HU230387B1 - TPO mimetikumként alkalmazható 3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-4-pirazolilidén]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(5-tetrazolil)-bifenil - Google Patents

TPO mimetikumként alkalmazható 3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-4-pirazolilidén]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(5-tetrazolil)-bifenil Download PDF

Info

Publication number
HU230387B1
HU230387B1 HU0800310A HUP0800310A HU230387B1 HU 230387 B1 HU230387 B1 HU 230387B1 HU 0800310 A HU0800310 A HU 0800310A HU P0800310 A HUP0800310 A HU P0800310A HU 230387 B1 HU230387 B1 HU 230387B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
hydroxy
cells
pharmaceutically acceptable
tpo
Prior art date
Application number
HU0800310A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin J Duffy
Connie L Erickson-Miller
Daniel F Eppley
Julian Jenkins
Juan I Luengo
Nannan Liu
Alan T Price
Antony N Shaw
Sophie Visonneau
Kenneth Wiggal
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26901947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230387(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of HU0800310D0 publication Critical patent/HU0800310D0/hu
Publication of HU230387B1 publication Critical patent/HU230387B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/48—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4 with hydrocarbon radicals attached to said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)
  • Information Transfer Systems (AREA)

Description

A találmány thrombopoötrn (TPOÍ mimet Ikomotra.. és ezek tótcmbopoes1a és a megakaryooytopoesis promoterekként történő ,·: :o. onnoo vonatkozik,
A megaka ryocyták csontvelő-eredeté, a keringeti verie;rezkok termelétéért telelőt sejtek. Bár a legtöbb epeölesben a osont ve léte j tok nevesebb, mint 5,25 6 -ének meg te leli monnyávégben vannak jelen, a megakaryocyták több,mint tízezer nagyobbak, mint a tipikus csontvelősejbek (lásd: Kuter et al,, sast, batt, Ataz, ott, 5Bio ii, 1116:4-11 lom (1562; 1, A megakaryocyták az endomitözis néven .ismert folyamat révén megketlözik (replikái iák; a. sejtmegjukat, azonban nem nem mennek keresztül sejfosztódáson, miáltal poiypoid sejtek megjelenését eredményezik, A csökkenő vérlemezkészámra: adott válaszreakcióban fokozööák az endomitözis sebessége, nagyobb elold megakaryooyták sáskáinak ki, és megakaryooyták száma akár a háromszorosára is nbvekeddet kiásó:: karkor of al,, A. Csip, látssz,, 47, 156-755 (11/85 1, Ezzel szemben, a megnovekeaett vérlemezkeszámra. adott válaszreakcióban mérséklődik az onöomltözis sebessége, kisebb ni oxo megekaryooyték alakulnak ki, és a megakaryocyták száma akar 56 2-kai is csökkentet, ka még nem ismert pontosan az a fiziológiai vi sasa os átélést (feebback) meohania mos, amelynek révén a keringóeben lévő vériemezkák mennyisége azabiiyozza az endomitrofions sebességet és a csontvelő megakaryocyták számát. Valószínűsíthető, hogy 32 említett visszacsatolási ciklus szabályozásában szerepet játszó keringési thrombopoeticns faktor a thromhopoetin. (TéOtó Konkrétabban a korábbiakban már kimutatták, hogy a fhromhocytopéniát ‘zsguaoan foglaló szituációkban a TPO az elsődleges humorai i s regulator (lásd például: hetcalf, KtTtas, j j j . -- ' 1 s' ' > * r ' — - t - k hogy a recipíens állatokban a TPO fokozza a vér1emezbeszámoz, növeli a várlemezkéméretet és elősegíti a verlemezkékbe történő izotópbeépülést< Föltételezhető, hogy a TPO többféle módon befolyásolja a megakaryocytopoesist: il) kiváltja a megakaryöcyták méretének és számának a növekedését·? <25 növeli a polyploid formában lévő TKO mennyiséget a megakaryocytakben; <3 5 fokozza a megakaryooyta endoml tézist; (é) fokozza a mega karyöcyták érését (maturáciőját5; és <3 5 a csontvelőben növeli a kis oósfilköMn-észteráz-poziliv sejtek formájában lévő őrskurzor sejtek százalékos arányát..
Mivel a vérlemezkék (thrembooytákj sióngébbététlenek a véralvadáshoz, és ha a számuk nagyon alacsony, jelentős kockázata van az elvérzet okozta einaláiczásnak, a TPO tényleges f elhasználást nyerhet különféle hematológiai rendellenességek, például az elsődlegesen a vérl.emazke-defefctasok miatt fellépő betegségek diagnosztizálásában és kezelésében [lásd: Farkét el ai., Btoot, 91, 021-1133 (19935ó A jelenleg is folyamatban lévő klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a TPO biztonságosan beadható a betegeknek [lásd: Sasser et al., Bross, 39, 3118-3128 <13975; Fanucóhi et al., Wa Etet, 2. Mse., 336, ÍŐá-409 (1997:5 b Ezenkívül bizonyos közeimültbeli vizsgálatok alapot nyújtanak arra., hogy a TPO terápia hatásosan alkalmazható lehet a th-romho-cytoponía, különösen a rák vagy lymphoma. kezelésére alkalmazott kemoterápia# sugárterápia vagy osontvelö-transzplantáoiö következtében fellépő thrombocytopenia kezelésére Is
(lásd: karkér et al,, A T?C-t kódoló Co·,, o?:t. HZítooL„, 6, 127-134 (1999)1,
gént már kiőniztik es ka ra kt er zzált ák
:[ 1 áse : 7(n tér et a 7 ,, Fitt, Nazl . Acxo, Sor. 8 SA,f 31, 111O7-11ÍÖ6
(1994); Bárléy ei ai . , CELt, 77, (1.11 /-1:24 (1987) ; Kaashan s fcy
ei ai,, Matere, 369, 568-571 (1994); kendiing et ,s.i,., Nmnmt,
359, 571-574 (1994); valamint Sauvage et ai bcuzs, 365, 5 3 3 -
538 (IBS'á)J. A 'thromfoopoetin egy olyan glikoprotein.# amely legalább két, 24 kDa és 31 kDa látszólagos raolekulatömegö, közös A?-terminális eríínosav-szekvendiájé formával rendelkezik [lásd: Baatout, HAznöStasts, 27, 1-8 (199!); Kaushansky, Nem kasa, 01
Msn,, 359, 746-715 4 [1.998)), Ögy fcűní:k, hogy a thrombopoetinnék két eltérő, egy potenciális Arg-Arg hasítási hellyel elválasztott szakasza (régiója) van, Az amino-fermlnális szakasz emberben. és egérben nagymértékben konzervatív, és bizonyos homológiát mutat az erythropoatinnei, valamint, az interferon-a-vsl és az ínterreron-p-val, Λ karboxi-terminális szakasz széles species divergenciát mutat A korábbiakban már leírták a humán TPO receptor (TPO~R, más néven c-mpl) esetén a DbS-ssefcvencíákat és a kódolt peptidszekvenciákat Llásd:: Vígon et al,, Pnoo, Nazt. Átad. Ser. 8SA, 89, 5648-5644 (1992) > , A TPO-R a haematopoetin növekedési, faktor receptor család tagja, amely családra az extreceiiulárás dómén közös szerkezete, ezen beiül az ö-terminális régióban lévő konzervált O-csoportok jelenléte, valamint a transzmembtán régióhoz közeli OSXWS Ismétlődés jellemzői (lásd: Bazan,. vrőc, Wrz, ázat. 5ct, üoá, 87, 6514--6938 (1386; 'j . A receptor funkcionális- szerepet játszik a .haematopoesísb-en^ amit ..... egyebek mellett — azok a megfigyelések is bizonyát enak, amelyet szerint sz expressziéja egerekben a iépre, s csontvelőre vagy s magzati májra [lásd: Soury et ai,, Özem, 63, 1137-1147 (időölj, illetve emberekben a megakaryocytákra, a vér remeekékre és CD34 ' sejtekre [lásd: Methia et ab, Botos, 82, 1335-1801 í 19331'J koriátoződik, Arra, hogy a TBö-8 a meaararvopeesís kulcsfontosságú regulatora, további bizonyitékot jelent az a tény, hogy a 730-8 8hS-re antiszenz szintetikus oirgonukieotidók hatásának kitett C8.34* sejtek esetén szignifikáns mértékben gátolt a meg&karyocyta telepek megjelenése, anélkül, hogy közben az említett oiigcnnkieotidok befolyásolnák a erythrcid vagy a nyelőid telegkópzodestNéhány szerző jaoasiata szerint a receptor homodimerként funkcionál, hasonlóan ahhoz, ahogyan a G-CSF és az erythropoetin receptorok műkődnek [lásd: Alexander, Eh.BO >7,, 14, 5569-5578 (1995j ] .
A thrombocytopeniában szenvedő betegek esetén a vériemezke-mehnyi.ség lassú regenerációja súlyos problémát jelent, ás ezért, sürgősen ki keli fejleszteni olyan vér növekedési faktor agosisfákat, amelyek képesek felgyorsítani a vérlsmezke— regenerációt (lásd: kuter, 0, öl, SzxrNaas is Hsutrorocz, 37, Supp 4, 41-49 (20003 ] .
Igen előnyös lenne olyan vegyületek biztositása, amelyek hatásokat 160 mimetikumekként kifejtve felhasználhatok lennének a thrombocytopeTTia kezelésére.
Amint azt az alábbiakban 1 a mert at juk, előre nem vára ősben re ti emett ök, hogy bizonyos hidroxi-1-azo-benzoÍ-származékok a TEO receptet hatásos egonistái, és a vagybiotok hatásos Tód mimetikstíokt é találmány a h··; ?B ···( 1 - (.1. a-érmes r i™ fen r Π -u-motr 1-5-oxo1,1 - d 1 h i d r o -1 ·· ρ. 1 r a nol 11 i de n ] ·· h 1 on. ? i no ; - 2 - h i d r ο x i - 3f - (5 ~ tatrazc 111? -fcifeniI vegyületre (melyre a továbbiakban h vegyilétként hivatkozunk;, és ennek gyógyászátslag elfogadható sóira, hidrátJalta, szol vattaira es észtereire irányul,
Ég a vágyóiét az fi? általános képiétö referencia vagyaié···· tok kenőbe tartozik
— szervnek képletében f ·> s
R, Et ,· R és Ed mindegyikének jelentése egymástól függetlened.
a.
hidrogénét sas ,· 1 - á s z én a t omo s a.;. k 1.;. o s ο ρ o 11, - (C Hu ; pb R ‘..
•••entdüi általános képlett csoport, formái·, nitro-, óranocsoport, halogénatom,· arilcsoport, szubsztituáls árucsoport, szvesztre ítélt aikiiesoport ,· -SÍObgC általános képlett csoport, cikloaikiicsoport, ~··Ηχ'Η' általános kép% :o iotö csoport, védett hiároxiesoport, ~CdhxR' általános képleté csoport, foszfonsav-, sz?rif onssv-, foszfinsavesoport, -EOytbb'Rb általános képletü csoport, vagy egy (111?
általános képleté referencia heterociklusos metilén-szubsrtituens;
(XXX) ahol p értéke 0, 1, 2, 3, 1, 5 vagy 3; n értéke 0, 1 vegy 2?
V, W, X és X mindegyikének. jelentése egymástól füg‘6 get lenül oxigén-., kénarom, >NFt általános képietü csoport, amelyben 1 £
R'' jelentése hidrogéné tor, alkl lesöpört, cikloaikilosoport, 1-22 scénatomos arílesopert, szubsttitnált alkilesöpört , srubst tétnél t ci kloalki leseper t. vagy szubsztifcuáXt 3-12 szénatoros ári lesöpört.,
F4 jelentése hidrogénatom, aikiicsoport, cikloal~ kilcsoport, 1-1.2 szénatcmos arilesoport, szobáét ituált aikiicsoport, szubsztiteáit cikloaiki lesöpört vagy szobsztituált 1-12 szénatomos árilesöpört, valamint
R~ és Ft mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aikiicsoport, sznbsttituéit aikiicsoport, 3-S szénatomos cíkloalkilcsoport vág y a ri1csoport, vagy
3Γ és K' ázzál a nitrogénstómmal együtt, amelyhez kapcsciődik, egy öt- vagy hattagú, az oxigén- és kenetom közül kiválasztott légieltebb egy további heierostomot tartalmazó, telített gyűrűsoscportoz képez;
értéke 0, 1, 2, 3, 4, 3 vagy S;
jelentése 3-16 szénatomot és adott esetben egy vagy több heterostomot tarzalmazö ciklusos vagy pollciklusos aromás csoport, azzal, a megkötéssel, hogy ha a szénatomok száma 3, akkor az aromás gyűrű legalább két heteroetomot tartalmaz, és ha a. szénatomok száma 4, akkor az aromás gyűrű legalább egy heteroatopiot tartalmaz, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több, a következő csoportból ki válasz tett szabszt.ittessz hordozhat: aikiiesoport, szubsztrtüált alkilcsopcrt, arilcsoport, szubsztituáit oikloaikiicsoport, szubsztituáit aralcsoport, arii-oxi-, ozo-, hidroxi-, alkoxi-, oikloaikii-, acil-oxi-, ard.no-, Macii-amino-, nitro-, oianocsoport, halogénatom, -G(0tC4k\ ~3ÍOHbb!;W\ ~S í0uNkiC2'Uú -5(0; ad4 általános képietű csoport vagy védett hidroxicsoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, jelentése hidrogénatom., alkii-, cikloalkilcsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport, szubsztituáit alkilcsopore, szubsztituáit cikioaIki1csopo rt vagy szubsztituáit 1-12 szénatomos arilcsoport, valamint •:g Ή:
Ri' és Ei“' jelentése egymás tol főggetlenül hidrogénatom:, cikioalkiicsoport, 1-12 szénatomos arilos.oport, szubsztitnáit cikioalkiicsoport, szabsztitpált 1-82 szénatomos aráicsoport, alkiiesoport vagy a következő csoportból kiválasztott egy vagy több sznfcsztrtzenst hordozó alkiloaoport: alkoxi-, acr 1-ozi , srii-oxi-, amino-, h-acil-amino-, cxo~, hidroxlosoport, -CxQkOE'b -S;Cg.,R\ -€{ÖB«4&\ -SlOizdA4 általános képlet ö csoport, nitro-, oiano-,, cikioalkiicsoport, a ζ n b s zti t oá1t cikioalkiicsoport, haIogénat or, arilcsoport, sznbsztítnált arilcsoport vagy védett hlároxi csoport, vagy és E...... azzal a ni irogénstommai, amelyhez kapcsolódik, egy őt- vagy hattagú, legfeljebb egy, az oxigén- ée nitrogénétóm kiválasztott további heteroatomot tartalmazó telitett gyűrűs csoportot képez, ahol
E' jelentése a termiekben meghatározott, n érték Cg 1 vagy 1;
Ί '5 *5( azzal a megkötéssel, hogy E, R , Ri és R' közöl legalább egynek á jelentése szubsztituált arilcsoport vagy 81X1) általános képlete heterociklusos matilén-szobsztitoene — és idetartoznak e. vegyületek győgyászatiiag elfogadható sói, n i dr á t y a i, s ζ ο I vá t j a 8. és észterei.
á találmány kiterjed az h vegyületek alkalmazására thrombo-cytopenia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához:,
S találmány tárgyát képezi ez a felismerés is, hogy ez A vegyületek a 7P0 receptor aktív agonlstáí,
A találmány további aspektusé szerint új eljárásokat és rntarmediereket bizoosrtank, melyek aikeimazhatök a jelen találmány szerinti 7P0 mintetikum vegyület előállításához,
A találmány vonatkozik azokra a gyógyszerkészítményekre is, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett a találmány szerinti eljárásokban hasznos vegyületsket carralmaznak,
A. találmány körébe tartoznak továbbá a találmány szerinti TPO mimet! kas vegyületek további hatóanyagokkal történő együttes beadási eljárásai.
A találmány kiterjed a fentiekben ismertett A vegyületre, áz A vegyületek a {II j általános képletű referencia vegyiletek körébe Is esnek
........ amelyek képletében
Rf 'R© ?© és Pi mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom:, 1-6 szénatomos alki lesöpör© - (CH?) pOli, -CiOiCR'' általános képieta csoport, forrni 1-, nitro-, oi.aJ. ο úocs-oport., halogénatoím srilcsoport, szubsztituált aril4 csoport, szubsztit eáit alki leseper t, ~SíO;,-.R' általános
C. £ képietü csoport, zikloalkiicsoporr, -RR~R' általános képiére csoport, védett hidroxicsoporf, -CÖNíC'R'·’ általános képietü csoport, roszxonsav-, szoltonsav-, fosztincavoscport, “SO2NP/R0 általános képlete csoport, vagy agy (III? á11 a1áη o s kép1et ű r e f ere ηc ia h etarοcik1e s o s met i1én-sz ub~ sztituens;
p értéke 0, 1, 2, 3, 4, 0 vagy 6;
n értéke 0, 1 vagy 2;
V, ö, X és 2 mindegylkénen jelentőse egymásról függetlenül oxigén-, kénaton, RXR/10 általános képié tá csoport, melyben
V
RJ'' jelöntése hidrogénatom., alkilcsoport, cikioalkilesöpört, 1-12 szénatomos arilcsoport, sznbszr 1 teáit alk.ilesopor t, sxubszt itná11 oikioalkiicsoport vagy szubozfcituált 1~12 szénatomos a r χícsöpört, jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikioalkilcsoport, 1-12 szénatomos arilcsoport, szühsszituált alkilcsoport, szonsztiteáit cikioalkilesoport vagy szubsztituált i-12 szénátosos aril o s ο ρ c r t, v a 7 r i n t
2' és 22 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aikilesoport, szubsztiteáit aikiicsoport, 3-6 szénazomos oikicsik!lesöpört vagy arilcsopcrt, vagy >r. £ és 62' azzal a nitrogénatommai együtt; amelyhez kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú,, az oxigén- és kématom közül kiválasztásé legteijebb egy további heteroafomot tartalmazó; telített gyűrűs csoporton képez;
jelentése alkiLesepert, 1-12 szénatcmos árilcscport, hidroxz-, alkcxicsopcrt, szubsztiIcáit aikiicsoportf szubszttotált 1-12 ssénatopcs art lesöpört vagy halogénatom; értéke ö, 1, 2, 3, 4, 5 vagy ü;
jelentése alkilesöpört; szobsztituáit aikiicsoport, vagy
3-1.4 szénatomot és adott esetben 1-3 heteroatemot tartalmazó ciklusos vagy policiklusos aromás csoport,, azzal a megkötéssel; hogy ha a. szénatomok száma 3, akkor az aromás gyűrű legalább két beteroaiomot. tartalmaz; ás he. a szénatomok száma 4, akkor az aromás: gyűrű legalább egy heteroatemot tartalmaz, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több, a következő csoportból kiválasztott s z ub s z t i t u e n s t hordozhat: a1k11cso ρ ore..· szabszeitná11 a 1 kilesoport, 1-1.2 szénatcmos arilcsopcrt, szubsztituált cikloaikiicsopűrt, szubsztituált 1-12 szénatcmos árilesöpört , nidroxi-; aril-oxi-, aikoxi-, cikioaikii-,; nitro-, cianocsoport, haiogénaton; vegy védett hidroxicsopor5; azzal a megkötéssel, fogy A, .Rt, tt és R' közül legalább egynek a jelentése szubsztituáít etilcsoport vagy {111} általános képletü referencia beterocikiosos cetiién-szubsztitnene — és gyigyaszati tag elfogadható sóik, hidrátjaik, szol vátjaik és észtereik,
A találmány szerinti A vegyületeket tartalmazzák a találn a” > ;oní:;. .cs-..r és ezeket alkalmazzuk a találmány azeirnti eljárásokban.
A jelen ieirásoan alkalmazott „védett hidroxi csoport’' kifejezés olyan alkoholos hidroxiesoportra vagy egy karboxicsoport hidroxícsoportjára vonatkozik, amely a .szakterületen szokásosan alkalmazott biorkolóosoportokkal védett [lásd például: ... Arc teszi ve óroops fn örganic oyothesis , Theodors éh Greene, híley-lntetecience, New York (1281}j. A védett bídrexiosoportokét tartalmazó vegyületeket intermedierekként felhasználhatjuk a találmány szerinti gyégyáazatiiag aktív vegynletek előállít ásóra is.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a jelen leírásban alkalmazott „arílesöpört kifejezés 1-14 szénatomot és adott esetben 1-5 hetercafomot tartalmazó ciklusos vagy poiieikiusos aromás csoportokat jelöl,: ezzel a megkötéssel:, hogy ha a szénatomok szama 1., akkor az aromás gyűrű legalább négy hsteroatemot tartalmaz, ha a szénatomunk száma 2, akkor az aromás gyűrű legalább három heieroatomot tartalmaz, ha a szénatomok száma. 3, akkor az aromás gyűrű legalább két heteroatomot tartalmaz, és ha a szénát őrzők száma 4, akkor az aromás gyűrű iegai áfofc egy heterostomot tartalmaz.
ϋ?ΛΛ rr 3\~j~ün nem jeiszzük,. az ,,1-12 szénatomos arilosoport kzfejezés fenzl-, naft.il.-, 3, A - (mezzlén-dioxi t~ -fenzl-, pizzái 1.-., bifenilil-, kinoizi·--, pirim.idinil-, kznazolinzi-, tienzi-, fnril-, pirro:lii.~f pzrazolzi-, Imiáazolil- és tetrazolilcsoportot jelel.
Amennyiben másképpen nem jelez tök, a. la írásban az <I> és (II) általános képletü referencia vegyületekkel kapcsolatban alkalmazott „szabsz!zfoálc kifejezés azt jelenti, hogy az adott kémiai egység egy vagy több szabsztitnenst hordoz, amely sznbsztztaensek a kővetkező csoportból keröihetnek kiválaszfásra:: - Ctg ki' általános képletü csoport, ári lesöpört, -CiOÜlS (Cl ü2Ch -hHS íGjyH20 általános képletü csoport, hidroxi-alkil-, alkoxzcsopert, ~C (OkhiV' :'R2í; általános képletü csoport., acil-oxi-, alkil-, amino-, h-acíi~amino-, hiároxiesoport, - (Ük2) gC C05:OR° , -SíO; n.Rö általános képletü csoport, nitro-, tetrazoizi--, ciano-, oxocsoport, ha leesne tóm, trzfi.aor-metil-csoport, védett hidroxlcsoport és egy Π11) általános képletü referencia heteroeiklnsos metilén-szabsztituens,
(in)
atomos aikilcsoport, arilcsoport vagy !riflaor-mezii-esoporto '? - z ?
,R“~ ép R“ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4.
szénatomos alkilcsoport, árilesöpört vagy frifluor-matil-osoport; v, W, X és mindegyikének jelentése egymástól íüggetis•γ .£· cd oxigén-, kénstom vagy >33' általános képietü csoport, amelyben R~v' jelentése hidrogénatom, aikii-, cikloalkíicsoport, .1-1.2 szénatomos árilesöpört, szobszt ituált alki lesöpört, szubsstituált cikioalkilcsoport vagy szubsztituált 1~I2 szénatomot arilcsoport; és n értéke 0, 1 vagy 2,
A jelen leírásban alkalmazott ,, alkoxi csoport' kifejezés egy olyat alkii-oxi-csoportot (alkíl-O-csoportot) jelent, amelyben az alkilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott, példád metoxi- vagy tere-butod-csoport.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a jelen leifásban alkalmazoth „cikloalkiscsoport kifejezés egy 3-12 szénatomos, nem aromás, telítetlen vagy telített, ciklusos vagy poiiciklusós csoporttá vonatkozik,
A cikloalkil- és a szubsztituált clkioalkil-szubsztítuensek példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következő csoportok ; ciki ohexii-, 4-hldroxi-ciklohexil2-et11-cikiohexii·-, propii-é-metcxi-ciklohexii-, l-metoxí-ciklohexí1-, 4-karboxi-cíkiohexil-, eiklopropíl- és cikiöpent.iiesoport.
A jelen leírásban alkalmazott „acii-oxi-csoport kifejezés olyan jaikil-karbonil)-oxi-csoportokra vonatkozik, amelyekben az aikllosoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az acíioxí-szabsziiluensek példái közé tartoznak ..... egyebek mellett — a következő csoportok:; aoet oxi-, (izopropil-karbonii)-oxi- és va 1 éri I - oxi -csoport
A jelen leírásban alkalmazott ü-acii-anino-csoporü kifejezés olyan (aTkil-karbohili -amíno-csoportokra vonatkozna, •amelyekben az alki lesöpört -jelentése a fentiekben meghatározott, A jelen leírásban alkalmazott b-aoíi-amlno-szubsat itnensek példái közé tartoznak — egyebek meliett ·— a kővetkező o s op o r t ok : b - ao e f i 1 - amino -, N ~o i sepr op í 1 - k a ebe n 1.1'} - am i no - és b-v a 1 er i 1 -amiηο-osopo rfc.
A jelen leírásban alkalmazott „aril-oxí-csoport kífeje— zé sben a z a r í 1 c s o po r t j al en t é se f eni X-, n a f t i 1 -, 3,4-.· me t í lé n~ -dioxí>-íehil-, piridii- vagy bafeníl.iicsopott,, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, a következő csoportból kiválasztott szobsztítnenst hordozhat: aikii-, hidroxi-slzii alkoxi-, triflnor-metil-, aoil-cxi···, amino-, k~acil-ann.no···, hidroxiesoport, - hl? tellhiih· ~S f01nK'' általános képletö csoport, nitro-, oaanoosoport, halcgénatom vagy védett hidroxicsoport, ahol g értéke b, 1, 2, 3, 4, 5. vagy S, E? jelentése hidrogénatom, vagy al korcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2. A jelen leírásban alkalmazott aril-oxi-szobsxrítuensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: fenoxi-, é-fluorf é η ο X i - és bit eni1í1-oxi-osepor t.
A jelen leírásban alkalmazott „heterostom* kifejezés oxigén-, nitrogén- vagy kára romot jelent.
A jelen leírásban szubsztitoensként alkalmazott „halogénatom'· kifejezés bröm-, jód-, klór- vagy fleoratomot jelent.
Amennyiben ásásképpen nem jelezzük, a jelen leírásban alkalmazott „alkilcsoport és származékai, valamint valamennyi szénlá.nc 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy tel izet len szénhidrogént ánoot jelent. A jelen leírásban: alkat.mázott alkii-szubsztituensek példái közé tartoznak - agy ebek mellett — a kővetkező csoportok: metil.-, etil-, propil-, izepropil, tero-butzi-, betű-, Izobutil-·, ezek-boti 1 -, vinilés prcpargilosoport,
A jelen leírásban alkalmazott „kezelés kifejezés profilaktikus és terápiás kezelést jelent.
Az & vegyi leseket a találmány szerinti gyógyszerkészítményekbe építjük be és a találmány szerinti eljárásokban alkalmazzuk. Ahol egy karbon!- vagy hídroxícsoport van a molekulában, tartós hatóanyag-teiszabaditásü vagy prodrug készitmények céljaira történő felhasználás esetén gyogyászatilag elt ogadhaté és z t er eket alka ima zhatunk, például· ka rbonl csopo r t esetén metii-, etil-, {pívaioil-oxi}-mobil-észtereket stb., illetve bidroxácsoport esetén aeetát-? máleátésstert stb., valamint a az oldhatósági vagy a hidrolitikos jellemzők módosítására szolgáld egyéb, a szakterületen ismert. észtereket alkalmazhatunk.
Az A vegyületet az alábbi 1-111. reakcióvá2latön ismertetett, illetve ezekkel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő, ahol a reskeióváriatokon az „R* szuhsztitusnsek, AR és Ύ jelentése, valamint m értéke az fi) és (Ily általános képletnél meghatározott, azzal a. megkötéssel, hogy az „K szubsztitusnsek, AR és Y jelentése, valamint m értéke csak olyan; szubsztituensaket foglal magában, amelyek nem akadályozzák meg az 1-111. reakcióvázlat szerinti eljárásokat alkotó reákelékát. A kiindulási vegyületek kereskedelmi termékek, illetve kereskedelmi termékekből az ezen a területen jártas szakember által egyszerűen előállítható vegyüietek.
X. reakeXóvázlat
1} s&léfcxöi&s&v, t,«
CQ.W », n
^•y YtR
OÖgH ó
k -b íí i
HO.:
OH
JO,K fíh
Y*
ΪΎ np'S^oH y
AH id ksms&vv XX) fá-karfooxi-fenXX) -boronsav;
dioxan, yíx; XXX) , Pd/C; Ív) TfaMky,
HaHCOs,. víz , etanol
Az I, reakció-vázlat az <X> általános képlete referencia vegyüietek előállítását mutat ja. be, Az I, reakcióvázlat szerinti eljárás során egy fai általános, képlett 3-brön-íenolt salétromsavval vagy nátriam-ní irattal. ás kénsavval Hátrálva egy <:bi általános képletű nitro-íenolí állítunk elő. A <b; általános képlett vegyületet alkalmas oldószerben; például vizes X, í-dloxánban vagy .1, á-dímetll-formamidban? katalizátor; előnyösen tstrakisz [trlfení1-foszfln) -palládlorriö) reagens? valsxaint bázis, például nátrium-karbonát vagy trletii-snin jelenlétében egy szubsztituáit arll-boronsawei,.. például 3íkarboxi-feni 1j -boronsavvai vagy (1 -tarboxi-feni 1j -boronsavvai kapcsolva agy szétoszt ituáit ίο;· általános képietü vegyületet nyerünk, A nitrooaoporsót alkalmas oldószerben, például etanoiban, ecetsavban vagy vízben katalitikus, toidrogénezéssei vagy egy alkalmas redukáló fémvegyüiettei, például vas- vagy ön~di~klor ideái redukálva egy íd> általános képietü anilint állítunk eió„ A ód) általános képietü vegyületet alkalmas vizes oldószerben, például vízben vagy előnyösen etsnol/víz ol™ dőszereiegyben nstrium-nitrittel és egy megfelelő savval, például salétromsavval, kónsavval vagy előnyösen sósavval diazo™ tálvs egy diazőníumszármazékot nyerünk, amit egy bázis, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát, illetve egy sav, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében végzett kapcsolási reakcióban közvetlenül átalakítunk egy fej általános képietü vegyüiette.
* :♦
Ί Q
11. reakcxéváxlat
8r sz-©'y.
Rs
-©S>X
m. άο* f
Cd Cd
O
b *r ?’ <1 ^ySjH ΗΟ»
CC© fp ©%
COR m t a©S©OK '
ÁR
Ű
i) boNC© kénsav; ii) Mel, &2ÜÖ3, acefeon; iix) (3-karboxini!) -bomsav, Rd (PPhs) 4, MagCO© diözin, viz; ivj vxxes hidrogén-bromid-olda© scstsav; v) Ha, Fd/C; vi) v:z, ©-hanoi •os
A II. reakciovázlat as {!> általánss képletű referenciái vegyületek egyik alternatív előáll itasd eljárását matatja Pe. Egy íf) általános képletű 2-bróra-fsnolt (például 2~bróro~fsnolt vagy 2~bróm?-o-metil-fenolt) saíletrpmsavyai vagy nátriumnitráttal ás kénsavvai nitráiva egy tg) általános képletű nitro-vegyületet áliltnnk elő, A Cg) általános képlett fenolt szt követően alkalmas oldószerben, például á, 3% dimetil~íorm~ amidban, tetrahidrofuránban vagy acetonban, bázis, például nát rium-n i drid vagy kálium-karboné; jelenlétében egy alkllezöuzerrel, például benzil-bromiddal vagy előnyösen metil -jobiddal reagál.tetve, védjék, és igy egy (fo) általános képéé.·, ' n t ' i' ' - * ' c^c mmk , > - alkii- vegy szubsztituált alkl lesöpört, például metil-·, benzilesöpört) . 1 ín) általános képleté vegyületek alkalmas oldószerben, például vizes 1,1-diczánben vagy d, é-dimetil-formaml.dban, katalizátor, előnyösen tetrakisz {trifenü-foszf in) -pal lááium (0) reagens, valamint bázis, például nátrium-karbonát vegy trietil-amin jelenlétében egy szubsztitnált azil-beronssvvai, például (3karboxi-fen.il·)-boronsavval vagy (4-karboxi-feníl>-boronsavval kapcsolva egy (1) általános képietü azubszt ligáit a r 1,1 vegy életet nyerünk, erotikus vagy leuis-savval, például tömény bidrogén-bromid-oidattal, bor-tribromlddal vagy ífrimetil-szíiil)janiddal· eltávolítjuk a védőosoportor (érőt), amelynek eredményeként egy íj) általános képleté fenolt állítunk elő, 1 nitroosoportot alkalmas oldószerben, például etanoiban, ecetsavban vagy vízben katalitikus bidrogéneséssel vagy egy alkalmas sonkáid fémvegyülsttel, például vas- vagy ón-díkioríddsl redukálva egy (k) általános képleté anllint állítunk elő. a (k) általános képleté vegyéletet alkalmas vizes oldószerben, például vízben vagy előnyösen stanol/viz oldószerelegyben nátrium-nitrittei és egy megfelelő savval, például salétromsavval, kénsavvaí vagy előnyösen sósavval dlezotálva egy diazdníumezármazékot nyerünk, amié egy bázis, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát, Illetve egy sav, előnyösen hidrogénklorid jelenlétében végzett kapcsolási reakcióban közvetlenül átalakítunk egy (1) általános képietű vegyülette.
* ¥
XXX. reakolővázXat
1} Nái?P2í HÖ, víz, majd SisClgvíz; 11} ecetssv, melegítés
A Ili. reakcd.óvázlat az l-II. reakczővázlat szerinti eljárásokban alkalmazott pirazoiok előállítási eljárását mutatja be. Egy isj képlete, «mint, nőidéül á-metil-sniiint megfelelő vizes nldószarrendazerben, nőidéül vízben vagy etannl/viz oldószerelegyskhen nátrlum-nitzittei és egy megfelelő savval, nőidéül sósavval, salétromsavval vagy kénsavval dlazotálunk, majd a diazőnlumvegyűletet ón(II}-kioriddal ín situ a megfelelő (tg képietű hí draalziné. rendűkéi jak... & hidraxint ezt. követően megfelelő oldószerben, például ecetsavban vagy etanoiban, alkalmas hőmérsékleten, jellegzetesen 0 °C és 100 *C közötti hőmérséklet-tartományban kondenzációs reakcin egy elektrof11 karbcnii-származékkal, például (ej képleté etil-acetcacetátbal., vagy etil-(oiano-aoefát)-tál vagy dietil-malonáttel reagált adva a megfelelő (v) képietű vegyületet nyerjük.
A tnrombooytopenia kezelése a találmány szerint a vérremezke-képződés fékezésé révén valósul meg.
A jelen leírásban alkalma zott „együttes beadás (,,oo~ -adminisfering) kifejezés egy jelen leírásban ismertetett 720 mimetiksz vegyületnek és egy vagy több további, a thrombocyrooenia, ezen beiül kemoterápia által indukált thrombocytopénis, valamint otontveld-transzplantleié és más, depresszált vérlemezbe-termeléssel együtt járd állapotok kezelésére szokásosán aikalmszott hatóanyagnak az egyidejű beadására, illetve szeparált, tetszőleges sorrendben végzett beadására vonatkozik, A jelen leírásban alkalmazott „további, egy vagy több hatóanyag kifejezés magában foglal minden olyan vegyületet vagy terápiás szert, amelyről ismert, hogy a FFG-val vagy egy TFO mimetifcas vegyüiettel történő beadáskor előnyös hatást fejt ki. Amennyiben a beadás nem egyidejűleg történik, a vegyüíeteket előnyösen egymáshoz képest közeli időpontokban, adjuk be. Izenkivül az sem jelent problémát, ha a vegyüíeteket eltérő dózisformákban adjuk be, például az egyik vegyületet topikállsan alkalmazzuk, meg a másik vegyületet orális utón adjuk be.
A találmány szerinti T7G mimet!kas vagy;.;letekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra szolgáié további egy vagy totb i.í.myr pe_d<n vo e- t to> — oav^d,»\ nr„lcrt - a <ovetkező hatóanyagok: kemeprozektiv vagy myeloprotektiv hatóanyagok, például G-CSF, EBIüOlO (Clemons et aJL, Stssst CtecEK Rss, Tssawnn, 57, (1999)1, amifestine (Ethycl) tFlteober et al,, Cüssset Gantrot in hsnash, 7, 2S5-260 (2000)1, SÜF, 11-11,
MCP-1, IL-l-beta, AcSDK? ySaudron et ai,, Stsn Garas, 17, 100lön (1999)), IhF-a, 7GE~b, MiP-ia (Sgger et al,, Bort daatoe
TWiStt. , 22 (Suppi, 2), 34-35 [19:28)], valamint más, apoptopious, túlélési vagy proliferativ tulajdonságúként azonosított molekulák.
korábbiakban kimutatták, hogy a Too az őssejteknek (stem oellsj a perifériális vérbe: történő bejutásánál sz őssejtek r&obil.í.zártoraként fejt ki hatást [Neumann, T, A, et al,, Crzmutts:, Csll. t Mór. Tara., 8, 47-5 6 (2000)}, Ez az aktivitás az ős sej intőből izé torokkai, például a G— SCF'~ fel szinergia ál hat [Somolo et al,. Benne, 93, 2798-2806 (199:9)]. így a. találmány szerinti T90 mimetikus vegyületek felhasználhatok a myeio-ablativ kemoterápiával kezelt betegek esetén a baematopoetinas őssejt-transzplantációra szolgáló lenkapharesis előtt a donorokban a vérkeringésben lévő őssejtek számának: a növelésére.
Hasonló módon a T2O stimulálja a mvelőid sejtek, különösen a granulocita/makrofág: eredetű nyelőid sejtek növekedését (5 939 537,. számú amerikai egyesült áiianokbeii szabadalmi leírás) .. A g tanulóéit a/makrói ág: grog eni torok olyan myelold eredetű sejtek, amelyek neutrofízekként, monoéiiákként, bazofilekként és eozinofllekként érnek meg, A találmány szerinti vegyületek ily módon terápiás felhasználást nyerhetnek neutronénlcus: állapotokban szenvedő betegekben a neutrofiiek proliferációjának a -stimulál ácsában..
A találmány szerinti 120 mimetikus vegyületakkei alkotott kombinációban történő felhasználásra szolgáló további egy vagy több hatóanyag egyéb példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő hatóanyagok:: őssejt-, megakaryocyta-, neutroíilmobilísátorok, például kemoterápiás szerek [például cytonan.
etoposide, cisplatin [Ballestrero ef add, Oncozoct, 59, 7-13 iiöGGn, kerokinek, IL~6, Gro-beta /ring, A. G. ef el... 3, inAmm, 139, 3779-3732 32300} ’., receptor agonista. vagy ant.a górd.sta antitestek, kis molekulájú olt.okin vagy receptor agonisták vagy antagonisták, SCO, Fit3 ligand, adhéziós moieksia inhibitorok vagy antitestek, például snti-VLA-i [Kikota T . et al. ,
Ex?, Hsam?., 29, 311---317 /2000}] vagy anti-2D44 (Vermeulen M, et
a 1.., Szesz, vagy recept 92, 899-930 /1998 or ágonista vagy ) 1, eítokin/kemokin/interienkin
antagonista antitestek, MCE-4
IBerkhioufc, 11 1. et el., 1. SiOt, Cttu. , 272, 10439-139013
•1997}; őguccioei b. et al,, · 7 <Ύ θ' /G ' 7: 0 . Ex?, Mt ?. , 133, 2379-2384
í : ,· Mivel a találmány szerinti gyógyászat slag aktív együietek
T?0 mimetirumokként fejtik ki < 2 hatásúkas, á vegyalétek téré-
piac felhasználást nyerhetnek a thrombocytopenis és más, dep~ resszáit vérlemuzke- teriseléasel. kapcsolatos állapotok kezelésében .
A jelen leirásban alkalmazott „thrombocytepenía kifejezés széleskörűen értel.mezendo, ami magában foglal minden olyan állapotot, amelyben a vérisniezkék száma a normálisnak tekintett,, illetve egészséges egyedekben a kívánatosnak tekintett érték alá csekken. Ismert, hogy a zhrombooytopeniát számos tényező kiválthatta., amilyenek — egyebek mellett — példánl a kővetkezők; sugá rterápia, kemoterápia, immunterápia,. immun thrombooytopenicus purpura {1TB; íBussei, ü, B., Snnrnmm in Hematqlogy, 37, Guppi. 1, 1-4 9 (2000) myelodysplasfcicus szindróma íbGS), apiasticus aoaemia, Ab!, Obi,, vírusfertőzések /ezer beiül -egyebek mellett — HÍV, hepatitis C, parvovirns) , májbefegség, myeioabiatio, άίό ve ?-r ranszplantaezc. Őssejt-fcran.sspla-.nfcá” elő, peri féri a 1 is vér őssejt-transzplantáció, progenitor sejt defektus, őssejt és progenitor sejt polimorfizmosok, Tpo defektusok, neutropenia (savai, bu , J, Lsununzz Btnr,, €jj 111-143 tlüöö) *, dendritíkus se jtmobíiizáoiő (Kuter, £u ii, Ssntanas n: Hemauouo&y, 37 . lappi. 4, 41-19 (2000)), prolrferáoió, aktiválódás vagy differenciálódás, A találmány szerinti győgyászatilag aktív vegyületek az állapotot okozó egy vagy több tényezőtől függetlenül felhasználhatók a thrombocytopenia kezelésére. A találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyületek akkor is felhasználhatok a thromboeyéopenis kezelésére, ha az állapotot okozó egy vagy több tényező nem ismert, illetve még nem azonosított.
A találmány szerinti vegyületek profilaktlkus felhasználása minőén olyan, esetben stábé főhet, ahol vérveszteség vagy a vérlemezkák számának a csökkenésére lehet, illetve keli számítani. A találmány szerinti vegyületek profIlaktikos alkalmazása felerősíti a vérlemezkékef, illetve megkezdi a vérlemezke-terme lést még a x 1: .azé vérveszteség vagy vér lemezkeszám-esökkenés előtt * A. találmány szerinti vegyületek prof itaktikus felhasználása kiterjed — egyebek mellett — például a transzplantációs műtétekre, az egyéb sebészeti beavathozásokra, a szülés előtti anesztéziára, valamint a foéiprotekoiőra.
•A korábbiakban már kimutatták, hogy a humán őendritikns sejtek eapresszáljak a TPO receptort [Kumamoto et al., ez, 01 Hass., 105, 1025-1033 (1999)], és a TPO a dendrltíkus sejtek hatásos mobil izét óra. A találmány szerinti TPO mimetikus ve·· gyületek vakolna adjuvansként is felhasználhatok, ahol a vegyületek fokozzák a derdriiikus: sejtek aktivitását és mobilitását. A dendritifcos sejtek aktivitásának és mobilitásának a növelése révén a találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyületek orálisan, transdermaiisan vagy szubkután bejuttatott vakcinával és/vagy immunmodulátorral alkotott kombinációban: beadva immunológiai adjóváriéként is felhasználhatók.
Ismert, hogy a Tpo különféle hatásokat, például anti-apoptoplous/túléiési hatásokat gyakorol a megakaryoeytákra, a vérlemezkékre és az őssejtekre, továbbá proliferativ hatással var az őssejtekbe és a megakaryocyta sejtekre (Kotor, D. J., SkMi'NAts IN HEMATOLOGY, 37, Supp 4, 41-49 (2000) j . A Tpo ezen hatásai hatékonyan növelik az őssejtek és a progenitor sejtek számát, és így sz imarget ikus hatások lépnek fel, ha a Tpo-1 más, differenciálódást indukáló citokinekkei együtt alkalmazzuk.
A találmány szerinti TPO mmetikus vegyületek felhasználhatok a sejtek túlélésére vagy proliferáoíőjára is más olyan hatóanyagokkal együtt, amelyekről ismert, hogy elősegítik a sejtek túlélését vagy proliieráoíóját . ilyen hatóanyagok — egyebek mellett - például a kővetkezők: G-CSf, GH-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Sro-beta, IL-11, $CP, FLT3 ligand, LIF, Ii-3, 1L-6, IL-1 vagy IL-5, illetve az előbbiekben említett hatóanyagok biológiailag aktív származékai., KTüúoz íShiotsu i, at az,, Ex?. Haha?,, 2ő, 1105-1201 {1998} j, uteroferrin ÍLaurenz,
u. C. et az,, Cisz. Biotümr & Prys., Pás? A, uststatont, 110, 30333 {1993}j, PF23 fHasegawo T, et az., int. J. bérmosásán., IS,
103—112 (1396)1 és őssejtek, progenitor sejtek vagy Τρο receptorokat extrasszálő egyéb sejtek esetén anti-apoptotrc-us, tölelés! vagy proliferativ tulajdonságúként. azonosított más molekulák,
A T?O mimet!rumok hatékonyságát a következő vizsgálatok alkalmazásával határoztuk meg.
Lue 1faráz vizsgálat
A találmány szerinti vegyi leteknek mint a TOP receptor .mimetlkumainak a hatékonyságát az ismert luoiferáz vizsgálattal [Lamb et ai., kustzic Abios Asstsac'p 23, 3283-3289 (1.995) ; és
Saláéi et al., Ptoo. htot. Actn. Sem USA, 32, 3041-3045 (1995)] határoztuk meg, azzal az eltéréssel, hogy a HepGz sejtek helyett ebben az esetben egy TPO—reszponzlv BaF3 sejtvonali (Vígon ez al,, ?tc, Matl. Acad. Aun USA, 39, 5640-5644 (1392)] alkalmaztunk. A Bab3 sejtek a primer rágcsált és humán csontvelőse jtökben megfigyelt STAT (szignál zranszőuktorck és transzkripciós aktiváterok) aktiválás jellegének igen jól megfelelő TPO receptorokat erőreaszalnak.
Proliferáclos vizag_á 1 at
Az előnyösebb találmány szerinti vegynletek közül néhány aktív volt egy humán UTl'TPo sejtvonal alkalmazásával végzett in vitro proli terád és vizsgálatban. Az. UT7TFO sejtek egy olyan humán megakaryocytrous sejtvonalat alkotnak, amely egy olyan Tpc-P-t expresszál, amelynek túlélése és. növekedése a TPO jel eni ét öl függ (Komat su st ai., Slood, 87, 4552 (1996)1.,
Dif f e remei á lő d á s1 v 1 z a gá. 1 a t
Bsonlőképpen, a legelőnyösebb találmány szerinti vegye!e4 tek közül néhány pozitív eredményt adott a humán csontvelősed™ rekedi származó mogakaryboyták msturációjában is. Ebben a vizsgáiatban tisztított humán CD3ám progenitor sejteket a tesztvegyületeket tartalmazd folyékony közegben 10 napon keresztül inkubáitunk, na jő áramláson (fio-d citometriával mértük a megakatyocyticus markar transzmembrán glikoproreín CDdl~ et (gpllfo? expresszáló sejtek számát [lásd: Gábris, S, n.: et el., Strzntz, 2 7 6, lő áh (I9S7H ♦
A találmány oltalmi koréba tartozó gyögyászatllag aktív vegyületek ezt Igénylő emlősökben, KdJ. < ' 1-b-' <r ti kunok ként alkalmazhatok.
A lucifsráz vizsgálatban 0,0ül pb és 10 pb közötti kencentráció-tartöményben néhány előnyös találmány szerinti vegyület a kontroll körülbelül 4-100 l-ának megfelelő aktivációt mutatott, Az előnyös találmány szerinti vegyületek 0,003-30 ub koncentrációban az OT7TFG és a 32D-mpl sajtok proliterseiéját is elűsegifettek. Az előnyös találmány szerinti vegyületek 0,003-30 pb koncentrációban a GD41 megakaryöoyticus vizsgálatban is aktivitást mutattak.
A találmány szerinti, gyögyászatllag aktív vegyületeket szokásos dózisformákba, például kapszulákba, tablettákba vagy injektálható készítményekbe építjük be. Szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozókat alkalmazunk. A szilárd hordozók körébe tartoznak ........ egyebek mellett — például a következők: keményítő, iaktóz, Kaioium-szuifát-dihrdrát, gipsz, szacharóz, fc alkura, zselatin, ugar, pektín, akáomézga, magnázium-sztearát és sztearíDsav. A folyékony hordozok — egyebek mellett — psiίο dául a következőket foglalják magukban: cukerszitup, mogyoröölel, oiívaGlaj, fiziológiás söoldat és víz, A hordozók vagy nigizör önmagukban vagy egy viasszal együtt a hatóanyag késleltet ott felszabadítására szolgáló anyagokat, például glieeril-monosztearátot vagy glloeríi-ólsztearátot is tartalmazhatnak,. A szilára hordozó mennyisége széléé határok között változtatható, általában azonban dőzisegyséqsnkénf körülbelül £5 mg és körülbelül. 1 g közötti értékű. Amennyiben folyékony hordozót használónk, a készítmény például szirup, alixir, emuizlö, légy zselatin kapszula, steril Injektálható folyadék, illetve vizes vagy nemvizes folyékony szuszpanzió formájában lehel .
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkérnia szokásos módszereinek. alkalmazásával állítjuk elő, például a komponensek keverésével, granulálásival és tabletták esetén kívánt esetben préselésével, illetve az összetevők keverésével, töltésével és oldásával nyerjük a kívánt orális vagy parenteraiis termékeket .
Egy, találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegyületnek egy fentiekben ismertetett gyógyszerészeti dözisegységben lévő: dózisa hatásos, nemtoxikus mennyiségű, előnyösen 0,001 mg/testtömeg-kg és 100,0 mg/testtomeg-kg, még előnyösebben 0,001 mg/toströmeg-kg és 50 mg/testtömeg-kg közötti értékű, A 1PO mmarrkumot igénylő beteg kezelése esetén a kiválasztott dózist előnyösen naponként 1-5 alkalommal, orálisan vagy parenteraiis úton adhatjuk be, A parenteraiis beadás előnyös formai közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: to30 pákáiig, rsotalis, transdermalis, injekciós vagy infúzióval végzett folyamatos beadás, A husiáh betegeknek orális úton beadandó dózisegységek előnyösen G,05-3500 vg hatóanyagot tárcáimé znak. Előnyösen a kisebb dózisokat, alkalmazó orális beadást használjak, ~ azont ; ' . '·» -j o^ ag számára kényelmesebb, nagyobb dőzisű parentsraiis beadást is aikalm« z naz an k,
A beadandó optimális dózisokat az ezen a területen, jártas szakember egyszerűen meg tudja határozni. Ennek értékét többféle tényező befolyásolja, amilyenek — egyebek mellett -— például a következők: az alkalmazott konkrét TkO mimetikum, a készítmény erőssége, a beadás módja, valamint a betegállapot előrehaladottságának a mértéke, A kezeit egyedi betegtől függő további, tényezőket is figyelembe keli venni a dózisok beállításánál, ,m:', zen például a beteg kora, testtömege, táplálkozása, valamint a kezelés időtartama,
A találmány értelmében a TPO mimetíkus aktivitás kiváltására szolgáló eljárás során egy ilyen terápiát igénylő betegnek a TEO mimet!kus akti.vitást Indukáló mennyiségben beadunk egy találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegyeletet.
A találmány magában foglalja egy A vegyületnek egy TEO ,n, < í sut'· z a^knlnzzh-í.o jyooyszt >n<ozz ;? «' j előállítására történő alkalmazását is,
A találmány magában foglalja egy A vegyületnek egy ferápiás felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazását is,
A találmány magában foglalja egy A. vegyületnek egy vérlemezke-termeiés fokozására szolgáló gyógyszerkészítmény e1Óá1111ásera tórt énó fe1haszna1ásót is.
A találmány magában foglalja egy A. vegyuletnek agy taronhocytopenía kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználását Is,
Ezenkívül a találmány tárgyát képezi egy TPO mimet lkanként történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény is, amely egy A vegyületet és egy gyógyászatiiag elfogadható: hordozót tartalmaz, .A találmány tárgyát képezi továbbá agy thrombocytopenia kezelésében történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkószátmeny is, amely egy A. vegyületet és egy gyógyászatiiag elfogadható hordozót tartalmaz,
A találmány tárgyát képezi továbbá egy vérlemezke-termeiés: fokozására szolgáló gyogyszerkészitmény is, amely egy A vegyületet és egy gyógyászatiiag elfogadható hordozót tartalmaz.
Amennyiben a találmány szerinti vegyüieteket a találmány szerinti eljárásnak megfelelően adtak be, el nem fogadható toxikológiai hatások nem várhatók,
A találmány szerinti, gyógyászatiiag aktív vegyüieteket más hatóanyagokkal, például más, thrombocytopenia, ezen belül kemoterápia által indokéit thrombooytopenia, valamint csontveló-franszplentáoáó kezelésére, valamint más, depresszált vériemezke-termeiéssel együtt jard állapotok kezelésére szokásosan alkalmazott vegyületekkei, illetve más olyan vegyületekkei együtt is beadhatjuk, amelyeket TPO mimet!rumokkal kombinálva szoká sosan alkaImaznak,
Figyelembe veendő ekvivalensek
Az ezen a területen jártas szakember számára könnyen felismerhető, hogy az (I) és (Ü) általános képietű referencia vegyületek taatomer formákban is lehetnek. Például az (IJ általános képietű vegyúletben a két nitrogénafom közötti kettős kötés átkerülhet az alsó nitrogénatom és az AR szubsztitnens keze. .Az (X) és (II) általános képietű referencia vegyületek egyik tautomer formáját a (IV) általános képletü referencia vegyüiet ként ábrázolhatjuk.
ahol áz „m csoportok jelentése a fentiekben meghatározott, Valamennyi ilyen vegyüiet a találmány oltalmi körébe, illetve az (I) és Ilii általános képietű vegyületek körébe tartozik.
Véleményünk szerint a fenti leírás ismeretében az ezen a területen jártas szakember teljes terjedelmében meg tudja, valósítani a találmányt, A következő példák csak a találmány illusztrálását szolgálják. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
KXSÉRISTX RÉSZ
A 4f JF ~ (1- (3,4-dimehl-fenn 1) ~3~mefil~S~Qxo~l,ő-dlhidro-4-piraznlzlzdén} -bidrazino} -3 *' -hidroxi-4~bifeniikarbonsav előáll IbáBci
a) 5-3róm~2-nifcro-fepéi
29,0 g (0,34 mól) nátrium-nitrát 40,0 g tömény kénsav és 70,0 ml víz elegyével készített és 10 C-ra hűtött oldatához lassan hozzáadtunk 31,7 g (0,19 mól} 3~brém~fenoit. A reakciókeveréket keverés közben 2 óra alatt hagytak szobahőmérsékletre melegedni, majd hozzáadtunk 2ÖQ: mi vizet, Az igy nyert keveréket öíetii-ééerrel extraháltak, ezt kővetően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottak, szórtok, majd a szőrieket betöményítéttök. A maradékot szilikagélen györskrometografálvs tisztítottak, amelynek során eluensként 10:90 térfogatsrányű etii-acetát/hexán oldöszereiegyet alkalmaztunk. Először 20 %-cs kitermeléssel 8,3. g címvegyületet izoláltunk ; olvadáspont: 4 0-42 eC) ,· majd sárga, szilárd anyag formájában és 12,7 g mennyiségben (31 á-os kitermeléssel) a nemkívánt izomert, a 3-bröm-i-nitro-femelt köicnitettök el (olvadáspont: 125-127 SC).
b) 3f - Hidroxi - 47 -ni t r o -4 -ói feni 1karbon s a v
2,13 g (0,01 mól? 1< példa a) lépés szerinti termék, 1,74 g (0:, 0105 mól ( (4-karbcxi-fenil)-boronsav, 10,0 ml (0,02 moly k vizes nátrium-karbonát-oldat, 0,5 g tetrakisz(trifení1- fos z f i η j - ρ a .11 á ói am (0} reá gén s és 60,0 ml 1,4 - fi. ex ár o 1 da t á t nitrogénatmoszférában keverés közben 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltak.
A reakoiókeveréket lehűtöftök, ezt követben bepároltuk.
majd a maradékhoz hozzáadtunk 100 ml 6 M sósavoidatot. A szürke csapadékot kiszűrtök, vízzel, majd dietil-éterrel alaposan
mostuk. Szürke, szilárd anyag forrnájában és 2,3 g mennyiségben
183 % - os ki t e rmel és seb( a oin v e g y ületet nyertük. F-HME (300:
fiz, ÖHSO-dg) 2 íppmi; 13,5-10,5 (széles s, 23), 8,06 (d, 0 -
8,4 Hz, 25), 8, 03 (d, a - 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J - 8,4 Hz,
lüj, 7, 45 (d, 0 -1,8 Hz 1H), 7,35 (dd, J - 8,6, 1,8 Hz, 1H)„
e) 4' “Amino-3* -ttidroxá-4-bifanilkarboneav—hidroklorid
1,6 g (0,0062 mai) 1. referencia példa b) lépés szerinti vegyület, 75,0 mX etanoi, 50,0 ml viz és 2,0 ml (0,0052 mól) 3 H vizes nátrium-hidrozid-oldat elegyét 0,2 g 10 töm.eg%-gs gaiiádium/szén katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül 345 kPa (50 psl; nyomás alatt hidrogéneztük.
Őzt követben a reakciókevaréket. szűrtük, a szüriethez hozzáadtunk 25,0 mi 3 5 sósavoidatot, majd a keveréket beporoztak. A maradékot kevés vízzel eldőrzsőitük, amelynek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 1,18 g mennyiségben (72 %-es kitermeléssel) nyertük a cl mvegyül etet. 'ÜJ-NMR (300 fin, Db5ö-dy) o íppm): 10,30 (s, 1H), 10,3-8,5 (széles s, 33),
3,03 (d, J - 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, 1 - 3,2 Hz, 2H), 7,41 (d, 0
- 3,2 Hz, itt),. 7,30 (d, J -1,0 Hz, in) > 7,22 (dd, ü - 8,2, 1,6
Hz, 1H).
d> 1 - (3,4 -Dimetl 1 -»£ eni X) - 3 -metil -5 -sxo- 3 -pir ásol in
17,7 g (0,1 moll f3,4-dimetil-fenil)-hidrazin-hidrokiorid, 13,0 g (0,1 mól; etii^acetcacetát és 3,2 g (0,1 mól) nátrium— cetét 250 ml (égetette! készített oldatát keverés közben 24 órán keresztül viaszaiolyané hűtő alatt forraltuk.
•X
Ezt követően a reakeiőkeveréket lekötöttük, majd beperelték. A maradékét feloldottuk 1. liter díetii-éterben, majd ez oldatot ötször 200 ml telített, vizes mátriam~hidregén~karbs~ nát-oldattal óvatosan mostak. A dietil-éteres fázist depóróltat, amelynek eredményeként 76 %-os kitermeléssel 19,4 g cim-
vegyiletet nyertank, •H-AMA (300: vhz. DbSö~de) δ (ppm): 11,-30
(széles o, IH). 7,49 id, a - 1,4 Hz, in), 7,43 (dd, o - 8,2
Hz, 1H), 7,14 id, J =;; 8,2 Hz, 1H), 5,3 1 (S, 19), 2,20: (s, 39} ,
2,22 (s, 39), 2,08 is, 5H). MS(ES) m/z 203 [MaH),
e) 4’’ - (1-(3,4-pxmefeél-íepá.ll-3-mé6xl.“5“Oxo™l ,5™di.há5ro-4~
-pxx'axolllldénj -hxdxazl.no} -3f -hidroxi-4-bifonilkarbonsav— /hwxihidráfc
1,0 g (0,0044 mól) 1. referencia példa c) lépés szerinti vagyaiét 15,0 ml 1 M sósávoldattal készitett sznszpenziöját 5 *C-ra hűtőt tök, majd cseppenként nozzásdtuk 0,32 g (0,0046 mól) nátrium-nitrit 5,0 ml viszel készített oldatát, A sárga keveréket további 10 percen keresztül 5 °C-on kevertétlük, ezt követően hozzáadtunk előbb egyszerre 9,882 g (0, 0044 mól) I. referencia példa d; lépés szerinti vegyületet, majd részietekben 1,8 g (0,022 mól) nátrium-hldrogén-karbonátot és 20,0 mi etanolt, ezáltal biztosítva, hogy a reakciókeverék végső pHértéke hozzávetőleg 7-8 legyen, A vörös oldatot 24 őrén keres ztüi szobahőmérsékleten keverteteák..
A reakció ke ver éket szőttük., ezt követően a kiszűrt vörös, szilárd anyagot 50,0 mi vízben szuszpeodáztak, majd tömény sósavval megsavanyltottuk. Szűrést követően narancssárga por formájában és 0,68 g mennyiségben (35 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. Olvadáspont: 280 °O (bomlik). H-HMR
(300: : MHz, DMSO-dy) § ( ppm) : 13,62 (s, IH) , 13,2-12,2 ( széles s
in), 10:,22 is, Ilik, 1 ), 02 Cd, ö :::: § ,2 Hz, 2H) , 7,73 -7,60 (m
SH) , 7,63 (d, 8,2 Hz, 1:H) , 7©! (d. 3 - 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s
IS), 7,13 (d, J - 3,4 Hz, 1H), 2 , m (s, 3H) , 2,2 6 is. 3H), 2,
(s, 3 b j ..
Elemi analízis C25H22ÍOÖ4 0,5 HyO összegképletre:
számitott (7): C 66,51; n 5,15; H 12,41;
mért (a): C 66,74; H 5,0$; k 12,36.
2, mf eswxcia példa
A 3- ~ [1- (3,4-dimetiX-fenl.l.) -3-mePiX-5-oxp-X,S-dibídro-á-pirazolilidén]-hidraaino}-2y-bidrox.i-3-bif enilkarbonsav a Ipalü Papa
a.) S-Bróm-S-nítro-fenol
Megismételtük az 1, referencia példa a) lépes szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy 3-btőm-renői helyett ebben az. esetben 2~brom~fenoit alkalmaztunk. Csillogd sárga, szilárd anyag formájában és 10,3 g mennyiségben (25 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. (300 kHz, CDClg) δ (ppm) ;
11,10 (s, in), 0,13 íd, J - 7,9 Hs, 1H), 7,83 (d, 0 - 7,9 Hz,
1H) , 6,30 íb, ,7 === 7,3 Hz, 1H) .
b) 2”Bróm~S~niiro-~a.nrs;oI
10,3 g (0,0495 mól) 2. retreenoia példa a) lépés szerinti vegyület, 3,4 ml (0,90545 mól) mefii-jodió, 8,2: g (0,0532 mól) kálium·-karbonát és 250 ml eceten keverékét 24 érán. keresztül keverés kézben visszafolyató hütő alatt forraltuk.
*
Ezt követően s reakclőkeveréket bepároltuk, a. maradékot pedig vízzel eldörzsöü.tök, amelynek eredményeként 76 %-öz kitermeléssel 8,7 g cinvegyüleiet nyertünk,. “R-®ffi <300 kHz,
ŐDÜigV ö tppmb 7,87-7,74 |m, 2HL, k13 b á - 1,1 Hz, 1H7,
4,02 (s, 33).
Ξlementáránalizia CbHgHOsBr összegképletre:
számított (%0 : C 36,24; H 2,61; 3 6,04;
mért 0%) : 0 36, 30; H 2,59; H 5,73.
c) 2 ? -Metoxi-3f -nifero-S-bifeniikafebopsav kegismételtük az 1. referencia példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, Hogy az 5~bróm-2~nitro~fsnol Helyett ebben az esetben a 3. példa bj lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Cserszinü por formájában és 2,13 g mennyiségben
(47 %-os ki terme. 1 é s se 1 j nyertük t t cimvegyoletet. J'H -HH3 (35:0
MHz, DMöö-dí.;;. δ íppm) : 8 ,12 (a, 13 8,03 (d, 0 - i 9 Hz 111} ,
7,94 (dd, 0 - 7,3 Hz. 1 ,5 Hz, ÍR.) , 7,35 (d, 0' - 7,3 Hz, 1» ,
7, 7 6 idd, 3-7,5, 1,5} Íz, 1H) , 7, 66 (t, 0-7,5 Hz, 1H) , 7,4 6
it, 7 - 7,9 Hz, ÍR) , 3,4 6 (s, 3H; ..
d) 2' -Hidz;osí~3 ·' ~nitro~3-bifenilkarbonsav
2,13 g (0,0:077 -::::.7 2, referencia példa ci lépes szerinti vegyület, 25,0 ml jégecet és 25,0 mi 40 tömegé-os vizes Hidrogén -bromid—oldat eiegyét keverés közben 5 éren keresztül viszszéfolyasé háté alatt forraltuk.
A reakclőkeveréket ienütott ük, majd: szúrtuk, amelynek eredményeként eserszinü por formájában 70 %-os kitermeléssel 1,57 g címvegyületet nyertünk. H-NMR (300 MHz, DMS0~dsi δ (ppm) : 13,90 (s, 1H; , 10,66 is, ÍR), 8,11 it, 3 - 1,7 Hz, IHy,
3,03 (íd< b 1 - 3,4, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, · 1 - 7,3, 1,5 Hz,
i.~; , 7,' 7 3 (dt, a - 8,1, 1,7 Hz, IH} , 7,7 4 < dd, J - 7 b 5, 1,7
Hz, iíb, , 7,62 jt, O - 7,8 Hz, IH), 7,17 (dd. J - 3, 4 , 7,5 Hz,
lói ®} 3 -Amine- 2' -hidroxi- 3-br £enr ikarbonsav-bxrdr oxXorid
Még iwé tel tök az 1. referencia példa cl; lépes szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a 3'-hldroxl-4'-nitro~4-biten Ilkarbocest helyett, ebben az esetben a 2. referencia példa dj lépés szerinti vegyületet aikalmsztuk. Sarca, szilárd anyag formájában, és 1,31 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel? nyertük a címvegyü letet. H-HMR (300 .MHz, DMSO-dg) 3 (ppm):
11,3-3.7 (széles s, 4H} , 8,03 (s, XHi , 7,aS (d, J ~ 7,3 Hz,
Ife, 1,7 4 (d, 1 - 7,3 Hz, IH;, 7,61 (t, J‘ = 7,3 Hz, 1H( , 7,34 (dd, J = 7,8, i?;- Hz, IH; , 7,24 (dd, 2 - 7,0, 1,3 Hz, IH) ,
7,04 (ζ, J - 7,3 Hz, IH;,
£) 3' ~{2b - (1- (3,4-Di^ét.il-fsnll) -3-met.Ii-S-öXö-l, S-dihidro-áppirazolíIádén} ~hidr&2Ín©> -2# -hidroxi-3-biferdlkarbonsav-—hidrát
Hegismételtük az 1, referencia példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy a á-amino-S*“hidroxi-4-bifenilkarbonsav helyett ebben az esetben a 2. referencia példa ei lépés szerinti vegyületet alkalmaztok, Marancssárgs, szilárd anyag formájában és 0,055 g mennyiségben (32 %-on kitermelés-
aér ; nyertük a : clmvegyülctot... Olvadáspont: 223 ''C (bomlik;. ~R-
HHH (300 MHz, DM SC-Cg; δ (ppm): 13,78 (a, ÍH:},ll biz (S, IH; ,
0, 70 is, IH; , 8,14 (s, IH}, 7,97 (dd, J - 7,7 > íz, Ifik, 7,31
(dd. 7 7, 7 Hz, IH}, 7,74-7,80 (m, 5H·, 7,22-7 b 13 (m, 3H},
Elemi analízis^ 605822840¾ ' 1,0 HgO összegképletre:
szárit ott fii
C 65,21; 8 5,25; N 12,17;
mért
C 55,50; 8 4,55; 8 12,04 referencia példa
A 3·' ~{N·' - [1- (é-terc-butil-fenil) -S-metil-S-oxo-l, 5~d±hIdro~-4~·-piy&isolilidénj -hidn.arino}-2^ -hidroxi ~3~bifeuilkarbonsau-—hemihidráfc előállítása,
a) 1-(4-terc-Sutil-fani X)-S-metii-S-oxo-S-pirastlin
Megismételtük ez 1. referencia példa d) lépés szerinti eljárást, azzal aZ eltéréssel, hogy ; 3, l-ézneial-f enil) ··· hidrazin—hidtcklcrid helyett ebben az esetben í4-férc-buti1fenll)-hidrazin— —Mdroklcridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 60 %-os ki~ termeléssel 13,8 g czmvegyüietet nyertünk. 'li-NMR (300 MHz, DkSü-d.u 3 (ρρη; : 11,32 ts, 1H), 7,5« (d, u - 7,8 Hz, 2H), 7,10 (d, e - 7,0 Hz, 2H) , 3,32 (s, 1H) , 2,01 (s, 38), 1,33 fs, 88),
b) 3' ’{J5fí-[X~<4~terc-Butil~feniX}~3~m®fcil-S-oxö-l,5~dxhídro«’
-4~pix&2olxlid«síil -hí inasino} -23 -hidroxi-3”bxf®nxlkarbpnsav»-hoai.hidrát
Megismételtük az 1, referencia példa e) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4-~ami.no·3·' -bídroxi-é-bifenilkarbonsav-hidrekiorid helyett a 2. referencia példa e) lépés szerinti vegyületet, az 1--(3, l-dimetilfeni 1)“3-metil-5~oxo-3~pirazoiin helyett pedig a 3. referencia példa aj lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. Narancssárga, szilárd anyag formájában és 0,321 g mennyiségben (42 l~os kitermeléssel! nyerték a cittvegyü letét, Olvadáspont: 145 4C (bomlik}, l-M }30é AHz, OASO-dgi δ (ppmp: 13,31 is, 11},
13,07 (s, 1H) , 9,72 (s, 13} , 8, 14 (s, 1H| , 3, OS idd, 1 :::: 7,8, ·*' A
1,2 Hz, 1H| , 7,83 · it, 1 - 8,7 Hz, 1H 1, 3,73 (db, J - 3,4, 3,1
Hé, lb| , A fez |t, > 3 - 3/7 Az, IS }, ' /,49 |d, 1 - 7,8 Hz, 2H) ,
3,20-7,16 [m,, 2H) , 2,35 is, 3H|, 1,31 is, 9H; .
11 ami a na 1 í z l s C2-825N4O4 ' 0,5 H yO ö s s z a g kép 1 a t re
számitett !%i : C 33,38; H 5, 67; H 1.1,68;
(éj: C 67,53; H 5, 4 8; H 11,68.
& 3 - a z a - 3' - (XT -(1-(4- Per e~bufe 1.1 -feni 1) - 3 -tse 111 -5-oxo-X, 5-dX.h.xd£O4-pixa.s!:oXi3-i.dénl -hxdxazino} -2' -hidroxi-S-bifenilkarbonsey eXőáXXxrápe é) 5- (S-SCXér-S-atetoxi-fenil} -cxkobidsay
A cimvegyüietet az 1. referencia példa bi lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk azzal az eltéréssel, hogy ebben ez esetben (4-karboxi-feni1)-bérensav helyett (Skior-2--metoxi~fen.il} -borensavat, az 1, referencia példa a) lépés szerinti vegyület helyett pedig 5-brdm-nikctinsavat alkalmaztunk, MS (ESy m/z 264 [20-Hl,
b) 8- <2~Hiároxi~S~kXdr~£enii} “2-piridinkarbonsav
A cimvegyűlstet a 2, referencia példa dl lépés szerinti eljárásnak megfelelően állitöttuk elő, azzal az eltéréssel, begy ebben az esetben a 2. referencia példa ej lépés szerinti vegyüiet helyett a 4, referencia példa aj lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. blS (ESI m/z; ISO [HfH.j .
c) S~ (E-Siároxi-S-klór-B-nitro-feniX) -2-piridinkarbonsav
2,0 g (10,1 mmol) 6-i2-hidroxi-S-klőr-feniI)-2-piriőinkarfoonsav 100 ml ecetsavvgi készíteti oldatához hozzáaotunk 1 ml füstölgő salétromsavat, á reakcíbkeveréfcet agy őrén keresztül 00-40 C-on kevertattűk, ezt követően meghigitocruh viszel, majd 2,5-re állítottuk be a keverék pH-j.át. A képződött csapadékot kiszűrtük, mostuk és szárítottuk. A. három lépésre vonatkottáévá 78 i-os kitermeléssel 2,74 g kívánt terméket állítottunk elő. MS (SSj m/z 295 IS+E).
d} 3-Ata-O'-{áh -[1-<4- forc-bufil-feni1)-S-motiX-S-öxo-X,S—diáidro-4-pisazolilláén]-hidráéin»}-2*^bidroxi-S™
-bifeniikarbonsav
Megismételtük az 1. referencia példa ej lépés szerinti eljárást, azzal at eltéréssel, hogy az 1.referencia példa fej lépés szerinti vegyüiet helyett ebben az esetben a 4., referencia példa ej lépés szerinti vegyületet alkalmaztuk. A nyers terméket /0,0015 mól) 25,0 ml 1 A sósavoidathai készített szuszpenziógát 5 C-ra hütöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 0,11 g <0,0015 moll nátrinm-nitrit 5,0 ml. vízzel készített oldatát. A sárga keveréket további 10 percen keresztül 5 *C-on kevertettek, ezt követően hozzáadtunk előbb egyszerre 0,54 g (0,0025 mell 4. példa a) lépés szerinti vegyületet, majd részletekben 1,8 g (0,022 mól) rátrirm-hzörogén-karbonátoz és 20,0 mi etanolt, ezáltal biztosítva, hogy a reakciókeverék végső phériéke hozfávetőleg 7-8 legyen. A vörös oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertsétükéi teakciókeveréket szűrtük, ezt kővetően a kiszűrt vörös, szilárd anyagét 50,0 ml vízben szuszpendáltuk, majd ’-ono'/ sósa v va i m a g s a v a n y i t o 1t u k - 3 z ü r é s t k öv et.be η ρ o r i o r má j á b a n é s
0,2 g mennyiségben <29 i-os kitermeléssel: nyertük a cimvegyü-
.letet , (300 «8: r, D8S0-ds ? δ (ppm?: 13,8 (szeres.
9,9 (s, l.H; , 9, OS (s. IH?, 3,9 (s. 18/, 8,4 (a, 18/, 7,32
0 - 7,7 Hz, 28/, 7/75 (d, 1 - 7,9 Hz, IH? , 7, SC 5 id, 7 v
Hz, 287, 7,20 (m, 28?, 2,34 (s, 38? , 1,32 (s, OH? , HS 777
472 [MéHld
A - [Ív <3,4 ,S-dlhldro-é“hidrazxno) -2-hidroxi-3·{ - CS-ó^br^zolil) -blfen.il előállífeá&a
a) 5-< 5f-Klór~2-ffiéfcoxx~3-feí£aailll)-IH- bátráról megismételtük az 1, referencia példa b) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a (4karboxi-ienr1: -boronsav helyett í,5-klór-2-metoxi-fenil? boronssvat, az 1. referencia példa a? lépés szerinti vegyület. helyett pedig 5-:2-bróm-fenri)-i.H-retrazolt alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 1,36 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel; nyertük a cimvegyületet. 'Ή-8Μ8 (300 kHz, DMnG-d:gJ § (ppm?: 3,16 ís, lm?, 3,05 (d, J - 7,6 Hz, id?, 7,7 (d, J ~ 6,6 Hz, l.H? , 7,67 tt, 0 ~ 7, 7 Hz, IH) , 7,48 (m, 28),
7,2 (d, J - 9,1 Hz, 1Ή?, 3,8 (s, 3H? , MS (ES) m/z 287 íkHH} .
4s$
b) 5- (2-Hidrexi-Sf -klőr-3-bi.fmiiül) -IS'-tstrazoI
A cimvegyületet a 2. referencia példa d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, kivéve, hogy az 1. példa szerinti vegyületek a 2< referencia példa o) lépés szerinti vegyületkei helyettesítettük, a cim szerinti vegyül etet kaptok., MS: (ES) m/z 252 [MeR] , e> 5- (2“HídKO3s:i-Sf -k2dr-3f ~rültro-3~blbenllíX> -IS-te-trasol
Megismételtük a 4..· példa c) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az 1 példa b) lépése szerinti vegyületek a 4, referencia példa c) lépése .szerinti vegyület tel helyettesítettük, Így sárga, szilárd anyag formájában és 0,5 g mennyií ségben (84 7-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületst, H-NMA (500 MHz, OMSO-dg) S (ppm) : 8,2 (s, IH) , 8,1 (d, J == 5,2 Hz, 1K) , 8, OS (d, ő «= 7,4 Hz, in), 7,8 (d, J - 2,7 Hz, 1H) , 7/75 (m, 2H) . MS (ES) m/z 2 95 [kb-Hl .
d) 3- {17' - (X- (3, 4~Dl®etil~£enil> -3-jaetxl-S~oxp~l,S-dlhidpg-á-pivasolllídénl -bidxazinp }-l-hídroxí-3* - (5-te árazol 11) -bxfenil
Megismételtük az 1. referencia példa c) lépés szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az 1, refrencia példa c) lépés szerinti vegyületet az 1. referencia példa b) lépés szerinti vegyületkel helyettesítettük. A nyers termék (0.,0.0.15 mól) 25,0 mi 1 M sósavoidattai készített szaszpenziőját 5 birs hüfözzük, majd cseppenként hozzáadtak 0/íl g (0,0015 mól) nátritm-nitrlt 5,0 ml viszel készített oldatát, A sárga keveréket további. 10 percen keresztül 5 °0-οη keverteftűk, ezt kővetően hozzáadtunk előbb egyszerre 0,34 g (0,0015 mól) 1,. példa d) lépés szerinti vegyületet, majd részletekben nátrium-hidrogén-karbönátet és etanolt, ezáltal biztosítva, hogy a reakciókeverék végső pH-értéke hozzávetőleg 7-3 legyen, A vörös oldatot 23 órán kérésztől szobahőmérsékleten kevertettok.
A .reakoiőkeveráket szűrtűk, ezt kővetően a kiszúrt vörös, szilárd anyagot Sü,Q ml vízben szaszpendáltuk, majd tömény sósavval megsavanyirotrnk. á/urs-o; '-'V^-re-u. po' bungalón és 0,14 g mennyiségben (20 %~os kitermeléssel) nyertük a címve-
gyuie tét, li-W® í 13 öö MHz, DMSö-dy) S (ppmj : 13,7 jí b ÍH), 9,2
la, 1 Hj, 3,21 {s,. lat, 3,1 1 (d, ű - 1, 5 Hz, 1K), 7, ?5 lm, 3H) ,
7,6 ( d , J ??· 2,2 Hl m IHln 1 ?, 2: (m, 3H.} , is, 3H), 2,25 (d, ű
- 2,2 η Z, én.) .
Kz alábbi 1. táblázatban szemléltetett és az ott megadott részarányú komponensek standard kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltésével a találmány szerinti THO receptor agőnístát beadására alkalmas orális dőzisformát állítunk elő.
i . táblázat
Komponensek
Mennyiség
4f - f - (1 - j 3, 4 -dimet i 1 ~ f enil '> - 3-met i 1 - 5 - o z o -. 1, 5 - d ih. i dr o- « -pirezoiilidén)-hidrazino)-3Z-hidroxi-é~bifenIlka rbonsav i1. re £ . pé 1 da ve g yű 1 e te) .$ rtoz me tálkám 16 mg magnézium-sutsarát 4 mg
IÖ térfogatl-os vizes prociiéngiikcl-cloatbtn 1,5 tömeg! 4 j - i tó - í 1 - (3, 4 - d Íme t II ··· 1 e n i 1 > - 3 - me t i 1 - 5 ~ ο χ ο ~ 1, 5 ··· d 1 h i d r o - 4 - pi razoli lidén]-hídrazinog-3-hidroxi-3~fcizeniikarbonsavat kevertetve a találmány szerinti TPO receptor agonista injektálható készítményét Üli Íjuk elő.
Tabletta készítmény
Az alábbi 2. táblázatban megadott részarányban összekeverjük a szacharózt, a kalcium-szuliát—dihidrátot és a a találmány szerinti TPO receptor agonistát, majd a keveréket 10 tbmegl-os zsela tinóidatzai granuláljak. A nedves granulátumokat szitáljuk, szárítjuk, majd összekeverjék a keményítővel, a talkummal és a sztearinsavval, Az igy nyert keveréket szitáijuk,· majd tablettává préseljük.
2, táblázat
Komponensek.
Mennyiség
3?... py ... (3,4-dimetii-fenil5 d-metii-S-oxo-I, S-dinidTO-é-prrazoli 1 idén hítzazíno- h i ár oxi - 3—h i f e n i 1 k a r b o n s a v (2h ref, példa vagyalete)
k a Xo 1 am - s z. u 1 f á t -o i h í drót 30 mg
szacharóz 4 mg
fceményíté o mg
tálkám I mg
aztsárinsav ( o 5
A fenti proliioráolós vizsgálatban a 3f-f?/f - [ 1-(3, 4-dime t ίI-fen i18 -3-e111~5~ ο%o-1f5-d í hidro - 4 ~p i na ζο1ί11d én j-h ióraz 1 no}-2' -hidroxi-3-bifenilkarbonsav referencia vegyüíet fCjo 0,33 |>J aktivitást mutatott {löd % TAG) ,

Claims (14)

1. 3~·{8'-[1- (3,4—dimetll-feni 1} -o-mstil-S-oxo-l, 5-dihidrol-pirazolilidén] -hidrszincj-2-hidroxi-3'-(ó-tetrazolíl)-hifeniI, és gyógyászatiiag elfogadható sói és hídratjei.
2:. Az 11 i g é n y ρ on t. szerinti 3-fÜ-ü-(3,4-dime111~ í eni1s3-met.il-S-oxo-l , S-díhidro-l-pirazoXí üdén] -hidrazino}-2-hidroxi--3f - t 3-tetrazolil; -kifoniI .
3. Az ü vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek alkalmazásával elöállitott, azok bármelyikét tartalmazó, terápiái alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény,
4. Gyógyszarkészítmény, mely az ü vagy 2. igénypontok bármeiyrka szerinti vegyi letet, és gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz,
5. Győgyszerkészitmény szükség esetén vériemezke termelődés növelésére emberben, mely tartalmaz valamely, az 1., vagy 2, igénypontok bármelyike szerinti vegyüietet, gyógyászatIIag elfogadható vivőanyaggai együtt., és as l-3< Igénypontok bármelyike szerinti, győyyászstilag hatásos mennyiségű vegyüiet embernek történő beadására szolgái.
€. Gyógyszerkészítmény thrombooytopenía kezelésére, mely tartalmaz valamely, az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyüleret gyógyászat iüg elfogadható vivőanyaggal együtt.
A ü, 5, vagy 1.. igénypontok bármelyike szerinti győgyszerkészitmény, orális adagolásra.
8, Egy 1, vagy 2. igénypont szerinti vegyüíet alkalmazása, t hr omb o ó y t op é n í a kezelésére szóig á 1 ó g y ó g y s z e r k.é s z í t m é n y e k előállítására„
9, Az 1, vagy 2, igénypontok bármelyike szerinti vegyüíet alkalmazása emberben szükség esetén vériemezke termelődést növelő gyógyszer előállítására, ahol a gyógyszer győgyászatilag hatásos mennyiségű, az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyüíet embernek történő beadására szolgál,
10, A 8, vagy 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer orális alkalmazásra szolgál.
11, Eljárás győgyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót és hatásos mennyiségben egy 1, igénypont szerinti vegyületet vagy győgyászatilag elfogadható sóját vagy hídrátját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, sasai j®2~ leeífxre, hogy egy 1, igénypont szerinti vegyületet összekeverünk egy győgyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígító12, Egy 5. igénypont szerinti készítmény alkalmazása, egy,
a követi hatásos (ez ő cs op o r t feó 1 me η n yi s é géve1 t c kiválasztott •rténő együtt hatóanyag gyógyász a111ag es beadásra: egy kolónia- stimulál receptor ő faktor, oltok; antagonista, Ln, kér no kin, interleukin vaoy citokin 13, A 12, igénypont szerinti all ia ima zás, ahol . a hatóanyag a követ kezó csopo r t bő1 kerül. kívál osztásra: G-CSF, GM-CSE,
említett ható
TPO, Ps-CSF, EPO, Gro-beta, 11-11, SGF, F1T3 ligand, IIP, 11-3, 11-6, IL-I vagy 11-5, illetve az előbbiekben a n y a g o k b 1 ο 1 ó g i a r .1 a g a k 11 v s z á rma z é ka 1,
14. 1 n vitro eljárás megakeryöoiták ki a lakul ás a és/vagy véremezke termelődés növekedésének stimaiálására, ax«el jelleaexre, hogy az: l. igénypont 3 zár ín ti vegyület hatásos mennyiségét TrO-t ezpresszálo fenyészközeg sej tjeihez adjuk.
15, In vitro eljárás megakaryocrtak kialakulása és/vagy véremezke termelődés növekedésének st.imuláiássrs, axxal jelleaezre, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét őssejtek; csontvelő sejtek, köidökzsinór-rér sejtek vagy perifériás vérsejtek tápközegéhez adjuk,.
lő. In vitro aljérés őssejtek, csontvelő sejtek, köldökzsinór-sejtek, perifériás vérsejtek vagy más, TPO receptort ezeresszéié sejtek tálélesének és/vagy proliteráci.éjárnak fokoa tenyészetben, axxai jelleasexra, hogy az említett sejteket az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó kőzeghen fenyé sztjük.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, axxai assve, hogy kolónia stimuláló faktor, cit okin, kemokin, interieukín. vagy oi. tokin receptor antagonista hatóanyag gyógyászatiiag elfogadható mennyiségiét Is a tápközeghez adjuk.
18. Az 1. igénypont szerinti vegyület immunológiai adjuvánsként történő alkalmazásra.
19. A 16. igénypont szerinti vegyület, immunológiai a ü a Lka vo - «. \ , ~ λ Ί és egy vakcinával és/vagy immunomodniátcr-rai együttes adagolásra.
HU0800310A 2000-05-25 2001-05-24 TPO mimetikumként alkalmazható 3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-4-pirazolilidén]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(5-tetrazolil)-bifenil HU230387B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20708400P 2000-05-25 2000-05-25
US60/207,084 2000-05-25
US22892900P 2000-08-30 2000-08-30
US60/228929 2000-08-30
PCT/US2001/016863 WO2001089457A2 (en) 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoietin mimetics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0800310D0 HU0800310D0 (en) 2008-07-28
HU230387B1 true HU230387B1 (hu) 2016-03-29

Family

ID=26901947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0800710A HU230487B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoetin mimetikumok
HU0800310A HU230387B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 TPO mimetikumként alkalmazható 3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-4-pirazolilidén]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(5-tetrazolil)-bifenil
HU0302257A HU227476B1 (en) 2000-05-25 2001-05-24 Hydrazine derivative as thrombopoietin mimetic, pharmaceutical compositions containing it, process for producing it and its intermediates

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0800710A HU230487B1 (hu) 2000-05-25 2001-05-24 Thrombopoetin mimetikumok

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302257A HU227476B1 (en) 2000-05-25 2001-05-24 Hydrazine derivative as thrombopoietin mimetic, pharmaceutical compositions containing it, process for producing it and its intermediates

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7160870B2 (hu)
EP (3) EP1889838B1 (hu)
JP (2) JP3813875B2 (hu)
KR (2) KR100798568B1 (hu)
CN (4) CN101343250B (hu)
AR (2) AR030696A1 (hu)
AT (2) ATE374772T1 (hu)
AU (2) AU7493801A (hu)
BE (1) BE2010C018I2 (hu)
BR (1) BRPI0111116B8 (hu)
CA (1) CA2411468C (hu)
CY (4) CY2010012I2 (hu)
CZ (1) CZ303176B6 (hu)
DE (4) DE60140224D1 (hu)
DK (3) DK1889838T3 (hu)
ES (3) ES2294000T3 (hu)
FR (1) FR10C0034I2 (hu)
HK (4) HK1055561A1 (hu)
HU (3) HU230487B1 (hu)
IL (5) IL152988A0 (hu)
LU (1) LU91681I2 (hu)
MX (1) MXPA02011621A (hu)
MY (1) MY136707A (hu)
NO (3) NO324246B1 (hu)
NZ (2) NZ522474A (hu)
PL (2) PL216528B1 (hu)
PT (3) PT1889838E (hu)
SI (3) SI1889838T1 (hu)
TW (1) TWI305207B (hu)
WO (1) WO2001089457A2 (hu)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066553A2 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
EP1370252A4 (en) * 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
AR040083A1 (es) * 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
EP1556059A4 (en) * 2002-06-06 2010-06-30 Smithkline Beecham MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
CA2495184A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thrombopoietin receptor activators and process for their production
TWI324593B (en) 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
JP4895807B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 変性疾患／損傷の治療方法
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US7753958B2 (en) * 2003-08-05 2010-07-13 Gordon Charles R Expandable intervertebral implant
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
CA2581454A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
AU2005299720B2 (en) 2004-10-25 2010-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
US8552031B2 (en) 2004-12-08 2013-10-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
EP1845090A4 (en) 2004-12-14 2009-11-11 Nissan Chemical Ind Ltd AMIDE COMPOUND AND THROMBOPOIETINE RECEPTOR ACTIVATOR
PE20070083A1 (es) 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
US7968542B2 (en) 2005-07-15 2011-06-28 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
JP5104752B2 (ja) 2005-07-20 2012-12-19 日産化学工業株式会社 ピラゾール化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2007044982A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Smithkline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
WO2007052808A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヒドラジド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2007142308A1 (ja) 2006-06-07 2007-12-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2008070583A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) * 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
EP2152811A4 (en) * 2007-04-24 2011-03-16 Glaxosmithkline Llc NEW METHODS OF PREPARING HYDROXY-1-AZODEIVATES AS TPO MIMETIKA
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
JP5393691B2 (ja) * 2007-10-09 2014-01-22 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 急性ヒト骨髄性白血病細胞を死滅させるトロンボポエチン受容体作用薬（ＴｐｏＲＡ）
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8236838B2 (en) 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009151862A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-17 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
EP2348858A4 (en) * 2008-10-16 2013-06-12 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR THE TREATMENT OF THROMBOCYTOPENIA
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
US7956048B2 (en) 2009-04-01 2011-06-07 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
WO2010129738A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
SI3127427T1 (sl) * 2009-05-29 2020-07-31 Novartis Ag Postopki dajanja spojin agonista trombopoetina
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
US8663414B2 (en) 2009-12-01 2014-03-04 Basf Se Polyurethane-based pultrusion resin system
CN101805291A (zh) * 2010-04-26 2010-08-18 西北大学 1-(4-异丙苯基)-3-甲基-5-吡唑啉酮及其制备方法和应用
KR20130101519A (ko) 2010-09-01 2013-09-13 노파르티스 아게 Ｈｄａｃ 억제제와 혈소판감소증 약물의 조합물
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2012121957A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
EP2729560A4 (en) * 2011-07-06 2014-12-03 Cellerant Therapeutics Inc MEGAKARYOCYTE PRE-PROVIDER CELLS FOR THE PRODUCTION OF BLOOD PLATES
PL2750677T3 (pl) * 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
EP2755955A4 (en) 2011-09-13 2015-08-19 Glenmark Generics Ltd METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED 3'-HYDRAZIN BIPHENYL-3-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS
WO2013049605A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
WO2013055949A2 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic bax
CN109293551A (zh) 2011-11-14 2019-02-01 利亘制药公司 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
CA2858069C (en) 2011-12-08 2020-02-11 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
US9409906B2 (en) 2012-01-27 2016-08-09 Universite De Montreal Pyrimido[4,5-B]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
CN103360317B (zh) * 2012-04-11 2016-12-14 齐鲁制药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
JP2015154715A (ja) * 2012-05-22 2015-08-27 国立大学法人旭川医科大学 ヒト単核球由来の新規血管再生細胞群及びその分化誘導法
US20140047572A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 University Of Rochester Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury
WO2014150252A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
EP2799425A1 (en) 2013-04-29 2014-11-05 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
US9770437B2 (en) 2013-09-02 2017-09-26 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
ITMI20131782A1 (it) * 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
CN104628647A (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 上海医药工业研究院 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN103819406B (zh) * 2014-03-17 2015-04-08 苏州明锐医药科技有限公司 艾曲波帕的制备方法
CA2946446C (en) 2014-04-22 2020-11-03 Universite De Montreal Pyrido-pyrrolo-pyrimidine and pyrido-indole compounds, pharmaceutical compositions containing same and their use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells and/or hematopoietic progenitor cells
CN105085276A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 艾曲波帕中间体及其制备方法和应用
CN105085287A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
BR112017000922A2 (pt) 2014-07-17 2018-01-16 Chdi Foundation, Inc. métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv
WO2016035018A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
CA2966150A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber
CN104829593B (zh) * 2015-03-26 2017-08-25 苏州福来兹检测科技有限公司 一种用于检测溶液中金属离子含量的有机化合物及其应用
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
MX2018012870A (es) 2016-04-21 2019-03-28 Basf Se Metodo para la produccion de productos pultruidos a base de poliuretano.
CA3029450C (en) 2016-06-27 2021-07-13 The General Hospital Corp Dba Massachusetts General Hospital Stimulating platelet generation by activating mitochondrial biogenesis
US20200079958A1 (en) 2017-03-09 2020-03-12 Basf Se Polyurethane formulations for the production of composite elements
CN107021928B (zh) * 2017-04-01 2022-11-18 常州制药厂有限公司 艾曲波帕新的中间体及其制备方法和应用
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
EP3692021A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) * 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
CN110467531B (zh) * 2018-05-09 2022-04-19 新发药业有限公司 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
US11161821B2 (en) * 2018-06-01 2021-11-02 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Eltrombopag olamine and its intermediates
EP3604285B1 (en) 2018-08-02 2020-06-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
JP2022517211A (ja) * 2019-01-08 2022-03-07 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 二環式置換ピラゾロンアゾ誘導体の投与レジメン
CA3143873C (en) 2019-07-04 2023-09-19 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof
JP7083793B2 (ja) * 2019-09-10 2022-06-13 Ｊｆｅケミカル株式会社 パラターフェニルテトラカルボン酸およびパラターフェニルテトラカルボン酸二無水物の製造方法
US20210169854A1 (en) 2019-09-20 2021-06-10 Novartis Ag 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN114341112A (zh) * 2019-10-21 2022-04-12 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
CN114341113A (zh) * 2019-10-21 2022-04-12 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
AU2020397233A1 (en) 2019-12-06 2022-06-30 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
WO2021110942A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN113336704B (zh) * 2021-06-11 2022-10-11 上海大学 丹参素衍生物及其制备方法和医药用途
CN114507186A (zh) * 2021-12-02 2022-05-17 天津力生制药股份有限公司 一种艾曲波帕的制备方法
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (hu)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) * 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0854052B1 (en) * 1993-12-28 2000-03-22 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal-transfer recording sheet using a specific dye
SG47030A1 (en) * 1994-01-03 1998-03-20 Genentech Inc Thrombopoietin
PL178384B1 (pl) 1994-02-14 2000-04-28 Univ Washington Wydzielone białko, wydzielone cząsteczki polinukleotydowe, wektor ekspresji, hodowana komórka, kompozycja farmaceutyczna do stymulacji wytwarzania płytek krwi u ssaka, sposób wytwarzania białka homeopoezyjnego, sposób otrzymywania przeciwciał, sposób stymulacji i namnażania komórek
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
EP1961760A3 (en) 1995-06-07 2008-09-03 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
WO1999022733A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Smithkline Beecham Corporation Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2380206A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
DE60025632T2 (de) * 1999-09-10 2006-08-10 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietin-mimetika
JP2003509462A (ja) * 1999-09-24 2003-03-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポイエチン模倣物
AU1462201A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2160560T1 (es) 1999-11-10 2001-11-16 Curacyte Ag Colorantes o,o'-dihidroxi-azoicos como constituyentes de medicamentos para el tratamiento de trombopenias.
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AR030273A1 (es) 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US6642265B1 (en) * 2000-09-08 2003-11-04 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CA2436288A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
AU2002241734B2 (en) 2000-12-21 2006-02-23 Ligand Pharmaceuticals Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
EP1354880A4 (en) 2001-01-26 2004-08-25 Shionogi & Co HALOGEN COMPOUNDS HAVING AGONISM TOWARDS THROMBOPOIETIN RECEPTOR
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
US6560161B1 (en) * 2001-08-30 2003-05-06 Micron Technology, Inc. Synchronous flash memory command sequence
AU2002333114B2 (en) 2001-11-30 2008-09-04 Qlt Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
US20040176372A1 (en) 2002-03-01 2004-09-09 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
EP1556059A4 (en) * 2002-06-06 2010-06-30 Smithkline Beecham MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
TWI324593B (en) * 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
JP2006514951A (ja) 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
JP4895807B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 変性疾患／損傷の治療方法
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AU2005299720B2 (en) * 2004-10-25 2010-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
WO2007044982A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Smithkline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
WO2008070583A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics

Also Published As

Publication number Publication date
CA2411468C (en) 2008-04-15
PL216528B1 (pl) 2014-04-30
US7160870B2 (en) 2007-01-09
DE60130760T2 (de) 2008-07-17
CY2010012I2 (el) 2020-05-29
DE122010000037I1 (de) 2011-01-27
EP1864981B8 (en) 2009-11-11
SI1864981T1 (sl) 2009-12-31
US7332481B2 (en) 2008-02-19
IL152988A0 (en) 2003-06-24
IL193618A0 (en) 2009-02-11
CN101343250B (zh) 2011-09-21
ES2294000T3 (es) 2008-04-01
EP1889838B1 (en) 2009-10-14
FR10C0034I1 (hu) 2010-06-08
PL393259A1 (pl) 2011-07-04
US20080214640A1 (en) 2008-09-04
NO2010017I1 (no) 2010-09-20
US7648971B2 (en) 2010-01-19
EP1889838A1 (en) 2008-02-20
EP1294378B1 (en) 2007-10-03
BRPI0111116B8 (pt) 2021-05-25
SI1294378T1 (sl) 2008-02-29
US7473686B2 (en) 2009-01-06
PT1864981E (pt) 2009-08-31
IL193617A0 (en) 2009-02-11
NO2020040I1 (no) 2020-11-19
TWI305207B (en) 2009-01-11
MXPA02011621A (es) 2004-05-17
AR030696A1 (es) 2003-09-03
PT1889838E (pt) 2010-01-19
ATE445606T1 (de) 2009-10-15
WO2001089457A3 (en) 2002-03-07
HK1055561A1 (en) 2004-01-16
CN101343251B (zh) 2011-11-09
NZ522474A (en) 2004-10-29
ATE374772T1 (de) 2007-10-15
DE60130760D1 (de) 2007-11-15
CN100423721C (zh) 2008-10-08
LU91681I9 (hu) 2019-01-03
DE60140224D1 (de) 2009-11-26
PL218617B1 (pl) 2015-01-30
US7439342B2 (en) 2008-10-21
HK1113057A1 (en) 2008-09-19
HK1117825A1 (en) 2009-01-23
NZ533308A (en) 2005-10-28
PT1294378E (pt) 2008-01-09
HU227476B1 (en) 2011-07-28
US7335649B2 (en) 2008-02-26
IL193619A0 (en) 2009-02-11
US7452874B2 (en) 2008-11-18
US20080090787A1 (en) 2008-04-17
NO20025566L (no) 2003-01-22
AU7493801A (en) 2001-12-03
FR10C0034I2 (fr) 2011-04-29
EP1864981B1 (en) 2009-07-22
US7674887B2 (en) 2010-03-09
HU230487B1 (hu) 2016-08-29
ES2334843T3 (es) 2010-03-16
DK1864981T3 (da) 2009-09-07
US20070129338A1 (en) 2007-06-07
HU0800710D0 (en) 2009-01-28
IL193617A (en) 2013-06-27
US20070179192A1 (en) 2007-08-02
CN101343251A (zh) 2009-01-14
US20090155203A1 (en) 2009-06-18
NO20025566D0 (no) 2002-11-20
CZ20023852A3 (cs) 2003-05-14
CY2010012I1 (el) 2012-01-25
CN101342169A (zh) 2009-01-14
WO2001089457A2 (en) 2001-11-29
JP3813875B2 (ja) 2006-08-23
US20040019190A1 (en) 2004-01-29
PL359270A1 (en) 2004-08-23
DK1294378T3 (da) 2008-01-28
NO324246B1 (no) 2007-09-17
JP4546919B2 (ja) 2010-09-22
CN101343250A (zh) 2009-01-14
CN1444477A (zh) 2003-09-24
JP2003534257A (ja) 2003-11-18
HUP0302257A3 (en) 2007-03-28
CA2411468A1 (en) 2001-11-29
CY1109435T1 (el) 2014-08-13
BE2010C018I2 (hu) 2020-08-20
JP2006137764A (ja) 2006-06-01
CY1107087T1 (el) 2012-01-25
NO2010017I2 (no) 2012-06-11
KR100798568B1 (ko) 2008-01-28
KR20070087255A (ko) 2007-08-27
US20090176973A1 (en) 2009-07-09
HUP0800710A2 (hu) 2003-10-28
AU2001274938C1 (en) 2006-09-28
BR0111116A (pt) 2003-04-08
AR066036A2 (es) 2009-07-22
AU2001274938B2 (en) 2006-01-19
EP1864981A1 (en) 2007-12-12
BR0111116B1 (pt) 2013-10-08
KR100847172B1 (ko) 2008-07-17
HUP0302257A2 (hu) 2003-10-28
LU91681I2 (fr) 2010-06-21
SI1889838T1 (sl) 2010-02-26
US20090176746A1 (en) 2009-07-09
US7790704B2 (en) 2010-09-07
DE60139354D1 (de) 2009-09-03
MY136707A (en) 2008-11-28
EP1294378A2 (en) 2003-03-26
KR20030060773A (ko) 2003-07-16
DK1889838T3 (da) 2010-02-08
CY1109730T1 (el) 2014-09-10
CZ303176B6 (cs) 2012-05-16
ES2328179T3 (es) 2009-11-10
US20080090996A1 (en) 2008-04-17
IL152988A (en) 2009-02-11
HK1056114A1 (zh) 2004-02-06
EP1294378A4 (en) 2004-01-28
HU0800310D0 (en) 2008-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230387B1 (hu) TPO mimetikumként alkalmazható 3-{N&#39;-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-4-pirazolilidén]hidrazino}-2-hidroxi-3&#39;-(5-tetrazolil)-bifenil
JP4488663B2 (ja) トロンボポイエチン模倣物
AU771460B2 (en) Thrombopoietin mimetics
CA2970185C (en) Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as egfr modulators
JP4562523B2 (ja) トロンボポエチン疑似体
CA2701959C (en) Inhibitors of kinase activity
US20060084682A1 (en) Thrombopoietin mimetics
JP2005529954A (ja) 化学プロセス
JP2002532423A (ja) トロンボポエチン模倣物
JP2002543126A (ja) Ｃｘｃｒ−４受容体アンタゴニスト−トロンボポエチン模倣物
JP2002529502A (ja) 血小板減少症の治療法
EP1370252A1 (en) Thrombopoietin mimetics
US6720345B1 (en) Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
US6875786B2 (en) Thrombopoietin mimetics
CN110835334A (zh) 吲哚取代唑类化合物及其用途
CN110835336A (zh) 含氧杂环取代唑类化合物及其用途
US6642265B1 (en) Thrombopoietin mimetics
CN101514179A (zh) 吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN101490050A (zh) 药用化合物
EP1156047B1 (en) 6-substituted-7- heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both
TW201831450A (zh) 用於調節刺蝟途徑之雜芳基胺化合物及其製法及用途
JP2010525072A (ja) Ｔｐｏ模倣薬としてのヒドロキシ−１−アゾ−誘導体の新規な製造方法
AU2005203919A1 (en) Selective kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US

GB9A Succession in title

Owner name: NOVARTIS AG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US; GLAXOSMITHKLINE LLC, US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees