ES2328179T3 - Mimeticos de la trombopoyetina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es: 3''-{N''-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2-hidroxi-3''-(tetrazol-5-il)bifenilo y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Miméticos de la trombopoyetina.
Esta invención se refiere a miméticos de la
trombopoyetina (TPO) y su uso como estimuladores de la trombopoyesis
y la megacariocitopoyesis.
Los megacariocitos son células derivadas de la
médula ósea, que son responsables de producir plaquetas circulantes
en la sangre. Aunque comprenden < 0,25% de las células de la
médula ósea en la mayoría de las especies, tienen > 10 veces el
volumen de las células de la médula típicas. Véase Kuter y col.
Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994).
Los megacariocitos sufren un proceso conocido como endomitosis, por
el cual replican sus núcleos pero no sufren la división celular y,
de este modo, dan lugar a células poliploides. En respuesta a una
disminución del recuento de plaquetas, el índice endomitótico
aumenta, se forman megacariocitos más ploides y el número de
megacariocitos puede aumentar hasta 3 veces. Véase Harker J. Clin.
Invest. 47: 458-465 (1968). En contraste con ello,
en respuesta a un recuento de plaquetas elevado, el índice
endomitótico disminuye, se forman megacariocitos menos ploides, y el
número de megacariocitos puede disminuir en un 50%.
El mecanismo de retroalimentación fisiológica
exacto por el cual la masa de plaquetas circulantes regula el
índice endomitótico y el número de megacariocitos de médula ósea no
se conoce. Ahora se piensa que el factor trombopoyético circulante
implicado en la mediación de este bucle de retroalimentación es la
trombopoyetina (TPO). Más específicamente, se ha demostrado que la
TPO es el principal regulador humoral en situaciones que implican
trombocitopenia. Véase, por ejemplo, Metcalf Nature 369:
519-520 (1994). En varios estudios se ha mostrado
que la TPO incrementa los recuentos de plaquetas, incrementan el
tamaño de las plaquetas e incrementan la incorporación de isótopos
en las plaquetas de animales receptores. Específicamente, se piensa
que la TPO afecta a la megacariocitosis de varias formas: (1)
produce incrementos en el tamaño y el número de los megacariocitos;
(2) produce un incremento en el contenido del ADN, en forma de
poliploidía, en los megacariocitos; (3) incrementa la endomitosis
en los megacariocitos; (4) produce una mayor maduración de los
megacariocitos; y (5) produce un incremento en el porcentaje de
células precursoras en forma de células pequeñas positivas para la
acetilcolinesterasa, en la médula ósea.
Dado que las plaquetas (trombocitos) son
necesarias para la coagulación de la sangre y cuando su número es
muy bajo, un paciente se encuentra en riesgo de muerte por
hemorragia catastrófica, la TPO tiene una potencial aplicación útil
en tanto el diagnóstico como el tratamiento de varios trastornos
hematológicos, por ejemplo enfermedades principalmente debido a
defectos en las plaquetas (véase Harker y col. Blood 91:
4427-4433 (1998)). Los estudios clínicos en marcha
con TPO han indicado que la TPO se puede administrar con seguridad a
los pacientes (véase, Basser y col. Blood 89:
3118-3128 (1997); Fanucchi y col. New Engl. J. Med.
336: 404-409 (1997)). Además, recientes estudios
han proporcionado una base para la proyección de la eficacia del
tratamiento con TPO en el tratamiento de la trombocitopenia y,
particularmente, la trombocitopenia resultante de quimioterapia,
radioterapia o transplante de médula ósea como tratamiento de cáncer
o linfomas. (Véase Harker, Curr. Opin. Hematol. 6:
127-134 (1999)).
El gen codificador de la TPO se ha clonado y
caracterizado. Véase Kuter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
91:11104-11108 (1994); Barley y col., Cell 77
1117-1124 (1994); Kaushansky y col., Nature
369:568-571 (1994); Wendling y col., Nature 369:
571-574 (1994); y Sauvage y col., Nature 369:
533-538 (1994). La trombopoyetina es una
glicoproteína con al menos dos formas, con masas moleculares
aparentes de 25 kDa y 31 kDa, con una secuencia aminoacídica en el
extremo N común. Véase, Baatout, Haemostasis 27: 1-8
(1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754
(1998). La trombopoyetina parece tener dos regiones distintas
separadas por un potencial sitio de escisión
Arg-Arg. La región amino-terminal
está altamente conservada en el hombre y los ratones, y tiene
alguna homología con la eritropoyetina y el
interferón-a y el interferón-b. La
región carboxi-terminal muestra amplia divergencia
entre especies.
Se han descrito las secuencias de ADN y las
secuencias peptídicas codificadas para el receptor de la TPO humano
(TPO-R; también conocido como
c-mpl). (Véase, Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 89: 5640-5644 (1992)). El TPO-R
es un miembro de la familia de los receptores del factor de
crecimiento de hematopoyetina, una familia que se caracteriza por
un diseño estructural común del dominio extracelular, incluidos los
residuos C conservados en la porción N-terminal y
un motivo WSXWS cerca de la región transmembrana. (Véase Bazan,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)).
La evidencia de que este receptor desempeña un papel funcional en la
hematopoyesis incluye observaciones de que su expresión está
restringida al bazo, la médula ósea o el hígado fetal en ratones
(véase Souyri y col. Cell 63: 1137-1147 (1990)) y a
megacariocitos, plaquetas y células CD34+ en seres humanos (véase
Methia y col. Blood 82: 1395-1401 (1993)). Otra
evidencia para el TPO-R como regulador clave de la
megacariopoyesis es el hecho de que la exposición de las células
CD34+ a oligonucleótidos sintéticos antisentido del ARN de
TPO-R inhibe de forma significativa la aparición de
colonias de megacariocitos sin afectar a la formación de colonias
eritroides o mieloides. Algunos trabajadores postulan que el
receptor funciona como un homodímero, similar a la situación con
los receptores para G-CSF y eritropoyetina. (véase
Alexander y col. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)).
La lenta recuperación de los niveles de
plaquetas en pacientes que sufren trombocitopenia es un problema
grave y ha llevado a la urgencia en la búsqueda de un agonista del
factor de crecimiento en sangre capaz de acelerar la regeneración de
plaquetas (véase Kuter, Seminars in Hematology, 37: Supp 4:
41-49 (2000)).
\newpage
Sería deseable proporcionar compuestos que
permitan el tratamiento de la trombocitopenia actuando como un
mimético de la TPO.
Como se desvela en la presente memoria
descriptiva, inesperadamente se ha descubierto que ciertos derivados
de hidroxi-1-azobenceno son eficaces
como agonistas del receptor de la TPO, son potentes miméticos de la
TPO.
Esta invención se refiere al compuesto:
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hi-drazina}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenil;
(en lo sucesivo denominado Compuesto A) y sus sales, hidratos,
solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables. Este compuesto
entra dentro del ámbito de la Fórmula de Referencia (I):
en la
que:
R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan,
cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4},
-C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo,
arilo sustituido, alquilo sustituido,
S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, -OH
protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico,
ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y un sustituyente de
metileno heterocíclico tal como se representa con la Fórmula de
Referencia (III),
en la
que,
p es 0-6,
n es 0-2,
V, W, X y Z se seleccionan, cada uno de forma
independiente, de O, S y NR^{16}, en la que R^{16} se selecciona
de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,
R^{4} se selecciona de: hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo
sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo
C_{1}-C_{12} sustituido, y
R^{5} y R^{6} se seleccionan, cada uno de
forma independiente, de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo C_{3-6} y arilo, o
R^{5} y R^{6} tomados junto con el nitrógeno
al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros
que contiene hasta otro heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y
nitrógeno.
m es 0-6; y
\newpage
AR es un anillo aromático cíclico o policíclico
que contiene de 3 a 16 átomos de carbono y que, opcionalmente,
contiene uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando el
número de átomos de carbono es 3, el anillo aromático contiene al
menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4,
el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo, y
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo compuesto por alquilo, alquilo sustituido, arilo,
cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, ariloxi, oxo, hidroxi,
cicloalquilo, aciloxi, amino, N-acilamino, nitro,
ciano, halógeno, -C(O)OR^{4},
-C(O)NR^{10}R^{11},
-S(O)_{2}NR^{10}R^{11},
-S(O)_{n}R^{4} y -OH protegido,
en el que n es 0-2,
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
R^{10} y R^{11} son, de forma independiente,
hidrógeno, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: Alcoxi, aciloxi, ariloxi,
amino, N-acilamino, oxo, hidroxi,
-C(O)OR^{4}, -S(O)_{n}R^{4},
-C(O)NR^{4}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{4}R^{4}, nitro, ciano,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo
sustituido y -OH protegido, o
R^{10} y R^{11} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a
6 miembros que contiene hasta otro heteroátomo seleccionado de entre
oxígeno y nitrógeno, en el que R4 es como se ha descrito en lo que
antecede y n es 0-2;
y sus sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables; con la condición de que al menos uno
de R, R^{1}, R^{2} y R_{3} es un grupo arilo o un sustituyente
metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere al uso de
Compuesto A en la fabricación de un medicamento para tratar la
trombocitopenia.
La presente invención también se refiere al
descubrimiento de que el Compuesto A es activo como agonista del
receptor de TPO.
En otro aspecto de la invención se proporciona
nuevos procedimientos y nuevos productos intermedios útiles en la
preparación del compuesto mimético de la TPO de la presente
invención.
En la presente invención se incluyen
composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador
farmacéutico y compuesto útiles en los procedimientos de la
invención.
También se incluyen en la presente invención
procedimientos para co-administrar los compuestos
miméticos de la TPO de la presente invención con otros ingredientes
activos.
La presente invención se refiere al Compuesto A
tal y como se ha descrito en lo que antecede.
El compuesto A también entra dentro del ámbito
de la Fórmula de Referencia (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan,
cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4},
-C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo,
arilo sustituido, alquilo sustituido,
S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, -OH
protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico,
ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y un sustituyente de
metileno heterocíclico tal como se representa con la Fórmula de
Referencia (III),
en la
que:
p es 0-6,
n es 0-2,
V, W, X y Z se seleccionan, cada uno de forma
independiente, de O, S y NR^{16}, en la que R^{16} se selecciona
de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
R^{5} y R^{6} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo C_{3-6} y arilo, o R^{5} y R^{6}
junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo
saturado de 5 a 6 miembros que contienen hasta un heteroátomo
distinto seleccionado de oxígeno y nitrógeno.
R^{15} se selecciona del grupo constituido por
alquilo, arilo C_{1}-C_{12}, hidroxi, alcoxi,
alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}
sustituido y halógeno;
m es 0-6; y
Y se selecciona de alquilo, alquilo sustituido y
anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 14
átomos de carbono y que opcionalmente contiene de uno a tres
heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de
carbono es 3, el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos
y cuando el número de átomos es 4, el anillo aromático contiene al
menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, hidroxi, ariloxi, alcoxi, cicloalquilo, nitro, ciano,
halógeno y -OH protegido;
y sus sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables; con la condición de que al menos uno
de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo arilo o un sustituyente
metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula de
Referencia (III).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto A está incluido en las
composiciones farmacéuticas de la invención y se usa en los
procedimientos de la invención.
Con el término "hidroxi protegido" o "-OH
protegido", como se usa en la presente memoria descriptiva, se
quiere decir los grupos alcohólicos u
OH-carboxílico que se pueden proteger mediante
grupos bloqueantes convencionales en la técnica como los descritos
en "Protective Groups In Organic Synthesis" by Theodora W.
Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York. Los
compuestos que contienen grupos hidroxi protegidos también pueden
ser útiles como productos intermedios en la preparación de los
compuestos farmacéuticamente activos de la invención.
Con el término "arilo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, se quiere decir un anillo aromático
cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y
que, opcionalmente contiene de uno a cinco heteroátomos, con la
condición de que cuando el número de átomos de carbono es 1, el
anillo aromático contiene al menos cuatro heteroátomos, cuando el
número de átomos de carbono es 2, el anillo aromático contiene al
menos tres heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono es 3,
el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el
número de átomos de carbono es 4, el anillo aromático contiene al
menos un heteroátomo.
Con el término "arilo
C_{1}-C_{12}", como se usa en la presente
memoria descriptiva, se quiere decir, a menos que se defina lo
contrario, fenilo, naftaleno,
3,4-metilenodioxifenilo, piridina, bifenilo,
quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrolo,
pirazol, imidazol y tetrazol.
Cuando se hace referencia a los compuestos de la
Fórmula de Referencia (I) y (II), el término "sustituido" como
se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir, a menos
que se defina lo contrario, que la fracción química sujeto tiene
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
-CO_{2}R^{20}, arilo,
-C(O)NHS(O)_{2}R^{20},
-NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8},
-S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, trifluorometilo, -OH protegido y un sustituyente metileno heterocíclico tal y como se representa con la Fórmula de Referencia (III).
-NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8},
-S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, trifluorometilo, -OH protegido y un sustituyente metileno heterocíclico tal y como se representa con la Fórmula de Referencia (III).
en la que g es 0-6;
R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{20} se selecciona de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo;
R^{21} y R^{22} se seleccionan de forma independiente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y
trifluorometilo; V, W, X y Z se seleccionan, cada uno de forma
independiente, de O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona
de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido; y n
es
0-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el término "alcoxi" como s usa en la
presente memoria descriptiva, se quiere decir
-O-alquilo, en el que alquilo es como se ha descrito
en la presente memoria descriptiva, incluidos -OCH_{3} y
-OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
El término "cicloalquilo", como se usa en
la presente memoria descriptiva, se quiere decir, a menos que se
defina lo contrario, un C_{3}-C_{12} no
aromático, insaturado o saturado, cíclico o policíclico
Ejemplos de sustituyentes cicloalquilo y
cicloalquilo sustituido como se usa en la presente memoria
descriptiva incluyen: ciclohexilo,
4-hidroxiciclohexilo,
2-etilciclohexilo,
propil-4-metoxiciclohexilo,
4-metoxiciclohexilo,
4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo y
ciclopentilo.
Con el término "aciloxi", como se usa en la
presente memoria descriptiva, se quiere decir
-OC(O)alquilo, en el que alquilo es tal y como se ha
descrito en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de
sustituyentes aciloxi, tal y como se usan en la presente memoria
descriptiva, incluyen: -OC(O)CH_{3}, -
OC(O)CH(CH_{3})_{2} y
-OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Con el término
"N-acilamino", como se usa en la presente
memoria descriptiva, se quiere decir
N(H)C(O)alquilo, en el que alquilo es
tal y como se ha descrito en la presente memoria descriptiva.
Ejemplos de sustituyentes N-acilamino, tal y como
se usan en la presente memoria descriptiva, incluyen:
-N(H)C(O)CH_{3},
-N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2}
y N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "ariloxi", como se usa en la
presente memoria descriptiva, se quiere decir -Oarilo, en la que
arilo es fenilo, naftilo, 3,4-metilenodioxifenilo,
piridilo o bifenilo opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, trifluorometilo, aciloxi, amino,
N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8},
-S(O)_{n}R^{8}, nitro, ciano, halógeno y OH
protegido, en el que g es 0-6, R^{8} es hidrógeno
o alquilo, y n es 0-2. Ejemplos de sustituyentes
ariloxi como se usan en la presente memoria descriptiva incluyen:
fenoxi, 4-fluorofeniloxi y bifeniloxi.
Con el término "heteroátomo", como se usa
en la presente memoria descriptiva, se quiere decir oxígeno,
nitrógeno o azufre.
Con el término "halógeno", como se usa en
la presente memoria descriptiva, se quiere decir un sustituyente
seleccionado de entre bromo, yodo, cloro y flúor.
\newpage
Con el término "alquilo" y sus derivados y
en todas las cadenas de carbono, como se usa en la presente memoria
descriptiva, se quiere decir una cadena de hidrocarburo lineal o
ramificada, saturada o insaturada, y, a menos que se defina lo
contrario, la cadena de carbono contendrá de 1 a 12 átomos de
carbono. Ejemplos de sustituyentes alquilo, tal y como se usan en
la presente memoria descriptiva, incluyen: -CH_{3},
-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
-CH=CH_{2} y -C\equivC-CH_{3}.
Con el término "tratar" y sus derivados,
tal y como se usan en la presente memoria descriptiva, se quiere
decir terapia profiláctica y terapéutica.
El compuesto A está incluido en las
composiciones farmacéuticas de la invención y se usa en los
procedimientos de la invención. Cuando hay presente un grupo -COOH
u -OH, se pueden emplear ésteres farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo metilo, etilo, pivaloiloximetilo y similares para COOH, y
acetato, maleato y similares para -OH, y los ésteres conocidos en
la técnica porque modifican las características de solubilidad o
hidrólisis, para usar como formulaciones de liberación sostenida o
de profármacos.
El compuesto a se prepara como se muestra en los
Esquemas I a III más adelante o mediante procedimientos análisis,
en los que los sustituyentes "R", AR, Y y m son como se ha
definido en las Fórmulas de Referencia I y II, respectivamente, y
con la condición de que los sustituyentes "R" y m, AR e Y no
incluyan ningún sustituyente que haga que los procedimientos de los
Esquemas I a III sean inoperativos. Todos los materiales de partida
están disponibles comercialmente o se pueden ser preparados
fácilmente a partir de materiales de partida disponibles
comercialmente por los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
i) ácido nítrico; ácido sulfúrico;
ii) ácido-carboxifenilborónico;
Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua;
iii) H_{2}, Pd-C; iv) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3},
agua,
EtOH.
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema I esboza la formación de los
compuestos de Fórmula de Referencia I. Como se usa en el esquema I,
un 3-bromofenol (a) se nitra con ácido nítrico o
nitrato sódico y ácido sulfúrico, para dar nitrofenol (b). El
acoplamiento de (b) con un ácido arilborónico sustituido, tal como
ácido 3-carboxifenilborónico o ácido
4-carboxifenilborónico en presencia de un
catalizador, preferentemente tetrakisfenilfosfino de paladio, y una
base, tal como carbonato sódico o trietilamina, en un disolvente
adecuado, tal como 1,4-dioxano acuoso o
dimetilformamida dio el compuesto arilo sustituido (c). La reducción
del grupo nitro mediante hidrogenación catalítica o mediada por un
metal reductor tal como dicloruro de hierro o de estaño en un
disolvente adecuado, tal como etanol, ácido acético o agua, da la
anilina (d). El compuesto (d) se diazotiza mediante reacción con
nitrito sódico y un ácido adecuado, tal como ácido nítrico, ácido
sulfúrico o, preferentemente, ácido clorhídrico, en un disolvente
adecuado, tal como agua o, preferentemente, una mezcla de
etanol-agua, para producir una especie de diazonio
que se convierte directamente en el compuesto (e) en una reacción de
acoplamiento con una especie arilo en presencia de una base,
preferentemente hidrógeno carbonato de sodio, o un ácido,
preferentemente ácido clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
i), NaNO_{2}, ácido sulfúrico;
ii), MeI, K_{2}CO_{3}, acetona; iii) ácido
3-carboxifenilborónico;,
Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua;
iv) 48% HBr ac., AcOH; v) H_{2}, Pd-C; vi)
NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua,
EtOH.
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema II esboza una síntesis alternativa de
compuestos de la Fórmula de Referencia I. Un
2-bromofenol (f) (tal como
2-bromofenol o
2-bromo-5-metilfenol)
se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico, para
dar el compuesto nitro (g). A continuación, el fenol (g) se protege
mediante reacción con un agente alquilante tal como bromuro de
bencilo o, preferentemente, yoduro de metilo, en presencia de una
base tal como hidruro sódico o carbonato potásico en un disolvente
adecuado tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetona,
para dar el nitrofenol protegido (h) (Prot= alquilo o alquilo
sustituido, por ejemplo metilo, bencilo). El acoplamiento de (h)
con un ácido arilborónico sustituido, tal como ácido
3-carboxifenilborónico o ácido
4-carboxifenilborónico en presencia de un
catalizador, preferentemente tetrakisfenilfosfino de paladio, y una
base, tal como carbonato sódico o trietilamina, en un disolvente
adecuado, tal como 1,4-dioxano acuoso o
dimetilformamida dio el compuesto arilo sustituido (i). La
eliminación del grupo protector (Prot) se realiza usando un ácido
prótico o de Lewis, tal como ácido bromhídrico concentrado,
tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo, para dar el fenol
(j). La reducción del grupo nitro mediante hidrogenación catalítica
o mediada por un metal reductor tal como dicloruro de hierro o de
estaño en un disolvente adecuado, tal como etanol, ácido acético o
agua, da la anilina (k). El compuesto (k) se diazotiza mediante
reacción con nitrito sódico y un ácido adecuado, tal como ácido
nítrico, ácido sulfúrico o, preferentemente, ácido clorhídrico, en
un disolvente adecuado, tal como agua o, preferentemente, una
mezcla de etanol-agua, para producir una especie de
diazonio que se convierte directamente en el compuesto (l) en una
reacción de acoplamiento con una especie arilo en presencia de una
base, preferentemente hidrógeno carbonato de sodio, o un ácido,
preferentemente ácido clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
III
i) NaNO_{2}, HCl, agua, después
SnCl_{2}, aguar; ii) AcOH,
calor
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema III esboza la formación de pirazolos
para usar en los esquemas I-II. Una amina, tal como
4-metilanilina, compuesto (s), se diazotiza
mediante la acción de nitrito sódico y un ácido adecuado, tal como
ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, en un sistema
disolvente acuoso adecuado, tal como agua o mezclas de
etanol-agua, después se reduce in situ
mediante cloruro de estaño, para dar hidracina, compuesto (t). A
continuación, la hidracina se condensa con una especie de carbonilo
electrofílica tal como acetoacetato de etilo (u), cianoacetato de
etilo o malonato de dietilo, en un disolvente adecuado, tal como
ácido acético o etanol, a una temperatura adecuada, normalmente
0-100ºC, para dar el pirazolo correspondiente,
compuesto (v), tal como se describe en la presente memoria
descriptiva.
El tratamiento de la trombocitopenia, tal como
se describe en la presente memoria descriptiva, se consigue
incrementando la producción de plaquetas.
Con el término
"co-administrar" y sus derivados, tal como se
usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir
administración simultánea o cualquier modo de administración
secuencial separada de un compuesto mimético de la TPO, tal como se
describe en la presente memoria descriptiva, y otro ingrediente o
ingredientes activos, conocido para tratar la trombocitopenia,
incluida la trombocitopenia inducida por quimioterapia, y
transplante de médula ósea y otras afecciones con depresión de la
producción de plaquetas. El término otro ingrediente o ingredientes
activos, tal como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye
cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por tener
propiedades ventajosas, o las demuestra, cuando se administra con
TPO o un mimético de la TPO. Preferentemente, si la administración
no es simultánea, los compuestos se administran en proximidad
estrecha unos de otros. Además, no importa si los compuestos se
administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo un
compuesto se puede administrar por vía tópica y otro compuesto se
puede administrar por vía oral.
Ejemplos de otro ingrediente o ingredientes
activos para usar en combinación con los compuestos miméticos de la
TPO de la presente invención incluyen, entre otros: agentes
quimioprotectores o mieloprotectores, tales como
G-CSF, BB10010 (Clemons y col., Breast Cancer Res.
Treatment, 1999, 57, 127), amifostina (Ethyol) (Fetscher y col.,
Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60), SCF,
IL-11, MCP-4,
IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron y col.,
Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a,
TGF-b, MIP-1a (Egger y col., Bone
Marrow Transpl., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35).
Se ha demostrado que la TPO actúa como
movilizador de células madre en sangre periférica (Neumann T. A. y
col., Cytokines, Cell. & Mol. The., 2000, 6,
47-56). Esta actividad puede ser sinérgica con los
movilizadores de células madre, tales como G-CSF
(Somolo y col., Blood, 1999, 93, 2798-2806). Los
compuestos miméticos de la TPO de la presente invención sin útiles
a la hora de incrementar el número de células madre en la
circulación en donantes antes de la leucoféresis por transplante de
células madre hematopoyéticas en pacientes tratados con
quimioterapia mieloablativa.
Asimismo, la TPO estimula el crecimiento de las
células mieloides, en particular los del linaje de
granulocitos/macrófagos (Holly y col., US-989537).
Los progenitores de granulocitos/macrófagos son células del linaje
mieloide que maduran como neutrófilos, monocitos, basófilos y
eosinófilos. Por tanto, los compuestos descritos en la presente
invención tienen utilidad terapéutica en la estimulación de la
proliferación de neutrófilos en pacientes con afecciones
neutropénicas.
Ejemplos adicionales de otro ingrediente o
ingredientes activos para usar en combinación con los compuestos
miméticos de la TPO de la presente invención incluyen, entre otros:
movilizadores de célula madre, megacariocito, neutrófilo, tales
como agentes quimioterapéuticos (es decir, chitosano, etopósido,
cisplatino, Ballestrero A. y col., Oncology, 2000, 59,
7-13), quimiocinas, , IL-8,
Gro-beta (King, A. G. y col. J. Immun., 2000, 164,
3774-82), anticuerpos agonistas o antagonistas del
receptor, citocina molecular pequeña o agonistas o antagonistas del
receptor, SCF, ligando de Flt3, inhibidores o anticuerpos de
moléculas de adhesión tales como:
anti-VLA-4 (Kikuta T. y col., Exp.
Hemat., 2000, 28, 311-7) o anti-CD44
(Vermeulen M. y col., Blood, 1998, 92, 894-900),
citocina/quimiocina/interleucina o anticuerpos agonistas o
antagonistas del receptor, MCP-4 (Berkhout TA., y
col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 16404-16413;
Uguccioni M. y col., J. Exp. Med., 1996, 183,
2379-2384).
Dado que los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención son activos como miméticos de la
TPO, exhiben utilidad terapéutica en el tratamiento de la
trombocitopenia y otras afecciones con depresión de la producción de
plaquetas.
Con el término "trombocitopenia" y sus
derivados, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se
ha de interpretar ampliamente como cualquier disminución en el
número de plaquetas en sangre por debajo de lo que se considera
normal o deseado para un individuo sano. Se sabe que la
trombocitopenia tiene muchos factores causales, incluidos, entre
otros, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, púrpura
trombocitopénica inmune ((ITP, Bussel J. B., Seminars in
Hæmatology, 2000, 37, Suppl 1, 1-49), síndrome
mielodisplásico (SMD), anemia aplásica, AML, CML, infecciones
víricas (incluidos, entre otros, VIH, hepatitis C, parvovirus),
enfermedad hepática, mieloablación, trasplante de médula ósea,
transplante de células madre, transplante de células madre en
sangre periférica, defecto de células progenitoras, polimorfismos en
células madre y células progenitoras, defectos en la TPO,
neutropenia ((Sawai, N. J. Leukocyte Biol., 2000, 68,
137-43), movilización de células dendríticas
((Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 4,
41-49), proliferación, activación o diferenciación.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son
útiles en el tratamiento de la trombocitopenia con respecto al
factor o factores causantes de la afección. Los compuestos
farmacéuticamente activos de esta invención son también útiles en
el tratamiento de la trombocitopenia cuando el factor o factores
causales de la afección son desconocidos o todavía se tienen que
identificar.
El uso profiláctico de los compuestos de la
presente invención se contempla siempre que se prevea una
disminución de sangre o de las plaquetas en sangre. El uso
profiláctico de los compuestos de la presente invención tiene como
resultado una generación de plaquetas o un comienzo de producción de
plaquetas antes de una pérdida anticipada de sangre o de plaquetas
en sangre. Los usos profilácticos de los compuestos de la presente
invención incluyen, entre otros, cirugía de transplante, cirugía,
anestesia previa al parto y protección intestinal.
Se ha mostrado que las células dendríticas
humanas expresan el receptor de TPO (Kumamoto y col., Br. J. Haem,
1999, 105, 1025-1033) y la TPO es un potente
movilizador de células dendríticas. Los compuestos miméticos de TPO
de la presente invención también son útiles como adyuvante vacunal
en cuanto a que incrementan la actividad y la movilidad de las
células dendríticas. Los compuestos farmacéuticamente activos de la
presente invención son útiles como adyuvante inmunológico,
administrados en combinación con una vacuna y/o un inmunomodulador
de administración oral, transdérmica o subcutánea incrementando la
actividad y la movilidad de las células dendríticas.
Se sabe que la TPO tiene varios efectos,
incluidos efectos anti-apoptosis/supervivencia sobre
megacariocitos, plaquetas y células madre, y efectos proliferativos
sobre las células madre y las células megacariocíticas (Kuter D. J.
Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Estas dos
actividades de la TPO incrementan de forma eficaz el número de
células madre y progenitoras de modo que existe un efecto sinérgico
cuando la TPO se usa junto con otras citocinas que inducen
diferenciación.
Los compuestos miméticos de la TPO de la
presente invención también son útiles para actuar sobre las células
para su supervivencia o proliferación junto con otros agentes
conocidos porque actúan sobre las células para su supervivencia y
proliferación. Entre otros agentes de estos se incluyen:
G-CSF, GM-CSF, TPO,
M-CSF, EPO, Gro-beta,
IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3,
IL-6, IL-1, progenipoyetina, NESP,
SD-01 o IL-5, o un derivado
biológicamente activo de cualquiera de los agentes mencionados
anteriormente, KT6352 (Shiotsu Y. y col., Exp. Hemat. 1998, 26,
1195-1201), uteroferrina (Laurenz JC., y col. al.
Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology., 1997, 116,
369-77), FK23 (Hasegawa T., y col. Int. J.
Immunopharm., 1996, 18 103-112) y otras moléculas de
las que se ha identificado que tienen propiedades
anti-apoptosis, de supervivencia o proliferativas
para las células madre, las células progenitoras u otras células
que expresan receptores de TPO.
Para determinar la potencia como miméticos de la
TPO se emplearon los siguientes ensayos:
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizó la potencia de los compuestos de la
presente invención como miméticos del receptor de la TPO en un
ensayo con luciferasa tal como el que se describe en Lamb, y col.,
Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) y
Seidel, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92:
3041-3045 (1995) sustituyendo una línea celular
BaF\cdotrespondedora a TPO (Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 1992, 89, 5640-5644) por las células HepG2
utilizadas en el mismo. Las células BaF3 murinas expresan
receptores de TPO y coinciden estrechamente con el patrón de la
activación STAT (transductores de señal y activadores de la
transcripción) observado en las células de médula ósea primarias
murinas y humanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos más preferidos de la
presente invención fueron activos en un ensayo de proliferación
in vitro usando la línea celular UT7TPO humana. Las células
UT7TPO son una línea de células megacarioblásticas humanas que
expresan TPO-R cuya supervivencia y crecimiento
depende de la presencia de TPO (Komatsu y col. Blood 1996,
87,4552).
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, algunos de los compuestos más
preferidos de la presente invención también fueron positivos en la
estimulación de la maduración de los megacariocitos procedentes de
células de médula ósea humana. En este ensayo, las células
progenitoras CD34+ humanas purificadas se incubaron en cultivo
líquido con los compuestos problemas durante 10 días y después se
midió el número de células que expresaban la glicoproteína
transmembrana Cd41 (gpIIb), un marcador megacariocítico, mediante
citometría de flujo (véase Cwirla, S. E. et al Science, 1997,
276, 1696).
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro
del ámbito de la presente invención son útiles como miméticos de la
TPO en mamíferos, particularmente en seres humanos, que lo
necesiten.
Algunos de los compuestos preferidos dentro del
ámbito de la invención mostraron un control de aproximadamente 4% a
100% a una concentración de 0,001 a 10 \muM en el ensayo de la
luciferasa. Los compuestos preferidos de la invención también
estimularon la proliferación de células UT7TPO y
32D-mpl a una concentración de 0,003 a 30 \muM.
Los compuestos preferidos de la invención también mostraron
actividad en el ensayo megacariocítico CD41 a una concentración de
0,003 a 30 \muM.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la
presente invención se incorporan en formas de dosificación
convenientes, tales como cápsulas, comprimidos o preparaciones
inyectables. Se emplean transportadores farmacéuticos sólidos o
líquidos. Entre los transportadores sólidos se incluyen almidón,
lactosa, sulfato cálcico dihidrato, terra alba, sacarosa, talco,
gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido
esteárico; Entre los transportadores líquidos se incluyen jarabe,
aceite de cacahuete, solución salina y agua. De igual forma, el
transportador o diluyente puede incluir cualquier material de
liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad del
transportador sólido varía ampliamente pero será, preferentemente,
de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de
dosificación. Cuando se usa un transportador líquido, la
preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión, cápsula de
gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla, o
una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se realizan
siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéutica, que
implican mezclado, granulado y compresión, cuando sea necesario,
para las formas en comprimido, o mezclado, carga y disolución de
los ingredientes, según sea adecuado, para dar los productos orales
o parenterales deseados.
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención en una unidad de dosificación
farmacéutica tal y como se ha descrito en lo que antecede será una
cantidad eficaz no tóxica seleccionada, preferentemente, del
intervalo de 0,001-100 mg/kg de compuesto activo,
preferentemente de 0,001-50 mg/kg. Cuando se trata
a un paciente humano que necesite un mimético de la TPO, la dosis
seleccionada se administra, preferentemente, de 1-6
veces al día, por vía oral o parenteral. Formas preferidas de
administración parenteral incluyen las vías tópica, rectal,
transdérmica, mediante inyección y en forma de infusión continua.
Las unidades de dosificación oral para administración humana
contienen, preferentemente, de 0,05 a 3500 mg de compuesto activo.
Se prefiere la administración oral, que usa dosificaciones menores.
No obstante, cuando es seguro y conveniente para el paciente,
también se puede usar la administración parenteral a dosis
elevadas.
Los expertos en la técnica pueden determinar con
facilidad las dosis óptimas para administrar y variarán con el
mimético de la TPO concreto que se use, la concentración de la
preparación, el modo de administración y el avance de la afección
patológica. Factores adicionales en función del paciente concreto
que se esté tratando tendrá como resultado la necesidad de ajustar
las dosis, entre ellos se incluyen la edad, el peso, la dieta y la
hora de administración.
El procedimiento de la presente invención para
inducir actividad mimética de TPO en mamíferos, incluidos seres
humanos, comprende administrar a un sujeto que necesite tal
actividad una cantidad eficaz de mimético de la TPO de un compuesto
farmacéuticamente activo de la presente invención.
La invención también proporciona el uso del
compuesto A en la fabricación de un medicamento para usar como
mimético de la TPO.
La invención también proporciona el uso del
compuesto A en la fabricación de un medicamento para usar en
terapia.
La invención también proporciona el uso del
compuesto A en la fabricación de un medicamento para usar para
potenciar la producción de plaquetas.
La invención también proporciona el uso del
compuesto A en la fabricación de un medicamento para usar en el
tratamiento de la trombocitopenia.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para usar como mimético de la TPO, que comprende el
Compuesto A y un transportador farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para usar en el tratamiento de la trombocitopenia, que
comprende un compuesto de Fórmula (I) y un transportador
farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica para usar en la potenciación de la producción de
plaquetas, que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un
transportador farmacéuticamente aceptable.
No se espera que aparezcan efectos toxicológicos
inaceptables cuando los compuestos de la invención se administran de
acuerdo con la presente invención.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos
de la presente invención se pueden co-administrar
con otros ingredientes activos, tales como otros compuestos
conocidos por tratar la trombocitopenia, incluida la trombocitopenia
inducida por quimioterapia y transplante de médula ósea, y otras
afecciones con depresión de la producción de plaquetas, o
compuestos conocidos por tener utilidad cuando se usan en
combinación con un mimético de la TPO.
Equivalentes contemplados- El experto en la
técnica apreciará que los compuestos de las fórmulas de Referencia
I y II también pueden existir en formas tautoméricas. Por ejemplo,
en la Fórmula I, el doble enlace que figura entre los dos átomos de
nitrógeno existe entre el átomo de nitrógeno menor y el sustituyente
AR. La siguiente Fórmula de Referencia (IV) es ejemplo de las
formas tautoméricas de los compuestos de las Fórmulas de Referencia
I y II:
en la que los grupos "R" son
como se ha definido en lo que antecede. Todos estos compuestos están
incluidos en el ámbito de la invención y, de forma inherente, están
incluidos en la definición de los compuestos de Fórmulas I y
II.
Sin elaboración adicional, se cree que un
experto en la técnica puede, con la descripción precedente, utilizar
la presente invención en su máxima extensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
A una solución fría (10ºC) de nitrato sódico
(29,0 g, 0,34 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (40,0 g) y agua
(70,0 ml) se añadió lentamente 3-bromofenol (32,9 g,
0,19 mol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla
resultante se extrajo con éter dietílico y el extracto se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10% de acetato
etílico/hexanos), para dar primero el compuesto del título (8,1 g,
20%), Pf. 40-42ºC, después el isómero no deseado
3-bromo-4-nitrofenol,
en forma de un sólido amarillo (12,7 g, 31%). Pf.
125-127ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del Ejemplo de
Referencia 1a) (2,18 g, 0,01 mol), ácido
4-carboxifenilborónico (1,74 g, 0,0105 mol),
carbonato sódico acuoso 2M (10,0 ml, 0,02 mol) y
tetrakistrifenilfosfino de paladio (0) (0,5 g) en
1,4-dioxano (60,0 ml) se agitó y se calentó a
reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla
de reacción se enfrió y evaporó y el residuo se trató con ácido
clorhídrico acuoso 6M (100 ml). El precipitado gris se filtró y se
lavó bien con agua y después éter dietílico, para dar el compuesto
del título (2,3 g, 88%) en forma de un sólido incoloro. RMN ^{1}H
(300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta
13,5-10,5 (a s, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del Ejemplo de
Referencia 1b) (1,6 g, 0,0062 mol) en etanol (75,0 ml), agua (50,0
ml) e hidróxido sódico acuoso 3M (2,0 ml, 0,0062 mol) se hidrogenó
sobre paladio al 10% sobre carbono (0,2 g) a temperatura ambiente y
344,74 kPa durante 2 horas.
La mezcla de reacción se filtró, se trató con
ácido clorhídrico acuoso 3M (25,0 ml), después se evaporó y el
residuo se trituró con un poco de agua, para dar el compuesto del
título (1,18 g, 72%) en forma de un sólido marrón. RMN ^{1}H (300
MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,90 (s, 1H),
10,5-8,5 (a s, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de clorhidrato de
3,4-dimetilfenilhidrazina (17,7 g, 0,1 mol),
acetoacetato de etilo (13,0, 0,1 mol) y acetato sódico (8,2 g, 0,1
mol) en ácido acético glacial (250 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió y evaporó y el
residuo se disolvió en éter dietílico (1 l) y se lavó cuidadosamente
con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (5 x 200 ml). La
capa etérea se evaporó para dar el compuesto del título (15,4 g,
76%). RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta
11,30 (a s, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz,
1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s,
3H), 2,08 (s, 3H); EM(ES) m/z 203 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del compuesto del Ejemplo de
Referencia 1c) (1,0 g, 0,0044 mol) en ácido clorhídrico acuoso 1M
(15,0 ml) se enfrió hasta 5ºC, después se trató, gota a gota, con
una solución de nitrito sódico (0,32 g, 0,0046 mol) en agua (5,0
ml). La mezcla amarilla se agitó a 5ºC durante otros 10 minutos,
después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo de
Referencia 1d) (0,882 g, 0,0044 mol), seguido por la adición en
porciones de hidrógeno carbonato de sodio (1,8 g, 0,022 mol) y
etanol (20,0 ml), asegurándose de que el pH final de la mezcla de
reacción es de aproximadamente 7-8. La solución roja
se agitó después a temperatura ambiente durante
24 horas.
24 horas.
La mezcla se filtró para dar un sólido rojo, que
se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado. La filtración dio el compuesto del título
(0,68 g, 35%) en forma de un polvo naranja , Pf.= 280ºC (dec.). RMN
^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,62 (s,
1H), 13,2-12,2 (a s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,02 (d, J
= 8,2 Hz, 2H), 7,73-7,69 (m, 5H), 7,63 (d, 8,2 Hz,
1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,2 (s, 3H); Anal.
(C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}. 0,5 H_{2}O) calcd: C, 66,51; H,
5,13; N, 12,41. Encontrado C, 66,74; H, 5,08; N, 12,36.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1a), a excepción de que se sustituye el
2-bromofenol por 3-bromofenol, se
preparó el compuesto del título (10,9 g, 25%) en forma de un sólido
amarillo brillante. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,10
(S, 1h), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90
(t, J = 7,9 Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del Ejemplo de
Referencia 2a) (10,8 g, 0,0495 mol), yoduro de metilo (3,4 ml,
0,00545 mol) y carbonato potásico (8,2 g, 0,0592 mol) en acetona
(250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. La
mezcla se evaporó y el residuo se trituró con agua, para dar el
compuesto del título (8,7 g, 76%). Pf. 55-56ºC es
RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,81-7,74 (m, 2H),
7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); Anal.
(C_{7}H_{6}NO_{3}Br) calcd: C, 36,24; H, 2,61; N, 6,04.
Encontrado C, 36,30; H, 2,59; N, 5,73.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1b), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo
de Referencia 2b) por
5-bromo-2-nitrofenol
y se sustituye el ácido 3-carboxifenilborónico por
ácido 4-carboxifenilborónico, se preparó el
compuesto del título (2,13 g, 47%) en forma de un polvo marrón. RMN
1H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (s, 1H),
8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, j = 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del Ejemplo de
Referencia 2c) (2,13 g, 0,0077 mol) en ácido acético glacial (25,0
ml) y 48% de ácido bromhídrico acuoso (25,0 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se filtró,
para dar el compuesto del título (1,57 g, 79%) en forma de un polvo
marrón. RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO)
\delta 13,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H),
8,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,79
(dt, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (t,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1c), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo
2d) por ácido
3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico
se preparó el compuesto del título (1,51 g, 100%) en forma de un
sólido marrón 11,3-8,7 (a s, 4H), 8,08 (s, 1H), 7,95
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H),
7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1e), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo
de Referencia 2e) por ácido
4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico,
sal clorhidrato, se preparó el compuesto del título (0,055 g, 32%)
en forma de un sólido naranja. Pf 228ºC (dec.). RMN _{1}H (300
MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1H), 13,12
(s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81
(dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,60 (m, 5 H),
7,22-7,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23
(s, 3H); Anal. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}. 1,0 H_{2}O)
calcd: C, 65,21; H, 5,25; N, 12,17. Encontrado C, 65,60; H, 4,96; N,
12,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d),
excepto porque se sustituye
4-terc-butilfenilhidrocina
clorhidrato por 3,4-dimetilfenilhidrazina
clorhidrato, se preparó el compuesto del título (13,8 g, 60%). RMN
^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,32 (s,
1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,32 (s,
1H), 2,09 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e),
excepto porque se sustituye el compuesto de referencia 2e) por la
sal clorhidrato del ácido
4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico
y el compuesto del ejemplo 3a) por
(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título (0,391 g, 42%) en forma de un
sólido naranja. Pf. 145ºC (dec.) RMN ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1H), 13,07 (s, 1H),
9,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (t,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7
Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m,
2H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). Anal.
(C_{27}H_{26}N_{4}O_{4}. 0,5 H_{2}O) calcd: C, 67,63; H,
5,67; N, 11,68. Encontrado C, 67,53; H, 5,46; N, 11,66.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1b),
excepto porque se sustituye el ácido
2-metoxi-clorofenilborónico por
ácido 4-carboxifenilborónico y se sustituye el ácido
5-bromonicotínico por el compuesto de 1a), se
preparó el compuesto del título. MS(ES) m/z 264 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de
referencia 2d), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo
de referencia 4a) por los compuestos de 2c), se preparó el compuesto
MS(ES) m/z 250 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución del ácido
6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridin-2-carboxílico
(2,3 g, 10,1 mmol) en ácido acético 100 ml se añadió 1 ml de ácido
nítrico fumante, y se agitó a 35ºC-40ºC durante
media hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el pH se
ajustó a 2,5. La precipitación resultante se recogió, se lavó y se
secó para dar el sólido (2,74 g, 78%, tres etapas). MS(ES)
m/z 295 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de
referencia 1c), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo
de referencia 4c) por el compuesto del ejemplo de referencia 1b),
se aisló el producto bruto. Una suspensión del producto bruto
(0,0015 mol) en ácido clorhídrico acuoso 1M (25,0 ml) se enfrió
hasta 5ºC, después se trató gota a gota con una solución de nitrito
sódico (0,11 g, 0,0015 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla amarilla se
agitó a 5ºC durante otros 10 minutos después se trató en una porción
con el compuesto del Ejemplo de Referencia 3a) (0,34 g, 0,0015
mol), seguido por la adición en porciones de hidrógeno carbonato de
sodio y etanol, asegurándose de que el pH final de la mezcla de
reacción es de aproximadamente 7-8. La solución roja
se agitó después a temperatura ambiente durante 24 horas.
La mezcla se filtró para dar un sólido rojo, que
se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado. La filtración dio el compuesto del título
(0,2 g, 29%) en forma de un polvo. RMN 1H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (a, 2H), 9,9 (s, 1H),
9,08 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,82 (d, J= 7,7Hz, 2H), 7,75
(d, J = 7,9Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 2,34 (s,
3H), 1,32 (s, 9H) EM(ES) m/z 472 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de
referencia 1b), excepto porque se sustituye el ácido
2-metoxi-clorofenilborónico por
ácido 4-carboxifenilborónico y se sustituye
5-(3-bromofenil)-1H-tetrazol
por el compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (1,36 g,
100%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J
=7,6Hz, 1H), 7,7 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,48
(m, 2H), 7,2 (d, J = 9,1Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), EM(ES) m/z 287
[M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de
referencia 2d), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo
1 por los compuestos del ejemplo de referencia 2c), se preparó el
compuesto MS(ES) m/z 250 [M+H].
\newpage
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de
referencia 4c), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo
1b) por el compuesto del ejemplo de referencia 4c), se preparó el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,5 g, 84%).
RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,2 (s,
1H), 8,1 (d, J = 5,9Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,8 (d, J =
2,7Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), EM (ES) m/z 295 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de
referencia 1c), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo
de referencia 1c) por el compuesto del ejemplo de referencia 1b),
se aisló el producto bruto. Una suspensión del producto bruto
(0,0015 mol) en ácido clorhídrico acuoso 1M (25,0 ml) se enfrió
hasta 5ºC, después se trató gota a gota con una solución de nitrito
sódico (0,11 g, 0,0015 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla amarilla se
agitó a 5ºC durante otros 10 minutos después se trató en una porción
con el compuesto del Ejemplo de Referencia 1d) (0,34 g, 0,0015
mol), seguido por la adición en porciones de hidrógeno carbonato de
sodio y etanol, asegurándose de que el pH final de la mezcla de
reacción es de aproximadamente 7-8. La solución roja
se agitó después a temperatura ambiente durante 24 horas.
La mezcla se filtró para dar un sólido rojo, que
se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado. La filtración dio el compuesto del título
(0,14 g, 20%) en forma de un polvo. RMN ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H),
8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,6 (d, J =
2,2Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (d, J = 2,2Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Se produce una forma de dosificación oral para
administrar un agonista del receptor de TPO de la presente invención
mediante la carga de una cápsula de gelatina dura estándar de dos
piezas con los ingredientes en las proporciones que se muestran en
la Tabla I dada a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
Una forma inyectable para administrar un
agonista del receptor TPO de la presente invención se produce
mediante agitación del 1,5% en peso de ácido
4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico
en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
\newpage
Ejemplo de referencia
7
Sacarosa, sulfato cálcico dihidrato y un
agonista del receptor de TPO de la presente invención, como se
muestra en la Tabla II a continuación, se mezclan y granulan en las
proporciones que se muestran con un 10% de solución de gelatina. Los
gránulos húmedos se tamizan. se secan y se mezclan con el almidón,
el talco y el ácido esteárico, se tamizan y se procede a su
compresión en un comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de referencia ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazi-
no}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico mostraron una actividad de CE50= 0,03 \muM, 100% TPO en el ensayo de proliferación anterior.
no}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico mostraron una actividad de CE50= 0,03 \muM, 100% TPO en el ensayo de proliferación anterior.
Claims (19)
1. Un compuesto que es:
3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenilo
y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenilo.
3. Un medicamento para usar en terapia,
fabricado usando y que comprende un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2.
4. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y un transportador
farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica para usar en la
potenciación de la producción de plaquetas en un ser humano que lo
necesite, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
y un transportador farmacéuticamente aceptable, y en la que la
composición es para la administración al ser humano de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3.
6. Una composición farmacéutica para usar en el
tratamiento de la trombocitopenia, que comprende un compuesto según
la reivindicación 1 ó 2 y un transportador farmacéuticamente
aceptable.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, 5 ó 6, que es para administración oral.
8. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para usar
en el tratamiento de la trombocitopenia.
9. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para usar
en la potenciación de la producción de plaquetas en un ser humano
que lo necesite, y en el que el medicamento es para la
administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto según la reivindicación 1 ó 2.
10. El uso según la reivindicación 8 ó 9, en el
que el medicamento es para administración oral.
11. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que contiene un transportador o diluyente
farmacéuticamente eficaz y una cantidad eficaz de un compuesto según
la reivindicación 1 o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente
aceptable, en el que el procedimiento comprende poner en contacto el
compuesto de la reivindicación 1 con el transportador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5 para la co-administración con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado del grupo
constituido por: un factor estimulador de colonias, citocina,
quimiocina, interleucina o agonista del receptor de citocinas.
13. La composición según la reivindicación 12,
en la que el agente se selecciona del grupo constituido por:
G-CSF, GMCSF, TPO, M-CSF, EPO,
Gro-beta, IL-11, SCF, ligando FLT3,
LIF, IL-3, IL-6,
IL-1, o IL-5 o un derivado
biológicamente activo de cualquiera de dichos agentes.
14. Un procedimiento in vitro para
potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o
producción de plaquetas, que comprende añadir una cantidad eficaz de
un compuesto según la reivindicación 1 al medio de cultivo de las
células que expresan el receptor de TPO.
15. Un procedimiento in vitro para
potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o
producción de plaquetas, que comprende añadir una cantidad eficaz de
un compuesto según la reivindicación 1 al medio de cultivo de
células madre, células de médula ósea, células de sangre de cordón o
células de sangre periférica.
16. Un procedimiento in vitro para
potenciar la supervivencia y/o proliferación de células madre,
células de médula ósea, células de sangre de cordón o células de
sangre periférica u otros tipos de células que expresan el receptor
de TPO en cultivo, que comprende cultivar dicha célula en un medio
que contiene una cantidad eficaz de un compuesto según la
reivindicación 1.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16,
que además comprende la co-administración de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un factor estimulador de
colonias, citocina, quimiocina, interleucina o agonista del receptor
de citocinas.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, para
usar como adyuvante inmunológico.
19. Un compuesto según la reivindicación 18,
para usar como adyuvante inmunológico y para la administración con
una vacuna y/o inmunomodulador.
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