no} -2' -hidroxi-3-bifenilkarbonsav;
b-[1-(3*-{ΛΚ ~(1-(3f4-dimetii~.£aníl)-S-metil-S-öxo-l,5-dihidro-4-pirazolilidén]~hi drazino}-2'-hidroxi-3-bifenilii)-metanoilf-mshánszuífonamid;
3f-(b -;3-metil-5-oxo-i-feni1-I,5-dihídro-4-pirazolilidén]“hidrazíno}-2f-hídroxi-3-bifeníikarbonsav;
3f - idd -:3-metil-Í- (4-mobil-feni!} -S-oxö-l,5-dihídro-4-pirazolilidén]-h .í.d r a z 1 η o} - 2' ~ h i d r ox i - 3 - b i f a n 11 ka rbons av;
3' {A?í - [1- (é-klór-fenil) -S-mebil-d-oxo-l, 5-díhidro-4~
- p i r a z o 1 i 11 dé n ] - h i d r a z 1 η o} - 27 - h i d r o x i - 3 - b i f e ni 1 ka r b ο n sav; 3f ~{b7 - [1- (4-finor-fen.il} -3-metiI-S-oxo-i, l-dÍhidrö-420
-pirazolilidén1-hidrazino}~2f-hidroxi-3-bifenilkarbonsav; 3f - {38 -(3-matÍi-5-oxo-l- (4-{trif luor-matoxi}.....feni1)~1,5~
- d ihíd r o -4-pirazolilídón]-h i dra zi ηo}-2'-h idrox i- 3-bi feni1karbon s av;
3'-{N! -(1 —(8,4-dimetil-fenii}-3-atoxi-S-oxo-Í,5-dihidro-4 -pirazolilidén] -hidrazino)-Ζ' -hidroxi-3-bifaniikarbonsav; 3<~ j -[1-(3,4-dimetii-faní1)-3- (l-metil-etoxi)-5-oxo-l,; -dibidro-4-pirazoiiüdén]-hidrazino)~2?-hidroxi-3-bífaniikarfoonsav;
3'A8 ™(3*terc^butii-l-(3,4-dimetii-fenil)-5-oxo-l,ö“dihidro-4-pirazoiiiidén]-hidrazino)-2'-hidroxi-3-bi fan i1ka rbon sa v;
3f - {ff - (3-xnatí 1-1- {4-metii-2, 3,5, 6~tettaflu.or~fen.il) -5- o xo -1 f 5 - d i h i d r o ~ 4 - p i r a z ο 1 i 1 i d ó n ] - h i d r a z i η o} - 29 - h i d r οχ 1. - .3
- h i f e n i 1 k a r bon s a v;
Ή ff - i i~ f 4~f iuor-3-metiI-fenil) -3-mefcil-5-oxo-l, 5-dihidro-4-pi ra zo1iIi dér]-h i dr a zi no 1 -2!-hi d rοxΪ-3-bi feni1karbonsav;
3'-{-(1-(3,4-dimetü-fenil)-3-fenii-5-oxo-i,5-dihidro-4 -píra zolilidén)-hidrán! no >-2*-hidroxi-3-bi feni1kátbonsav; 3-(38 - (1- (3,4-dimetí 1-fenii) ~5~oxo~3~fenil-1, S-dihidro-4-pirazoiilidén] -hidrazino·) ~2~hidroxi-3' - (5-tetrazolil) -bifanii;
3-(38-(1-(3,4-dimetil-feniI)-3~metoxi-5~oxö~l,S-dihídro-d -pirazoiiüdén) -hidrazino)~2~hidroxi~3'' - (5-tetrazolil) -bifenil;
3-{18 ~ í1-(3,4-dimeti1-feni1}-a-etoxi-S-oxo-l,S-dihídro-4-
_ /1
írazolii idén]-hidrazino}-2-h. idroxi-3f-(3-teferazoiíi)-
ífenii;
{Ah - 11- ( 3 f 4 - d i me t i I - £ a n. .11) - 3 -.(l-metil-etoxi)-5-oxo-l,
ihídro~4 -pirazolíiidénj-nidr azino}~2-hidroxl~37-(3-
-1 e t r a z ο 1 ;i 1) - b i f s n i 1
3-{ Ah - [1 - (4-£luor-f.enil) -3~wtil-5~oxo~i, S~dihi.dro~4~ p i r a Zolii idén I -hidra z ino} - 2 -h i drox i ~ 3' - (3- t et r a zo l i 1)
-blfenil;
- {Ah - [ 1- C4~£lnor~3-metll-£enil)~3~metil-S-oxo-i,5~ -dihidro-4-pirazoiiiidén] -hidrazínc} -2-hidroxi-3' - (5-tetrazolilí-bifsnii;
3-(AZ' - (3~metil“5“pxo-l- (4~{trifluor-metii}-feni!) -I, 5- d i h i d r o - 4 - p i r a z ο 1 i 1 i dén j - h í d r a z i η o} - 2 - h i d r ox i - 3f ~ < 5 ~
- t e t r a z o i i 1} - b í f e n i 1;
3'' ~í Ν' --- [1- (3, í ~dimetil~f enil } ~3~ (4~pirid.il) -S-oxo-l,. 3-dididro-4-pipazolii idén j -hidrazin©} - 27 -hldroxi-3~
-bifonilkarbonsav;
3~{Ah _(3,4~dimeéil~£enil}-3-(4-piridíl)-5-qxö-I,5-dinid ro -4-pi ra zo 1 iI idén}-hidrazino}~2-hidrox i - 37-(5-tatrazolii ) -bi feni! ;
3- {Ah ~ [1~ <3,. 4-dímetii-fenll} -3- {2-piridil) -S-oxo-l, 5-díhidro-i--pirazoiiládán ; -hidrazino) -l-hidroxi-S7 (5-tatra zoli1}-bi feni1;
3?-{Ah -[1-(3,é-dimetxl-feníl)-3-(2-piridii)-5~oxe~lf 5- dl b i d r o - 4 - pl r a z ο 1 i I i dán f - h iá r a z .1. η o.} - 2 ·' - h i d r o x i - 3 -b i f e n i 1. ka rho n s a v;
3- {Ah - fl~ C3~fluor~4-metii~£eníl} -h-metii-S-oxo-l, 522
-d ihidro-4-pi rázol1 üdén 1 -fo 1 drazino} -2- -hidr0x1-3'-
-betrázoli1) — blfeni
3' ~{ü - (l- (3-fiuor- 4-metál- fenil) -3~mei h 0 : f-\__v f\ ,w 3 X «V X S-· -~S «Α, f
- d 1 h i tí r 0 - 4 - ρ i r az 0! i 1Idén]-fo i d r a z i tí 0 > — 2 ’ ’-foidroxi-3-
~ » i r e n r ü a r o on a a ν;
3/ - i 3-~metii~5-öxo~l- H - í trífínor-metil} -2-pirimidiníl}-1,5-díhidzo~4~pirazoü1 idén]-hidrazi.no}-2 ‘
- h í d.r ox í - 3 -hí f en í 1 karbossa v;
3' -[(ferc-bntoxi-karboni1}-aminol-3-{ jT -(I™{3,4-dimetiI·
-fenili ~3~metil-S-oxo-1,5-dihidro-4-pirazoiiüdénl-hi draz. 1 no} -2 ·· hxdroxi -foif eni X;
3''-amino-3— í Nf -[1-(3, 4~dimetii-fenil3 -S-metil-S-oxo-l, 5- dl h id r o - 4 ~p 1 r a z ο 11 l í d én} - fo 1 dr a z 1 n 0} - 2 - fo 1 dr o x 1 -fo i £ eni .1;
- {AZf - [ 1 - f 3 - f 1 u o r - f e n i 1) - 3 -me t í 1 - 5 - ο xo -1,5 - d i h i dr o - 4 '-pi.ra.20liüdén] -hídrazíno) -2-hidroxi~3' - (o-tetrazoül) -foiíeníl;
me111 - 5- οχ ο -1,5 - d i h x d r o - 4 ' -foi d r0xi-3- fo ifeni1kar b 0 n s a v;
4,0,6-pentafiuor-feníI)-1,5drazino) ~2-hidroxí~3’' - <5,4,5,β-pentafinor-fení15-1,5drazíno}~2?-hidroxi-S; -3-metí.l-5~oxo-l, 5-díhidro-4 ' -h idrox i-3-fo1f eni1karbonsav;
)-3-(metoxi-metíl)-5-oxo~i,53f ~{Ü - [1- ;3-fluor-fenü; -3-pirazoiilédén]-hidrazino4-2
3-{ Ah -[3-metii-5-oxo-l-(2,3, - d i h i d r o - 4 - p i r a z ο 1 i 11 d é n] - h i
-tetrazol.il>-bifenil,
3' ü - (3“metil“5“0Xö-Í“ (2,3
-dífoidto-4-pxraz öli üdén ] -hi
-hífeni!karbonsav;
3' - (Nf - í 1- (3> 4-difloor-íenil
-pirázol. 1 üdén} -hidrazin©} ~2 v~{Ü-ΓΙ-í 3,4-dímetii-fenil
- d 1 h i d r-ο - 4 - p-i r a z ο 1i1i dé n J - h i d r a s i η o) - 2' - h l d r ox .i - 3 -bifenii ka rbonsav;
~ í 37 - fi ~ i 3 , 4 -d ima tói- fen 11)- 3- (rne t o x ó ~me t ó 1) - 5 - ο x o -1,5~dihidro~4~pirázol 1 Üdén j -hidra zi.no} ~2-hidroxi~3' - (5-tetrazoóii)-bifenii;
3-(17-(1- (3, 4-diiInor-fenii) ~3~metíi~~oxo~l, 5~drhiáro~i~
- p i r a z ο 11 üdén)- h1 d r a z 1 η o f - 2 - h i d r ο x i - 3' ~ (5 -1 d t r a z 01 i l} -bifení1,;
3' --)17-(1- (3, 4-dÍmetíI-renil) ~5-oxo-3~ (txóf luor-metól) -1 ., 5 - d i h í d r o - 4 ~p i r a z o 1 í 1 ó dé n 1 - h i d a a z i η o} - 2' - h i d r οx i - 3 -bi feni1karbonsav;
3' - (37 - fi- ·; 3,4~áimetil~fenii) -i-metil-ő-oxo-l, 5-dihódro-4-pl r a z ο 11 lódén ] - hidra s i η o} - 6 - f 1 u o r - 2' --h i d r ox i-3-bifeni1karbonsav;
3·' - (£7 - í 1- { 3, 4-dimetÍl-fenió) ~-S-oxo.-3-~propi.l-l r 5~dihidro~
- 4 ~pi rázol áladén) -hidrazino > -2:f -hidroxi-d-bi feni1karbonsav;
3~f;#' - (.1- (3,4-dómatil-feni!} -S-oxo-S-propii-l, S-dihidSQ-4-pirazoiólidén] -hidrazino} -2-bidroxi-3í - (5-tetrazoiii) -bifenil;
3f -1 37 - fi - (3,4-dimetiI-fenil) -3- (l-metiΙ-ΙΗ-3-pirrolói) -5”θ'χο-1, S-dibÍáro~4“pArazoliIidén] -hidrazino ) -2' -hidroxi-3*
- fo i f e n 11 ka r fo on s a v;
3-{/>7 - (1- (3,4-dimetiI-fsnil) -3- (l-matil-ll?-3~pirroiil) ~S~ -οχθ-l,5-dihidro~4-pirazoóiiidénj-hidrazino}~2~hidroxi~3' - (5-tetrazolil.í -bifenii;
f - {37 - (I- (3,4-dimetil-fanii) -3- (2-fnril)-5-οχο-ϊ, 524
- d i h i d r Ο p 1 r a z ο I - 4 - i 1 idén 3 - h 1 d r a z i η o} - 2' - h 1 d r o x 1 ~ 3 - hl f e n i 1 ka r b ο n s a v;
3-}lZf-[l (3, 4-dimetii-feni!} -3~ (2-iurii) -5-oxc-l, 5-dihidro-4-ρί rázol Ilidén] -hidrazino}~2-hidroxí-3f - (5-tetrazolil)-biíenii;
(2f -hidroxl-a’’ ~{.AT - [3-metil~5~oxo~l- (4 - (trifluor-metiX.} ~feni1}-1,3-bibidre™ óira zol -4-i1í dér;}-hidra zi no}-3-blfoniiii}-1, 1, X-trifInoz-mtánsznlfonamid;
22- <2' -hídroxí-37 ~{2R - (1-33-flnor-4-matii-fenil} -3™metíl-3, -oxo-i, ő-dihidro-pirazoi-4-Ilidén] -hidrazino}-3-bífeniiii} -1,1,1-trífluor-roetánszalfonamid;
22-32' -hidroxí~3f ~pVf - (1- U-flnor-o-metil-feníl) -3~metíl-5
- ο xo -1, 5 -d Ih i dr o -pi r a z o 1 - 4 - í 1.1 dén ] - h í dr a z í η o} - 3 - bi í e n i 1 i 1 ? -1,1,1 -1 r i f X uor - ®e t á n a z u1 f ο n ami d ;
.22- í2? -hidrozí-3' -{22f -hl- (3, 4-difluor-fenil} ~3~metil-5-oxo -1,5-díhídro-pírazoi-4-ilidén]-hidrazino}-3-bífeniiÍlX-1,1,l~trifInor-metánszólfonamid;
22- (3/ ~{13 - (1-13, 4~dimetil“feníi) -d-metii-S-oxo-i, 5- d x h i d r ο - 4 - p i r a z ο 1 í 11 d é n ] - h id r a z X no} - 23 - h i d r o x 1 - 3 - b i f ο n i 1 i 1} - g u a h i d 1 n;
3'-; p' ~;j ~pí4-dimetii-feníi)-3~etil-5~oxo-l,5-dihidro-4-pirazolIlidénj-hidrazino}-2f-hidroxi-3-bífenílkarbonsav; 3- (22’’ - [1- (3,4-dimatil-fenil} ~3~etii-5~oxo~l, S~dífeidro~4~ -pirazoiilidén] -hidrazino} ~2-hídroxí~3' -{5-feetrazolil} -bifeníl;
·' -{22r- (1- (3, 4-dímetí1-fenil} ~5~oxo~3~ (2-tlenül -1,5- d 1 h i d r o - 4 - ρ i r a z ο 1 i 11 dén} - h i d r a z i no} - 2' - h idro x í - 3 - b i f e π 11karbonsav;
3·' -{g·' ~ (3-ciklöpropll-l-(3, 4-dimetiΊ.-fenilÍ -5-oxo-l, 5-dihídro-4~pírázolIlidén I-hídraríno)-2'-bídroxí-3- b 1 f a η 1 1 k a r b ο n s a v;
3' -{jy? - ti- (3, 4-dimetii-fenil) ~5~oxo~3~ {2-tlazolil) -1,5~dih1dro-4-plra z ο1i11d é n] - h i d r a z i η o} -2' - n i d r o x i - 3 -bifen11karbonbav;
3*-{12 - ti- 13,4-dimetil-feníl)-5-oxo-l,S-díhidro-4- p 1 r a z ο 1 i 11db n ]-h1draziηo s-2' -hidrox1-3-bi fο η11karbοasav;
3' --{A?/ - íl~ (3, 4-dimetii-fenil} -3- (1-metíl-etil) -5-oxo-l, 5-dÍhídro-4-pírazolilidén]hldrazlno}-2?-hitíroxi-3-bifon11karbonsav?
3f ~ {1Γ ~ (3- { {benzil-öxlj -mát 11}-1 - {3, 11-fönti) -5- oxo -1,5 - dl b .1 d r o - 4 - p i r a z ο 111 i dón ] - b 1 d r a z 1 no} - 2' - b 1 d r o x 1-3
-biténiikarbonsav;
3' - {... [3-otii-5”OXö“í“ (4-{trifluor-métil}-feníl} -1,5-dih1dro-4 -ρ1 na zοIí1idén j-hidra z ino}-2’ ~h1droxi-3-bif en11ka r bοnsav;
3<.. ; g'-f5-oxo-l-{4-{fcrifluor-metiil-fenilb-l,5~dih±dro~4~ ~p i ra z ο I i 1 i dén ] - h i dr a z i η o} - 2' - h í dr ox í - 3 -b í f eπ í I ka rbοn s av; 3* ~{32 - [1- (3, 4-dimetíi-fenil}-3- {hídroxí-rnotii} -S-öxo-X, 5 -dlhidro-4-pirazο 111 idén] -hidraziηo} -2' -h 1 drοχ 1 -3—
- b i £ e fi 11 k a r bon s a v;
3'-{12 -í3~{(benzil-oxij-metil}-5-oxo-l-{4-{trifluor-metál}-feni!)-1,S-dihidro-i-pirazoliiídénk-hidrazino}-!'
-hi d r oxi-3-bi fení1k a r b ο n sav;
3' ~ rgr- [Ί - <3; 4-dijáétii-fenil) -3~{ {metii-iio) -rostii} -5-oxo
-1,S-dihidro-i-pirazolilidénj -hidrazino}-2* -hídroxi-S-b :i f e n i .1 ka r b ο n a a v;
i*...; ... r 1™ (3,4 -di ne ti 1- f
•dididre ~~ Zj -pir azé 11 üdén
•bifenil ka rbon a a y /
;f - i Ak - [ g 0X0“ 1~ ( 4- {trif.
Ί,5-dih id ro-4 -pi ra zoli 1
•bű esil ka rbon sav
p - {Λ?* - r 5** oxo- 1- ( 4- {trif
•iftet.il} - -i -b / 5-di hid •k* -«•-pi.
•hidroxi w 3 -bif eni j.k arbon
Λτ~ (3 ' - {- [1- (3 f 4~dimetil~f enil) -3-nézi 1.~5·οχο~1,5- d i h i d r o ~ p i ra z α 1 ~ 4 ~ i 1 i d én 1 ~ h i d ra z 1 n ed ~ 2' - h i drox i - 3 ~
-bifenililb-metánszulfooamid;
3f-[33 -(1-{benzo[1,3 ;dioxol-5-il)-3-metí1-5-oxo-if5-dihidro~4-pírazoiiiidérd -hidráéin©) -2/ ~hidroxi-3-b i f e n i 1 k a r ho n s a v;
3' - {Nl ~ [1 - (3, ó-diRíetil-fenil j - 3-metil-S-oxo-l, 5~dihidro~4 -pirazolíüdénJ-hidrazino}-2!-hidroxi-3-bifenilkarbonsav; 3f~[i~(3,4-áiraetil-fenii)-S-metil-S-oxo-l,5~dihidro-4
-pii'azο 1 i1.1 dén j -hidraziηo} ~4 f ~hidroxi-4-bif eni 1 kar b ο n s av;
3' - {~{i~ í 3“kIőr-4-metli”fenilk-~3-metíÍ-5-~oxo~-l, 5- díh i dr ö ~ 4 -pl r a z ο 1 i 1 idén] ·· h i d r a z i η o} - 2f - h i dr.oxi - 3 -felfen ilkarbensav;
3'- {Ak -[1-(3,4-dimefcii-feníi)~3~metil-5-oxo-l, 5-díhidre-4
-pi r a z ο 1 í 1 i de n ] - h i dr a z ί ηo) - 4! - hí drox í - 3 -b í f e n í 1 ka rbon s a v ; 3'Ak [d— (3, 4-dinetil-fenii}-d-metil-S-oxo-l,e-dihidro-4
-pirazoiilidén} -hidrazino} -2' -hídroxi-3-bífenílfoszfonsav; ~ 3' - ( P ·' ~ {1 - < 3, 4 ~ d i m e 111 ~ f e n í í.} - 3 - me t i 1 - 3 - oxo -1,5 - d i,h i d r o - 4 -pirazöliiidén] -hidrazino} -2' -hídroxí-3,4~ ~b.-i.feni Iái karbonsav;
2', 6~dihídroxi~3' - y' -31- (3, 4--dimetil-fenil) -3-metil-S-oxo-3,5-dihÍdro-4-pira2OÍílidén]-hidrazino}-3-bifeníikarbonsav;
i-aza-3'--yik-[1-(3,4-dímetiI-fenil}-S-metii-S-oxo-l,3~ d i h i d r o - 4 ·- p i r a a ο 1 í 1 i bé n} - h í d r a z í n ©} ~ 2 ·' - h i d r o x í - 3 - b i f e η i 1 ka r fc ο n s a v;
3'--3?d -(1-(3,4-dímetí1-fenil;-5-oxc-lf5“dihídro-4~
-pirazolilidén] -hidrazino} -2' -hídroxi-3-bifanil.karbonsav;
3f -{ék - [í-{3, 4-dimetil~fen.il j ~3~metil™5-oxo-l( ö-dihidro-l~pirázolIlidén)-hidrazino} -2/ -hidroxi-3-bifeniIsznlfonsav;
SS
5- [ } 3' - f 21' - [1- (3,4-dImetí I-fenil} -S-métil-o-oxo-l,5-diniár0-4-pírazο1i1idén3 -hidrazino}-2'-hidroxi-3“bifonilill-métáién]-tíazolÍdin-2,4-dion; és gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaík, szolvátjaík és észtereik.
A (VI} általános képletü vegyüieteket a találmány szerinti, gyógyszerkészítményekbe építjük be és a találmány szerinti eljárasokban alRaimazzuk.
A jelen ieirásban alkalmazott „védett hidroxicsoport kifejezés olyan alkoholos hidroxícsoportra vagy egy karboxícsoport hidroxicsoporttára vonatkozik, amely a szakterületen szokásosan alkalmazott folokkolócsoportokkal védett (lásd például:
- 28 „Proteccive őrotps 2η Organic Syneűesis, Thaodora W. Gresne, Wiley-lnterscience, öew York (1931)]. A védett hidroxicsoportokat tartalmazó vegyületeket intermedierekként felhasználhatjuk a találmány szerinti gyógyászatiiag: aktív vegyüietsk előállítására is.
A jelen leírásban alkalmazott „arilcsoport kifejezés 1-14 szénatomot és adott esetben 1-5 heteroatomöt tartalmazó ciklusos vagy polioiklusos arcmás csoportokat jelöl., azzal a megkötéssel·, hogy ha a szénatomok száma 1, akkor az aromás gyűrű legalább négy heteroatomot tartalmaz, ha a szénatomok száma 2, akkor az aromás gyűrű legalább három heteroatomot tartalmaz, ha a szénatomok száma 3, akkor az aromás gyűrű legalább két heteroatomot tartalmaz, és ha a szénatomok száma 4, akkor az aromás gyűrű legalább egy heteroatomot tartalmaz.
Az ,,1--12 szénatomos arllcsoport feni!-, neftil-, 3,4.*· (metilén-dioxi)-fenil-, piridii-, bifeniül-, kinolii-, pirímídinil-, kinazplinii-, tíenil-, faril-, pirtolíl-, pirazolii-, imidazolii- és tetrazoiilcsoportot jelöl.
A leírásban az (1) és (11) általános képletö referencia vegyületekkel kápcsolatban al ka imazott „szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy az adott kémiai egység egy vagy több szubsztituenst hordoz, amely szubsztitnensek a következő csoportból kerülhetnek kiválasz-tásra: -CÓ2RZU általános képlett csoport, arllcsoport, -C (0)HHS (Ο) -NHS (Ο)2β20 általános képletö csoport, hidroxi-alkil-, a1komicsoport, -C {0} MR^'Pl'2 általános képletö csoport, acii-oxi-, alkil-, amlno-, h-acii-amino-, hidroxicsoport, - (CHy}gC(ö)öA8, -S(0)nR® általános képleté csoport, nltrow, tatra zol11-, cíanc-, oxocsoport, halogén-atom, trifluor^matil-csoport, védett hldroxicsopört és/vagy egy (111) általános képleté heterociklusos me11 ión-s zubs zt1 t uens,
(XIX) ahol g értéke ö, 1, 2, 3, 4, 3 vagy 6; R jelentése hidrogénatom vagy al ki lesöpört; ít' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomon al.kilc.sopo.rt, arílesoport vagy trlfluor-metil-csoport; 31k és R2'' jelentése egymástól függőt lenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos altilesöpört, arílesoport vagy trifiuor-metil~cso~ port? V, W, X és 1 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kénatom vagy >HR^ általános képiéin csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, aíkil.-, cikíoalkílcsoport,
1-12 szénatomos arílesoport, szubsztituált aikílesöpört, szubsztituált eikloalkilcsoport vagy szubsztituált 1-12 szénatomos arílesoport; és n értéke ö, 1 vagy 2.
é. leírásban a (VI) általános képleté vegyülő tökkel kapcsolatban alkalmazott. „szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy az adott kémiai egység egy vagy több szubsztitoenst hordoz, amely szubsztituensek a következő csoportból kerülhetnek kiválasztásra: -COgR^0 általános képleté csoport, arílesoport, -C(G)NH3(0)2R20, -NHS(0)2R2Q általános képleté csoport, hidroxí-alkíl-, aikoxicsoport, -C(O}dR2iR22 általános képleté csoport, aeil-oxí-, aikíi-, aminoX-acil-amino-, hídroxicsoport, ~{CHzlyCÍOiOR8, ~SÍOír!RS általános képietu csoport, nifcro-, tétrázol11-, cíano~, oxoosoport, halogénatom, trifInor-metii-osoport és/vsgy védett hidroxicsöpört, ahol g értéke 0, 1, 2, .3, 4, 5 vagy 6; R' jelentése hidrogénatom vagy •7 .-x alkilesöpört; i' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, á r i lesöpört vagy t rifluor-meti I “csoport; valamint R és R‘'~2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkiiesoport, arilesoport vagy trífiaor-metil-csoport; és n értéke 0, 1 vagy 2.
A jelen leírásban alkalmazott „aikoxicsoport'' kifejezés egy olyan alkil-oxi-cscportot (aikli-O-cscportot) jelent, amelyben az alkiiesoport jelentése a fentiekben meghatározott, például metoxi- vagy tero-butoxi-csoport.
A jelen leírásban alkalmazott „cikloaikilcsoport kifejezés egy 3-12 szénatomos, nem aromás, telítetlen vagy telitett, ciklusos vagy pöiioiklüsös csoportra vönátRozikl
A cikloaikil- és a szubsztítuált cikioalkil-szobsztítnensek példái közé tartoznak — egyebek mellett - a következő csoportok: eikiohexii-, á-hidroxí-ciklohexí1-, 2-etii-cíklohex i 1 -, pr opi 1-4 ~-me t oxi ~ci ki ohex i 1 -, 4 -metoxi ~ ci ki ohex.il -, 4 -karboxi-cíklohexil-, ciklopropíl- és oiklopentilcsoport„
A jelen leírásban alkalmazott „acil-oxi-csoport kifejezés olyan (alkil-karboníl)-oxí-csoporfokra vonatkozik, amelyekben az alkiiesoport jelentése a fentiekben meghatározott, Az aciloxi—szubsztítuensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok: ecetoxi-, (izopropí1-karboní1}-oxi- és va1éri1-οχ1-csoport.
A jelen leírásban alkalmazott „b-acil-amino-osoport kifejezés olyan íalkil-karbonil;-amíno-csoportökra vonatkozik, amelyekben az alkíicsoport jelentése a fentiekben meghatározott. A jelen leírásban alkalmazott R-aeii-amino-szobsztítoensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok í d-ács ti 1 -smino-H- f i. xopropi 1 - ka rbon! 1} -amino- és b-valeríl-amino-ceoport.
A jelen leírásban alkalmazott „arii-oxí--csoport kifejezésben az arilosoport jelentése fenil™, naftii-, 3,4~ (mefcllén-d.íoxi.}-feni!-, piridii- vagy blfeniliicsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, a következő csoportból kiválasztott sznosztituenst hordozhat: alkil-, hídroxí-alkil-, alkoxí-, txifluor-metil-, acii-oxi-, amino-, b~acil~amino~,: hidroxicsoport, - (CHyfgC íöí OR0 , -3(0}általános képleto csoport, nítrc·-, cíanocsoport, halogénatom vagy védett hidroxíQ csoport, ahol g értéke ö, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és n értéke ö, 1. vagy 2, A jelen leírásban alkalmazott aril-oxi-szabsztitoensek példái közé tartoznak - egyebek mellett — a következők: fenoxí-, 4-fluórfenoxí- és bifenilil-oxi-csoport,
A jelen leírásban alkalmazott „beteroatom: kifejezés oxigén -f ni trögén- vagy ké n a t omo t jelent.
A jelen leírásban sznbsztituensként alkalmazott „balogénatom kifejezés bróm-, jód-, klór- vagy flaoratomot jelent.
A jelen leírásban alkalmazott „alkilcsoport és származékai, valamint valamennyi szén-lánc 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó, teli tett vagy telítetlen szénhidrogéniáncot jelent, A jelen leírásban alkalmazott aikil-szubsztituensek példái köze tartoznak — egyebek mellett — a következe) csoportok: metil-, etil--, propii™, izcpropil-, terc-butil-, butii-, izobuti 1szék-buti 1-, vin.il- és propargilesöpört.
A „kezelés és az abbéi származó kifejezések, ahogyan itt használjuk, profilaktikus és gyógyászati terápiát jelöl,
A (VI) általános képleté vegyületeket a találmány szerinti gyégyszerkészitményekbe építjük be és a találmány szerinti eljárásokban alkalmazzuk. Ahol egy kerboxi- vagy hidroxiesoport van a molekulában, tartós hatóanyag-felszabadításé vagy prodrog készítményekben történd felhasználás esetén gyógyászatilag elfogadható észtereket, például karboxiesoport esetén métái-, etil-, (pivaloii-oxí)-metál-észtereket stfo,, illetve hidroxiesoport esetén acetát-, malsátésztert stb., valamint a az oldhatósági vagy a hidrolitikus jellemzők módosítására szolgáló egyéb, a szakterületen ismert észtereket alkalmazhatunk.
Az űj (1) és (II) általános képletü referencia vegyületeket az alábbi l-IV. reakcióváslaton ismertetett, illetve ezekkel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő, ahol a reakcióvázlatokon az: „R szubsztituehsek, AR és Y jelentése, valamint
m. értéke a referencia (I) és (lij általános képletnél meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy az „R szubsztituensek, AR és Y jelentése, valamint m értéke csak olyan szubsztituenseket foglal magában, amelyek nem. akadályozzák meg az I-IV. reakcióvázlat szerinti eljárásokat alkotó reakciókat. A kiindulási vegyületek kereskedelmi termékek, illetve kereskedelmi t é r:mé k é kb ő 1 á 2 ezen a területen jártas szakember áltál egyszerűen előállítható vegyületek
I. reakcióvázlat
V12
Az 1'. reakciővázlat a referencia ΟΊ általános képletű vegyületek előállítását mutatja be. Az I. reakcióvázlat szerinti eljárás során egy (a) általános képletű 3-bróm-fenolt salétromsavval vagy nátrium-nitráttal és kénsawai extráivá egy íb) általános képletű nitro-féneit állítunk elő. A (b) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például vizes 1, i-dioxánbsn vagy hr,li-dímetil-formamidban, katalizátor, előnyösen tetrakisz{trifenil-foszfin)-palládium(ö} reagens, valamint bázis, például nátrium-karbonát vagy tríetil-amxn jelenlétében egy szubsztituált arii-boronsavvai, például 3-karboxi-feníli -boronsavval vagy <4-karboxi-fenii)-boronsavval kap34 ···· 'S c-soIva egy szubsztituált io) általános képletű vegyületet nyerünk. A nitroosoportot alkalmas oldószerben, például eta·· noifcan, ecetsavban vagy vízben katalitikus hídrogénezéssel vagy egy alkalmas redukáló fémvegyülettel, például vas- vagy őn-díkloríddal redukálva egy (d) általános képletű anilint állítunk elő. A (d) általános képletű vegyületet alkalmas vizes oldószerben, például vízben vagy előnyösen etanol/viz oldőszexelegyben nátrlum-nítrittel és egy megfeleld savval, például salétromsavval, kénsavval vagy előnyösen sósavval diazotálva egy diazöninríszármasékot nyerünk, amit égy bázis, előnyösen nátrium-hidrogén-kárbonát, illetve egy sav, előnyösen hidrogén-klórid jelenlétében végzett kapcsolási reákeióban közvetlenül átalakítunk egy (e) általános képletű vegyületté:.
XI, reakcióvázlat
- 35 i) NaNOg, fcénsav; ií) Hal, K2CÖ3, aeeton; iii) {3-karboxi-fenéi) -boafoasav, Pd(Wh3>4, dioxáa, víz; ív) 48 fcömag%“oa vizes hidrogén-foramíd-oldat, acetsav; v) H3, Fd/C; váj JW©2, AR, N&BCÖ3, víz, etanoi
A II. reakoiovázlat az (I) általános képletü referencia vegyületek egyik alternatív előállítási eljárását mutatja be. Egy (f) általános képletü 2-hrom-fenolt (például 2-brőm-fenolt vagy 2~bröm~5~rs;et i I-fenoit) salétromsavval vagy nátriumnitráttal és kénsawai extráivá egy (g) általános képletü nítro-vegyületet állítunk elő. A (g) általános képletü fenolt ezt követően alkalmas oldószerben, például 1, áé-dimetil-f ormamidben, fcetrahiöroruránban vagy acetónban, bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében egy aikiiezőszerrel, például benzil-bromíddal vagy előnyösen metil-jodiddal reagáitatva védjük, és Így egy (n) általános képletü védett nifro~féneit nyerünk (Prof - alkil- vagy szufeszbitüáit alkilesöpört, például metil-, benzllosoport), A (h) általános képletü vegyületet alkalmas oldószerben, például vizes 1, í-díoxánban vagy d, d-dlmetil-formamidban, katalizátor , előnyösen tetrakísz(trifenil-foszfin)-palládium(ö) reagens, valamint bázis, például nátrium-karbonát vagy triefcil-amín jelenlétében egy szubsztituált aríi-boronsavval, például (3karboxi-íenil)-boronsavval vagy (i-karboxi-fenil)-boronsavval kapcsolva egy (í) általános képletü szubsztituált arilvegyületet nyerünk, Protikus vagy Lewis-savval, például tömény hidrogén-bromid-oidattal, foőr-tríbromiddal vagy (trimetil-szilil)-jodíddál eltávolítjuk a védőcsoportot (erőt), amelynek eredményeként egy íj) általános képletö fenolt állítunk elő. A nitrocsoportot alkalmas oldószerben, például etanokban, eoetsavban vagy vízben katalitikus hidrogénézéssel vagy eg alkalmas redukáló fémvegyuieítei, például vas- vagy őn··· diklorlddal redukálva egy (k) általános képlete anilínt állítunk elő. A (k) általános képletö vegyületst alkalmas vizes oldószerben, például vízben vagy előnyösen eranoi/víz oldószerelegyben nátríum-nítrittel és egy megfeleld savval, például salétromsavval, kénsavval vagy előnyösen sósavval dísze tárva egy diszőniumszármarákot nyerünk, amit egy bázis, előnyösen nátrlum-hidrogén-karbohát, illetve egy sav, előnyösen hídrogén-klorid jelenlétében végzett kapcsolási reakcióban közvetlenül átalakítunk egy Cl) általános képletö vegyületté.
XXX. y©ak«ióvaalát
SS
b)
I) 5-<3-bróm-fenil)-fcetraxol, Pd<PPh3>4, NagCOg, dioxán,
II) 48 tömegé~os vizes hidrogén-bromld-oldat, ecetisáv; üi) HNÖs, ecetsav; iv) H2, Pd/C; v) NáNÖ2, &&, £?&HCÖ2, vlx, etanol
A Ili. reakeióvázlat egy további, az (I) általános képlefcű referencia. e ek előállítására alkalmas eljárást mutat be. Egy (m) általános képletö védett (hidroxi-fení1]-boronsavat (amelynek képletében Prot jelentése alkil- vagy szubsztítusit aikilcsoport, például metil-, benzilesoport), például (5-k16 r-2-me to x r-feni1)-borοnsavat, (5 - fiu o r-2 -metοx1~fen11)boronsavat vagy (5-törmíl~2~metoxi-fsnil) -borcnsavat alkalmas oldószerben, például vizes 1,. 4-dioxánban vagy á?, IF-dimetii-formamidtaan, katalizátor, előnyösen tetraki.sz (trífeníi-foszfin)-palládium (0) reagens, valamint bázis, például nátriumkarbonát vagy trietil-amin jelenlétében egy szubsztituált baiogén-aril-származékkal, például 5 -(3-bróm-feniI)-tetrazoilal vagy 5-brém-nikotinsavval kapcsolva egy (n) általános képletű aríivegyületet állítunk elő. Froflkus vagy lseis-savval, például tömény h1drogén-bromid-oldattál, bor-tribromiddai vagy (triraetil—szilí1)-joöiddal el távolitjuk a védőcsoportot, amelynek eredményeként egy (o) általános képletö fenolt nyerünk. Az (o) általános képletö vegyüietet sav, például ecetsav vagy sósav jelenlétében salétromsavval vagy nátrium-nitrittel nítráijuk, és igy egy (p) általános képletö nitrovagyüiafcet nyerünk. A nitrocs-oportot alkalmas oldószerben, például standban, ecetsavban vagy vízben katalitikus hidrogénézéssé! vagy egy alkalmas redukáló fémvegyulettel, például
kaimas vizes oldó;
no1/víz oldószere
savval, például s
savval diazotálva
b á z í s, előnyösen
előnyős: en hidroí
ariiveg yülettel \
vas- vagy őn-díklóriddal redukálva egy (g) általános képletű anílínt állítunk elő. A íq) általános képletű vegyületet álírben, például vízben vagy előnyösen etalyben nátrium-nitríttel és egy megfelelő stromsavval, kénsavval vagy előnyösen só.yv dia zoniums zá rma zé kot ny« t r i um-h1d r ogén - k a r fa ο n á t, i 3 j-k1or1d jelenlét ében ariivegyülettel végzett kapcsolási reakcióban közvetlenül átalakítunk egy (r) általános képletű vegyületté.
egy megfelelő
XV. reakcióvázlat
VI2, víz; xxj
A IV. reakcióvázlat az I-III. reakciőváziai szerinti eljárásokban alkalmazott pirazolok előállítási eljárását matatja be. Egy (s) kebletű amint, például 4-metil-anilínt megfelelő vizes oldószerrandszerben, például vízben vagy etanol/viz oldás serelegyekben nátrium-nitrittei és egy megfelelő savval, például sósavval, salétromsavval vagy kénsavval diazotáiunk, majd a díazőniumvegyületet ón(II)-kloríddal in síin a megfelelő (t) képletű hidrazinná redukáljuk. A hidrazint ezt követően megfelelő oldószerben, például ecetsavban vagy etanolban, alkalmas hőmérsékleten, jellegzetesen ö “C és 100 4'C közötti hőmérséklet-tartományban kondenzációs reakció egy eiektrofil karbönil-származékkal, például (u) képletű etil-acetoacetáttel, vagy etil-(ciano-aoetát}-tál vagy dietli-maionáttal reagáltatvs a megfelelő (v) képletű vegyületet nyerjük.
Eljárást biztosítottunk a (VT) általános képletű vegyületek előállítására, az eljárás szerint a (VII) általános képlefö vegyületeket vagy azok védett formáját
reagáltátiuk egy (IX) általános képletű (Vili) általános képletű vegyülettel vagy tautome r ekvivalensével
R jelentése fenii-vagy piridilgyűrű, egy vagy több szubsztrecenssel szubsztltuálva á következők közül: -G(0)0h, tstrazolcsoport, szulfonsavesoport,hidroxilcsoport, met1lesöpört, £luoratom, NHSGsClR θ3 G (öj RHSCpCHz csoport; és R* j elentése hidrogénatóm, vagy:
R jelentése hidrogénatom, és El jelentése fenii-vsgy piridilgyürű, egy vagy több szubsztítuenssei szubsztituaiva a következők közöl: -C(O)OH, tétrazoiosoport, szulfonsavcsoport, hidroxí lesöpört, met 11 csoport, tluoratom, N8SOs.CF3 és C(ÖjNH3OoCH3: csoport;
és mindkét esetben:
Rt és R“ egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-6 szénatomos áikiioeoport és halogénatom közöl van kiválasztva;
R1’· az 1~S szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos aikoxíosoport, trifiuormetilcsoport és halogénatom közül van kiválasztva; és
Y fen11csoport, mely adott esetben egy-három, a he 1 ve1t e s i t e 11 a 1 k.11 csoport, fr 1 f 1 uc r met11 osoport és halogénatom közül kiválasztott szubsztitaenssel ezobsztítuált;
és kívánt esetben ezt követően a kapott vegyület sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti (1) általános képletű referencia vegyületek szintéziséhez a következő új intermediereket állítjuk elő:
4'-amino-3'-hídroxí~4~bifenilkarbonsav;
4'-amino-3' -hídroxí-3-biíenilkarbonsav;
3'-amino-2'-hidroxí~3~bifeníikarhOnsav;
«X* #- « **
3- amino-2--· hi droxi-4 -bi £ ani 1 karbon sav;
3-amino - 2 --- h i d r oxi - 3 * ' - ü H- 5 -1 e t r amo 1 i 1.; - b i £ e n i I;
3-snino-l-ü.dröxi-4? - (id-5-tetrazoiii} -bifeni 1;
- art í a o - 5 - k löm - 2 -- h 1 d r o x i ~ 4 ~ {I ö- 5 - tatra r ο 1 i 1} - fc i f a n ü;
t- {3-amino-2-fc idmoxi-feni 1} -2-píridinkarbonsav;
£ ~ : 3 -amin o ~ 5 - klöm-2~hídroxi-km i1}-2-piridírfcarbons a v;
£ - (3 - am. ino - 2 - bi d r ox i - 5 - ne t i I - £ a n i 1} - 2 - p 1 r i din ka r bo n sav
5-(3-- ami no - 2 - h i d r ox i - £ e n i 13 - n i ko fc in. s a v;
5- (3-amÍno~2~hidroxi~ő~mefci 1-fonil ? -ni. kot insav;
- (3 - a o.n. no - 2 - h i d r ο r i - £ e η í 1} - í ο ο n i k o t i ns a v;
3f-amino-2f-híároxi-3f-met iI- 3 -b i í en.ü ka rfconsa v;
3' --adnc-5f -£inor-2? -Oídroxi-3-kifőniIkarbonsav;
3f-amino~5f-klbr-2f-nidroxi-3-bifenilkarboosav;
3'-amino-2'-bidroxi-3,S~bifeníidikarbonsav;
P- ív- (3f -ami.no-2f -hidr oxi - 3 — b i. fen í ül; -mai anoi 1 ] -netanazüfonamid;
b- ;2? -arrkno-2í -bídroxi-3-bifenilii 1 -lf 1,1-trifiuor-méta ns no i£ οnamid;
C3'-amino-2f-hidroxi-3-bifeniiil}-foszíonsav;
3' -ani n o-2! -kidrcm.-3, 4~bi beüld ikarbonsav;
3? - am ino - 42 · - d 1 h i d r ex i - 3 - b 1 f e ni 1 ka rb o.ns a v ;
3s - a mi no - 2f -bi. droxi - 3 -fc i f a n i 1s zu1fon a a v;
3' -hidroxi.....4f - n ür o- 4 -P í fon Ilka r bon sav;
3- h i d x o x i - 4 ·' - n i t r o- 3 - b i £ e n i 1 k a r bon s a v;
2:' - h id r o x i - 3' - n £ t r o - 3 - b i £ e η i I ka r bon sav;
2/ - b i d r ox i - 3f - n i fc.ro- 4 - b i fon í I ka rmon sav;
- k ló r - 2 -kid r ο x 1 - 3 - n i fc r o -· 3' - (1H- 5 -1 o t r a z ο 1 i 1} ~ b i f a mii;
*« » * ο *·* o-klőr-k-hidroxi-o-ni.tro-l,f - (lfi-5-tstrazolii) -bitanil;
€··· (3-kió;o--2-hidroxi-3-nit to-íenil) -x-piridinkarbonsav;
6- ;2-hidroxa-d-meail- 3-01100-10011) -2-pirid in karbonsav;
5~ s 5—kiór~2-nidroxi-3-nirro-fanil)-ni kor. Ínsav;
— \ 3-klór~2~hídr©xi··- 5-mot iI-3-nitro-fonil) -nikotinsav;
·· ; 5 - klór ~2~ h idr oxi-3-n i t ro- í on i 1 r -inőni kot insav;
3' -kidr-2'-hidroxi-3J -nitro-3-bifeni ikarbonsav;
5'-kl©r~2?-hidroxi--3^-nltro-3,5-bifsnildikarbonsav;
f 1 - {3f -kiοr-2* -hidroxl-3J -óitre-3-bitenIli.2.) -wtanoi 1)
-kobáns zolfonamid;
1,1,1..-1rif 1 s<~>- í 2' -hidroxi-3r -nit ro- 3-bif on.1,1 í I) -®e t án s'z«1 f on ami d;
) 5—klór—2f -hidroxi-S' -niiro-3---bifeniiiI) -foszfonsav;
5' -kiór-2?-hioroxi-3'-nitro-3,1-bifoniidikarbonsav;
5f - ki őr — 4,2f — d i ni d no xí - 3f - ni t r o - 3 - b i f ο n i 1. k a ; bon a v ;
5'~klór~2f-hidroxi-3?-nitro-3-blfenllszhIfohsav;
2' -matoxí~3f -ni t ro-3~bi feni,!karbonsav;
2- mát©xi- 3'~nitro-4-ni fbálikarbonsav;
- k 10 r - 2 - h i d r o x i - 3' - (1 H~ 5 -1 e n r a ο ο 1 i 1) - b .1. f a n i 1;
5“klőr~2-hidroxl~4f - {1.3-5-terrazoi i.i) -bifenii;
S -a 3-k 1 ó r - 2 -hi droxi. - f en i 1) ~ 2 - p i r í dl © ka r bo n s a v;
6- {2-hidroxi -S-met ii-fenili ~2~piradiokarbonná·,·;
S -·· f 2 ~ hl d r ox i - 5 -mer í i - f e ni 1) - 2 - p i ri d 1 n k a rbon sav;
3— ;5-k i ór-2-h iaroxi-5-msziI~f ení 1) -nikof insav;
- Í5 - k 1 ó r - 2 - h í d r ox i ~ f e n i I} - i z ο n i ke t i n s a v;
3' -kiőr-2'-h i droxi-3-biteni1 ka rbonsav;
5f-klór-2f-hidroxi-3,5-bifenildikarbonsav;
»»** *» d~{l~15' ~kibr~27-hidroxi-3-bifení Ifi:} -metanoii1 --metán s z ώ 1 f o-n ami. d;
3' ·· ami no- 2 -h i z r oxi - 3 -ni t r o - fc· i £ en il;
(5' ~klőr~2?-hidroxi.....3-bífenílii)-foszbensav;
S··' -kior-27 -hidroxi-3, 4-biten i iái karbonsav;
57 -klőr-1,2'· ·· di hidroxi-3-bifeni i karbonsav;
S7 -kiór-z7 -hidroxí-3-bí.f eniiszultonsav;
ö-klór-i-metoxi-o7 - ii-i-ιetrazolili -bibanil;
5~xlór-2-mefoxi~i ’ ·· (la-S-tétrazoiili -bifanii.;
6-(5-kicr-2~netoxi-fenzi·-2-piridinkarbonsav;
6- ft-metoxi-o-mebil-feniii -z-pirrdinkarhonsav;
- i 2 -ma t ox i-5 -me t i 1 - £ e n i 1.} - 2 -p i r 1 di n k a r bon. s a v;
- í 5 ~ k 1 ó r - 2 -me t ο x i - 5 ~met i 1 ~ f a ni i} - n. i k o t i n s a v;
2- ξS-kiőr-2-metoxi-fenii í -i zord. kot insav;
S7 -kiór-z7 ,metoxi-z-bíbení i.karbonaav;
5f-klór-27 -mst exi-U, S-bi f eni iái karbonsav;
d- í 1- ( 57 -fclór-z7 -metoxi-3-bibení li 1} -metanoil 1 -metáns zni f onémád;
d~ i27 -metoxi-37 ~n.it ro-· 3-fcifeniizi j -acatamld;
(57 -kiör-z7 -matoxí-3-bifaní üli ~fosztonsav;
37-kior-27-mebox.i-3,4-bibeníiáikarbonsav;
57 -kiór -4 - b ídro x i-27-met ox i-3-b ífani1ka r b on sav; és a7-kiőr-z7-metoxí-3-bíbenilszulf onsav.
A. thromfoocytopemís találmány szerinti kezelése a vérlemeze-képződés fokozása révén valósai av.
A ' ·» a inasom a xazazrtz beadás7'' („ooadminí stering77} kifejezés egy jelen leírásban ismertetett 220 mimetikus vegyaietnek és egy vagy több további, a thrombooytopanda, ezen beiül, kemoterápia által indukált thrombocytopsnis, valamint csontvelő-transzplantáelő és más, dtpresszált vérlemezke-termeiéssel együtt járó állapotok kezelésére szokásosan alkalmazott hatóanyagnak az egyidejű beadására, illetve szeparált, tetszőleges sorrendben végzett beadására vonatkozik. A jelen leírásban alkalmazott „további egy vagy több hatóanyag” kifejezés magában foglal minden olyan vegyületet vagy terápiás szert, amelyről ismert, hogy a TPO-val vagy egy TBC* mimetikos vegyüiettei történd beadáskor előnyös hatást fejt ki- Amennyiben a beadás nem egyidejűleg történik, a vegyűieteket előnyösen egymáshoz képest közeli időpontokban adjuk n·'·-, \ az sem. jelent problémát, ha a vegyűieteket eltérő dőzisformákbán adjuk be, például az egyik vegyületet topikálisan alkalmazzak, mig a másik vegyületet orális úton adjak se,
A találmány szerinti T?0 mimetikus vegyaletskkei alkotott kombinációban történd felhasználásra szolgáló további egy vagy több hatóanyag példái közé tartoznak - egyebek mellett ··- a követ ?eró hatóanyagok:: kemssrotekt. ív vagy myeioprotektiv hatóanyagok, például G-C3E, BSlöölö [Clemons ef sí.., Bzsaso üancnn Áss, Tnts’rntnr, ó?, 12? (1093)1, amifostine (Ernyői; [Fitecher et ai., SmabJé Qszkzos tv dtntr,, ?, fős-fád (fóöüjj, EGE, Xt~ll,
MCP-4, lí-í-beia, AcBDKP -.daadron et ai., Stsn Cttts, 17, 100Ivó flbd; TNF-a, TGE-b, áiP-la [Egger et a.d, óm. Mmmos
TtaassL, , 22 (Suppl, 2) , 34-35 (1398)], valamint más, apoptopicus, túlélési vagy proiiferativ tulaidonságűként azonosított molekaIák, «· * * «*«*
A korábbzakban kimutatták, hogy & ypo sz őssejteknek (szem telis) a perifériális vérbe történő bejárásánál. az őssejtek mobilízátoraként fejt ki hutást fleumann, ’ít A. et el., Cttűtitts, Ctrl:. ö Hot, íme,, u, 4 7-56 (2550; j , őz az aktivitás az össejtmobilizátoroksal, például a G-SCF-íei szinergiáéi tat [Oomoio et ai., Btoot, 93, 2793-2006 :1579/). így a találmány szerint;. Tőd mimetikus vegyületek felhasználhatok a myeio-ablat.lv kemoterápiával kezeit betegek esetén a baematopoeticns össejt-transzplsmtáeiöra szolgáló leukspharesi.s előtt a donorokban a vérkeringésben levő őssejtek számának a növelésére,
Hasonló módon a 771 stimulálja, a myeloid sejtek, különösen a yranaiotifa/makrofág eredetű myeloid: sejtek növekedését (5 58 9 537. számú amerikai egyesült, áiiamokbeii. szabadalmi, leírás) . A urántleolta/makrorág progenltotok olyan myeloid eredetű sejtek, amelyek neutrofilekként, monoeitákként, bazofilekként és éözinöfiiekkénf érnek meg. A találmány szerinti vegyületek ily módon terápiás felhasználást nyerhetnek neutropenicus állapotokban szenvedő betegekben a sertroli lek proliferáoiöjának a stzeni áfásában.
A találmány szerinti TH> mimetikus vegyuletekkel alkotott kombi náci óban történő felhasználásra szolgáló további, egy vagy több hatóanyag egyéb példái közé tartoznak .....egyebek mellett — a következő hatóanyagok: Őssejt-, megakaryoöyta-, neutrofilmobílizátorok, például kemoterápiás szerek {például oytoxan, etoposide, cisplatín {Bailestrero et az., ötcctost, S9, 7-13 (2580)1, kemokinek, Π,-8, Gro-beta (Kinő, A. G, et ai., 71 lénns., 164, 3774-3782 (2:008)1, receptor' agonista vagy antagoniéta suti testek, kis raéiekalá; jé ettöMs vagy reéeptor agoni,S“ ták vagy an tagon isták, SCF, kitti ligánk, adhéziós molekula inhibitorok vagy antitestek, például anti-VLA-4 (Rikata T. et ál., kxr, nstst,,, 23, 311-317 (yögbgj vagy antiÍ-:CD44 klerraeaien Rk ei aL, Btdöt, 92, 394-332: 0998) }, oítokin/katsokljn/interleu~ kín vagy receptor egonista vagy antagorista antitestet, MCP~4 íBerkhioút, T, A. et ah, a. Slot, Gőte,, 272, 16404-134013 (1997); Gguceíoni Ph et a.),, ak Ere.. Meö. , 183, 2373-2384
11990)),
Alvel a faiaimány szerinti oytgyászétilap aktív vegyuletek
TPö mimetikunokként fejtik ki a hatásukat, a vegyaietek terápiás felhasználást nyerhetnek a thnombócy topeniá: és más, depresszált vérlemezke-termezéssel kapcsolatos állapotok kezelésében
A jelen leírásban alkalmazott ,,thrombocytopén la kifejezés széleskörűen értelmezendő, arai macában foglal minden olyan állapotot, amelyben^ a vériomezkék száma a normálisnák tekintett, illetve: egészséges «gyedekben, a kívánatosnak tekintett érték alá csökken. ismert, hogy a thrombocytepéniái számos tényező klváithatga, amilyenek ..... egyebek mellett ..... például a következők: sugártenápia, kemoterápia, immunte rápis, immun thromhocytopénícus purpura: íiliO Inassal, Ok E., Gmmuras ra Hnmrozoor, 37, lappi. 1, 1-49 11020)1, myelödysplast i ess sztudzéraa ®2S), aplasticas anaemia, AMI, CHL, virusfertőzések (ezen beiül egyebek mellett — HÍV, hepatitis C, parvovirua), májbetegség, myeléábiatic, csontvele-trsnszpiansácr ö, ossej t-transzplantáelé, perifériális vér őssegt-transzplantáciő, progenítor sejt ♦ X * ”ί· defektus, őssejt és progenitor sejt. polimorfizausok, Tpo defektusok.,. neutropenia [Savai, N., J, LaaröCZ’zt Bros., j>S, 137-143 (zbSOjj , depprltikgs sej tmobildzágió [Kg tér, D. Ji, dseigess: ϊκ HERő’rtLDSY, 37, Suppl„. 4, 41-43 (.2000?·}., proiiferáciö, aktiválódás vagy differenciálodás. A találmány szerinti győgyászatílag aktív vegyületek az állapotot okozd egy vagy több tényezőtől függetlenül f oltasz ná Ihatok st thrombocytopenia kezelésére. A találmány szerinti yyogyészazilap aktív vegyületek: akkor is felhasználhatók a ihromboeyfopenia kezelésére, ha az állapotot okozó egy vagy több tényező nem ismert, illetve még nem szenosizeit.
A találmány szerinti vegyületek profilaktikus felhasználása. mindem olyan esetben, szóba jöhet, ahol vérveszteség vagy a vérlemezkék számának a csökkenésére lehet, illetve keli számítani. A találmány szerinti vegyületek profiiaktifcus alkalmazása felerősíti a vérlemezkekel, illetve megkezdi a vér lemezke-termelést még a várható vérveszteség vagy vériemezkeszám-csökkenés előtt. A találmány szerinti vegyületek profilaktikas felhasználása kiterjed — egyebek mellett -- például a t ranszplantáolös^ műtétekre, az: egyéb sebészeti beavatkozásokra, a szülés előtti anesztéziára, valamint a bálprotekcíóra.
A korább lakban már kimutatták, hogy a humán, dendritikus sejtek expresszi! ják a TPő receptort Ibumamotö ef sí., Be. dl fínre., 105, 1025--1033 [19377], és a T.PO a dendritikus sejtek hatásos mobilisátora. A találmány szerinti TBO mimetikus vegyi letek vakcina adjuvánsként Is felhasználhatok, ahol a vegyületek fokozzák a dendritikus: sejtek aktivitását és
-ír * « * ♦*** ♦**
mobilitását. A dendrit ikás: sejtek aktivitásának és xosibrási··· nak a növelése révén a találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyúietek orálisán, transcetma1isan vagy szurkosán bejuttatott vakcinával és/vagy immunmodulátorral alkotott kombinációban beadva immunológiai adjavénéként is felhasználhatók.
Ismert, hogy a Ipa különféle hatásokat,, például antl-apeptopious/túlélési hatásokat gyakorol a megakaryocytákra, a verlemezkékra és au őssejtekre, továbbá proiíferativ hatással van az Őssejtekre és a mega ka ryocyt a sejtekre (Fater, D. J., Stnrsass in HgnnzoLOor, 37, Supp 4, 41-49 (2000; j . A Ipo ezen hatásai hatékonyan növelik az őssejtek és a progenitor sejtek számát, és Így szinerget í kus: hatások lépnek tel,, ha a fpo-t más, difiereza iáiadást indukáló oitokisekkel együtt alkalmazzuk.
A találmány szerinti TPO mimetikus vegynieéefc felhasználhatok a sejtek túlélésére vagy proliferácíógára la más olyan hatóanyagokkal együtt, amelyekről ismert, hogy elősegítik a sejtek túlélését vagy prolitstációiát, ilyen hatóanyagok - egyebek mellett - például a kővetkezők: G-CSF, 111·· -CSF, ΨΡΌ, k-CSF, EPG, Gro-beus, IL-li, SCO, FLT3 ligard, L1F, ΙΕ-3,, IL--S, IL-1 vagy 1L-5, illetve az előbbiekben említett hatóanyagok biológiailag aktív származékai,, KT6352 (Shiotsu Y, az al,, Fis, Ηεααυ., 26, 1135-1201 (1996)1 , uteroferrin [Laurenz, 1. C, eé al. , Cone. Bioamn. t Psrs., Pást a, Peruiorosz,
116, 369-377 (1997)), FK23 {Hasegaea T, ez al,, lei. J.
Iwstgsáámn, 19, 103-112 (1936)} és őssejtek, progenitor sejtek vagy Ipo receptorokat excresszalo egyéb sejtek esetén antiapoptotlcus, túlélési vagy proiíferativ tulajdonságúként *,**:*: X* * * ,
X ♦ * * * «ΧΛ·* * **$ ««X χ* * *·« * X >«ί· azonosított más molekulák,
A TPO mimetihomok hatákonyságát a követkéső vizsgálatok alkalmazásával határoztuk meg,
Lnclferáz vizsgálat
A találmány szerinti vegyüieteknek mint a TÖR receptor mimet íkomáinak a hatékonyságát az. ismert Iucíteráz: vizsgálattal [karó eb n., buctaac Aerss: Rsstaaca, 23, >23>-32á> (1995} ? és
Seidei et ai,, P?oc. Bánt. Ac&d. Sor, USA, 92, 3011-3045 (1995)1 határoztak meg, azzal az eltéréssel, hogy a HepGz sejtek, helyett ebben a z esetben egy ITCn-részpont ív BaF3 sejtvonalt (Rigón. eb ad,, Tkot. §sr. kent, bei, USA, 39, 5540-55:44. :(1992)) alkalmaztunk.. A ural sejtek a primer rágcsáló és humán, csontvelőse j tökben megfigyelt. SEAT (szignál t tana zouktorok és transzkripciós aktivá torok) aktiválás jellegének igen jól megfelelő l'Rö receptorokat expresszálnak,
Prol1feráolős yf zsgálat
Az előnyösebb találmány szerinti vagyöletek közül néhány aktív volt egy humán üTUTPo· segtvonal alkalmazásával végzett in vitáé prol iterációs vizsgálatban. Az UT7TRO sejtek egy olyan humán megakaryocytlees sejtvonalat alkotnak, amely egy olyan Tpo-H-t expresszál, amelynek túlélése és növekedése a
TPC· jelenlétől függ (Komatsu efc ai,, Btoot, 87, 4552 (1995)1,
Dlf férene1álódá s1 v1zs gá ka t
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek közül néhány pozitív eredményt adott a humán csohtvelősegtekfobi származó megakaryocyt.ák mattráció jóban is, Ebben a vizsgálatban tisztítóin humán ÜD34·'· progenítor sejteket a tesztvegyületeket tar** *«·** **
Λ » « » · \ X « » «, * « «·< «. * <
x V * »' V ό ;,n frdX ···taimaző folyékony közegben lö napon keresztül inkabáltunk, majd áramlásos fflow) ci iometnával mértük a megakaryocyticus markor transzmembrán glikoprotein CDil-et (gplibj eapresszálő sejtek számét (lásd: Cwlrla, 3, E, et az., Sczssce, 27 6, 1666
Ö.6W) 1,
A találmány oltalmi körébe tartózó győgyaásátilag aktív vegyüietek ezt igénylő emlősökben., köztük emberekben T.FO mimét Ikumö kkaüt a 1. ka Ima z háté k.
A 1 női leráz vizsgálatban Oyööl ah ás 16 sM közötti koneentráciő~tartományban néhány előnyös találmány szerinti vegyület a kcrítroil. körülbelül A---1ÖÜ %~ának megfelelő akti váciét mutatott. Az előnyös találmány szerinti vegyül ezek 0,öö3~3ö ph konoentrációban az ÚTlTkO és a 32:D-~mpl sejtek proliteráciőját is elősegitették, áz előnyös találmány .szerinti vegyüietek ö,SS3-~3ö jüi konoent rázd. óban a CS4I megakaryocy ticus vizsgálatban is aktivitást műtattak.
Az: ilyen kezelést igénylő betegeknek hagyományos beadási műszerekkel, ezen beiül -- egyebek mellett — intravénás, intramoszkaláris, orális, szuőkután, zntraöermalis és pareetstslis ütőn abba tjük. be a hatóanyagét,
A találmány szerinti, mc rt ősz Is i . v \e szokásos dózisformákba, például \gs nK, < ’Ί«. ,a oa vagy A n j e k t álba t ó kés z i t mé evekbe é p i t j ü k b e« Szil ár d vág y f c 1 y é kon y gyógyszerészezi hordozókat alkalmazunk. A szilárd hordozók körébe tartoznak ·— agyebek mellett ....... például a következők:: keményítő, laktőz, kaicíum-szulfát-dlhidrát, gipsz, szacharóz, tálkám, zselatin, adar, pekti.n., a\l.mv.ga, ragιλ-azteará:
és sztearinsav. A folyékony hordozok — egyebek mellett — például a következőket foglalják magukban; cuzorszirup, mogyoró-olaj, olívaolaj, fiziológiás sóoldat és víz. A hordozók vagy hígítók önmagákban, vagy egy viasszal együtt a hatóanyag késleltetett felszabadítására szolgáié anyagokat, például giioeril-monosztearákot vagy giiceril-diszzearátot is tartalmazhatnak,, A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változtatható, általában azonban dőzisegységenként körülbelül 25 mg és körülbelül 1 g közötti értékű. Amennyiben folyékony torönzőt használunk, a készítmény például szirup, eiizir, emulzió;, lágy zselatin kapszula, steril injektálható folyadék, illetve vizes vagy nemvízes folyékony szuszpenzio formájában lehet .
A gyógyszerkészítményeket a győgyszerkémia szokásos módszereinek alkalmazásával állitjuk elő, például a komponensek keverésével, granulálásávai és zab!érték esetén kívánt esetben préselésével, Illetve az összetevők keverésével, töltésével és oldásával nyerjük a kívánt orális vagy parenteralis termékeket .
Egy találmány szerinti, gyógyászati ízig aktív vegyü latnak egy fentiekőeu ismertetett gyógyszerészeti döziseyységben. lévő dózisa hatásos, nemtoxikus mennyiségű, előnyösen 0,001 mg/testtómeg-kg és 100,0 mg/testtömeg-kg·, még előnyösebben 0,001 mg/testtömeg-kg és 50 mg/zesftömeg-kg közötti értékű. A TOO mimet!kumoz igénylő beteg kezelése esetén a kiválasztott dózist előnyösen naponként 1-0 alkalommal, orálisan vagy páréntorális úton adhatjuk be. A párénteralis beadás előnyös formái közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: topé kális, rectalie, traosdermalis, injekciós vagy infúzióval végzett folyamatos beadás, A barnán betegeinek orális úton bebum, dózlsegységek előnyösen 0,05-3500 mg hatóanyagot, tartalmaznak, Előnyösen a. kisebb dózisokat alkalmazó orális beadást használjuk. Amennyiben azonban biztonságos és a beteg számára kényelmesebb, nagyobb dózisé parenteralls beadást is ai kaIma zhatunk„
A beadandó optimális dózisokat az ezen. a területen jártas szakember egyszerűen meg tudja határozni. Ennek értékét többféle tényező befolyásolja, amilyenek ........ egyebek mellett ....... például a kővetkezők: az alkalmazott konkrét TOO mimetiknm., a készítmény erőssége, a beadás módja, valamint a betegállapot előrehaladottságának a mértéke. A kezeit egyedi betegtől függő további fényezőket is figyelembe keli venni, a dózisok' beállításánál, amilyen például a beteg kora, testtömege, táplálkozása, valamint a kezelés időtartamé,
A Tkő mimet1kun aktivitás kiváltására szolgáló találmány szerinti eljárás során egy ilyen terápiát igénylő betegnek a TPO mimetikus aktivitást indukáló mennyiségben beadunk egy találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegydletes.
á találmány magában foglalja egy (VI) általános képietű. vegyüietnek egy IPO miméti kunként alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználását is.
A találmány magában foglalja agy (VI; általános képietű vegyüietnek egy terápiás felhasználásra szolgáló győgyszerkészitmény előállítására történő felhasználását is.
A találmány magában foglalja egy (VI) általános képlett vegyüietnek egy vér lemez ke-terme iés: fokozására szolgáié gyógyszer készítmény előállítására történő felhasználását is,
Λ találmány magában foglalja. egy (VI} áltslánoz képlet ü vegyüietnek egy thrombocytopenia kezelésére s_,lzels. gyógy szerkészltmény előállítására történő leIhasstálasát le.
Ezenkívül a találmány tárgyát képezi egy Téő mimet lkomként történő felhasználásra szolgáló győgyszerkészítmény is, amely egy (VI) általános képletül vegyül etet és egy gyögyászatilag elfogadható: hordozót tartalmas,
A találmány tárgyát képezi továbbá egy thrombocytopenra kezelésében történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény Is, amely egy (VI) általános képiért vegyületet és egy 0'og\ai„otllag elfogadható hordozót tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy vérlemezke-termeiés fokozass.rs szolgáió gyógystérkészítmény iá:, amely égy (VI): általános képletö vegyületet és egy gyógyászatirag elfogadható 'hordozott fa rtelmaz.
Amennyiben a találmány szerinti vegyül, e te két a találmány szerinti eljárásnak megfelelően adjak be, el nem fogadható toxikológiái hatások nem várhatok,
Ά találmány szerinti, gyögyászatilag aktív vegyüieteket más hatóanyagokkal, például más, thromböcyropenia, ezen belül kemoterápia által indukált thrombocy topánra., valamint csontralő-transzplantáéió kezelésére, valamint más, depresszált vériemezke—termeléssel együtt járó állapotok kezelésére szokásosan alkalmazott vegyüietekkei, illetve más olyan vegyületekkei »r * * * ** * együtt Is beadhatjuk, amelyeket TPO mimétikomékral kombinálva s z e ka sós a n a 1 ka Ima z n a k.
Figyelembe veendő ekvivalensek
Az ezen a területem jártas szakember számára könnyen felismerhető, hogy az (X) és (IX) általános képleté referencia vegyeletek fsatemez formákban is lehetnek. Például az (1; általános képletű referencia vegyületben a két nítrogénatom közötti. kettes kötés átkerülhet az alsó nítrogénatom és az AP ssubeztituens közé. Az (X) és (11.) általános képleté referencia vegyüietek egyik tautomer formáját a (IV) általános képietű vegya. 1 efként ábrázó 1 ha t juk,
N-k
H ahol az „ü csoportok jelentése a fentiekben meghatározott.. Valamennyi ilyen vegyület a találmány oltalmi körébe, illetve az (I)· és (11) általános képlete vegyúletek körébe tartozik.
Véleményünk szerint a fenti leírás ismeretében az ezen a területen jártas szakember teljes térjeleimében meg tudja valósi tani a találmányt, A következő példák csak a találmány illusztrálását szοIgá1jak.
A 4f - (ék - [X- <3,4-dim&tiX-£énil) -S-metiX-S-oxo-X .·5~ύίΚχάκ-·~4~
aX öáX X X fása.
& > 5 *Bxóm-2-ηi tro-fenőX
22,0 g (0,34 mól) nátrium-nitrát 40,0 g tömény kénsav és 70,0 mi vir el egyé vei készített és 10 :'C-ra hűtött oldatához lassan hozzáadtunk 32,2 g (0,12 mól) 3-brém-fenoit. A reakciókeveréket keverés közben 2 éra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, maid hozzáadtunk 200 mi vizet. Az Így nyert keveréket dietil-éterrel extraháltak, ezt követben a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtök, majd a szőrietek betöményífettük. A maradékot szilikagéien gyorskromat ugrat árva. tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:50 térfogatarányű etil-acetát/hexán oldöszerelegyet alkalmaztunk. Siószőr 20 %-os kitermeléssel 8,1 g cimvegyületet izoláltunk (olvadáspontu 40-42 °Cj, majd sárga, szilárd anyag formájában és 12,7 g mennyiségben (31 i-os kitermeléssel) a nemklvánt izomert, a 3-bróm-i-nitro-fenolt különítettük el (ο1vada spont: 123-127 n C) .
b) 3' -kzdrcxz-tf -nitro-t-bifeniikarbonsav
2,IS g (0,01 mól) 1. példa a) lépés szerinti termék, 1,71 g (0,0105 mól) (4~kardoxi~fenii) -bcronsav, 10,0 ml (0,02 mól) 2 d vizes nátrium-karbonát-eldat, 0,5 g tetrakzszJtrifenal-ioszfin)-palládium(0) reagens és €0,0 mi 1,4-diozán oldatát nítrogénatmoazférában keverés közben 24 órán keresztül viaszafolyató halt alatt tattal.haló i reakeiókeveréket lekötöttük, ezt követően bepároltak, majd a maradékhoz hozzáadtank 100 ml 6 M sósavoldatot. A szürke csapadékét kiszűrtük, vízzel, majd dietil-éterrel alaposan mostak- Szürke, szilárd anyag formájában és 2,3 q
me η n y i s égbe n (00 %-os kitermeléssel) a cimvegyül etet nyertük.
fel-HbR (300 MHz, ŰHSO-dgO δ (ppml; ; 13,5-10,5 (széles s, 2H) ,
8,06 (d, o - 8,4 Hz, 2H), 8,08 (a, 7 - 8,6 Hz, IH) , 7, 83 (d, 0
- 8,4 Hz, IH), 7,4 5 (d, a -1,8 Hz, IH), 7,35 (dd, J - 8,6, 1,8
Hz, 1H; , e} 4!-Amxno-3'-hiöroxi“4”bi£enilkarbonsev~hldroklorid
1,6 g (0,0062 mól; 1. példa bi lépés szerinti vagyaiéi,
75,0 ml etanol, 00,0 ml váz és 2,0 ml (0,0062 mól) 3 M vizes nátriam-hidroxid-oidat elegyér 0,2 g 10 romegi-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 érán keresztül 34 5 kPa {50 psl; nyomás alatt hidrsgénezzak.
Ezt kévetőén a reakciökeveréket szartak, a. szöriethez hozzáadtank 25,0 ml 3 H sósavoldatot, majd a keveréket bepároltak, Á maradékot kevés vízzel eldörzsöitük, amelynek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 1, 10 g mennyiságben í
(.72. t-oa kxterme.léssel) nyertük a címvegyüietet. 'Ή-HHR (üOO HHz, OdSO-dg) δ (ppm): 10,90 (s, IH), 10,5-8,5 (széles s, 3H(,
3,03 (a, J - 8,2 Hz, 2H{, 7,71 (d, J - 8,2 Hz, 20), 7,41 (d, 0
- 3,2 Hz, IH), 7,36 (d, 0: -1,6 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J - 0,2, 2,6
Hz, IH).
d> 1~ (3,4-Dimatil-renil( -S-metil-S-ozo-O-plrazolin
17,7 g (0,1 mól.) (3,4-dimetil-feni 1k-hidrazin—hidroklorid, * * ϊ φ <*φ * **« ♦* *
13,0 g (0,1 mól; etli-acetoacetát és 8,2 g (0,1 mól) nátrium···· cetét 250 ml jégeoettei készített oldatát keverés közben 24 órán keresztül visszafolyató bűző alatt forraltak.
Ezt kővetően a reakciókeveréket leültettük, majd bepereltük, A maradékot feloldottuk I liter ölet!i-éterben, majd az oldatot ötször 200 ti telített, vizes nál.rzum-hidroqén-karbo~ nát-oldattai óvatosan mostok, A. dieti1-éteres fázist bénárólkuk, amelynek eredményeként 76 %-cs kitermeléssel 15,4 q oltvegyüietet nyertünk. J'H-HM:R (3öö 51Hz, DMSO-dg) ő (gom; : 11,30 (széles s, l.H), 7,49 jé, ő ~ 1,4 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J ~ 3,2
Hz, 1.S), 7,14 {d, J - 3,2 Hz, 1H) , 5,31 (s, 1H) , 2,2ö (s, 3H) ,
2,22 (a, 3H) , 2,55 (s, 3H) . MS (ES) m/z 203 (bébi , ©> 47 [I- (3,4-DrmetrI-fenzl) ~3~ís.©tll~S-ox:o-X, 5-d£hidr©~4~
-pxrassoXiXidén j -hldxasinso) -3f -hidroxf-é -bifenllkarbosssav— —h®mih.idráfc
1,5 q (0, 0:044 moll i. példa c) lépés szerinti vagyaiéi 15,0 mi 1 H sósavoidattai készített szüszpenzlőját 5 bl-ra hűtői zűr, majd cseppenteni hozzáadtuk 5,32 g (5,0046 mól; náiríum-nítrit 5,0 mi vízzel készített oldatát, A sárga keveréket további 10 percen keresztül. 5 °C-nn kevert ettük, ezt követben hozzáadtunk előbb egyszerre 0,852 g (0,0044 mól) 1. példa d; lépés szerinti, vegyüietet, majd részletekben 1,8 g (5,022: mól) nátriam-midrogán-karboráfot és 20:,0 ml etanolt, ezáltal biztosítva, hogy a reákelőkeverék végső pH-értéke hozzávetőleg 7-3 legyen, A vörös oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertéttük,
A reakciokeveréket szűrtük, ezt követően a kiszűrt vörös.
* ** ** szilárd anyagot 30,0 ml vízben szuszpendáltuk, majd tömény sósavval megeavanyitottuk.. Szűrést követően narancssárga por formájában és 0,68 g mennyiségben {35 t-os kitermeléssel} nyertük a cimve gyűl etet., Olvadáspont: 280 *C {bomlik} <. HO-HMR (30 0 MH z, Db S 0 - d íO δ {ppm} : 13,63 } a, 18} , 13,2-12,2: {s z s l e s s,
181, 10,32 {a, Ibi, 2,02 {d, 0 = 6,2 Hz, 231, 7,73-2,00 {m,
581, 2183 le, 8,2 Hz, 121, 7,31 {d, 8 - 5,4 Hz, 181, 7,23 {a,
18} , 7,13 ld, 0' - 8,4 Hz, IHj , 2,30 }s, 38), 2,26 {s, 38}, 2,2 {s, 381 ..
áment á r an a 1 i z i s C a 5 H zy bg C2 számitett ('%;)- C 66,51;
mért í 10 : C 66, 74;
- 0,5 HsO c-sezegképletre
5,13; 8 12,41;
5,03; 8 12,36.
4f - {18 - {1 - (3,4 -dimeti 1 - feni 1} - 3 ~$e ti 1 - 3 - oxo - X, S - dzh i dr o ~
-hidxazxato 1 -3? -hidroxi-3-bifenilkarbonsav
a) 3' Bxdre.xá-4 ·' -ni tro-'3-bifs?nilkarbonsav
Megismételtük az 1. példa bl lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, nagy {3-karboxi-feni.l} -boronsav Helyett ebben az esetben {4~ksrboxi~fetil}-boronsavat alkalmaztunk, Barna por formájában és 1,75 g mennyiségben {68 1-os kitermeléssel} nyertük a cimvscyeletet. J'H-8MR (100 MHz, SMSO-dg} δ (ppm) :: 13,16 {széles s, IHi, 11,18 {s, in}, 8,20 íd, >3 - 8,3
Hz, 1R1, 8,03 {d, J - 8,6 Hz, 28} , 7,96 idd, 8 - 7,8, Q:,S Hz,
181, 2,86 it, á = 7,8 Hz, 18}, 7,45 {a, 181, 7,34 fd, 0; =
6, Hűt, 18}.
< φ * ;»· ♦» « *« ♦ »* *
4“Ααχηο-“·3? -hidrcxI-3-bIfeaIIkarboasav~hIdroklorId
Megismételtük az 1. példa ej lépés szerinti eitárást, aszal az eltéréssel, hogy 3? -hl.droai-4! -niéro-3-bifeniikarbonsav helyett ebben a? észtté·' 3f“hidroni-4z-nitre-á-birenilkarbonsavat alkalmaztunk. Cserszinü, szilárd anyag formájában és 1,32 g mennyiségben 16 3 i-aa kitermeléssel) -nyertük a ezrnve-
áto etet. “H-HMH 13 00 MHz, IMSO-dg; δ Ippm): 10,96 (s, 18)·,
10, 5 -9, 5 (szeles a. 3H), 3,12' (t, ü 2. ,6 Hz, IH) , 7,96 (dl, Ο-
~ 7, 9, i,; 3 Hz, 18) , 7,86 ódt, J - 8,2, Ι, 3 Hz, IHj , 7,62 (t, 7
:::: 7, 9 Hz, IHl, 7,44 id, 0' - 3,2 Hz, Ili , 7,35 (d, ü - 1,9 Hz,
18 í , / ( .2 i. idd, 0’ ~ 8 ,2, 1,9 Hz, IH) .
c) 4* ~ (H ” [1- <3,é-Dinatii-fenill-S-Esatll-S-oao-X, S-dihidro-á-
-pirazoliisdsa] ~hi.draEi.no} -3Z -hidrori-S-bifanilkarbönsav·
Megismételtük a z 1. példa e) lépés szerinti eljárást, az-
za 1 az e11érésae1, hogy 4-amiηo- 3' -hidrοni - 3 -bifeni1karPοnsav~ “hidrokiorid helyett ebben az esetben «-amino-d'-hidroxz-i-biieniikar:bonsav--hi-dtokisridot aika Ima z tank. batahessatga, szilárd anyag formájában és 1,04 g mennyiségben fői i-os kitermeléssel} nyertük a nimvegyhletet. Olvadáspont: 182 ftC (bomlik). 't--SS Old éné, hMSé-dy δ ippm): 13,22 is, Ili, 13,1a is.
ISI , 10,69 (s, IS), 31 16 [s, 181, 7,,94 id, ü - l'l Hz, 17 1;,
7,88 (d, J - 7,9 Hz, IH) , 7,73-7 ',71 im, 28) , 3,66-7,37 (m,
2H) , 7, 32-7,30· (m, 2HH , ?,·26 id, a - 8,3 Hz, 18), 2,31 is.
38'} , 2,27 (a, 38), 2,22 (s, 3Hz ,
Sz eme nt átana i zz is C IdbzzSzÜá * 0,25 HaO összegképletre;
számított (1) : C. 67,18; H 4,97; 8 12,53;
6%) : C 67,26; H 4, 96; H 12,46 » »χ * χ példa & 3'' ~ {áT< - [ 1~ (3,4-döséfeál-f éaxl? -3--ae tll-5-οχο·!, S-dihidro-4-pirázolüidén 1 -hidrasino} -2? -foádroxi-3-bí feni lks.rbonsav előállítása
a) 2-Bróm-S-norro-renoi
Megismételtük ez 1. példa ai lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy 3-brőm-fenol helyett ebben ez esetben 2~bróm~fenoit alkalmaztunk. Csillogó sárga, szilárd anyag formájában és 18,3 g mennyiségben (2b %-os. kitermelésselj nyertük a eimvegyületet, (3 öt Máz., CtsClg} § (pgmj ; 11,12 is,
1H1, 2,13 (d, u - 7,3 br, 12}, 7,00 }é, a - 7,2 Mz, Ml, 6,32 (t, 1 - 7, 9 «z, IMI b j 2-S.r óm- 6 -ait.ro-anizol
10,3 g (0,0435 mól) 3. példa a) lépés szerinti, vegynlet,
3,4 ml (0,0054 5 mozi) metál-góbié, 1,2 g (3:,O332 moll kálium-karbonát és 230 ml acélon keverékét 24 órán keresztül keverés közben viaszatelvett ható alatt forraltak:.
Ezt követően a reakciókeveréket bepároltak., a saradé kot pedig viszel eidorzsöltuk, amelynek eredményeként 7S %.-o.s kitermeléssel 8,7 g eimvegyületet nyertünk. ^H-NSR (30b MHz, Cbeigj δ (ppmi : 7,81-7,74 (m, 2Ü) , 7,13 (t, dm- 8,1. 2z, M),
4,02 (s, 32),
E i eme n t á r a na1 Íz i s C 7 2y2QjBr ő s ssegképlet r e:
számított (%}: € 38,24; I •i 2,81; 1 1 6,04;
mért (%}; C 30,30; i 1 2,53; : 4 5,73.
mért
A ·» * ♦ * # » ,· >vo ♦*< * * *« ♦* <·γ ·
c) 2 ' üfezoxi - S’ -nikro-S-bifonilkasíbonsav
Megismételtük az 1. példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, rogy ez S-brőm-2-nitro-íencl helyett ebben az esetben a 3. példa b) lépés szerinti vegyületet alkalmazzak, és a 3-karbozi-íenii-bnronsav helyett é-karbozi-fenilboronsavat használtunk. Gserszinü por formájában és 2,13 g
mennyi segben tál 1 -os kitermeléssel) nyertté a cinvegyűletet.
bl-hMA Oda MHz, OMSO-dg) δ (ppm): 8, 12 is, IH), 3,03 ;d, o
7,9 Hz, IH), 1,94 (dd, J ~ 7,9 Hz, 1 ,o Hz, Ifí), 7,35 (d, u -
7,3 Hz, IH), 7,76 (dd, σ - 7,5, 1,5 H z, IH) , 7,66 (t, a - 7,5
Hz, In), 7,b S (t, 5 7 - 7,9 Hz, 18), 3,1 6 (s , 3H s ,
d) 2' -Hidboati-S' - ni bro -3 -bi<'snilkaxboúsw
2,13 g ( 0,0G7 7 mól5 3. pálos ο) lépés szerinti vegyület.
25,0 ml jege set és 2 5,0 ml 4 8 remegi-; rs vizes hidroyén~bromíd~~
oldat elegyít keverés kozoer 5 érán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk.
A reakoiőkeveréket Ishűtöttük, majd szűrtük, amelynek
eredményeként < j jk y t·. < j oű por formájában 757 1 -os kitérnéléssel
1,3? g cimvegyüietet ny er t űn ko *u-ÜMH : (300 MHz, DMSO-dg) δ
(por): 13,90 (7 ;·, lüí, 10, 66 (s, IH), 8, 12 }t. .1 === 1,7 Hz, IH),
8,07 idd, d - 8,4, 1 /7 Hz, 18} , 7,98 (dt, 1 ::: 7,8, 1,5 Hz,
IH) , 7,7 9 (dt, J — 8, ? .1 1,7 Hz, 5.H) , 7,74 ( dd, J =* 7,5, 1,7
Hz, 18), 7,62 (t, J ::: 7,0 3 Hz, 1.H7, 7,5' 7 (dd. J - 3,4, 7,5 Hz,
lüj .
e) 3 -Aaioo - 2( -hidroxi -3 -bifenilharbonsar-hidxokloxid
Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel,, hogy a 3f -hidroxi-'b -ni ézo~4-bifeniikarbon***< * ** »* * « * »*<
sav helyett ebben az esetben a 3. példa d) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Barna, szilárd anyag formáiéhen ás 1,51 g mennyiségben (kvannitaziv kitermeléssel! nyertük a cimvegyü-
letet. '20-522 1300 MHz, DMSO-d6) S (ppm) : 11 ,3-5,7 (széles s.
in), 8,06 Is, la), 7,55 id, 0' - 7,8 Hz, Id), 7,72 id, d - 7,8
Bt, 1H) , 7,61 )t, d - 7,8 Hz, in), 7,31 idd, 0 - 7,8, 1,1 űz.
láb, 7,21 idd, d v 7,5, 1,8 Hz;, la): , 7, öl it. d - 7,5 Hz, 15) ,
£} 3f - {.2Γ - [ X- (3:, 4-Disaetil-£euXX> -S-JsefcXX-S-o^o-X, S-déhXdvo-á-pXr&xoXíXXdénl -hádraxlno) -2 ' “hXdroxi-S^bifenilka.x'bca.eav^ —hidrát
Meg Ismételtök az 1. példa e) lépés szerinti eljárást. az-
zal az eltéréssel, hogy a 4!-amino~3í-hldroxi-l-bifenilkarbon-
sav helyett ebben az esetben a 3. példa e) 1épés s zer in11 vs-
gyűl etet alkalmaztak, karancssérga, szilárd anyag formái ában
ás 0 !,055 g mennyiségben (32 n-n s kitermeléssel.) nyertük a oim-
négy 01etet. 21nanásp0nt; •7 7. O <.. <1. Ö k3 (bomlik!. 7--1-7:77. (305 MHz,
öMbö ;-dg) 8 Ippm): 3.3, 76 is, 1H ),13,12 Is, 1H), 3,7 0 Is, lak,
8,12 (s, 1«), 3,57 idd, >. 3 7,7 Hz, 1H), 7,8b idd, d - 7,7 az,
1b) , '7,72-7,56: (m, 8H), 7 7 7 < t ύ',&ν t / 13 lm, 3H) , 2,32 Is, 3H), 7 7 7 X-> / »·.. .
Is, 3.H) , 2, 2 3 (s, 3H) .
Siementáraaaiizis CaznyzOdCb - 1,0 HnO Összegképletre:
számított <%); C 65,21; H 5,25; H 12,17;
mért t%) : 0 65,60; H 4,56; k 12,01 «ϊ * X*
Φ χ· <, uélda
Α 3' ~<2Γ -[1-(4-fcezO-butai-fanzl) ~-3-metil-5Oxo~ly5dihi.dxO~4
-•haaxhidxafc előállítása aj X- <4-~terc-ButxXü<au£X) ~3mmet.xX”S-oxo”3“pxrazolxn
Megismételtük az 1. példa di lépés: szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy (3,4-dimetii-tenil)-hzarazin-hidrokiorid helyett ebben az esetben (4-terc-butil-fenil) -hídrazin—
--hldrofcloridot alkalmaztunk.. Ennek eredményeként 60 1-os kitermeléssel 13,3 g cimvegyületet nyertünk. (3QG MHz,
DMSa-dg) § íppmj :: 11,32 (a, 1H) , 7,68 ;d, a - 7,8 Hz, 2Rj , 7,40 (d, a - 7,8 Hz., 2b b, 3,32 (s, 1H) , 2,09 is, 3H) , 1,33 (s, OH).
b) 3' ~·{2Τ - £1~ <4~é©xe~BufeiX“£a»XI} -S-mebiX-S-oao-l, S-dxhXdro“4-pxrazoXiXxdéá]-Hld&axxnó}-2 *-hXdroxx-S-bxfenxXkaxbonssv—hemihodrát
Megismételtük az 1. példa e; lépés szerinti, eljárást, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben a 47-amino-3'-hidroní-é-biieniikarfconsav-kidrokleríd helyett a 3, példa eo lépés szerinti vegyületet, az 1-(3,4-dimetii-fenilí-ő-metil-S-oxo-r™ -pirazolin helyett pedig a 4. példa aj lépés szerinti vegyületet alkalmaztak. Narancssárga, szilárd anyag formájában és 3,731 g mennyiségben (42 9-os kitermeléssel) nyertük a eimve-
gyuXetet, 01vedáspοnt; 141 w C (bomlik) . (300: MHz, EMSO
-ági δ (ppmi: 13,76 (s, 1H) , 13,87 :s, 1H) , 9,' ?2. is, 1.8 j, 8,1
is, im, 7,93 (ád, J - 7,3, 1,2: Hz, lük, '7,8:3 it, 8 - 8,7 Hz
la), 7,73 (ed, J 0,4, 3,1 Hz, 1H) , 7,63 (t, < 1 - 7,7 Hz, 1H)
7,43 íá, •J - 7,8 H z, 2 H) , 7,20-7,16 (m, 2fí), , 2,35 (s, 3H)
Ζ Λ 04 ;s, Bö.
Elementáranalízis Cg i-pNzOz ->' 0,5 HzO összegképletre::
számit ott (Íj : 1 hl,63y H 5,63y N 11,63;
mért 01): é 6 7, SÍ; H: 5,16; N 11,66.
A 2-asa-3? ~ {- [1- {4~fcereBbut£l-£enll) -3-mefcil-5-oxo-l,S~dihxdro-4~pirazolllidén] -hidrassiao}~S? -klór-21' -hidroxl-lA cimvegyüietet a 8. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa dl lépés szerint i, vegyüiet helyett ebben az esetben a 4. példa aj lépés ezerinti vegyületet aifealmaztnk. toros por tormájában és 0,88 g mennyiségben. (44 i~os kitermeléssel; nyertük a kívánt terítéket.. IS (FSj m/z 566 fMvHj,
-bi£enilkarbo®sav ® XőéXXihasa
a) 6-<5~Kiór-2-meboxi”fenii>-2-piridínkarbonsav
Megismételtük az 1. példa b} lépés szerinti eljárást, azzal az: eltéréssel, hogy ebben az esetben (4-karbOKi-fenii)-boronsav helyett í5~klér~2-metoKÍ-~fenilj-boronsavaf, az 1 példa aj lépés szerinti vegyüiet helyett pedig 6-otőr;-2-pi r j din karbon savat alkalmas tónk.. Fehér por formájában és 6,7 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel} nyertük a címvegyüietet., MS (ES) m/z 264 íhüHj ,
M S “ (2 -Hxdroki - 5 - kló r ~ £ enni) -2 -pír idinkarbon sav yer.f-er:;^ „ 5. cfx; d> lépés szerinél eljárást, azzal az eltéréssel, begy a 3. példa c) lépes szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 6. példa a] lépes szerinte vegyületek alkalmaztak. Szürke por farra iában és 3,5 g mennyiségben (74 i-os kitermeléssel) nyertük a qimvegyületet. 71 (ES) máz 210
Bibi,
e) 6- (2 -Hidro3si“S-kIór—3~niéro”£enii) -S-piridinkaxboGsav
A eímvegyületet a 7, példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állt tettük elő, azzal az eltéréssel , hogy a 7, példa b) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 6.
példa b) lépés _ ' „ ve ' „\d ‘Λ , j' és 1,3 g mennyiségben (73 1-os kitermeléssel) nyertük a kívánt termeket. (300 MHz, EMSO-dg) ó (pntő : 3,71 <g, <J - 9 Hz,
Ibi, 8,6 (d, J - 1,4 üe, tgj f 3,33: (r, e 3,6 Hz, 18), 6,10: (d, 2 - 8,6 Hz, ők, 8,14 (d, ,j - 3,4 η, 1H) .
d> 2-Aza-3 - {$' -[1~ <4- tero~butál-fenil) -3~^etiX~S~Gx©~X, 5~d£hidro~4-párasolilidénJ ~hxdra.2xno> ~2' “hxdrcösi~3~bí£ániX~ kaxbonsat
Megismételtük az 1, példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy az 1. példa b) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 6, példa o) lépes szerinti vegyúietét alkalmaztuk, A nyers terméket (0,0033 mól) 25,8 ml 1 M sósavoldattai készített szuszpenzié j át 5 i?C-ra hűtöttuk, majd eseppenként hozzáadtuk 0,22 g (0,8033 mól) nátrium-nitrát 5,0 ml vízzel készített oldatét. A sárga keveréket további 18 perAV **ΦΧ * * * •ík *** * * zen keresztül 5 nü-on kevertettük, ezt követően hozzáadtunk előbb egyszerre Ö,6S g <0,003 mai) 4. példa a) lépés szerinti vegyületek, majd részietekben 1,3 g (0,022 mól) nátrinm-hidrogén-karbcnátot és 20,0^ ml. etsnolf, ezáltal biztosítva, négy a reakciókeverék veged pH-értéke hozzávetőleg 7-3 legyen. A vörös oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
A reakcióké morékét szűrtük, ezt kővetően a kiszűrt vörös, szilárd anyagot 30,0 mi vízben sznszpendá1tok, maja tömény sósavval megsavanyítettük. Szűrést követően por forrnáiában ss ü, li g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületez. AS (ÜS( m/z 472 íA-í-HÍ/.
Λ 3-assa-3f - „l~ {4-fcerc-foubil-fenxl} -3-mefcil-5-oxo-1,5ebifentIkarbonsav élőál1Itás a
a) S~(ö-Klór-2-metovr-fenil)-nikotinsav
A öimvegyületet az 1. példa b! lépés szerinti el.járásnak megfelelően állítattuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben (4-karboné-feni 1) -boronsav helyett ( 5-klór-2--zetozz -f enii) -berónaavat, az 1.. példa a· lépés szerinti vegyület helyett pedig O-brőm-ni kotinsa vat ad ka.Ima zzon k. 2r (ES) m/z 264
ÍBb-h .
b ) 6-(2-Sidxoxi-5-klór-fene1) - 2~ρ±ridankarbon sav
A cimvegyűletet a 3. példa d): lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az: eltéréssel, hogy ebben az esetben a 3. példa c) lépés szerinti vegyület helyett a 7, ,* példa a) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. MS (SS) m/z
210 (M«j ,
c) 6- (2-Bidjroxi'~S -“klór ~3-~.ax tro-f ®áil > -2 -pirldidkarbótó á&v
2,3 g (10,1 ítaaol) 0-(2~hIdroxi~S~klér-feni.i)-2-pirióínkarbonsav 100 mi ecetsavval kész!tett oldatához hozzáadtunk 1 mi füstölgő salétromsavat, A renkoiőkeveréket agy órán kárásznál 33-40 öC-ot keverte ttok, azt követően meghigitottuk vízzel, majd 2,5-re állítottuk be a keverék pH-lát. A képződött csapadekot kiszűrtük, mostak és szárítottuk. A három lépésre: vonatkoztatva 78 %-os kitermeléssel 2,74 g kívánt terméket állítottunk: elő, hő (23) m/z 200· [MtHj , d> 3~&ssa~3n-<hw - [1- <4-fcerc-bufcxl^fea±l>-3~aeti.X-«S~m«-.X.r5~
-dlhidso-á-pir^soliXidén] “hídmasXno > ~2 -feidroxl-S-bifexxil karbonsav
Megismételtük az 1. példa o) lépés szerinti elóáresf, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa b) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 71 példa c) lépés szerinti vegyülőtét alkalmaztuk, A nyers terméket (0,(1015 moí) 25,0 ml 1 d sósa vc-I tat tál készített szüszpenziőlát 5 *C~ra hűtöttűk, majd cseppenként hozzáadtuk 0,11 g (0,001.5 mól) nátrium-nitrit 5,0 ml vízzel készített oldatát. A sárga keveréket további 10 percen keresztül 5 :'0-on keverhettük, ezt követően hozzáadtunk előbb egyszerre 0,34 g (0,000.5 mól) ó. példa a) lépés szerinti vegyületet, majd részletekben 1,0 g (0,022: mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 20,0 ml etetőit, ezáltal biztosítva, hogy a reakcidkeverék végső ph-srfcéke hozzávetőleg 7-S legyet. A vörös oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhet tűk.
♦ Φ
ν X
Φ
A reakciökevsréket szűrtük, est követően a kiszűrt vörös, szilárd anyagot 50,e ml vízben szuszpendáltuk, maid remény sósavval megsavanyifettük. Szűrést követően por formájában és 0,2 g mennyiségben (29 ?-os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületet, di-HMR (3üö kHz, DkS0---de: ö ínpm): 13, 8 (széles, 23),
9,0 (s ,· 13}, 9,93 (s, IHí, I 5,9 (s, 2:, 3,4 is, 11 43 , ?, 3 2 {d,
•J - 7,7 Hz, 23), 7,75 (d, < 1 - 7,9 Hz, 1H> .· 2,50 Pl, a - 7,0
Hz, 23}, ?,2( 3 B, 23)·, 2,34 is, 3.3} , 1, 32 (s, 9H) . M5 (HHj m/Z:
2 íkrtHr.
-blfenllk^rbensav előállítása.
g (3,39 mmoi} 61 példa c) lépés szerinti négyÖlei etanolos oldatához hozzáadtunk 3,2 g (17' mmol) ón-kioridot, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafeiyaéö hűtő alatt forraltuk- Ízt követően 3 1 sösavoldat hozzáadásával ieáliitettuk a reakciót, majd a csapadékot kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk. 3,1 g nyers terméket izoláltunk. kegismézeitűk az 1« példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy ez 1, példa cl lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben az elobti nyers terméket, alkalmaztuk, kor formájában 75 %os kitermelés-sál nyertük a oímvegyüietet, H-NMH (300 MHz, DMSO-dg) Ö ;ppm) : 3,42 (d, J ::: 9,2 Hz, idd, 3,2 (t, J ::: 3,0 Hz,
13}, 3,0 im, IHd , 7,8 (s, IHj, 7,62 (m, 23} , 7,2 (d, J - 9,2
2,34 (s, 3H5,
2,20 (s, 3R) , 2,22. (s, 3H)
X
4.·* ♦ $
& 2-aza-3f -<Hf -(1-(4-fere-butil-fenil)-3-metil-5-ono-l,5-
&} 6” C2-S:idr©x±-S~mé-til-fánil) “2-piridmkerbonsav
Megismételtük a 6.. példa a) és b) lépés szerinti, eljárásé, azzal er eltéréssel, nagy (á-metezl-fenti;-boronsav helyett ebben az esetben (5- metál-1-meroz1-f eni1) - fo o ronsavat a1 ka imaztank. Szilárd anyag formájában és 0,26 g mennyiségben (a két lépésre vonatkoztatva 31 1-os kitermeléssel 5 állítottuk elé a cimvegyületet, (300 Mar, DüSO-dgj ó ippmi; 6,42 (d, J ~
3,5 üz, IHf, 6,2 ít, 0 - 6,2 Üz, lük, 6,04 (d, J - 8,5 Hz,
16} , 7,2 (s, IHj , 7,17 (d, 0 - 3,2 ez, lü) , 6,3 3 td, J - 6,2
Hu 11} , 2, 22 (s, 5H) ..
b) δ- (3~&smüiö”2“hidxvxxi“S-mefc.i.l-£ená.I) -2-piridinkadbonsav
Megismételtük a 7. példa tg lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 7. példa fel lépés szerinti vegyülsz helyett ebben az esetben a 2. példa aj lépés szerinti vegyeletet alkalmazzuk, éz izolált nyers terméket feloldottuk etauoi és víz eiegyében, az oldathoz 10 tomegi-os palládium/szén katalizátorz adtunk, majd a keveréket 3 órán keresztül 345 kPa (50. esi; nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt kövezzen a zeakciófceverekét szűrtük, majd a szürietez betöményitettük, föld por tormájában 60 %-os kitermeléssel nyertük a oimvegyüietet... MS (ESi méz 245 iMéülü ***» ««
A: ·« V V d ' · ?·* ** ··* *fif <n : j b
a) X-Axa-S (X-íé-terc-batiX-denxX} -S-aa^xX-S-öx©-!, S-dihxdro-4~pxrax©XxXxdé©}“hldrazxnoj -Xf -hidxoni-S' -saatiX*3^bi£@&xlfcaxbo&s&v hegismételtűk a 4. példa b> lépés szerinti éljérést, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa o) lépés szerinti vegyület helyett ebben ez esetben a 9, példa bs lépés szerinti vegyüietet alkalmaztok. Szilárd anyag formájában és 26 %-os kitermeléssel
nyertük. a: clmvegyűletet. Ői-hMR (304 1 MHz, 2:430™án 5 (ppmi :
6,25 (d. J - 7,7 Hz, 1H) , 8,15 (t, u 7,7 Hz, iHj , 3,9 lm.
3Hí, 7,7 8 (s, IHb, 7,58 (a , 1H), 7,5 íd, J :::: 7,7 Hz, .25:, 2,36
(S, 33;, 2,35 is, 353, 1,21 ? (a, 9 H: .
X Ö. véld® & X-xza-3' -(!?' -[X-¢3,4~di>atiX-£eniX)-3-mefcxX-S-oxo-X,5-dihxdra-A-pxraaaXllldénl -hidraziaol-X' -kidroxi-S' -a&efcxX-SA clmvegyüietet a 9, példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1-fá-tort-bntii-fenii;“3-metil“d-ozo-3“plrazoIin helyett ebben az esetben 1-(3,4-dimetil-ferm 1;-l-meti-a-oxo-l-pirazolint alkalmaztunk. Szilárd anyag .formájában és 40 i~os kitermeléssel, nyertük a kívánt terméket, '‘H-HMH. (300 :4Hz, DMSO-d^} § (ppmi: 8,45 (d, J
- 3,0 Hz, IBI, 3,2 5 (t, J - 8,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J - 6,0,
1H}:, 7,35 (s, XBj, 7,76 (s, 1H:, 3, 68 (a, J - 7,3 Hz, 1H>,
7,62 (a, 1H) , 7,22 (d, J - 8,0 Hz, 1H) , 2,36 is, Haj , 2,35 (s,
3H), 2,26 |s, 35:, 2,25 Is, 35: .
i .1
*♦ * ♦ .* * ♦ »«** »** ** .» * * ♦ χ * ».*:** » * X
Α 3* ~{27 ~7Ί~ (4- ievc-butil-éenil) -S-metil-S-oxo-l, B-dihidro-á-pira^olilídén] hidrazino)-2f -hidroxi-S' $aetil3~.h i.f en x Ikarhonsav előáll! fása
a) 2'-Hldroxi-5' -metxi-3-bifenilkarbonsex’
Meg ismétel, tűk az 1. példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az s.ltéréssai, hogy abban az esetben ;s~karotxi~zenil:--boronsav helyett (5-ζ&ζιί-ζ~ηοχ.χχι-1οηί1}-bzronsxvat, az 1. példa a) lépés szerinti vegyület helyett pedig 3brdKi”benzoesa.vat alkalmaztunk. éz izolált nyers termékhez 1:1 arányú hidrogén-bromid/ecetsav oldatot adtunk, a reakciókeveréket 1 érán keresztül visszaírd yató hűtő alatt forraltuk, majd vizet adtunk hozzá, é vizes keveréket etil-aoetáttei extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szátiiofiük, szűrtük, majd a szörletet betöményitettük. A két lépesre vonatkoztatva Sö %-os kitermeléssel nyertük a oimvegyűieiet, lH-üMh időt Méz, mSB-bg) δ igém): B,21 is, lük, 5,1 Íd, u - 6,1 HZ, 1H3, 7,73 Íd, Ő - 6,1 Hz, lük, 7,56 ét, 7 7,6 Hz, IH), 7,1 is, 3 - 6,2 Hz, 18} , 7köt fs, 1H) , 6,85 fd, u e 7,6 Hz, IH), 2,13 fa, 3Hl .
b> 2f -Hxdrox;i-3-nxtro-5' -metal-3-bxfenxikarbonsav
Megismételtük a 7. példa c) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 7. példa bj lépés szerinti vegyület he.....
Ivett ebben az esetben a 11, példa a) lépés szerinti veqyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 0,4 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a olmvegyületet. H-MMu (3öö MHz, DMSQ-dg) δ (ppm) : 6,13 (s,lH·, 6,ö (d, 7 - 6,9 Hz,
V «' * * * > X . * «♦»»
IH) , 7,84 is, in), 7,8 (d, J - 6,9 Hz, IH), 7,6 Cm, 2H; , 2,3 { s, 3H ;<.
ű) 3 ‘ - (3Γ - (1 (4- fcerö-Bnfeil-feszi J -S-asfciX-S-oxö-X, S-dihidro
-4pirazoiilidén] -hidrazino} ~2? -hidroxi-5 ~m<sfcil~3~
-b x f sn x1k arbon sav
Megismételtük a 7. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 7, példa c) lépés szerinti vegyületet helyett ebben az esetben a 11. példa b) lépés szerinti vegyiletet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 0,003 g mennyi-, ságben {10 %-nái kisebb kitermeléssel) nyertük a cimvegylietet, H-HMH (300 MHz, bMSO-dej § Cppm;: 8,13 (s, IH), 7,93 (d, ~ 8,0 Hz, IH) , 7,82 (t, 1 - 7,7 Hz, 2«), 7,72 {m, 2H) , 7,61 (t, 3 = 7,7 Hz, 2H) , 7,53 (s, IH) , 7,5 {d, 8,0 Hz, 2H) , 2,33 is, 6H) , 1,22 (s, 9H3 . M3 (HS) mis 483 11b-Htv.
A -(1-(3,4-dimefciifen.il)-3^til-5-ozo-l,5-dihidgo-4-piraxeixlidén] -hidrazino}-2-hidrozi-3 -(5-tetrazolrl) -hireail előállóláss
®) 5- (5 ’ ~Ki6v-2 -‘ ~sk«stoxi-3~bi£enilxl) -XH-botrasol
Megismételtük az 1. példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben a {4-karboxi-fonii) -ooronsav helyett 05-klőr-2-metoxi-fenii) -bcronsavat, az .... példa a) lépés szerinti vegyület helyett pedig 5-{3-bróm-fenii)-IH-éetrazolt al kalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 1,36 g mennyiségben {kvantitatív kitermeléssel) nyertük a oimvegyüietet. χΗ-β (300 MHz, DMSO-d,-) S : 8,16 is.
8,05 (d, σ - 1? Hz, 1H), 7/7 (ά, J - 6,6 Hz, ÍR) , 7,67 (t, J - 7,7 Hz, 17/, 7,4« (s, tgj, 7,7 (d, J - 3,1 Hz, 11/,
7,8 (g, 8Hj, ÁS (EH) myz 2 87 Í Wh K
h) 5 ~ (2 ’ - Hrdrox z -5 -’ - k X ő r - 3 -b x f ®η 1111)-1 H- te trázol
A oimvegyűletet a d, példa d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk éld, azzal az eltéréssel, hegy ebben az esetben a 3, példa o) lépés szerinti vagyaiét helyett a 12. példa a) lépés szerinti eegyuieteé alkalmaztuk. MH (ES) m/z
250 íM-í-Hí ,
c) 5- (S-Hídpoxi-S' “klór-S' “pXbxo~3~bXfenXXXX) -XM-fcete&xoi
Megismételtük a 7. példa c) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy a 7, példa ej lépes szerinti vegyidet helyett ebben az esetben a 12. példa bj lépés szerinti vegyületét alkalmaztuk. Sárga, szilárd anyag formájában és 0,5 g mennyiségben (24 i-os kitermeléssel) nyertük a oimvegyűletet. hted/H 6300 MHz, HMSQ-bgj δ (ppmjo 2,2 is, IHj , 3,1 (d, a - 5,9 Hp, XMj, 9,03 jd,: 0 v 7,4 Hz:, /·/. , 7,3 jd, y ™ 2,7 Hz, 1H),
7,7 5 (m, 21/ . MH (ŐS) m/z: 215 (MeH/.
d) 3- {2Γ -Cl- (3, 4-DáaetíX-féaXX) ~3~metXl-S~oxG™X, S-dibXdro-4“pir&söXxXXdssmj -hXdragXno)~2-hXdxoxX~3r - (3~tetra.xc-I.iX) -hlfeniX
Megismételtük az 1, példa o) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa b) lépés szerinti vegyszer helyett ebben az esetben a 12. példa c) lépés szerinti vegyüietet alkalmaztuk-. A nyers termék (0,0213 moi) 25,0 ml 1 M sósavoldattal készített szuszpenzióját 5 :2-ra hütöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 0,11 g (0,0015 mól) nátrium-nitrit 5,0 * * tV * . » # ·»' * « « Λ.
* «* ♦ * ** * * Φ Χ $ * ♦ X n «·»·.»» ml. viszel készíteti oldatát, á. sárga keveréket további 10 percen keresetül 5 ;>2~on ke vert e t tü k, ezt követően hozzáadéonk előbb egyezerre: 0,34 g (0,0015 mól) 1. példa d) lépés szerinti vegyüleret, majd részletekben nátriüm-hidrögén-karbonátot és etetőit, ezáltal biztosítva, hogy a reakölókeverék veged pHértéke hozzávetőleg 7-8 legyen. A vörös oldatot 24 érán keresztül ezo ba hom é rsék1eten keverte11ük.
A reakciókeveréket szűrtük, ezt követően a kiszűrt vörös, szilárd anyagot 10,0 mi vízben szuszpendéitnk, majd tömény sósavval megaavanyitettek. Szűrést követően por formájában és ö, 14: g mennyiségben (28 %-os kitermeléssel) nyertük, a clmvegyületet. “'H-kkR (300 MHz, DMSO-dy} ü (ppm): 13,7 is, 12} , 9,3 ís, IHj , 8,26 is, 1H), 8,1 (a, J - 1,5 Hz, 18), 7,75 (m, 3H) ,
7,6 (d, J - 2,2 Hz, 1H), 7,2 im, 38} , 2,35 is, 3Hj , 2,25 iá, J ::: 2,2 Hz , 68} .
-biffónílkapbongay előállxpása
a) 57-Flnor-27-mefeexi-3-fexfaailkarfoaasav
Megismézeltük az 1. példa bi lépés szerinti, eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 64-karboné-feni!)fooronsav helyett (b-fltör-z-metoxi-íenil)-beronsavat, az 1. példa aj lépés szerinti vegyüiet helyett pedig i-brőm-benzoesaval alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 1,59 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a cimvegyüie♦ * « « » A * φ <
.· ’·\ **** >* ♦ φ * *««♦ tét:, Öi-KMB 009 MHz, IBBö-dgi δ jppml: 8,26 és, léé, 8,1 (d, d'
- 8,1 Hz, 1H1, '7, 7 9 (d, J - 8,1 Hz, 1Ή) , 7,10 (ad, J - 8,0,
3,4 Hz, IHj, 7,03 idd, 1 - 9,0, 3,4 Hz öh 6,95 (Ód, J - 9,0,
4,1 Hz,, léd, 3,6 is. Old.
fe) 5f“Fluor*2f-hidroxi™3bifeniikarbonsaz
Megismételtdk ez 1. példa td lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, Hegy az 1. példa aj lépés szerinti vegyüief helyett ebien ez esetben e 13. példa a? lépés szerinti veeyöletet alkalmaztuk. letér, szilárd anyag formájában és 1,9 g mennyiségben (71 1-os kitermeiéseeil nyertük a olmvegyűlstet. “H-MMH (300 MHz, OMaO-dgl δ (ppmjo 9,7 (s, idi, 3,19 Is, IHp,
7,91 (d, 0 - 6,9 Hz, IHI, 7,81 jd, d = 6,9 Hz, 1H) , 7, 59 (f, J
- 8, 0 Hz, IH), '0 19 (dd, J - 9,9, 3,4 Hz 1H) , 6,9 (dd, J 9,2, 4,6 Hz, IHí.
o) 3?™^δ1ηθ“δ? ~fluor-2?~hidroxi~3-bi£enilkarbons&v
Hegissei elvük a 7, példa el lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 7:. példa b) lépés szerinti vegyüief. helyett ebben az esetben a 13. példa bj lépés szerinti vegyüle* tét alkalmaztak, mz izolált nyers terméket feloldottuk 10 mi etanoiban, az oldathoz 5 tőmegé-os paliádium/szén katalizátort adtunk, majd á keveréket 1,5 érén keresztül 345 kPa (59 psi: nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd e szűrletet betömenyitettük. Sötét gumi tormájában és 3,047 g mennyiségben (a két lépésre vonatkoztatva 36 1os kitermeléssel) nyertük a cimvegyüleiet. MS (ES) m/z 248 jMfH j.
* * ♦ ·» «: « * » « «.
*
d) 3* —(Η? - (X- <3,4·“Πχμ©0χΧ“£©ϊ5.ΧΧ> -S-met-XX-S-osso-X, 5-dibidro-4-pi-razöXXXidgm] -hidraasdaol ~Sf -f Xuöx~2 ; “bidrosei-R“bifeniXkarbonsav
Megismételtük ss 1. példa ej lépes szerinti eljárást, aszal az eltéréssel, hegy az 1. példa c) lépés szerinti vagyaiét helyett ebben az esetben a 13, példa ej lépés szerinti vegyületet alkalmaztak. Szilárd anyag termájában és 0,.(53 g mennyiségben (él S-os kitermeléssel} nyertük a cimvegy01et.es. ';ö-bhR íShbb-dg) § íppmi; 0,2 b is, Ihj, 1,91 (kg 4115, 7,59 (t, a 8,1, Kp, 7,19 (m, 2H), 6,9 idd, 3 - 9,2, 3,4 Hz, 1H) , 2,35 is, Ibi, 2,2 is, Ibi , 2,12 (s, 8Hj , MS (85) m/z 461 ith-hb.
14, példa
A7- ( - (I- (3,4-dimetii-ienll5 -3~ia®fcXX-S~p3co~l, S~&Xhi&ro~4~
a) 7 ~(2-xzdroxr-S-klór-£enni}-4-osc-l,4-dihidro-3~
- kinöl á nkaPhopsBV'
Megismételtük az 1, példa b; lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel., begy ebben az esetben (4-karboxi.-f enii)~boronsav helyett íS-klór-2-metozI-fenli)-boronsavat, az 1, példa
a) lépés szerinti vsgyület helyett pedig 7-bróm-é-oxe-l,4-dihidro'3-kinolinkarbönsarat alkalmaztunk. Kz izolált nyers termék, 25,0 ml jégecet és 25,0 ml 48 tömegi-cs vizes hidrogén--brcmid—oldat eiegyét keverés közben 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltak.
.á reakcióké vernéket lehatott Ok, majd szűrtük, amelynek
eredményeként 73 i-os kitermeléssel 1,35 g clmv együletei. nyer-
tünk. %SR 080 MHz, DMSQ-dy} S íppm}: 13,4 í cl,’ tt “ b ; V I*í .<i í
ing, 18,2 is, 18) > 8, 9 íd, ü 6,8 Hz, 1H), 8: ,3 id, o - 8,6
Hz, 18), 8,8 6 :s. 18} , 7,8 főd, 1, ::: 8 ,8 Hz, 1,55 Hz, 18),
7,4 5 id, 8 - 3,7 1 Íz, 1 .8} , 7,3 5 iád, 7 « 7 . 7 ? z · f f 6 Hz, 18}, 7,85
- ®z, ing,
b) 7 - (2 -Hidroxi -S-kldr-3-rii tro-f ení X) -4-oxo-X, 4~dxfeldro-~3~ “kxnolinkarfeonaav
Megismételtük a 7. példa c) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 7.. példa fo) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 14. példa a) lépés szerinti vegyül.etel a 1 re.ina ztok. Por formájában es 0,84 q mennyiségben (80: %os kitermeléssel) nyertük a címvegyü letet. 83 (ES) rt/z 3 61
IM+Hj.
e) 7- ({.ÍT - [X- (3,4-Dimetil-feúxl) -3-aetiX-S-oxo-X, S—di'hddro-i1-pXraxoXilidén] -hidrasis,©} ~2“hÍdröxi~feoá.X) -kinolia.-4 (IBI ~ on ~3 - karbon, sav
Megismételtük az X. példa o) lépes szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az L példa b? lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 14. példa b) lépés szerinti vegyületet alkalmaztak, majd izoláltuk a nyers terméket. Ezt kévetőén megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa ej lépés szerinti vegyület helyett az előbbi nyers terméket alkalmaztuk, az X. példa a: lépés szerinti vegyület helyett pedig 1ξ3.4-dimetí1-fenil}:-3-metál-5-ozo-3-pírázolint használ tank.
Szilárd anyag formájában és 8,84 g mennyiségben (8 %-os kitér78 neléssel; nyertük a tis
15,3 c , 18), 13,3 j:.
(d, J - 6,6 Hz, 18), 3,
7,77 f>,: 42}, 7,15: (m, is, 3H) . MS CBS), m/z 510
ivegyü 1 elet. 18-1148
IH) , 13,: 4 :( a, 18),
38 íd, 3 := 3,5 Hz,
38) , 2, 35 ( s, 38),
188 83 ,
15. példa
iÜMHÜ-dgj δ Ippm):
9,28 (s, 18) , 8,92
18), 7,98 ; is. 18 b,
2,23 is. 3«j: , 2,09
A ? ((Λτ1~ ké , S-dihldro-á-pirazoliiidén.] -hidrazino}-2-hidrtxi-fenil) ~kin.oiirs.~4 [ISO ~oa~
-3-karbonsav előállítása
Megismételtük e 14. példa szerinti eljárást., azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett, ebben az esetben a 4, példa an lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 0,24 g mennyiségben ;40
1:
%~ös ki termelés esi) nyertük: a timzegyü letet, “8~8ΗΗ (300 MHz, ütSO-dy δ ippm}:: 8,68 (s, 18}, 8,43 (d, 3 :::: Ö, 4 Hz, 18), 7,68
ÍP, «), 7,41 (d, u - 8,7 Hz, 1.8), 7,1b lm, 28), 1,1 (s, 383 ,
1,34 5s:, 38},
3~aza-3í
-fánál)-3-metil-5-οχο-1,5“bifenilkarbonsav ©lő&XlXbasa
Megismételtük a 7. példa o) lépés szerinti, eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 4, példa a) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben az 1. példa d.) lépes szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 0,51 g mennyiség«» .... >„ ,, , „ yie * * ·♦ « « \ * « **♦·« **♦ *» Μ **** <4
ben (78 1-os ki termeléssel) nyertük a ·< zimvagyületet. Ή-ΜΜ8
(Ili. 5 MHz, DMSO-d,/ Ö [ppmH 9,16 íe,!H}, 8,9 te, 1H7 , 8,5 (s,
1« i, 7,7 íb, 1 4,8 Hz, IHi , 7,6 is, 1 Hí, 7,58 (d, J - 8,6
Hz, IBI, 7,18 (d, J - 3,1 az, 1H}, 7,13 (d, 1 -· 4,8 tíz, 1H1:,
2,4 is, 3H: , 2,31 (s, 3H; , 2,27 is, .3'. Hj . MS (baj m/z 444
A 3-aza-3? - ((A - [l~{3ssatil~ [4- {l~m.at.il-etil) -xeall] -5-oxo~l, 5-dlh.Xd.ro-4-piraaoliXldéi^.} -hidragiino) -2f -hldfexl-S-Pi Feni Xk árkon s a v oXőáXX X fen s a
a) 1—(4-IzopropXX-FeniX}~3-metiX-S-osso-S-pirasoXXn
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy (3,4-dimetil-teni.l;-hi.drazin—hiorskiorid helyett ebben az esetben (4••izopropil-fenii)-nidrazin-hld:okinridőt alkalmaztunk. Annak eredményeként 89 %~os kiterme-
léssel . 3,2 g sim.ve gyűl etet állítottunk elé. Hi-HMP (300 MHz,
COCl A 6 « íy po : 7,7 (d, j - 7,8 Hz., lük, 7,20 d, 1 ;;; 7,8 Hz,
2Wi, 3m 15 is. 2H1, 2,2 is, 3Hj, 2,1 <s, 3B) . Ml (üli m/z 217
it/// .
b > 3 ~Az&~ 3 ' ~ (XT - [ X ~ {3 -siet XX - [ 4- (X -sieti X-etX X) - feni X ]i ~ S -oxo-X , S-dihidro-á-pirazoXilidén} -hidrarXn©} -3f -hXdr©scX~5~
-bxfenxXkarbonsav
Megismételtük a 7. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy a 4. példa a) lépés szerinti vegyüiet helyett abban az esetben a 17.. példa a) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag tormájában és 0,16 g mennyiségben (23 »*♦ « φ * * X j- <r *•0 φ es kitermeléssel)^ uyertö.k a eimvegyül etest. “H-HHH: 008 MHz, CDiig) δ ippm):;: 13/7 [szeles a, IHj, 9,7 (s, IH)7,8 (s, IHj,
8,7 [s, l.Hj, 3,4 is, IH) , 7,83 (d, 6 ~ 7,6 Hz, 2H) , 7,78 (d, a
- 7,7 Hz, IHj, 7,33 jd, 7 - 8, 8 Hz, IHj, 7,2 (m, 2H) , 3,36 (a, 3H3, 1,3 (6, J - 6, 3 Hz, 6Hj . HH (BH) m/s 168 (1733)7
A 3~a.Ea.~3' -{2H - (X-~ (3-fce.rCfoutll~genzl~3-~metil~5~oxo-Í , 5-hifauilkarhonsav előállítása
a) 1” £3-£©xc~S«tiX“fenIX.) ~3“m®tIX”Sö55P“3“pXraacXi.n
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal: az eltéréssel, Hegy (3,4~dlmezli-fenll.j -hldraziu-nidröklerid helyezz ebben az esetben (3-terz-butii-fenil) -hidrazin—hidreklorldot alkalmaztunk. Hnnek eredményeként 78 %-os kitermeléssel 6,8 g clmvegyH letet állitöttunk élő. '''H-HMH [363 Mz, öJCIgj δ [ppmj : 7,2 (s:, 117, 7,68 (d, 6 2,6 Hz, luk,
7,27 jm, 2U j , 3,7 íz, 2Hj, 2,2 is, 8H), 1,66 Is, 7H1.
H 3~A.s&“3f ~ {XF - [1“ (3- taxc-hatil-f e^ll-3~3aetIl“S-oxo-I, 5-dihidro-i-piraxoliXidénJ -uidraEinoj-2f-hidroxi-S~&i £ ani Xkarbonsav
Megismételtük a 7. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 4. példa a) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben s 18. példa a) lépés .szerinti ve gyei etet alkalma stáb. Szilárd anyag tormájában és 6,2 g mennyiségben (23 2es kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. H-HMH (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 13,7 (széles s, IHj, 9,7 (s, IH), 7,8 (s, IHj , *ί:
8,9 is, 1®, 8,4 ts , 1® , 3 ,0 is, 1®, 7,79 idd, a
1,7 Hz, 2Ή), 7,4 i t, J - 7,9 Hz, 1® , 7,20 (m, 3®,
5®, 1,3 is, 3® , ! is tz® my z < 172 tMéHl..
δ, 5 Hz,
2,33 (s, & 5' -klór-3 ' - {2?' - [ I- (37 4~d3jaeáxl~£enxl) ^-3-sB;efcil~5^oxq^l, 5y
-dibl dye-4 -p.iraze.1 .ilidán ] ^hi&ssaxlno} ~2f -hidraxi-S-hifeniXkarbousav előállítása a} Sf-Klór-2f -estem~ 3~hi£eni2karbönsav begis:máéel.tü.k az 1. példa b) .lépés szerinél élj érász, azzal az eltéréssel ,. hagy ebben az esetben (4~karbexi~fen.il ) -boronsav helyett ü5-klőr-2~metoxi-fenii)-horonsavat, az I. példa
a.) lépés szerinti vegyület helyett pedig 3-br őm-benzeesavat
a1ka1 m a z t a n k. Feh ér per formájában és 2,02 g m~ mnyiségben
175 1 - es k i t e rme I üsse 11 n y erotk a c Özvegy® eret. '7 ü~RMR 002
MHZ , 7DC1® § vtt : 3,21 (s, 1® , 8,09 ®, 0 0, 0 HZ, Ili),
7,7 8 (a, J - 5,0 Hz, 1® , '®53 ®, 1 :·, 8® Hz, 1® , 7,54 is,
1® , 7,32 idd, a - 9,0 Hz , 4,0 H® 1®, 0,03 íd, .1 4, O Hz,
1:H7 , 3,27 ;S, S®: ..
b) 2 ’ -Hxdboxi-5f -kXér~3-bifenzlkarbc-nsav
A óimvegyületez a 3. példa d) lépés szerinti ei j ár ásnak.
megfelelesn állítottak ele, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben a 3. példa s) lépés szerinti vegyelet helyett a 23. példa a; lépés szerinti vegyülezet alkalmaztok. Szilárd anyag termájában és 2,33 g mennyíségban 293 %-es kitermeléssel) nyertük a oimvegyü.letet. “H-üHR (320 MHz, DrtSO-dg) d ippm®
10:,13 (s, 1® , 3,13 (s, 1®, 3,92 (d, a - 0,3 Hz, 1®, 7,79 >'#· Φ ♦ * , ·ί >·.·
í)d, 7 - 3,8: Hz, 13}, 7,58 (t, 8 ~ 8,8 Hz, 1.8), 7, 34 (s, 18) ,
7,25 [58, 5-8,8 Hz, 8,4 Hz, I Hl, 3,53 (.8, J - 3,8 Hz, 18).
c) 2' -Hídxosex-S^ “kXór-3? “nitrG-S-bxfmxkXkarbonsav
Megismételtek a 7. példa c) lépés szerinti eljárást, ezzel az eltéréssel, hogy a 7. példa b) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 70. példa b) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Sárga per formájában és ö,4 g mennyiségben (68: a-ο® kitermeléssel): nyertük a cimvegyületst:... Β-ΗΜΗ (588 MHz, DHSO-dg): δ (ppm}: 18, 8 Cs, 15) , 8,14 Cd, 18) , 8,1 Cd, 8 8,4 Hz, 18), 7,95 (d, l e 7,0 gz, 18), 7,79 (m, 38}, 7,83 (t,
- 3, 1 Hz, IHI .
d> 5' -Klór-3f - {5' - [1- (3,4-dX?ms ti. X -fenil} -3-metiX-5-oxo-X, 5-dXhidro-é-plrarolXXldéa] -hidxazino } -2' -hidroxi-3·
-bifenllkarhonsav
Megismételtük a 3. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy a 6., példa c) lépés: szerinti vegyület helyett ebben az esetben a; 30. példa c) lépés szerinti vegyületek alkat·:
máztuk. Szilárd, anyag formájában nyertük a cemvegyülefet. “HΒ». (303 MHz, 3M30-dgj 8 CppmÜ 10,5 (s, 18) , 8,14 (a, 18), 8,8 (d, 5 ···· 3,0 Hz, 18) , 3,34 [)d, 8 - 8,0: g~t 18}, 7,64 (m, 48},
3,22 (d, J =» 8,1 Hz, 1)8), 3),2 (s:, 18}, 2,3)3 (s, 18} , 2,23 (s,
18)}, 2,25 ()s:, 18} . MS (HS) myz 477 1888))«
A 3' - (8~? - [i-(3 . l-dimetíl-fenlX)-3,5-diono-l, S-dlhidro-4-hidr&zinop-S'' ”hxdrOxx-3~bif©niXkar)bonsav előáll 2 tása >·\ *: :*:** > χ *
φ
Γ
0,057 g (0,0002 mól) l-amino-z-hidroxr-O^-hífeniIkarbonsav 3,0 ml 3 M sősavcldaóta1 Részlteit sznszpenzi6ját 5 °ü~ra hü~ tettük, maja cseppen ként hozzáadtuk 0,017' g (0, 00024 mei) nátrium-nitrit 2,0 ml vízzel készített oldatát.. A sárga keveréket további 10 percen keresztül 5 C-on fcevertettük, ezt követben hozzáadtunk előbb egyszerre 44 mg (0,0002 mól: 1 ·· (3,4-dimei 11feni1?-3,5 ~d ioxo ~pira zolí dint, ma j d részletekben n a tv ium~hid~ rogén-karbenát-cidatot, ezáltal biztosítva, begy a reakciókéverek végső pH-értéke hozzávetőleg 7-8 legyen, valamint az oldódás el őségé térne érdekédet 3,0: ml etetőit is adtunk a reakoéőkeveréfchez. A verde oldatot 24 órán keresztül, szobahőmérs é k 1 e t e n k e ver t e t; t ü k,
A raakciőkeveréket vízzel meghígicotznk, 1 M séssvoidattal megsavanyítottgk, ezt koveteen 30 percen keresztül keyertettük, majd szűrtök, végül a kiszűrt barna, szilárd anyagot vízzel mostuk. Barna per formájában és 0,04 g mennyiségben (42 %os kitermeléssel: nyertük a oimvegyüietez. AB (rSi m/r 445 [mii: * , eria
A - [1- (2-etexi-2-oxo-efcil)-3-metil-S-oxo-l,S-dihidTO-á-píx&xoliXídén] ~-hidrazino}-2·' -hxdroxi.-S-hxféaxlk&xlxms'av' eléállítása
a) 1-i{Bfcoxi-karbonil)-metál]-S-mstil-S-oxo-S-pirazolin
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy :3,4-dimezíi-fcuil:-hidrazzn helyett ebben az: esetben [ (etoxi-karbonii·: -metil ] -hidrazint al kalmaz»* * tünk. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 1,12 a mennyiségben (20 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyü etet. ''.H-feHH (302 hoz, DbSO-d€í δ topná: 10, 00 (s, 12) , 5,15 (s, 12), 4,53 ts, 211), 4,13' (g, 2 m 7,1 Hz, 22), 2, ül te, 3111,1, 20: (t, 0' -:
7,1 fez, Ife) ...
b) 3* — (áh — í X— (3 — Eto.ni—z-ozo eril) — 3— mobil—3—mo—X ., o—dibXd.ro—
-á-pXraröXiXXdéa}-brdrarino)-2 *-hidroxi-3-feXfefeiXkxrboúsxv
0,050 g 10,180 mmol) 3?~amino~2f-hidroxi-3-bifenilkarbonsav-hidroklorid 2,5 ml 1 M sösavoidattal készített és 5 Ü~ra hűtött oldatéhoz cseppensánc hozzáadtunk 1 ml. (0,23 mmol) 0,23
M vizes nátrium-uítrit-oldutoé, A keveréket 10 percen keresztül kever tét tűk, majd hezzáadthk 0,025 g: (0,103 mmol): i-((etofei-karboui 1):-metál) -r~metil-5-ozo-l-pirazolIn 3 ml etanel.la 1 készített oldatát. Ezt követően nátrium-hidrogén.....karbonát hozzáadásával a reakciokeveréket pH 3-ig megiugositottuk, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. További T3 órán keresztül. kevertettuk a reakelőkeveréket, majd 50 ml. 0,5 M vizes ecetzasóidatra öntöttük. á keveréket kétszer 13 ml etii-aeetátt.ai. extraháltak* a $ — ·- c ; r-ra*· eoj •‘nfoüh \etser .5 ml viszel ás 5 ml tslltett, vizes; nátrium-kloridl-oldateai mostuk, majd vízmentes magnézi am-szulfát felett szárítottuk..
Csökkentett nyomás alatt eltávoiátoltuk az oldószert, a maradékot pedig prepárativ HPLC-vel (CDS-szillka, 10-21 1 acetonitrllZviz - C,5 1 trifluor-ecetssv) tisztítottuk. Ennek ered” menyeként narancssárga, szilárd anyag formájában és 0,024 g mennyiségben (30 %-oe kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.. «3 (fed) m/Z: 4::25 »*« ]: 2 , /« * *> <[ * ..
&. 3-<3Γ - [1- (3,4-dimetil-£eniXj •S-metil-S-esso-l,$~dihídro-4előálütésa
A cimveyyületet a 3. példa dj lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket preparativ KPLCvei (OSS-szilzka, 10-90 t acetonitrz1/vdz - 0,1 i tritluor-
-ecetsav1 tisztítottuk, ame1y n e k eredményeként 10 v-os kitér-
me léssel 0,08 g kívánt terméket izoláltunk. H-HMS (300 MHz,
OMSO-dsÓ § (ptm; :: 13 ,7 (széles s. IHj , 9/7 (s, IHb 8,15 (d, Ü
- 8,3 Hz , 2H) , 7,8 4 (/, J - y,5 fe, 2Hj, ?/? 3 (m, 2H; , 7,04
(dd, 8 - 2,8 Hz, 3,2 Hz, IHj, 7,2^ 1 (m, 39/, 2,( 15 (s, 3H/, 2,3?
is, 3bh, 2,23 is, 8 Hm. MS (SS) méz 107 (HP Hl .
23. pél 5
A 3f - (3/ — {!— [2- (K-terc-foufcil) -amzno-2-oxo-etilj -3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-é-píraxolilidén)-hidrazino) -27 ~hiárox±~8éhifeni..XkarBaasav eleáXXifeása al X~ { [ (terc-BoéiX-amino) -karbtmiXl -meéil| “3~xsefciX5~oxö~3~
0,210 mi (2,Qö mmol} tero-butil-amén és 3 ml meziien-diklorid oldatét argnnatmosztéra alatt jégfürdőben hűtöttök, majd keverés közben az oldatba injektáltunk 1 ml 2 ml (2,00 mmol) toluolos trimetil-aiuminium-oidatot, majd öt perccel később a kever&kdez egyszerre hozzáadtunk 0,992 g (9,500 mmol) 1-[(ezoxi-karooni1)-mezil1-3-metii-5-exo-3-pzrazolint. A reakoiókeveréket 24 érán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, ezt — 5 0 — kővetően cseppenként hozzáadtunk 0,67 mi (37,2 omol) vizet, majd a keveréket addig keverteltük, énig egy amuré szilárd anyag különült el. A keverékhez előbb 5 mi etil-ecetétet, ezt követően feleslegben nátrinm-hiüregén-karbonéiul adtunk, a keveréket II percen keresztül nevettettük, maja Ceiite rétegen szűrtük. A szűröpogácsát etil-acetáttal többszőr mostak, 'ab a ezürietbői csökkentett nyomás alatt eltávolltot tűk az oldószert. A következő lépésben közvetlenül felhasználható amorf szilárd anyag formájában és 0,106 g mennyiségben (100 5-os ki·;
termeléssel) nyertük a elmvegyületet.. bx-HMR. (300 MHz, bASö-dy) ő (ppm) : 7,52 (s, 15} , 4,93 (a, 1H.) , 4,21 (s, 21: , 1,95 is, ük, 1,24 is, 9ü t.
b) 3? - (ST-(1-(2- -a^ino“2~oxo-<atiX] “S-a^fciX-S-oxo-X,S-dihidro-4-pirazoXIlidén}-hidrasino)-2’-hidroxi-S-bekeniIbnrbonnav előáll!tass hegIsmeteltűk a 21. példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy 1-3:etoxi-karbont!)-metál]-u-metil-S-oxt-7-birazolin helyett ebben az esetben 1-3((terc-buéii-amino)-karboni1j-met il )-3-metil-5-oxo~3~pirazolint a 1 ka basztunk. Narancssárga, szilárd anyag formájában és 0,05 g mennyiségben (29 i-os kitermeléssel) nyertük a elmvegyületet. tíS (ES) m/z 452 íMeHÍb
24. pé
3-> ->[3-kXóy-l- (3,4-dimetiX-fe.n.iX) -5-gzxp-l, 5-dlhidro-<előáilitása >ü , ,. * * * * * :.
Ό ο . . < t ν * Ή ου &} 2 “JteatlX™ < 3,4~-dXmefcXX~den.il} -hxdr&ssin
A cimvegyOletet ismert el χ arassa.! [E, Cl Tayicr and J. S. Hirkle, 01 Ott. Cüsm , 52 (16), 4127 (1937)7 álllrcttuk elő, fc> 1- (3, 4-Sisaeéil-f enXXJ -3, S-dioxo-pixasíoXi.din
A cimvegyütetet ismert elit ráess) {Ctsitctt Asstrbcts, 00, 15880 (1964) [KI Yokcyama, 2, Kuríréra and 71 Takanasi, Jatnn
2.3 7 2 (13 64 ) 1 ) á 11.1. tett a k e I c .
e) 1~ (3, é-DlmatiX-feniX) -S~kXór~3-oxo~pí:raxoIxdxn
A ermvegyületet ismert eljárással (OarnrcAL Aasrsrtrs, 60,
15880 (19 0 4) (1. Y ek o y ama, T. Kar in ara and T. T a ka h a zz, Ok·, tan
2372 (1364) ) ) ál 11 tű tank élűi.
A két termeket, azat az 1-(3,4~dimetil~feuíz}~5~kiőr-3~ -ozc-pirazcdl.dint és az 1~ ( 3,4-drmeti l~t eni i) -3, 5-n.i klór-párazolldiüt szilíkagélen gyor skrnma. tagra tál. va választottuk el, amelynek során el zónaként metilén-dlklorId/hexén —» 1:39 térfogáházánya mer anol Ymet 1 lén -ói klór1 d oldószergradienst al kaü.maztusk, (46 (26) mYz 241 í>eHj ' (diklér-származékt . MS (ES) m/z
223 [IWf (moneklór-szarmeték) d> 3? ~Í2T“i[3~&2ót“X“ (3,é-dXmatXX-f^nXXI“S~<?xo“X,5~dxhi.dxo“<“
-pltaxolilxdéKt j -hidrasXno>~2* ~bidrO3£X~3-foiXenXXk«rbons®.v
0,2 g (3,00076 mól) 3-sminc-2-hidroxi-3? -bifenil karbonsav-.....nldroklorid 3,0 ml I H eósavoldatral készített szasapenzáoját cC~ra hűtőttük, majd csempénként hozzáadtuk 0,057 g (0,30033 mer) nátrium-nltrit 1,3 ml vízzel készített oldatát. A sárga keveréket további 13 percen keresztül 5 °C-on kever (.ettük, ezt követően hozzáadtuk eldob egyszerre 3,103 g [0(,00376 moi) 7~ (3,4~dimetii-fenil) -ő-kier-ü-exö-pirazoi.idin 3,0 ml: tetrahldχ 'Λ> ?** * ** <
* <·«Η: χ.γ Α rofuránTtal készített; oldatát, maid részietekben nátríum-hidrogén-karbonát-oldatét adtunk a keverékhez, ezáltal, biztosítva, hogy a roákoiókeverék végső pH-értáke hozzávetőleg 7~8 legyen.
A vörös oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük.
ő resfcciékőveréket vízzel meghigitottuk, I M sősnveldattal megsavanyitokzuk, ezt követően 30 percen keresztül kevertekkük, majd szűrtük, végül a Ό. n . mi '.n> ' zel mostuk. Barna por tormájában és 0,3 g mennyiségben (05 áos kitermeléssel} nyertük a eimvegyűietet, (43 (ESI m/z 463
ΓϋηΓ'.
A 5-klór~3-{AY>< -[1-(3,4-dimotiX-fenii)-3-mefcil-3~oxo-l,5-dihxdxo-é^pxragoixiidénl -hidrazino)~2-hidroxi~4? - (5-tetraxoXiX)-bifenil előállítása
a) 5- <5’' -KXör~2-metoxx-4“feifeníül) -IH-tetx&sol
Megismételtük ez 1. példa dl lépes szerinti el járást,, azzal az eltéréssel., hogy ebben az esetben (i-karboxi-fenil}-boronsav helyett 03-kié r-2-rzetoz r-feni 1} -boron savat, az 1., példa a] lépés szerinti vegyület helyett pedig 5-(4-bróm-tenll}-lm-tetrazolt alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 1,4 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel} nyertük a eimvegyűietet, H-bMR (300 MHz, DMSO-dy) δ (ppmi: 8,1 (d, 0' - 8,3 Hz, OH),
7,72 (d, a - 0,5 Hz, 2.H) , 7,4 (m, 20} , 7,15 }df g === 3,0 p?.
18), 3,8 (s, 38}.
w .* * * ♦ » ♦ X < * * ·» ¢. X « X X ♦ «· ♦ ** v « x XX x *
...ü ,
Megismételtük a 3. példa d) lépés szerinti el járást, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa cl lépés szerinti vegyüiet helyett ebben az esetben a 29. példa a) lépés szerinti vegyuletet alkalmaztat, R-hMR f30ö MHz, DMHG-dg) S (ppm) : löj l
18), 8,1 (d, 8' ~ 6,6 Hz, 28), 7,8 (ti, d ~ 6,6 Hz, 28), 7,38 (d, 7 - 2,7 Hz, 1H) , 7,2 (dd, e - 2,7 Hz, 3,7 Hz, 181.
e) S- (2~Hidroxx~S7 -klór-37 -nitro-4-bifanzlzll ~l>-tetra,soX
Megismételtük az 1, példa a) lépés szerinti eljárást, azzal. az eltéréssel, hegy a 3-fercm.....zenei, helyett ebben az esetben a 29. példa fc) lépés szerinti vegyüietet alkalmaztak. Szilárd anyag formájában és 0,95 g mennyiségben i36 1-es kitermeléssel) nyertük a oimvegylletet. 'di-HMR (3öü MHz, DMSO~d§} δ (ppm); 8,12 im, .311}, 7,3 lm, 381
d) S-Rlór-S-{18 - [1- (3,4-drmstzi~-i'enili ~3~saefcil“S~O3Cö~X,S~ —dLzkipkb 4—pi tsrpól-LXidépJ bldpexipö} —a nxdgoxi 97 (3—
-fcetxa&oliX) -biánsnxX
Megismételtük, az . pt- na ·> \ r \m - r.t' 1 ásítsd az eltéréssel, hegy az I. példa b) lépés szerinti vegyüiet helyett ebben az esetben a 23. példa c) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Egy 5- (27 -hídroxi-57 ~klér~37 ••amtnc-l-bi fenti zi) -IH-tetrázol, és 5- (27 -hidrcsi~37 -amino-3-bifeniiil? ~ls~
-tetrazel 1:1 arányú keverékéből árié terméket nyertünk.
Megismételtük az 1. példa e) lépes szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy az 1. példa cl lépés szerinti vegyüiet helyett ebben az esetben az előbb termékkeveréket alkalmaztak.
A nyers terméket preparativ HPLC-vel (ODS-szilika, 10-Sö % acercnitril/viz - 8,1 1 trifluor-ecetsav) tisztítottuk,- amely» X ·>
«*« * φ * < * ♦ * nek eredményekéíif szilárd anyag formájában és 0,12 g mennyi'5 eégsen (14 f-os kitermeléssel}· nyertük a cimvsgyiferet. Η-ΗΜΗ
(300 Μ» z, tiM3b- •dgj 2 í ppmj : 13, 6 (s, i.H) , 1,15 íd, ü - 5,2 Hz,
2H1, 7, 34 : fd, < Ϊ ~ 5,2 Hz, 2H) , 7, 63 (s, 1H3 , 7,64 <d. 3 ~ 8,2
Hz, IH) , 7,24 fd, u :::: 2, 4 hi, 2B7, 7,23 (d, 3 8,3 f lé, lük,
2, 35 fs, 3H7 , 2,27 (s, 3H), 2,23 fs, 3H) . MS ;Έ37 m/z 501
A 3 ·' - (3Γ - (1 - (3,4-dimetiX - f eni 1) - 3 -saefcxl~S -oxo-1, S -dihidro- 4~ sossav előállítása a} 2 '' -Si droni - 5! -klór - 3f -niőro- 3,5 -fei £en1Idikarbcns a v
Megismételtük az 1. példa fé lépes szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben a (4-tartori-feni1í-öoronsav bolyért (i-tidr-2-nreroxi-fenf 1)-borensarat, az a-brőm-2-nitro-fenoi helyett pedig o-brom-izoffáisavat alkalmaztunk. Az izolált nyers termék, 25,0 mi. jegeset és 25,0 mi t-dmegé-os vizes nidrsgén-bromid-oidat eiegyét keverés közben órán kérészről vfaszaloiyato hűtő aijatt forrsz.fok. A reakciékeveréket iehütöttük, majd szűrtük, amelynek eredményeként por formájában a nyers vegyületar kaptuk. Szt követően megismételtük az 1. példa a) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, begy 3-Orórz-f enni helyett ebben az esetben az előbbi nyers terméket alkalmaztuk.. Szilárd anyag formájában és
0,58 g mennyiségben fi három asre vonatkottáivá 33 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyüietet. 'h-dMR (308 MHz, DMSO-dg)
X * * * » » « ' ♦ X ♦ » *
X « « X »».
* * XX ♦« κ
ippm) : 8,5 (t, J - 1,8 Hz, IH) , 3,88 id, 1 - 1,6 Hz, í.H) , 5,2 id, J - 1,6 Hz, 2ü) , 3,1 id, 8 - 2,7 Hz, IH) , 7,3 td, 0 - 2,7
Hz, IHb.
b> 3' --{XT - [X- <3,4bBimMX-£enxI) S-aefeiX-S-oro-l fS~dibidro-4-pzrszolz üdén]-hzdrszíne}-2 ’-hidroxé-3,5-bifanildikarbonsav
Megismételtük a 12. példa o) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy a 12. példa szerinti vegyület helyezz ebben az esetben a 30. példa cl lépés szerinti vegyül etet alkalmaztál. Szilárd anyag tornájában nyertük a czmvsgyületet. bé~HMR í3öö MHz, DMSO-bg) S íppmj : 3,5 (s, IH), 8,33 is, 23) ,
7,78 im, 2H) , 7,63 {d, 0 - 3,0 Hz, 1,H) , 7,24 im, 3H) , 2,35 is,
3H), 2,27 (s, 3H) , 2,23 is, 2Hj . M3 IbHl m/z 487 1MHH1.
&. 3-a.Ba-3f [1- (3, á-dlsa^íblX-goniX) ~3-metil-5-oxo-l, 5gbifenilkarbonsav előállítása
a) (S~MefeiX”2~^etöxi”f©ni.X) -boronsar
1,38 g (15 mmol.}· z-bróm-4-metr 1 -1-mezes.)-benzol tetrahldrorurános cl est át nif rogénatmoszfera. alatt ~7 3 *C~ra hát ott Ok, majd cseppenként hozzáadtunk 15 znod zj-butil-Iitlümet. b teákciékeveréket. egy érán keresztül -tg ‘’c-on. kevertettük, majd hozzáadtuk 15 mnoi trimetll-borát 100 ml tetrahidrofuránnal kászitett oldatához, é. reakciökeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, négy érán keresztül folyamatosan kevertettük, majd
125 ml 3 M sósavoldatra öntöttük. A vizes keveréket etrl-aoe* * * ♦ <ί * A ·* * « Φ »» * tártai- háromszor extraháltak, a szerves oldatokat egyesitet-
tűk, vízmentes megnéz ram-s í &,X 0 .1. Ö 1. a. íz Hit ir ltot rak, majd be-
t ómén y 1 te 11 ük. Maradékként 89 %-es kitermeléssel 2,2 g sárgás-
fehér, szilárd anyagot nyertünk.. ':'H-HMH 12 iuü MM z, öMSO-dpl δ
Ippm) : 7,6 (s. iHj, 7,28 (d, J ~ 2,3 Hz, ίο, · 7,19 Idd, a
8,1 Hz, 2,3 Hz , 1HH, 3,87 ;d, J - 8,1 Hz, IBI, 3,7 8 |s, 3Hj ,
2,2 Is, 3H) .
b) S~ (5~MbtiX“2-Meto3s±~£@nil> -nikatins&v
Megismételtük a 7. példa a) lépés szerinti eljárást, azzal ez eltéréssel, hegy Il~ksrboxi~fen11}-boronsav helyett ebben az esetben a 3.1. példa a; lépés szerinti vegyüietet alkalmazzak. Szilárd anyag formájában és 2,88 g mennyiségben j 98 %~os
ki t e rmeléssel) nyertű k a < n ' a . , < ?. , 1339 MHz, 8M5Ö-
-dg) 3 IppmO 9,0 |s. XH), 8,8 Is, IHj, 8,3 3 t, a 2, 0 Hz,
1.HH, 7,2 mm, 2Hü, 7,38 ni, 3 ·'· 3,8 Hz, IHj, 3,7 3 Is, 3Hj, 2,31
Is, 310c) 5~(S-Hidroxi-S-metii-fsnil)-níkobxnsav
A: cimvegyüdetet a 3, példa dj lépés szerinti eljárásnak megfelelően ál11 rétink ele, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa e) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 81. példa b) lépés szerinti vegyüietet alkalmaztuk. ΗΗ-ΗΜΗ i 300 böz, öhlb-tb) δ íppm?n 3,98 is, 15), 8,93 is, ΪΗ) , 3,1 jt, a 2,1 Hz, Ín) , 7,2 (s, IHj , ?, Ö (d, 9 - 8,5 Hz, 1H) , 6, 3 (d, J 3,9 Hz, 1H1, 2,31 (s, 3rb .
d) 5- (S-Mfö'fciX-X-síetossi-S-^ifcrö-feniX) -nxkofinsav
Megismételtük a 7. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 7. példa e) lépés szerinti vegyület heXf Φ ♦ x * μ :«·♦: ♦ > φ Φ * V Λτ » Φ * ♦ «* » ·**« * * « Φ * « »ΧίΦ »*X ♦ «Ο ♦ * * ΦΦ # lyet'fc ebben az esetben a 31. példa o) lépés szerinti vegyületét. Énnek eredményeként 31 8-os titermeiéesel 0,7 g cinvegyületeé nyertünk. nl-HMO tnOBbfe, DMéé-dg) 0 fppmjΐ 3, 8 le, lat,
3,94 (s, 10), 3,4 ti, 0 - 2,1 Hz, lö), 7,9 is, IBI, 7,68 |s,
1H), 2,36 (s, 3.0).
e) 3-Ax&~3 ·' - {19 -f í ~ (3,4~dimefcíX-feniX) -S-m^bXX-S-oxo-X, S“dXhidro-é-FimasoXxXXdénl -hidr&síXsx/ -2' -hiároxi-S ' -ssatXX“5-bXfeniXkarbonsev
Megismételtük a 7, példa cd lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a S~{2-hidroxi~S-kiór-3-nitro~fenii)-2-pi~ riáinkarbonsev helyett ebben az esetben a 31. példa d) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában es 0,06 g: mennyiségben (90 9-os kitermeléssel) nyertük a cimve-
gyüietet, H-9MH 9200 1 1Hz, CÜClp δ (opm) : 9,14 (s. In), 8,9
ís, 10), 8, 6 (s. 10) , ' 7, 01 (d, 0' - 9,2 Hz, 10), 7,38 (d, J ::::
7,3 »2, 12) , 7,27 (O, ; 1 ··· 8,1 Hz, IHj, 0,9 (s, 2 )H), 2,31 ·( s,
3Bj , 2,28 p 5, 39), 2, 20 (s, 30) .
A 3r - {ffi- [i- (3,~3~^feil~5-oxo~l, 5~dXhidro,~4,y
-pl ras ο X i. X Xdéa J -hx dra x ino} - 2 ·' -hidrorX- 4 ~bx feni Xkarbon s av éXő áXXXkáaa
a) 2' -Sxdroxx-S' -kXdx-E' -ni.fcxc-4-bXföaxXkaxfeönsav
Megismételtük a 7, példa a), b) és ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy é-bren-nikot insav helyett ebben az esetben á'-bróm-benzoesavat a lka ima etünk. Szilárd anyag formájában és 1,0 g mennyiségben (a három lépésre vonatkoztat*« ♦> μ* <
+. Φ Λ Φ Λ * Φ <
ν ΦΦ X Φ «♦» » « < Μ X X ΦΦ » Φ ♦ Ο» * φ φ Φ * V V» φ
va 77 %~os kitermeléssel.) ϊ zyezi mik a cimvegyüietet, '•H-HHH (300:
MHz, DMSO-dg; δ íppm) ϊ 8,1 .. 1 - 2, 7 Hz, XH) , 8, 0 (d, 0 :::: 6, 6
Hz, IBI, 7,78 (d, 3 - 2,7 H J<. H j , 7, 67 (d, 0' ~ 6, 6 Hz, IH) ,
b) 3' -{Μ ~ (X- (3,4~Dia«til -fenil) -S-^tXX-S-oxö-X, 5 ~dih.iöro~4~
-plrasoXllidén] -hidráéinál -2' -hidroxi”4~bifenXXkarhonsav
Megismételtük a 7. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal, ez eltéréssel, tégy a 6- i2-hidrezi-5-xiör ·· l-nirro-ienil) -2-pi risinkartonsev helyett ebben az esetben a 32. példa a) lépés szerinti, vegyűletet a 1 halmaz re k, Narancssárga, szilárd anyag formájában és 0,23 g mennyiségben <24 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyüleiet. ~H?-HjHR (300 MHz, OMSO-ds) δ (ppmi:
13,7 is. XH , 12,8 ( s, IHj , 8/ J (s, XH), 3,06 (d, J - 8,4 Hz,
XH) , 7,7 6 (< 0 ::: 3, 0 Hz, XH), 7,60 im, 3H), 7,68 id, J * 3,1
Hz, lm) , “·· ·· í· 18 (m, 2; /, 2,33 / 31}, 2,27 (s, 3H) , 2, 23 (s.
3H1, KS (IS) m/z 412 r»Hj.
A 3; ~-{3f ~ (X- (3,4-dizsetilfenll) ~3-metoxl~5~oxo~l,5~dihidro~4~
-pirazoiilidénl-hidrazino)~2f-hidroxi-3-bifenilkarbensav pipálXáfcápp a> X” (3,4“DXM©tXX”fenll) “S-aetöxi-S-oso-S-piraéoXin
0,675 g (0,0033 mól· 1 - (3, 4 -dimet i X-f enil; ~ 3, 5-~dioxo-pira~ zolidin 40,0 mi metanollal készített oldatához hozzáadtunk 10 csepp tömény kénsavat, majd a reákei6keveréket keverés közben órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk,
Hzi követően a reakciókeverékhez 20,0 ml vizet adtunk, majd bepároltuk., Ά maradékot vizáéi eidörzsöive narancssárga
X * por forrná iában és 0,42:8 g mennyiségben (60 3-os kitermeléssel) nyéfták a dikivegyületel. ás 'H-HHH-spek.trrjm 0008: MHz, HMHö-dy) szerint ? reroe·' η 8tídrdk:í-p:lrazo:lrpi.razotion tántomsfék 1.::1 arányú keverékéből áll. MS (ES) m/z 219 [MtHj«.
b) 3*' ~{lk - [X- (3,4-DimttiX-fenil) -S-^etoxi-S-oxo-X, S-dihidro-4:~pxrazpXxlxdádj -feldraxino) ~2! -hidroxi-3-birenilke.rbonsev
Megismételtük az 1. példa el lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1, példa o) lépés szennai vegyület helyett a 3. példa e) lépés szerinti vegyületet, az 1. példa d) lépés szerinti vagyaiét helyett pedig a
22. példa a? lépés szerinti vegyüietek alkalmaztak. Parancssárga, szilárd anyag formájában és 0,142 g mennyiségben tél 1os: kit: érméi és vei) nyertük a ormvegyaletet. Hl-HMk iBMéö-dgi δ iypm): 13,0 (s, Ion, 13,1 (széles s, 18), Sy71 (s, 1.8}, 3,1.4
Os, 1 Hj , 7,27 (db, J = 0,3, 1, 4 Hz, 18 2 7jBl ( d, J ::: 3,1 8
Imi , , 7,7 2 |s. 1 Hi , 7 , 65 ™ 7,Se (m, 38 ( , 7, 22-7, 21 (n, 38), 4,
1 S, 38i , :2,27 Is, 38}, 2,:23 (s, 3H).
Elementáránálizls CygHzyüljGy ·· 0,66 H> összegképletre:
s ni z. τ .*· z t. : ' o/M; ς,,\, 8 ,' . M ;
mért (%} i: 0 63,ö3; 8 4:,2o; 8; 11,42,
30. példa.
A 3/ ~{2' -(1- (4-^etossi-feall} -3-met3.X-5-o.xo-l, 5-dihidto-4-plraxolllldé^l -hidrazlno)-2' ~hxdroxx~3~bxfenxlkaxbonga’y előállítása
1- (á-Mefeöxi-fénilí -S-síéfexl-S-dxb-S-pxá&ádXxá
Megismételtek az 1. példa d} lépés ezerinti eljárást, azX .ίΓΛ * * * * < χ«Φ ♦* ♦ ·Μ ·»· * * ·♦·♦»« zal az eltérésnél, hogy >3,i-dimetll-fenii;-hidratin helyett ebben az esetben ié-metoxi-feniii -hidrazin-hidrokioridot alkalmaztunk.. Krémszínű per termájában és 2,2 q mennyiségben (27
t.........................
%-os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületet. H-HMH Ízűn KHz, DKiG-dg) δ íppm). : 11,3 is, 1H0 , 7,57 (d, j - 9,0 Hz, 2H) , 5,95 íd, 3 9,0 Hz, 2H; , 5,32 (széles s, IH;, 3,77 (a, 3H) , 2,10 (s, 3H5 .
b) 3'· ~ (JT - [1- £4-detoxi-fe.nil} “S-statil-S-oxo-í ... 5-dihidro-4-plrasöliIádén]-hldraalno)~2r ~fe±droa±-3~bifeniXkarhönsav
Megismételtük az I.. példa el lépés szerinti eljárásé, azzal az eltéréssel, hogy ebben ©z esetben az 1. példa ei lépés szerinti vegyüiet helyett a 3. példa e) lépés szerinti regyűletet, az 1. példa d) lépés szerinti vegyüiet helyett pedig a 30. példa a) lépés szerinti vegyületet alkalmaztak. harancs-
sárga, szilárd, anyag ? formájában és 0,146 g mennyiségben £49 %-
os kit eemeléssel; n; yertük a crmvegyületez. -H~d MH (dKSO-dgt §
ippzo : 13,3 is, IHj , 13,1 (széles s, IKK, 0,71 ; is, i n,;, 9, ,í. 4
1, 0 1,4 Hz, HP , 7,57 (dt, J - 7,3,1,4 Hz, IH.H, Ζ,Μ-Ρ,ΟΡ
itt, 5H 1, 7,10-7,15 i m, 253, 7,04 (d, d - g. 1 Hz, 2H) , 3,70 (s,
3H), 2 ,34 g, 3H) .
E l emezt t á ra na 11 z is - 5,5 CKCI; j 5 se z e q képi. e t r e:
S Z3iiTí Λ. t'i O ’kl ’C- ílj : C 57,30? H 4,22; K iö, 91
mért idd : G 57,69; H 4,35; N 10, SS.
*» <♦**
Λ * « * * * * + Κν ** « * · Λ *·*
31., példa
WWVWWWMV^WVWVWWVWWl
Α (3~{3Η - [X-(3,4-dim.efcil-fenxl) -3-riiobii-S-oxo-l, S-d.ihídro-4-pirarolilidén]~foidragíno}-2-010x0x1-3f-bifeail)-1,1,1-trif luor-natáns^ulfonasald előállítása
a) B- (2f -Matoxi-S’' -nitro-3-bifenílil) -acefeamid
MegismételtHk az 1. példa b} lépés szerinti eljárása, jeni az eltéréssel, hegy ebben az esetben a {«-karboxi-faniX} -boronsav helyett (3-acetamiéo~fenll}-boronsavat, az 1. példa a| leess csín z- se v „let helyett pedig l-brbm-z-retori-l-nihro-benroit alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 1,16 g mennyiségben {38 hős kitermeléssel} nyertük a oimregyuietét. O-NME (350 MHz, 5MSC-oy δ (ppm} :: 7,73 idd, a - 1,7 Hz,
7,5 Hz, 18], 7,53 {s, 18}, 7,61 {d, j ~ 3,6 Hz, 18'}, 7,35 (dd,
H 1,7 Hz:, 7,5 Hz, IHj, 7,0 (t., u = 3,5 Hz, 13}, 7,32 (d, a === 8,6 Hz, 18}, 7,35 :t, 3 - 5,6 Hz, 18h, 3,52 (a, 380 2,15 is, 38),
b) 3'-Amim -3-nitro-2-hidroxi-bifenil—hidrobromid
Megismételtük a 3, példa <} lépéa szerinti eljatázt, azzal, az eltéréssel, hogy a 3, példa o} lépes szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 31. példa a.) lépés szerinti ragyáiébet aiZslzaztuk.. Szil érd -anyag tormájában és 5,7 g menny zz égben- {56 8-os kit ezme lé szeli nyertük a elmregyüietef. M8 {88} mtz 281 iMafíi ...
c) (2f ~KidroxÍ-3r ~nitxö-3-bifeniXiÍ) -X, 1,X-trifXaox-metáns zuif ©rámád
A 31. példa a; lépés szerinti vegyület etil-aratáros oldatához 5 tömegl-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. A re*
.....
akciókaverékot 10 percen keresetül kevertedtük, ezt követően 3 M sősavoidattal semlegesítettük (pH 7), majd etil-ecetét tel extraháltűk. A. stétvés fétist bekeményítettük, amelynek eredményeként Q,2o g neutrális vegyületet. nyertünk.
0,15 g neutrális vegyületet feleidettunk 25 ml kloroformben, az oldatot ö °C-ra hütöttők, maja trifiuor-metánszülfonsavanhldridet adtunk hozzá. A reskeiőkeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertektűk, majd 3 M sósavóidat hozzáadásával 4-re állitottuk be a pü-t, A keveréket etíi-aoetátta.l extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményitettük. kvantitatív kitermeléssel 0,39 g sárga, szilárd anyagot nyertünk. Ab (AAj m/z 340 (M1HJ,
d) (3- {.ÍF - [X- (3,4-Diraötil-feóái) -3-xaefci.i~S-oxö-:í., S-dihídvo“4~
-pirazoXilXdéu] -hidxaz.in-O'J -2-h.idroxi“3? -bifenxXA-X, X, X-1 r 1 fluor -as tádéxüX fon&mid
Megismételtük a 7. példa dj lépés szerinti, eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 71 példa ej lépés szerinti vegyüiet helyett a 31, példa bj lépés szerinti, vegyületet a 1 ka 1 maztűk, az 1.-(4- ±.erő-búti 1.-fe n 11 )· -3-me111 -5 -pzo-3-pirazoiin helyett pedig 1-(8,4-dimetii-íeniij-l-metil-S-oso-l-pirazoiint használtunk. szilám anyag formájában és 34 s-os kitermeléssel nyertük a címvegyüietet, ES (Es j m/z 546 eAIHí, ·»* ♦* « * * «
32. példa : offit t c c c t s i; i; c c t c c c·
A 3f - {7Γ -[1- (3,4-diklór-fanXX) -S-metil-S-oxo-l, 5~dihidre-4-pirazoliXidén]-hidrazino}-2--hidroxí-3-blfenilkarbonsa.v előállítása
a) 1-(3,4-DikXőx-feníl)-d-w&tXX-S-öxa-S-pXraxolin
Megismételtük az 1. példa dj lépés szerznzr eljárást, azzal az elzárással, hagy (3,4-dimetii-fenil}-hídrazin helyett ebben az esetben · 3, 4-diklér-fenii; -hidrazin-hidrokloridot slkalmaztunk. Hrémszznu por formájában és 7,5 g mennyiségben (65 1-os kitermeléssel} nyerték a circegyalezár. Zz.-755. i3öö MHz, DMSC-zbl· δ ®pn® 3,02 íd, 0 - 2,4 Hz, Íz), 7,3 idd, ü - 8,5,
2.5 Hz, 1®, 7,7 (d, J - 3,5, 1® , 5,31 is, 1® , 2,1 (s, 3®.
b) 3f ~{XH -£1- <3,4“DikXór-feíaiXk“3-ssefeXX-S-oxo-X, S-dlhidro-á™ “pixaaolilidé® -feidrasino} -25 -hldraxl-S-blfeTíilkarbonsav
Megismételtük az 1. példa el lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa ei lépes szerinti vagyaiét helyett a 3. példa ei lépés szerinti vegyületet, az ® példa dj lépés szarinti vegyület helyett pedig a 37, példa a? lépés szerinti vegyüietef alkalmaztük. Parancssárga, szilárd anyag forrnágében és 5,253 g mén nyiségden (.78 %·· os kitermeléssel} nyertük a clmvegyziletet. ®-üHH íféiHO-d® S ippm® 13,6 }.s, IHi, 13,1 (s, XH® 5,7 6 (s, 1®, 3,13 ím, 2.H® ',57 íd, J - 7,5 Hz, IH), 7,90 íd, J - 3,5 Hz, 1K® 7,80 íd, J 7.5 Hz, 1H® 7,63-7,60 (m, 3®, 7,17-7,09 ím, 2®, 2,31 ®, 3H®
Elementáranalízís CggHayClgüzüg * 0,5 ®® összegképletre!
számított (i® C 56,11; H 3,4® ü 11,30;
mért <® : C 56,14; H 3,47; N 11,24.
« * « X· * « * X
X· ** » ♦ **» * * » » ·» * ««♦χ *♦ X* χ*φ ' .♦ *· X X? *
- 100 Mediád
A 3- ~ÍJT “I3~^akil-5-axa-X~ (3-{krikiuor~aiekíl)—kaail) -1,5” -dlbddro-é-pirazolilidénl -hidráéinál -2f -hidraxi-3^bíkenilkagbansay eiaállifcáaa a} 1 - <3- (Tríkluar-Bsatil}“kapál) ~ 3-maki 1 -S-axa-d-píraraXin
Megismételtük az 1, példa d) lépes szerinti eljárást, ezzel ez eltéréssel, hogy (3,4- dinet i I -ren11}-hlgráz1 n—hiátck1orád helyett ebben az esetben (3-( trífiuor-metii}-fenilj -hidrazlu-hídrekiezídok. alkaleszteák, Ennél; eteáményekent 31 t-es:
* kitermeléssel 5,1 g cimivegyületet nyertünk. ii-NME (3ÖQ MHz, CDClgj ö íppm} : 3,17 (s, lük, 5,1 (d, 3 7,1 Hz, IH), 7,5 (t,
- 7,7, IHj, 7,45 (d, 1 - 7,7, IHj, 3,4 7 (s, 2«) , 2,2 (S,
3H j b> 3' - { 2Γ - (3~Hekil-5~oxa-l- (3- { krlkiunr-meti 1} -kanál} -1, 5-dihiárö-4-pirazeiíüdén] -hidrazino} -21 ~h.idraxi.-3-bikaniIkerbensav
Megismétel tűk ez 1. példa ej lépés szerinti eljárást, ezzel ez eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1, példa ej lépes szerinti vegyület helyett s 3. példa ej lépés szerinti vegyületet, ez 1. példa d) lépes szerinti vegyület helyett pedig a
38. példa aj lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Narancs-sárga, szilárd anyag formájában és 0,241 g mennyiségben (66 ζην kitermeléssel j nyertük a císsvegyü letet. MS (ESj m/z 48:3 *♦
Λ * * « * * .« * * **
~Mdgakiag>}~MnóXia~4 [ 18] -οη-3-karbonsav ©leállítás©
©) 8 -ditro-4”0X0“1, 4-áihidw -3-kin©XX©k©xboK©sv
41,4 g (ü, 3 mól} 2-nitrc-aniíin 200 ml dlfeni!-éterrel részi zetz szuszpenzié: j ához hozzáadjunk 84,8 g <0,3 mól) 9-(etoai-metllén)“malansav-dietil-étert, A reakoiékeveréket 3© percen keresztül viaszaioiyató hűtő alatt forraltak, ezt követően 78 °C-ra hűtöttuk, maid 180 ml hexánra öntettük. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük, majd hexánnal mostuk, Az így kapott 43 g (0,19 móli nyers vegyületet feloldottuk 1 IruerlO remegi··' os vizes nátrium-nidroxid-oldatban, A reakoíókeverékst 2 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően €0 B-rs hütöttük, majd δ M sósavaidat hozzáadásával leállítottuk a reakciót., A képződött csapadékot kiszűrtük, majd vízzel mostuk.. Cserszinű, szilárd anyag formájában és 21,8 g mennyiségben <47 %-os kitermelésseli nyertük a olmvegyüietet. Mi-MMű (388 MSz, EMlö-dgt a (gomb: 19,:9 (s, Int, 8,is4 (db, 1 - 8,0 Hz,
1,5 Hz, lüí, 8,33 (t, 1 - 7,9 Hz, lő), 7,79 (dd, 3 - 8,0 Hz, 1, 8 Mz, 11b b > 8-Ami ©o-4-ovo-X,4-dihzdr o -3-kinő1inkábbonsav
Megismételtük az 1. példa c) lépés szerinti, eljárást, azzal. az eltéréssel, hogy az 1. példa bi lépés szerinti vegyület helyett abbén az esetben a .34«. példa a) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 1 g mennyiségben (51 %-os kitermeléssel} nyertük a camvegyületet. 'ildüiö
ΠΟΠ MHz, DMSÖ-ds) S (ppmj: 12,7 (a, ÍR) , 3,7
J - 7,0 Hz, ÍR), 7,33 (t, 0 - 7, 9 Hz, ÍR) ,
Hz, Ili) c> 8- {JT - [1- (3,é-Dissafcil-f·©ni 1} “3-mefciX-S-oxo-l,S-díhxdxo-4”
-pirexels.üdét 1 -hídrazino) -kinolin-4 [IM) -oa-3-karbonsav
Megismételtük az 1. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, rogy az i. példa c) lépés szerinti vegyölet helyett ebben az esetben a 34. példa b) lépés szerinti vegyületet. alkalmaztak., Szilárd anyag formájában és 0,4 g mennyisénben (33 1-os kitermeléssel) nyertek a cimvegyaletet.
(a, IHf, 7,54 (cg
7,12 íd, a 6,6
(300 MHz, 2146 2·-dg) 6 (ppmj ; 3,31 (d, J - 3,2 Hz, 1 IH;, 8,2 (d, j
- 7,4 Hz,, I H] , 3,00 jd, a ::: 14, 0 Rz, 1) 3} , 7,32 íd, d - 14,9
Hz, in), 7,6 (d, a ::: 8,0 1 lé, ÍR] ), 7,56 (S, ÍR), 7,42 jd, 3 ~
6,2 Hz, ÍR), 7,25 (d, 0 = 8,3 Hz) ), 2,4 5 ·: s , 3H) , 2,23 (s, 3R5 ,
2,2 5 (s, 2,25) .
A 3f -[3-metil-5-oxo-l- (4-{triflnor-metál)-fenéi) -1,5~dlhidro-4-pixa%oliiídénj-hidraránc)~2f-hxdxoxi-3pfoxfeniIkarbo» sa? © 1őá11 í fcása
a) X- <4-<Txiflnox-jsefcil)-£©níl) -3-mstrl -5-ovo-3-p1x»χo Un
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel , hogy (3, 4-dimetii™fsnii}-hidrazin-'hidroklorid helyett ebben az esetben (l-ftrifluer-metily-fenii)-hidrazin—hidrokioridot a1Kaimaztnnk. Ennek eredményeként 46 %-os kitermeléssel 2,6 g cimvegyaletet nyertünk. R-MMH (360 MHz, CDC12) § (ppm) : 8,0 (d, J - 8,2 Hz, 2B1, 7,35 (d, a - 3,7 Hz,
Μ 3f - {ΧΗ - Γ Ü-MetiX-S-oxo-X™ (4 - {fepifXuáP-ssáéXX} -2enrl) -X, 5-dihXdro-é-pXráEoXXXidéu.]-hidxazíno>-2f-hxdx©xx->~
-hlfeniXkerbonsav
Megismételtük az I. példa e) lépés szerinti eljárást, arra! az eltéréssel, begy ebben az esetben az 1,. példa ej lépés szerinti vegyület helyezz a 3, példa e) lépés szerinti vegyeletet, az 1. példa d) lépes szerinti vegyület helyett pedig a 35. példa a) lépés szerűn zz vegyüietet alkalmaztuk, Naranessárga, szilárd anyag formánéban és 0,21 g mennyiségben (5·8 Ιον kitermeléssel ] nyertük a clzvegvületez.. H-NMR (300 MHz, HMSO-tb) 5 lepni ; 13,7 (s, IH), 33,1 (s, in), 9,78 is, 1b) ,
8,7.8 (d, 1 - 8,5 Hz, 28) , 3,14 (s, 1b), 7,98 (d, J - 1,3 Hz,
3.H) , 7,85 id, ü - 3,7 Hz, 2H) , 7,8 (s, IH) , 7,75 (dd, 8 - 7,3,
2,4, IH), 7,64 (t, 3 - 5,5, IH), 7,2 (m, 2Hi, 2,37 (s, 3H) ,
A 3- - {,?é - [3-mefeXX-.5-oxo~X- (4- {mefciX~kax~hamöil} -feni!) -X , 5-
bifenrXkerbonsav előállítása a} 4-(S-MebXX-S-oxö-é,S-dihxdro-X-pXr&EöXXI)ébeh&öe&áv
Megismételtük az 1« példa, d; lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a (3,4-dimeti1-fenllj-hidrazin—hddrokiorid helyett ebben az esetben 4-hldrazlno-benzoesavat alkalmaztunk, Szilárd anyag formájában és 1,93 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a olmvegyületet, H-HMR (300 MHz, DMSO-dg) n (ppm) : 12,9 is, IH) , 11,1 (s, IH), 8,07 (d, a - 4,2 ίχ· *«i * * * * « ♦ ** » <
* X >· *SP ♦ <»* ** «
Hz, 2H) , 7,95 (d, J - 4,2 Hz, 2H) , 5,4 (s, 1H) , 2,13 ..·, 3H) , hj 37 - | ” (3“M®fcil~5~öXö~ 1- (4- (matll-k&rba&iöil > ~feni X ) - X, 5-di.h.idro”4-pXras©Xi.X.XdénJ ~&£dr.á®i»©t -27 -hXdröusá-X'
-bifanilksxbons&v
0,213 g (X um I} 4-(3 - me t z 1 - 5 - ο z o - 4,5 - d i h 1 d r ο -1 - p i r a z o 111) -beηzoesav, 0,149 g (1,2 eoij 2- h 1 d r o x i -benz o a r 1 a z o 1 -lm. d ráz és 1,1 mmol met :;J-amin M, b-dimetil-formamidos oldatához hozzáadtunk 0,211 g (1,1 nmei) .M-et i. 1-777-13- (dinét 11-amino) -propli] -karbodlímid-hidrokioridot. á retke lé keveréket 13 érán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követben vizet adtunk hozzá, majd az Így nyert keveréket etil.-aoetáttal extránál tűk. á szerves oldatokat egyesitettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottak, szűrtök, majd a szurietet befőményitettuk.. Szilárd anyag formájában Izoláltuk a nyers terméket. Megismételtük az 1, példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4-amino-37-hidroxi-4-bifonilkarbonsav-^hidroklorid helyett a 3. példa e) lépés szerinti vegyületet, az 1.. példa d) lépés szerinti vegyüiez helyett pedig sh előbbi nyers zerméxez alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 0,056 q mennyiségben fa két lépésre vonatkozta zva 34 %-os kitermeléssel) nyertük a oimvegyüietef. “H-OR (300 MHz, DMSO-dg.' S (upm) : 13,7 (széles s, 2H) , 9,77 (s, 1H) ,
3,4 6 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 8,14 is, IHj, 8,03 (d, u :==: 3,3 Hz,
1H) , 7,95 (t, u - 7,8 Hz, 2H) , 7,85 (d, J - 0,7 Hz, ÍHj , 7,75 (dd, 0 - 7,9, 2,3 Hz, IHj, 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,2 2H1, 2,73 (s, 3H), 2,28 (s, 3Hj . MS (SS) m/z 437 (MeHpi
- 105 i * « V Α X « *
V *Χ Φ **ν « ♦ * * » * X Λ* * *»Χ X* Λ Αυχ
-dibidro-4-pirazolílidén] -hidrazino}-21-hidror:i~3-bifen.ili.l) -metanol1]-BefcanAguifohddid előállítása a> -KXór-2 ' “metoxí“3“biten.iXi.l)~m©tanoii]-se tán s zulf o nemi d
1, W g (18,3 mmoi) ohetánsznifonamid 23: ml rse: t i l é n- d i jk l ó riddal készített oldatához hozzáadtunk 1,44 g (13,1 mmol.) Piridtől és 4,0 g (9:,11 mmol} i3-brdm-oenzor1;-kloridotA reakeiőksveréket IS órán keresztül. szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően vizet adtunk hozzá,· majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet beföményítettük, Az égy kapott 2,85 q (10,2 mmol): nyers termék, 1,31 u (13,0 mmol) (5-kior-z-metoxi-fenil)-boronsav,
5,1 ml :(13,2 mmol) z M vizes nátrium-karbonát-oldat és 0,5 g tét rá ki s z (: f t i z en t i -'fős z f i ü; - ga i iá.dium (3: } ét,3^ él 1,4 -oá. o zarne a z készített oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben: 24 érán keresztül visszafoiyaté hűtő alatt forraltuk. Ezt kővetően a reakcíőkeveréket lehűtötbük és beparoituk., A maradékhoz hozzáadtunk 100 mi. 6 M sósavoldatot, ma jd a s z ür k e o sa n adó k o t k i szűrtük, és előbb vízzel, majd dletil-éterrel alaposan mostuk, színtelen, szilárd anyag formájában és 2,3 g mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) a eimvegyűietet nyertük. (300 MHz,
ÜDClgi δ (ppm): 8,3 is, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (a, 3 - 3,0 Hz,
In), 7,75 (d, J :::: 8,0 Hz, In), 7,55 (t, p = 5?0 pz, 1H}, 7,3 (m, 2H), 6,85 id, J - 9,0 Hz, 1H> , 3,3 is,
3H), 3,5 is, 3H:.
t , x<S,
(δ b> I?- (1- <2f ~Hxdroxx~5' -kXóx-3-bxfesnxXXX) “m^t&ssoxl] -metáasímlfonamid
A 37. példa a) lépés szerinti vegyületet te isidet ma 10 ml (trimetil-szilil)-jodidban. A reakciokeveréket 13 órán keresztül szobahömérserieken keverhettük, ezt követően 18 őrén át 60 'C-on melegítettük, majd szobahőmérsékletre hütöttük és jeges vízre öntöttük. A képződött szilárd csapadékét kiszűrtük, majd szilj.sagéiez kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eleénéként 3:97 tér foga tar ányú metanol Zmetilén-diklorid oldószerei egyet el ka imazz zna. Sárga gumi formájában és 0,12 g mennyiT eégfoen (30 1-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet,: H-AWR (300 kHz, CICI A 0 Ippm): 0,0 :p 1H) , 7,85 (d, J - 3,0 Hz.,
1H) , 7,72 íz, 0 ·· ·· 6,0 Bz, le)
(m. iB), 7,10 (d, J ~ 9,0 Hz
3,5 (s, 3H).
c) B-U-C2·' - •Hxdxoxx-S^-klór-
-metánszulronamid
7,6 (t, 3 - 0,0 Bz, la), 7,23
1H), 6,0 (d, J - 9,0 Hz, 1H),
-nXtxo-3-hifers Ili X} nmet a no 11 ) degismézeitik a 7. példa no lépés szerinti eljárási, azzal az eitéréssei, hogy a 7, példa b) lépes szerinti vegyület helyett ebben az: esőiben a 37i példa b) lépés szerinti vegyü léiét alkalmaztuk, Sárga, szilárd anyag formájában és 0,1 g mennyiségben (37 3-cs kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet, MS (IS) m/z 371 ÍM-tO j A.
á?- [X- £3·' -{B' -fi- (3,1-Dxmetxi-fennX) -3-metiX-S-oxo-X, 5-bifeniIII)
Megismételtük a 1.2, példa d) lépés szerinti eljárást, ezt $**· * ··>>·+ A ,# *♦ *
x
X.S .
löt zal az eltéréssel, hogy a 12, példa c} lépés szerinti vegyüiet. helyett ebben az esetben a 37. példa c> lépés szerinti vegyeletet alkalmaztak, Setét por formájában, és 7,04 g mennyiségben (46 %-os .kitermeléssel) nyertük a tímvegyületet. MS {SS; m/z 370 ptHÍA
-hxdraUao} -27 -hldroxá-ü-bifepiXk^rboasav előállitá-sa
Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4'-aztno-37-htaromé - 3 ~bifen11karbonéav heIvett 37 -ami no-27 -1 id rez í -3 -bI fenI1karbonsavat, az 1. példa d} lépés szerinti vegyüiet helyett pedig z-fenii“5~metél~2,i-dihidro-l-oxo-pirazoit alkalmaztunk.
szilárd anyag formájúban és 7,15 g mennyisésben {65 %-os ki-
termeléssel·} nyertük 3 (s, Ibi a címeegyületet. t , 6,21 (s, lét, 3, x~b« 64 (d f u 7 MH z· , bMS O-dyi - 3,7· Hz, Is),
é (ppm) : 14,:
7,3 td, J 5,0 Hz, XH), 7,78 {ü, J ::: 3,0, in) , 7,54 (t, J -
M Hz, 1H) , 7,34 (m„ 5HÓ ,: 7,0 im.:, :3Hi, t. ? !>·'·; ts. 38) -
39, példa
A 37 - -{Jt . - F 3 -marni - ~1~ (é-mefctX-danil) ~ S-oxo' -1,5 i-dihádra-é™
~pxgazolá,lidé»| -hídragibo } -27 -hidroxi. ~3~bÍ.feiRÍ.Xk.axboRaav
Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 47-amí:no-37-hidsoxl-3-bifeni 1 karbonsav helyett 37-amino-27-hidrozi-3-bitenii~ »:» φχφφ φφ φ* χ φ χ Φ Φ φ φ φ φ
X **Φ X «ΦΦ Φ φ * » φ. φ. «««» *»φΦ ΦΦφ «« φ φφ «
108 karbonsavat, az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett pedig 5~Metil~2~p~tolii-2,l-dihi.dro-S-ono-pirazeit alkalmaz-
tank. Szilár d anyag formájában és 0,1 .t. g mennyiségben (9 0 nos
kitermeléssé 1) nyert ük a eimvegyületet, Ή-ΜΜΗ (200 MM Z, ÜM3O-
~dgl ö CppPl ; 8,19 ( s, 19:, 7,98 ( d, d - 8,0 Hz, 2Hj, 7,8 5 (d,
0 - 8, 0 Hz, IH), 7, ?2 (d, J - 3,0 , IS), 7,42 (t, d - 8,0: Hz,
Íny, 7 ,34 (a , o 8 ,ü Hz, 2H) , 7, 0 5 (d. 0' - 8,0 Hz, 1H) , 6, 9
U> J - 8,0 Hz, 1H1 , 2,34 (a, 3 Hl n a n .·· · -- , A. ·.· is, 3H) . MS (231 m/z
ize (MeH) >
40, példa
A 3'~{3T -[1-(4~klőr-fenrl)-S-metil-S-eno-l,5-dihidro-4pjya.% Piriidén] -hidrarina} ~2 * -hidroAi-S-bi ieailka.gbpnsav előállótara
Megismételtük az 1« példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben a 4/-amino-3'-hidrexi-z-bifeuiikarbonsav helyett 3'-amÍno-2'~hidro;ri~3-bifeníl~ karbonsavat, az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett pedig 2·· (4 ·· klór·· tenii) -t-metil-2,é-dihidro-O-ono~pirazolt alkalmaznánk. Szilárd anyag formáiéban és 0,22 g mennyiségben ·;
(SS 1-os kitermeléssel} nyertük a clmvegyületet. Ί-ΗΜΗ (300 MHz, DM50-dg) δ (peml ; 3,21 (a, IH), 3,12 (d, J - 8,0 Hz, 2Hb,
7,9 (d, J - 3,ö Hz, ΪΗ), 7,35 (d, J - 8,0, 1H) , 7,54 (t, J 8,0 Hz, IH) , 7,39 Cm, 2H) , 7,09 (m, IS), 0,92 (t, is ~ 8,0 Hz;
2, 34 · s. 3Hl .
- 109 «* χ «XX & 3 ·' - < gF - [ 1 - (4-fiuor-fapllj p3-pefc±l-SOxo-l ,· 5~dihídro~4~
-pxrazolilidén]-hidrazino)-2f-hldrox.i-3-bifenllkarbonsav ©lőáXlxtása
a) 2- (é-Fiuor-feníl) -ő-matil-S-oxo-X,4-dihxdrcpiraizoX
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az el-/.éréssel, hogy (1, 1-dím.etí i-öen iih-hidrazin helyett ebhez, az esetben ié-rlaor-fenl lé-hidra a int alkglma/ztünk. Szilárd anyag formájában és 3,0 g mennyiségben (84 1-os kitermeléssel) nyertük a címvegyüietet, MS (rS) m/z 193 [ben}'.
h) 3 ' - W' - [ 1- < é-Flúor-fexll) ~3~rotb.l-S-oro~1,5-dlhxdxo-4-pirarolxlidár] -hxdrasxno} -2 -hidrórX’-S-bXfanilkarboasav
Megismételtük az I. példa el lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4-aminc-3'-hídrozi- 3-bif en ilksrüonsav·-hidrcklorld helyett 5- : kozüz-í -hidroni-3-rizeniiii)-Id-tstrazeit aikaimeztonk, az 1. példa dj lépés szerinti vegyület helyett pedig a 45. példa a; lépés szerinti vegyü/letet hasznait ok. Ennek eredményeként 0,16 g mennyiségben i59 %-os kitermeléssel1 nyertük a oimvegyüietet.
~H~hMR (30 0 MhZ, OMSO-dgl § ippm ) : 3,2 3 és, IH), 8,0 5 éd, J -
7,5 Hz, IH), 7,7] 5 Cdd, J - 2,1 Hz, 3,2 Hz, XHh, 7,73 ím, 3H) ,
7,23 lm. , 401, 2,5 d és, 3h K Ms B37 m/z 4Ő7 f Mtn j y.
[3~metil-S-0xo-1;
-dxfeádxo™4' {ári fluor-ssetoxi >~fenál) -X ,5•áldrazxKo) ~2fhídrori-Sbifenilkarbonaav előállítása, ο 4 4 44 λ« 4 4' * < » 4 A V 4 A «
Χ*4 * -ΧΧ-4- X 4 > 4 4 4 φ» 4«
44*4 **φ φ4 φ 44 4
a) S~MatiX-~2~ <4-(trifluor-metoxi > -feaiX) -3-οχο~2,4~
-dihidropir^gol
Megismételtük az 1. példa dj lépés szerinti eljárást, azzal. az eltéréssel, hogy (3, 1 “dinetil-feni.!.) -hidrazin helyett ebben az esetben f5-nsti1-2-(4-(trifInor-metozi. Ϊ -leni 1;-hidrazárt alhalmaztunk» Szziáro anyag formájában és 2,3 g mennyi1 régben (49 é~os kitermeléssel) nyertük a oimvegyüietet. 'H-HHR (380 MHz, ÜMSd-dgi 8 (ppmi : í, SS (d:, 1- 9,1 Hz, 2H1, 3,416 jé,
H :«· S,3 Hz, 23;, 5, 39 is, 1H) , 2,12 is, 3BH, MS (£S) m/z 253 tbSHht.
h) 3' ~{it -(S-MetiX-S-OKO-X- (4~{tti£X^©r-siefc©xi}-~£eni.X) -X,5-dífaidrm-4-pirazoiiXidén] -hidrazin©} ~2f -hidrc-xi-3—bi berni 1 k aübo&s a v
Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a l-amino-H'-hidroxi.-3-birenilkarbonsav—hidrokiorid helyett 3' -amino-2' -hidroxí -3bífeniikarbensarat alkaimaztank, az 1, példa d> lépés szerinti
vegyü let helyett pedig a 39. példa a) lépés s >aerint i vegyül e:
tét k las znál tok,. Hnnsk eredményeként 3,1 bt 9 mennyiségben • 6
%-os kitermeléssel) nyertük a ermvegyuletet, XH-HHR (386 HHz
ÖMSÖ-i ág) δ (ppmi : 13,7 (széles s, IHj, R '3: η f· -V. iszéles s, IHí
9,7 6 (széles s, IHÍ, 3,1 is. Ifi), Η, 35 íd, 1 f - 3,1 Hz, 2H)
7,97 (d, 8' - 7,7 Hz, 1.H) , 3,8 (d, 1 7: ,3 Hz, IBI, 7,76 ( a u,
- 7,2 Hz, 1H), 1 ,63 (t, J - 8,7 Hz, ΓΗ 3, lid 17 (é, é « 9 Hz
2H) , ' 7,13 (m, 26) , 2,35 is, 3HH, MS (SS) mis ál )9 ΒηηΓΙ
- 111 ·» * * V » * ♦ * * ♦*> » ♦ ** ♦ * * » ·* x * «· ♦ *
X»** **·* «* * x*
3' - f 3Γ - [ 1- (3,4-dimet.il
3-ötexi-5~o:xe~-l , S~drhodro~4-hidrazino) -2f -hidroxi-3-bifeniIkerbensav előállítása a| Scetsav-^ - (-3, <~dixsaiiX“£ebil} -hidr&zid
56/865 g (29 »1) (3,4-dimeizi-fenii) -hidrazínt megosztottunk híg, vázas nátríum-hidroxid-öidat és dietii-éter között, majd a di.et55-éteres oldatot szárítottuk és bepároltuk. A m a r a d é k. k é n t k a p o 11. s z i1 á r d a n y a g o t f e .1. ο 1d o 1t u k d i a tál™ t. e r ken, majd az oldathoz hozzáadtunk 8 ml (78 mmol) scetsavanhidridet. A reakelókeveréket 18 órán keresetül szobahőmérsékleten kevertek tűk, .majd szárazra pároltuk, A maradékot özet il—terrel és hexánnal mostuk, amelynek eredményeként 60 2-os kitermeléssel 3 g szilárd anyagot nyertünk. MS (aS) m/z 17 9 (köR] 7.
b) 1“ ( 3, 4-Plsaetil-ieoil) -3,5~diexo“piratoiidin
3,1 g (17,7 mpoi) 471 példa a) lépés szerinti vegyiles és
1,75 ml foszfor-triklorid keverékéhez hozzáadtunk 1,84 g (17,7 minői} malsnsavat. A reatciókevereket a habképződés befejeződéséig 106 ’:C-on ne légi tett ük, ezt kővetően szobahőmérséklet re hatottuk, majd feloldottuk vizes náirium-hidrogén-karbonát-oihatban, végül pedig a vizes keveréket dietii-éterrsl extraháltul.. A vizes oldatot 60 %-os sősavoldattal pH 6-6,5-ig magsavanyitetfuk, majd etiz-aoetáttal négyszer extraháltak, A szerves oldásokat egyesítettük, szárítottuk és beporoztuk. A maradékként kapott szilárd anyagot etanoibéi átkristályosítva 26 %-os kitermeléssel 0,9 g cimvegyületet nyertünk, di-MMR (300 MHz, CöCl3j 5 (ppm) : 7,29 (s, I .H 7 , 7,20 (dd, 7 - 2,4 Hz, 8,2 ** ΦΦΧ<
«. * φ χ* ** * **<* φφφ * φ
*· r
112
Hz, 10), 7,10 id, J - 8,2 Hz, 1H) , 3,38 is, 10/ 2,23 (s, 30),
2,2 (s, 31/.
c) 2- (3,4~DisustiX~£enil} -5-etoxi-2,^-dihidro-S-oxo-pir&soX
0,8: g (4 mmoi) 43. példa b) lépés szerinti vegytier 15 mi etanbilai készített sxúszpeüziöyához hozzásdtünk 0,1 ml /katalitikus mennyiségű: tömény kénsavat. A reá keiőkevérékét 48 erén keresztül visszafolyatő tété alatt forraltak, ezt Követően kálium··- karbonátot adtunk nezzá, majd osékkentett nyomás alatt eltávolítóttak az oldószert a keverékből. A maradékot szili Angeles oszicpfcromatografálve tisztítottak, amelynek során eredményeként szilárd anyag formájában és 0,25 g mennyistábén (27 %-os üzemeléssel) izoláltuk a oimvegyűletet. H-HMH (800 dOz, /7/. δ íppmü 7,65 :s, 11/, 7, 57 (ed, u - 2,4
Hz, 8,7 Oz, 11/, 7,07 id, d - 8,7 Hz, 11/, 4,31 (m, 21/, 8,4 ts, 21/, 2,2 7 (s, 31/, 2,2 is, 81/, 1,4 ít, J - 8,5 Hz, 30).
d) 3’ - {2/ - (X- (3,4-DXmetiX-fenil) ~3“®tC3£á.-S-oxo-í, S-dihidrc-4-párasaidIádén]-háárasáno)-2 ’-hádraxi-3-bifeníIk&rbonsev
Megismétéltük az 1, példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy ebben az esetben a 3'’-amino-2'-hidrexi-3-bifeni 1 karbonsav-hidrokiorid helyett 4-amino-2 ·' -hiároxi-3-bifeniik'arbonsav'“hidrekloridot. a lka ima ztunk, az 1. példa, d) lépés szerinti vegyuiet helyett pedig a 48. példa a) lépés szerinti vegyületet használtuk. Ennek eredményeként 0,0.15 g mennyiségben /8 %-os kitermeléssel) nyertük a eimvegyüiet et.
(300 MHz, ΏΜ80~η6) δ (ppm) : 8,63 (s, 1H) , 8,13 (s, 11/,
8,03 (d, 0 - 7,6 Hz, 10), 7,8 (d, ü - 8,4 Hz, 10) , 7,71 is,
10), 7,68 (m, 31/ , 7,2 (m:, 21/, 4,4 (m, 2H) , 2,28 (s, 30) ,
- 113 » * X * Φ > * A
X Φ A φ ♦ ♦»> Φ
Φ A <t
A » V A »»« φ*>
Α Φ Φ φ ♦ ·* φφφ φ * * ·:> · ρ
3?
(t, 3 S(S Βζ, 338 , Μ5 (35) m/z 473 (B/t
3·' (14~di3aefcxl~ffen±i) - 3 “ (X -metil · d-oxo-l,5^zino>-2? -hidroxi~3~bi£enilkarbonsev előáll1fcáéa
a) 2“(3,4-Dimetii-feni1)-S-inopropoxi-2,4“dibidzo-3-oxo“pirazol
Megismételtük a 43, példa cd lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etanei helyett ebben az esetben izopropzl-alkokéit alkalmaztank. Szilárd anyag formájában és 0,28 g mennyiségben (28 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvecyzletet. ~H~MR (360 MHz, GbClü δ (ppm) ; 7,34 (s, In) , 7,52 (ad, 2'
- 2,4 Hz, 2,7 Hz, lm), 7,03 (d, 2 - 3,7 Hz, zH) , 5,1 (m, In),
3,4 (s, 2«) , 2,23 is, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 1,25 (s.
3n) .
b) 3r - <3F - fi- (3,4~Dimstil-fenil) -3- (i-mnfcil-ntexi) -5-oxo-l, 3“dxhidxo-4-pinaxolIlidén} -bidranincs)-2f -hidroxi-3-bifenilksrboesi&v
Megismételtük a 43. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az: eltéréssel, hogy a 43. példa c) lépés szerinti vegyülsz helyett ebben az esetben a 44. példa a) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 0,005 g mennyiségben (5 1 —os kitermeléssel) nyertük a cimvegyeletet. ΛΗ~ΝΜΗ (300MHz, DMSö-ds) δ (ppm) : 9,65 is,lH), 3,10 (s, XH), 7,25 (d,
- 7,7 Hz, IH) , 7,8 (d, 2 - 8/1 Hz, IH), 7,6 (s, IH) , 7,6 (m,
3H), 7,15 (m, 21/, 5/18 (m, IH) , 2,22 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) ,
Ili
38} , 1,44 18, 38) . 88 188} m/z 48/ (MiHj'b
A 3' - {.TB -[3~feerc-butil-X-(3,4-dimetil-fenxl)-S-oxo-l,5-dihidre~4-
hldrazrno} -2;' -hidroxi~3
-bífemilk&rbcmsav elö&llifcdsx aj 2 - (3,4-DimebiX-feniX) ~5~fcssrc-bufcil-S, d-dihidro-S-ox»-pirázol
Megismételtük az .1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-aeetoacetát helyett ebben az esetben pivalóéi-aeetátel alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 4,1 g mennyirégben }60 %~es kitermeléssel) nyertük a cimvegytlelet. 81-8MR 1300 M8t, üMSO-é-; δ Ippm): '8 53 is, 18}, '7,45 (d, 3 - 8,2 Hz, 18}, 7,15 íd, J - 8,2 Hz, 18}, 5,3 is.
In), 2,25 (a, 38), 2,22 Is, 38}, 1,23 |s, 98).
b} 3 - {5b - (3- tero-Buéil-l- (3 f 4-d.íae til-f eszi) -S-oxo-X , 5-dididre-4-pirezei£Xidén]™h idra s ino}-2'-bidroxi-3-bitanXXkarbonsav
Megismételtük az 1, példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4-aminc···/'-z odron 1- 3-bi feni1kar bοnsav—ha drsk1or1d helyett 3f - a mi ne ~ 2' -h id r s x i - 3 -hifsnilkarbonsav—hidrefcloridot alkalmaztunk, az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett pedig a 4:9, példa a) lépés szerinti vegyületet használtak. Ennek eredményeként 3,55 g menny i ménben. (20 i-os kitermeléssel} nyertük a eimvegyületet.
(300 MHz, Cüüi3) 3 jppmj : 8,22 (a, IH), 8, 08 (d, o - 6,5
Hz, 18}, 7,73 )d, Ü - 6,0 Hz, 18), 7/7 (s, 18), 7,63 idd, J - 115
2,6 Η.ζ, 7,1 Hz, 2.Η3 , 7,56 (s, Ο - 7,8, 1Η; , 7,1 (m, 3Η) , 2,31 (s, 3Η) ,. 2,27 (s, 310 , 1,5 (s, 2Η; . Μ5 ξΕ5) m/z 485 (Μ/Η8 \ ^etiX-X- (4-mefcXX-2,3,5, β-tetraFXuor-fenXX) -5-οχο-
&} 5“l>fefcXX“2” <2,3,5, 6-tetrafXuor-4-metiX-ieniX) -2,4-dihXdro~3~oxö~piraröX
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal ez eltéréssel, hegy (5,4~dimstil~fení1)-nldrazi.n helyett ebben az esetben (2,3,5,S-tetrafiuor-á-metil-f enü)-hidrazint alkalmaztunk . Szilárd anyag formájában és 1,63 g mennyiségben (35 ü-cs ki zermel.essei 5 nyertük a cimvegyüietet. MS (ES; m/z 261 (M-tHjm
b) 3 -{2F - [3-M@tiX“X“ (<-s&atiX-2,3,5 , S-teferaFluor-fenííX) -5-oxo-X,5-dihidro-4-pírezelilédenj-hidrazino}-2f-hidroxi-3~b r f api 1 karbonsav
Meganméteztűk az 1. példa e! lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4-aminc~3'-hzdroxi-3-b11 en11kérbensa v—ηIdrckinrid helyett 3-ami ne-2'- r · 1dro xi-3-bi feniikarbonaev--hidrokioridet alkalmaztunk, az 1» példa <0: lépés szerinti, vegyüiet helyett pedig a 46. példa a; lépés szerinti vegyületet használtak. Ennek eredményeként 0,07 g mennyiségben (13 i-ss kitermeléssel; nyertük a cimvegyüietet. 'hf-ÜMR (300 MHz, ÜM30-U,/ 3 (ppm; : 13,4 (széles s, 1H) , 2,78 (s, 1H; , 7,93 (d, J - 6,4 Hz, in), 7,3 (d, 3 === 6,4 Hz, 1H; , ** ♦*** X * * * ...... X * ♦ ♦♦ * * *
Α4Ψ « 4. V» X 4. > ♦ * ♦ 4 X * **4 X 4 4 XX ¢4
1X6 - 2,2 Hz, 7,4 Hz, 28} , 7,61 8, 7 ~ 7,7 Hz, 188;
7,19 (m, 287 , 2, 32 (s, 68} ,
3f ~ [X- (4-fluor-3-metil-fen.il) -“S-metiX-S-oxo-l, 5-di8Xdro•2 * -hldroxi- 3 ~bxfanXXkarfoonsav előállítása
-Fluor-3-metlX-fegál) -5~wfxl-2, é-dlhidro-S-oxo-pírarol
Megismétel kük ez 1. példa d} lépes szerinti eljárást, azzal az eltéréssel. Hegy (3,4-dimetil-fenil)-nidrazin Helyett ebben ez: esetben (4-f 1 ser-2-oesil-feniI} -hidrazint alkalmaztunk . Szilárd anyag termájában és 1,3 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a zinosgyületet. 'Hl-HMM (3ÖÖ MHz, DKSö-ds} § (ppm:; 7,63 (m, 18), 7,55 (m, 188, 7,17 (t, a ······ 9,4 Hz,
18}, 5,23 (széles s, 18), 2,23 (s, 38}, 2,99 (s, 38)„ fe) 3? - [1- (<~FXuox—3~siotil”fauiX> ~3-r5.©t.il-5-oxo-X , 5-dihldro“4“pirarolXlidéa]-hidr&zino}~2?-hxdroxí~3“
-feífenxXfearfeoneav
Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, .azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a i-amlna-3' -hídrozi-3-bifeni1karbonsav—hidroklorAd helyett 3?-nhz-H-hidroxi-3-blfenA.Ikarbonsav-hidrokloridot alkalmaztunk, az 1.. példa d} lépés szerinti vegyület Helyett PedAg a 17. példa aj lépés szerinti vegyüzetet használtuk. Ennek eredményeként 0,17 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. H-HMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm}; 13,7 (széles s, 18),13,0 (s.
), 9,6 (a, kid , > •x* tx ' 8,15 (s, 1H), 7,1 11 id, * * »< »♦ »y ' A χ \> .«· ♦ XX V φ > X X ' *** * *♦* · * * a 1,7 Hz, X Φ « * * Λ :? :φ IHh, 7,75
, éh), 1,63 (t., ü - 1,1 Hz, iHj 7 •'i / > .> '<· 20 (m, 38), 2,34 (s,
b, 2,30 :s, 3H) . Mi (88) zatz éld (Medj'z.
A 3'
-dimetil-feail) ~3~f©ni.X”S~O5C©~l, S~dxfexdr©~4’
L»o > ~2f ”hidrexi-3~bi.f anxXksxböns&v ©lőállibása
Megismeréltük ez 53. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy 5-£2'-hidrsxi-d'—-amino-3-bizeniiii)-18~tetrazol helyett ebben az esetben 3?-emino-2^-hidroxi-3-biten11 karbonsavat a 1 k a .l.ma.z t un k. Szí 1 érd anyag £ o r má j á b a n é s 0,166 g mennyiségben (96 5-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
88-888 (302 88 z, zW5d--tUj ő <88 a) : 9,3 0 (azé. les s, 1H) , 6,08
05, 2 ” 8,4 Hz. 28), 0,16 V 3 ? :i:: Hj, 7,96 (d. ,7 - 7,5 Hz, 18),
1,9 üt. 5Hz, 7,6 (m, ggy. 7,25 (m,3H), 2,31 ( s, 38), 2,2 8 (s,
5H). 85 (85) mit 505 (Kthj *
A 3-(28 - [1- (3 f <-dXm©bil£eái.i) -5~oxo~3~fesil-l,S~dihádro-4-pla:a.2:oli.lxdén|-hxdragxao} ~2—&ád£w£i.-~3f - (S-tiétxag:oIi.X) dfeáffeá&l eXőállxfeasa
a) 2- <3,4-Diai©feil-fenxlí ~5™£enrl-2 :, 4-dihrdro-3-oro-pirazoi
Megismételtük az. I. példa d) lépés szerinti eljárást, ezzel az eltéréssel, hogy etil -aeetoaeetát helyett ebben az. esetben, etil-foenzl 1-aeetoaeetátot alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 2,5 g mennyiségben (62 3-os kitermeléssel) nyert űk a olmvegyületet. ( 308 MHz , CDC17 δ (ppm); 7,84 (m,
2H; , 7,75 is, 157 , 7,4? (dd, J === 3,2 Hz, 5,5 Hz, IH), 7,15 (m,
3Η), 7,15 (d, u - 8,5 Hz, IH), 2,28 (z, 3H), 2,2 5 (s, 357 .
b) - [X- <3,4-Sissetxl-fenXX) -5-oxo-3~£enXl-X ,S“dxhxdrö4-pXraxolxXXdén] -bádtasíno}-X-hXdroxX-S - {S-tetraaplxl} ~bX éenXX
Megismételtük az X. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az: esetben a 4~amíno~3-bidroxi~3~bi feniikarbonsav-'hidrokiorid. helyett 5- :(3f -amino-2f-hrdrorl~3~blfenilil}-IH-tetrszoIt alkalmaztunk, az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett pedig a 49. példa a) lépés szerinti vegyüietet használtak. Ennek eredményeként 8,608: g menynyiségben (4 5-ez kitermelésseli nyertük a cinvegyületet. MS (13) m/z 52 9
A 3~ QV ~ [X~ (3,4-dimetiX-fenXX) -3-metoxx-S-oxo-1,S-dlhidxc-4-pirazolIlidén] -hidrazino}-2-bidroxi-3f - {S-tetraxolil] ~hi.fen.il előállítása
a) 5— (3f —AsiXno~2f -hXdxoxX—ő-ibXáhanxXXX) -ΊΒ— fcetrezoX
Megismételtük az 1. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az el téréssel, hogy ez i:. példa B9 lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 12. példa u' lépés szerinti vegyüietet alkalmaztak. Szilárd anyag termájában és 1,2 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a crmvegyületet. ~B-HMR (300 MHz, DMSO-dg) § (ppm[: 8,23 is, IHj, 8,14 [m, IH), 7,7 (d,
- 5,6 Hz, 217, 7,46 idd, o - 1,6 Hz, 7,9 Hz, 2Hj, 7,1 (t, 3 * * X *
119
- 7,8 Hz, IM) , MI flSj m/z 254 ΙΜι-βΓ, fe) 2 - (3,4 ~D isi® tál - feníl) - S -rsePoxi -2, 4 -eSxhidrc» - 3 -oxo-pxxaxaX
Megismétel tik a 43. példa cl lépés szerinti eljárást, áztál az eltéréssel, hegy szánéi helyett ebben az esetben metanolt alkalmaztunk. Szilára anyag farmajában és 0,45 g mennyirégben Í5S l-es kitermeléssel) nyertük a elmvegyületet. MS ind) m/z III (Madh't
c) 3- {3Γ - (1- (3,4-DXMatxX-feniX) -3-2s.ekox:i~5-oxe-l, S-dih.idka-4taolilídénl -hídraxxno} -2 —hídroxi~3f - (S-tetr&wXíX) Megismételtük a 43, példa d) lépes ezer inti eljárást, azzal az eltéréssel, begy s'-amíno-z'-hldrözi-S-bifenilkarbansav-hidrokioríd helyett ebben az esetben az 30. példa a) lépés szerinti vegyületet, a 47. példa ej lépés szerinti vegyület helyett pedig az 58. példa b) lépés szerinti vegyületet sikálráástuk. Szilárd anyag formájában nyertük! a elmvegyületet. MS {ESŐ m/z 40 Bébi·, /^... .3 g f 45. g. f Xy < 3,4 -díppkí 1 -ka^i. 1) - 3 - a í oxi - S -oxo -1,5 - dihx dro - 4 -pirasscXilidau] -hidraxino}-2-hidroxí-3J ~ {S-fcefcrazolil? -bifeniX alőállitásd
Megismételtük az 50. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az 50. példa b) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben, a 43. példa c) lépés szerinti vegyületet alkalmaztak. Szilárd anyag tormájában és 0,008 g mennyiségben (4 1-os kitermeléssel} nyertük a elmegy életet, ** V* *$· » * χ ♦ » « ♦ * ♦
- 12 0 - * **♦ (V * * * *** ♦ X «Μ V A »
uOü Méz, DMSO-dg) δ (ppm); 9,7 9 (széles a. 18} , 8, 00
(d, a - 7f a ÜZ, in), 7,7 ) )m, af »»» 7,7 8z, 58), 7,2 fm. 38} ,
4,4, (m. 28} , 2,27 (s, 38», 2,23 ts, 38) , 1,47 (t, 0 -: 7,0 He,
38}, MS (ES) méz 4,97 (Mv8l5
~drhrdro~4-prrazolilidán] -feidrasiao) -2-hldsoxi-3f - <5
- b© tx©©olálI-bif©©11 ©IdáiXItás©
Megismételtük az 50. példa a) lépés szerinti eljárást, ezrei ez eltéréssel, tégy az 50. példa fel lépés szerinti vegyülsz helyett ebben ez esetben a 4 4. példa a) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. Szilára anyag termájában és 0,008 g Tzennyiségten ti á-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületst, M8 (59) méz SU Btíié’ü
előállít©©©
a) 2™ (4~Fláró~fenIl> “5-b©tll-“2 , á-dlbldro-S-oxo-plxasol
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az el téréssel, hegy (3, é-dirsetll-fenil}-hidrazln helyett ebben az esetben (4-fluar-renil)-hidrazrnt alkalmaztunk. Szilárd anyag farmájában és 3,0 g mennyiségben ét %-os kitermeléssel} nyertük a aimvegyületet. MS (ES) m/z 192 iM-i-H}’.
b> 3“{it - (X- (tenor-feni 1} -3~©©fc.iI-S'OXG-X, S-üifeisro-é»* ΧΦΦΧ
- :.2ΐ “kxdxaxxöo| “2“hxdroxx3f - (Β-ΡβΕν&χοΧχΧ) bxfemxl
Megismételtük az 1, példa el lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy ebben az esetben a i-amáno-3-hidroxi-3-bifenilkatoonsa V'-hior oklotid helyett 5- (3? -amino-l'-hidroxi~3~bifeníiil}-l.H-te érazolt alkalmaztunk, az ®. példa d; lépés szerinti vegyület. helyett pedig az 52. példa, a) lépes szerinti vegyületet használtuk. Ennek eredményeként 0,15 g meny-
ny iségben (50 %-os kitermeléssel} nyertük a ®mvegyületei.
MMH (300 Máz, DMSO-dg) δ ippm} : ®2 }s, 1® , • 8,28 (d, Ο -
Hz, 1® , 7, 55 (d® J - 2,1 űz, 5,2 Hz, 2®, 7,7.5 ím, 3® ,
im, 4®, ; 2,34 is:, 3H® ME ín® máz 457 iMáHp
54. nelda & 3- - [X- (4~gluor-3~:met.il-fenil> -S-matzl-S-oxo-l,S-dlhidro-é-pxgassolxXiddn] -hidrazxnej ~2~hxdrgxx~3j~ (5-fceferazolxX? -biffenll előállítása
Megismételtük a 47, példa ® lépés szerinti eljárást, az-
zal az eltéréssel, kegy ebben az esetben a 3’’ -amino-2? -hidra-
x1-3-b1fe nIllatbons av he Xyeté 3- i 2f ~aml.no • -·® - n i d r ox 1 - 3 -hl feni-
.111} ~i3®ée éra zol é alkalmaztunk, Szilárd anyag forrná:inén és
2,1 g m en ny őségben í 37 4 ~os k11 e rmelés s e 1 } nyertük a simregyü-
leset. bl-HMR í3öö MHz, DMSÖ-d® S ippm}; 13,7 (széles s, XH®
8,9 (széles s, 1® 8 7 f f A<· is, 1®, 3,09 íd. 7 - 7,5 Hz, 1®, 7,3
ím, 5H® 7,25 (m. ·—?-,··-' ·*>. nn, z: ,35 (s, 2 Ή® 2,30 (s, 3H ® M3 (m® m/z
471 í®-®:®
X * φ «4φ φ « * Χ<
& 3-(3η - [3~rtet.il-5~öxol~ (4-~{ trifluox-xs.ef.li} ·~£&ηΧΧ) -1,5-dihidro-4“piraxüXillddnl-hidrasino}-^-hidroxl-S*~ <5~
WAV*W*W*l*W*l*WWWMMVAVAWVWWVVMWVAW<VMVMVMVMWMWVWiWiV«WiVMWMWMW>Vi*WWMWiWaWaW*MWaWiWMmWiVMW*MWaW<*rtW<Wa*MWMMWWmWX*'>*WXWmV —fatx&gQlXX) 'bXfeniX eXdáXXitása
Megismételtük ez 54. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 4?. példa a) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esethet a 35. példa aj lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag tormájában és 0,115 g mennyiségben (41 %-os kitermeléssel) nyertük a eimvegyületat. ΛΗ-ΗΜΒ. (300 MHz, DMSö-dgj S (ppm) : 13,7 (széles s, In), 5,9 (széles s,
IH), 3,25 (s,IH), 8,17 (d, 0 ::: 8,6 Hz, 2H):, 8jO8; (s, J - 6,4 Hz, IH), 7,85 (d, u - 8, 8 Hz, 2ü), 7,76 (m, ón), 7,25 (m, 2H), 2, 38 (s, 3H): , MS (SS) m/z SOS (M-Mll h
A 3f ~-{£T [l-~ (3,-3-(4-plridli)-5-oxo-l,5-blfenllkarfeQnsav alőáXIifcása aj 2- (3 , 4»bis5abiX-~f^aiXJ -5~ H-plxddiX) ~2j 4~dih.idrp-3~gxo“
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy éti1-acezoacetát helyett ebben az :-0 m: . 'ü -5ü .. , ' \ i d < i ü termájában és 1,0 g mennyiségben (29 %-as kitermeléssel; nyertük a cimvegyületet, Ü--NMH (300 MHz, OMSO-dg) § (ppm) : 11,9 (széles s, IH) , 3,5 (d, u - 4,6 Hz, 2H) , 7,7:8 (d, 0 4,6 Hz, 2:H) , 7,58 (s, in), 7,50 (dd, J - 2,1 Hz, 8,1 Hz, IH), 7,2 (d,
- 123 <· ΨΧ ♦ * * » *
Λ *»·* X * ♦
* 5 •1 - 8,1 Ez, ΙΒ) , 6,1 ÍS, 1Η) , 2,29 (S, 3Η>, 2,26 (s, 3Η( .
Μ 3' -[X-<3,4-Dim©til™feniX) ~3~ H~pxridiX) -5-oxo-X,S“ “dihídro-á-píraxeXiXXdénl-hidraíiéol-S'' -hidrov:i-3~bi fesi Xíea®fe©&s a v
Megismételtük az 1, példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az. eltéréssel, hegy ebben az esetben ez 1. példa d( lépés szerinti vegyüiet helyett a 60, példa a) lépés szerinti vegyületet a1keÍme ztak, 1-amiηo-3·' ~hidrοzi-3-b 1fen.i1kar bo n. sa v helyett pedig 3*-aminc-zΤ'-hidzcxi-S-bifenzlkarbensavat használtünk. Ennek eredményeként 68 9-ös kitermeléssel 0,13 g címvegyületet nyertünk, 'B-HME (330 MRz, DHSO-cbj § (ppm) : 14,4
s zélss s, 1H), 8,6 (s, 2 E ( , 8, 5 (s, 2E(, 8,19 is, 1H(, 7,88
d, J ~- 8,7 Ez, Wb 7,90: ld, ü V: 73' Hz, IHí , 7,(8 (m, 2Hj,
,75 (d. J - 7,3 Hz, lEj , 3,65 t t, O = 8,7 ' Ez, 1H j , 7,25 lm.
R), 2,2 9 (s, 3H) , 2,26 (s. 3E j . R (S (ÉS) vü'Z 506 IM-hE j .
4-dím©tíX-f©nIX)-Soxo-Ι,5l«MMMMMMMWWMWWMMMW<X«JWWWMWMWA ~<iihidro-4plga.%olilídén] -hidrag±no}-2~hidyoxi-3l> - (5- te txa gpXil) ~b 1 f ©p I I algái li. tása
Megismételtük az 36. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy 3'-emino-l'-hidrörí-l-bífenrikarbonsav helyett ebben ez esetben 5~(3Ύ-amino-2'-hidrezí-3-bifeniiil) -1.6-tetrezcit el ka litaztan k. Szilárd anyag termájában és 0,13 g mennyiségben (61 %~es kitermeléssel} nyertük a cimvegyaletet, 'B-MMR (306 MEz, DMSO-dgj ö (ppmj : 14,4 (széles s, lEj, 10,1 ((széles s, 1H), 8,9 (s.
2B, 8,65 (s, B, 8,3 (s, iHj , 8,1.3 (d, ü
- 124 ** ífíf ·«$* * <- * * X « * *** 4» *xx * * «· * ** * »«x x* X «. ·;
7,4 Hz, 18), 7,8 (m, 6H) , 7,82 (m, 38}, 2,28 is, 38}, 2,23 (s, 38} . M3 (833 myz 332 lMeHÍl.
A 3-<K·' -(1-(3,4-dihidro'”
ÍOXX.
-Hidrazmo)-2-hidroxi-3!-(5-tetrazolil) -bifenil előállítás A ej 2- (3,4~Di.eefcil-feniX} -5- (2-pirídil) -2, <-difeidro~3-oro-pirázol
Megismételték az 1. példa d; lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etii-aeetoacetát Helyett ebben az esetben stii-pikoiiníi-aeeteacetátot alkalmaztunk. Szilárd anyag termájában és 1,5 g mennyiségben {47 %-os kitermeléssel} nyerték a eimvegyűietet. ~H-8MR (380 MHz, DM30--á;-:· ő (ppm) :
11, 7 is, l:Hi ) , 8,57 f d, J 4,
187 , 7,35 1 0 - 7,6 Hz, 18}
8 z, 11-17, 7:,: 31 (d, J - 4,9 Hz,
Hz, 18), 7,93 id, ,1 - 13 Hz,
7, 60 is, 18;, 7,5.3 (d, a ~ 8,1
181, 7,2 id, 3 8,2 Hz, 181,
6,05 is, 1H.}, 2,2 9 is, 387 , 2, 26 is, 3H).
b) 3- {3Γ - (1- (3,4-Dimotil-fooil) -3-<2-piridil) -5-ore-l, 5-dihidro-4 pirezolilidée] -hidrazino} -2~hidroz:i~3! - (5“•tetrazolil} -bifenil
Megismételtük az I. példa e; lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben az 1, példa d) lépés szerinti vegyület Helyett az 58. példa aj lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk, l-smino-3*-Hidroxi .Ikarbensav helyett pedig 5- <3* -amino-S' -hidroxi-3-bifeniiii } -l.H-tstrsxoIt hasznáitünk, Ennek eredményeként 68 i-os kitermeléssel 0,17 g ♦ * *
·* * * í ·* » *** ». ♦ * * * « V ·»«·* » X
xí * x* «
125 -
Ύ eímvegyaietet nyertünk. J'M~MM; 3 (300 MHz, DMSO-dg) S (ppm Η: 8,:9
(széles s, 12/, 8,43 (széles s, 1H), 8,29 (s, 1H), g é, 5 5 :(d, J
- 8,1 Hz, 2H) , 7,30 (m, 5H), 7,65 (m, XH), 7,2 3 <m.f 3H), 2,29
(s, 3H) , 2,2 6 (s, 3Hj . MS (EH) m/z 530 (Mtis) '
példa
A 3' - (AT - [1-(3,4~dii&etiX~fenii) -3- .C^ypxyidiXJ -S~©xp~X,5-dih.Xdro-4-pXraaoXilXdén] -hidragino) -gf -hidroxi-3-bifenilkarbonsav előállítássá
Megismételtük az 58. példa o? lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az: esetben. 5-(3'~ami.no-27-hidrox.i-3~bifepii.il) -in-tetrazol helyett 3' ~nni.no-2' -hidroxi-3-oífenilbarbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,03 g mennyiségben (83 %-os kitermeléssel/ nyertük a cimvegyüietet. ''Ή-ΜΜΗ (300 MHz, DMSO-dgj ü (pprü : 9,8 (széles s,
IHi, 8, é Ős, XH), 8,40 (d, J é, I Hz, IHh, 8, lé (s, 2Hj, 7,83 td, d ~ 8 ,1 Hz, 1H), 2 , OH (m, 4H) , 3,75 ( t , J - 7, é Hz, 2H) ,
1,1 (m, 3H1, 2,29 (s, 3M), 2,26 (a, 3Hj . MS éSSg Biz ó06 éMBlp.
50. példa
A 3~{2H - [X- <3-£Iuo2:-4:~gtetxX~f©£til) ~3-m<sfciX-S-o^o-i, S-dihldro4-pira.zclilidéal ~&idEagino}~2~foidxoxi~37 - (S-teévazoXii) -felfesd.! aXőállxfeasa
a.) {S-Floor-k-matiX-feniX} -hidráéin
5,0 g (40 mmol/ 3-fluor-é-metil^anilinhez hozzáadtuk 125 mi ecetsav, Sé mi viz. és: 10 mi tömény sósav keverékét . Az így
X *»>**
6 nyert oldatot jégfürdoben öntözzük, majd részleteiben hozzáadtok 3,1 g (4 5 mmoi) nátríum-nítrit 5ö: ml vízzel készített oldatát. A tea tóié keveréket 15 percen kérésztől alacsony hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtak 95 g (206 mmcl) tn-klórid 166 mi tömény sósavval készített és előzetesen jégtörőében lehűtött oldatát, Ezt követben a reakciókeveréket hagytak szóbaboméra éklet re melegedni, majd 36 percen keresztéi kever tettük. A képződött szuszpenziót 960 msl etil-acélátfal extrátáizuk, majd a szerves fázist telített, vizes nátríum-kiorid-oidattai mostok és vízmentes magnézlom-szol fát felett szárítóttok. Az oldatot szűrték, majd a szűrletböl csökkentett nyomás a„ tt -m· t' it Ά „ \ ·> 1 ή ' c ro szilárd anyagot megosztottak 205 ml 1 M vizes tátrium-híöroaid-oidat és 650 mi. etil-adetát között. A kétfázisú keveréket szűrtük, majd elválasztottuk a rétegeket. Ά szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oidattai mostok, vízmentes magnézium-szói fát felett szsritottük, szűrtük, majd a szűrletböl csökkentett nyomás alatt eltávolitettük az oldószert. A maradókor feloldottuk diétái-éterben, majd az oldatba hidrogén-kiorid-gázz buborékolta ttunk. A képződött szoszpenziot, szűrtük, majd a csapadékot vákuumom szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szia árt anyag formájában és 3,25 g mennyiségben (50 l--os kitermeiéssai) a kívánt termék hídrokloridsőját nyertük. (360 MHz, DM.SO-dg) δ (ppm): 10,3 (széles s, 15),
6,9 (széles s, 18), 7,17 (t, 7 - 3,6 Hz, 1H) , 6, 83 (dd, 7 =
2,2 Hz, 3,2 Hz, 2H), 2,14 is, 31b .
b) 2~ (3-FÍtsnr-l-ms til-£ení 1} -S-metil-l,4“dXhidro~3~oxo“pirazol
Megismételtük az ,. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy (3,4-dímetii-fenli}-hiárazin helyett ebben az esetben a 60. példa a) lépés szerinti vegyületet alté Ima z t n k <. Szilárd an y a g te r m á i árán és 1,6 g menny i s ég be n C’ 6 s-ns kitermeléssel) nyertük a clmvegyhletei, ~H~HMR (300 MHz, DMSö-dg) δ íppm): 11,3 (széles s, ÍR), ?,5 (m, 2H), 7,3 (t, 3 7,8 Hz, IH), 5,3 (s, IH) , 2,23 (s, 3H), 2,1 (s, 3H) . MS (SS) mid 2 67' [MeH d’.
e) 3- < Ak - (X- ~3™í&ebil™5“OXO“l, 5-díbidro-é-piranoXíXidén] -bidr&zino}-2-bidroxi-37 - <5”t€sf.r«®oIiX) -bifenil
Megismeréltük az 1, példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben az 1. példa d) lépes szerinti vegyület helyett a 64, példa b) lépes szerinti vegyiletet alkalmaztuk, i~zmins~3f -hi.drnxi -3-bifeniikarbsnsav helyett pedig 5- 11 -arlno-27 -hidrexi-3-bifeniill) -l.d-tetrazolt használtunk. Ennek eredményeként 44 los: kitermeléssel 0,07 g cimvegyületet nyertünk. “ü-MMR (3QS MHz, DMEO-de] δ (ppm): 13,7 •széles s, int, 5,3 (széles s, ÍR], 3,26 (s, IH), 3,09 (d, a - lf4 Hz, XHj, 7,7 ím, 5H), 7,3$ Íz, J - 8,3 Hz, ÍR), 7,23 (m, 2H), 2,33 (s, ÉH), 2,24 la, 3H). MS (2S) m/z 471 tMdHj4/
A 3? ~{M~y -[1-{3-fiuor-i-merri-fenrl) ~3-metrl-5-rxe~i , 5-d.ihidre-4-pirazoülidén.] -hidraríRo)-3? -bldroxi-S-bifenilkarbensav
Λ - * ’ :·». «Μ te
128
Megismételtük a 60« példa c) lépés szerinti eljárást, az* zal az eltéréssel, hogy 5-í.3/ -amíno~2?-bídrozí-o-bifeniiíi)-IH-tetrazol helyett ebben as esetben 3'-aml.no-z'-hldroxi-3-bifen11karbonsavat alkalmaztunk, Szilárd anyag formájában és
0,0 9 g mei tnyrcégben (33 1- es kitermeléssel) nyertük a oímve-
gyeiétet, M-HMü (300 MHz, DMSO-dy: δ (ppm) ; 13,7 (széles s.
IH) , 1.3,1 (széles s, IH), 8,9 (széles s, 1 H) , 6,13 (s, IH),
7,27 (d, 1 i - 7,3 Hz, 1.0), 7 ,8 íd., u - 7,8 Hz, IH), 7,72 (m,
3uf, 7, 32 (t, J - 8,3 Hz, IH), 7,18 (m, 2 H; , 2,33 (s, 3H),
2,24 (s, 3H) . MS (SS) már 447 (Μ-Μ-Π O.
& 3 y ~- [3Γ - [l-metil-S-oxo-i- (4-(trlfloor-metll)-2-plrim.idinll) -1,5-dlhi.droí~-4-pi.rxxolili.déx] -hidrazino} -2 ’-hidrcxl-S*bxfooilkaxboosxv előállítása
a) 3-Matil-l- (4-{ áxlfluor-motil J ~2“piri3hidlnll) -5-oxo-3-pirasolin
1,02 g (5,73: mmol) 2-bi dre ζ.ί.ηο~4~(trifluor-mef11 )-pir.(mrdin, 0,47 g (5,73 mmo 1) nátrium-acetát és 2 5 ml ecetsav keverékéhez keverés közben hozzáadtunk 0,745 g (5,73 mmoi; etil-3-oxo-bütanoátot> A reakciökeveréket IS órán keresztül visszafoiyaté hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtötték, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottük az ecstsavatu A maradékot megosztottuk Víz és etil-acetát között, A szerves fázist vízzel és telített, vizes netríurt-klorid-oidetfal mostuk, vízmentes magnézium-szülfat felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk, A maradékot szíiikagélen kromatoera- 129 féltük, amelynek során eXüsnsként etil-acetátot alkalmaztunk
Ennek eredményeként egy szennyezett terméket izolál tünk, amit
megosz toltünk vizes kálium-kattonΑΙ- oldat és erre-ate f a t ké-
ZÖtt,: Α vizes fázist etil-acéláttat mostuk, ezt kővetően ső-
savoidartal pH l~ig megsavanyitettük, majd etíl-acetáttal extraháltak. A szerves láziét vízmentes magnézlum-szuifét felett szárítottuk, majd csökkentett nyerés alatt Pepirőltűk. Halványsárga, szilárd anyag formájában és 0,403 g mennyiségben (29 2-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. HS (HS) m/z 245 étüő é fej 3-[12 -(S-MefciX-S-oxö-X-(<-{fcrrfluor-aetil}-2“piri&siíáxni3L) -1,5—dxhxdxrö—4“pxx&xöXxXá.<áén.j — &xdxa3sx&€>l — 2' -nidrovl-3 -bx£eniIkarboasav
0,100 g (0, 365 mmoi) s'-amino-z'~hiároxi-3~biíenilkarbon~ sav—hidrokiorid. 1 ml 1 M sosavoldat és 5 ml etanol eiegyéveí készített és 5 öü-ra hűtött oldatához keverés közben cseppenként: hozzáadtunk: 0.,4:5 ml (0,45 mmoig 1 t) vizes nátrrum-ui.trlf-oldatot. A reakciékeveréket 10 percen keresztül szobancmérsékieten kevertettük, ezt követően előbb 0,092 g (0,376 mmoi) 3-metii-i-[4-(trifluor-metii)-2-pirimadini1}- 5-oxo-3-pirázóUnt, majd pH 8 eléréséig nátr 1 umv ki drogén ••karbonátot, adtunk hozzá, á reakciékeveréket 18 érán keresztül kevertettük, majd megosztottuk sosavoldat és etil-aoetát között. A szerves fázist vizes nátríum-karbonát-oidattai mostuk. A vizes réteget etll-scetáttái mostuk, majd sősavoldattal pH 1-ig megsavanyircftuk, A szilárd anyagot kiszűrtök, majd preparativ HHlO-vel (CDS-sziiika, 10-90 2 acetonitrii/viz ~ 0,1 2 trifiuor-ecetsav) tisztitottuk. 9ararcssárga,· szilárd anyag formájában és
0,035 g mennyiségben 919 %-os kitermeléssel) izoláltuk a szm~ vegyületetu MS ÍE8) mit 48 5 [MfHjk .
-2~hXdros£Í~bXf®nXl előállítása
a) Otem-Buf zi-H— (2f -h.idrori-3'' -nitrö-S-bibeaXXlX) - barbárrá t
0975 g (3,3 arról) 31. példa bj lépés szerinti vegyuiet (3' -sv7no~8-?'9.tro-2--.hldrexi -biíenl 1) 10 ml mez.i Ién~dikiorlddai készített és 0 eC~ra hűtött oldatához hozzáadtunk 0,73 g 13,8 omolj tere-butil-dikarbonáfot. A réskeiékeveréket szobahőmérsékletre meiegitetfcük, 48 órán keresztül keverfcetfcük, ezt követően 10 tömegi-os vizes nátrium-kidrótéd-oldatot adtunk hozza, 1.0 percen át keverted tűk, tedd az oldatot 3 M sósavaidat hozzáadásával pH 7-ig semiegesitettük, A fázisokat elkülönifcefcfak, majd a szerves réteget vízzel mostuk, vízmentes magnéziüm-szulfat felett szárítottuk és fcetőmeny:tettük< Barna gumi formájában és 0,7? g mennyiségben í?2 8-os kitermeléssel) nyertük a oimvegyűletet . /)-998 (300: MHz, 9930-d/ δ (opm; : 8,18 (d, 9 - 8,7 Hz, In), 7, 65 tm, 2H) , 7,8 (m, 8)1, 7,08 1J 8,7 Hz, IHj, 8,58 (széles s, IHj, 1,32 (s, 69), 1,2 3 is, 3Ή9,
b) 3'~[(ferc-Butorz-karbonul)-aminoj-3-{2F -[1-(3,4-di^ebiX~fenii) -3-metiu-5-oro-l,S-dibidko-4-pirakoXiIidéa) “hXdtazino ) —2 —Húdrorü—bifanui
Maginmétéltük az 1. példa ej lépés szerinti eljárást, az** 4Κ««
- 131 u :t.
zai sz eltéréssel, hogy sz 1. példa b) lépés szerint1 vegyüiet helyett ebben az esetben 0-terc-butil-ü- (2' -hidroxi-Ő'' -nitro~3~foifeni2.il}-karbamátot alkalmaztunk. Az ennek eredményeként kapott 0,1 g (0,33 mmol) nyers termék 0,35 mi. 1 A sosavóidattal készíteti és 5 ’C-ra hűtött oldatához eseppenként 0,035 g [0y 5 mmol} mátrium-niérit 5,0 ml vízzel készített oldatét. A. sárga keveréket további. 10 percen: keresztül 5 ~C~cr keverhettűk, ezt kövesben egyszerre hozzáadtunk 0,067 g 00,3 mmol} 1. példa cd lépes szerinti vegyületet, majd részietekben nátrium~híd.rogén~karbonát~old.atot és efanolt adtunk a keverékhez, ezáltal biztosítva, hogy a reakciókeverék veged pü-ertéke hozza vet be g 7-8 legyen, A vörös oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük.. A keveréket szűrtük, ezt követben a vörös, szilárd anyagot vízben szaszpsndáituk, majd a szaszpenzlét tömény sósavval megsavanyítottak. Szűrést követben vörös por formájában és 0,12^ g mennyiségben (71 1-es kitermeléssel} nyertük a elm:vegyületet. MS (ASj m/z 514 tHtüt'ü
3f -ami.no-3- { hTí - [X- (3,4-disset:XX~£©aiX} -3-metil-5-ono-Í , 5•2-hidroxí-bifennX
0,03 g (0,06 mmolj 63, példa b) lépés szerinti vegyüiet 5 ml metilén-dikloríddai készített oldatához hozzáadtunk 0, ρ ml trífluor-eoetsavat. A reakoi.bkeveréket 2 érán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettuk, A maradékot dietíi-éterrei mostuk, amelynek eredményeként vörös por forrná• ** ·» Μ «
- 132 jában és 0,02 q mennyiségben (05 %-os kitermeléssel} nyertük a bi mm egy ö l él e t . 88 (283 m/ b 414 (MmHI: ' .
3-(50- [j-(3-<Xuor-fonxXj-S-mofell-S—oxo-X,5-dohodra-i előállX Zása «} 2 ~ (3~Fluor~feaiX) ~5~®et.xX~2,4-dihidro-S’OXO-pirawl
Megismételtük az 1. példa d} lépés szerinti eljárást, áztál az eltéréssel, hogy (2,i~dimetil~fen.il) -hldrazin-iídroklorid helyett ebben az esetben (3-fInor-fenál) ~kídrazi.n--hidrorlóridat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 4,6 g mennyiségben. (7.3 %-os kitermeléssel; nyertük a oimvegyüietet b> 3-{XM -[X-(3-Fluor-fenil)~S~metiX~S-o3£ö“X, 5~dihidro~4—párazoXHádán j — hxdrhzXhh} 2 áXdroxX r? (á t&árxxgXXXj
-bi.feni.1
Megismételtük az 1. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben at esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett 2-(3-fluor-fenii}-o-metil-2,i-dihidro-ü-ozo-pirazolt:, az 1. példa c} lépés szerinti vegyület helyett pedig 3.....(3' -amino-2? -hidromi-3-bifeniiii) -1.8-tetrazoit alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,03 g mennyiségben (13 %-os Kitermeléssel; nyertük a eimvegyületet. Mi-hMR (300 MHz, DMSO-Og: 5 (ppm) : 13,7 (széles s, MM, 8,2 (s, IHM, 0,03 (d, J - 8,5 Hz, laj , 7,8 (m, 50}, 7,53 (m, IH; , 7,21 gr, 2H>, 7,08 (t, á 7,8 Hz, Mi, 2,37 (s, 3H> . MS ÍES) m/z 4S7 [MáHi'ü ** *φ«> # * φ-χ » * * « * Φ Φ X ·>
φ **> φ φχφ φ. φ ,ί , ,ρ »:♦;»
- 132 ββ. példa & 3Ζ ~{&Γ - [1~ (3-fluor-feni.l) -3-metal-5-amo-l,5~dxhidxo~4~
-pjgazolxlidénj --bxdgasslno) -2f -hidroxi-S-bifenilkarbonsav oldállitása
Megismételtűk ez 1. példa e) lépés szexinti eljárást, ezzel az eltéréssel,, hegy ebben az esetben a 4f -a;tlno~3í—hidrozi*3-bífeni1karbonsav helyett 3' -amine-z:''-hidroxi-3-bifeniIkarfoexisevat, az I. példa d) lépés szerinti vegyület helyett pedig 2- (3-finor-fenli)-3-metll-2,l-dlhidro-3-oxo-plrazoit al-
k a Ima. z. t un k. Szí Iára anyag formájában és 0,07 g mennyiségben
·;···? b %—os kitermeléssel; ng >e r t ük a o i mve cj y ü 1 e t et '7-377 (3ÜÖ
MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 13,' / (széles s, )1M , 9,7 (s, PH), 8,14
(s, Ibi, 7,97 ( d, a' - 7,7 Hz, 1b), 7,3 (m, IMI, 7,61 (t, J =
7,7 Mx, IM), 7,r 52 (m, lak, 7,2 (m, 2H1 , 3,07 pl. a - 7,2, IH),
2, 35< is:, 3H; , Mr ( (ESj m/z 4 33 (Mád): u
A 3-fIP - [3-Betxl-S-oxe-l-(2,3,4,5,g-pentafluor-fenil)-1,5-dihldgo-4-pirazolilidén]-hidrazino}~2~hidxoxi~3? -(5bpbgagolxl)-bifeni1 előállítása
a) 5 -ddatil-2 ~ (2,3,4,5,6-p«ntaflumr-fenilj -2,4 -dibxdro-S-Qxo-~pi rázol
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy (3,i-dimetil-fenéi)-hidrazin-hidrokiorid helyett ebben az esetben (2,3, 1,5, 6-penzatieoi-fenli)-hídrazin-hidrokioridot alkalma ztunk. Szilárd anyag formájában és
1,7 g mennyiségben (25 2-os kitermeléssel; nyertük a clmregyü* ·* *»** X» * * φ · « *
V .♦#«; φ « ♦ ♦ * · φ * φ x » * φ * *
* X * ;Λ y * * * ** letet. Μ® (55) méz 265 (Μ-ί-Η Ι é b> 3~ {Aü -[3-M©fcil~5-oxG~X-<2, 3,4, S,-^-peataf Xaor-fe&ilj-X,5“díhxdro“4-»isir©©oXXXIdébl -hldraxino> ~2-hidroxi-Sf ~ <5~
-teferasolxXJ-bifenil
Meglsmételtüt az 1. példa a) lépés szerinti eljárást, aszal az eltéréssei, hogy ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett 5-meti!~2- (2, 3, 4, 5, 6-penfatluor-íeη 12J ~2,4~d1h 1 dro -3-οxo-plr az©11, az 1. péIda c) lepés sz erinti vegyület helyett pedig 5~ (3^ -a.ad.nc-2' -hd.droxi-3-bi zeni 111} -1H~
-tetrazolt alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,04 g mennyiségben (23 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyOletes. 'lH~88B (303 8Kz, 08SO~ds) 3 (ppm) : 5,9 (S, 18) , 8,2 (s, 18),
8,07 (d, 7 - 7,3 8z, 18), 7,76 (m, 38), 7,23 (m, 28), 2,34 (s, 38). 89 (85) m/z 529 18+81’'
A 3f - (AT - (S-metrl-S-oxe-l- (2,3,4,5,6-penfc.afloor-fenil) -1,5”dXhxdtO4~pXraabXiXi-dénl -hrdraeino}-2f -hidroxl-3-bifenilkarboneav előállítása
Megismételtük az 1. példát e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben, az 1, példa e) lépes szerinti vegyület helyett S-metil-2-(2,3,4,5,6-pentaziuor-fenii)-2,4“dihidrO“3-oxo-pirazelt, az 1. példa cl lépés szerinti vegyület helyett pedig 37 -amim©~2' -héaroxi-3~bi£enilkartoonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 3,1 g mennyivégben (31 %-os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületst. Ή-888 (300 88z, D8S5-dg) 5 (ppm.) : 9,8 (s, 18), 8,12 (s, 18), 7,98 (d, _Κ« Φ»*Χ χ 4 * * * X 4 * « * **« * *44 4 X ♦ * * 4 4 4Χ«
4#ν* 4X4 4* χ £
- 7,8 «, 18), 7,78 (d, 8 -(7,7 8ζ, 1.(1}, 7,72 íd, 8 - 7,5
Hz, in), 7,6; (t, J - 7,8 Hz, 18} , 7,2 Cm, 28} , 2,34 is, 38}. MS (űbd m/z 625 LBtHÍ'l
A 3? ~{£T ~ [lm C3,4-drfluor-fenr1) -3-ner.il-S-ono-l, S-dihidro-4-pirugolilidéa.] -hldrasiuo>-2' -hidroxí ~3-bif©nil.k&£b©ns^v előáliifcása a} 2 ” <3,4-Dí fluor-» feni 1> ~5-®β£χ.Χ«2:, i-dibidro-S^oxo^pirssol
Megismételtük az: I. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy (3,4-dinét11-feniI)-hidrazlu-hldroklorid helyett ebben az esetben (3,4~diflaor-fenilj-hidráéin—hidroklsridot alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 8,82 g mennyiségben (78 %-ee kitermeléssel) nyertük a oimvegyüietet.» MS (ES; m/z 211 (íM-Hj 1
b) 3f -<2?' -fi- (3,4-DifXuor-feuil) -3-mefcil-5-oxo~l, S-dÍhidro-4~pir&soXilidén] -hrdrazzno} -2' -hzdrori-l-brfenrlkarbonsav
Megismételtük az I. példa ed lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1, példa dd lépés szerinti vegyület helyett 2-(3,4-difIner~feniI}~S-meti1-2,4•dihldro-3-oxe-pirezolt, az 1. példa e) lépés szerinti vegyület helyett pedig 3'-amlno-z'-bidrozi-3-hifeniikerbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 8,11 g mennyiségben
(57 %-es kitermeléssel} 1 nyertük a oimvegyüietet, (300
MHz, í'i/8-dg) δ íppm) : 13, 8 (széles s, 18), z3,l (széles sf
18), 9,8 (széles s, 1H) , 8,1 (s, 18}, 7,86 (d, 8 ::: 7,8 8z,
18} , 7,84 (dd, 8 -· 7,5 k íz, 2,9 Hz, 18}, 7,76 (m, 3H), 7,62 (t.
Φ* ♦ *** ’ * * Φ Λ
X X* í Φ í * X **<* ·*·.<»/ *χ. Φ ** * » p ’r )H) , 9, 54 ts, 3H) . MS = 7,8 Hz, IH), 7,55 (m, IH) , 7, IS (ES) m/z 451 (IM-H/i
0 példa
A 3'~ - (X- (3,4-di^O:tiX-£onii) -3- (TObomX-ssot-il) -S-osso-X , 5
-bifenilkarbonsav előáiiibáaa
a) 2- (3,4-DXmetiX-feniX) -5- (rnetoximmetiX) -2, l-dikrdro-S-exo-pir&ssmX
Megismételtűk az 1> példa d) lépés aserInti eltérést, azzal. az eltéréssel, hegy étii-seatoecetát teiyett ebben az esetben me t í 1. - 4- me toxi-acet s ace tátot a1ka Ímeztunk. Sz11érd s/t.m tort/ ebre ?s 1, e rm: s -.Svtn /n ,5? /-η. w. z: se/ssn/ nyertük a elmvegyületet. MS (ES) m/z 23 3 fM/H)T.
b) 3? -{XT - (1-(3,4-DimbiX-feoiX) -3-Botoxi-p.pfcil>™S-osío~l,5~
-dÍbidro-4-pirazoXílidaml ~hídr&aína}~2 > -hidroxi-3/bi £ooi X karbon, s a v
Megismétel tűk az 1. példa e) lépés szerinti eltérést:, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben az 1. példa d/ lépés szerinti vegyület helyett 2- (3,/-dimetil-fenil) -5- (metoxi-metil) -2,l-dizidro-z-exc-piraxo)t, az 1. példa c: lépés szerinti vegyület helyett pedig 3-* -aaiw-2’-hidroxi-E-biteniikarbonsatat alkalmaztunk. Szilárd anyag forrnáiában és 0,139 g mennyiségben (64 s-cs kitermeléssel) nyertük a eimvegyüietat. H-HMR (300 MHz, DM30-dg} δ (ppm/: 18,3 (széles s, IH), 13,1 (széles s, IH), 9,9 (széles s, IH) , 3,1 (s, l.H) , 7,99 (d, J - 7,7' Hz,
IH) , 7,81 (a, a === 3,5 Hz, IH), 7,71 (s, IH), 7,65 (m, 3H) , 7,2
V » κ φ φ * *· * * >
• φ*Χ φ * X <
*4 χ * * :*:*: « ν φ ** :*:' ** £
* * **3 *
U, 38), 4,5 js, 2.8), 3,4 (s, 38), 2,28 fs, 3Η) MS <S) Wz 473 IMW]*, js, 38 j matiX) -5~ο3£Ρ·1,371.
sa
Megismételtük az X. példa e) lépés szerinti aljérést, azzal az eltéréssel, hogy abban az avat ben az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett 2- (3,4-dimetll-feail}-5-imetezi-metiij-2,á-dinidre-ü-ozo-pirazoit, az X» példa c) lépés szerinti vegyület helyett pedig 5- (37 -amine-z' -hidrosi-3-b.it en.ii.il):-1H-tetrazoit al halmazt ar k. Szilárd anyag formájában és 0,126 n mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a eimvegyületet. 7h-bMk (300: MHz, DMS0-dg): § (ppm) : 1.3·,.9 (széles s, 18), 2,9 js, lm), 3,25 (s, 13), 3,03 jd, 0 - 7,4 Hz, lu), 7.,73 (m, 38),
7,71 is, IH)·, 7,85 idd, J 2,1 Hz és 7,2 Hz, IH), 7, 25 jm,
38), 4,5 is, 28), 3,4 is, 3Hj , 2,23 is, 3H)> 2,24 (s, 3bd MS (SS) m/z 427 ÍM-í-Hj ' ,
A 3~{3T ~[Í~(3,4-d.i£lnor~fenil)-3-metil-5-exo-!Í5-dihl.drO4előállítása
Megismételtük az X, példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa 8) lépes szerinti vegyület helyest 2-(3,4-oiiluor-fenil)-5-metil-z,4* * * < ν * * * * * * « < * x *·* * * φ bt :
* ** **?«· :»* *:
-dÍhidro-3-ozo-pirazolt, az: 1, példa c; lépés szerinti vegyülsz helyett pedig 5- (3* -aminc-r' -hidrozi-3-bifehilil) - 18-tet, mit a it·a>-r'b u . ' l,¾: »-* c'v- ; ΐ .mr'a'w es ü, 035 g mennyiségben (SS %-os kitermeléssel} nyersük a cimvegyületet, Á§~?« (330 MHz, üMSO-dgi δ {ppm}: 6,2 2 (s, 18} , 6,1 ;d, J 7,3 Hz, 1H; , 3,95 (rs, 1B}, 7,73 (m, 4H), 7,59 im, lh; , 7,22 (r,
2B;, 2, 37 (s, 33' .
(3, é-diz&etil-fenil) ~5™qxö~3~ (trifluor-metil) -X , 5—dibidro—4—pira%oiilidén] —h.i.d.r&zXno) -2—bXdroxi-3—
-bifenllkarbonsav előállítása
a) 2~ (3,4-”DimetiX”faí^XX) -5-- (trifXuoz-^etiX) -2, é-dihidro-3~oao~pX msei
Megismételtük az I, példa d; lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, Hagy (3, i-dímetü-fenil; “hidrazin-hidrcklorid helyett ebben az esetten 4,4,4-trifitor-1-ozc-vajsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 9,0 g mennyiségben í32 %-os kitermeléssel3 nyertük a cimvegyületet, M3 (E3; m/z 257 Í>dfín
3' „(jp (3 j4 —X,S-dáhidro-4
-bifenilkarbonsav
-S-ono-3- (tzrflaor-netrl)
-2f-hádroxi~3Megísméieitük az 1. példa ej lépés szerinti, eljárást, azzal az eltéréssel, hegy ebben az esetten az 1. példa d) lépés szerinti, vegyület helyett 2- (3, 4-dif inor-renil} -5-dtrifinor-metii;-2,4-ditidrc-3“OXO-pirazoi~, az 1. példa e) lépés sze·'*·** > »··χ rintí vegyüiet helyett pedig 3f -amino-2f -hidroxi-3-biteniIkarbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában ts 0,012 g mennyiségben (4 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet,
•'H-NMH (300 MHz, DMSÖ-d^ 6 (ppm),* 13,1 (széles s, li), lö, 1
(széles s, lat, 8 ,1 (s, li), '8 00 Cd, a — 7,6 Íz, li), 7,62
Cd, 1 - 7,7 Hz, IHh, 7,6 (m, ŐH), 1,27 Cm, 28], 7, ŐS (m. 18),
7,2 (t. ü - 7,8 Hz, lük. 2,3u í.s, 3H) , 2,26 (s. 38). Mi (12)
m/z -107 tMtiV',
A 3f ~-{2T ~ [1- (3,4~d±met±i-~£eaii) ~3~£&etii~5~Qxo~l, 5~dihidro~4~
&> S-Fluor-5?-kiór-2'~Metori-3-bifeniikarbonsav
Megismételtük az 1. példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben. (4-karbozr-fenil)-bcronsav helyett í3-kiór-2~metozi~fenil) -boronsavat, valamint 3-brcm-4-f iucr-oenzceaevat a lkaiéba ttunk. Szilárd anyag formájában és 0,2 g mennyiségben (la %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. Mi (ES) m/z 281 (Mai)', 561 (2M1H) ' .
b) 6~FÍu©r-2' -hádrpxi-S’' -klór— 3-bifenilkarbensav
Megismételtük a 3. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy 3. példa c) lépés szerinti vegyüiet helyett ebben az esetben S-fiuor-S'-klór-i'' -yöetoxi-3~bifsnilkarbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 1,1 g mennyiségben (SS %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. Mi íhSü m/z 267 (MtEj*.
• * «Λ
X A fr > ·«- ·» ♦
c) ő-Fluor~2 -’ “hidxoxí- 5 ' -kiér-3f -nit;ro-3-bif enilkarbonsav
Megismételtük a 71 példa c) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 6-(z-hídroxd-b-klőr-tenil) ~2-pi.ridinkaz~ bonsav helyett ebben az esetben 6-ziner~2?-hidroxi-S'~ktor~3~ -biténél karbonsavat alkaimaztenk. Szilárd anyag tormájában és 1 g mennyiségben (86 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. MS (MS) m/z 112 (Μ+Η}+, 623 (zMe-H) t Ü-MMR (130 MHz, OMSO-dg) 8 (pptt: 10,8 (s, IH), 8,13 (d, a - 2,7 Hz, IH) , 8,09
Üt IH), 8,0 (db, J === 7,1 Hz, 2,2 Hz, IH), 7,82 (d, 3 - 2,7
Hz, IH), 7,18 (t, 0= IH) .
d) 3f -Jtoino-g-fluor-2' -hidroxi-5 ·' ~klór~3-bifenilkarbonaav
Megismételtűk az I. példa ej lépes szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa b) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben 6“fiz.or~2?-hiaraxi-5'-kiár--8'~nizro···
-3-biten11karbonsavat alkalmaztunk. A nyers terméket izoláltak. áld (bb) m/z 248 (Me-bj t
e) 3'’ - (Μ' - [X- (3,4-Dimefcil-f©til) -3~metil-5-oxo-X, S-dihidro-4-pir&zeXrlidémJ-feldraxino)-S-fluor-F'-hidroxi-3-bifeni1karbonsav
Megismételtük az 1. példa a) lépés szerinti eljárást, azzal az eitéréssei, Hogy az 1. példa c) lépés szarinti vegyület helyett ebben az esetben 3f-amino-u-fb.t~r -bldroxi-5?-klőr“3-biteniikarbönsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,25 g mennyiségben (42 5-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyüietez. H-MMH (310 MHz, DMSQ-bgj δ (ppm): 13,7 (széles s,
IH), 13,1 (széles s, IH), 9,8 (s, IH), 8,08 (m, 28;, 7,78 (dd,
J - 7,0 Hz, 2,8 Hz, IH) , 7,71 (s, IH), 7,65 (dd, 7 2,1 Hz,
PO8O0 710
8,1 Hz, IS), 7 , mg ps, y §:,g IR),
1H), 7,14 (m, 2«), 2,34 (s, 3H), 2,27 (e,
7,21 (Ü, 7 === 3,3 Α,
3Η) , 2,23 (e, 3Η) .
75. máidé ftAAAAMAMAMAftAtwAMMMMMMM.
& 37 - {Η7 - [1- <3, á-dímetáX-fenXX) -S-oxo-S-pxopXX-X, 5“dihxdxo~<*»»«®Ma««®M*»WWWM«»***W*WW«*W»>***W**MX*A*WAWWWW*WWW*AAWW*AWA»AMMV*AW^^^W^W^^^^^^^^^^^^W^^^^^WWWV«WWVWWWW*WWrt**WWW*W*«*««W*rt»
-pXxaxoXXXXdán] -hxdxajEi.ao'HS7' -hxdroxx~3-:bxf©ax.XkarJ>oasav *AM)ftMfcMfcM*.A*.A**A**kfc*WAWAWA»X.Afc^kfcWWiW*lW*WXWWW*rf*/**A*W*/**A«**W**^«.»M»..W**ft»»^W^W^^W^*^wM.....-lrnr~rn^mÍniliri1lTrlTlTr---- - - -^—^>|^^|,>χι,|,|,>^»,ι, „ j ,,,, , ^,,,ΓΓΓΓ ΓΛΓ.előállítása.
&} 2- <3,4-ÖimetiX-íeniX} -5-propiX-2, 4-dihxdro~3~pxo~pia:aspX
Megismételtük az 1, példa d) lépés szerinti eljárást, azzal ez eltéréssel, hogy etiX-acetoacetáf helyett ebben az esetben etil-betiríi-seetátot alkalmaztunk.. Szilárd anyag formájában és 3,0 g mennyiségben (04 i-os kitermeléssel) nyertük a oimvegyüieret. ÜH-HMH (300 MHz, CDÜly) § (ppm): 7,61 (s, In),
7,56 (dd, ü - 2,3 Hz és 8,2 Hz, lé), 7,13 (d, 7 - 6,1 Hz, IS),
3,31 (s, 17 , 2,47 (rf j === 7,5 Hz, in), 2,23 is, 3ü) , 2,24 (s,
3n) , 1,64 <m, 2H) , 0,69 (t, 7 - 1 ,A Hz, 3R7.
b) 37 ~O7 - [1- (3,4-DimetiX-fanrX) -ü-nvo-r-pz'opaX-l, 5-á.ibídxo~4~pirezoIiXidén] -hid^zino) -27 “hidxoxi~3~bifeni37ícaxborssav
Megismételtük ez: 1. példa a) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegyüiet helyett 2-(3,4-dimetil-feni1)-o-propil-2,4-díhidro-3-ozo-pirazeIt, az: 1., példa o) lépés szerinti vegyese t heIye11 geotg 37 -amine-27 -hi dr o x i-3-hír e n í1ka rbο n s a vat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,145 g mennyiségben (93 i-os kitermeléssel) nyertük a óim vegyüietet. 'Hi-HMR (300 MHz, DMSO-dg) ü (ppm): 13,7 (széles s, 1H) , 9,7 is, 1H) , 8,19 (s., !Hh, 7,97 :(d, 7 - 7,6 Hz, tűk,. 7yS (d, 7 - 7,6 Hz, IS),
7,62 im, 48/, 7,52 (rn, 38} , 2, 7 (t, J - 7,5 Hz, 28), 2,22 (s,
38}, 2,24 is, 38} , 1,3 (Μ, 28}, 1,1 (1, 2™ 7,4 8ζ, 58} .
-ozrazoliXidánj -hidrazino} -S-hadroxi-S1' -(5-tetrazolil) -bifanii
Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, ezzel az eltéréssel, hogy ebben az esetben ez 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett 2-}3,i-dimetil-íenli)-5-propIi-2,4-dihidro-r-oxo-pirazoit, az 1. példa o) lépés szerinti vegyület helyett pedig 5- 13' -amíno-2f-hidrezi-3-bÍ.f enili 1) -IH-tetrezeit alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,53 g mennyiségben (36 i-os kitermeléssel} nyertük a eimvegyűietet, 8-8M8. (300 kHz, OMSö-dg} δ (ppm} : 3,2 7 (s, 18}, 3,01 (d, 2 7,4 Hz, in), 7/75 (m, 38}, 7,65 /,-/ g ::: g,g Hz, 18} , 7,1.5 {m,
48}, 2,7 {f, 1 = 7,5 3/ 28}, 2,27 la, 38), 2,23 is, 381, 1,3 lm, 28/, 1,33 it, 2 e 7,4 Hz, 38/,
77, példa
-bif eniIkarbonoav előálli tás a
a) Etil-3-(1-setil-18- 3-pirröli1}-3-oxo-proprónét
5,1 g (123 nmei) 50 tömegi-os ásványolajos nátrI.um-bidrid-diszperzió és 10,3 ml. (35) mmol} élez i /-karbonát benzollal készített sznszpenzröjóbor 45 pere alatt cseppenként közread***' »«χ
Λ. ·*ί· tok 5,25 g i«3 mm® ; ü-aoetii-l-metli-plrrol benzollal készített oldatát. Ezt kővetően a reakció-keveréket 30 percen keresztül. meiegHettük. A reakció vége felé a zeakciékeverék paszta szerűen bssürhsödhtr. A reakciékeveréket lehűtötték, etil-aoetáttei regéig®attak, majd eoetsavval óvatosan magsatanyázó®®. A keverékhez vizei adtunk, a fázisokat eikölönit ettük, majd: a vizes réteget etii-acetátta 1 kétszer extrát éltük, A szerves oldatokat egyesitettük, vízzel mostuk, szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen osziopkromatografalva tisztítottak, amelynek során eluensként 50:53 térfogatarányé szí1-acetát/hexán oldéazerelegyet alkalmaztunk. Főnek eredményeként 35 1-os kitermeléssel '7,4 g cimvegyületet izolál tank. “H-MMA 7 3Ö3 MHz, CSCl® 3 ippm® ®ő® (s, lé® 6,5 is, ad® 4,1 ím , 2B® 3,63 (s, £H® 3,64 i® 33® 1,2 ít, 7,2 Hz,
3® .
fo) 2“(3,4-bimetii-f enii)-5-<I-m©tiX~ÍH“3-pzrroIiX>-2,4-dibidro-3-eKö-pírázol
Megismételtük az 1, példa dj lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy etll-aeetoaoetonát helyett ebben az esetben e®1-3-(1-metil-in-3-plrrol11}-.3-oxo-propionátot aika.lmaz.tnok. Szilárd anyag formájában és 3,0 g mennyiségben (62 1-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. 14 S íE3) m/z 2 63
B®®n
c) 3^-(2^-(1- (3 , ®Símétől-fenéi) -3- (l-metil-lH-3-p.iz'xoliI) -5-oxo-X, -hidrazino}-2Λ ™hidroísi“3~ * ♦ ♦ XX g / .-1 .ή '3 '5
Megismételtük az 1, példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy ebhez az esetben -az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett 2- (3,é-blmetrl-tenil) -5-íl-metí1-13-3-p:irrolil-2, 4-dihi.drn-5-oxo-plrazolt, az 1, példa <zl lépés szerinti vegyület helyett pedig )H -amino-2'' -ni áront-2-bifenti-
karbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formává) bán és 0,799 g
mennyiségben (4 3 %~oz kitermeléssel.) ny 'értük a oivregyél erez,
]'H-MMR (300 MHz, I MIS0-dg) δ íppm) : lé, 0 (SZéiSS :; 5, 13), 3,6 (s,
13), 8,15 (:.?,· IH) ;· , 7,35 (d, J - 8,i 8 tz, 13), 7,82 (m, 33),
7,72 idd, J - 2,( (. Hz én 8,1 Hz, IH), ' 7, 63: ím. 2Hk, 7,23 ím.
33), 6,83 (t, ti - 2, 5 Hz, IH) , 6, 68 (d, ü - 2,8 : Hz, 1.3), 3,89
(s, 33), 2,23 (s. 33), 2,24 (s, 33). MS ( 33): my z 508 ÍMehVi.
78. pél
A 3~ ÍA ~(1~<3,4- •cÜEstilfeníl) —3 - (l-m.sbil-lH-3-pírzOlíl) -S™
-oxo-l,S-ddhidro- λ4 -~px ΧΓΒΖ o 11 Xi, désx) -hidra: s rno) -2-1 íidroxi-3' -(5-
'fcettanolil):^bifenii előállítása
Megismételtük ez 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa dl lépés szerinti vegyület helyett 2-(3,é-dimetil-fenil)-5-Íl~metil~l3~ - 3 - p i r re 1 i 1; - 2, 1 - e i h id r o - 3 - ο η o - p i razolt, a. z I. p él da o) 1 épé s szerinti vegyület helyett pedig 5- (3'--amíno~2i-hd,drgxí-3-bífenilil)-Iö-tetrazolt elkalmnztnnk. Szilárd anyag formájában és 7,078 g mennyiségben (35 %-os kitermeléssel) nyertük a clmvegy ül etet. ':'H-HM2 {330 MHz, DMSO-dg) ö (ppm): 14,0 (szeles s,
IH), 3,7 (a, IH), 8,26 is, IH) , 8,1 (d, 7 - 7,5 Hz, 13), 7,85 (t, 3 - 5,7 Hz, IHb, 7,82 is, 13), 7,75 ίο, 3H) , '7,62 is, IH) , »*·*· »· φ
7,24 Β, 311)', 6,9 Β, 1Η> , 6,7 Β, 160 , 3,66 Β:, 3Η) , 2,2 9 Β, 3Η7,: 2,24 Βν 36) - 06 (66) ®2ζ 332 (ΙΒΗΡΙ
A 3-1' -pf ~ [Χ~ <3,<-dl^©txX-f©níl) -3-{2-futil) -5-οχο-Ι, 5-dPnidroperáról-4-silden] -hidrazrno) -2' -hid.roxi-3-bifen ilkarbonsav eldalli.tás©
a) 2-(3,4-DimetiX-fanXX)~S-(2-faxxX)-2,d-dihldro-S-oxo-pixazpl
Megd:smételtűk η. 1. példa d) lépés szerinti eljárást, arra! az eltéréssel, hogy stil-acotoacetát helyett ebben az esetben etil-3-oxo-3-(2-turil5-proplonátot alkalmaztunk. Szilárd anyag fermáj:ában és 2,0 g mennyiségben B8 t-os kitermeléssel) nyertük a eimvegyüietet, B-BB (300 MHz, BOB 6 per) : 7,74 B, !Hb, 7/7 B, IS), 7,6 (d, J - 7,8 Hz, IH) , 7,45 b, ín), 7,2 (d, a :::: 7,8 Hz, IH) , 6,6 (a, IH), 2,65 B,
2KB 2,3 (s, 369, 2,2 B, ÍBB
b) 3' -iák - (1- {3,4-Dix.efcil-fenil) ^3-<2-fxxiX)-S-oxo-X,5~dihXdropXraxoX~4-XXidénl -hldxaxXno > -2' -hátiroxi-3-feirendikerbensev
Megismételtük ar 1« példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy ebben az esetben az 1, példa d) lépés szerinti vegyüiet helyett 2- (3,4-dimetil-fenil) -2- B-Buril) -2,4dihidrO“3-exe-pírezeit, az 1, példa c) lépés szerinti vegyüiet helyezz pedig 3'-amino-2'-hidroxi-d-bifenilkarbonsavat alkalmazzunk. Szilárd anyag tormájában és 6,22 g mennyiségben <11 9-os kitermeléssel) nyertük a elmveqyOletet. Ί-Β1 B00
X ** * ♦ *
MHz, DMSO-dg.) S (ppm) ; 14,0 (s, XH) , 9,8 (s, 1H) , 8,55 (a, 1H} ,
8,15 (s, In), 7,95 (m, 2H;, 7,82 (m, 29), 7,71 (dd, J-2,0 Hz és Η, 3 ®z„ X®):, 7,0 (2, ,1 - 7,7 Hé, 1« , 7,23 1®, 3®), 7,1 (s, 1H) , 2,3 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) . 23 (SS) wz 495 tMOfé
30,példa
A 3- (22 - 11 - (5 ,é-dimetiX-feniX) --3- (2-£uziI)-S-oxo-X, S-dzhzdro-4-pxpagolIlidén] ~hidra.ssln.o} ^g-hidrossi-S7 - (S-tetxa.isolil) -bifenxX előállítása
Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eltérést, azzal az eltéréssel, hegy ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegydlet helyett 2-(3,4-dimetil-fenri}-5-(2-fnrÍl}-2,é-dihidro-S-oze-pirazelt, az r. példa c) lépés szerinti vegyül et helyett pedig 5~ (37 -amino-27 -'hidroní--3-Plfenliii}~1®~ tetrazoit alkalmaztunk. Szilárd anyag tormaiában és 2,322 g mennyiségben (11 i-t-s kitermeléssel) nyertek a nimvegyüietet. 'Ή-2ΜΕ (300 MHz, DMS0~ds) ő (ppm); 14,0 (s, 1H), 9,9 (s, 19),
8,58 is, 1H), 8,2 8 is, 19), 8,1 (d, 0 - 7,5 Hz, 19® 7,98 idd, 3 - 2,0 Hz 20 és 7,7 Hz, 1H® 7,9 (s, 1H® 7,75 (m, 49), 7,25 (m, 392 , 7,1 (s, 1H) , 2,3 (s, 39® 2,2 (s, 39} . 29 (ES) m/z 295 [M+Hj/'l.
-hldrpxl--3z -{áY; - O-BetiX-S-oxO”!· (4-{trztluer-metrl)
-1,5-dihldro~pxrasol~4-i!idg '3-bi£pni 1XX)
-1, X, l-trrfluor-metánszulfonamid előállítása ύ* «χ * * « * ♦ ♦ *
«. β ♦ χ φ *:* * ·Χ ♦ » * *·ρ
a.) JH- <3f -Aí&xb©~2 ' -hidroxX-3-bxfenáXáX) -X, X, I~tri£less~m© tan s rulf önáoxd
Megismételtük az 1, példa o; lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az 1, példa bj lépes szerinti vegyüiet helyett ebben az esetben b- (2J-hidrosi-3'-nitre-S-biteníiilj-1,1 f 1-éri.f luor-m.etánsznlronamidot alkalmaztunk. kvantitatív kitermeléssel nyertük a cimvegyüietet. H-HMH (300 MHz, CSCX3) δ (ppm;: 7,4 (m, 310, 7,17 (d, d - 7,5 Hz, 1H) , 6, 75. (d, J 7,3 Hz, 2H(, 6,35 (t, a - 7,5 Hz, 00 .
b) b-<2' -Hádroná-3 ' - yr - [3~^©táX-5-nn©™X- <4~{tráfXnor-aetáX>-fánál)-X,S-dáhidro-pxr&zol“é-álidénl-hidráéin©}-3HfeáfenlIáX) -X, 1,X-trifXuor-mefcánanuXfnnaaiid
Megismételtük az 1. példa ej lépés, szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az. esetben az 1, példa dj lépés szerinti vegyüiet helyett 5~meti!~2-(4-;triiluor-metil)-fe~ nil) -2, 4-dihidro-3-ozo-ptrazelr, az 1. példa e) lépés szerinti vegyüiet helyett pedig M~ (3’~amiue-2?-hidrozí-3-biteniiiij-1,1,1-triflaor-metánszultcnamidot alkalmaztunk. Szilárd anyag
£0r ma jában és 0,041 g mennyiségben (18 %-os k1termelé s se1}
nyertük a címvegyüietet» Hí-HMk (300 MHz, DMSO-dgj ( > (ppm):
13,7 (s. IHj , 9,8 (s. 00, 8-, 19 td, , J « 8,6 Hz, 2B> , 7,8 (d.
J « 9, ü Hz, 25;, 7,7 (d, J - 2, 8 Hz és 6,9 Hz, IHj, 7,5 (m.
3H), 7, 3 (Ü, 3 :::: Z , 0 Hz, IHj, 7, 1.5 ír p 2Hj , 2,35 (s, 5H; ... MS
(ESj m/z 58 6 ÍMeHÍ\
** >Χ*Φ «« * * φ » **:* χ * Φ »
Φ» < * Φ Φ « * « * ♦ χ « Φ
32. példa &ss 3?~ (2' -hidroxf-S’ ~{3Γ - (1- (3£luor~4*meüii-fenil) -3-metrl-5~1,1, X-frif luor-aetá^zulfonmid előállítása
Megismételtük: ez 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben yy esetben az I, példa dl lépés szerinti vegyület helyett S-metii-2-(4 — (trifluor-metíl}-féri i I} - 2,4 - d 1 h i d r o - 3 - o xo - p i r a z ο 1 fc, a z 1... p é 1 da o > lé p é s szeri n 11 vegyület helyett pedig 2-(3-flngr-4-metIi-feniií-S-metrl-l,4-dihldro-S-oxo-pirazolt alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában
és 0,038 g mennyiségben 0. 7 4 í-os kitermeléaselj nyertük a cim-
z vegyületet .. 'H-HMR (300 MHz, OOC-dO 3 (Ppm) ; 13,7 (s, 1H;,
9,3 (:s:, In j , 2,1 (m, 8H] > 7,) 54 (t, d ::: 7,5 Hz, 1HO 7,5 (d, ü
- 7,8 Hz, IH) , 1,37 ít, J :::: 8,3 Hz, IH), 7,3 ( d, o - 6, 0 Hz,
IH), 7,15 (m, 2H);, 2,35 O, ; 3H), 2,3 0, 3H). 1 (S (EH; m/ z 550
4'
Az K- (2? -hldroxi-3' -(1Γ - [1- (4-£luor-3-metiI-foni.l} -3-metil-S-1,1,1 - fcr í f luor-saetanaz u X fouamld eiéál11 fcása
Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel:, hogy ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerint i vegyület helyett 5-metil-2-74-( trifinor-metil}-fenll)-.2,l-dihidro-3-oxo-pírasoit, az I. példa o) lépés szerinti ve gyűl e t helyett pedig 2-(4-f1uo r-3-m et i1-fen11}-5-me 111-2,4 -dO.rOro-3-ozo-pirazolv alkalmaztunk, Szilárd anyag formájában
VJ, és 0,042 g mennyiségben (18 1-os kitermeléssel> nyertük a elmvegyuletet, Hi-EME (300 MHz, DMSO-dg) 6 (pornó; 13,7 (s, IH;,
9,8 Is, IH), 7,8 3 (dd. © - 1,8 Hz és 7,5 Hz, 11 .), 7,75 Ü,
IH) , 7,71 (dd, 0 - 2,0 ás 7,5 Hz, IH) , 7,53 (t. d - 7, 8 Hz,
IH) , 7,45 (m, 2H) , 7,2 ' m, 3H; , 2,35 (s, 3H) , 1,3 (S, 3 H)... MS
[Eli p/z 55© (MéHO *1
Az 3?~ (2f ~Hxdro2£l~3f [1- (3, á-diflggr-feníl) -3-metxl-S-oxo-1,5-diHxdro-pxreael-4-ilxdéa) -hldxaxino } -3-~bl£enxlxl) -1,1,1-trx<lpo&-^efcánaxnlfonamid eldállxfcása
Megismételtek az zal az eltéréssel, hr 1. példa >gy ebben e) lépés szerinti eljárást, az-
az esetben az 1 . példa d) lépés
szerinti vegyület ) lelyett 5 -ne . i 1-2 - (4- {t r 1 f1aor-ne t .11) - te-
n 11) - 2, 4 - d i h iára- 3 -oxo~p ára z ol, t , az z. példa, o 1 lépés szerinti
vegyület Helyett te dlg 2- (3, 4 - ál tl.nör -üsnl 1.) -2~mé111 -2, 4 -di -
hidro-3- οχ o -pi r a zolt alkalmast;. :.nk. Szilárd any ag formájában és
0,©45 g mennyiségben (20 %-os kitermeléssel) n yer t. □ k a elme e -
őrületet, 'Ίό-ΗΜ.Ε (200 MHz, DMSi Ó-dg) 6 (ppm) : 1 3,7 (s, IH), 0,3
(a, IH.), 7,92 (w, 1.HÓ , 7, 7©; (m. IH), 7,73 idd. J - 2,7 éo 7,0
Hz, IH), 7,53 (m, 4H) , 7,3 (d. J ::: 5,6 Hz, IH ), 7,18 (m, 2H),
2,35 is, 3H). M3 (ES) íftiz 524 t Más j '4
35. példa
A% N~ (3' - (jf' - [1- (3,4~dimetil-fenxl) -S-^aüxl-S-oxo-l, S-dxhidroé-plxBXQlxlxdén.] -hxdyaxxno} ——fexdxopx—S-bxf^nxlxl) —gua^ddxn eloa.ll i6s.sh
0,065 g (5,16 mmoi) './' ~amino-3~d 1/-(1- (3,4-drmetzl-feniij - 3 -ma td 1 -1,3-5/. hi dr o -5 - ο x o - 4 -pi r a z cd. í I i dér; /·· η í o r a z i r o} - 2 -hídroxi~bifenii 10 Ml meri ién-dikloriddal készített oldatéhoz K ' ~ m-oz v. ' ,'\1 rx. 1,3-biszd tero-butoxí-karbonilj -matil-izotiokarbamídot. A reakclékszereket 18 érén kérészről szobahőmét sékieten kever tették, ezt követőéi'/ bozzáadtok 1,5 ml tritiuot-ecetsav 25 ml metilén-díkiötiddai készített oldatét, 't. o . n un (8 c ; .r ... +cd ... mm. . ' x'\ou.-.. A tea kedd keveréket betomsnyitezték, majd a maradékként kapott, gomét dietíi-éterrel mostuk. Varos got formájában ás 5,03 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel.) nyerték a oimvegyűletet. MS (ES) m/z 455 [MeHjd
A 3Ύ -<2/ -fi- (3,4-dis^búl-f énéi) -S-etél-S-oaso-l, 5di.h.fdro4~ ~pixa%oiiildénl -hidrazino} -2? hidro^i-3~bi£eaiXkaxbangav
a) 2~ (3 (4~Dií&st±Í~5-®fcéX~2,4~áébűdx©~3~ö:&o~pÍ3r&£öX
Megismételték az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal ez eltéréssel, hegy etil-acefoacetát helyett ebben az esetben etil-propionil-acetátot alkalmaztunk. Szilárd anyag termájában és 3,4 g mennyiségben (46 %-os kitermelésselj nyerték a oimvegyűletet. XH~1W <300 MHz, CDCl3j 3 (ppm) : 7,6 (s, 1H), /56 idd, <J - 2,2 Hz és 8,4 Hz, 21/, 7,g (d, u ~ 3,4 Hz,
IHj, 3,4 Is, 21/ , 2,5 (m, 2H) , 2,28 (s, 3l·/ , 2,28 is, 21/, 1,2 (t, ü - 7,5 Hz, 3Hj .
,» «...........:
.««. ... .. . .. *
b) 3' ~£Χ~ (3,4~Dímafcil~£adX) -3~etiI~S~05£0“l ,5“dÍhidrö-4~
-pxr&zoíiXidéíx] --hrdrazznö} -21 -hrdrenr-3-bzf eeirlkerbonsav
Megismételtük az 1. példa ej lépés szerinti eljárást, áztál az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1, példa d) lépés szerinti vegyület helyett 2-(3,4-dimetil-fenil·} -o-etil-i,4-di~ hi.dro-3—oro-plrazolt, az 1, példa o) lépés szerinti vegyület helyett pedig 3f —amino-2'‘ -hiOroni-t-bifenllkarbonsavat alkat-
mez törik. Szilárd anyag formájában és 0/635 g mennyiségben (12
%-os kitermeléssé Íj nyertük a oimvegyületet. 70 -Ki® C360 MMt,
DMSO-dgj ö ippm) : 13,8: Ιβ,ιη), 6,7 Cs , 17}, 5,11 (s, IHl·, 7,68
Cd, 7 === 7,7 Hz, . 117, 7,8 3 Cd, a — / f 7 Hz, 17), 7,65 (n, 57),
7,1 Cm, 37), 2,6 (te, 27), 2,27 Cs, 61 1) , 2,23 (s. , 3.7} , 1,8 ·( t,
d - 7,5 Me, 377, M3 (KOj m/z <67 [M-Mlj 'l·
FX ^-diaaetXX-fenü) ~3~efcXX~5Oxo-i , S~dXfe.Xdro-4-2”hidroxi“3í-(5-tctrasoXil)-bizenii előállítása v < . \ v. .. ς/.·.η v „Uk-s s„^z_n.. eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa d; lépés szarinti vegyület helyett 2-)3,é-dimsti1-fenll)-5-et11-2,4-dihidro-3-oxo-pirazolt, az 1, példa c) lépés szerinti vegyület helyett pedig 5-(3- -amint—2*-hídrexi-S-bifeniiii)-le-tetrazoit alkeimaztnnk, Szilárd anyag tormájában és 0,056 g mennyiségben d
{2:3 %-os kitermeléssel.) nyertük a címvegy öletet.. “7-KMR /300 Mm, JKHd-d.-' é φοί: 13,5 ,5, 1)7 , 3,3 .s, IH) , 8,25 (s, 17),
8,66 (d, J
7, 5 Hz,
IH), 7,7 6 Cm, HM) , 7,65 Cd, 6 - 7,
H;
- 152 1Η5, 7,22 (ο, 3Η), 2,5 (m, 2H) , 2,28 (s, 32} , 2,24 is,
1,3 (t, J ::: '7,5 Hz, :3H} ..
3? ™{3T - [X-<3,4-dXm©txX-£©n£I}~5-©xo~3“ (2~tie©xlj”l, 5—b x£&xxxXkarbossav ©X S©i X Xf ©©a
a) Etil-s-eno-3-(2~tieaXX)“pröpdonát
Megismételtük a 77. példa a} lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy 3~acetii-l-metil-pirroi helyett éhben.
az esetben 2-azét 11- biot ént alkalmaztunk. Olaj zártái ében és 7 g mennyiségben (64 i-es kitermeléssel} nyertük a ciznnagyéletet, Ht-RHH (300 MHz, CDCX.3} δ (ppm} ; 7,75 (d, ü - 3,8 Hz, ÍR},
7,69 }d, J — 4,9 Hz, IH} , 7,1 (t, J - 4,9 Hz, IH} , 4,2 (m,
2H}, 2,9 )s, 2 Hl, 1,2: (:t, ·ζ - 7,2 Hz, 31} ,
b) 2- (3,l-Elmaiel-iani1.}: -S~ (2-tienii) -2,4-dihidro-3 -cusö-pirasol
MégiaTSét éltül az g, példa <1} lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, Hegy etíi-aceteacetát helyett ebben az esetben etil-3-oro-3-(2-tienii}-propionatet alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 3,4 g mennyiségben (49 %-os kiterme·;
léssel) nyertük a eimvegyületet. H-HM3 (3öö MHz, C2C1·;} δ ippm.} : 7,52: (a, 111}, 7,46 (m, 32}, 7,2 (d, η ::· gfy H:Z, lH)y
7,1 ( t, ü - 3,8 Hz, ÍR}, 5,9 (s, ÍR), 2,23 (s, 3H) , 2,25 (s,
©) 3' ~ {íí* ~ fi- <3 , é~D£metlÍ~£<snil> -5~oxo-3~ £2~ϋ©ηϋ) ~í, 5-dihrdrc-4-prrasoirlidén) -hidra sin© } ~2f -bidmri-3-b i feniIkerben sav
Me:gismét;e:ltük az k> példa a) lépés .szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa dj lépés szer int i vegyü le t hal y et t 2 - (1, 4- dlme 111- £ etil) -5- (2-t leni 1 )— -2,4~dihidro-3-oxO“pirazeit, az 1« példa t) lépés szerinti vegyül et helyett pedig 3f-emino~2f-hidroxi-3~bifenilkarfoonsa:vat alkalmaztunk. Szilárd anyag termájában és 2,09 g mennyiségben (44 %-ps kitermeléssel) nysttíik a clmvégyüietef.. ei-lWH (322 Mez, 9Mz9-dgí S (ppm):· 14, u (s, 181, 9,8 (s, la], 2,14 (a, 181,
2,81 Cd, 1 «· 3,1 az, 18), 2,97 (d, a - 1,9 Hz, 18), 2,92 (m,
48), 1,23 (m, 28), 1,25 (>, 48), 2,19 (s, 38], 2,24 (S:, 38) (83) m/z 511 Mt
-5-oro-l, 5—bzfduiIkssi.rhgndSLV ©r dbllit©©©;
©)
Etil-OX5-?
Megismételtük a 17, példa a) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy l-eeetii-l-metil-pirrel helyett ebben ar esetben oifclop.ropi-i~metd.l-ketent alkaimezrrnk. Szilárd anyag formájában és 5,5 g mennyiségben (90 1-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. ^8-hMR (308 MHz, CDCI3) δ (ppm):: 4,2 (m, 28), 3,55: (s, 28), 2,1 (m, 18), 1,3 (t, U ::::' 2j 2 Hz, 38 j ,
1,2 (m, 28) , 1,9 (m, 28).
- 154
Κ ΦΦ » * *
b) 2- (3,4-bimetiX~fer3.il) -S-eiklorpopil-2,4-dihXdkb-3~OXO-pixaboX
Megismételtük az 1. példa d) lépés Ü az ~ ? z , azzal az eltéréssel, hogy etll-acstoacetát helyett ebben az esetben etil-a-ciklopropli-l-oxo-ptopionétot alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 8,9 g mennyiségben (64 1-os kitermeléssel; nyertük a elmvegyületet. MS iifSj méz 229 ÍM-Bj ' .
c> 3f - {XT' - (3-CrkXopxepiX-X- (3,4-dimet.iX-f©nxl) -S-oxo-X,5-<Hkidzo~4-pXxxxaXiXXdénj -bXdxaxX.no} -2? ~hXdsoxX~3-biforxXXkaxfooxsav
Megismételtük az 1. példa a) lépes szerinti r.., .üst, az-
z aI az elterésse 1, hogy ebben a z esetben az B példa d) lépés
szerinti vegyület 'helyett 2— (/, é-b Íme ti 1 - fen Ül - 5 -tikoöpropii-
-2,4-dihidro-8-ovo -póráz olt, az X. példa o) lépés szerinti ve—
gyüier helyett pedig H -aminn-B ' ~ü.arozi-3-biíení lkamonsavad
alkalma ztunk;. Szilárd a; zyag formájában és 6,97 g ; mennyiségben
(23 %-os kitermeléssel 7 nyertük a eimvegyületet BB (296
Méz, BBC í-PB δ (ppmB Λ 2,8 (s, 1BB, 9,7 is, lü. 6/14 (a, 19/,
B 99 (d, J - 7,9 Hm, 1 8B 7,8 (d, a - 7,9 Hz, B Hl, 7/7 ing
éh B hé í Bg 3fí|, 2,B 7 (s, Bt, 2,28 (s, Bt, 2, ü Ü, Üt ,
1,19 fm. 2 Hl, 1,16 Ing 2 it .
[X-(3,4-drmetr1-fenni)-S~oxo-3~(2-fcürolilj -X,B
BtXX-3- oxo-3- <2“fcxas5oXiX> -propXonáfc .% ·Χ 4 * 4 V «·♦♦♦ «44 *♦ * ·*χ· *
- IS 5 Megismételtük a 77,: példa a) lépés szerinti eljárásé, azzal az eltéréssel, hegy 3-acetri~2~metii~pirrni helyett ebben az esetben 2-acetii-tfazont alkalmaztunk. Szilárd anyag forrnác.m' -x , e ~- ' . e,; \ m . x- í. '·» \ a cimvegyületet, WS j£3j mit 255 (MsHj'f
b) 2 -Metál-5- (2-táasoliX) -2,4-dihádro-S-ozo-prrszoi
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal ez eltéréssel, hogy etil-acetoacstát helyett ebben az esetben ecil~3~öMO~3- (z-tiazolil) ~prapionátot alkalmaztunk.
Szilárd anyag termájában és 5,35 g mennyiségben <15 7-os kitermeléssel; nyertük a cimvegyületet. 83 (£5; m/z 272 dk/’.
c) 3? - {áh - [X- (3, é-öimefeiX-fenil} -S-osso—S- <2*fcia»olil) -X, 5-dihádro-4-páraxaliXádénj -bidra^xno} -2 ·' -'hxdroxá-3“bifenilkarbonsav
Megismételtük az 1. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hagy ebnen az esetben az 1. példa dj lépés szerinti vegyület helyett 2-(3,l-dimetil-tenilj-S-iz-tiazclil;-2,j-arhidro-3-axo-njrazolt, az 1. példa ej lépés szerinti vegyület helyett pedig 3f-emzna-2'-hidroxi-á-bifenilkarbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag termájában és 65 mg mennyiségben (32 7-os ki termeléssel} nyertük a cimvegyületet. ~ü~MMR (355 MHz, 5MS0~d„t ó (ppm;: 13,0 (széles s, IHj, 3,7 (a, 1H5 ,
8,16 (s, IHj, 7,37 (m, 2Hj, 7,7 (m, 535, 7,2 (m, 3Hj , 2,27 (s,
3H7 , 2,23 is, 3Hj , *·♦ * *
Κ ΑΧ ΦΦ
156 & 3' ~- [1- (3,i-dimehil-fenrl) -5-οχο-1,5-dihidro-4-pirazolifidén]-éidrazino)-2?~hídgoxi~3-bifenílk&gbong&v eXdáXXitása
a) Strl-1- (3,4-drm.etrl~fen.ri) -5-eno-á, S~draidro-ÍH~4~ “•pixasöXkarboxíXát
Megismételtük az 1. példa dj lépés szerinti eljárást, aszal az eltéréssel, bogy etil-aoetoaoetát helyett ebese az esetben dietil- (atomi-Hetilen) -maionátot alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 2,6? g mennyiségben. (39 3-os kinermeiésser ) nyertük a cimvegyeletet. ~H-HMH (3tö MHz, CDCl.y) 6 (ppm) :
7,7 (s, in), 7,55 (s, IH), 7,3 id, J ::: 7,6 Hz, IH) , 7,2 (d, 2
7,8 Hz, IH) , 4,3 (m, 277), 2,35 is, 3(7}, 2,33 (s, 3H) , 1,8 }t, ,1 = 7,3 Hz, )H) . MS (ES) m/z 261 IMeHV .
b) 2 - (3,4-Drmarri-femir) -2,4-dihidro~3-oxo-pirassol
1,32 g (5,15 súrol; 91. példa o) lépés ezerinti vegyület 13 ml metanol Iái készítet t. oldatához 10 tőmeg%-os vizes nátrium-hiürozic-oidttct adtunk, é reakciókeveréket 3 érán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően 100 cG~ra. meleg).tettük, majd 48 érán kereszt öl ezen a hőmérsékleten kever tettük, Ezt követően 3 M sósavoidattai pH 4-ig megsavanyitott.uk a reakciőkeveréket, etil-aoetátot adtunk hozzá, majd a fázisokat elkülönítettük. A. szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szuifát felett szárítottuk, majd betömenyitettük.
Sárga por formájában és 1,5 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a eímvegyüietet. 'H-hM8 (300 MHz, GECij) δ (bpm) : 7,6 (a, IH), 7,« (dd, 0 - 2,4 Hz és 8,2 Hz, lü) , 7,47
Χ« **<♦ 44 **4 4
V 'η bb *** ** * ** * (3,18), 7,15 íd, J - 3,2 Ηζ, 18), 3,5 (ΰ, , 2,39 is, 38) ,
2,37 (ο, 38) . 88 (88) m/z 32? (838(0
ά) 3' -{Μ' - [1- (3, Mfeetil-feuiX) -S-exo-X,S~dihidrö~4~
-pxra«©lxlxdéa3 -hidx&aín© 1 -2f “hxdroxi~3-~bxf®íixXk.axb©n:sav Megismételték az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, ezzel az -eltéréssel.* hogy ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett 2- (3, á-dlmetll-fenii) -2, 9~dihidro--3“oxö“-pxrazeit, az 1. példa o) lépes szerinti vegyület helyett pedig 3’-amine-2f~hidzoxi~3~biíenilkarbonsavat airalmazznnt.
Szilárd anyag tormájában ás 0,32 7 g .mennyiségben (88 l-os ki1 termeléssel} nyertük a oimvegyüietet. ‘H-NM.R 2(31 MHz, 3MS0-dg;
δ (por;: 3,12 is, 18), 8,1 is, in), 7,9 (d, a ::: 7,5 Hz, 18),
7,3 íü, 7 7,5 Hz, 18), 7,65 (m, 38), 7,2 (m, 38} , 2,27 (s,
38), 2,23 (s, 38} . MS (SS) m/z (29 (MéH)<
-bifenxXkarbonsav előállítása.
á) 2- (3.4-Drmetrl-fenri} ~5~iz©propiX~2,O-dzhidro-r-ozo“pixazoX
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-aoeteacetét helyett ebben az esetben etil-lzabutlrll-aoefátót alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 5,3 g mennyiségben ;31 %-os kitermeléssel) nyertük a oimvegyüietet. O-MMb (350 MHz, CDCIg) 6 íppm):: 7,67 is, 28}, 7,55 (d, 8 7,8 Hz, 18}, 7,08 id, 0 7,8 Hz, 18),
3,5 is, 2K7 , 2,75 (m, 18), 2,28 (s, 38} , 2,25 is, 38} , 1,26
Is, 888, 1,24 (s,: 38).
fe) 3' ~(2F - [X“ (3,4~Dzmetrl~feni1} -S~ö3eo-3~ (1-met? l-etal) -I,5™ ~dihi,dro~'4*
-bífentIkarbonsav
Megismételtük az 1. példa a) lépés szeriati eljárást, ezzel ez. eltéréssel, hegy ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett 2-(3,4-dimeti1-fenil}-3-izopropil-2,i-díhidro-3-exo-pzrazolt, ez 1. példa a) lépés szerinti ve™ gyüiet helyett pedig 3' -am.ino~2f -hídroai-8-bifeniikarbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,15 g mennyiségben (71 %-es kitérné léssel) nyertük a cimvegyületet, 'Ή-ΝΜΡ (300 MHz, tdSO-dg; δ {ppm} : 13,8 ig IH) , 9,5 (s, 110, 8,14 is, In),
8,1 (s, 18), 7,97 (d, 0 === 7,7 Hz, IH) , 7,82 (d, 0 - 7,8 Hz,
1H), 7,72 is, 18}, 7,83 (m, 28), 7, 10 (m, 38), 3,17 (m, 18),
2,28 (a, 38), 2,24 is, 3a), 1,41 (s, 38), 1,33 is, 3K3 . 83 (887 m/z 471 (8+8) 8
A 3? - ( AT - [3 - { (bénaxí-ebi} -ma tál $ - X - (3,4 -dame t-il- f ©ai 1} -5-pao-X , 5-dXhidr<S“4-~p±rasoXXXid©a3 ™hXdr©2:Xn<5> -3f -hidroxi-3~
-bifenilkarbonsav előállítása.
a) SbiX-4~(benzdl-oxi)-3-oxo-bufcirát
6C tdmegb-os ásványolajós nátrinm-hidrld-diszperzló 200 ml tolOiűllal készített szuszpenziéjáz argonatmeszf éra alett mechanikus keverővei szobahőmérsékleten keverhettük, majd 40 pere alatt eseppenként hozzáadtuk benzil-alkohol 40 ml tőinél- 159 Iái készített oldatát, A keveréket agy órán keresztül kevertettük, ezt követően arái-4-klór-buti rátét adtunk hozzá, maja 13 órán át folytIttuk a szobahömérsékietan végzett keverést,
A reakció végén citromsavat adtunk a reakeiokeverékhez, majd a fázisokat elkülönítettük. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük, Maradékként 2ü %-os kitermeléssel '1,2 g oámvegyüiatet nyertünk. B3 ékéé méz: 257 [MAHj ' fej 5 ~[(Benz11-oxi)-neti1j -2-(3,4-dimefeli-fen11)-2,4-dididre- 3 -ckk©-pára zol
Megismételtük az 1. példa dj lépés szerinti, eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-acstoacetát helyett ebben, az esetben etil-i-jbenzil-oxi) -3-oxe-butirabot alkalmastunk. Szilárd anyag formájában és 1,7 g menny Is égben (3? %-os kitermelés ael) nyertük a oiiavegyületet, 81-NMű (3Qü MHz, CbClyj δ (ppmi7,58 (s, l.Hk, 3, 53 Id, 7 - 3,71 Hz, 18), 7,.55 ίρ, 58),
7,16 (d, 1 :::: 3,1 Hz, 18) , 4,6 (s, 2H} , 4, 37 (s, 28] , 3,5 [s,
5n), l,?'·' 1% , 2,25 <s> 38} .
c) 3^-(18-(3-( (Senril-oxi) -íaefei!}-!- (3,4-diPs feli -fenil} -5—oxo-1,S-difeldro-4-piraxoXiÍidénl —Midrassino j -2 ’ — hidroxi—3—
-biten! Ikarfeonsnv
Meg ismételt ük az 1. példa e) lépés szerinti, eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben, az esetben az 1. példa d) lépés szerInci vegyület bel vett 5-[ (bent i.l -oxi } -réti 1 ] -2- (3, 4-dimetll-fenil)-2,i-dihldro-ü-oxo-pirazolt, az 1. példa öi lépés szerinti vegyület helyett pedig 3'-amino-2 -hidrosi-u-bifenilkarbönsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és Ö,Q27í g ♦ * * * «< *
:** mennyiségben (12 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. Mt-RME (300 EH;, DMSO~ds) S lopm); 13,1 (széles s, IH), 9,8
(széles s, IH), 8,15 is, i.H.), bél id. 0 — 7,8 Hz, IH), 7;8z
(d, 0 - 7,7 Hz, IH) , 7,56 (m., áH:b, 7, 5 0 Áh 5H}, 7,18 (m:, 3H),.
4, 69 is, 2) 5) , 5,64 ; Ή π V HO < b? , .'λ Π t t f 0 ü, 3H) , 2,26 is, 5H) . MR
(HH): m/z: 548 (gegpi & 3' -(3Γ - Í3~ebxl-&~oxo~X- (4-( trXfXuor-xs.ebXX}~feuxl) -1,5~dihidgC4~piragoXXl3.dén.j -hidragilno}-2f “h.xdroxi-3·
-bif^niXbadhonsav· előállítású a| 5™EtXl~2- (4- < txif Xuöx-s&etXX | -£exiií J ~2,4~dXhidro~3~ö:xa~
-pirasíoX
Megismételtük az 1- példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy ebben az esetben etll-aeeteacetát helyett étil-propionil-asetátct, (1,4-dÍmetiI-tenll)-hidrazin— -hidrsklorid. helyett pedig (4-1 tri tInor-met11} -fszil; -hidrazint alkalmaztunk, Szilárd anyag tormájában és 9,6 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet, Ü-HMR (380 MHz, CBHIy) é íppmM 0:, 07- id), ü 5,3 Hz, 2H:}, 7,64 (dl, á
- 8,5 Hz, 2H) , 8,15 (s, 2H) , 2,55 (m, 7-5; , 1,27 (t, J - 7,6
Hz, :3H1.
b) 3f -~ [3-Bfcll-S-o^o-l- (4- (ferlfXuor~^felX >: -feaálJ -X , 5-dihidro-4“piru2oliXidén] -hidrazin©} -2f -hidroxá-3~bi x esi Xkarbsmsau'
Megismételtük az 1, példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az: esetben az 1> példa d) lépés
- 161 * Λ· X ΦΦ* * * ** * < « χ Λ * φ * * •Mtx Φ *»* *·* * ** * szer Inti vegyület helyett: 5—e t 11—2:- (4:- í t rll loor-mst 11} -fenti} -2,4-di:hidro-3-oz:0“pirazö2t, az X. példa c) lépés szerinti vegyüiet helyett pedig '3* -eziino-l' -h.ídrexl~3~bifenilkarbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 3,1 g mennyiségben (1:2 z-os ki termeléssel): nyertük a cimvegyületet. ^R-HMR ö®
MHz:, EME® dg) δ ipám}:: 13: , g (szélet s, 1H):, lo, z iszeles s,
1H0 05 15}, : 3,13 (< 3 - 3,6 Hz, 1:5}, 3 ,14 :ÍS, 15 7:,53
id, 3 - 7,3 Hz, ÍR), 7,50: ga, 35):, 7,72 :(d. 1 « 7.,1 Hz, 150
7,63 (t, J - 7,3 Hz, 15), 7,05 (m, 25),· 2,55 )b, 25) , 0 27 ®,
J - 7, 6 Hz, 35) .
példa
A 3f- {ét-[5-oxo-l-(4- {toltluor-metil}-fenil)-1,S-di.hidro-4“piragolilidéR]-hidg&aino)~2'~-hidroxi-3-feHe.niIkarbonsev
a) S01X-1- (4- (trifXuoa-metél | -feni!) —5:-oxO:-4, S-dXfeidxO“ll?”4” ~p i r a g oIksxbsnsi X át
Megismételtük az X .< példa d): lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben etil-acetoacetát beid ét f élé ti 1 - {et oki -b et i 1 én } -bá Ion álot., í 3,4—d X be t í 1 - feni 1 j ~:
-hidrazin helyett pedig <4-Vtrif.luor-met.il} -feni!) -hidrazint alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában nyertük: a cimvegyületet. •jl-WR 136© MHz, Cl®-} § ippm:}::: 5,5 íd, a - 01 Hz, 250.
7j®i is, 1H0 7,.53 « ü - 2,5 Hz, 25), 40® í:b, 25}, 1,25 ÍB, 35}. M2: 02:} m/z 3010 Módjai fe) 2 - (4- (Trif luor-m.etll} -f enii) -2,4-dxhidro- 3-oxo-pxrsxoX
Megismételtük a 91» példa b) lépés szerinti eljárása, az- 162 zal az eltéréssel, hogy etil-i- (3,9-dimetii-feníl5 -S-oxo-X, 5-dihídro-lH-á-pirazeikarboxilát helyett ebben az esetben etil-1-(4-{trifluor-metil}-fenti}-5-oxb-9,5-áihichno~rH-4-'pirazolkarboxllatot a 1 kelme ztunk. Szilárd, anyag formájábat nyertük e cimvegyületez , ':H-NHR (300 MHz, CDCiA >5 (ppm): 8,0 (d, o - 8,2
Hz, 2H) , 7,7 (d, a' = 3,2 Hz, zH) , 7,54 (s, 1H) ,, 3,56 (s, zH) . 153 (ES) méz 229 }»-«] + <
e) 3' 2T -{5-Oxo-l-«-< fcxi.fl»e£-ss©tíl) -feail) -X, S-dihidro-é-pXr&söXiXXdsm} -h.idra.sXno> -2' -bidroxX-R-hifenXXkarhöns&v
Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal ez eltéréssel,, hogy ebben az esetben az X. példa d) lépés szerinti vegyülsz helyett 2-(4-(trifluor-metilj-fenilj-2,4-dihidro-3-oxe-piraroit, az 1. példa c) lépes szerinti vegyüiet helyett pedig 3' -amíno-27 -hidrori-a-bifeniikarbonsavat «inaimé ztunk. Szilárd anyag tormájában és 0,25 g mennyiségben (61 3-os kitermeléssel) nyertük a simvegyülezet. MS (SS) m/z 439 BtHi*.
-bifenilkarbonsev eXőáXXXfcása
0:, 5 g }d, OOz mól) 3-1 (benzii-oxi) -metiÍÍ-2-23, 4-dimetii-fen 11)-2,4 -bibi dr o-3-οχo-p irazο X tét r ah i dr o f urános oldatához katalitikus mennyiségű 10 tomegk-os pailádium/szén katalizátort adtunk. A reakciókéveréket 4 órán keresztül 345 kPa (50 pst) nyomásé tldrogénatmoszférában rézstéak. A reakció χ* *:*:*:*' ** > ♦ * *' ψ * * * *«» ♦ ♦ · *$ 4 4 i ♦#» befejeződése után a reá kerekeveréket betoményitettük, majd a maradékot szllikagélen oszlopkromatograf élve. tisztitottok, amelynek gumi formájában. és ö,13 g mennyis égben (34 %-os kitermeléssel} kaptuk a nyers terméket.
Meg isme tel tűk az 1. példa. e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1, példa d; lépés szerinti vegyülsz helyett az elönti nyers termékei használtuk, az 1. példa c) lépés szerinti vegyület helyett pedig 3'-azlno~2f“hidrozi”3~bifenlikarboosavaé alkalmaztunk, Szilére anyag formájában és ű,ll g mennyiségben l>t %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet, ''H-NM7 1300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 2,7 (s, lm), 3,14 (s, 1®}, 7,32 (d, u - 7,H Hz, 18), 7,7 (m, PH),
7,12 (m, 3H) , 2,23 is, 3H), 2,26 ís, 38). MS } 8b- Kit .
mez 452 . példa
1^7.1 (bensll-ox:!) -m.Qfcll {4{fcxi£luor~%afeilk· iidro-4-pix'exolxlid.énl -hidrazino i-üzí
a) S~((Senxll-oxl)-mefcxlj-2-<4- {traxluor-suefcxl} -feni!)-2,4 •dihxdró- 3 όχοMegisméfceltük a 91. példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-acetöntetét helyett ebben az esetben etii~4~(benzll-ozi) —3-ozo-hutírstot, (3,i-cimstiz-feni I} -hieraz 1 n halvet1 pedlg ( 4~} t r i f Iner-me t II} - f en.i 1) -h 1 dr a~ zint alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 1,6 g mennyiségben. (32 %-os kitermeléssel) nyertük a címve gyű letet < Üi-MMR
164 (366 MHz, CICI?) ö (ppmj : 8,6 (0, 6 6,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J :::
6,6 Hz, 26), 7,33 (m, 36) , 3,6 (s, 16), 4,53 Is, 26), 4,41 (a, 261. 06 (681 m/z 343 (0-16)17.
b) 3f ~{£M ~Ό~{ (BanzXX-oxi) “mafciXl-5-oxo-X- <4-{trifXuor—
-Ktefcxl} -fenii) -X,S~dihidxo~4-pirazoXiXidén] ^hxdxaxiao) -2* -Hidroxi-3-hlfeniXk&xbonsav
Megismételtük ez 1. példa e) lépés szerinti eljárást, aszal az eltéréssel, hegy ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegyüiet helyett 5.....( (benzli-exi) -metll]-5--(l-( ~z-Bluor~netil]-Bsz.iB ~2, l-dihidrc-B-cxo-pirszeit, az 1, példa c) lépés szerinti vegyüiet helyett pedig 3f ---amino~2f --hidroxi--3--bizeniikarbonsavat alkalmaztunk, Szilárd anyag formájában és 0,018 g mennyiségben (3 i~cs kitermeléssel) nyertük a eimvegyületet. B~1B (300 MHz, DMÜO-dy) S Bem) : 3,8 (s, IH) , 3,20 (d, u === 7,6 Hz, 26), 8,14 B, 16] , 'B 93 (d, J - 7,7 Hz, 16 B
7,84 (d, 2 - 7,2 Hz, 26), 7,72 (d, J -- 7,1 Hz, 16), 7,62 (m,
26), 7,38 (m, 58), 7,21 (m, 26), 4,71 (s, 26), 1,66 (s> 2H) .
250 (bS) mdr 589 (6-(451 '.
A 3~' - {ST - [X~ <3,4-dixsetil-faniX) -3—{ {xaetil-txo)—mahiX) -B-oxoa) Etil-4- {metil-txo) -r-oxeBjutzrat
3,0 g (0,071 mai) metil-merkaptáut lassú nifrogénárem alatt feloldottunk 100 mi metanolban, az oldatét keverés közben 5 öC-ra hatottuk, majd hozzáadtuk 6,76 ml (0,05 mól i etil0· .....« * ♦ *♦»*
Α>Λ ♦ ♦ * *'· *
- 165 -i-kiot-acef Gseetéi metaholia..i készített: oldatét. A xéo. keié keveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd 18 órán keresztül kevertettük. A reakció lejátszódása után a metanolt lepá.relénk, a. maradékhoz vizet abtníjk, majd dietil-éberrel háromszor entranáituk. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottak és betérném vitet bük. .A maradékot' 13,33 Aa. (6,1 mmbg} nyomás alatt végzett bősztilláo'iovai tisztítva tysriük a eimvegyüietét (a termék a meiiiészter és az etilészter keveréke}. MS (ASj biz 163 (Bfif, iz 1 (leSj4!
b) 2- (3,4-Srmetrl-fenil} -5- [ (metíl-tío) -jaetiX] -2,4-dihádro™3-oxo-pixasol
Megismételtük az 1. példa 0} lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ezzl-aoetoacetát helyett ebben az esetben eb i 1-4 - (mai11 -1 le} - 3- ovo—bűt Ír élőt. a 1 halma zb ank, § z í— iára anyag formájában és 0,6 g mennyiségben (16 i-os kiterme··' les tel} nyertük a cimvegyü letet. 'lib-hMA (300' Anz, bM5b~d.gi A jppmb: 7,61 jb, IH}, 7,45 iá, 1 - 8,2 Az, 1A}:, 7,1.6 (d, 3 6,2 Hz, 16}, .6,46 is, lük, 3,0 (s, 2Sí, 2,27 is, 3A1, 2,25 (s,
3H7, 2,22 (s, 5H}.
aj 3 ·' - { 22 -11 - (3,4 -Dime fci X - fsai Aj -3 - { (xaefei X - tó o j -m© fel X } - 5 - ©xo -X,5“dihidra“<~pira2olxXidén]-bidrazin©}-2'-hidroxi-3-bxfeoxlkerboosev
Megismételtük sz 1, példa a) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1, példa dj lépés szerinti vegyüiet helyett 2-(3,4-dimetIl~fení 1}-5-í(metil-fci.oj-metllj-z, i“dihidro-3~oze~pirazoit, az 1. példa ej lépés szerinti vegyüiet helyett pedig 33-amino-2'-hídrozi-S-hlfení1> <* < * * <
Λ ♦··«·*
168 karbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,09 g mennyiségben (49 %-as kitermeléssel; nyertük a oimvegyűletet. ~H-bMR (350 MHz, DMSG-dgj δ i ppm): 13,7 (széles s, lőj , 9,8 (s, rkj
Hz,
2H)
8,15 (a. 1H7 , 7, 95 )dz J - 7,0 Hz , IH), 7,82 id, 7 - 7,8
IH) , 7, 74 lm. 2H) , 7 z 6 3 (m, 117, 7,19 Ma, Huj, 3,73 \ s.
> < Ό q ,f. v z. O (s. 3H7, 1 λ 3H), 2,22 ( s, 3H ( . M3 (öS) m/z: 489
(MMH)
A 3^ - - (1-(3,4-dwafeXX-£enxl) -S-oxo~3~ (3-tienXX)-X,S—diHidro-á—pmazoXolldén) -bXdx^xXíso) ~2 > —hi.dxoxX-3 —blf ©aaxXb&xbo&sav ©XőAXX x basa.
a) Bfe£X~3-öxo~3~ <.3> fexenxX.)· -pxmpionát
Megismételtük a 77. példa a) lépes szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, begy 3-acet il-l-met il-pirroi helye ét ebben az esetben 3-aeetÍi-tiofént alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 9,8 g mennyiségben (74 %-os kitermeléssel) nyerték a eimvegyületet. ''R-bMR. (309 MHz,, CDCig) é (ppm):: 9,08 (d, 2 :::
7,8 Hz, 1«) , 7,52: |d, 7 -2,9 Hz, 2H) , 7, 30 (s, IH), 4,19 lm,
2H), 3,86 (s, 2H), 1,23 (m, 3H).
b) 2- (3, 4-Drmetrl-fenil) ~S~ (3-tianil) -2.é-drhzdrö-u-oxo--pixaxöX
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etii-aeetoaoetát helyett ebben az e s e t be n e t í 1 - 3 -o xo-3- |3-t ien i1}-propionátüt a1kaIma ztunk. Szilárd anyag tormájában, és 0,95 g mennyiségben (27 %-os kitermeléssel) nyertük a eimvegyületet. 7---273 (300 MHz, CCCig) δ n, r*’ nt j s.
»«'.»« .,· ·~ * ^(ppm· : 7,8 is, lej, 7,57 (m, 4Hj , 7,18 O, J - 8,3 Hz, IH) ,
5,39 is, IH; , 2,27 (s, 3H> , 2,24 is, 8H).
e) ~ [X·- (3,4-”Di>@fcil*foaíI) ~5~öss©~3- <3-tienxX> -1,5~
-díhidr©-4~pirá^©lXXi.dén] ~hxdraxi.no J ~2M -hidroxi-S-bX£©nXXkaáb©nss.v
Megismételtük az I.. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az. esetben az 1, példa d) lépés szerinti vegyület helyett 2-(3,4-dimeti1-ienrl;-5-(3-tieníl)-2,4-díhidre-3-one-pirazeIt, az K példa o) lépés szerinti vegyület helyett pedig 2f-anino~2?-bidroxi-3-bifenéi karbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag tormájában és 0,29 g mennyiségben (46 s-os kitermeléssel; nyertük a cimvegyüietet, (300
MHz, DMSO-dgi § (ppm): 13,9 (széles s, IH) , 13,1 (széles s,
IH; , 9,8 (s, IH) , 8,15 (d, J = 2,7 Hz, IH) , 8,16 is, IH) , 7,97 (d, J '7,2 Hz> ΓΗ) , 7, 84 (d, a ::: 7,7 Hz, IH; , 7, 67 (m, SH7,
7,19 (m, 3H(, 2,27 is, 3H), 2,24 (s, 3HÜ „
-dib.idr a - 4-p í ra sói1 X idén] -hidra-z. ino) -2f -bidrozi-3 -brfenilkarbonsav előállítása a} 3 — (3-TianXl> -2- (4- {brá fluor-sse állj -fenil) ~2,4-dihldr©-3~ ~©&ö~piraz<oX
Megismételtük az 1, példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben etll-abetbanetáé helyett etil~3~ozo~3.....(3--tien.il} -propionátot, (3, i-dimetil-fenii)-hidrazin helyett pedig {4-(trífluor-metilt-feníi}-hídra~ 168 zino alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában áa 2,7 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel.> nyertük a cimvegyulstet, Zí-HMn 9300 MHz, DMHO-dg) δ ippm.) : 8,08 (d, 7- 0,5 Hz, zH), 7,38 is,
Ibi, 7,83 iá, J -7,5 Hz, zHj, 7,88 (s, 38 IH), 7,59 (d, J 5,8 Hz, 1H} , 5,?8 1, 1H) ,
b) 3' - (áh - [S-öao-l- (4~( trúfXoor-matXX}-lenül) -3-(3-bieniX} ~X ,5-dóhidro~4-pira2oXXXidéo] -hidasai»®}-2' -hríároxi-S-bifanilk&xfeonsav
Megismételtük az 1.. példa e; lépés szét inti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa dl lépés szerinti vegyuiet lel y e t é 3 -9 3 -1 i e ni i) - 2 - {4: - {t r i ti uo t - let i lg -fenii) -2,4-dÍhidro-l-oxo-pl.razoit, az 1. példa c) ' ,xs szériát! vegyülné helyett pedig 3f~amino-2f-hidtoxi-Ü-blferizkarborsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,025 g mennyiségben (13 8-os kitermeiésseij nyertük a oimvegyűletet. *H-MMH 9300: MHz, DMSb-dy) δ ígpmj:: 13, 0 (ázéiea s, liö, 0,8 is,
7Ml, 5,53 td, ű - 2, 3 Hz;, IBI, 3(,89 td, u - 8,5 Hz., 2ni, 8,15:
iá, 1ΗΪ,: 7,8 (m, 7HÍ,: 7,9 Oé, 0 - 7,8 Hz, rBj, 7,11 (m, zHj , MS (EB) mlz Sor tM+Hj'l:
A 3? - {2F - [5-O3SO-X- (4- { fcglflnox-s
-lenil} -3- ( (metlX-tlo)
a) 5- (Metii-tio) -2™ <4-{é.ri£luor-melűl)-fenéi) -2,4-dihldro~3-O2SO -párás ol
Megismétel·tűk az 1. példa d) lépés szerinti eljárást., azdd r” ., »»» i
jd zal az eltéréssel, hegy ebben az esetben etil-acetoacetát helyett etil-3-oxo-l- (metil-tio)-bntirátot, (3, 4-dímetil-tenil) -hidrazin helyett pedig (1-3triflaor-metll}-ienii)-hidrezint alfcaimaztsnk, Szilárd anyag tormájában és 0,3 g mennyiségben (21 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyüietet. ÁH-HhlR 1306 MHz, DM33~dvp 6 (ppm);: 3,02 (d, 0 ~ 8,6 Hz, 2H) , 7,3 Cd, 2 ~
6,6Hz, 2H) , 5,49 Cs, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,05 is, 3H) .
b) 3f JS* ~ [5~Ö3£ö~X~ {txi£'luor-mefeil} -fenil) ~3~ { (metél-tdo) ~
-smstil} -X,S-dÍdidrd-4-pimsmoXiXidén] ~hidxsjsime j -2 / -hidrcmi-3-bifeniikadbonsav
Megisméteitök az 1. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa dl lépés s ze rint 1 vegyület he) vett 3 ··· írnélii-t 1 o). -2- i 4 - i tri £)no r-mer 11} -íeníl)-2,4-bibidre-3~öxo~pirázolt, az 1. példa c) lépés szerinti vegyület helyett pedig 3f-amano-2'-hidroxi-3-bifenilkat-
bon s e vat a 1 halmazt nn k ·, Szilárd anyag tormájában és 6,065 g
mennyiségben (35 %-os kJ terme les seij nyertük a cimvegyüietet«
di-HMR (35:0 MHz, DMSO-dg) 3 (ppm) : 1.3,7 (széles s, IH), 9,6 (s.
IH:, 5,19 (s, IHj, 5,15 Cd, 2 8,2 Hz, 2H) , 7,99 Cd, J =: 7,5
Hz, IS):, 7, 34 Cm, 3H) , I n (d, 2 - 7,5 Hz, IHj , 7,75 (t, a -
7,4 Hz, IH) , 7,22 Cm, 23 3 , 3,9 Cs, 2HP, 2,23 is, 3H) .. MS (ESj
m/z 329 (MtHj+.
- (3' - [1 - (3, á-dime tiX-geu.il) -3-metii-S-oxo-l, 5-dinidro~piras:oX~4-iXid®n] -hidrasíno)-2f -hidrox.i-3-metánsruifonamrd előállítása
70:
a) XF (2f -KidroaX-3 ~nXtrö“3-bXfanXXiX> -sj®tá»s.wXfb&a®i.d
0,37 g (1,62 mmoi) 3? ~a:mino~2~hidroxi~3~nitzo~biíemii 10 ml kloroformmal készített oldatéhoz hozzáadtunk 2,4 mmol marii- tloridor. A reakció keverékei 18 órán kérésztől szobahőmérsékleten: keverhettük, majd vizet satunk hozzá. A fázisokat elkülönítettük, majd a szerves réteget szárítottuk és betömény1tetóük. é maradékként kapott gumit feloldottuk tstrshidrofu~ résben, ez: oldathoz 10 tomegl-os vizes nátrium-hidroxid-oldatet adtunk, majd a reakciókecereket 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltok, A csapadékot kiszűrtük és di~ et1Ι-éterrel mostok. Sárga, szilárd anyag formájában és 1,43 g mennyiségben £ 90 ó~cs ki termeléssel) nyertük a cimvegyületet. MS (ÜSI méz; ion· (ikréét
b) Xé (31 -Amiao-2> -hidronl-3-biáenilil> -metánt-suelfonarnid
Megismételtük a 3. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az. el te rést el, hogy 2 - me t o x i - 3- - n 11 r o - 3- dl f e n i 1 ka r bo n s a v helyett ebben az esetben A- ( 2:f -hicroxi-3 f -nitro-8—bi feni 1 i1] ~me~ tánszuifonamidot alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában nyertük a cimvegyületet» ló (Eb) m/z 279 [M+Bj'é (3 ~| ~ [χ~ (3 f 4“BÍ3S©fciX”£d»á,X) -S-xsetlX-S-oxo-X, 5—
-dXbidro-pXraz-oi-á-Xlidén] -hrdrszmc) -2/ -hidroxi-3“bife©.! XXX) -metán s z «X Xon&mld
Megismételtük az 1. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal ez eltéréssel, hogy az 1. példa c) lépés szerinti vegyüiet helyett ebben az esetben é- £3'-amino-2?-hidroxi-3-blfenilii)-metánttúlfonamidot alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,053 g mennyiségben (13 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvs— ,<ϊ .71 gytlatez. MS iMSj M/z «3 iMtHji'.
3'- [Mf - (1-{benső[1,3]dioxol-5-il} ~3~^etil~5OXOl,5di.bidrOy^ymrrazoliáidémpjhldxeriRopjS/ydridroxioySyblf^ilxarbansay eXőalXifcdsa a| 2* f'&snzo 11,3] dioxol -5-11) ~5~Mebii~2, á-dlfeidro-S-oxo~pirazol
1,27 g /10 mmnl) 01,iidiovol-ö-fenrismiiin η, 5 vei söesvoidattal készített oldatát -10 Λ0 ás -20 ”C közötti hőmérsékletre hűtöttök, majd keverés kÍvben 20 perc alatt hozzáadtuk 0,60 g (10 mmoli nátrium-nitrit vizes oldatát. Szt követben az oldathoz gyorsan hozzáadtuk ón-klorld sésavoldattal készített oldatát. A revkeiókeveréket 30 percen keresztül -20 ''C-en kevérzettek, ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, majd diát II “éterre 1 mostak, amelynek eredményeként. a nyers terméket kaptuk.
Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, az-
z a z t íz alt été ssel, hogy ( 3,4-dimetá.l-fenil) -hidrát :in helyett
ebben az eseth en az elöbdz nyers: terméket alkalmaztuk. Szilárd
anyag formájában és 0,035 g mennyiségben (8 %-os kitermelés-
ael i nyertük a crmvegy illetet.... ':'H-MMR (300: MHz, DMSOdg) δ
íppm) : 7,30: is , IH), 7,28 ( d, u - 8,5 Hz, IH), 6,8 í d, η - 8,9
Hz, IH) , 5,97 is, 2Hi , 3,46 is, 2H> , 2,2 is, 35.) .
b> í 3' - [H* - (1- - <Béis.2O [1,3] d: i oxo1-5-11)-3 ~meti1-5-oxo -1,5-
“dihidxo~4~plraooliIidéR} -bídrasiuo] -2' -bidroxi-3^bifenilkarbonsov
Magismáteitük ss 1,. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyett 2~/benzo(1,3) előzői-3-11}-o-met ii-2,4-dlhidro-3-cxo-plrszcit, az 1. pálos o) lépés szerinti vegyület helyett pedig 3' -amino-·2' -hidrozi-3-biretil karbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,051 g mennyiségben (66 %-os kitermeléssel) nyertük a oimvegyüietet. Ü-NMR (300 MHz, DMSO-dp) δ (ppm): 13,3 · széles s, IH) , 13,1 (széles s,
IH), 9,8 (a, IH) , 0,14 (s, In), 7,98 (d, o - 7,7 Hz, IH), 7,0 0
Id, <1 ~ 7,7 Hz, l.H), 7,7g ing IBI, 1,62 fh, J - 7,7 Hz, iBk,

Claims (1)

  1. 7,47 (s, IH) , 7,33 ;d, j - 3,3 Hz, IH; , 7,17 ha, 2H) , 7,0 id, d - 8,5 Hz, IH), 6,07 is, 2B), 2,3 3 (s, 3H; . M8 }ES) m/z 438
    IMS H j * ,
    A 3' ~ { 3Γ - [1- <3,S-dfeetii-fenll) -d-^efcli-S-oscg-i ,S-dihidgo-4piuagolálidáu] -áddrasán-o) -23 -hidrcxi—3~bifenlikafffeg&sav előállítása a> 2-<3,S-Dxmetál-fenil>“5e^etll~2,4-dlhidro-Ő-cxo-pitsgol
    Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy i3,l-dimetil-feszi)-hidrazln helyett ebben az esetben (3,5-dimetil-fenii)-bidrazint alkalmaztunk.
    Szilárd anyag formájában és 2,62 g mennyiségben (52 1-os kitermeléssel) nyertük a oimvegyüietet. Mh-MMR <300 MHz, CDClp) δ
    Ippmb: 7,46 is, 2H) , 6,8 (s, IH), 3,9 (s, 2H) , 2,33 (s, 6H) ,
    2,18 (s, 3H).
    ♦ •X χ«
    Φ
    173
    b) 3f - {3' -(1- <3 , S-Dimefcil-fenil> “S-metdl-S-osro-I, 5“dibXdro-4“pXkaKoliXXdébJ ~h£dxééi&«#> -2f -bXdrojsi-S-bifabXXkarbobsav
    Megismételtük az 1. példa s; lépés szerinti eljárást, áztál az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa dó lépés szerinti vegyület nelyetf 2-(3,5-dimetii-fenil)-3-met11-2,4~disídre-3-czo-pirázott, az 1. példa o) lépés szerinti vegyilet helyett pedig 3J-amlno-l’-hidroxi“3-biseniikarbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,22 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel; nyertük a cimvegyületet. ^H-MMK (300 MHz, üMSO-dgj δ epemé: 13,7 (széles s, IH', 13,1 (széles s.
    18Ó, 9, 7 · s , lőj, 8,3 1 (s. lük, 7,97 (d, a - 7,7 Hz, 1HÓ, 7,SS (d, J - 7,7 Hz, 185 , 7,72 dd, 0 1,9 Hz és 6,3 Hz, IH), 7 , 62 ib, 3 - 7,7 Hz, 1HÓ, 7,53 (s, 2:H j , 7,17 (m, 2 HÓ, 7,0 (d. 3 - 8,0 Hz, IHj , 6,87 5 s, IH ), 2,33 (s, 3H5. MS (ES: m/z 4 4 3 íMéHF,
    105, példa (refér^pcla péld^j
    A 3' ~{Hf - [X- (3,4~di3&eblX~febll> ~3~mefcl£~5~oxo-l, 5-dihldro-i ~ előállítása aj 4f -aidronx-3 -ni tro-4-blfenrlkarbonsav
    Megisméta l tü.k a 7. példa eh lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 6-i2-hidroxi“5-klór-feníl}-2-píridinkarbonsav helyett ebben az esetben 4?-hidroxi-4~bitani 1 karbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 1 g mennyiségben ki 1-os kitermelésseló nyertük a cimvegyületet. hiS (E5) m/z 260 [MeEl '1
    3b) 3' -Amína-4? ~hxdroxí-”4~bífen.iXkarbons©v
    Megismételtük a 3. példa, e) lépés szerint:. eljárási, azzal az eltéréssel, hogy 2'-hidrezí-3' -nitrc-3-bifeni1 karbonsav helyett ebben ez esetben 4 ' -didrsxz-3' -nitro-4-bíieníikarbonsavat alkalmaztunk. Szilárd anyag tormájában és 0,88 g mennyiségben 040 i -OS: ki termei éasei.) nyerfü): a eimvegyüietet. MS
    Wi máz 230: rpenj .
    ©) 3' -{AT -(X- (3,,5“dxfexdro“á“
    -piraxoliXiden]:“hédraxxno>-4-bidroxx-4-bifenxlkaxbonsav
    Megismételtük az 1.. példa d} lépés szerinti azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa s} lépés szerinti, vegyület helyett ebben, az esetben. 3- -aitine-é ’ - híd réz i- 4 -bit enil karbonsavat. alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában ás 0,067 g mennyiségben (74 i-os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületet. M3 inü) néz: «3 (M+nfa glőállitá©©
    a) 2-(3~Klőr-4 -mafcll-fenxl)-S-met-XX-2,4-dihid©o~3~ox©-pXraKöX
    Megismételtük az 1. példa d} lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy (3,4-dimetil-feníI}-hidrazin helyett ebben az esetben (3-kibr-i-metii-fenii}-hídrazlnt alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 3,5 g mennyiségben i63 %-os kitermeléssel} nyertük a eimvegyüietet. ^M-hMh (300 Miiz, Mbbl^} δ ippm} : 7,34 0s, IH} , 7,61 jd, d - 5, 3 sg lü) , 7,37 jd, 1 8,5 Bt, IH) , 5,29 (ézélés a, 2Β), 5,35 (s, 559, 2f l& ja, 3H<b) 3 ·' - f> - [ 1- (3-Klór-4-matil-fenil) ~3~m©fciX~S~©xo~I,5-dihidro”4~pXraaoXiXXdén]: -biörasXn©} ~2' -bXdrpJsX-B” “bifeniXbarbonsav
    Segismételtök az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa d) lépés szerinti vegyület helyeit 2— (3-kiér-4-mei ii-i en.il} -5 -mei 11.-2,4~dinidrp“3-ane”pipazöit?, az 1. példa ej lépés szerinti veqyüiet helyett pedig (r -amlno~2z “hídroxi-3-bifenilkarbonsavat alkalmaztunk., Szilárd anyag termájában és 9,22 m mennyiségben. <43 3-os kitérméiőssel) nyertük a simvagyaisist·, H-HMH (399 MHz, DMSö—dgj δ (ppm): 13,3 (széles s, IH), 13,1 (széles s,
    IH), 2,7 (s, lük, 8,14 <s, IH) , 9,29 (s, 11-1'h, 3,93 (d, 3 7,1 Hz, IHj, 7,72' (m, 2üj, 7,7 (d, J =, 7,1 Hz, IHj, 7,62 (t, J
    - 7,6 Hz, in), 7,42 (d, J - 8,5 Hz, IH; , 7,19 (m, 2H; , 2,23 s, -> , ~) 3'
    167. példa (referencia példa) előállítása
    a) 3' ~2éaino~4f -hidroxi-3-bifenilkarbonsav
    Még isme észté k a. 7,. példa é; lépés szerinti eljárást,, aszal.
    az eltéréssel, hogy a 6-(2-zidrzxi-t-kiér-fen.tl;~2~piridinkar~ bonsav helyett ebben az esetben 4'-meioxi-z'-nitro-l-feifenilkarbonsavat a lka basztunk, és igy a nyers terméket nyertük..
    Megismételtük a 3. példa d) lépés szerinti, eljárást, azzal * « ♦
    :« ♦ * * ♦ *Φ«Χ φ az eltéréssel, rogy 2:^^010^1-3^-01/00-3-0110.011/^0800080 helyett ebben az esetben az előbbi nyers terméket alkalmazták.
    i:
    Szilárd anyag formájában nyertük a eimvegyűietet.. '8-MMH OGü MHz, DMSC-d6} 6 (ppm): 8,1 (s, 18), 7,3 íd, 7* === 7,7 .Hz, 1H),
    7,3 (d, ü - 7,7 Hz, 1H) , 7,33 (m, 3H), 7,06 (d, 7 - 7,3 Hz,
    1H) .
    fe> 3' C3,4-Dlmetll-fenll) -3-m.etiX-S-oxo-l, S-dihldrm-4-pirasoXilidén]-hidráéin©}-4'-hidroxi-S-bifeailkarbonsav
    Megismételtük az 1. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel. Hogy az 1. példa c) lépes szerinti vegyület helyett ebben az: esetben 3? -amino-47 -hidroxi-3-bifeniIkarbonsavat a.Íkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,05 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a eimvegyűietet. MS (bS) méz agg [ M/HO .
    előállítása
    a.) (3-Bróm-fenil) -dlazónims-tetraf lwór©~feferafc g (0,123 mól) litium-tetraflaoro-borát 20,0 mi. tömény sósav és 80/3 ml viz elegyesei készített oldatához hozzáadtunk 17/2 g (d,l mól) 3-brőm-anii int, a képződött szuszpenziöt 5 °C~ra hütdttök, majd cseppenként hozzáér/.:/ 6,9 g (0,1 mól) nátrium-nitrit 20,0 mi vízzel készített oldatát, A reakeiokeveréket egy órán keresztül 5 C-on kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a kiszűrt csapadékot 20/0 ml hideg viszel, két4 >
    * *44* szer 20,0 ml hideg metanollal és háromszor 20,0 ml dzetil-éterrei mostok, amelynek eredményeként 33 %-os kitermeléssel
    25,1 g cimvegyületet nyertünk.
    b) <3~Bróm-£©nxX3-foszf oas&v
    25,0 g (0,093 mól} löd:, példa aj lépés szerinti vegyület 110 ml etil-acetáttal készített ezuszpenziőjóhoz hozzáadtunk előbb 8,2 ml (0,094 moll foszfer-trikloridot, majd 2,07 g (0,014 mól) réz(I)-brcmidct, A reakció megindításához (gázfejIddéSí a reakciőkeveréket melegítettük, ezt követően szobahőmérsékleten fcevertettük (amelynek során a túlzott nőfejlődas elkerülése érdekében szükséges esetben jeges vízzel hütöttük a zeakeiékeveréketO , majd a gázfejlődés befejeződése után a reekei éke vers bet további 40 percen keresztül 50 :':'C-sn ke ver tettük, lehűtés után lassan 30,0 ml vizet adtunk a reakciőkeverékbez, majd a keveréket képérlássa! körülbelül 50 ml térfogatra tömény! tét tűk. h szilárd csapadékot kiszűrtük, hozzáadtunk 100 mi 10 tömegí-cs vizes nátríum-bidroxld-oldatot, majd az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrtük, h szürietet tömény sósavval pH i-ig megsavany1tóttűk, a keveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, ezt követben a szilárd anyagot kiszűrtük, majd 60 ml 6 M sósa ve Idát bel átkristályösitettük. Színtelen, szilárd anyag formájában és 5,21 g mennyiségben (29 %-os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületet. Olvadáspont: 144-149 *C<
    ©) <5f -Klór-2f-metori-3-bif©niiil)-£ossfonsav
    Megismételtük az 1. példa bj lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, .hogy ebben az esetben (4-karboxi-feuilo-beronsev helyett (5-k) ór-2-z;etoxi-f enil ; -boronssvat atka) fesztünk, az 1. példa a) lépes szerinti vagyalet helyett pedig a
    1681 példa b( lépés szerinti vegyiletet használtak. Fehér per formájában ás C,95 g mennyiségben (7 6 5-os kitermeléssel; nyertük a oimvegyületet. Ma iFSg m/z 299 (Mehk,
    d) <27-Hidroxi-S*-kXdr-S-hxfenxXXX)-fossfonsav
    Megismételtük a 3, példa dk lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa ok lépés szerinti vegyület helyet 1 ebben az esetben a 198.. példa c! lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 0,82 g mennyiségben (90 8-os Kitermeléssel; nyertük a elmvegyületet. MS (ES) m/z: 285 t'M-dij .
    ©2 (2?-Hitdroxi-Sf-klór-3s-ni tro-3-bxfeniXxX)-fossfo»©av
    Megismételtük a 21 példa c) lépés szerinti eljárást, azzal ez eltéréssel, hogy a 7, példa ok lépes szerinti vegyület helyett ebben az esetben a löki példa dk lépés szerinti vegyületet alkalmaztak, Ennek eredményeként 69 5?-os kitermeléssel 0,76 g eimvegyüietat nyertünk. MS (ES; m/z 350 ÍMeHk .
    £ > <37 -Amxno-2-' -feXdrcxX-S-bXfenXXxX) -fosxfonsav-'hí^okloxid
    Megismételtük a 3. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy 2'-hldrozi-3'-nitro-d-bifenilkarbonsav helyett ebben az esetben a 102. példa e) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és (), ti g mennyiségben (88 8-os kitermeléssel) nyertük a elmvegyületet, MS (ES) m/z 266 (M+R|.
    g) 3·' -{Xáf - [X~ (3, A-Öxffiefcxl-feaiX} -3-®et.xX-5-oxo-l, 5-drhrdro-4-pirezolxXidén]-hxdrazino)-21-hidroxx~3-bx£enxl£oss£onsav ·*:♦
    Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy az 1. példa ej lépés: szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 108. példa f) lépes szerinti vegyületet alkalmaztuk. Véres, szilárd anyag termájában és 0,052 g mennyiségben (IS z-os ti termeléssel' nyertük a cimvegyületet. ~H-RME (500 MHz, EMSO-dg) δ }ppm}: 13,8 (széles s, IH) , 10,5-9,5. (széles s, l.H) , 7, 89-7, 53 (m, 7((), 7,23-7,10 (m, 3H) ,
    2,35 (s, 3H), 2,27 Is, 38), 2,22 (s, 3H).
    A 3f-(lé -[X—(3,4-dXmetXX-fealX)-3-mefeXX-5-ovo-X,S-dihidrogáelőállítású
    5'~&Xár—2f ~m&t©xX-3,4-blfealXdikuáfeousev
    Megismételtük az 1. példa b) lépés szerinti eljárást, azzal áz éltérésséi, hogy ébbéü az esetben (5-kárbéxi-fenii)-bbronsav helyett (5-kIbz-2-mstoxi~zenil):-bercnsavat, az 1, példa a) lépés szerinti vegyület helyett pedig 4-brbm-ttáisavat alkalmaztunk. Fehér per termájában és 5,5 g mennyiségben (32 8-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. MS (ES) m/z 307
    IMvH) ,
    b) 2' Bidroxi-S-* “blőr-“3,4~bXf eaiidikarböaaav
    Megismételtük s 3. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, kegy a 3. példa c) ,.epés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 109. példa, aj lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag termájában és 4,2 g mennyiségben (93 i-zs kitermeléssel; nyertük a cimvegyületet. MS * X ♦ (BS> m/z 293 ΓΜ-sHI .
    e > 27 -Hidroxi-57 -kiér~37 -ait«ö-3,4-bi feni Xdíferbo&s&v
    Megismételtük a A példa, e) 'lépes szerinti eljárást, azzal
    az eltéréssel, hogy a 7, példa c) lépés szerinti vegyüiet he- lyett ebben az esetben a 1.09, példa b; lépés szerinti vegyü- letet a 1. k a 1 m a z t u k. En ne k eredményeként : 9 8 % - os kibe rrne 1 és sel 4,7 g címvegyületet ny érti lük. MS (Ed; m/z· 338 ( M+n ]
    d) 37 -Mmino~2' -hidromi-3·, é-bifenildikarbonsav
    Megismételtük a 3. példa eá lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy A-hidrexi-37-nítro-3-td 1eniikarbonsav helyett efceen az esetben a léé. példa c( lépes szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 4,1 g mennyiségben (99 %~os kitermeléssel/ nyertek a cimvegyüietetM3 (Ed) m/z 274 sM-tuj .
    e> 37 -{tt - [X- (3,4~bfeebil-feniX) -S-metiX-d-oxo-X,S-dihidro-á-pirasoliXidén] -hidrazino)-2>' -hidroxi-3, 4-hif enildikarboasav
    MegisméteitOk: as L \ ~ ~ zal az eltéréssel, hegy az I. példa c) lépés szerinti vegyüiet helyett ebben az esetben a 123. példa dl lépes szerinti vegyületet alkalmaztuk. Vdrds, szilárd anyag formájában és 0,05 g mennyiségben (63 %-os kitermeU ; s ti) nyertük a eimvegyül.etet.
    Elemen!áranaiizis ÜtttézllCy - 0,75 H;ö összegképletre;
    szarnitort (%}; C 62,46; h 4,74; y 11,21;
    (4/ : C 62, 63; H 4,8 6; K 10,84.
    mért *·♦ X *♦ *
    Α 2'~ , e-dihldxoxi-3' ~{hT' - [1- (3, á-dxmetzl-genil) -3-metll-S-oxoeslőállitása
    k) 4-Hidroxi-S' -klör-S' ~ssetog:x“3~feífenilkarbóns-av
    Mégisniéfeltük az: 1. példa fej lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben ez esetben íl-katbexi-fenii)-boronsav helyett (ö-kidr-2-meroxi-ienilj-höronsavat, az 1» példa z bt b z—j z zz 0 _ hzlz . c ζ.,ζ . - ' z ’ z -? zoesavat alkalmaztunk. Fehér por formájában és 1,5 g mennyiségben (70 %-os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületet.. MS (SSj ni; 27 5 íbeHz
    b) 4,2 ' -Dihidrossl-S ’ -klór-3-br%0nrlkarbonsav
    Megismételtük a 3. példa dj lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa ej lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 150. példa a) lépés szerinti vegyületet alkalmaztok, Szilárd anyag formájában és 2,5 g mennyiségben 07 3—os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületet. MS {ÉS) m/z 265 (Ml Hl .,
    c) 4,2' -Dihidrossl - 5f -klór-3* -nitro~3-bif onilkarbonsav
    Megismételtük a 7.. példa c) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 7, példa ej lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 110. példa P) lépés szerinti vegyüietef alkalmaztak, és igy a oimvegyűletet nyertük. MS lESj m/z
    3iü (Mlhj: .
    d) 3' -Assino-l ,2' -dih.édrov.i-3-bifeniikarboneav—feidtoklorid
    Meg ismétéltük a 3. példa e; lépés szerinti eljárást, azzal
    X* * « j.
    :«. φ az eltéréssel, hogy 2? -hidrozi-3f -nitro-3-bi fenil.karboneav helyett ebben az esetben a 112. példa cl lépés szerinti vegyileset alkaimazttk. Szilára anyag tornájában és 0.5 g mennyiségben (37 1-os kitermeléssel; nyertek a cimvegylletet. MS (ES) m/z 24 6 fbeHj .
    e) 2* , '' - <> - [2- (3,4-d±metiX~fenxl) -3~metxl~5~
    -ovo-1,3~dXhddvo~4~pirazoliXidéfe]-hldravirío} -3~
    -hifenxlkarböxfcsav
    MegismételtOk az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az X. példa cl lépés szerinti vegyüiet helyett ebben az esetben a 1X0. példa dj lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Vörös , szilárd anyag tormi iában nyertük a oimvegyületet.
    Elementáranaiizis CtBii'-dib - 0,5 hvO összegképletre:
    számított {'%):: C 64, 23; H 4,96; M 11,98;
    mé r t; 51):: 2 2 4,27; 6 4;, 97; Mii, 2 5,
    A hasa-r·' -{??'- [1~ (3,4-dimetil-feniX) ~3-®@tXX-S-öxö-X ,5~dXhidgo-4-piyagolxXxdéal -hidraz ino} - 2>c -hidroxl-S-bi.£epd Xkaxbon sav eXdáXX í tása
    a) 2-(S-Vlór-z-mefcoxl-fenil}^xxoaikobinsav
    Megismételték az 1. példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy ebben az esetben (4-karbont-fenéi}-boronsav helyett (S-klör-2-metoxi-feni!)-boronsavat, az I. példa a; lépés szerinti vegyölet helyett pedig 2-kler-i zeni. kotinsavat alkalmaztunk. Szürke por formájában és 2,3 g mennyiség>** * * **♦» V Α χ '·*:
    * *4 ί
    ί Ρί,
    183 bén (87 %-os kitermeléssel; nyertük a cimvegyületet. MS (SS) m/z 264 iMfHj,
    b) 2-<2™HXdxoxX~5~klbr~feniX)-ízonikotinsav
    Megismételtük a 3, példa <i; lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa c) lépés szerinti vegyület teIvett ebben az esetben a 111. példa a; lépés szerinti vegyületei alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 1,55 g mennyiségben (32 %-oe kitermeléssel} nyertük a nimvegyüietet. MS
    OS) m/z 2oü íMeüb,
    c) 2~ <2:“8±dr<ss£X~5~3cXór-i3~axfcro~feni.X> -izonikotinsav
    Megismételtük a 7. példa c) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 7. példa c) lépes szerinti vegyület helyett ebben az esetben a III. példa fo) lépés szerinti vegyülőtét alkalmaztuk. Maranossárga por formájában, és i, 1 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. MS (SS) m/z léé (Millt.
    d) Kátxxm~2~ (3-oxd.oo-2-hidrox.X~fenXX| “Xxoal&obXnáfe
    Megismételtük a 3. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, fogy 2f-hidroxl-37-nrtrc-5-biíeniikarfconsav helyett ebben az esetben a 111. példa c) lépés szerinti vegyeletet alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 0,81 o mennyiségben (54 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet, MS (ES) m/z 246 íM-í-H] .
    el 4~&za~3’· - [X- (3, 4-dimetXX~fenXl} -3~metX.X“5-oxo~I , 5~dXhXdro“4-pXraxdXilidén] -hidr&xXnojt ~27 -&Xdroxi”3~
    Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, az
    Is 4 zal az eltéréssel, tégy az 1. példa ej lépés szerinti vegyülsz helyett ebben az esetben, a 111. példa dj lépés szerinti vegyűletet sl halmoztuk.. Vörös, szilárd anyag termájában és 0,19 g mennyiségben (43 7-os kitermeléssel) nyertük a oimvegyüisret. :Ü~«R (300: Méz, bMbö~á:g> $ ( ppab : 13,8 (széles s, 13] , 8, 79 id, d - 4,9 E, IHj, 8,33 (a, 11/, 7, 97 (tg XRb, 7,83 Cd, d 7,8 Hz, IHj , 7,-78-7, 34 ye), 7,21 (d, d - 8,2 Hz, IHj, 7,09 (t, J - 7,3 Rt, 1B) , 1,32 is, 33), 2,2 8 (s, 3H) , 2,24 is:, 33).
    A 3' - ( 3R - [X- (3,4~dimefd.l~féndl) -5-oxo-l,S-dXhúdao-4-párazoliiidénj -hXdrezinoj-2? ~Hidroxl-3-bi£enXXkarbonaav dMéiMÁádS a> X- (3,4~bXo®fcXX“£4mXl) -X, g-áihXdrö-X-oxo-pXrazoX
    2,1 g (0,012 mól) (3,9-elmetii-fenii)~biarszin—bidrok1őrid és 3,2 g (0,023 mól) kélvzz-karbonát 90,0 ml. vízmentes etanoddal készített szuszpenziójához zseppenkénz nazzáadtunk 2,5 g (0,012 mól) diétái-(etox)-mez(lén)-maiónétoz, A reá kei ölre véreket keverés közben 3 órán keresztül visszafolyato hűtő alatt forraltuk, ezt d/stem lekötöttük, majd bepárol tűk. A maradékot vízben szuezpendáizük, ezt követően a szuszponzidt pH 2-ig megsavanyitottuk, , - z .. A -szerves oldatokat egyesítettük, szárítótrak és bepótoltuk. A maradékként kapott etil-1- (3,4-dimetii~fen.il.) -2,3-díhid£O-3~oxo~ÍH-4~ ~p.) rázod karbont iát intermediert feloldottuk 10,0 mi metanol és 10,0 ml 10 témeg%-os vizes nátrium-hidroxtd-oidat el.egyében, az oldatot 3 órán. keresztül, szotahonér sékieten kevertettük, χ£ ·«·*· * * * V * V í < *
    -0 ♦·$« majd a hidrolízis teljessé tétele érdekében visszafolyató hete alatt forraltuk. a: oldatot lehűtöttűk, 3 M sósárólhattál pH
    4-fg megssvanyitottuk, majd a dekarboxilezési reakció teljessé tétele érdekében 2 órás át szobahőmérsékleten keverhettük. A reakolőkeveréket etii-acetáltal extrabáltűk, a szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk és bepereltük. Sárga, szilárd anyag formá jában 87 1-os kitörne léssel nyertü k a eimvegyüietat. (300 MHz, CDCip á (ppm) : 1,61 (d, J - 2,1 Hz, 110 ,
    7,55 (Od, 6 - 1,2 és 2,3 Hz, 00, 7,48 (t, 3 -1,1 Hz, 0-0,
    016 (d, J - 8,2 Hz, 00, 3,30 (d, J - 1,3 Hz, 2Ή0,
    b) 3< - {SH - (1-(3, -5-cro-l,5-dihidro-4~pirazol.ilidén] -hidrazino} -2 -hidrára-3-bifenilAarbönsav
    Megismételtük az 0 pé Ida e; lépés szerinti eljárást, át- zai az eltéréssel, hegy az 1,. pél da c} lépés szerinti vegyüist helyett adóén az esetben a 112 , gélbe a } lépés szerinti vegyü- letet alkalmaztuk. Vörös tűkristáiyok formájában nyertük s. eimvegyületst, Olvadáspont: ·’;.·*> <7 ·*; '.· 0 0' ÍZ. 0 il.0 v a.· ]etanai; ., 0-103 (300 MHz, DMSO-did δ {ppm} : 3,2 0 0b, IH) , : 3,14 ;s, IH} , 7,97 (m. 00, 7,81 (m, 01, 7,7.3-70 0 (m, 00, 7,2 0-7,13 (m, 00, 2,2 7 (s, 3Hí, 2,25 (s, 310. 61 em e n t á r a n a 1.1 z 1 s Cég Hy 00 Cd ' 1,0 1 20CH2OH összegképletre: számított (áj : C 6 5,87; H 5, 52 ; H 11, 81; mert {%}: C 1 5,17; H 5, 73 ; H 10 50
    & 3? -fíF - [1~<3,á-dií&efcil-feniX) -3~mefci.l-5-oxo~l,S-díhidro-4™
    -pirázolillőén] -hidrazíno) -50 -hidrori-S-bifanxXszpXfoBsav· előállítás©
    186
    a) (S ' -HXór-2 * -saetoxi -3-bi£©nd XIX> -szüli eosav
    Megismételtük az 1. példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy ebben at esetben (i-karbozi-fenili-tozonsav helyett iü-klér-z-mefoxi-fenii}-borotsavat, az 1. példa a) lépés szerinti vegyidet helyett pedig 3-hrbm-benzolszuIfonsavat alkalmaztunk. Fenét per termájában és 0,41 g mennyiségben nyertük a oimvegyületét, MS (ES) m/z 2OS diné 1 .
    b> <21 -Hiáxoxi-5*' -fcXór-3”&Xfeo£XiX} -axulfoasav
    Megismételtük a 3. példa d) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, kegy a 3. példa o) lépés szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 113. példa a) lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában és 0, 3 7 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a eimvegyületet. MS (ES) m/z 235 (kb-Hí .
    e) (2; -Hidroxi-5' -klór-3·' -aifcro-3-hifeniXiX) -sjsuXfons&v
    Megismételtük a 7. példa o) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hegy a 7« példa ej lépés szerinti vegyület helyett. ebben az esetben a 113. példa b} lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Sárga, szilárd anyag formájában nyertük s eimvegyületet. MS (EE) m/z 330 (M-í-Hj , A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a kővetkező lépésben.
    d) <3 ' -Amzno-2’ -hidroxi-S-bifeniXil) -ssulfonsav
    Megismételtük a 3. példa ej lépés szerinti eljárást, azzal, az eltéréssel, hogy 2f-hibrozi-3'-nitrö-l-bifenilkarbonsav helyett ebben az esetben a 113. példa ói lépés szerinti vegyüietet alkalmaztuk. Szilárd anyag formájában nyertük a cimvagyületet. MS (ES) m/z
    266 [MtHj. A terméket további tisztítás
    - 197 nélkül, használtuk fel s következő lépésben.
    ©} 3f —(3F ~jl~ <3, á-'DiKs.etxl-'feail) “3“^«fcil~S-<sxo-X, 5~dihidr©~4~
    -piraroliláddnj -hidraxxno> -2f -hidroxi-3-hifeaxlsxulfoasav
    Megismételtük az 1. példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az I, példa c: lápét szerinti vegyület helyett ebben az esetben a 113. p·^ n d; lépés szerinti vegyi:letet «Ikalmaztufe. törés, .t ’ a d v\ >g wT^.ac?^ és 1.31 g mennyiségben nyertük a cimvegyüietet. MS (ESj n/z 179 ÍMeH(.
    Az 5-[(3'~{3Γ -[X-(3,4-dimefcil~£anil)-ó-metil-S-oxo-l,5•Iranolilidön] -hidrazino) -db -hiársxi—jsohilán] -tiar©Xxdbn~2, 4-dión ed bál Utána
    a) 3~Mator±-4!-rdtro-é-bxfeniXharbaldahxd
    2,30 g (9,9 nmei ) l-bröm-2-metoxi-3-nitro-benzol 80, ö mi. 1, i-diorámái készített oldatához hczzáadtonk 9,15 g zstrákász (trifeniI-foszfin:-palládium(Oj reagenst. Két perccel későké a keverékhez hozzáact^nk slöfcé 1,42 g (9,. 9: mmoli (3-fcrmii-feni I) -bonon savat, majd 2,9 ml (19,8 mmol 1 2 :M vizes nairlom-karbonétót. A reakeiókeveréket keverés közben 18 órán keresztül vlsszafolyaté hűié alatt fcrraliuk, ezt követően szobahőmérsékletre sütöttük, majd megosztottuk etil-acetát és 3 M sősavoidat között. A szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig etil-acetát tál kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes natrium-kioriü-oidethal mostuk, szári tettük és bepárol tok. A maradékot szül bagóién kromatografálva tisztítottuk, amelynek során einensként
    5:95 térfogatará:nyu éti i-acetát/hexán oldöszereiegyet ai.kafmáztunk. Sárga ólad formájában és 1,62 g mennyiségben (63 %-os: kitermeléssel} nyertük a cimvegyületet. MS: (ESj m/z 253 íbüHV , b> 5~ I (2f ~M«toxi-3' -nztre-S-brfdsnilrl} -ssetilénl -2 , 4-diexo-traz©Ildin
    1,52 g (5,3 mmol) 3~metoxí~4/ -nitro-4-bi feni Ikarbaldehid
    35,5 mi etaneilal készített oldatához hozzáadtunk előbb 738 mg (5,3 nmei) 2,4~tiazoiidindiont, majd 105 pl píperidint. A teakor ókeveréket keverés közbenl2 érán keresztül viaszaiolyat6 hűtő alatt forraltuk, ekkor hozzáadtunk további 370 mg (3,1 mmol.) 2,4-tÍa.zoiidíndiont, majd újabb egy órán át folytattuk a keverés közben végzett, visszafoiyató hűtő alatti forralást.
    Időközben egy sárga csapadék vált. ki. A reakciőkeveréket szobahömérsékietre hűtőitek, a csapadékot kiszűrtük, majd a szilárd anyagot etaneilal mostuk. Sárga, szilárd anyag formájában és 985 mg mennyiségben (4ö: %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
    ·©) 5~ I <2* ~'Md»»áÉx~~3f ~nxtre~3“bi£©ni.Xil} -íaetiXén) -2, 4~díoX:o~ ~ tiuzol idm
    875 ;ng (2,45 mmol) S- [ (Ő' -mstoxi-3' -nitro-a-bifeni 111 i ~metűénj -2, 9-dicxo-tiazolidin 2.5,5 mi jégecettel készített oldatéhoz hozzáadtunk 25,5 ml. 43 tömegl-os vizes hidrogén-bremid-eldatot. A reakciókeveréket keverés közben 12 érán keresztül visszafolya tő hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttak, majd szűrtük. Csillogd sárga, szilárd anyag formájában és 453 mg mennyiségben (43 %-os kitermelésselj az 5 - ( (2' - ni d r o x i - 3 ' - n itro-3-bi feni 111} -met i 1 én j - 2,4 - dl ex o -élez o « > ·♦ * *♦» χ
    ίλ« ♦ κ *♦
    Ildi η t η y erfű kd) 5 ~ [ C 3 ·' -í Ami no ~ 2' -hidr ovi - 3 ™bi£©« i X i 1} -me ti lón ] - 2,4 -dl oxo “fciawXidi©
    00 mg (1,17 omol} 5-[(2f-hidroxi-3/-nítro~3~bíraniiil)-metiiénj ~2, á-giozo-tiazciigin 20,0 ml tömény sósavval készített oldatához hozzáadtunk 4 GO mg 0,33 rmnol) őn-áikloridot. A reákelőkéveréket keverés közben 12 étán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre tútőttúk, majd szűrtük. A kiszűrt csapadékot vízzel mostuk, majd az így nyert szilárd anyagot kromatográfiás úton (ODS-szilíka, 10-90 % aoetonit.nl/viz - 0,1 % trif íuor~eeetsav) tisztítottuk. Ennek eredményeként narancssárga, szilárd anyag formájában és 120 mg mennyiségben (33 %-os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületet. MS (ES? m/z 3X3 (M-tüln.
    e) S-[(3' - {ÁT -(1-(3,4-Dnmatr 1-fenil> -Sveetil-S-oxo-I, 5“dihidxö~4~pir©&öXilide©]-hidráéin©)-2'-hidroxi-3~
    -bifenxXXX) -sstilérü ~tias©Xidin~2,4-dión
    Megismételtük az í. példa e) lépés szerinti eljárásé, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa c; lépes szerinti vegyület helyett ebben az esetben a Ali, példa cm lépés .szerinti vegyü letet alkalmaztuk. Barna, szriárd anyag formájában és 5-1 mg mennyiségben (100 %-os kitermeléssel; nyertük a cimvegyületet. MS (ES; m/z 526 }2Μ·Η)Α
    11S.
    Az 1. táblázatban felsorolt és az ott megadott részarányú komponensek standard kétrészes kemény zselatin kapszulákba
    Λ Φ Φ φ»* ** töltésével a találmány szerinti TaO receptor aqonistát beadására alkalmas orális dózisformát állátünk elő.
    L·táblázat
    Komponensek Mennyiség ' (b? [ 1- (3,4-óimat iI-benii } -^ 25 mg
    -3 ~metil-5-oxo-1,5-dintaro - 4-pirázoliiidén]-hidrazinot~3r- h idr o xi - 4 -b i r en i 1 k a rb on a a v (1. számú ve gyű I a t} laktöz 55: mg tálkám: 16 mg magnézíum-sztsarát 4 mg térfogatl~os vizes propllénglikel-oldatban 1,5 tömeg! 4' - óik -{I-(3,4-dimetil-fenil}-l-metli-ó-oxo-l,ó-aihidro-l-pirazolí1idén)-hidrazino}-3f-hidroxi-3-biteniikarbonsavat (2, számú vegyületet) kever tétve a találmány szerinti TPO receptor agonista injektálható készítményét állítjuk elő.
    A 2. táblázatban megadott részarányban összekeverjük a szacharózt, a kaiéi w szol fát-dihidra tót és a a találmány azé
    151 ránt! T?0 receptor agonlstát, majd a keveréket IS tömegi-os zselatinoldattal granuláijnk< A nedves grannlárnrokan szitáljük, eeáritjük, majd ősatekeverjdk a kePényitovel, e taifeuntnai és a sztearinsavvaL, Az Így nyert keveréket szitáljuk, majd tablettává préselj ük.
    2- táblázat komp o ne r, se k
    - {Af - j1 -(3,4 - d Íme ti 1 - f eni 1V - 3 -m e t 1 1 - 3 - ο x o ·· 1 f 5 - d 1 h taré- 4 -pl rázol Ili bánj -á idra z1ao :> -2 ’’ -hidroxí-3~bifenilkarbonsav (3. s zárná v e g y ü 1 e t} ka1cíum~a z u 1 r a t—di h i d r a t sza oh a ró z.
    keményítő tál kúra
    Mennyiség mg mg mg mg sztearrnsav
    A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a következők. :
    -j 12-13-elklopropl1-1-(3,4-dinét 11-feniI}-S-oxo-l,5~
    -dihidre-4-párazoii üdén j-nidrazinol-Ü'-nádroxr-z™
    -ölteni! ka r feo n s a v;
    ' - (.1! ·· (1 -(4-áiuor-3-metil-fenli1-3-metii-é-oxo-1,5-di.hldro-4-pirazoiillőén) -hidrazinoj-2f -hidroxl-3-
    192 -ki f eni i karbon sa v;
    3f ··{./ - (3~mstii-S-oxo~l~ (4~{trif 1 uor~mai.il.(-feni.1) ~1,5.....
    -dini dro-4-pzrazolIlidénj -hidrazino}-2f -ni droxi--?--- b i fan i I ka r. b on s a v;
    3f -Bd - [1— í 3, l-dfmetil-faní 1) -3~meü.l~5~oxo-B 5-dikidro-i -pl. r a z ο 111 iáé n j - h i d r a z i no( - 2' ~ n i d r oxi - 3 - hl f an i I ka r bo ns a v;
    3- (ff ~ (1-(3,4~dimetB.~fení 1.) -3-mefll-d-oxo-i, 5~dihbdro~l~
    -piraz-o.ilirdén] -hidránInon ~2-hidroxi.-3f - (ő-tetrazoiiB -bífenü;
    3' ~ (Ü - í 1 -· (3- f 1 uor - 4 ~met 11 - feni fi- 3 -ma t11. - 5 -oxo -1, 5 -diní dro-4-plrazoli1 idén j -hiorozinc ( -2' -h idrox i-3-fci iáni1 karbonsav;
    3' —(Ü - [1- { 3, i~ai:retB.~fer iB “3~etii-5-oxo-l,ö--dihÍdro~4- pl r az o i ϊ 1 í dán ( - h i dr a z i no} - 2 ·' - h 1 d r o x i - 3 -b i f e ni 1 kar bors a v;
    - ( B - (1 - (3, 4 - d inai í i - f a a i 1) - 3 - ez i 1 - S - ο x ο -1,3 - d i n i a r o - 4 -plr®zoliiidén; -hidrazino} -2-rddr oxi-2í - (5~fc-etrazo-X.il) -kifenil;
    3/...gr.... | ;...; 3-pldr-4-mef i 1- feni 1) - 3 -ma r 1 i~ 5 -oxo -1,5-dihi ovo-1—pl ra zolilidén)-hidra z ino}-2f-ki dz axi-3- bife a ilka r honaa v;
    3--( Δ7 - (I — (3, i-diref ii-f enli) - 3-rer i 1 - 5-ozo-l, 3-dihidro- 4
    -plrezoliildén]-hidrazino f-S -f ;.rr-2' -hidmoxi~3~
    -folfani1ka rbonsáv;
    - (13 -ír- (3, é-dimotíl-fenü} -3-mefoxi-5-oxo-l,5-dihrdro- 4 ~p i ra zol i 1.1 dón} - hidra zl.no} - 2? -hid romi ·· 3 -ki feni 1karbonsav;
    3-aza-3f - idd -(1-( 4- rerc-batil-fenil} --c-metri-S-oxo-I, S* **« v « x « ·♦«·.« «yy* * xx *
    ** y
    •'ddbidro-4-nirazoiiiidén7 -feidrazino ( -? -hd.droxi-5~
    -bi f ená1ka z b en sav;
    3' -{ 37 - (S-mdl-l- (4-mstil-fenilj -5-exo- 1, S-dihd.dro-4-pl razoli xidénj-hidra zznod-2f-hidroxi-3-bizeni1karbonsav;
    3f ~{b· ~£X~ (d-ilaor-i-metdl-xanif} -3-mezzi-f-oxo-1, 5-d ibid r e-4 -pi z a z ο 1 i 1 idén j -b idra zi ηo} -2 f -hddr ox i - 3 -b í fenéikar.ben sav;
    3' - (37 - [ I - ( 3, 5 -ddmet il~feni 1) -3-mefil-5-ozo-l, 5-di hddno-4 -pirazoliiiden) -hidraziηo:-27 -hidrexí- 3-b i f en i xkar hensav;
    (3-7 37 -fel- (3-, 4~dimetil-fenil) -3-metil-5-oxo-d, 5-dididro-i-pirazoli1idén)-feidrazino)-2-nidrozi-3! -bIfeniIj-1, 1,1-1 r i f1nor~ o e f a n sz a1zonamid; és
    3' -( 37 - ( 3-kiér-l- (3, 4-ddmati l-f enil} -5-oxo-l, 5-ddhd.dro-i~ ρ i r a z o i i I idónj - fed d pap. in o } ~ 2f - h idr ox i-3-bizeni1kapbonsav,
    A zaiáinány szerinti vogytiozek kezdi különösen előnyösek a kővetkezők;
    3f -7 37 -Í3-CÍklopröpii~x~(3,4-dimefiI-fenii)-5-oxo-l,5-dife zdro-4 ~px rázol·i 1 idén) -hidrazino} -2' -hidrozi-3-bifenilkarbonsav;
    3f - (.37 - [i~ (4 - í loor-3-meí.il-f en).d}-3-metii-5-ozc-1, 5-ai hidro-4-ρ i ra z olázi d énj-h1dra z i η o)-2'-hid rοz i-3-b d. f end.) ka r bon sav;
    < ~|3~!»·©ζΐb-h-oro-1- (4- (f riz znor--mef ü} - zeni 1) -3 ,..5- d i n i d z c - 4 - ρ a r a z ο 1 i. i z dón 7 - h id r a zz no} - 2f - h zdr ox i - 3 -b z fe n í z ka rbon sav;
    3f ~ (.AT -(1-(3,4 -dinét i 1 - f e n i 1; - 3 -me t i 1 - 5 - o no -1,5 - d i h z d ro— 4 - pi ra zol 1 id bén) ~fe idr a zd.no) - 2' -h idr oxi - 3-bi feni I kar bon sa v ;
    φ φ
    - 194 3- ί 1/ - {1- )3, 4~dime:til-fenil·} -3-meti i-3-οχο-1, 5-dihidro~i~ -pirazoii1idén)-hidrazino}-2-h idroxi-3' -(3-tetrazeiII1-bifenii;
    3·' -113 -fi-} 3~iiuor-4-metil-fenil) -3-met 11-3-oxo-l, 3-dihídro-4-plrazoliildénj-hidrazino}-2'-hidroxl~3~
    -bi feni 1karbonsav;
    3f ~ {13 -'(1- ( 3,i~dimeiil~fenil} ~3~etil~5~oxo~l, 5~dihidro~4~ —P i r a tói i 11. dé η 1 - h i ár a z : 1 η o} - 2' - h i d r o x i. - 3 - b i £ e n i 1 k a r ο ο n s a v;
    3-123 - sl~ }3,4-dlmeti.l-fenil) ~3~ati.I~S~exo-l, S-dihidrö~4“pirasoIliidén]-hidrazino}-2-hidroxi-3'-{3~tatrazolil)-bi feni!;
    3' - {13 ~ [I- 3~kiőr~9~met il-feril) -3-metí l-h-nxo-l, 5-diniérο-4-pirázolr i idén}-hidrazino}-2'-hidroxi~3~ ~hifeni 1karbonsav ?
    3' - {13 - } 1- )3,4 -dimeti.l-f eni.l} -3-matil-S-oxo-l, 5-dihidro-i -pl razo ül idén] -hidrazino} ü' -f 1nor-2' -hidrexi-z~ b i í e η i 1 k a rbon s a v;
    3' -123 - 31— }3, 4-di.met 1.1 -feni! i -3-mezoxi.~3-exo-l, 3-dihid.ro--4-pirazoiiiidén.) -hidrazino}-2' -hidrox.I-3~
    -b i f e n i Ikardοn sav;
    3~azz~3' - {13 - Π- í 4 - te.ro-ho t i I.-feni.l) -3-meti 1-- 3-oxo-1,3- d i h i d r e ~ 4 ~ pl. r a z ο 1 i 1 i dén 1 - h i ár a z . i no} - 2' - h i dr οχ 1 -5-hifenilkarbonsav; és
    3' -1 23 - (3-rosti 1-1.....|4-metil--tenll} -5-oxo-l. 5~aihidro~3-pi ra zoli1idén j-hidra z i no}-2'-hidroxi-3-b ríeni1karbonsav. é találmány szerinti veqyöiezek kezűi kitlbnősen előnyösek a következők::
    *:
    ΦΦ *« * κ * κ * * ♦ φ *φ κ φ .#«!· *
    3' -{ Ü - (3~pi:k.lopr-©pil~X- (3,4 -dúsétil-fenXI) -5-oxo-l ,< 5-dih i or ο-4-ρ i rázol i Iidén] -hidrazino(;-2' -h idroxi-3-b ifeniIkarbon a av;
    3f - (ΑΓ - {1 - ; 4 - £ i no r - 3 -me t r 1 -f e n i 1) - 3 -me £ i 1 - 5 - ο z ο -1, S “dihidro-i-plrazoiiüdén] -hidrazino ] ~2f -hidroxi-3- b I re n i i k a r bon é a v;
    3f - {’ü - T3 -mez i I - 5 --oxo-1- (4 - {t ri f harsa; i i) -feni 1( -1, S-dihidr c- 4 ~p-i rázol Ilidén ] -hídra. ino} -2:f -hidroxi - 3-b i f e ηí1karho na a v;
    3- (id (1- ; 3,4-dimetii - feni 1) -S-metir-ö-oxo-I, 3-dihidro-«~
    -pina rali Üdén] -hídratinó) -2-níorozí-3f - (5-tetrazolü.) -bifenii;
    3f -{h? - [1.-(3, i-dimetii-fenil)-a-metil-r-ozo-l, S-díhidro-4
    - p i r a no 111 i érén ] - h i d r a zz no } - 2 f - h i d r o x i - 3 - b i fa ni I kar hon s a v ;
    a - {Ü - [ 1.- (3-f inor-i-metil-feniI[ -3-metü- 5-oxo-l, 5- d i h r dr o - 4 - p r r a t ol i ü de η 1 - h i d r a z 1 η o) - ü -h 1 d r ox i - 3 -bi feni1 karbonsav;
    - {ff -(1- ; 3O-dlmef ii-femO -3-efü-h-oxo-Í,h~G.ihidro-i
    - p 1 r a z ο 1 i 1 i d é n ] - h i dr a z 1 η o (- 2f - h i d r oxi. - 3 - b i feni 1 ka r bon s a v;
    és
    3-] Ü - [1 — (3,4-d ima ti 1 - f eni .1; -3-et i 1- 5-oxo-l ,5-dihidro-í- p 1 r a z ο 1 i I i de n. T-- h i d. r a z. i η o [ - 2 - h í d r o x i - 3' - (5 -1 e t r a z ol í I).....
    bifenii.
    A legelőnyösebb találmány szerinti, vegyüiet a a olü TI— (3, 4-dimet il-fenéi; -l-metí 1- 5-oxo-l, 5~dIbidre— 4 -pi ra ze1ü1d en]-hIdra zi η o)-2f-hidroxi- 3-b i f en11ka rbona a v, A fenti proliferaoiőe vizsgálatban a 3?-{Ü-(1-<3, 4-dims ~ 196 »» ΧΦΦ* Φ*
    Αχ Φ * φ Φ φ t i 1 - i s η 11 / - 3 ~- s t .i 1 - 5 -οχ ο - 1, S - d i η i d r ο - 4 - p t r a 2 cl 1 i i d én T - h 1 d r a z 1 ··· mo}~2f-Mdroxi-S-biíenilkarbönsav ECgg 0,03 ud aktivitást mutat oka (160: 3 WÖO .
    A. teríti példákkal az: előnyös találmány szerinti megoldásokat mutattuk be. öamgsáiyozni kívánjuk azonban, hogy a példákban magadott pontos értékek a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
    SZABADALMI XBÉ^XBÖWOM
    1. Egy (VI) általános képle tö vegyület
    0~d % (TO
    - amelynek képletében
    λ\ aS j e 1 en rése s z oh s z t i t. oá Iá. ári lesöpört; és 27 gelenáése bábzoyénaáom; vagy k jelentése kisregenatcm; és R'1 j elentése s z obs z11.1na 11 - -' v < ' - ;
    és bármelyik esetben z 3
    2“ és R' mindegyikének jelentése egymástPl függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alti lesepert, 1-6 szénatomos alkexieseport, nitro-, cíanocsoport, halogénét cm, arí lesöpört, szobsztitoált árucsoport, azobszt i.tóáit alkilosoport, oá kioalkid csoport, f ösztön savcsoport., f oszt i nsavcsoport és szóid onss ve söpört ? s t
    R” jelentése a1 kilesöpört, szabsztiénált alkilesöpört, 1-12 szénatomon arlicsoport, alkotócsoport vagy halcgénatoro m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; és '1 jelentése fenti-, piridil- és pirimi.diniicsoport, ahol a fen.il-, a piridil- és a pirimidínileseperé adott esetben az alki leseper t, a szabsz ti. tnált alkilesöpört, az 1-12 szénatomos afilcscport, a szussziitóéit 1-12 szénatomos *Φ Φ « Φ* νΦ χφ* *» * .1 98 árucsoport, az alkozlosoport és a haiogenatom kozol kiválasztott 1-3 szabsztifuenssel szabazzitobit;
    és ahol amenny éhen ma s képpen ne® def iniá 1 jók, ab ogy a n .itt alkalmazzuk, az „arilcsoport kifejezés egy 1-14 szénatomot és adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó ciklusos vagy poiicikiusos aromás gyűrűs csoportra vonatkozik, azzal a megkötéssel, hogy ha a szénatomok száma 1, akkor az aromás gyűri legalább négy hetezoatamot tartalmaz, ha a szénatomok száma 2, akkor az aromás gyűrű legalább három heteroatomot tartalmaz, ha a szénatomok száma 3, akkor az aromás győri legalább két heteroatomot tartalmaz, és ha a szénatomok száma 4, akkor az aromás gyűrő legalább egy heteroatomot tartalmaz;
    amennyiben másképpen nem definiáljuk, ahogyan itt alkalmazzuk, az ,,1-12 szénatomos arílosoport' kifejezés fenil-, naftái-, 3, 4- ímetiien-dloxi) -fenil-, piridilbifeniiil-, kinolil-, pi r Imid zni 1-, kinazollnil-, tianil-, rurzl-, pirroiii-, pirazolíl”, imidazolil- vagy tezrazciiiosoportra vonatkozik; és amennyiben másképpen nem definiáljuk, ahogyan itt alkalmazzuk, a „szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy az adott kémiai egység a következő csoportból kiválasztott egy vagy több szubsztituenst hordozz -CO/P'' általános képletű csoport, ariicsoport, ™C«0}hHS(0)2R“, -MHS ;0s2R“' általános kép1 e t ő cs opo r t, b i d r o x i - a 1 k i 1 - o s ο p o r t, a 1 ko x i c s ο p o r t, o; p;
    —C főj 8R-*R:általános képletű csoport, acli-oxz-, alkii-, amis g no-, h-acll-ami.no-, hidroxácsoport, - ;GH2} gC íOi OR , -S(ö)nR általános képletü csoport, nit.ro-, tetrarol.ll-, oi.ano-, cxocsoport, halogénatom és érifiaor-metil-csoport, ahol g értéke $<
    0, 1, 2, 3, 4., 0 vagy 6, R jelentése hidrogénatom vagy alkilrh csoport, R jelen rése hidrogénatom, 1-1 szénaromos a I ki les o^port, arái- vagy trlf l.ocr-mev.11-csoport, valamint 3^ és jelentése egymástól függetlenéi hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, arái- vagy érifioor-metii-csoport, és h értéke 0, 1 vagy 2 és gyógyszerészetiieg elfogadható sói, hidrátgai és szolvattai,
    2. Egy 1. igénypont szerinti (VI) általános képlett vagyaié é, amelynek képletében jelentése szabsztÍrnált 1-12 azénaromes arilosoport; és ·?
    jelentése hidrogénatom;
    ? 3
    R es 3 mrndegyrfcenek jeienrese egymástól tüggetlenül hadrogénatom, 1-6 szénatomcs alkilcsoport, 1-6 szénatomos aikoxiosűporr, nitro-, ezanocsoport, halogénatom, szubszt 1 .tűéit alkilcsoport és cikloal krlcscporv.;
    ' jelentése alti lesöpöri, szubsztltuáít alkilcsoport, 1-12 gyérebemos ami ropog orr, al köpi csoport, és halogéné tóm;
    m értéke 0, 1 vagy 2; és jelentése remi-, píridil- és pzrimidlml csoport, ahol a feni!-, a piridil- és a pirimidinilcsoport adott esetben az alkilcsoport,, a szubsztltuáít aikiicseom:, az '1-12 szénatomcs arilcsoporr, a szubsztltuáít 1-12 szénatomos aril csoport, az a 1 koz lesöpör v. és a halogénatom közül kiválasztom 1-3 szubsztltuenssei szubsztituáit;
    ·· 21ΰ és gyógyszerészet ideg elfogadható sói, hidratjai szervát jai -
    3. Egy 1. igénypont szerinti 01) általános képleté vegyi- let:, amely nők kép lei eben R jelentése szubsztltoa.lt fenti vagy piriditoaoport; és A ” jelentése hidregénttóm; c k R' és R mindegy!kének jelentése e g ym á s 161 f ü g g e t 1 e n ü 1 hidro- génatom, I-E azénatomos a 101 .csoport, sznbsztituált alkll-
    csoport és haiogénatom? iő
    A t ' so - x - a~ ~n o. 0 i s ' v 1 , 1 - · hm kosi csoport, l~lz szénatomos ai i lesöpört és halogénatom;
    M értéke 0; és
    Y jelentése feníi~, pi.ridd.l~ és pirimidinilesöpört, ahol a feni 1-, a pi.ridi.l~ és a pirimidrnilcsopozt adott esetben az aikiiesoporfe, a szubsztltnáit altilesöpört, az 012 szénatomot arilcsoport, a szufoszlitűéit 1-12 szénatomos arilcsoport, az el komi csoport és a haiogénatom közül kiválasztott 1~3 szabzztrtuenssel szohsztltuált?
    és gyógyszerészetilég elfogadható sói, hidrátjai ét szóItáliai.
    4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (V.T) általános képittű vegyület, amelyben amennyiben másképpen nem definiáljuk, ahogyan itt alkalmazzuk, a „szubsztitnál0’ kifejezés azt jelenti, hogy az adott kémiai, egység egy, κ» 'x i\*w n 0' '' \í st^csttiznsnst hordoz: -CO2A' általános képletü csoport, arllcsoyn yu port , —C':{0) NHS (0} 22 ''-AHS (Oj 2®’ általános képletü csoport,
    4* * *
    - 201 hidroxi-alkil -csoport, alkoxicsoport, -C (Oj NE“x''' általános képletü csoport, acii-oxi-, alkil-, amino-, 12-sej.l-era.no-, áj P hidroxicsoport, - (CHlkgC lökQE'''’ , -0(0} ok általános képletü csoport, nltro-, tetrazolil-, ciano-, árucsoport, halogénatom és trif luor-metil-csoport , ahol g értéke ö, ' jelentése hidrogénX ft atom vagy aikilesoport, ff jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aikilesoport, arai- vagy triilaor-metil-ceoport, vara™ x1^ j? >
    mint F'~ és k'“ jelentése egymástól függetlenül h1dregénatom, 1-4 szénatomos aikilesoport, arii- vagy triíiyoy-metiX-csoport, és n értéke 0, i vagy 2 c
    5, Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (Vl> általános képietü vágy0let, eme1y be n ahogyan itt alkalmazzak, az „ai kot lesöpört'' kifejezés -2CH3 vagy -OC(C23;2CH3 képletü csoportra: vonatkozik;
    ahogyan itt alkalmaztok, a ,;t. zioaikilcsoporté cagy a „szebsztitoáit cikioaikilesöpört kifejezés cifclohexil-, 4h I ti rom i - c i k 1 o h e x i 1 -, 2 -e t i I ~ e i k 1 oh ex i 1 -, p r op i1-4 ~met o x i - ez k lohexii-, 2-netozi-ciklohexi1-, 4-karboxi-cikiohexii-, ci klópropil- vagy cikiopsnti1csoportra vonatkozik;
    ahogyan itt alkalmazzuk, az „acii-oxi-csoport7' kifejezés -00(02 C;B, -0C (03 ~CH(Cn3) 2 vagy -0C (0) (,0.82) 3CH3 képletü csoportra vonatkozik;
    ahogyan itt alkair azztz, az „át-aciI-amino-csoport kifejezés ~ü (n} C (öj CHr, ~E (H}C (0) CÜ íClB/ 2 vagy -N (Hí C (O) (CH2) (CHS képlett expótra vonatkozik;
    ahogyan itt alkalmazzak, az , ,r 1s<'j\ ' ' fenoxi-, (4--f inor-fenil}-oxi- vagy bifeniiil-oxi-csoportra vo~ φ ♦ * ♦ *** «Μί ίφ» »» » : . <·
    ΦΦΦ natközik; és egy alki I-szubsztitnens -CnJ, -CH2-2H3, -CH2-CH2-CH3, ~CHí CH3)2 f ~c{CB3i3, ~i CH2)3-233; -CH2-CH{CH3)2 vagy
    -CB{CH3s-CH2-CH3 képiétű csoport.
    6. Egy 1. igénypont szerinti, vegyület a következő esőper tbb I k i v é Ϊ a s z fc va;
    - 4? ~37~ [1- ( 3:, 4-dimetil-feni.i) -3-metii -S-oxo-l, 5-dinidropirazoi-i-iiidén1~h.rdraz.ino; - 3f -hidroxi -bi renü - 4 -karbonsav;
    4; -/2-/1-- 13,4-dímctii-fenii ; -3-metii-o-ozo-Í; 3-di h id r op i r a z ο I - 4 - i 1 í dón1-hi d rez ino} - 3f-h1dr o xi-fcifenü-3-karbonsav;
    3” - {22- í r- (4-tero-bntii-'iení 1; -S-metü-o-oxo-I,5-Oi.hi O r oplr a zo 1-4-Ilidé:/ -hidrazino > -2f -hidroxi. -bifenil - 3 ~
    -karbonsav;
    2-sza~3f-{12-fi-?4-rero-eofii-renii)-ü-nezü-l-oxo-üo-d.rhi dropi rázol-4-i 1 idén}- hidrazino}-5' -kÍór-2-hidroxi~ b 1 fen1i-3-kar b onsav;
    2- ara-3 -4Ü~(1-í4-tero-bot ü.~fenil; -3-met 1 1-5-odo-l, 5- d i b 1 d r op 1 r az o 1-4 -11 i bé n) - h i d r.:. :: 1 no} - 2f - h i d r o x i -b 1 f e n 11 - 3 -karbonsav;
    3- azs~3f - {Ü- Q-{i-terc-butii-fenil) -3-metil-5-oxo---l, 3- d 1 h idr op írazoI-4-ili dér; j - h í. d r a z in p} - 2' - h idr o z l-bifenil-5-karbonsav;
    2-aza-ö7-klőt-3' 1/ l-dineril-renü; ~3~mezü~5~oxo~
    -1 , 5 -dihí dropir a zo 1 ~4 -1 Üdén] -hidraziηoi-2' -bidrοχ 1 —bifeni1-3-karbonsav;
    2-aza-3f - : a-terc-butíi-fenils -3-metil-5-oxo-l, 5« ♦ * X
    - 203 -dihi dropira zol-4- i 1 idén ] hidrazino}-2Í-hxdroxx-5f-mobil~ o ifeni1-3-karéózzav;
    2~á2a---3f - (Ad- [1- 22, 4-dimetil-fónix} ~3~metiá-5~oxo-l, 5~
    -dihid ropó reze 1.-4 -1 üdén } -zidraz ino} -2' -hidrozi-S -metál- bi. feni! - 3 - ka r bon s a v;
    3f -317- FI- (d-f érc-buti 1-f enil) -l-metii-b-oxo-l, 5~
    - 0 i h í d r op i r a z ο 1 - 4 ~ a I id én) - h i d r a z i n c F - 2 ·' - h x d r o x x - 5' ~m e t id. -hi f enil - 3 - ka okozz a. z;
    3' -F.17~FI- {3f 4-dimetil-fenii) -3--mezii-5-oxo-l, 5-dxhidropxrozox-4-xüdén}-hidrazinoF-5'-tioor-2?-hidroxi-bi feni 1 - 3 - ka rb on s a t;
    Ί-(í 37 -F1-(3,4-dima111-feri1j- 3-m éh x x-5~ο x o-1,5- dx h i dr op 1 r a z ο 1 - 8 -1 id dén} - h i d r a z i η o} - 2 - h i. dro x.i ~ fen 11} - k i.no 1 i n - 4 (1.«' - on - 3- ka r bon sav;
    7-3(17- FI- (4-tero-bntxi-fenil4 ~3~zieti.l-b~oxö“lf5-dxhddropi ra zol -8-11 idén j -hxdrazlno)-2 -hidroxi.-feni 1 ) - Fd.no 1 in-4 (lé) -on~ 3- karbon sav;
    - a z a - 3' - f.7' - F 7 - 33,4- d l ma ti I - f e n i 1) - 3 -méh i 1 - 5 - ο x o - x, 5 - d 1 h x dr op i r a z ο I - 4 - i 11 dén F - h i d r a z ino} - 2f - h. x dr oxi - b x f e n I i -5-karbonsav;
    3-aza-3' - ( 17 - (l~i d-met íl- ( 8 - £ r-met 11-ebi 2. > - f eni 1 ] - 5 - oxc-1, 5-d.ihidropirazoi-i—xIidén} -hi.drazino} -2' -hidroxx-bi fen i1—5-ka rbonsav;
    3-aza-3f-( 17-31-(4-tero-butii-fenil d -3-mefi1-5-oxo-l,3~
    - d i h i d r o p 1 r a x ο 1 - 4 -dd 1 dén} - h i d r a z 1 η o F - 2f - h 1 dr o x i - b x f e n 11 - S -karbonsav;
    5' -ki ár- 3' ~ } 37 - F1 - (3,4 ·· d i me t i 1 -d e n i 1} - 3- rze t i 1 - 5 - οx o- 2,5- d 1 h x d r op i r a x o i - 4 - i 11 dén ] - h i d r a z i no} - 2f - h x d r o x i. - b 1 i ο z 1 i - 3 ♦ * * * * * ’ « νχ X* « ** ’ ύλ ,.·γ γ;
    -karbonsav;
    3' -- ν~ (i - (3, 4 -dlmetll-fenilί - 3-nsti 1 -Β-οχο-1,5-dlhidropirazol~4-Iliden)-hidránInc]-2'-hidroxi-bi tenii-3-karbonsav;
    - {.B- i 1 - B-etoxi-2-oxo-etil; ~3-matti-5-ovo-1,5-dihi dropi raz ol—4-Ilidén]-hidrazino;-2f-nidroxi-bifenil-3-karbonsav;
    3- {Íd- ti- (3, b-bimetii-beniii ~3-meril~o~nxe~B 3-dintdropirázol-4-11idén1-h ódra n Ino}-2-h Brox1-4f-ítetrazol-d-ii;-bifenti;
    3' - Bh - i 1-[2- Bi- terc~buzii-ard.no / - 2-oxo-e 11 .b - 3-ver i .1 -B -0X0-1<ΰ-dthi dropirázol-4-iitdén}-hidtazíooj-2f-htdroxi-bité n i 1 - 3 - k a rbo n s av ;
    B BV- [l-klbr-i- 4-dinerti-centi; -5-oxo-i, S~
    -dihidroptrazol-l-ilidén| -hidrazino i -2f ~hidroxi-birenil-3-karbonsav;
    b~klór ~3-32F[b- í3, é-dimetbi-tenil; -3-metiI-b-oxe-1, b - dihi d r o pl r a 3 ο I - 4 - i I i d én ] - h I d r a z i. η o } - 2 - hl 3 r ox i. - 4 ·' -11 e t r a z e 1 ~ 5 -11) -b 1 f a n 1 i ;
    3Z -{lb~: pl - ; B 9-dimet il-fenti } -3-.mefc.il -b-oto-l,5-dihidrcpi razci-4-iiidén]-hidratánc} BB -hi droxi-bitonti- 3, b - d i ka r b ο n sa v;
    3~aza~3? ~{AB~ 11- (3, 4-elmerzi-zeni1) -B~nsf.il ·Β~οχο~Β 5-dihidroplrazol.-4-.ilidén] -hidrazino] -2’ -h.idroxí-S'' -marii- b .Ben 1 1-5-karbonsav;
    3? - {ib- [1- (3, 4-dinetil-fenii) -3-neri.i -b-oxo -1,3••díhtdropirazol-i-íltdén) “hidrazino 1-2f -hidroxi-bitenB-4-karbonsav;
    2Θ3
    3J (1- (3,4-dímetíi-fenil)“d-metoxi-a-oxe-i, 5-dihídrop i razoI-4-IIIdén]-hidrazino}-2'-hidroxí ~-bi feni i ~ 3 -karbonsav?
    3' -{ld -(1-(i-metoxi-fenil)-3-rtetil-o-exo-l,5-dihidropireze1 -4-1üdén) -hidrazino } -2f -hídroxi-bizenü-3-karbonsav;
    (3-( ü ~ d ~ ( 3,4-dióstil-feni I} -3-met i 1 -5 -oxo-1, .5-drhidropirazoi-é-iüáén)-hidrazino)-x-hidroxi-s* -bizeniül )-1,1, 1- nriü zor -rzetans znüonzro.o;
    3' - kid-í1-(3,l-dikldr-ienil)-S-zhtil-S-oxo-l, 5-d ihxdrapi r a zο 1 - 4 - i 1 iddn] -hiara z ü o) - 2' -hi drox.1 -hl feni I -3 -karhonsav;
    3? -dd'- {3-metil·-5-oxö-1- ) 3-- (tr rf inor-metii) ~fen.il 1 -1 f 3- d i h.í d r op i ra. z ο 1 - 4 -11 ide n ) - h í d re z i no ) - 2f - h í ά r o x i -b í f e n i 1 - 3 -karbonsav;
    S-ídb'-i l - (3, e-düíetil-fenü} -3-met il-5-oxo-l, 5-di h i d rop i r ezoX-4-.11ídán]-h1dr a z í no}-k ino1in-4(1d)-οn-3-karbonsav?
    3·' - (ék - ; 3 -re ü1 - 5 -oxo-1 -14- 11 ti flsor-met i 1.1 - feni 1 i -1,3-din idr opi r a zol - 4- i i idén1 -hidra z i no) -2 ' -h idrex i. -fel f en 1.1 -3- karbonsav:?
    3f - (ld~ {3-zsetü~5—oxo-1- |4- bl-metí 1-karboxamiee; -feni!] -1,d-dxhídropirazol-4-iiídéh}-hidrazino}-2'-hiúroxí-bí f eπ i1-3-karbonsav;
    b- 11- ( 31 --(3-- )1-(3, 4-diner í i-fsnil} -3-meti 1-5-e.xo-l , 3-díhidrepirazol -4-11 idén) -hidrazino} -2.f -híároni-hífeni 1.-3—.1.1.3 -vetanoil j -mezázvszal.f onamid;
    ·' - (fd ~ f 3 -me t í X - 3 -- ο x o -1 - f eh i 1 -1, 5 - d i h í d r o p í r a z e 1. - 4 «φ *»** *♦ -*·* * * φ Φ V * φ * * , φφ> φ »♦* * ' y Λ Μ * ♦*' νΦφΧ Φ *Φ Φ» * **
    256
    - ί Üdén; ~ d ódra ζ ina 1-2! -hiároxi-hifeni .1 -3 - ke rbon ~ a v ;
    3f ~ 1 id ~ í 3-mez id ~ 1 - (9 -mez 12 -d isi 1) ~5- czc-1., 5~ d i f z 0 r op z r e z o i - 4 - d i o é n bdd d r a z i η o; - 2? - h z o r oxz - b i f e n i i - 3 -karbonsav;
    3f - {id - ki ér-fenti) - 3 -mát z1.-5 -oxo -1, 5 -dididrogé rázol-9-iifdénd -hidrazina(-2f -ü drcxi -bizedd -3- karbonsav;
    3' ~ {2d~ (d- d-rl.uor-f enii) -3-meZi 1,- 5-oxo-l, 5- d t h i d r o p t r a ζ ο 1 - 4 - i 1 1 dé n j - h i d r a z 1 η o} - 2' - h 1 d r o x i - b i f e n i I - 3 -karbonsav;
    3; - íid-d 3-rsedil-O-oxo-d.” (4- Ztrif Inor-metoxi; -zenzlf -1, 5-dihddropirazol-i-dlidénd-hidrazino) -23 -hi.droxi-bíienii-3- karbonsav;
    3' - fo'-(1-(3, 4 -d ímet ü-f s ni 1.) - 3 - e fo ok 1-5 - a x o -1,5 - b ibi dr og Ír a ap i -9 - id i dén j -h id r az in o} ~ 2* - h idr or z-fo t fenii -fo ~
    -karbonsav;
    3f -{id -(1- (3,4-dined 1 - ienii b~fo~ (l-mefcil-etoxi) -5-oxe-l, S~ d i h zár o p i r a 2 od - 4 - i I í ben} - b zár a z i η o} -2' - b i. d r ox t - b i f e n i 1 - 3 -karbonsav;
    ~ ípv~ f 3-te re-be dd ···!··· {3, 4-dínetz i-f enid j -n-oxo-l, 5-d ifoi d ropó rázol. - 4 -1. üdén): -hidra zino} -2 ' -hidrox 1. - biten 1. 1 -3- karbon sav.;
    3d- {id-í 3-meti1-1-(i-medd -2,3,5,6-tetrafluor-fenil;-3-ox ο-1,5-d ihi dropi raz ο1-4 -i1idén]-hidraz i ηo}-2'-ni d rox í - fo z f e n i 1 - 3 - k a rb ο nsav;
    3?: ~f id-f 1~ fi-fluor-3-medd.-fenii) -ο-οβζίΖ-ο-οχο-Ι,ο-di h idr ορ zr a ζ ο i ~ 4 -11i dán]-hidraz ino)-2:f-hidrox i-bifentl-3-karbonsav;
    3' -{fod- (;,..(·/ g..dinédd-feni 1-3~fení 1-5-oxo-i, 5Λ Χ*4 **4* 4 **
    X* * ν 4 4 * * »*Χ * * *Χ**4
    Κ ** *
    2bd
    -dihídropírazoi-i-íiidénl -hídrazino }-2y -hidroxí -bifeni 1--3--karbórsav;
    3~{ lh- [1- <3,l-dimebii-fenilí -3~oxo-5-fenii-d ,· 5-dihidpppi r szol - 4 - Óidén] -hidrán 1 no} -2 -hidroxí -3·* -(lezrszol-3-dd )-bxienll.;
    3- (ih- (I-- (3, 4~d3metil-fenii} -3-netoxi-o-ozo-i,5- h 1 h id r ny i .zárol-' 4 -- 31 idén) - hí d r a z ise} -2 - h í dz en i - 3f - (serre zol-5-rd } -bifonil;
    3-(2b-}í- (3, 4--dinét ii-f enil) -d-etoxl-h-oxo-i, 5-díhidrppi ra zol-4-11 idén3-hidránInc}-2- hl s: roxi-3'-(tét rázol-5-11)-bi feni1;
    .3-1 th~ 0.-(3,4-diPétíÍ-feuil} -3 - (d-motil-etbxí) -d-oxo-l, 5- d i h i d r op i r a z o 1 - 4 - i 1 r s; ó r d - h 1 d r a z i η o i: - 2 - h i d r c x i - 3f - (tatrazcl--3-.il; -difszil.;
    3-{ih-(1- (3-iiaor-fenil:-d-metil-S-oxo-l,5-díhidrop -4-iiidénb-bídrasíno} -S-hidroxi-zf - (tetzazol-5-il} -bi £ arl 1;
    3~by~ í 1“ (3-flooz-d-netil-ienii) -3-moti1-5-oxo-I, 5-di h idrop i razοI-4-í1idén]-hí dra n in©}-2-hídrο x1-3z-(teZrazoi-S-11}-bifenli;
    (1? t<~ (3 -x.es i1-5 ~ oxo ~1 - (4 - (tri fi no r - mez i 1} -fen í 1} -1,5-dí h1dr op ir a z ©1-4-i i í dén}-n i dr a z iη o)-2-hi d r o xi-3 - <tetr®zoi.-5-iI) -bi fenil;
    ' - ílh- (1-(3, i-dimetii-ferddn -3- (pirÍdin-4-iÍJ -5-oxo-l, 5-dihidropi rázol -4-i1 idén)-hidrazino}-2f-hídroxi-bifení1-3-karbonsav;
    3-(!h~(1-(3,2-dimefii-feniií-3-(píridín~4~í1}-5-oxo-l, 5-díkidropirazoi-i-ilidénj-hidrazino}-2-hidroxi-3'<♦ ** * « 4 « φ φ φ φ«χ V Α $· < XX ΦΦ
    Φ* χ· ** «
    -(tatrazol-S-il}-bzreozΑ;
    - Ah · - Π - ( 3 , 4 -d íme t i 1 - f ο ο i 1) ~ 3 - < p-i r i din - 2 -i. 1} - 5 - οx o -1,5-dihld rορiraz ο1-4-11idén]-h ld r a.z i no>-2-hí dr o x A. - 3'-(tetrazoi-5-Al)-bifenil;
    3'-A1'-31-(3,4 ~dimától-fenéi}-3—(piridln-l-li):-5-oxo-l,5-dihAdropirazol-4-íiiúébj-hidrazinoi-2'-hidroxA-Oifenil-3-karbonsav;
    3- { b - ) 1— (3-fluor -4 -met A. A -feni A.) - 3 -met i 1 -a-oxo -1, 5- d i h 1 dr ορ A. r a z ο 1 - 4 - A. 1 i d a n} -h i d r a z i n o4 - 2 - n i dr o x A. - 3f - A ba bra zol. - a- A. X A -óiéebi 1;
    ’ - fid- A 1- (d-fiuo;f”4-mefi.i-:fe&li5 -B-meti i-ö-oxo:-lf d-dA.AlldropArazol-i-i 11 dob) -hidráéi.no} ~ 2' -hA droxl-bif anA. A -3-karbonsav;
    3f - (ld~ (3-mat Α.Α.-5-exo-l- [4-AtrA fluor-mafoxi } -pírA.midin-2-i 1 j -1, S-dihidroplrazoi-i-flídén} ~hidrazA.no) ··!'' -hidroxi-bifenil -3 - karbons a v;
    3' - (b- (áarc-footoxl-karPonil} -amino] -3- {.?'··· [1-(3, 4-dimof11-fobii)-3-ApirA.dAn-2-iA.)- a-oxo --1,5-dihrdropirazoí-i- i A. idén A -h:A.draz i::ao(k“2 -bÍjdr Gxi ~b irabi'l;
    3/ -and.no-3-A ÍV'- < 1- ( 3,2-ölvetA. 1 -feniI} -3- (pérA.din-2-il} ~5~
    - oxo: -1,, 5 -d A h A. d rop! rázol - 4 -111 dé n A - h i d r a z A. no} - 2 - h. A. d ro x i -PAfenil;
    - A 22 - A1 - [3:-f Xuor-f enilj - 4 - A11 d 0 o) ~h i d re. z A. no} - 2 - 3 -m a t A. 1. - 5 - οχo - .1, d- d i h 1 dr opi r a z ο 1 hl dr ox i - 3 ’ -3t a t r a z ο 1 - 5 - A. 1} -bifanil;
    3' IV.....[ 1 - (3 - f 1 uo r - f e n 11} - 3 - ms t i 1 - 5 - ox © -1, S - d. A. h 1 dr op i r a zol - 4 - A11 d á π A - A;, i drazino} - 2f - h i dr o x 1 - bi. f en i 1 - 3 karbonsav;
    **·* *
    09
    3- ; ?,v.„ [ 3-oet ii-5-οχο-Ι- (2,3, 4,3,6-pentaf i oor-f eni 1) -1, 3~dihidrop íra zο 1 - 4~.χ 1 ídán} ~ n 1 de a z 1 η o} - 2 - h i d r ο x i ~ 3’’ ~
    - · tetrazol-3-.il;-bifenii;
    3f -íbz-b3-netll~5~oxo-l-· (2, 3,4,3, 6-penfcaf 1 uoi~fe.nl 1) -I, 5- d i h i d rop1 r a zol. - 4 - i. 1 idén ] -h i d. r a z i η o ?-2’-h i orz x i -h i í e n i 1 ~ 3
    -karbonsav;
    < „ .í p·' ~ (7~ (3; 4-dif Inon-feni 1} -3-metil-t-oxe-l, 5~dé. h i d rop 1 r a z ο 1 - 4 -i1 1 d é n ] - n 2 d r a z i ·: o - 2 ! - h i d r o x i - b i f e ni 1 - 3
    -karbonsav;
    3- £ 1— (3, 4-dimet i i-feni1; - 3- (metoxi-metxi) -5-oxo-l, 5- di h i d r o orra z ο 1 - 4 - í 1 i dé n ] -b 1. d r a zé. η o} - 2f -hl. droxi-bifenii-3
    -karbonsav;
    - {Z-b - í 1 - (3 , 4-dimezii-r énül -3- ímetömi-mobil; -S-ozo-l,5-dibidropéra zol-4 -i 1 idén j -hidrazino} -2-hidroxi· 2' - ; tarra zol -3-11) -bifenii;
    - i bz - £ 1 - {3, 4 - d i f 1 u o r - f en 11 ) - 3 -ma t i 1 - 5 - οχ o -1,5 -dini dr opi ráz o.i- 4 -11 idén] -hl d ra zi no £ - 2 ~h 1.droxi - 3' ~ itetrazoi-ö-il;-bifenii;
    3- (bz- £1 - ( 3,4-óimét 1.1 -fenilé - 5-oxo-3- ( éritioo r-met i I} -1,5 - d i h ide op i a a z o 1 - 4 -1 i i dé η 1 - h i d r a z i η o} - 2 ' - h 1 dr v x 1 -bi f en 11 - 3- ka r. botsa v;
    8z~éé\V~Íi~ (3, i~dimefil-fenll) -3-isetíl-5-oxo-l, 3-d1h ídropi ra z oi-4 *i1iden|-nid r a z i η o} - 6 - f 1 ηo r-2*-hldrerí- fo i f en .11 - 3 - kar bon sa v;
    3Z - ; bz~(T~(3,4-dimetii~feniI;-ö-ozo-3-prcpil-1,5di h i d rop i r a z o i - 4 ~ i i í dán ] - h i d r a z í η o) - 2 ' - h í d r o z í -bífeníi-3·
    -karbonsav;
    ~ {foz -(1.....í 3,4-dimet i1-feníi}-5—oxo-3-propiI-1,5* α » Φ χ * * * « -ν « Φ X > * * * ♦** ♦ *** *Α V * * * ♦♦· »χ» φ* Φ Φ* ~ 20 - d i h 1 d. ropó r a s ο I - 4 - i X ide n ] - h i dra z 1 η o}· - 2 - h i d rox 1 - 3' /tat rázol.....5--11} -fcrrenr0
    - (Ad- {1 — (3,i-dimetii-fe.nil) -3- fl~met 11-1 H-pírról -3-11} -S-oxo-0 S-di-hidropirazoi-i-illdén) -hidrazíno} -2f -hioroz;·.-bl fen 12. - 3- ka roonsav;
    3-0b? - 51- (3, i-dimetii-fenil) -3- ti~Metzl~id-plrral-3~.il} ~5~ -oxo-1,5-dihidropirazöl-i-iiidén)-hidrazino)-2-hidroxi-3f-ítetrazol-S-ii)-bifenii;
    ?~00P0 i~direzri-ienii)- 3- (furán-2-il) -5-ozo-j., 5- d i h 1 dr ορ 1 ráz e l - 4 - i 0 dé n j - n ódra zi. η o } - 2? - h i d rex i - b 1 £ e n 11 - 3 -karbonsav;
    3- t.0- (1-)3, 4-dfmoti.Í-fenil} -3 - ξ furán-2-il} -5-oxo-l,ö- d 1hi d r op 1 r a z o 1 - 4 ~1 i. i dé n ] - hí dr a z i η o} - 2 -ni d r o x 1 - 3f -(tótra zol-3-11)-hífeni1;
    b- 52> -nidroxl-3 ~ )30- (3-mohi 1-5-oxo-1- (4- torirlnor-meti 1} - feni 1) -1, 5-dint dropi ra zci -4 -i1idén) -hidrazino} -bi feni 1- 3 --11}-1,1,1-trifInof-metánsznlfonamid;
    b- )2' -hidroxi-3f - {30- (1- )3-fluor-4-mai 0. -fen.il} -3-metil-5-oxo-1,5 ~di h idrop irazol-4~ i1Idén)-hidrazino}-bi feni1- 3~í 1 s — 1,1, 1-trif iuor-metánazoffonamid;
    b- (2' “hidroxf - 37 1 0-)i - fg- f iuor-í^me:t.í i-f eni 13 -3~©etíi - 3~ -αχό-1,5-dihidr opíra zol-4-iii dén)-hidr a z ino)-bifeni1-3-il) -1, 0 1-trif luor-xeranszolzonamid.;
    b- {2? -hidr ox 1 -3' b' - (1 - (3,4-d.i f 1 uor - f en i 0 - 3-me t i 1 - 5- oxo-1, o-dinidroplrazoi-s-íiidénj-hidrazino)-bifeni1-3-11}·· 0 0 1 -1 r i £ i u o r - me z. á n s z r 1fonam1d;
    b- (3' -{ ’0~ 51- )3, 4-dimetil-fenii} -3-metíl~5~oxo~0 5-dihidropírazoi-4-iiidén]-hidrazino)-23-hidroxi-bifení1-3** ♦ ** * * *
    -S 4*4 **'*·* 4**
    4* 4 »4*
    -il;-guenidin;
    3''....; gp- π „. f 9-dlmetil-f enil} -u-etil-S-oxo-l, 5~
    - di h idr opi ra zoi- 4 - i 1 idén) -hláraz zno} -2' -h „z dr orr -ba f enil- 3 -karbonsav;
    - {8- [1-(3,4 - d imát 1.1 - f e n i 1; ~ 3 - é t i 1 - 5 - ο x ο -1, 5 “didid rop árazó 1 ~ 4 - 1 1 r db n ] - h 1 d r a z 1 η o 3 - 2 - h i d r o x 13f ~
    - (tatrazol-5-11) -bifenii;
    ? „; gg ~ j a r g “áiwzf ti-férd. 11 -S-omo-ü- (t lof én-2~Od -1,5- di hidr api r a z oi --- 4 - i I idén ) - h.id r a z i η o.[ - 2:f - b idr orr - b íren i1 - 3 - karbonsav;
    3? O-eiklopropi. 1~1~ (3,4-dimetiI-fsniIJ -S-ore-l, S- d z ni d r o p i r az o 1-4--11 i dón ] - h r d r a z i η o > - 2f - h i d r o.x i - d ff e n z I. - 3 -karbonsav;
    3/ _ (3 . 4 -dzmezzi-f enÜ) -5-oxo-3- fffaxod-2-11) -1, r-diaidropirázol -4- Il idén; - hidrárano 1 -2f -nidrox.1-bzf and. 1 - 3-karbonsav;
    ü(3,4-dinétől-feni!)-5-oxo-l,5-d 1 hzdropirazd-4-züdén) -hidrazi.no) -2f -hidroxi-bi feni!-3-karbonsav;
    3f -db Λ~ p 1 -i 3:, 4-ármeri 1 -fán i 1} - .3 - < i -met. 11 - éti 1) - 5-oxo-1. , 5 -bibid rop i r e z ο 1 - 4 -11 i dér; ] -h i d r a z in o} - 2? - h i dr o x. i - b i £ e o i 1 - 3 karbonsav;
    lé- (gp-g 3™ ; (benzii-oxi; -meOiz) -1- (3, i-dzmekil-f enil 3 -5-oxo-1,5-dzhidropirazol-9-Iliden}-hzdrazino)-2'-hidroxi-b i f e n i1 -3- ka r b 0 nsav.;
    3?... .3'... 3-etzl-z-oxo--d- [9- (zrzfInor-metiü -fenii] -1, 5-dzhzdropz razol-4 -z üdén : -hádrazüo ? -2f -hi.droxi~bifenü-3~
    -karbonsav;
    f - {Ír' - [ 5-oxo-l - [ 4 - (tri f luor-met a I} - fenil ] -1,5♦* **** * χ ♦ φ **φ
    X ·*:
    « *
    VXX Φ ♦ * Χ*Φ
    -dihidrορζza201-4-Ilidéη)-kidrezinoj-2*-hidroxi-bífenií-3-karboné a v;
    3' - jd - 11 -13, 4-dímai í 1 - r end i) - 3 --- (ni d r oxi -me t r í j -ο-οχο -1,5~d 1 h id r ο p I r a z ο 1 ~ 4 - í 1 í dé π ] ~ n i dr a z i ne} ~2f - h í d r oxi - b i £ e n í i - 3 -karbonsav;
    3f ~ (Ü~{ 3- ( (benxü-oxij -metélj -3-exo-l-( 4-(trif loor~r.e 111.} - feni. 1} -5 -oxo-l, 5-dln idrop i rs zol -4 -11 idén} -hídra zina) -2:' -bidroxl -bif eniI -3—ka zbonsav;
    3' - (4F -11— í 3,4 -dime ti 1 - fari 1 } - 3 - f íré ti I - ás íf ári 1) -bei i 1.1 -5-oxo-1,5-d ih1dropira zol-9 -11idén}-h iára zino)-2 f -hibroxi-bi feni 1-3-karbont a v;
    3' - ; )/·' -·' fi - (.3, 4-dimet.fi-feni! )~S~oxo~3~ : tinién-3~íi} ~f, 5-dihidropírazol-4-ílidénj -hídrazino} üt -hidroxí-bifenil-3- kar bon-sav;
    .f ...:.ρ·... ρ..ύζ:.... 1 ... p4„. (tr ifi^or-mstil) -fenii] -3 - (tiofén-3-ilj-1,5-dihidropirazol-i-iiídénj-hídrazino)~2j-hidroxi- o í f e n í .1. - 3 - k a r b on sav;
    3' ...::gg... ('5—052:0—1— (4- ítriílüor~m.etii} - fenil)- 3- [ (metil-szuifanil) -mezül -1 , S-díhldropirazol-4-í Üdén) -hi d r a ü no j - 2r - h i d rox i-bi fan iI-3 -karbonsav?
    d- (3f' - (Ü- (1- (3,v(-dimet O-béniljüstül-3-oxo-l, 5-díhidropüazoi-4-ü.ibén] -hídrazino)-2' -hidroxi-bifenii-3~ü)---metánt zolü nemid;
    3' - { 2f - [ 1 - ; benzo f .1, 31 átess 1- 5-11.} -3 -ne t ii-S-oxo-1, 5 -di.hidropirazoi-4 -üidénl -hídrazino) -2'' -nid.roxi-bizanil-3-karbonsav?
    3f - (2f ül- ( 3, 5-dimet íl-feril ) -3-msfcí 1-5-oxo-l, 5-dihidropírazol-4-iiidén)-hídrazino}-2'~hidroxi~biíenil~3~ * *
    Χ· *** 4 Φ * ΦΦΦΦ
    Φ-Φ ·* karbonsav;
    ?··' - 4 Ad- (1~ (b-klbr-i-matil-fanil} -3-raz il-5-oxo-l, 5- d ih ί d r op i r a z ο 1 - 4 - i 1 i d é n j - h i <á r a a i no i - 2f - h i d r ο x i - b i f en i 1 - 3 -karbonsav;
    3' -(Ad- (1—(3, i-dimetil-tenl1} ~3~mezil~S-oxo~l, 5~ ~dihidrepirazol~4~iládánJ üidrazino ; -2? “hidroxi-bÍfonii-^3~fosazonsav;
    3'-; Ad-(1-(3,4~dimetii-feni1}-3-metíl-5-oxo-i,5- d ih i fa r op i r a z ο 1 - 4 - i 1 i dó n ] - h 1 d r a z i no} - 2 7 - fa i d r ο x 1 -fa i f a n i 1 ~
    -3, 4—dikarbonsav;
    3,6-díhi drox i-3'-(Ü-(1-<3,4-dima ti).-ί οη1i)~ 3-aszi1-5-oxo-l, 5-fai hloroszrazol-4-Ilidénj -hldrazi.no} -faifeni 1-3-karbonsav;
    - 4-aza- 3' ·« (Ad- ( r~ (3, 4-dimet il - f a ni 1) - S-metil-d-oxo-l ,S~
    - di h i d r op i r a z ο 1 - 4 - i 1 idéπ1 -fa i d ráz i n o j-2'-h. ifaroxi.-bi fen i1-5~
    -karbonsav;
    3f Ad- (1 — ( 3(, i-dimetii-fenil) -5—oxo-1, 5-dihidropirazoI-i-ilifaén] -fai o.raz zno} -2? -faidrozi-bifanil-d-karfaonsav;
    3·' hAd~ [1- (3, 4-dimetiI-féniÍ) -3-oetii-5-oxo-l, 5- d i fa: 1 d rop i.; 5: z ο 1 - 4 - i i i dé n ] - h i d r a e i no ( - 2 - h i d r o x i - b hí en 11 - 3—
    -szoifonsav; és
    5~((3’-(Ad-(I-f3,4-dimetii-fenil/-3-meti1-5-oxo-i,5- fa i h i far op 1 r a. z o 1 - 4 ·· i. 1 i dfan. j - h i d r a z i no} - 2’ - h i d r o xi - fa i f e n i 1 - 3 -ils-métáién]-tiazolidin-z,4-dion;
    és gyógyszerészet ideg elfogadtató sói, hidrátjai és szolvárjad. „
    Gyógyszer gyógyászati feihasznáiásra, amely egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (vij általános képletű vegye™ let alkalmazásával van előállítva, és amely egy ilyen vegyüietet tartalmaz.
    8. Gyógyszemészeti kompozíció, amely egy 1-6, igénypontok bármelyike szerinti (vl) általános képlett vegyületet és győgys zerés zet 1 lég el fogadhat ó hordo zbt tart alma z.
    9. Gyógyszerészeti kompozíció egy ezt igényié humán alanyban a vériemezke-termeiés tokozására történő felhasználásra, amely gyógyszerészeti kospoziolő egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (Vl) általános képletü vegyületet és gyógyszerészetilég elfogadható hordozót tartalmaz, és amely gyógyszerészeti kompozlóié a (VT) általános képletü vegyület gyögyászatilag hatásos mennyiségének a humán alanynak történő beadására szolgál.
    10. Gyógyszerészeti kcmpezioiő a tromhozItopénla kezelésére történő felhasználásra, amely gyógyszerészeti honpozíció egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (VT) általános képletü vegyületet és gyógyszerészetiieg elfogadható hordozóz tartalmaz.
    11. agy 3., 1. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely orális beadásra szolgál.
    12. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (VI) általános képletü vegyüietnek az alkalmazása egy srombcoizopénia kezelésére szolgáié gyógyszer előállítására..
    13. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (VT) általános képletü vegyüietnek az alkalmazása egy ezt igényit! humán alanyban a vérlemezke-termeles fokozására történő felhasználásra szolgáló gyógyszer előállítására, amely gyógyszer a (VT) általános képleté vegyület gyógyászatilag hatásos « X· ' Φ*« « Φ Φ «-ÍZ ♦ «Φ φ φ <0 mennyiségének a humán alanynak történő beadására szolgái.
    14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol. a gyógyszer orális beadásra szolgál.,
    15. Eljárás egy gycgyszerészetlieg elfogadható hordozót vagy higitöt, valamint egy 1«. igénypont szerinti (VI) általános képletü vegyület es gyógyszerészetileg elfogadható sói, hidrátjai és szolrétjai hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerészeti kompozíció előállítására, a.r«al j'elle«eare, hogy a (VT) általános képletü vegyületet érintkezésbe hozzak a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóra! vagy hígítóval.
    IS. Eljárás egy 1-n. igénypontok bármelyike szerinti ÍVl) általános képleté vegyület előállítására, azzal jsllsssgte, hogy egy (VII; általános képletü vegyületet vagy ennek védett formáját egy 0111) általános képleté vegyűlettel vagy ylhj általános képletü tankomét megfe!ei.djér;e!
    reagáltarjak v
    '.1 ·· ahol az általános képietekben
    A jelentése egy vagy tóbb karbont-, tét rázol 11 szulfonsav-, hidroxi-, motiiosoport tar, f Inoratonrral, -bHSOlCEd és
    -CÍO)NHS0/CH3 képleté osopoittal szubsztityált feni!- vagy piridilesepert; és jelent é se h1drogénet om;
    216 vagy
    E = t n f ,0- ~s
    E jelentése egy vagy több karbon;.·-, tetrazolil·-, szalíonssv~ , hídroxi-, meri lesöpörttál, f iuoratommal, -hHSO2G?3 és ~C {Cd börOtCEt képletű. csoport tel sertaztituált fenti- vagy pl. r idi lesöpör t ?
    és bármelyik esetben ·; *·>
    X és FF jelentése egymástól függetlenül hid?rogénatom, 1-6 szénatomos alkllcsoport és kelegáns rom; lő ' jelentése 1.-6 szénatomos alkllcsoport, 1-6 szénatomos alkot! csoport, t.ritluor-metil-caopcrz és halogénétóm; és jelentése adott esetben az alkilesepert, a szobsztitűéit aik.liosoporz, a tri.f iuor-met 11-osooort és a halogénét om közül kiválasztott 1-3 szubsztitnonsssl szubsztituált te η 11 cső ρ o r t -, és kívánt esetben vagy adott esetben .sóképzést végzünk,
    17. agy 9. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció egy, a koiöniastimuláiű faktorok, a elsőéinek, a kemokinek, az interieukínok vagy a cítokon receptor antagonistafc csoportjából kiválasztott hatóanyag gyógyászati lég hatásos mennyiségévei történd együttes beadásra.
    IS, A 17, igénypont szerinti kompozíció, amelyben a hatóanyag a következők csoport jábdl kerül, ki választásra: G-CSF, oM-CSF, TPO, M-OGF, EPO, Gro-béta, öt-ll, SCF, FLT3 ii garason LIE, 11,-3, 1L~6, IF-1 vagy IL-ó, illetőleg ezen hatóanyagok bármelyikének egy biológiailag aktív származéka.
    XSt in vit.ro eljárás a megakariocita-matüráeió vagy a vér J.emezke-termelés stimulációjának a fokozására, a2«al
    Λ; ΐ jslleaezvő; Hogy a IPO receptort sxpresszáló sejtek teryész.tőközegéhez egy 1. igénypert szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk hozza.
    20. in vitro eljárás a megakariocita-matnráció vagy a yérlemezke-termelés stimsaiácíójának a fokozására, axzal jeli eme x ve , hogy ős se j tek, csontveiösej tek, köldökzsinórvérsejtek (ooro-Piooa oells) vagy perifériás vér sejtek te~ nyésztöközsgéhes egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségér. adjak hozzá.
    21. in varró vagy ex vivő eljárás tenyészetben Őssejtek, csontveiösej lek, köldckzs inőr verse j tek (cord-hlood eelisj ,· perifériás vérsejtek vagy a TEG receptort, expresszálö más zlpusű sejtek türélésének es/vagy proliterációjának a fokozóna ajsjsal j e .11 em é x v e , hogy a sejtet egy i. igénypont, szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó közegben tenyésztjük.
    22. é. 21. igénypont szerinti eljárás, szsai jakiéaszze,. hogy az eljárás továbbá magában foglalja egy kolőniasrimolálo faktor, egy oitokln, egy kemokin, egy interieukin vagy egy oltokln receptor autagonista gyögyászatilag hatásos mennyiségének ez együttes beadását is.
    23. Egy 1, igénypont szerinte vegyület immunológiai adjovánskért történő felhasználásra.
    24. Egy 21. igénypont szerinti vegyület immunológiai adjuránéként történő felhasználásra és egy vakcinával és/vagy immunömcdulátorrai történő beadásra.
    25. ügy 6. igénypont szerinti, vegyület a következő osoportböl kiválasztva;
    3' - (Ab- Fi- i-iarc-borü-fonil > -3-mat i 1-5-oxo-1, o~
    -dihídropi ra:ro 1-4- i i idén j -hid r azino) -27 - bi dro x i-bíf ani 1 -3-karbonsav;
    37 -db-d 1~ {3, i-di;zozil-tenil :· -3-mati i-3-οζο-i, S~
    -dihidropira20.1-4-iiidén]-hidrazino}-ö7-flaor-27-hidroxi-bi feni1-3-karbonsav;
    37 - (b7 - ( 3-met i 1- 5-oxo-l- 14 - kér Ír 1 tor-sieti 1) -tatai j -1, 5-dlbidropirarol-l-illőén 1-hidrazino;~27-hítíroxi-bifenil-3-karbonsav; es
    37 -1 b7~ ;f 1 - (4-fl.uor-3-oetil-fenii) -3-matil-3-οχο-1,5-bibi d r ο ο 1 r a z ο 1 - 2 -11 i d é n ] - h i dr a z í η o ( - 27 - h i d r ovi - fc. i lan 11-3-karbonsav„
    A raghazaioazott;
    ívS.S.G ;
    P'tkZ V3<r::.U.i ::1-,::- Ο β;
    p;$.·: .íSs SJSp o?;·;;
HU0800710A 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoetin mimetikumok HU230487B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20708400P 2000-05-25 2000-05-25
US60/207,084 2000-05-25
US22892900P 2000-08-30 2000-08-30
US60/228,929 2000-08-30
PCT/US2001/016863 WO2001089457A2 (en) 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoietin mimetics

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0800710A2 HUP0800710A2 (hu) 2003-10-28
HU0800710D0 HU0800710D0 (en) 2009-01-28
HU230487B1 true HU230487B1 (hu) 2016-08-29

Family

ID=26901947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0800710A HU230487B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoetin mimetikumok
HU0800310A HU230387B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 TPO mimetikumként alkalmazható 3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-4-pirazolilidén]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(5-tetrazolil)-bifenil
HU0302257A HU227476B1 (en) 2000-05-25 2001-05-24 Hydrazine derivative as thrombopoietin mimetic, pharmaceutical compositions containing it, process for producing it and its intermediates

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0800310A HU230387B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 TPO mimetikumként alkalmazható 3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-4-pirazolilidén]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(5-tetrazolil)-bifenil
HU0302257A HU227476B1 (en) 2000-05-25 2001-05-24 Hydrazine derivative as thrombopoietin mimetic, pharmaceutical compositions containing it, process for producing it and its intermediates

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7160870B2 (hu)
EP (3) EP1889838B1 (hu)
JP (2) JP3813875B2 (hu)
KR (2) KR100798568B1 (hu)
CN (4) CN101343250B (hu)
AR (2) AR030696A1 (hu)
AT (2) ATE374772T1 (hu)
AU (2) AU7493801A (hu)
BE (1) BE2010C018I2 (hu)
BR (1) BRPI0111116B8 (hu)
CA (1) CA2411468C (hu)
CY (4) CY2010012I2 (hu)
CZ (1) CZ303176B6 (hu)
DE (4) DE60140224D1 (hu)
DK (3) DK1889838T3 (hu)
ES (3) ES2294000T3 (hu)
FR (1) FR10C0034I2 (hu)
HK (4) HK1055561A1 (hu)
HU (3) HU230487B1 (hu)
IL (5) IL152988A0 (hu)
LU (1) LU91681I2 (hu)
MX (1) MXPA02011621A (hu)
MY (1) MY136707A (hu)
NO (3) NO324246B1 (hu)
NZ (2) NZ522474A (hu)
PL (2) PL216528B1 (hu)
PT (3) PT1889838E (hu)
SI (3) SI1889838T1 (hu)
TW (1) TWI305207B (hu)
WO (1) WO2001089457A2 (hu)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066553A2 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
EP1370252A4 (en) * 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
AR040083A1 (es) * 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
EP1556059A4 (en) * 2002-06-06 2010-06-30 Smithkline Beecham MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
CA2495184A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thrombopoietin receptor activators and process for their production
TWI324593B (en) 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
JP4895807B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 変性疾患／損傷の治療方法
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US7753958B2 (en) * 2003-08-05 2010-07-13 Gordon Charles R Expandable intervertebral implant
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
CA2581454A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
AU2005299720B2 (en) 2004-10-25 2010-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
US8552031B2 (en) 2004-12-08 2013-10-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
EP1845090A4 (en) 2004-12-14 2009-11-11 Nissan Chemical Ind Ltd AMIDE COMPOUND AND THROMBOPOIETINE RECEPTOR ACTIVATOR
PE20070083A1 (es) 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
US7968542B2 (en) 2005-07-15 2011-06-28 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
JP5104752B2 (ja) 2005-07-20 2012-12-19 日産化学工業株式会社 ピラゾール化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2007044982A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Smithkline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
WO2007052808A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヒドラジド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2007142308A1 (ja) 2006-06-07 2007-12-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2008070583A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) * 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
EP2152811A4 (en) * 2007-04-24 2011-03-16 Glaxosmithkline Llc NEW METHODS OF PREPARING HYDROXY-1-AZODEIVATES AS TPO MIMETIKA
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
JP5393691B2 (ja) * 2007-10-09 2014-01-22 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 急性ヒト骨髄性白血病細胞を死滅させるトロンボポエチン受容体作用薬（ＴｐｏＲＡ）
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8236838B2 (en) 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009151862A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-17 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
EP2348858A4 (en) * 2008-10-16 2013-06-12 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR THE TREATMENT OF THROMBOCYTOPENIA
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
US7956048B2 (en) 2009-04-01 2011-06-07 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
WO2010129738A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
SI3127427T1 (sl) * 2009-05-29 2020-07-31 Novartis Ag Postopki dajanja spojin agonista trombopoetina
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
US8663414B2 (en) 2009-12-01 2014-03-04 Basf Se Polyurethane-based pultrusion resin system
CN101805291A (zh) * 2010-04-26 2010-08-18 西北大学 1-(4-异丙苯基)-3-甲基-5-吡唑啉酮及其制备方法和应用
KR20130101519A (ko) 2010-09-01 2013-09-13 노파르티스 아게 Ｈｄａｃ 억제제와 혈소판감소증 약물의 조합물
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2012121957A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
EP2729560A4 (en) * 2011-07-06 2014-12-03 Cellerant Therapeutics Inc MEGAKARYOCYTE PRE-PROVIDER CELLS FOR THE PRODUCTION OF BLOOD PLATES
PL2750677T3 (pl) * 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
EP2755955A4 (en) 2011-09-13 2015-08-19 Glenmark Generics Ltd METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED 3'-HYDRAZIN BIPHENYL-3-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS
WO2013049605A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
WO2013055949A2 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic bax
CN109293551A (zh) 2011-11-14 2019-02-01 利亘制药公司 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
CA2858069C (en) 2011-12-08 2020-02-11 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
US9409906B2 (en) 2012-01-27 2016-08-09 Universite De Montreal Pyrimido[4,5-B]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
CN103360317B (zh) * 2012-04-11 2016-12-14 齐鲁制药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
JP2015154715A (ja) * 2012-05-22 2015-08-27 国立大学法人旭川医科大学 ヒト単核球由来の新規血管再生細胞群及びその分化誘導法
US20140047572A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 University Of Rochester Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury
WO2014150252A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
EP2799425A1 (en) 2013-04-29 2014-11-05 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
US9770437B2 (en) 2013-09-02 2017-09-26 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
ITMI20131782A1 (it) * 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
CN104628647A (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 上海医药工业研究院 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN103819406B (zh) * 2014-03-17 2015-04-08 苏州明锐医药科技有限公司 艾曲波帕的制备方法
CA2946446C (en) 2014-04-22 2020-11-03 Universite De Montreal Pyrido-pyrrolo-pyrimidine and pyrido-indole compounds, pharmaceutical compositions containing same and their use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells and/or hematopoietic progenitor cells
CN105085276A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 艾曲波帕中间体及其制备方法和应用
CN105085287A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
BR112017000922A2 (pt) 2014-07-17 2018-01-16 Chdi Foundation, Inc. métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv
WO2016035018A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
CA2966150A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber
CN104829593B (zh) * 2015-03-26 2017-08-25 苏州福来兹检测科技有限公司 一种用于检测溶液中金属离子含量的有机化合物及其应用
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
MX2018012870A (es) 2016-04-21 2019-03-28 Basf Se Metodo para la produccion de productos pultruidos a base de poliuretano.
CA3029450C (en) 2016-06-27 2021-07-13 The General Hospital Corp Dba Massachusetts General Hospital Stimulating platelet generation by activating mitochondrial biogenesis
US20200079958A1 (en) 2017-03-09 2020-03-12 Basf Se Polyurethane formulations for the production of composite elements
CN107021928B (zh) * 2017-04-01 2022-11-18 常州制药厂有限公司 艾曲波帕新的中间体及其制备方法和应用
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
EP3692021A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) * 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
CN110467531B (zh) * 2018-05-09 2022-04-19 新发药业有限公司 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
US11161821B2 (en) * 2018-06-01 2021-11-02 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Eltrombopag olamine and its intermediates
EP3604285B1 (en) 2018-08-02 2020-06-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
JP2022517211A (ja) * 2019-01-08 2022-03-07 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 二環式置換ピラゾロンアゾ誘導体の投与レジメン
CA3143873C (en) 2019-07-04 2023-09-19 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof
JP7083793B2 (ja) * 2019-09-10 2022-06-13 Ｊｆｅケミカル株式会社 パラターフェニルテトラカルボン酸およびパラターフェニルテトラカルボン酸二無水物の製造方法
US20210169854A1 (en) 2019-09-20 2021-06-10 Novartis Ag 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN114341112A (zh) * 2019-10-21 2022-04-12 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
CN114341113A (zh) * 2019-10-21 2022-04-12 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
AU2020397233A1 (en) 2019-12-06 2022-06-30 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
WO2021110942A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN113336704B (zh) * 2021-06-11 2022-10-11 上海大学 丹参素衍生物及其制备方法和医药用途
CN114507186A (zh) * 2021-12-02 2022-05-17 天津力生制药股份有限公司 一种艾曲波帕的制备方法
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (hu)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) * 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0854052B1 (en) * 1993-12-28 2000-03-22 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal-transfer recording sheet using a specific dye
SG47030A1 (en) * 1994-01-03 1998-03-20 Genentech Inc Thrombopoietin
PL178384B1 (pl) 1994-02-14 2000-04-28 Univ Washington Wydzielone białko, wydzielone cząsteczki polinukleotydowe, wektor ekspresji, hodowana komórka, kompozycja farmaceutyczna do stymulacji wytwarzania płytek krwi u ssaka, sposób wytwarzania białka homeopoezyjnego, sposób otrzymywania przeciwciał, sposób stymulacji i namnażania komórek
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
EP1961760A3 (en) 1995-06-07 2008-09-03 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
WO1999022733A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Smithkline Beecham Corporation Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2380206A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
DE60025632T2 (de) * 1999-09-10 2006-08-10 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietin-mimetika
JP2003509462A (ja) * 1999-09-24 2003-03-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポイエチン模倣物
AU1462201A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2160560T1 (es) 1999-11-10 2001-11-16 Curacyte Ag Colorantes o,o'-dihidroxi-azoicos como constituyentes de medicamentos para el tratamiento de trombopenias.
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AR030273A1 (es) 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US6642265B1 (en) * 2000-09-08 2003-11-04 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CA2436288A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
AU2002241734B2 (en) 2000-12-21 2006-02-23 Ligand Pharmaceuticals Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
EP1354880A4 (en) 2001-01-26 2004-08-25 Shionogi & Co HALOGEN COMPOUNDS HAVING AGONISM TOWARDS THROMBOPOIETIN RECEPTOR
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
US6560161B1 (en) * 2001-08-30 2003-05-06 Micron Technology, Inc. Synchronous flash memory command sequence
AU2002333114B2 (en) 2001-11-30 2008-09-04 Qlt Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
US20040176372A1 (en) 2002-03-01 2004-09-09 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
EP1556059A4 (en) * 2002-06-06 2010-06-30 Smithkline Beecham MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
TWI324593B (en) * 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
JP2006514951A (ja) 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
JP4895807B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 変性疾患／損傷の治療方法
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AU2005299720B2 (en) * 2004-10-25 2010-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
WO2007044982A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Smithkline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
WO2008070583A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics

Also Published As

Publication number Publication date
CA2411468C (en) 2008-04-15
PL216528B1 (pl) 2014-04-30
US7160870B2 (en) 2007-01-09
DE60130760T2 (de) 2008-07-17
CY2010012I2 (el) 2020-05-29
DE122010000037I1 (de) 2011-01-27
EP1864981B8 (en) 2009-11-11
HU230387B1 (hu) 2016-03-29
SI1864981T1 (sl) 2009-12-31
US7332481B2 (en) 2008-02-19
IL152988A0 (en) 2003-06-24
IL193618A0 (en) 2009-02-11
CN101343250B (zh) 2011-09-21
ES2294000T3 (es) 2008-04-01
EP1889838B1 (en) 2009-10-14
FR10C0034I1 (hu) 2010-06-08
PL393259A1 (pl) 2011-07-04
US20080214640A1 (en) 2008-09-04
NO2010017I1 (no) 2010-09-20
US7648971B2 (en) 2010-01-19
EP1889838A1 (en) 2008-02-20
EP1294378B1 (en) 2007-10-03
BRPI0111116B8 (pt) 2021-05-25
SI1294378T1 (sl) 2008-02-29
US7473686B2 (en) 2009-01-06
PT1864981E (pt) 2009-08-31
IL193617A0 (en) 2009-02-11
NO2020040I1 (no) 2020-11-19
TWI305207B (en) 2009-01-11
MXPA02011621A (es) 2004-05-17
AR030696A1 (es) 2003-09-03
PT1889838E (pt) 2010-01-19
ATE445606T1 (de) 2009-10-15
WO2001089457A3 (en) 2002-03-07
HK1055561A1 (en) 2004-01-16
CN101343251B (zh) 2011-11-09
NZ522474A (en) 2004-10-29
ATE374772T1 (de) 2007-10-15
DE60130760D1 (de) 2007-11-15
CN100423721C (zh) 2008-10-08
LU91681I9 (hu) 2019-01-03
DE60140224D1 (de) 2009-11-26
PL218617B1 (pl) 2015-01-30
US7439342B2 (en) 2008-10-21
HK1113057A1 (en) 2008-09-19
HK1117825A1 (en) 2009-01-23
NZ533308A (en) 2005-10-28
PT1294378E (pt) 2008-01-09
HU227476B1 (en) 2011-07-28
US7335649B2 (en) 2008-02-26
IL193619A0 (en) 2009-02-11
US7452874B2 (en) 2008-11-18
US20080090787A1 (en) 2008-04-17
NO20025566L (no) 2003-01-22
AU7493801A (en) 2001-12-03
FR10C0034I2 (fr) 2011-04-29
EP1864981B1 (en) 2009-07-22
US7674887B2 (en) 2010-03-09
ES2334843T3 (es) 2010-03-16
DK1864981T3 (da) 2009-09-07
US20070129338A1 (en) 2007-06-07
HU0800710D0 (en) 2009-01-28
IL193617A (en) 2013-06-27
US20070179192A1 (en) 2007-08-02
CN101343251A (zh) 2009-01-14
US20090155203A1 (en) 2009-06-18
NO20025566D0 (no) 2002-11-20
CZ20023852A3 (cs) 2003-05-14
CY2010012I1 (el) 2012-01-25
CN101342169A (zh) 2009-01-14
WO2001089457A2 (en) 2001-11-29
JP3813875B2 (ja) 2006-08-23
US20040019190A1 (en) 2004-01-29
PL359270A1 (en) 2004-08-23
DK1294378T3 (da) 2008-01-28
NO324246B1 (no) 2007-09-17
JP4546919B2 (ja) 2010-09-22
CN101343250A (zh) 2009-01-14
CN1444477A (zh) 2003-09-24
JP2003534257A (ja) 2003-11-18
HUP0302257A3 (en) 2007-03-28
CA2411468A1 (en) 2001-11-29
CY1109435T1 (el) 2014-08-13
BE2010C018I2 (hu) 2020-08-20
JP2006137764A (ja) 2006-06-01
CY1107087T1 (el) 2012-01-25
NO2010017I2 (no) 2012-06-11
KR100798568B1 (ko) 2008-01-28
KR20070087255A (ko) 2007-08-27
US20090176973A1 (en) 2009-07-09
HUP0800710A2 (hu) 2003-10-28
AU2001274938C1 (en) 2006-09-28
BR0111116A (pt) 2003-04-08
AR066036A2 (es) 2009-07-22
AU2001274938B2 (en) 2006-01-19
EP1864981A1 (en) 2007-12-12
BR0111116B1 (pt) 2013-10-08
KR100847172B1 (ko) 2008-07-17
HUP0302257A2 (hu) 2003-10-28
LU91681I2 (fr) 2010-06-21
SI1889838T1 (sl) 2010-02-26
US20090176746A1 (en) 2009-07-09
US7790704B2 (en) 2010-09-07
DE60139354D1 (de) 2009-09-03
MY136707A (en) 2008-11-28
EP1294378A2 (en) 2003-03-26
KR20030060773A (ko) 2003-07-16
DK1889838T3 (da) 2010-02-08
CY1109730T1 (el) 2014-09-10
CZ303176B6 (cs) 2012-05-16
ES2328179T3 (es) 2009-11-10
US20080090996A1 (en) 2008-04-17
IL152988A (en) 2009-02-11
HK1056114A1 (zh) 2004-02-06
EP1294378A4 (en) 2004-01-28
HU0800310D0 (en) 2008-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230487B1 (hu) Thrombopoetin mimetikumok
JP7033079B2 (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
CA2701959C (en) Inhibitors of kinase activity
EP1586571B3 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2010222589B2 (en) Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
US12054498B2 (en) Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
JP6093903B2 (ja) トリプトファン代謝によって媒介される免疫抑制の阻害剤
EP1828192B1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2597972T3 (es) Modulador del receptor de glucagón
EA021025B1 (ru) Соединения, эффективные в качестве ингибиторов ксантиноксидазы, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
WO2018090869A1 (zh) 酰胺衍生物及其在药物中的应用
TW200808746A (en) Triazole compounds that modulate HSP90 activity
TW200804313A (en) Triazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
EA018988B1 (ru) Активаторы глюкокиназы
TW200533664A (en) Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
UA125123C2 (uk) Фенільні похідні як модулятори pge2 рецепторів
US20100099681A1 (en) Substituted 5-aminopyrazoles and use thereof
MXPA02005539A (es) Derivados de heterociclo-alquilsulfonil-pirazol como agentes anti-inflamatorios/analgesicos.
PT97581B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1h-substtuido-1,2,4-triazole, uteis para o tratamento de perturbacoes cardiovasculares
WO2009086731A1 (zh) 新型苯并咪唑类化合物
JP2018527331A (ja) 新規な縮合したピリミジノン及びトリアジノン誘導体、それらの調製方法、並びに抗真菌薬及び／又は抗寄生虫薬としてのそれらの治療での使用
JP2022517418A (ja) アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
JPH09504804A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗薬としての新規なピラゾール誘導体
JP2022534902A (ja) Ｂａｘ阻害剤およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US

GB9A Succession in title

Owner name: NOVARTIS AG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US; GLAXOSMITHKLINE LLC, US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees