CN105085287A - 3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法 - Google Patents

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徐浩
吴雪松
岑均达
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Abstract

本发明公开了一种3ˊ-氨基-2ˊ-羟基-[1,1ˊ-联苯]-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：1)2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯和3-羧基苯硼酸发生suzuki偶联得到3ˊ-硝基-2ˊ-苄氧基-[1,1ˊ-联苯]-3-羧酸；2)将3ˊ-硝基-2ˊ-苄氧基-[1,1ˊ-联苯]-3-羧酸在Pd/C催化下氢化和脱苄基得到目标产物。与现有技术相比，本发明方法原料易得，毒性小，且反应步骤短，收率是现有技术的两倍多，大大节约了成本，适合工业上大规模生产应用。

Description

3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法技术领域。
背景技术
艾曲波帕是刺激巨核细胞增殖和分化的小分子、非肽血小板生成素(TPO)受体激动剂。艾曲波帕以双乙醇胺盐的形式由GlaxoSmithKline和LigandPharmaceuticals以商品名出售，用于治疗导致血小板减少的疾病。艾曲波帕的化学名称为3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯基甲酸，具有以下化学结构：
在化合物专利WO2001089457A2中报道3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的合成，该法以2-硝基-6-溴苯酚为原料，和碘甲烷反应来保护酚羟基，再和3-羧基苯硼酸偶联，再在氢溴酸中脱保护，最后钯碳催化氢化得到3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸。该法需要用到剧毒的且不易购买的碘甲烷，步骤较多，suzuki偶联收率仅为47％，总收率仅为28％，不适合大规模生产。
因此需要一种原料易得，收率高，适合大规模生产的方法。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种全新的原料易得，收率高，适合大规模生产3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
1)2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯和3-羧基苯硼酸发生suzuki偶联得到3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸
2)将3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸在Pd/C催化下氢化和脱苄基得到目标产物
上述3'‐氨基‐2'‐羟基‐[1,1'‐联苯]‐3‐羧酸的制备方法，步骤1)中suzuki偶联选用钯催化剂所述的钯催化剂可以为醋酸钯、[1,1'‐双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯或其他适合的催化剂；优选[1,1'‐双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，反应时间短，收率高。使用的溶剂包括甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环等和水的混合溶剂等；优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂，能进一步提高收率。使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾等，优选碳酸钠或碳酸钾。
上述3'‐氨基‐2'‐羟基‐[1,1'‐联苯]‐3‐羧酸的制备方法，步骤2)中催化剂钯碳的用量增多时，反应速度加快。
上述3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，进一步的，步骤1)原料2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯通过式2-硝基-6-溴苯酚和卤苄在碱性条件下发生亲核取代反应得到，其中X代表Br或Cl
上述亲核反应中使用的溶剂包括酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和乙腈等，优选乙腈。所用的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选碳酸钠或碳酸钾。采用优选的溶剂和碱时，可以进一步提高产品的收率和纯度。
本发明的有益效果：本发明3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸制备方法与现有技术相比，原料易得，毒性小，且反应步骤短，收率是现有技术的两倍多，大大节约了成本，适合工业上大规模生产应用。
具体实施方式
实施例1-3：2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯的制备
2-硝基-6-溴苯酚10.9g(50mmol)，溴化苄9g(52mmol)，碳酸钾7.6g(55mmol)混合在乙腈(120ml)中回流反应3小时至反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩至干得到浓缩物，加乙酸乙酯(100ml)溶解，用水(50ml)，饱和食盐水(50ml)洗，干燥，浓缩至干得到黄色晶体15g，收率97.4％。
将2-硝基-6-溴苯酚(4.36g)、溴化苄(3.6g)、碳酸钾(4.14g)与四氢呋喃(50ml)混合，回流搅拌3小时，冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)，分液，水层用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得到标题化合物2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯5.9g，收率95.7％。
将2-硝基-6-溴苯酚(13.08g)、溴化苄(10.8g)、碳酸钾(12.42g)与乙腈(150ml)混合，回流搅拌3小时，冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(90ml)和水(150ml)，分液，水层用乙酸乙酯(70ml×2)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得到标题化合物2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯18.1g，收率97.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.58(dd,J＝7.7,1.4Hz,2H),7.47–7.37(m,3H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),5.23(s,2H).ESI-MS(m/z):331[M+Na]+
实施例4-5：3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备
将实施例1中得到的化合物12.32g(40mmol)，3-羧基苯硼酸7.97g(48mmol)，碳酸钾8.28g(60mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯2.04g(2.8mmol)，混合在1,4-二氧六环(200ml)和水(40ml)中60℃氮气保护反应4小时，冷却过滤，浓缩掉1,4-二氧六环，加水(100ml),用1mol/L稀盐酸调PH至酸性，有固体析出，过滤得到深褐色固体14g。用异丙醇(60ml)和水(20ml)重结晶，最后得到淡褐色固体11.5g，收率82.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.62(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.20(m,3H),7.05(dd,J＝6.6,2.5Hz,2H),4.66(s,2H).ESI-MS(m/z):348[M-H]-
2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯(12.32g)、3-羧基苯硼酸(7.97g)、碳酸钠(6.36g)、醋酸钯(0.63)混合在1,4-二氧六环(200ml)和水(40ml)中60℃氮气保护反应12小时，冷却过滤，浓缩掉1,4-二氧六环，加水(100ml),用1mol/L稀盐酸调PH至酸性，有固体析出，过滤得到粗品7.3g。用异丙醇(60ml)和水(20ml)重结晶，最后得到标题化合物3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸5.1g，收率36.5％。
实施例6-7：3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备
将实施例4中得到的化合物10.47g(30mmol)溶于乙酸乙酯(350ml)中，加入10％钯碳1.05g，50℃加压通氢气反应10小时，冷却，过滤，浓缩至干得到黄色固体6.6g。收率96％。
将实施例4中得到的化合物10.47g(30mmol)溶于乙酸乙酯(350ml)中，加入10％钯碳2.1g，50℃加压通氢气反应8小时，冷却，过滤，浓缩至干得到黄色固体6.7g。收率97.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8Hz,1H),7.26(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):228[M-H]-。

Claims (9)

1.一种3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
1)2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯和3-羧基苯硼酸发生suzuki偶联得到3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸
2)将3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸在Pd/C催化下氢化和脱苄基得到目标产物
2.如权利要求1所述的3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1)suzuki偶联反应选用钯催化剂。
3.如权利要求2所述的3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或四(三苯基膦)钯。
4.如权利要求3所述的3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。
5.如权利要求1所述的3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1)使用的溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
6.如权利要求1所述的3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1)使用的碱为碳酸钠或碳酸钾。
7.如权利要求1-6任意所述的3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1)原料2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯通过式2-硝基-6-溴苯酚和卤苄在碱性条件下发生亲核取代反应得到，其中X代表Br或Cl
8.如权利要求7所述的3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，其特征在于亲核反应使用的溶剂为乙腈。
9.如权利要求7所述的3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，其特征在于亲核反应使用的碱为碳酸钠或碳酸钾。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101343250A (zh) * 2000-05-25 2009-01-14 史密丝克莱恩比彻姆公司 血小板生成素模拟物
WO2012053768A2 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Aryloxyphenoxyacetyl-based compound having hif-1 inhibition activity, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient
WO2013049605A1 (en) * 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag

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