NO324246B1 - Trombopoietin-etterlignere - Google Patents

Trombopoietin-etterlignere Download PDF

Info

Publication number
NO324246B1
NO324246B1 NO20025566A NO20025566A NO324246B1 NO 324246 B1 NO324246 B1 NO 324246B1 NO 20025566 A NO20025566 A NO 20025566A NO 20025566 A NO20025566 A NO 20025566A NO 324246 B1 NO324246 B1 NO 324246B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
thrombocytopenia
use according
tpo
csf
Prior art date
Application number
NO20025566A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025566L (no
NO20025566D0 (no
Inventor
Kevin J Duffy
Connie L Erickson-Miller
Daniel F Eppley
Julian Jenkins
Juan I Luengo
Nannan Liu
Alan T Price
Antony N Shaw
Sophie Visonneau
Kenneth Wiggall
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26901947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO324246(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO20025566D0 publication Critical patent/NO20025566D0/no
Publication of NO20025566L publication Critical patent/NO20025566L/no
Publication of NO324246B1 publication Critical patent/NO324246B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/48—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4 with hydrocarbon radicals attached to said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)
  • Information Transfer Systems (AREA)

Description

TROMBOPOffiTIN- ETTERLIKNERE
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Denne oppfinnelsen relaterer seg til trombopoietin (TPO) etterliknere og deres anvendelse som akseleratorer av trombopoiese og megakaryocytopoiese.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Megakaryocytter er benmargsderiverte celler, som er ansvarlige for produksjon av sirkulerende blodplater. Selv om de omfatter <0,25% av benmargsceller har de fleste arter, har de >10 ganger volumet av typiske margceller. Se Kuter et al. Proe. Nati. Acad. Sei, U. S. A.. 91:11104-11108 (1994). Megakaryocytter gjennomgår en prosess kjent som endomitose hvorved de replikerer sine kjerner, men svikter i å gjennomgå celledeling og derved gi opphav til polyploide celler. Som reaksjon på svekket blodplateantall øker den endomitotiske raten, høyere ploide megakaryocytter dannes, og antallet megakaryocytter kan øke opptil det tredobbelte. Se Harker J. Clin. Invest. 47:458-465 (1968). I motsetning, som reaksjon på forhøyet blodplateantall, reduseres den endomitotiske raten, lavere ploide megakaryocytter dannes og antallet megakaryocytter kan reduseres med 50%.
Den nøyaktige fysiologiske tilbakemeldingsmekanismen der den sirkulerende blodplatemassen regulerer den endomitotiske raten og antall benmarg megakaryocytter, er ikke kjent. Den sirkulerende trombopoietiske faktor som er involvert i formidlingen av denne tilbakemeldingssløyfen, er nå antatt å være trombopoietin (TPO). Mer spesifikt er TPO vist å være den viktigste humorale regulatoren i situasjoner som involverer trombocytopeni. Se for eksempel Metcalf Nature 369:519-520 (1994). TPO har i flere studier vist å øke blodplateantall og platestørrelse, og øke isotopinkorporering i blodplater hos mottakerdyr. Spesifikt er TPO tenkt å innvirke på megakaryocytopoesien på flere måter: (1) det produserer økning i megakaryocyttstørrelse og antall; (2) det produserer en økning i DNA-innhold i megakaryocytter i form av polyploiditet; (3) det øker megakaryocyttendomitose; (4) det produserer øket modning av megakaryocytter; og (5) det produserer en økning i prosentandelen av forløperceller i form av små acetylcholinesterase-positive celler i benmarg.
Fordi blodplater (trombocytter) er nødvendige for blodkoagulasjon, og når deres antall er svært lavt, og en pasient risikerer død pga. katastrofal blødning, har TPO potensiell nyttig anvendelse i både diagnose og behandling av ulike hematologiske forstyrrelser, for eksempel sykdommer primært pga. blodplatedefekter (se Harker et al. Blood 91:4427-4433 (1998)). Pågående kliniske forsøk med TPO har indikert at TPO kan bli tilført pasienter på en sikker måte. Se Basser et al. Blood 89:3118-3128 (1997); Fanucchi et al. New Engl. J. Med. 336:404-409 (1997). I tillegg har nyere studier brakt tilveie en basis for overføring av effektivitet av TPO-terapi ved behandling av trombocytopeni og spesielt trombocytopeni, fra kjemoterapi, strålingsterapi eller benmargstransplantasjon som behandling av cancer eller lymfom. (se Harker, Curr. Qpin. Hematol. 6:127:134 (1999)).
Genet som koder for TPO har blitt klonet og karakterisert. Se Kuter et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 91:11104-11108 (1994); Barley et al., CeU 77:1117-1124 (1994); Kaushansky et al., Nature 369:568-571 (1994); Wendling et al., Nature 369:571-574
(1994); og Sauvage et al., Nature 369:533-538 (1994). Trombopoietin er et glykoprotein med minst to former med tilsynelatende molekylære masser på 25 kDa og 31 kDa, med en felles N-terminal aminosyresekvens. Se Baatout, Haemostasis 27:1-8 (1997); Kaushansky, New End. J. Med. 339:746-754 (1998). Trombopoietin viser å ha to distinkte regioner separert ved et potensielt Arg-Arg spaltingssete. Den aminoterminale regionen er sterkt konservert i menneske og mus, og har noe homologi med erytropoietin og interferon-a og interferon-b. Den karboksyterminale region viser sterk arts-divergens.
DNA-sekvensene og kodende peptidsekvenser for human TPO-reseptor (TPO-R; også kjent som c-mpl) har blitt beskrevet. Se Vigon et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 89:5640-5644 (1992). TPO-R er et medlem av hematopoietin vekstfaktorreseptorfamilien, en familie karakterisert ved en felles strukturell oppbygging av det ekstracellulære doméne, som inkluderer konserverte C-rester i den N-terminale delen og et WSXWS-motiv nær den transmembrane region. Se Bazan Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 87:6934-6938 (1990). Bevis på at denne reseptor spiller en funksjonell rolle i hematopoese inkluderer at observasjoner av dens ekspresjon er begrenset til milt, benmarg eller føtal lever i mus. (Se Souri et al., CeU 63:1137-1147
(1990)) og til megakaryocytter, blodplater og CD34<+->celler i mennesker (se Methia et al. Blood 82:1395-1401 (1993). Det faktum at eksponering av CD34<+->celler for syntetisk oligonukleotid-antisens til TPO-R RNA signifikant inhiberer tilsynekomst av megakaryocytt-kolonier uten å innvirke på erytroid- eller myeloid-kolonidannelse, er et videre bevis for TPO-R som en nøkkelregulator for megakaryopoiese. Noen forskere postulerer at reseptoren virker som en homodimér liknende situasjonen med reseptorene for G-CSF og erytropoietin. Se Alexander et al., EMBO J. 14:5569-5578 (1995).
Den trege gjenvinningen av blodplatenivåer i pasienter som lider av trombocytopeni er et alvorlig problem, og har vist nødvendigheten av å lete etter en blodvekstagonist som er i stand til å akselerere blodplateregenerering. Se Kuter, Seminars in Hematoloev. 37: Supp 4:41-49 (2000).
Det ville være ønskelig å tilveiebringe forbindelser som muliggjør behandling av trombocytopeni ved å virke som en TPO-etterlikner.
Som angitt heri har det uventet blitt oppdaget at enkelte hydroksy-1-azobenzenderivater er effektive som agonister av TPO-reseptoren, og de er potente TPO-etterliknere.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelsen relaterer seg til en forbindelse kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen bestående av 3'-{N'-[l-(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-l,5-dihydropyrazol}-4-yliden]hydrazin}- 2'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre, 3- {N'-[ 1 -
(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin}-2-hydroksy-3'-(tetrazol-5-yl)bifenyl, et farmasøytisk akseptabelt salt, et hydrat, et solvat og en ester av disse.
Denne oppfinnelsen er relatert til en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelsen er også relatert til en fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en effektiv mengde av forbindelsen kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter det å bringe nevnte forbindelse i kontakt med den farmasøytisk aktive bærer eller fortynningsmiddel.
I et videre aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse for fremstilling av medikament for behandling av trombocytopeni.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelsen er relatert til en forbindelse kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen bestående av 3'-{N'-[l-(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-l,5-dihydropyrazol}-4-yliden]hydrazin}- 2'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre, 3-{N'-[l-(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin}-2-hydroksy-3'-(tetrazol-5-yl)bifenyl, et farmasøytisk akseptabelt salt, et hydrat, et solvat og en ester av disse.
I en foretrukken utførelsesform er forbindelsen et farmasøytisk aksepterbart salt.
I en annen foretrukken utførelsesform er forbindelsen kjennetegnet ved at forbindelsen er 3'- {N'-[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-1,5-dihydropyrazol}-4-yliden]hydrazin} - 2'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre.
I en annen foretrukken utførelsesform er forbindelsen kjennetegnet ved at forbindelsen er 3'-{N'-[l-(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin}-2-hydroksy-3'-(tetrazol-5-yl)bifenyl.
Betegnelsen "behandling" og derivater derav, som anvendt heri, har betydningen profylaktisk og terapeutisk terapi.
Alle publikasjoner beskrevet i denne spesifikasjonen, som inkluderer, men ikke er begrenset til patenter og patentsøknader, er inkorporert heri ved fullstendig referanse.
Der en -COOH eller -OH gruppe er tilstede, kan farmasøytisk akseptable estere benyttes, for eksempel metyl, etyl pivaloyloksymetyl og liknende og liknende for - COOH, og acetatmaleat og liknende for -OH, og de estere som er kjent i faget for å modifisere oppløselighet eller hydrolyseegenskaper for anvendelse som vedvarende frigivelses- eller promedikamentformuleringer.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fremstilt som vist i reaksjonsskjemaene I til IV nedenfor, eller ved analoge fremgangsmåter. Alle utgangsmaterialene er kommersielt tilgjengelige, eller kan enkelt lages fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer av fagfolk innenfor området.
Behandlingen av trombocytopeni, som beskrevet heri, er gjennomført ved å øke produksjonen av blodplater.
Betegnelsen "ko-administrering" og derivater derav som benyttes heri, har betydningen samtidig tilførsel eller enhver måte for separat sekvensiell tilførsel av en TPO-etterliknende forbindelse, som beskrevet her, og en ytterligere aktiv ingrediens eller ingredienser, kjent for å behandle trombocytopeni, som inkluderer kjemoterapiindusert trombocytopeni og benmargstranplantasjon og andre tilstander som undertrykker blodplateproduksjon. Betegnelsen ytterligere aktiv ingrediens eller ingredienser som benyttes heri, inkluderer enhver forbindelse eller terapeutisk middel kjent for eller som demonstrerer fordelaktige egenskaper når den/det tilføres med TPO eller en TPO-etterlikner. Hvis tilførselen ikke er samtidig, vil forbindelsene fortrinnsvis tilføres i tidsmessig nærhet til hverandre. Videre spiller det ingen rolle om forbindelsene blir tilført i den samme doseringsformen. En forbindelse kan for eksempel tilføres topisk og en annen forbindelse kan tilføres oralt.
Eksempler på en ytterligere aktiv ingrediens eller ingredienser for anvendelse i kombinasjon med de foreliggende forbindelser av TPO-etterliknere ifølge foreliggende oppfinnelse, inkluderer, men er ikke begrenset til: Kjemobeskyttende eller myelobeskyttende midler, slik som G-CSF, BB10010 (Clemons et al., Breast Cancer Res. Treatment. 1999, 57,127), amifostine (Ethyol) (Fetcher et al., Current Opinion in Hemat., 2000, 7,255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-l-beta, AcSDKP (Gaudron et al., Stem Cells. 1999,17,100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-la (Egger et al., Bone Marrow Transpl.. 1998,22 (Suppl. 2), 34-35), og andre molekyler identifisert som har anti-apoptotiske, overleveleses- eller reproduksjons-egenskaper.
TPO har blitt demonstrert å virke som en mobilisator for stamceller til det perifere blodet (Neumann T. A: et al., Cvtokines. CeU & Mol. Ther.. 2000, 6,47-56). Denne aktiviteten kan ha synergi med stamcellemobilisatorer, slik som G-CSF (Somolo et al., Blood. 1999, 93,2798-2806). De TPO-etterliknende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen er således nyttige for å øke antallet av stamceller i sirkulasjon hos donorer før leukaferese for hematopoetisk stamcelletransplantasjon hos pasienter som mottar myelo-ablativ kjemoterapi.
På liknende måte stimulerer TPO vekst av myeloide celler, spesielt de av granulocytt/makrofag-linje (Holly et al., US-5989537). Granulocytt/makrofag forløpere er celler fra den myeloide linjen som modner til neutrofUer, monocytter, basofiler og eosinofiler. Forbindelsene beskrevet i den foreliggende oppfinnelsen har således terapeutisk anvendelse ved stimulering av proliferasjon av neutrofiler i pasienter med neutropeniske tilstander.
Ytterligere eksempler på en ytterligere aktiv ingrediens eller ingredienser for anvendelse i kombinasjon med de foreliggende TPO-etterliknere ifølge foreliggende oppfinnelse, inkluderer, men er ikke begrenset til: Stamcelle, megakaryocytt, neutrofilmobilisatorer, slik som kjemoterapeutiske midler (dvs. cytoksan, etoposid, cisplatina, Ballestrero, A. et al., Oncologv. 2000, 59, 7-13), kjemokiner, IL-8, Gro-beta (King, A. G. et al., J. Immun.. 2000,164, 3774-82), reseptoragonist- eller antagonist-antistoffer, småmolekylære cytokin- eller reseptoragonister eller -antagonister, SCF, Flt3-ligand, adhesjonsmolekylinhibitorer eller antistoffer, slik som: Anti-VLA-4 (Kikuta, T. et al., Exp. Hemat.. 2000,28,311-7) eller anti-CD44 (Vermeulen, M. et al., Blood. 1998,92, 894-900), cytokin/kjemokin/interleukin eller reseptoragonist- eller - antagonist-antistoffer, MCP-4 (Berkout, T. A. et al., J. Biol. Chem.. 1997,272, 16404-16413; Uguccioni, M. et al., J. Exp. Med.. 1996, 183, 2379-2384).
Fordi de farmasøytisk aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er aktive som TPO-etterliknere, fremviser de terapeutisk anvendelse i behandling av trombocytopeni og andre tilstander med undertrykket blodplateproduksjon.
Betegnelsen "trombocytopeni" og derivater derav, som benyttet heri, betyr i store trekk enhver reduksjon i antall blodplater under det som er betraktet som normalt, eller ønsket for et friskt individ. Trombocytopeni er kjent for å ha mange årsaksgivende faktorer, som inkluderer, men ikke er begrenset til stråleterapi, kjemoterapi, immunterapi, immuntrombocytopenisk purpura (ITP, Bussel, J. B., Seminars in Hematolog<y>. 2000, 37, Suppl. 1,1-49), myelodysplastisk syndrom (MDS), aplastisk anemi, AML, CML, virale infeksjoner (som inkluderer, men ikke begrenset til; HIV, hepatitt-C, parvovirus) leversykdom, myeloablasjon, benmargstransplantasjon, stamcelletransplantasjon, perifert blod-stamcelle-transplantasjon, stamcelledefekt, polymorfismer i stamceller og forløper-celler, defekter i TPO, neutropeni (Sawai, N., L Leukocvte Biol.. 2000,68,137-43), dendrittcellemobilisasjon (Kuter, D., Seminars in Hematology. 2000, 37, Suppl. 4,41-49), reproduksjon, aktivering eller differensiering. De farmasøytisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av trombocytopeni uten hensyn til faktoren eller faktorene som forårsaker tilstanden. De farmasøytisk aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for behandling av trombocytopeni når årsaksfaktoren(e) til tilstanden er ukjente eller ennå ikke har blitt identifisert.
Profylaktisk anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vurderes når en reduksjon i blod eller blodplater er forventet. Profylaktisk anvendelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse resulterer i en oppbygging av blodplater eller en begynnelse av blodplateproduksjon før et forventet tap av blod eller blodplater. Profylaktisk anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til transplantasjonskirurgi, anestesi før fødsel og tarmbeskyttelse.
Humane dendrittceller har vist å uttrykke TPO-reseptoren (Kumamoto et al., Br. J. Haem. 1999,105,1025-1033) og TPO er en potent mobilisator for dendrittceller. TPO-etterliknere-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen er også nyttige som et vaksinemiddel ved at de øker aktiviteten og mobiliteten til dendrittceller. De farmasøytisk aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som et immunologisk middel, ved å gis i kombinasjon med en oral, transdermal, eller sub kutan tilført vaksine og/eller immunmodulator, ved å øke aktiviteten og mobiliteten til dendrittceller.
TPO er kjent å ha ulike effekter inkludert anti-apoptotisk/overlevelseseffekter på megakaryocytter, blodplater og stamceller, og replikerende effekter på stamceller og megakaryocytt-celler (Kuter, D., J. Seminars in Hematology. 2000, 37,41-9). Disse TPO-aktivitetene øker effektivt antall stamceller og forløperceller slik at det er synergistiske effekter når TPO benyttes i forbindelse med andre cytokiner som induserer differensiering.
TPO-etterlikner-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige i å påvirke celler for overlevelse eller replikasjon i forbindelse med andre midler, kjent for å påvirke celler for overlevelse eller replikasjon. Slike andre midler inkluderer, men er ikke begrenset til: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, FLT3-ligand, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoietin, NESP, SD-01, IL-8 eller IL-5 eller et biologisk aktivt derivat av ethvert av de ovenfor nevnte midlene, KT6352 (Shiotsu, Y. et al., Exp. Hemat. 1998,26,1195-1201), uteroferrin (Laurenz, J. C. et al., Comp. Biochem. & Phvs... Part A. Phvsioloev. 1997,116,369-77), FK23 (Hasegawa, T. et al, Int. J. Jmmunopharm.. 1996,18,103-112) og andre molekyler identifisert ved å ha anti-apoptotiske, overlevelses- eller proliferative- egenskaper for stamceller, forløperceller, eller andre celler som uttrykker TPO-reseptorer.
Ved bestemmelse av potensialet som TPO-etterliknere har, ble de følgende tester benyttet:
Luciferase test
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for potensiale som etterliknere av TPO-reseptoren har i en luciferase-test slik som beskrevet i Lamb et al., Nucleic Acids Research. 23:3283-3289 (1995) og Seidel et al., Proe. Nati. Acad. Sei.. USA, 92:3041-3045 (1995) ved å erstatte HepG2-cellene anvendt deri med en TPO-responsiv BaF3-cellelinje (Vigon et al., Proe. Nati. Acad. Sei.. USA, (1992) 89: 5640-5644). De murine BaF3-cellene uttrykker TPO-reseptorer og likner mønsteret for STAT (signal transdusere og aktivatorer for transkripsjon) aktivering observert i primære, murine og humane benmargsceller.
Proliferasj onstest
Noen av de mest foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen var aktive i en in vitro proliferasj onstest ved anvendelse av den humane UT7TPO-cellelinjen. UT7TPO-celler er en human megakaryoblastisk cellelinje som uttrykker TPO-Rj der dens overlevelse og vekst er avhengig av tilstedeværelse av TPO (Komatsu et al., Blood
(1996), 87,4552).
Differensieringstest
Likeledes var noen av de mest foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen også positive i stimulering av modningen av megakaryocytter fra humane benmargsceller. I denne testen ble renset, humant CD34+ forløperceller inkubert i væskekultur med testforbindelser i 10 dager og antall celler som uttrykker transmembranglykoproteinet CD41 (gpllb), en megakaryocytt-markør, ble så målt ved flow cytometry (se Cwirla, S. E. et al., Science. 1997,276,1696).
De farmasøytisk aktive forbindelsene innenfor rammen av denne oppfinnelsen er nyttige som TPO-etterliknere i pattedyr, spesielt mennesker med behov derav.
Noen av de foretrukne forbindelsene innenfor rammen av denne oppfinnelsen viste aktivering fra omkring 4% til 100% av kontroll ved en konsentrasjon på 0,001-10 uM i luciferasetesten. De foretrukne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremmet også prolifereringen av UT7TPO og 32D-mpl-celler ved en konsentrasjon på 0,003 til 30 uM. De foretrukne forbindelsene viste også aktivitet i CD41-megakaryocytt-testen ved en konsentrasjon på 0,003 til 30 uM.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
En foretrukken utførelsesform angår en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den ytterligere omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et stoff utvalgt fra gruppen bestående av en kolonistimulerende faktor, cytokin, kjemokin, interleukin og cytokinreseptoragonist.
En annen utførelsesform angår en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at stoffet er valgt fra gruppen bestående av; G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, FLT3- ligand, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, IL-5, og et biologisk aktivt derivat av en hvilken som helst av nevnte stoffer.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i mange anvendelige doseringsformer, slik som kapsler, tabletter eller injiserbare prepareringer. Faste eller flytende farmasøytiske bærere er benyttet. Bærere i fast stoff inkluderer stivelse, laktose, kalsiumsulfatdihydrat, terra alba, sukrose, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat og stearinsyre. Væskebærere inkluderer sirup, peanøttolje, olivenolje, saltoppløsning og vann. På liknende måte kan bæreren eller fortynningsmiddelet inkludere ethvert vedvarende frigivelsesmateriale slik som glyseryl monostearat eller glyseryl distearat, alene eller med en voks. Mengden av faststoff-bærer varierer betraktelig, men vil fortrinnsvis være omkring 25 mg til omkring 1 g pr. doseringsenhet. Når en væskebærer benyttes vil preparatet være i form av en sirup, eliksir, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril injiserbar væske som en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
De farmasøytiske preparatene er laget ifølge konvensjonelle teknikker for en farmasøytisk kjemiker som involverer blanding, granulering og komprimering, når det er nødvendig for tablettformer, eller blanding, fylling og oppløsning av ingrediensene, som hensiktsmessig for å gi de ønskete orale eller parenterale produkter.
Doser av de farmasøytisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i en farmasøytisk doseringsenhet, vil være en effektiv ikke-toksisk mengde, fortrinnsvis valgt i området av 0,001-100 mg/kg av aktiv forbindelse, fortrinnsvis 0,001-50 mg/kg. Ved behandling av en human pasient med behov for en TPO-etterlikner, er den valgte dosen tilført fortrinnsvis fra 1-6 ganger daglig, oralt eller parenteralt. Foretrukne former av parenteral tilførsel inkluderer topisk, rektal, transdermal, ved injeksjon og ved kontinuerlig infusjon. Orale doseringsenheter for human tilførsel inneholder fortrinnsvis fra 0,05 til 3500 mg av aktiv forbindelse. Oral tilførsel som benytter lavere doseringer er foretrukket. Parenteral tilførsel ved høyere doseringer kan imidlertid også benyttes når den er sikker og bekvem for pasienten.
Optimale doseringer som skal tilføres, kan enkelt bestemmes av de med dyktighet innen fagfeltet, og vil variere med den bestemte TPO-etterlikneren som anvendes, styrken av preparatet, måten for tilførsel og utviklingen av sykdomstilstanden. Ytterligere faktorer avhengig av den enkelte pasienten som skal behandles, vil resultere i et behov for å justere doseringene, dette inkluderer pasientens alder, vekt, diett og tid for tilføring.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en effektiv mengde av forbindelsen, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter det å bringe nevnte forbindelse i kontakt med den farmasøytisk aktive bærer eller fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse for fremstilling av medikament for behandling av trombocytopeni.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en anvendelse der forbindelsen administreres oralt eller parenteralt.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse som ytterligere omfatter koadministrering av en terapeutisk effektiv mengde av et stoff utvalgt fra gruppen bestående av kolonistimulerende faktor, cytokin, kjemokin, interleukin eller cytokinreseptoragonister eller -antagonister, løselig reseptor, reseptoragonist- eller antagonistantistoff, og små molekyler eller peptider som virker via samme mekanismen som en eller flere av ovennevnte stoffer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der stoffet er valgt fra gruppen bestående av; G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, 11-11, SCF, FLT3 - ligand, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoietin, NESP, SD-01, JJL-8, IL-5 og et biologisk aktivt derivat av et hvilket som helst av nevnte stoffer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der nevnte trombocytopeni skyldes myelosuppresjon forårsaket av kjemoterapi eller stråleterapi.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der nevnte trombocytopeni skyldes en organtransplantasjon.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der nevnte trombocytopeni skyldes benmargs-, stamceller eller levertransplantasjon.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der nevnte trombocytopeni skyldes idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP).
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der nevnte trombocytopeni skyldes myelodysplastisk syndrom (MDS), aplastisk anemi eller leukemi.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der nevnte trombocytopeni skyldes virusinfeksjon, soppinfeksjon, mikrobiell eller parasittisk infeksjon.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der nevnte trombocytopeni skyldes leverdysfunksj on.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der nevnte trombocytopeni skyldes kirurgiske inngrep.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse der nevnte trombocytopeni skyldes behandling med antivirale eller antibiotiske midler.
Ingen uakseptable toksiske effekter er forventet når forbindelser av oppfinnelsen tilføres i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen.
I tillegg kan de farmasøytisk aktive forbindelsene til foreliggende oppfinnelse bli ko-administrert med ytterligere aktive ingredienser slik som andre forbindelser kjent for å behandle trombocytopeni, som inkluderer kjemoterapi-indusert-trombocytopeni og benmargstranplantasjon og andre tilstander som svekker blodplateproduksjon eller forbindelser kjent for å ha nytte når de benyttes i kombinasjon med en TPO-etterlikner.
EKSPERIMENTELLE DETALJER
Eksempel 1
Tilberedning av 4'-( N'-[ l-( 3. 4- dimetvlfenvl)- 3- metvl- 5- okso- 1. 5- dihvdropvrazol- 4-yliden"| hvdrazinl - 3 '- hvdroks vbifenvl- 4- karboks vlsvre
a) 5-brom-2-nitrofenol
3-bromfenol (32,9 g, 0,19 mol) ble sakte tilsatt til en kald (10 °C) løsning av
natriumnitrat (29,0 g, 0,34 mol) i konsentrert svovelsyre; (40,0 g) og vann (70,0 ml) og
den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter og ekstraktet ble tørket (MgSCv), filtrert og konsentrert. Konsentrasjonsresten ble renset ved flashkromatografi (silicagel, 10% etylacetat/heksaner) for først å gi tittelforbindelsen (8,1 g, 20%), smeltepunkt 40-42 °C, og så den uønskede isomeren, 3-brom-4-nitrofenol, som et gult, fast stoff (12,7 g, 31%). Sm.p. 125-127 °C.
b) 3'-hydroksy-4'-nitrobifenyl-4-karboksylsyre
En løsning av forbindelsen fra eksempel la) (2,18 g, 0,01 mol), 4-karboksyfenylborsyre; (1,74 g, 0,0105 mol), 2M vandig natriumkarbonat (10,0 ml; 0,02 mol) og tetrakistrifenylfosfinpalladium (0) (0,5 g) i 1,4-dioksan (60,0 ml) ble omrørt og varmet under tilbakestrømning under nitrogenatmosfære i 24 timer.
Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og inndampet og konsentrasjonsresten behandlet med 6M vandig saltsyre; (100 ml). Det rå presipitatet ble filtrert og godt vasket med vann og så dietyleter for å gi tittelforbindelsen (2,3 g, 88%) som et fargeløst, fast stoff.
<]>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 13,5-10,5 (br s, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6,1,8 Hz, 1H).
c) 4'-amino-3'-hydroksybifenyl-4-karboksylsyre; hydrokloridsalt
En løsning av forbindelsen fra eksempel lb) (1,6 g, 0,0062 mol) i etanol
(75,0 ml), vann (50,0 ml) og 3M vandig natriumhydroksid (2,0 ml, 0,0062 mol) ble hydrogenert over 10% palladium på karbon (0,2 g) ved romtemperatur og 50 psi. i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert, behandlet med 3M vandig saltsyre; (25,0 ml), så inndampet og konsentrasjonsresten finfordelt med litt vann for å gi tittelforbindelsen (1,18 g; 72%) som et brunt, fast stoff.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 10,90 (s, 1H), 10,5-8,5 (br s, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2,1,6 Hz, 1H).
d) 1 -(3,4-dimetylfenyl)-3 -metyl-3 -pyrazolin-5 -on.
En løsning av 3,4-dimetylfenylhydrazin hydroklorid (17,7 g; 0,1 mol),
etylacetoacetat (13,0 g; 0,1 mol) og natriumacetat (8,2 g; 0,1 mol) i iseddiksyre;
(250 ml) ble omrørt og varmet under tilbakestrømning i 24 timer.
Blandingen ble avkjølt og inndampet og konsentrasjonsresten oppløst i dietyleter (IL) og forsiktig vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (5 x 200 ml). Eter-laget ble inndampet for å gi tittelforbindelsen (15,4 g; 76%).
'H NMR (300 MHz, de-DMSO) 8 11,30 (br s, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS(ES) m/z 203 [M+H].
e) 4'- {N'-[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin} ^'-hydroksybifenyM-karboksylsyre; hemihydrat
En suspensjon av forbindelsen fra eksempel le) (1,0 g; 0,0044 mol) i IM vandig saltsyre (15,0 ml) ble avkjølt til 5 °C, og så behandlet dråpevis med en løsning av natriumnitritt (0,32 g; 0,0046 mol) i vann (5,0 ml). Den gule blandingen ble omrørt ved 5 °C i 10 minutter, så behandlet i en porsjon med forbindelsen fra eksempel ld)
(0,882 g, 0,0044 mol) fulgt av den porsjonsvise tilsettingen av
natriumhydrogenkarbonat (1,8 g; 0,022 mol) og etanol (20,0 ml) for å sikre at reaksjonsblandingens endelig pH er omtrentlig 7-8. Den røde løsningen ble så omrørt ved romtemperatur i 24 timer.
Blandingen ble filtrert for å gi et rødt, fast stoff som ble blandet i vann (50,0 ml) og så surgjort med konsentrert saltsyre. Filtrering ga tittelforbindelsen (0,68 g; 35%) som et oransj pulver. Sm.p. = 280 °C (dec.).
<J>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 13,62 (s, 1H), 13,2-12,2 (br s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73-7,69 (m, 5H), 7,63 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,2 (s, 3H); Anal.
(C25H22N4O4,0,5 H20) kalk: C, 66,51;H, 5,13; N, 12,41. Funnet: C, 66,74; H, 5,08; N, 12,36.
Eksempel 2
Tilberedning av 4'-( N'- ri-( 3. 4- dimetvlfenylV3- metvl- 5- okso- 1. 5- dihvdropvrazol- 4-vlidenlhvdrazin)- 3'- hvdroksvbifenvl- 3- karboksvlsvre
a) 3'-hydroksy-4' nitrobifenyl-3-karboksylsyre.
Ved å følge prosedyren fra eksempel lb), med unntak av anvendelse av 4-karboksyfenylborsyre i stedet for 3-karboksyfenylborsyre, ble tittelforbindelsen tilberedt (1,75 g; 68%) som et brunt pulver.
<*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 13,16 (br s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 7,8,0,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,6Hz, 1H).
b) 4-arnino-3l-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre;, hydrokloridsalt
Ved å følge prosedyren fra eksempel lc) med unntak av anvendelse av
3,-hydroksy-4l<->nitrobifenyl-3-karboksylsyre; i stedet for 3'-hydroksy-4'-nitrobifenyl-4-karboksylsyre;, ble tittelforbindelsen tilberedt, (1,32 g; 83%) som et brunt, fast stoff.
'H NMR (300 MHz, de-DMSO) 8 10,96 (s, 1H), 10,5-9,5 (br s, 3H), 8,12 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,9,1,3 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 8.2, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2,1,9 Hz, 1H). c) 4'- {N'- [ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-3 -metyl-5-okso-1,5 -dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin} - 3'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre.
Ved å følge prosedyren fra eksempel le), med unntak av anvendelse av 4-amino-3'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre;, hydrokloridsalt for 4-amino-3'-hydroksybifenyl-4-karboksylsyre;, hydrokloridsalt, ble tittelforbindelsen tilberedt (1,04 g; 62%) som et oransj, fast stoff. Smeltepunkt 282 °C (dec.).
'H NMR (300 MHz, de-DMSO) 8 13,66 (s, 1H), 13,15 (s, 1H), 10,89 (5,1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); Anal. (C25H22N4O4,0,25 H20) kalk: C, 67,18; H, 4,97; N, 12,53. Funnet: C, 67,26; H, 4,96; N, 12,46.
Eksempel 3
Tilberedning av 3'-{ N'-[ l-( 3. 4- dimetvlfenvlV3- metvl- 5- okso- 1. 5- dihvdropvrazol}- 4-vlidenlhvdrazinl - 2'- hvdroksvbifenvl- 3- karboksvlsvre
a) 2-brom-6-nitrofenol
Ved å følge prosedyren fra eksempel la), med unntak av anvendelse av 2-bromfenol i stedet for 3-bromfenol, ble tittelforbindelsen tilberedt (10,9 g; 25%) som et lysegult, fast stoff.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 11,10 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
b) 2-brom-6-nitroanisol
En blanding av forbindelsen fra eksempel 2a) (10,8 g; 0,0495 mol), metyliodid
(3,4 ml; 0,00545 mol) og kaliumkarbonat (8,2 g; 0,0592 mol) i aceton (250 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakestrømning i 24 timer.
Blandingen ble inndampet og konsentrasjonsresten finfordelt med vann for å gi tittelforbindelsen (8,7 g; 76%). Sm.p. 55-56°C.
<*>H NMR (300 MHz, CDC3) 8 7,81-7,74 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); Anal. (C7H6N03Br) kalk: C, 36,24;
H, 2,61; N, 6,04. Funnet: C, 36,30; H, 2,59; N, 5,73.
c) 2'-metoksy-3 '-nitrobifenyl-3 -karboksylsyre.
Ved å følge prosedyren fra eksempel lb), med unntak av anvendelse av
forbindelsen fra eksempel 3b) i stedet for 5-brom-2-nitrofenol, og anvendelse av 3-karboksylfenylborsyre i stedet for 4-karboksylfenylborsyre ble tittelforbindelsen tilberedt (2,13 g; 47%) som et brunt pulver.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66
(t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H).
d) En løsning av forbindelsen fra eksempel 3c) (2,13 g; 0,0077 mol) i iseddiksyre; (25,0 ml) og 48% vandig/hydrobromsyre; (25,0 ml) ble omrørt og varmet under
tilbakestrømning i 5 timer.
Blandingen ble avkjølt og filtrert for å gi tittelforbindelsen (1,57 g; 79%) som et brunt pulver.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 13,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4,1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,1,1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5,1,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H).
e) 3'-amino-2'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre;, hydrokloridsalt)
Ved å følge prosedyren fra eksempel lc), med unntak av anvendelse av
forbindelsen fra eksempel 3d) i stedet for 3,-hydroksy-4-nitrobifenyl-4-karboksylsyre;, ble tittelforbindelsen tilberedt (1,51 g; 100%) som et brunt, fast stoff.
11,3-8,7 (br s, 4H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8,1,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
f) 3'- {N'-[l -(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-1,5-dihydropyrazol} -4-yliden]hydrazin}- 2'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre; hydrat
Ved å følge prosedyren fra eksempel le), med unntak av anvendelse av forbindelsen fra eksempel 3e) i stedet for 4'-amino-3'-hydroksybifenyl-4-karboksylsyre;, hydrokloridsalt, ble tittelforbindelsen tilberedt (0,055 g; 32%) som et oransj, fast stoff.
Sm.p. 228 °C (dec.).
<l>H NMR (300 MHz, de-DMSO) 8 13,76 (s, 1H), 13,12 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 Odd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7 Hz, 1H) 7,74-7,60 (m, 5H), 7,22-7,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H); Anal. tøsHazWU.O H20)
Kalk: C, 65,21; H, 5,25; N, 12,17. Funnet: C, 65,60; H, 4,96; N, 12,04.
Eksempel 4
Tilberedning av 3'-( N'-|" l-( 4- ferf- butvlfenvlV3- metvl- 5- okso- 1. 5- dihvdropvrazol- 4-vlidenlhvdrazin) - 2'- hvdroksvbifenvl- 3- karboksvlsvre: hemihvdrat
a) l-(4-terr-butyl)-3-metyl-3-pyrazolin-5-on.
Ved å følge prosedyren fra eksempel ld), med unntak av anvendelse av A- tert-butylfenylhydrazin saltsyre i stedet for 3,4-dimetylfenylhydrazinsaltsyre, ble tittelforbindelsen tilberedt (13,8 g; 60%).
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 11,32 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40
(d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,32 (5,1H), 2,09 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
b) 3'-{N'-[l-(4-te^butylfenyl)-3-metyl-5-okso-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin}-2'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre; hemihydrat
Ved å følge prosedyren fra eksempel le), med unntak av anvendelse av forbindelsen fra eksempel 3e) i stedet for 4'-amino-3'-hydroksybifenyl-4-karboksylsyre;, hydrokloridsalt og forbindelsen fra eksempel 4a) i stedet for l-(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-3-pyrazolin-5-on, ble tittelforbindelsen tilberedt (0,391 g; 42%) som et oransj, fast stoff. Sm.p. 145 °C (dec.). <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 13,76 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8,1,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). Anal. (027^6^04,0,5 H20) kalk: C, 67,63; H, 5,67; N, 11,68. Funnet: C, 67,53; H, 5,46; N, 11,66.
Eksempel 7
3- aza- 3'- IN'- ri-( 4- tert- butvlfenyl)- 3- metvl- 5- okso- 1. 5- dihvdropvrazol- 4-ylidenlhvdrazin)- 2'- hvdroksybifenvl- 5- karboksvlsvre
a) 5 -(5 -klor-2-metoksyfenyl)-nikotinsyre.
Ved å følge prosedyren fra eksempel lb), med unntak av anvendelse av 2-metoksy-5-klorfenylborsyre; for 4-karboksyfenylborsyre, og benytte bromnikotinsyre i stedet for forbindelsen fra eksempel la), ble tittelforbindelsen tilberedt. MS(ES)m/z264[M+H].
b) 6-(5 -klor-2-hydroksyfenyl)-pyridin-2-karboksylsyre.
Ved å følge prosedyren fra eksempel 3d), med unntak av at forbindelsen fra
eksempel 7a) ble erstattet med forbindelsene fra eksempel 3c), ble tittelforbindelsen tilberedt. MS(ES) m/z 250 [M+H].
c) 6-(5 -klor-2-hydroksy-3 -nitrofenyl)-pyridin-2-karboksylsyre.
Til løsningen av 6-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-pyridine-2-karboksylsyre (2,3 g,
10,1 mmol) i 100 ml eddiksyre, ble det tilsatt 1 ml skummende salpetersyre og omrørt ved 35 °C til 40 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og pH justert til 2.5. Det resulterte presipitatet ble samlet, vasket og tørket for å gi fast stoff (2,74g; 78%, tre trinn). MS(ES) m/z 295 [M+H]. d) 3-aza-3'-{N'-[ 1 -(4-tert-butylfenyl)-3-metyl-5-okso-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin}-2'-hy<iroksybifenyl-5-karboksylsyre.
Ved å følge prosedyren fra eksempel lc), med unntak av anvendelse av forbindelsen fra eksempel 7c), i stedet for forbindelsen fra eksempel lb), ble råproduktet isolert. En suspensjon av råproduktet (0,0015mol) i IM vandig saltsyre (25,0 ml) ble avkjølt til 5 °C, så behandlet dråpevis med en løsning av natriumnitritt (0,11 g; 0,0015 mol) i vann (5,0 ml). Den gule blandingen ble omrørt ved 5 °C i ytterligere 10 minutter, så behandlet i en porsjon med forbindelsen fra eksempel 4a)
(0,34 g, 0,0015 mol) etterfulgt av den porsjonsvise tilsettingen av natriumhydrogenkarbonat og etanol for å sikre slutt-pH for reaksjonsblandingen på omtrentlig 7-8. Den røde løsningen ble så omrørt ved romtemperatur i 24 timer.
Blandingen ble filtrert for å gi et rødt, fast stoff som ble blandet i vann
(50,0 ml) og så surgjort med konsentrert saltsyre. Filtrering ga tittelforbindelsen (0,2 g; 29%) som et pulver. <*>H NMR (300 MHz, deDMSO) 8 13,8 (br, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,7Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50
(d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), l,32(s, 9H). MS(ES) m/z 472 (M+H)<+.>
Eksempel 12
3'-( N'-[ l-( 3. 4- dimetvlfenvlV3- metvl- 5- okso- 1. 5- dmv( kopvrazol- 4- vlidenlhvdrazinl- 2-hvdroks v- 3 '-( tetrazol- 5 - vQbifenvl
a) 5-(5,-klor-2'-metoksybifenyl-3-yl)-lH-tetrazol.
Ved å følge prosedyren fra eksempel lb), med unntak av å benytte 2-metoksy-5-klorfenylborsyre i stedet for 4-karboksyfenylborsyre, og å benytte 5-(3- bromfenyl)-lH-tetrazol i stedet for forbindelsen fra eksempel la), ble tittelforbindelsen tilberedt (1,36 g; 100%) som et hvitt, fast stoff.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 8,16(s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,67(t, J = 7,7Hz, 1H), 7,48(m, 2H), 7,2(d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), MS(ES) m/z 287 [M+H].
b) SKS^klor^^hydroksybifenyl-S-yO-lH-tetrazol.
Ved å følge prosedyren fra eksempel 3d), unntatt å benytte forbindelsen fra
eksempel 12a) i stedet for forbindelsene fra eksempel 3c), ble tittelforbindelsen tilberedt. MS(ES) m/z 250 [M+H].
c) 5-(5'-klor-2,-hydroksybifenyl-3,-nitro-3-yl)-lH-tetrazol.
Ved å følge prosedyren fra eksempel 7c), med unntak av å benytte forbindelsen
fra eksempel 12b) i stedet for forbindelsen fra 7c), ble tittelforbindelsen tilberedt som et gult, fast stoff (0,5 g; 84%,).
<l>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 8,2(s, 1H), 8,1 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,7Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), MS(ES) m/z 295 [M+H]. d) 3'- {N' -[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin} -2-hydroksy-3 '-(tétrazol-5-yl)bifenyl.
Ved å følge prosedyren fra eksempel lc), med unntak av å benytte forbindelsen fra eksempel 12c), i stedet for forbindelsen fra eksempel lb), ble råstoffbroduktet isolert. En suspensjon av råstoffproduktet (0,0015mol) i IM vandig saltsyre (25,0 ml) ble avkjølt til 5 °C og så behandlet dråpevis med en løsning av natriumnitritt (0,11 g; 0,0015 mol) i vann (5.0 ml). Den gule blandingen ble omrørt ved 5 °C i ytterligere 10 minutter, så behandlet i en porsjon med forbindelsen fra eksempel ld) (0,34 g, 0,0015 mol) etterfulgt av den porsjonsvise tilsettingen av natriumhydrogenkarbonat og etanol, for å forsikre at slutt-pH på reaksjonsblandingen er omtrentlig 7-8. Den røde løsningen ble så omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert for å gi et rødt, fast stoff som ble blandet i vann (50,0 ml) og så surgjort med konsentrert saltsyre. Filtrering ga tittelforbindelsen (0,14 g; 20%) som et pulver.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8.1(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75(m, 3H), 7,6 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (d, J = 2,2 Hz, 6H).
Eksempel 115 - Kapselsammensetning
En oral doseringsform for tilførsel av en forebyggende oppfunnet agonist av TPO-reseptoren er fremstilt ved å fylle en standard hard gelatinkapsel i to deler med ingrediensene i porsjonene vist i tabell I nedenfor.
Eksempel 116 - Injiserbar parenteral sammensetning
En injiserbar form for tilførsel av en foreliggende oppfunnet agonist av TPO-reseptoren er fremstilt ved å omrøre 1,5% ved vekt av 4'-{N'-[l-(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin} -3'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre; i 10% ved volum propylenglykol i vann.
Eksempel 117 - Tablettsammensetning
Sukrosen, kalsiumsulfatdihydratet og en foreliggende oppfunnet agonist av TPO-reseptoren, som vist i Tabell II nedenfor, er blandet og granulert i porsjonene vist med en 10% gelatinløsning. De våte granulene er screenet, tørket og blandet med stivelsen, talkum og stearinsyre, screenet og presset til en tablett.
Mens de foretrukne utførelsene av den foreliggende oppfinnelse er illustrert som ovenfor, må det forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til de eksakte instruksjonene angitt heri, og at retten til alle modifikasjoner som faller innenfor rekkevidden av de etterfølgende krav, er forbeholdt.

Claims (22)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 3'- {N1-[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-1,5-dihydropyrazol} -4-yliden]hydrazin} - 2'-hydroksybifenyl-37karboksylsyre, 3- {N'-[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin}-2-hydroksy-3'-(tetrazol-5-yl)bifenyl, et farmasøytisk akseptabelt salt, et hydrat, et solvat og en ester av disse.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at forbindelsen er et farmasøytisk akseptable salt.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at forbindelsen er 3'-{N'-[l-(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-1,5-dihydropyrazol} -4-yliden]hydrazin} - 2'-hydroksybifenyl-3-karboksylsyre.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at forbindelsen er 3'-{N'-[l-(3,4-dimetylfenyl)-3-metyl-5-okso-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazin} -2-hydroksy-3'-(tetrazol-5-yl)bifenyl.
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved at den ytterligere omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et stoff utvalgt fra gruppen bestående av en kolonistimulerende faktor, cytokin, kjemokin, interleukin og cytokinreseptoragonist.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved at stoffet er valgt fra gruppen bestående av; G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, FLT3- ligand, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, IL-5, og et biologisk aktivt derivat av en hvilken som helst av nevnte stoffer.
8. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1,karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter det å bringe nevnte forbindelse i kontakt med den farmasøytisk aktive bærer eller fortynningsmiddel.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av medikament for behandling av trombocytopeni.
10. Anvendelse ifølge krav 9, der forbindelsen administreres oralt.
11. Anvendelse ifølge krav 9, der forbindelsen administreres parenteralt.
12. Anvendelse ifølge krav 9, som ytterligere omfatter koadministrering av en terapeutisk effektiv mengde av et stoff utvalgt fra gruppen bestående av kolonistimulerende faktor, cytokin, kjemokin, interleukin eller cytokinreseptoragonister eller -antagonister, løselig reseptor, reseptoragonist- eller antagonistantistoff, og små molekyler eller peptider som virker via samme mekanismen som en eller flere av ovennevnte stoffer.
13. Anvendelse ifølge krav 12, der stoffet er valgt fra gruppen bestående av; G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, 11-11, SCF, FLT3 -ligand, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoietin, NESP, SD-01, IL-8, IL-5 og et biologisk aktivt derivat av et hvilket som helst av nevnte stoffer.
14. Anvendelse ifølge krav 9, der nevnte trombocytopeni skyldes myelosuppresjon forårsaket av kjemoterapi eller stråleterapi.
15. Anvendelse ifølge krav 9, der nevnte trombocytopeni skyldes en organtransplantasjon.
16. Anvendelse ifølge krav 9, der nevnte trombocytopeni skyldes benmargs-, stamceller eller levertransplantasjon.
17. Anvendelse ifølge krav 9, der nevnte trombocytopeni skyldes idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP).
18. Anvendelse ifølge krav 9, der nevnte trombocytopeni skyldes myelodysplastisk syndrom (MDS), aplastisk anemi eller leukemi.
19. Anvendelse ifølge krav 9, der nevnte trombocytopeni skyldes virusinfeksjon, soppinfeksjon, mikrobiell eller parasittisk infeksjon.
20. Anvendelse ifølge krav 9, der nevnte trombocytopeni skyldes leverdysfunksjon.
21. Anvendelse ifølge krav 9, der nevnte trombocytopeni skyldes kirurgiske inngrep.
22. Anvendelse ifølge krav 9, der nevnte trombocytopeni skyldes behandling med antivirale eller antibiotiske midler.
NO20025566A 2000-05-25 2002-11-20 Trombopoietin-etterlignere NO324246B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20708400P 2000-05-25 2000-05-25
US22892900P 2000-08-30 2000-08-30
PCT/US2001/016863 WO2001089457A2 (en) 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoietin mimetics

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025566D0 NO20025566D0 (no) 2002-11-20
NO20025566L NO20025566L (no) 2003-01-22
NO324246B1 true NO324246B1 (no) 2007-09-17

Family

ID=26901947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025566A NO324246B1 (no) 2000-05-25 2002-11-20 Trombopoietin-etterlignere
NO2010017C NO2010017I2 (no) 2000-05-25 2010-08-19 Eltrombopag olamine
NO2020040C NO2020040I1 (no) 2000-05-25 2020-11-19 eltrombopag olamine - Forlenget SPC

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2010017C NO2010017I2 (no) 2000-05-25 2010-08-19 Eltrombopag olamine
NO2020040C NO2020040I1 (no) 2000-05-25 2020-11-19 eltrombopag olamine - Forlenget SPC

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7160870B2 (no)
EP (3) EP1889838B1 (no)
JP (2) JP3813875B2 (no)
KR (2) KR100798568B1 (no)
CN (4) CN101343250B (no)
AR (2) AR030696A1 (no)
AT (2) ATE374772T1 (no)
AU (2) AU7493801A (no)
BE (1) BE2010C018I2 (no)
BR (1) BRPI0111116B8 (no)
CA (1) CA2411468C (no)
CY (4) CY2010012I2 (no)
CZ (1) CZ303176B6 (no)
DE (4) DE60140224D1 (no)
DK (3) DK1889838T3 (no)
ES (3) ES2294000T3 (no)
FR (1) FR10C0034I2 (no)
HK (4) HK1055561A1 (no)
HU (3) HU230487B1 (no)
IL (5) IL152988A0 (no)
LU (1) LU91681I2 (no)
MX (1) MXPA02011621A (no)
MY (1) MY136707A (no)
NO (3) NO324246B1 (no)
NZ (2) NZ522474A (no)
PL (2) PL216528B1 (no)
PT (3) PT1889838E (no)
SI (3) SI1889838T1 (no)
TW (1) TWI305207B (no)
WO (1) WO2001089457A2 (no)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066553A2 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
EP1370252A4 (en) * 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
AR040083A1 (es) * 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
EP1556059A4 (en) * 2002-06-06 2010-06-30 Smithkline Beecham MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
CA2495184A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thrombopoietin receptor activators and process for their production
TWI324593B (en) 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
JP4895807B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 変性疾患／損傷の治療方法
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US7753958B2 (en) * 2003-08-05 2010-07-13 Gordon Charles R Expandable intervertebral implant
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
CA2581454A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
AU2005299720B2 (en) 2004-10-25 2010-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
US8552031B2 (en) 2004-12-08 2013-10-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
EP1845090A4 (en) 2004-12-14 2009-11-11 Nissan Chemical Ind Ltd AMIDE COMPOUND AND THROMBOPOIETINE RECEPTOR ACTIVATOR
PE20070083A1 (es) 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
US7968542B2 (en) 2005-07-15 2011-06-28 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
JP5104752B2 (ja) 2005-07-20 2012-12-19 日産化学工業株式会社 ピラゾール化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2007044982A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Smithkline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
WO2007052808A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヒドラジド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2007142308A1 (ja) 2006-06-07 2007-12-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2008070583A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) * 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
EP2152811A4 (en) * 2007-04-24 2011-03-16 Glaxosmithkline Llc NEW METHODS OF PREPARING HYDROXY-1-AZODEIVATES AS TPO MIMETIKA
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
JP5393691B2 (ja) * 2007-10-09 2014-01-22 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 急性ヒト骨髄性白血病細胞を死滅させるトロンボポエチン受容体作用薬（ＴｐｏＲＡ）
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8236838B2 (en) 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009151862A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-17 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
EP2348858A4 (en) * 2008-10-16 2013-06-12 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR THE TREATMENT OF THROMBOCYTOPENIA
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
US7956048B2 (en) 2009-04-01 2011-06-07 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
WO2010129738A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
SI3127427T1 (sl) * 2009-05-29 2020-07-31 Novartis Ag Postopki dajanja spojin agonista trombopoetina
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
US8663414B2 (en) 2009-12-01 2014-03-04 Basf Se Polyurethane-based pultrusion resin system
CN101805291A (zh) * 2010-04-26 2010-08-18 西北大学 1-(4-异丙苯基)-3-甲基-5-吡唑啉酮及其制备方法和应用
KR20130101519A (ko) 2010-09-01 2013-09-13 노파르티스 아게 Ｈｄａｃ 억제제와 혈소판감소증 약물의 조합물
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2012121957A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
EP2729560A4 (en) * 2011-07-06 2014-12-03 Cellerant Therapeutics Inc MEGAKARYOCYTE PRE-PROVIDER CELLS FOR THE PRODUCTION OF BLOOD PLATES
PL2750677T3 (pl) * 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
EP2755955A4 (en) 2011-09-13 2015-08-19 Glenmark Generics Ltd METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED 3'-HYDRAZIN BIPHENYL-3-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS
WO2013049605A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
WO2013055949A2 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic bax
CN109293551A (zh) 2011-11-14 2019-02-01 利亘制药公司 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
CA2858069C (en) 2011-12-08 2020-02-11 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
US9409906B2 (en) 2012-01-27 2016-08-09 Universite De Montreal Pyrimido[4,5-B]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
CN103360317B (zh) * 2012-04-11 2016-12-14 齐鲁制药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
JP2015154715A (ja) * 2012-05-22 2015-08-27 国立大学法人旭川医科大学 ヒト単核球由来の新規血管再生細胞群及びその分化誘導法
US20140047572A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 University Of Rochester Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury
WO2014150252A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
EP2799425A1 (en) 2013-04-29 2014-11-05 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
US9770437B2 (en) 2013-09-02 2017-09-26 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
ITMI20131782A1 (it) * 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
CN104628647A (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 上海医药工业研究院 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN103819406B (zh) * 2014-03-17 2015-04-08 苏州明锐医药科技有限公司 艾曲波帕的制备方法
CA2946446C (en) 2014-04-22 2020-11-03 Universite De Montreal Pyrido-pyrrolo-pyrimidine and pyrido-indole compounds, pharmaceutical compositions containing same and their use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells and/or hematopoietic progenitor cells
CN105085276A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 艾曲波帕中间体及其制备方法和应用
CN105085287A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
BR112017000922A2 (pt) 2014-07-17 2018-01-16 Chdi Foundation, Inc. métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv
WO2016035018A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
CA2966150A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber
CN104829593B (zh) * 2015-03-26 2017-08-25 苏州福来兹检测科技有限公司 一种用于检测溶液中金属离子含量的有机化合物及其应用
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
MX2018012870A (es) 2016-04-21 2019-03-28 Basf Se Metodo para la produccion de productos pultruidos a base de poliuretano.
CA3029450C (en) 2016-06-27 2021-07-13 The General Hospital Corp Dba Massachusetts General Hospital Stimulating platelet generation by activating mitochondrial biogenesis
US20200079958A1 (en) 2017-03-09 2020-03-12 Basf Se Polyurethane formulations for the production of composite elements
CN107021928B (zh) * 2017-04-01 2022-11-18 常州制药厂有限公司 艾曲波帕新的中间体及其制备方法和应用
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
EP3692021A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) * 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
CN110467531B (zh) * 2018-05-09 2022-04-19 新发药业有限公司 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
US11161821B2 (en) * 2018-06-01 2021-11-02 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Eltrombopag olamine and its intermediates
EP3604285B1 (en) 2018-08-02 2020-06-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
JP2022517211A (ja) * 2019-01-08 2022-03-07 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 二環式置換ピラゾロンアゾ誘導体の投与レジメン
CA3143873C (en) 2019-07-04 2023-09-19 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof
JP7083793B2 (ja) * 2019-09-10 2022-06-13 Ｊｆｅケミカル株式会社 パラターフェニルテトラカルボン酸およびパラターフェニルテトラカルボン酸二無水物の製造方法
US20210169854A1 (en) 2019-09-20 2021-06-10 Novartis Ag 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN114341112A (zh) * 2019-10-21 2022-04-12 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
CN114341113A (zh) * 2019-10-21 2022-04-12 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
AU2020397233A1 (en) 2019-12-06 2022-06-30 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
WO2021110942A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN113336704B (zh) * 2021-06-11 2022-10-11 上海大学 丹参素衍生物及其制备方法和医药用途
CN114507186A (zh) * 2021-12-02 2022-05-17 天津力生制药股份有限公司 一种艾曲波帕的制备方法
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (no)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) * 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0854052B1 (en) * 1993-12-28 2000-03-22 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal-transfer recording sheet using a specific dye
SG47030A1 (en) * 1994-01-03 1998-03-20 Genentech Inc Thrombopoietin
PL178384B1 (pl) 1994-02-14 2000-04-28 Univ Washington Wydzielone białko, wydzielone cząsteczki polinukleotydowe, wektor ekspresji, hodowana komórka, kompozycja farmaceutyczna do stymulacji wytwarzania płytek krwi u ssaka, sposób wytwarzania białka homeopoezyjnego, sposób otrzymywania przeciwciał, sposób stymulacji i namnażania komórek
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
EP1961760A3 (en) 1995-06-07 2008-09-03 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
WO1999022733A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Smithkline Beecham Corporation Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2380206A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
DE60025632T2 (de) * 1999-09-10 2006-08-10 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietin-mimetika
JP2003509462A (ja) * 1999-09-24 2003-03-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポイエチン模倣物
AU1462201A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2160560T1 (es) 1999-11-10 2001-11-16 Curacyte Ag Colorantes o,o'-dihidroxi-azoicos como constituyentes de medicamentos para el tratamiento de trombopenias.
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AR030273A1 (es) 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US6642265B1 (en) * 2000-09-08 2003-11-04 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CA2436288A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
AU2002241734B2 (en) 2000-12-21 2006-02-23 Ligand Pharmaceuticals Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
EP1354880A4 (en) 2001-01-26 2004-08-25 Shionogi & Co HALOGEN COMPOUNDS HAVING AGONISM TOWARDS THROMBOPOIETIN RECEPTOR
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
US6560161B1 (en) * 2001-08-30 2003-05-06 Micron Technology, Inc. Synchronous flash memory command sequence
AU2002333114B2 (en) 2001-11-30 2008-09-04 Qlt Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
US20040176372A1 (en) 2002-03-01 2004-09-09 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
EP1556059A4 (en) * 2002-06-06 2010-06-30 Smithkline Beecham MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
TWI324593B (en) * 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
JP2006514951A (ja) 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
JP4895807B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 変性疾患／損傷の治療方法
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AU2005299720B2 (en) * 2004-10-25 2010-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
WO2007044982A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Smithkline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
WO2008070583A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics

Also Published As

Publication number Publication date
CA2411468C (en) 2008-04-15
PL216528B1 (pl) 2014-04-30
US7160870B2 (en) 2007-01-09
DE60130760T2 (de) 2008-07-17
CY2010012I2 (el) 2020-05-29
DE122010000037I1 (de) 2011-01-27
EP1864981B8 (en) 2009-11-11
HU230387B1 (hu) 2016-03-29
SI1864981T1 (sl) 2009-12-31
US7332481B2 (en) 2008-02-19
IL152988A0 (en) 2003-06-24
IL193618A0 (en) 2009-02-11
CN101343250B (zh) 2011-09-21
ES2294000T3 (es) 2008-04-01
EP1889838B1 (en) 2009-10-14
FR10C0034I1 (no) 2010-06-08
PL393259A1 (pl) 2011-07-04
US20080214640A1 (en) 2008-09-04
NO2010017I1 (no) 2010-09-20
US7648971B2 (en) 2010-01-19
EP1889838A1 (en) 2008-02-20
EP1294378B1 (en) 2007-10-03
BRPI0111116B8 (pt) 2021-05-25
SI1294378T1 (sl) 2008-02-29
US7473686B2 (en) 2009-01-06
PT1864981E (pt) 2009-08-31
IL193617A0 (en) 2009-02-11
NO2020040I1 (no) 2020-11-19
TWI305207B (en) 2009-01-11
MXPA02011621A (es) 2004-05-17
AR030696A1 (es) 2003-09-03
PT1889838E (pt) 2010-01-19
ATE445606T1 (de) 2009-10-15
WO2001089457A3 (en) 2002-03-07
HK1055561A1 (en) 2004-01-16
CN101343251B (zh) 2011-11-09
NZ522474A (en) 2004-10-29
ATE374772T1 (de) 2007-10-15
DE60130760D1 (de) 2007-11-15
CN100423721C (zh) 2008-10-08
LU91681I9 (no) 2019-01-03
DE60140224D1 (de) 2009-11-26
PL218617B1 (pl) 2015-01-30
US7439342B2 (en) 2008-10-21
HK1113057A1 (en) 2008-09-19
HK1117825A1 (en) 2009-01-23
NZ533308A (en) 2005-10-28
PT1294378E (pt) 2008-01-09
HU227476B1 (en) 2011-07-28
US7335649B2 (en) 2008-02-26
IL193619A0 (en) 2009-02-11
US7452874B2 (en) 2008-11-18
US20080090787A1 (en) 2008-04-17
NO20025566L (no) 2003-01-22
AU7493801A (en) 2001-12-03
FR10C0034I2 (fr) 2011-04-29
EP1864981B1 (en) 2009-07-22
US7674887B2 (en) 2010-03-09
HU230487B1 (hu) 2016-08-29
ES2334843T3 (es) 2010-03-16
DK1864981T3 (da) 2009-09-07
US20070129338A1 (en) 2007-06-07
HU0800710D0 (en) 2009-01-28
IL193617A (en) 2013-06-27
US20070179192A1 (en) 2007-08-02
CN101343251A (zh) 2009-01-14
US20090155203A1 (en) 2009-06-18
NO20025566D0 (no) 2002-11-20
CZ20023852A3 (cs) 2003-05-14
CY2010012I1 (el) 2012-01-25
CN101342169A (zh) 2009-01-14
WO2001089457A2 (en) 2001-11-29
JP3813875B2 (ja) 2006-08-23
US20040019190A1 (en) 2004-01-29
PL359270A1 (en) 2004-08-23
DK1294378T3 (da) 2008-01-28
JP4546919B2 (ja) 2010-09-22
CN101343250A (zh) 2009-01-14
CN1444477A (zh) 2003-09-24
JP2003534257A (ja) 2003-11-18
HUP0302257A3 (en) 2007-03-28
CA2411468A1 (en) 2001-11-29
CY1109435T1 (el) 2014-08-13
BE2010C018I2 (no) 2020-08-20
JP2006137764A (ja) 2006-06-01
CY1107087T1 (el) 2012-01-25
NO2010017I2 (no) 2012-06-11
KR100798568B1 (ko) 2008-01-28
KR20070087255A (ko) 2007-08-27
US20090176973A1 (en) 2009-07-09
HUP0800710A2 (hu) 2003-10-28
AU2001274938C1 (en) 2006-09-28
BR0111116A (pt) 2003-04-08
AR066036A2 (es) 2009-07-22
AU2001274938B2 (en) 2006-01-19
EP1864981A1 (en) 2007-12-12
BR0111116B1 (pt) 2013-10-08
KR100847172B1 (ko) 2008-07-17
HUP0302257A2 (hu) 2003-10-28
LU91681I2 (fr) 2010-06-21
SI1889838T1 (sl) 2010-02-26
US20090176746A1 (en) 2009-07-09
US7790704B2 (en) 2010-09-07
DE60139354D1 (de) 2009-09-03
MY136707A (en) 2008-11-28
EP1294378A2 (en) 2003-03-26
KR20030060773A (ko) 2003-07-16
DK1889838T3 (da) 2010-02-08
CY1109730T1 (el) 2014-09-10
CZ303176B6 (cs) 2012-05-16
ES2328179T3 (es) 2009-11-10
US20080090996A1 (en) 2008-04-17
IL152988A (en) 2009-02-11
HK1056114A1 (zh) 2004-02-06
EP1294378A4 (en) 2004-01-28
HU0800310D0 (en) 2008-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324246B1 (no) Trombopoietin-etterlignere
US7414040B2 (en) Thrombopoietin mimetics
US20060084682A1 (en) Thrombopoietin mimetics
US6552008B1 (en) Thrombopoietin mimetics
EP1213965B1 (en) Thrombopoietin mimetics
US6642265B1 (en) Thrombopoietin mimetics
US20150093356A1 (en) Thrombopoietin mimetics

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: REVOLADE; NAT. REG. NO/DATE: EU/A/10/612/001NO- 20100325; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/10/612/001-006 20100311

Spc suppl protection certif: 2010017

Filing date: 20100819

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: REVOLADE; NAT. REG. NO/DATE: EU/A/10/612/001NO- 20100325; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/10/612/001-006 20100311

Spc suppl protection certif: 2010017

Filing date: 20100819

Extension date: 20250311

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PROTECTION PERIOD CHANGED: 2025.03.15

Spc suppl protection certif: 2010017

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ELTROMBOPAG OLAMINE - FORLENGET; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/10/612/001NO-006/NO 20100325; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/10/612/001-006 20100315

Spc suppl protection certif: 2020040

Filing date: 20201119

MK1K Patent expired
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ELTROMBOPAG OLAMINE - FORLENGET SPC; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/10/612/001NO-006/NO 20100325; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/10/612/001-006 20100315

Spc suppl protection certif: 2020040

Filing date: 20201119

Extension date: 20250915