CZ303176B6 - Trombopoetinové mimetikum, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití tohoto mimetika - Google Patents

Trombopoetinové mimetikum, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití tohoto mimetika Download PDF

Info

Publication number
CZ303176B6
CZ303176B6 CZ20023852A CZ20023852A CZ303176B6 CZ 303176 B6 CZ303176 B6 CZ 303176B6 CZ 20023852 A CZ20023852 A CZ 20023852A CZ 20023852 A CZ20023852 A CZ 20023852A CZ 303176 B6 CZ303176 B6 CZ 303176B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
oxo
hydrazino
dihydropyrazol
ylidene
Prior art date
Application number
CZ20023852A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023852A3 (cs
Inventor
J. Duffy@Kevin
L. Erickson-Miller@Connie
F. Eppley@Daniel
Jenkins@Julian
I. Luengo@Juan
Liu@Nannan
T. Price@Alan
N. Shaw@Antony
Visonneau@Sophie
Wiggall@Kenneth
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26901947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303176(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of CZ20023852A3 publication Critical patent/CZ20023852A3/cs
Publication of CZ303176B6 publication Critical patent/CZ303176B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/48—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4 with hydrocarbon radicals attached to said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Information Transfer Systems (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)

Abstract

Je popsána sloucenina, kterou je 3'-{N'-[1-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, farmaceuticky prijatelná sul, hydrát ci solvát této slouceniny, a také farmaceutický prostredek s obsahem této slouceniny a její použití jako antitrombocytopénické cinidlo mající aktivitu proti trombocytopénii zpusobené ruznými faktory, napr. transplantací orgánu, myelodysplastickými syndromy, aplastickou anémií, leukémií, virovou, mykotickou, mikrobiální ci parazitární infekcí, atd.

Description

Trombopoetinové mimetikum, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použiti tohoto mimetika
Oblast techniky
Tento vynález se týká trombopoetinových (TPO) mimetik, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a použití těchto mimetik.
Dosavadní stav techniky
Megakaryocyty jsou buňky odvozené od kostní dřeně, které jsou odpovědné za tvorbu krevních destiček v cirkulující krvi. Představují méně než 0,25 % buněk kostní dřeně u většiny druhů, avšak mají více než desetinásobný objem běžných buněk kostní dřeně. Viz Kuter a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 91, 11104-11108 (1994). Megakaryocyty prodělávají proces známý jako endomitóza, při kterém replikují svá jádra, avšak bez buněčného dělení, čímž vznikají polyploidní buňky. Jako odpověď na snížený počet krevních destiček vzrůstá rychlost endomitózy, vytvářejí se výše ploidní megakaryocyty a počet megakaiyocytů může vzrůstat až na trojnásobek. Viz Herker, J. Clin., Invest., 47, 458 - 465 (1968). Oproti tomu jako odpověď na zvýšený počet destiček rychlost endomitózy klesá, vytvářejí se méně ploidní megakaryocyty a tak může počet megakaryocytů klesnout až o 50 %.
Přesný fyziologický mechanismus zpětné vazby, kterým množství destiček v krevním oběhu reguluje endomitotickou rychlost a počet megakaryocytů v kostní dřeni, není znám. Nyní se uvažuje, že trombopoetickým faktorem v krevním oběhu, který se účastní zprostředkování této smyčky zpětné vazby, je trombopoetin (TPO). Konkrétněji se zjistilo, že trombopoetin je hlavním humorálním regulátorem v situacích zahrnujících trombocytopénii. Viz například Metcalf, Nátuře, 369, 519 - 520 (1994). V několika studiích se zjišťuje, že trombopoetin zvyšuje počet krevních destiček, zvyšuje velikost krevních destiček a zvyšuje inkorporaci radionuklidu do destiček po jeho podání zvířatům. Konkrétně se uvažuje, že trombopoetin ovlivňuje megakaiyocytopoézu několika způsoby: (1) způsobuje vzrůsty velikosti a počtu megakaryocytů, (2) poskytuje vzrůst obsahu deoxyribonukleové kyseliny vznikem polyploidních megakaryocytů, (3) zvyšuje endomitózu megakaryocytů, (4) poskytuje zvýšené zrání megakaryocytů a (5) vede k procentickému vzrůstu prekurzorových buněk v kostní dřeni ve formě malých acetylcholinesterázapozitivních buněk.
Jelikož krevní destičky (trombocyty) jsou nezbytné pro srážení krve a při jejich nízkých počtech je pacient ohrožen smrtí následkem katastrofálního krvácení, je trombopoetin potenciálně použitelný při diagnóze i léčení různých hematologických poruch, například onemocnění, která jsou primárně způsobená vadami krevních destiček (viz Harker a kol., Blood, 91, 4427 - 4433 (1998). Pokračující klinické studie s trombopoetinem ukazují, že trombopoetin lze bezpečně podávat pacientům [viz Basser a kol., Blood, 89, 3118 - 3128 (1997), Fanucchi a kok, New Engl.
J. Med., 336, 404 - 409 (1997)]. Navíc nedávné studie poskytly základ pro účinnost terapie trombopoetinem při léčení trombocytopénie, zejména trombocytopénie po chemoterapii, radiační terapii nebo transplantaci kostní dřeně, jako je tomu při léčení karcinomu či lymfomu [viz Harker, Curr. Opin. Hemat., 6, 127 - 134 (1999)].
Byl klonován a charakterizován gen kódující TPO [viz Kutter a kok, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 91, 11104 - 11108 (1994), Barley a kok, Cell 77, 1117 - 1124 (1994), Kaushantsky a kok, Nátuře, 369, 568 - 571 (1994), Wendling a kok, Nátuře, 369, 571 - 574 (1994) a Sauvage a kok, Nátuře, 369, 533 - 538 (1994)]. Trombopoetin je glykoprotein, který má alespoň dvě formy se zdánlivými molekulovými hmotnostmi 25 000 a 31 000 se společnou N-terminální aminokyselinou. Viz Baatout, Haemostasis, 27, 1 - 8 (1997), Kaushansky, New Engl. J. Med., 339, 746 - 754 (1998). Trombopoetin má dvě zřetelné oblasti oddělené místem potenciálního štěpení Arg-Arg.
- 1 CZ 303176 B6
Oblast s terminální aminoskupínou je značně zachovaná u člověka a myši a má určitou homologii s erytropoetinem a interferonem-a a interferonem-b. Oblast s karboxylovou terminální skupinou vykazuje široké druhové rozdíly.
Sekvence DNA a kódované peptidové sekvence pro lidský receptor TPO (TPO-R), též nazývaný c-mpl, popisují Vigon a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89, 5640 - 5644 (1992). TPO-R je členem skupiny receptorů hemopoetinových růstových faktorů, kterou lze charakterizovat společnou stavbou extracelulámí domény včetně zachovaných C zbytků v N-terminální části a motivu WSXWS v blízkosti transmembránové oblastí [viz Bazan, Proč, Nati. Acad.Sci., USA, 87, 6934 - 6938 (1990)]. Důkaz, že tento receptor hraje funkční úlohu při hemopoéze, zahrnuje pozorování, že se jeho exprese omezuje na slezinu, kostní dřeň či fetální játra u myši [viz Souyri a kol., Cell, 63, 1137 - 1147 (1990)] a na megakaryocyty krevní destičky a buňky CD34+ u lidí [viz Methia a kol., Blood, 82, 1395 - 1401 (1993)]. Dalším důkazem toho, že TPO-R je klíčovým regulátorem megakaryopoézy, je skutečnost, že expozice buněk CD34+ syntetickým oligonukleotidům opačným vůči TPO-R RNA významně inhibuje výskyt kolonií megakaryocytů bez ovlivnění tvorby erytroidních či myeloidních kolonií. Někteří pracovníci předpokládají, že receptor působí jako homodimer, podobně jako je tomu u receptorů G-CSF a erytropoetinu [viz Alexander a kol., EMBOJ.,14, 5569-5578(1995)].
Pomalá obnova počtu krevních destiček u pacientů s trombocytopénií je závažným problémem a naléhavě vyzývá k vyhledávání agonisty krevního růstového faktoru schopného urychlovat regeneraci krevních destiček [viz Kuter, Seminars in Hematology, 37, Suppl., 4, 41-49 (2000)].
Bylo by vhodné získat sloučeniny umožňující léčení trombocytopénie tím, že působí jako mimetika trombopoetinu.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že určité deriváty hydroxy-1-azobenzenu jsou účinnými mimetiky trombopoetinu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučeniny, kterou je 3'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo1,5-dihydropyrazol-4—yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, a farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu či solvátu této sloučeniny.
Zvláště výhodným provedením vynálezu je svrchu uvedená sloučenina, která je ve formě volné kyseliny.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu vymezenou sloučeninu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezený farmaceutický prostředek, který je v orální nebo parenterální formě.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako antitrombocytopénické činidlo pro člověka.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénií vyvolané myelosupresí způsobené chemoterapií nebo radiační terapií.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénií způsobené transplantací orgánu.
2CZ 303176 B6
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené v důsledku transplantace kostní dřeně, kmenových buněk nebo jater.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti idiopatické trombocytopenické purpuře neboli ITP.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako anti10 trombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené myelodysplastickými syndromy neboli MDS, aplastickou anémii nebo leukémií.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené virovou, mykotickou, mikrobiální či parasitámí infekcí.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené dysfunkcí jater.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené chirurgickým zásahem.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také svrchu vymezená sloučenina pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené léčením protivirovými nebo antibiotickými činidly.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii u člověka.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii, dohromady s činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího faktor stimulující tvorbu kolonií, cytokin, chemokin, interleukin nebo agonistu nebo antagonistů cytokinových receptorů, rozpustné receptory, protilátky receptorových agonistů či antagonistů a malé molekuly či peptidy, které působí stejným mechanismem jako alespoň jedno z výše popsaných antitrombocytopénických činidel.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii, dohromady s činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligand FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, progenipoetin, NESP, SD-01, IL-8, IL—5 a biologicky aktivní deriváty jakéhokoli z těchto antitrombocytopénických činidel.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii vyvolané myelosupresí způsobené chemoterapií nebo radiační terapií.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené transplantací orgánu.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené transplantací kostní dřeně, kmenových buněk nebo jater.
-3CZ 303176 B6
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené idiopatickou trombocytopenickou purpurou neboli ITP.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené myelodysplastickými syndromy neboli MDS, aplastickou anémií nebo leukémií.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené virovou, mykotickou, mikrobiální či parasítámí infekcí.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené dysfunkcí jater.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené chirurgickými zásahy.
Předmětem tohoto vynálezu je s výhodou také použití svrchu vymezené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené protivirovými nebo antibiotickými činidly.
Předmětný vynález je podrobněji objasněn údaji uvedenými dále. Některé údaje jsou pojaty v širších souvislostech a mají sloužit pro srovnávací účely.
Tento vynález se v širších souvislostech vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce I
(I), ve kterém
R, R1, R2 a R3jsou navzájem nezávisle atom vodíku, Cj_6 alkylová skupina, skupina -(CH2)pOR4, -C(O)OR4, formylová skupina, nitroskupina, kyanoskupína, atom halogenu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina -S(Ó)„R4, cykloalkylová skupina, skupina -NR5R6, chráněná hydroxylová skupina, -CONR5R6, skupina fosfonové kyseliny, sulfonové kyseliny, fosfinové kyseliny, skupina -SO2NR5R6 a heterocyklický methylenový substituent představovaný obecným vzorcem IH (III), ve kterém
-4CZ 303176 B6 p je 0 až 6, n je 0 až 2,
V, W, Xa Z jsou navzájem nezávisle atom kyslíku, atom síry a skupina NR16, kde R16 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, Cp-C)2 arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina a substituovaná C,-C)2 arylová skupina, io R4 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, Q-Cn arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina a substituovaná C,-C]2 arylová skupina a
R5 a R6 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina,
C7 6 cykloalkylová skupina a arylová skupina, nebo
R5 a R6 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 6 členný nasycený kruh obsahující do jednoho dalšího heteroatomu zvoleného z případů atom kyslíku a atom dusíku, m je 0 až 6, a
AR je cyklický nebo polycyklický aromatický kruh obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku a případně obsahující jeden či více heteroatomu s podmínkou, že pokud počet atomů uhlíku je 3, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a pokud počet atomů je 4, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom a tento kruh je případně substituovaný jedním či více substituenty, které jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, aryloxyskupinu, oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupin u, cykloalkylovou skupinu, acy loxy skupinu, aminoskupinu, N-acylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu -C(O)OR4, -CCOjNR^R11,
-S(O)2NRl0Rn, -S(O)nR4 a chráněnou hydroxylovou skupinu, kde nje 0 až 2,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, Ct-C|2 arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina a substituovaná Ci-C]2 arylová skupina a
R10 a R11 jsou nezávisle na sobě vodík, cykloalkylová skupina, C|-Ci2 arylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, substituovaná C|-Ci2 arylová skupina, alkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná alespoň jedním substituentem, kterým je alkoxyskupina, acyloxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxylová skupina, skupina -C(O)OR4, -S(O)nR4, -C(O)NR4R4, -S(O)2NR4R4, nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, atom halogenu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina a chráněná hydroxylová skupina, nebo
R10 a R11 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 6 členný nasycený kruh obsahující do jednoho dalšího heteroatomu zvoleného z atomů kyslíku a dusíku, kde R4 je popsán výše a n = 0 až 2 a farmaceuticky přijatelným solím, hydrátům, solvátům a esterům těchto sloučenin, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R, R1, R2 a R3 je substituovaná arylová skupina nebo heterocyklická methylenová skupina, jak znázorňuje obecný vzorec III.
S tímto vynálezem souvisí způsob léčení trombocytopénie, který představuje podávání subjektu, který potřebuje toto léčení, účinného množství mimetika trombopoetinu obecného vzorce I.
-5CZ 303176 B6
Tento vynález se též týká zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I jsou aktivní jako agonisté receptoru TPO.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje nové způsoby a nové meziprodukty použitelné pro přípravu nalezených mimetik TPO.
Následuje podrobný popis vynálezu.
io Tento vynález souvisí se sloučeninami obecného vzorce I, které se popisují výše. Mezi takové sloučeniny obecného vzorce I patří sloučeniny obecného vzorce V
(V), ve kterém i? R, R1, R2 a R3 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, C|_6 alkylová skupina, Ci_6 alkoxyskupina, skupina -(CH2)POR4, -C(O)OR4, formy lová skupina, nitroskupína, kyanoskupina, atom halogenu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina -S(O)nR4, cykloalkylová skupina, skupina -NR5R6, chráněná hydroxylová skupina, skupina -CONR^R6, skupina fosfonové kyseliny, sulfonové
2o kyseliny, fosfinové kyseliny a skupina SO2NR5R6, kde p je 0 až 6, n - 0 až 2, R4 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, C1-C12 arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina a substituovaná Ci-C12 arylová skupina a R5 a R6 se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, C36 cykloalkylová skupina a arylová skupina, nebo R5 a R6 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený kruh obsahující do jednoho dalšího heteroatomů zvoleného z atomů kyslíku a dusíku, m je 0 až 6 a
AR je cyklický nebo polycyklický aromatický kruh obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku a případně obsahující jeden či více heteroatomů s podmínkou, že pokud počet atomů uhlíku je 3, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a pokud počet atomů je 4, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom a tento kruh je případně substituovaný jedním či více substituenty, které se volí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, aiy loxy skupinu, oxoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, N-acylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu -C(O)OR4, -C(O)NR10Rn, -SíO^NR^R11,
-S(O)nR4 a chráněnou hydroxylovou skupinu, kde n je 0 až 2,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, Ci-C]2 arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina a substituovaná Ci^C|2 arylová skupina a R10 a R1' jsou nezávisle na sobě atom vodíku, cykloalkylová skupina,
Cj-Ci2 arylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, substituovaná C(-C|2 arylová skupina, alkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná alespoň jedním substitu-6CZ 303176 B6 entem zvoleným z případů alkoxyskupina, acy loxyskupína, aryloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxylová skupina, skupina -C(O)OR4, -S(O)nR4, -C(O)NR4R4, -S(O)2NR4R4, nítroskupina, kyanoskupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, atom halogenu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina a chráněná hydroxylová skupina, nebo R10 a R11 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří 5 až 6 členný nasycený kruh obsahující do jednoho dalšího heteroatomů zvoleného z atomů kyslíku a dusíku, kde R4 se popisuje výše a n = 0 až 2 a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin io s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R, R1, R2 a R3 je substituovaná arylová skupina. Mezi sloučeninami tohoto vynálezu obecného vzorce I se preferují sloučeniny obecného vzorce II
(II).
ve kterém
R, R1, R2 a R3 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, skupina -(CH2)POR4, -C(O)OR4, formylová skupina, nítroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina ~S(O)nR\ cykloalkylová skupina, skupina-NR5R6, chráněná hydroxylová skupina, skupina
-CONR5R\ skupina fosfonové kyseliny, sulfonové kyseliny, fosfinové kyseliny, skupina
SO2NR5R6 a heterocyklický methylenový substituent, jak jej představuje obecný vzorec 111
R4 v
(III), ve kterém p je 0 až 6 n je 0 až 2
-7 CZ 303176 B6
V, W, X a Zse navzájem nezávisle volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR16, kde R16 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, Ct-C)2 arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina a substituovaná C|-C)2 arylová skupina, R4 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, C|-C|2 arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina a substituovaná Ci~Ci2 arylová skupina a R5 a R6 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, C3 6 cykloalkylová skupina a arylová skupina, nebo R5 a R6 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří 5 až 6 členný nasycený kruh obsahující od jednoho dalšího heteroatomů zvoleného z případů atom kyslíku a atom dusíku,
R15 se volí z případů alkylová skupina, Ci-C|2 arylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná Cj-Cn arylová skupina a atom halogenu, m je 0 až 6 a
Y se volí z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a cyklický či polycyklický aromatický kruh obsahující od 3 do 14 atomů uhlíku, který případně obsahuje jeden až tři heteroatomy s podmínkou, že pokud je počet atomů uhlíku 3, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a pokud je počet atomů uhlíku 4 obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom a tento kruh je případně substituovaný alespoň jedním substituentem zvoleným z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, Ci-C12 arylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, substituovaná Ci-C)2 arylová skupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxylová skupina a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R, R1, R2 a R3 je substituovaná arylová skupina nebo heterocyklický methylenový substituent, který znázorňuje obecný vzorec III.
Sloučeniny obecného vzorce II zahrnují sloučeniny, ve kterých R15 není alkoxyskupinou. Sloučeniny obecného vzorce II také zahrnují sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), ve kterém
R, Rl, R2 a R3 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, Ci_6 alkylová skupina, alkoxyskupina, skupina -(CH2)pOR4, -C(O)OR4, formy lová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina -S(O)„R4, cykloalkylová skupina, skupina -NR5R6, chráněná hydroxylová skupina, skupina -CONR5R6, skupina fosfonové kyseliny, sulfonové kyseliny,
-8CZ 303176 B6 fosfinové kyseliny a skupina SO2NR5R6 kde p je 0 až 6, n = 0 až 2, R4 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, C|^C|2 arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina a substituovaná C)-C|2 arylová skupina a R5 a R6 se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, substi5 tuovaná alkylová skupina, C3-C6 cykloalkylová skupina a arylová skupina, nebo R5 a R6 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pěticlenný až šestičlenný nasycený kruh obsahující do jednoho dalšího heteroatomů zvoleného z atomů kyslíku a dusíku,
R15 se volí z případů alkylová skupina, Ci-Ci2 arylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyio skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná Cj-C|2 arylová skupina a atom halogenu, m je 0 až 6 a
Y se volí z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a cyklický či polycyklický aromatický kruh obsahující od 3 do 14 atomů uhlíku, který případně obsahuje jeden až tři heteroatomy s podmínkou, že pokud je počet atomů uhlíku 3, obsahuje aromatický kruh alespoň dva heteroatomy a pokud je počet atomů uhlíku 4, obsahuje aromatický kruh alespoň jeden heteroatom a tento kruh je případně substituovaný alespoň jedním substituen20 tem zvoleným z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, Ci-Ct2 arylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, substituovaná C|—Ci2 arylová skupina, hydroxylová skupina, ary loxy skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxylová skupina a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R, R1, R2 a R3 je substituovaná arylová skupina.
Mezi sloučeniny obecného vzorce Π se rovněž zahrnují sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých R15 není alkoxyskupina.
Mezi sloučeniny obecného vzorce IV jsou preferované ty sloučeniny, ve kterých
R je substituovaná arylová skupina a Rl je atom vodíku,
R je atom vodíku a R1 je substituovaná arylová skupina a v obou případech
R2 a R3 se oba volí nezávisle z případů atom vodíku, Ci_ó alkylová skupina, Ci-6 alkoxyskupina, skupina nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina fosfonové kyseliny, fosfinové kyseliny a sulfonové kyseliny,
R15 se volí z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, Ci-C)2 arylová skupina, alkoxyskupina a atom halogenu, m je 0 až 4 a
Y se volí z případů fenylová skupina, pyridylová skupina a pyrimidinylová skupina, kde tyto tri skupiny jsou případně substituované jedním až třemi substituenty zvolenými z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, C]-C|2 arylová skupina, substituovaná Ci~C)2 arylová skupina, alkoxyskupina a atom halogenu a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin.
-9CZ 303176 B6
Zvláště preferované ze sloučenin obecného vzorce VI podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých Rje substituovaná C|-C|2 arylová skupina a Ri je atom vodíku,
R2 a R1 se oba volí nezávisle z případů atom vodíku, Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, substituovaná alkylová skupina a cykloalkylová skupina,
R15 se volí z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, Cj-Ci2 arylová skupina, alkoxyskupina a atom halogenu, m je 0 až 2 a
Y se volí z případů fenylová skupina, pyridylová skupina a pyrimidylová skupina, kde tyto tři skupiny jsou případně substituované jedním až třemi substituenty zvolenými z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, Ci-Ct2 arylová skupina, substituovaná Ct-Ci2 arylová skupina, alkoxyskupina a atom halogenu a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin.
Nej preferovanější sloučeniny ze sloučenin obecného vzorce VI jsou ty, ve kterých
R je substituovaný benzenový nebo pyridinový kruh,
Ri je atom vodíku,
R2 a R3 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, Cm alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a atom halogenu,
R15 se volí z případů Cm alkylová skupina, Cm alkoxyskupina, Ci-C]2 arylová skupina a atom halogenu, m jeOa
Y se volí z případů fenylová skupina, pyridylová skupina a pyrimidylová skupina, kde tyto tři skupiny jsou případně substituované jedním až třemi substituenty zvolenými z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, Ci-Cl2 arylová skupina, substituovaná C1-C12 arylová skupina, alkoxyskupina a atom halogenu a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučenin.
Ze svrchu uvedených sloučenin se jako preferované ukazují tyto sloučeniny:
4'-{N-[1-(3,4—dimethylfenyl)-3-methyl-5—oxo-1,5—dihydropyrazol-4-yIiden]hydrazino}-3hydroxybi feny 1-4-karboxy lová kyselina, '-{N-[ 1 -(3,4-dimethy Ifeny l)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-y lidenjhydrazino }-3 hydroxy b i feny ϊ-3-karboxy lová kyselina,
3'-{N-[I-(3,4-dimethyIfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2'hydroxybifenyI-3-karboxylová kyselina, '-{N-[ 1-(4-terc-buty Ifeny l)-3_methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM—yliden]hydrazino}-2 hydroxybifenyl-3-karboxyIová kyselina,
2-aza—3 1 -(4-terc-buty Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazol—4—y I iden]hydrazino}-5'-chlor-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
-10CZ 303176 B6
2- aza-3 '-{N-[ I -(4-terc-bu ty Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoI-4-yIiden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3- aza-3 '-{N_[ 1 -(4-terc-butylfenyl)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-5-karboxylová kyselina,
2-aza-5 -chlor-3{N—[ 1 -(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazoMyliden]hydrazino}-2'-hydroxybifeny 1-3-karboxy lová kyselina,
2-aza-3 '-{N-[ l-(4-terc-buty Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-d i hy dropy razol-4-y li den]hydrazino}-2'-hydroxy-5'-methylbifenyl-3-karboxylová kyselina,
2- aza-3 '-{N-[ 1 -(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazi no)-2'-hydroxy-5 -methy Ibifeny 1-3-karboxy lová kysel ina,
3- {N'-[l-{4-terc-butylfenyl)-3-methyl-5-oxo-1.5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'hydroxy-5 '-methy Ibifeny 1-3-karboxy lová kyselina,
3-{N'-[ 1-(3,4-d imethy 1 feny l)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2hydroxy-3 -tetrazol-5-ylbifenyl,
3'- {N'-[ 1 -(3,4-dimethy Ifeny l)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM-y liden]hy drazí no }-5 fluor-2 '-hydroxybifeny 1-3-karboxy lová kyselina,
7-{N-[ l-( 3,4-dimethy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1 ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2~ hydroxyfenyl)chinolin-4[l H]-on-3-karboxylová kyselina,
7-{N '-[l-(4—terc-butylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazÍno}-2hydroxy feny l)chinoíin-4[l H]-on-3-karboxylová kyselina,
-aza-3 '-{N'-[ 1 -(3,4-dÍmethylfeny l)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-y liden]hydrazino}-2 '-hydroxyfeny 1-5-karboxy lová kyselina,
3-aza-3 '-(N'-[ l-{3-methyl-[4-( l-methylethyl)fenyl]-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4—y liden]hydrazino)-2'-hydroxybifenyl-5—karboxylová kyselina,
3-aza-3 '-{N'-[ l-(4-terc-buty Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropy razo 1-4—ylidenjhydrazino}-2 -hydroxybifeny 1-5-karboxy lová kyselina,
-chlor-3 '-{N'-[ 1 -{3,4-dimethylfenyl)-3-methyI-5-oxo-l ,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[ l-{3,4-dimethylfenyl)-3,5-dioxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[ l_{2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino)-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[l-{3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazoM-yIÍden]hydrazino}-2' hydroxy-4(tetrazol-5-y l)bifeny 1, l-[2-(N-terc-butyl)aminO“2-oxoethyl]-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2 '-hydroxybifeny 1-3-karboxy lová kyselina,
3'-{N'-[3-chlor-l_(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'hydroxyb ifeny 1-3-karboxy lová kyselina,
5-chlor-3- {N'-[ 1 -(3,4-dimethy lfenyl)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropy razoM-y I iden]hydrazino)-2-hydroxy-4'-(tetrazol-5-yl)bifenyl, '-{N'-[ 1 -(3,4-dimethy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-y liden]hydrazino)-2' hydroxybifenyl-3,5-karboxylová kyselina,
3-aza-3 '-{N '-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-ylidenJhydrazino}-2 '-hydroxy-5 '-methy Ibifeny 1-5-karboxy lová kyselina,
3'-{N'-[1-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-ylÍden]hydrazino}-2' hydroxybifeny l-4-karboxy lová kyselina,
3'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3~methoxy-5-oxo-l,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}2 -hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
- 11 CZ 303176 B6
3'-{N '-[l-(4-methoxy feny l)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihy dropy razol^l-ylidenjhydrazino}-2'hydroxybifeny 1-3-karboxylová kyselina, (3 '-{N'-[l-(3,4-dÍmethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazÍno}2 -hydroxy-3 '-bifenyl-1,1,1 -trifluormethansulfonamid,
3'-{N'-[l-(3,4—dichlorfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'hyd roxybi fenyl—3-karboxy lová kyselina, '-{N '-[3-methyl-5-oxo-l-(3-trfluormethylfenyl)-1,5-dihydropyrazol—4~yliden]hydrazino}2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
8-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yHden]hydrazino}io chinolin-4[lH]-on-3-karboxylová kyselina,
3'-{N '-[3~methyl-5-oxo-l-(4-trifluonnethylfenyl)-l,5-dihydropyrazol—4-yliden]hydrazino} 2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N '-[3-methy 1-5-oxo-l-(4-N-methylkarboxamidofenyl)-1,5-dihydropyrazoM—ylidenjhydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
N-[ 1 -(3 '-{N'-[ 1 -(3,4-dimethy I fenyl )-3-methy 1-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-y liden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-yl)methanoyl]methansulfonamid, '-{N '-[3-methy 1-5-oxo-l -feny I-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2 '-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N '-[3-methy 1-1 -(4-methylfenyl)-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazÍno}-2 '20 hyd roxybi feny 1-3-karboxy lová kyselina, '-{N'-[l -(4-chl orfeny l)-3-methy 1-5-oxo-l ,5-dÍhydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[l-(4-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'hydroxybi feny 1-3-karboxy lová kyselina,
3 '-{N'_[3-methyl-5-oxo-(4-triťluormethoxyfenyl)-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}2 -hydroxy bi feny 1-3-karboxy lová kyselina, '-{N '-[l-(3,4-dimethyIfenyl)-3-ethoxy-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2' hydroxybifeny 1-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-{l-methylethoxy)-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]30 hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N '-[3-terc-buty 1-1-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-l,5-dihydropyrazo 1-4—yliden]hydrazino}
-hyd roxybi feny 1-3-karboxy lová kyselina, '-{N '-[3-methyI-l -(4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4— yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[l-(4-fluor-3-methylfenyl)-3-methyÍ-5-oxo-l,5-dihydropyrazoM-ylÍden]hydrazino}-2'-hydroxybifeny)-3-karboxylová kyselina, '-{N '-[1-{3,4-d imethy lfenyl)-3-feny 1-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2hydroxybifenyI-3-karboxylová kyselina,
3-{N'-[ 1-(3,4-dimethy Ifeny l)-5-oxo-3-fenyl-l ,5-dihydropyrazol-4-y I iden]hydrazino}-240 hydroxy-3 -tetrazol-5-ylbifenyl,
3-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl>-3-methoxy-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2 hydroxy-3 -tetrazol-5-ylbifenyl,
3-{N'-[1-(3,4-dimethylfenyl)-3-ethoxy-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-A-yliden]hydrazino}-2hydroxy-3 -tetrazol-5-ylbifenyl,
3-{N'-[ l-(3,4-dimethylfenyl)-3-( 1-methy lethoxy)-5—oxo-1,5-dihydropyrazol—4—yliden]hydrazino}-2 '-hydroxy-3 '-tetrazol-5-bifenyl,
3-{N'—[ 1 -(4—fluorfenyl)-3-methyl—5-oxo-l ,5—dihydropyrazol—4—y liden]hydrazino}—2hydroxy-3 '-tetrazol-5-y (bifenyl,
-12CZ 303176 B6
3-{N'-[ 1 -{4-ťluor-3-methy Ifeny i)-3-methy 1-1,5-dihydropy razol-4-yliden]hydrazino}-2hydroxy-3'-tetrazo 1-5-ylbifenyl,
3-{N'-[3-methyl-5-oxo-l-(4-trifluormethylfenyl)-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}2- hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbifenyl,
3 '-{N'-[ 1 -(3,4-dimethy Ifeny l)-3-(pyridin-4-y 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM-y 1 i den] hydrazino}-2-hydroxybifenyl-3“karboxylová kyselina,
3- {N'-[ 1-(3,4-dimethylfenyl)-3-pyridin-4-yl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2-hydroxy-3'-tetrazo 1-5-ylbifenyl,
3-{N'-[ 1 -(3,4-dimethylfenyl)-3-pyridin-2-yl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol^l—yliden]io hydrazino}-2-hydroxy-3 -tetrazo 1-5-ylbifenyl,
3'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-pyridin-2-yl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[l-(3-ťluor-^-methy Ifeny l)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}—2 -hydroxy-3 -tetrazo 1-5-y lbiťenyl,
3'-{N'-[l-(3-fluor-^-methylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[3-methyl-5-oxo-l-(4-trifluormethylpyrimidin-2-yl}-l,5-dÍhydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifeny 1-3-karboxy lová kyselina,
-N-terc-butoxykarbonylamino-3-{N'-[ l~(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-di20 hydropyrazol—4-yliden]hydrazino}-2-hydroxybifenyl,
3'-amin 0-3-fN '-[l-(3,4-dimethyIfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2-hydroxybifenyl, '-{N'-[ l-(3-ťluorťenyl)-3_methy l-5-o xo-1,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2hydroxy-3 '-tetrazol-5-bifenyl,
3'-{N'-[I-(3-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'hydroxybifeny 1-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[3-methyl-5-oxo-l-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-l,5-dÍhydropyrazoM—yliden]hydrazino}-2-hydroxy-3'-tetrazo 1-5-ylbifenyl, '-{N '-[3-methy l-5-oxo-l-(2,3,4,5,5-pentafluorfeny 1)-1,5-di hy dropy razol—4-yliden]30 hydrazino}-2 '-hydroxybifeny 1-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[l-(3,4-difluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropy razol-4-yliden] hydrazino }-2hydroxybifenyI-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[ l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methoxymethyl-5-oxo~l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybÍfenyl-3-karboxylová kyselina,
3-{N'-[ 1A 3,4-d imethy ifeny l)-3-methoxymethyl-5-oxo-l, 5-dihydropy razol-4-yliden ]hydrazino}-2-hydroxy-3'-tetrazo 1-5-ylbifenyl,
3-{N'-[l-(3,4-difluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2hydroxy-3 '-tetrazo 1-5-ylbifenyl,
3'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-3-trifluormethyl-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]40 hydrazino}-2-hydroxyb ifeny 1-3-karboxy lová kyselina, '-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-ylÍden]hydrazino}-6fluor-2 '-hydroxybifeny 1-3-karboxy lová kyselina, '-{N'-[ l-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-3-propyl-l ,5-dihydropyrazol~4-yliden]hydrazino}-2 hydroxybifeny 1-3-karboxy lová kyselina,
3'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-3-propyI-l,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2hydroxy-3 -tetrazol-5-ylbifenyl, '-{N'-[ 1 -(3,4—d imethy Ifeny 1)-3-( 1-methy 1-1 H-pyrrol-3-yl)-5-oxo~l ,5-dihydropyrazol—4yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
-13CZ 303176 B6 '-{Ν'-[ 1-(3,4-dimethy Ifeny 1)-3-( 1-methy 1-1 H-py rro 1-3-y 1)-5-oxo-1,5-dihydropyrazol—4y 1 iden]hydrazino }-2-hydroxy-3 -tetrazol-5-y Ibifeny 1,
3'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)~3-furan-2-yl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol—4-yliden]hydrazino}-2 -hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3-{N'-[ 1 -(3,4-dimethylfenyl)-3-furan-2-yl-5-oxo~l ,5-dihydropyrazol—4-yliden]hydrazino}2- hydroxy-3 '-tetrazol-5-yl bifenyl,
N-(2 '-hydroxy-3 '-{N '-[3-methy 1-5-oxo-1 -(4-trifluormethylfenyl)-l ,5-dihydropyrazoí-4-yl idenjhydrazino} bifenyf-3-y l)-l, 1,1-trifluormethansulfonamid,
N-(2 '-hydroxy-3 '-{N'-[ 1 -(3-fluor-4-methylfeny l)-3-methy l-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-410 yliden]hydrazino}bifenyl-3-yl)-l,1,1-trifluormethansulfonamid,
N-(2 '-hydroxy-3 '-{N'-[ l-(4-fluor-3-methy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4yliden]hydrazino}bifenyl-3-yl)-l,l, 1-trifluormethansulfonamid,
N-(2'-hydroxy-3 '-{N'-[ 1 ~{3,4-difluorfenyl)-3-methy 1-5-oxo-1,5-d ihy dropy razol—4-y I iden] hydrazino}bifenyl-3-yl}-l, 1,1-trifluormethansulfonamid,
N-(3 '-{N'-[ 1 -(3,4-dÍmethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4—yliden]hydrazino}-2-hydroxybifenyI-3-yl)guanidin, (3 '-{N'-[ 1 -(3,4-dimethy Ifeny l)-3-ethy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3- {N '-[I -(3,4-dimethy Ifeny l)-3-ethyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'20 hydroxy-3 -tetrazol-5-ylbifenyl, '-{N'-[ I -(3,4-dimethylfenyl}-5-oxo-3-thien-2-yl-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[3-cyklopropy 1-1-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-l, 5-dihydropyrazol—4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyI-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[I-(3,4-dÍmethylfenyl}_5-oxo-3-thiazol-2-yl-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxy!ová kyselina,
3'-{N'-[ 1-{3,4-dimethy lfenyl)-5-oxo-I,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[l-(3,4—dimethy Ifeny 1)-3-( l-methylethyl)-5—oxo-],5-dihydropyrazol—4-y lidenjhydra 30 zino}~2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[3-(benzyloxymethyl)-l-(3,4-dimethyIfenyl)-5-oxo-l,5-dihydropyrazol—4-yliden]hydrazino} -2 '-hydroxybifeny 1-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[3-ethyl-5-oxo-l-(-Mrifluormethylfenyl)-l,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}2 -hydroxybifeny l-3-karboxy lová kysel ina,
3'-{N'-[5-oxo-l-(4-trifluormethylfenyl}-l,5-dihydropyrazol“4-yliden]hydrazÍno}-2'hydroxybifeny l-3-karboxy lová kysel ina,
3'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-hydroxymethyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazoI-4-yIiden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N '-[3-benzyloxymethyl-5-oxo-l -(4-trifluormethylfenyl)-l ,5-dihydropyrazoI-4-ylidenJ40 hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxy!ová kyselina, '-{N'-[ 1 -(3,4-dimethylfenyl)-3-methylsulfanylmethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM-ylíden] hydrazino}-2-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-3-thiofen-3-yl-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[5-oxo—1-(4-trifluormethylfenyl)-3-thiofen-3-yl-l,5-dÍhydropyrazol-4—yl iden] hydra zino}-2'-hydroxybifenyI-3-karboxylová kyselina,
3{N '-[5-oxo-1 -(4-trifluormethylfenyl)-3-methylsulfanylmethy 1-1,5-dihydropyrazol-4—y l· iden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyI-3-karboxylová kyselina,
- 14CZ 303176 B6
N-(3 '-{N '-[l-(3,4-dimethy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-yl)methansulfonamid, '-[N l-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[l-(3,5-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol—4-yliden]hydrazino}-2hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[ 1 -(3,4—dimethy Ifeny l)-3-methy l-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-y liden]hydrazino}-4 hydroxybifeny 1-3-karboxy lová kyselina,
3'-{N '-[ 1 -(3-chIor-4-methylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazo 1^4—yliden]hydražino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-{N '-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazoM—yliden]hydrazino}-4hydroxybi feny 1-3-karboxy lová kyselina, '-{N'-[ l-(3,4-dimethylfenyl)-3-tnethyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2hydroxy bifenyl-3-fosfonová kyselina, '-{N'-[ 1 -(3,4—dimethy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-d ihydropyrazo 1-4-y liden]hydrazino}-2 hydroxybifenyl-3,4-dikarboxylová kyselina,
2ř,6-dihydroxy-3 l-(3,4-dimethylfenyl)-3-niethyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazoMyliden]hydrazino)bifenyl-3-karboxylová kyselina,
4- aza-3 '-{N'-[ l-(3,4-dimethy lfenyl )-3-methy 1-5-oxo-l ,5-dihydropyrazoM-y liden]hydrazino}-2 -hydroxybifeny 1-5—karboxy lová kyselina, '-{N'-[ l-(3,4~dimethylfenyl)-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2 -hydroxybifeny 1-3-karboxy lová kyselina, '-{N'-[ l-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2 -hydroxybifeny l-3-sulfonová kyselina,
5- (3'-{N ’-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4—yliden]hydrazino}2'-hydroxybifenyl-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, solváty a estery těchto sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být součástí farmaceutických prostředků a přitom nacházejí analogické použití jako sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou popsány výše a chráněny připojenými patentovými nároky. V popisu tohoto vynálezu se také používá výrazu „farmaceutický přípravek“. Uvedený výraz má shodný význam, jako farmaceutický prostředek.
Pojem „chráněná hydroxylová skupina“ neboli „chráněná-OH“, jak se zde používá, znamená alkoholové či karboxylové hydroxylové skupiny, které jsou chráněny obvyklými blokujícími skupinami známými v oboru, jak se popisují v „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Green, Wiley-lnterscience, 1981, New York. Sloučeniny obsahující chráněné hydroxylové skupiny lze též použít jako meziprodukty při přípravě farmaceuticky účinných sloučenin podle tohoto vynálezu.
Pojmem „arylová skupina“, jak se zde používá, značí, pokud se nedefinuje jinak, cyklický či polycyklický aromatický kruh obsahující od 1 do 14 atomů uhlíku a případně obsahující od jednoho do pěti heteroatomů s podmínkou, že pokud počet atomů je 1, aromatický kruh obsahuje alespoň čtyři heteroatomy, pokud je počet atomů uhlíku 2, aromatický kruh obsahuje alespoň tři heteroatomy, pokud je počet atomů uhlíku, tři, aromatický kruh obsahuje alespoň dva heteroatomy a pokud je počet atomů uhlíku 4, aromatický kruh obsahuje alespoň jeden heteroatom.
Pojem „C]-C]2 arylová skupina“, jak se zde používá, pokud se nedefinuje jinak, znamená fenylovou skupinu, naflalenovou skupinu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, pyridinovou skupinu, bifenylovou skupinu, chinolinovou skupinu, pyrimidinovou skupinu, chinazolinovou
-15CZ 303176 B6 skupinu, thiofenovou skupinu, furanovou skupinu, pyrrolovou, pyrazolovou skupinu, imidazolovou skupinu a tetrazolovou skupinu.
Při odkazu na sloučeniny obecného vzorce 1 a II, pojem „substituovaný“ jak se zde používá, pokud se nedefinuje jinak, znamená, že chemický zbytek má jeden či více substituentů zvolených z případů skupina -CO2R2°, arylová skupina, skupina C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, skupina -C(O)NR21R22, acyloxyskupina, alkylová skupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, hydroxylová skupina, skupina -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)„R8, nitroskupina, tetrazolová skupina, kyanoskupina, oxoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, chráněná hydroxylová skupina a heterocyklický methylenový substituent obecného vzorce 111
C|-C4 alkylová skupina, arylová skupina a trifluormethylová skupina, R21 a R22 se nezávisle zvolí z případů atom vodíku, C|-C4 alkylová skupina, arylová skupina a trifluormethylová skupina, V, W, X a Z se nezávisle zvolí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NR16, kde R16 se zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, Ct-C)2 arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina a substituovaná Ci-Ct2 arylová skupinaanje0až2.
Při odkazu na sloučeniny obecných vzorců V a VI pojem „substituovaný“, jak se zde používá, pokud se nedefinuje jinak, znamená, že daný chemický zbytek má jeden či více substituentů zvolených z případů skupina -CO2R20, arylová skupina, skupina -C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, skupina -C(O)NR21R22, acyloxyskupina, alkylová skupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, hydroxylová skupina, skupina ~(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8, nitroskupina, tetrazolová skupina, kyanoskupina, oxoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina a chráněná hydroxylová skupina, kde g je 0 až 6, R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina, R20 se volí z případů atom vodíku, C1-C4 alkylová skupina, arylová skupina a trifluormethylová skupina a R21 a R22 se nezávisle volí z případů atom vodíku, C|-C4 alkylová skupina, arylová skupina a trifluormethylová skupina a n je 0 až 2.
Pojem „alkoxyskupina“, jak se zde používá, je -O-alkylová skupina, kde alkylová skupina zahrnuje popsané případy, včetně skupin -OCH3 a -OC(CH3)2CH3.
Pojem „cykloalkylová skupina“, jak se zde používá, pokud se nedefinuje jinak, je nearomatická nenasycená nebo nasycená cyklická nebo polycyklická skupina C3-C12.
Příklady cykloalkýlových a substituovaných cykloalkylových substituentů, jak se zde používají, zahrnují cyklohexylovou skupinu, 4-hydroxycyklohexylovou skupinu, 2-ethylcykIohexylovou skupinu, propyM-methoxycyklohexylovou skupinu, 4—methoxy cyklohexylovou skupinu,
4-karboxycyklohexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu a cyklopentylovou skupinu.
-16CZ 303176 B6
Pojem „acyloxyskupina“, jak se zde používá, znamená -OC(O)alkylovou skupinu, kde alkylová skupina se zde popisuje. Příklady acy loxy substituentů, jak se zde používají, zahrnují skupiny -OC(O)CH3, -OC(0)CH(CH3)2 a OC(O)(CH2)3CH3.
Pojem „N-acylaminoskupina“, jak se zde používá, znamená -N(H)C(O)alkylovou skupinu, kde alkylová skupina se zde popisuje. Příklady N-acyloaminových substituentů, jak se zde používají, zahrnují skupinu N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 a -N(H)C(O)(CH2)3CH3.
Pojem „aryloxyskupina“, jak se zde používá, znamená -O-arylovou skupinu, kde arylová skupina je fenylová skupina, naftylová skupina, 3,4-methylendioxyfenylová skupina, pyridylová skupina nebo bifenylová skupina případně substituovaná jedním či více substituenty zvolenými z případů alkylová skupina, hydroxy alky lová skupina, alkoxyskupina, trifluormethyl ová skupina, acyloxyskupina, aminoskupina, N-acylaminoskupina, hydroxylová skupina, skupina
-(CH2)gC(Ó)OR8, -S(O)nR8, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu a chráněná hydroxylová skupina, kde g je 0 až 6, R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina a n je 0 až 2. Příklady aryloxysubstituentů, jak se zde užívají, zahrnují fenoxyskupinu, 4-fluorfeny loxy skup inu a bifenyloxyskupínu.
Pojem „heteroatom“, jak se zde používá, znamená atom kyslíku, dusíku či síry.
Pojem „halogen“, jak se zde používá, znamená brom, jod, chlor a fluor.
Pojem „alkylová skupina“ a její deriváty, pro všechny uhlíkaté řetězce, jak se zde používá, znamená lineární rozvětvený, nasycený či nenasycený rozvětvený řetězec a, pokud se nedefinuje jinak, tento řetězec obsahuje od l do 12 atomů uhlíku. Příklady alkylových substituentů, jak se zde používají, zahrnují -CH3, -CHrX3H3, -CHr-CHr-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3,
-(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CHÍCPbj-CHr-CH,, -CH=CH2 a -C=C-CH3.
Pojmem „léčení“ a odvozené pojmy, které se zde používají, znamená profylaktický a terapeutický způsob léčby.
Veškeré publikace včetně, avšak bez omezení, patentů a patentových přihlášek citované v této specifikaci se zde zahrnují formou odkazu v plném znění.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou obsaženy ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu a používají se ve způsobech tohoto vynálezu. Tam, kde jsou přítomné skupiny -COOH nebo -OH, lze použít farmaceuticky přijatelné estery, například methylester, ethylester, pivaloyloxymethylester a podobně pro karboxylovou skupinu a acetát, maleát a podobně pro hydroxylovou skupinu a estery známé v oboru a používané pro pozměnění vlastností rozpustnosti či hydrolýzy, pro použití přípravků s pozdrženým uvolňováním nebo přípravků s lékovými prekurzory.
Nové sloučeniny obecných vzorců I a II se připraví, jak znázorňují schémata I až IV níže nebo analogickými způsoby, kde substituenty „R“, AR, Y a m se definují u obecných vzorců I a II s podmínkou, že tyto substituenty nezahrnují žádné takové substituenty, které by činily průběh reakcí podle schémat I až IV neproveditelným. Všechny výchozí látky jsou komerčně dostupné neboje snadno připraví z komerčně dostupných látek ten, kdo má zkušenost v oboru.
-17CZ 303176 B6
Schéma 1
i) kyselina dusičná, kyselina sírová, ii) kyselina 4-karboxyfenylboronová, tetrakis(trisfenylíosťin)palladium, uhličitan sodný, dioxan, voda, iii) vodík, palladium na uhlí, iv) dusitan sodný,
AR, hydrogenuhličitan sodný, voda, ethanol.
Schéma I znázorňuje vznik sloučenin obecného vzorce I. Ve schématu I se 3-bromfenol (a) nitruje kyselinou dusičnou nebo dusičnanem sodným a kyselinou sírovou s obdržením nitrofenolu (b). Spojení (b) se substituovanou arylboronovou kyselinou, jako je 3-karboxyfenylboronová kyselilo na nebo 4—karboxy fenyl boronová kyselina, za přítomnosti katalyzátoru, přednostně tetrakis(trifenylfosfín)palladía a báze, jako je uhličitan sodný nebo triethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan nebo dimethylformamid, poskytuje substituovanou arylovou sloučeninu (c).
Redukce nitroskupiny katalytickou hydrogenaci nebo redukce zprostředkovaná redukujícím prostředkem, jako je chlorid železnatý nebo chlorid cínatý ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, kyselina octová nebo voda, poskytuje anilin (d). Sloučenina (d) se diazotuje reakcí s dusitanem sodným a příslušnou kyselinou, jako je kyselina dusičná, kyselina sírová nebo přednostně kyselina chlorovodíková v příslušném vodném rozpouštědle, jako je voda nebo přednostně směs ethanol/voda, s obdržením diazoniových sloučenin, které se přímo převádějí na sloučeninu (e) ve spojovací reakci s příslušnými arylovými složkami za přítomnosti báze, přednostně hydrogenuhličitanu sodného nebo kyseliny, přednostně kyseliny chlorovodíkové.
- 18CZ 303176 B6
Schéma II
ar (0
i) dusitan sodný, kyselina sírová, i i) jodmethan, uhličitan draselný, aceton, iii) 3-karboxyfenylboronová kyselina, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, uhličitan sodný, dioxan, voda, iv) 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové, kyselina octová, v) vodík, palladium na uhlí, vi) dusitan sodný, AR, hydrogenuhličitan sodný, voda, ethanol
Schéma II znázorňuje alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I. 2-Bromfenolová sloučenina (ř) (jako je 2-bromfenol nebo 2-brom-5-methylfenol) se nitruje kyselinou dusičnou nebo dusičnanem sodným a kyselinou sírovou s obdržením nitrosloučeniny (g). Fenol (g) se poté chrání reakcí s některým alkylačním prostředkem, jako je benzylbromid nebo přednostně methyljodid, za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo aceton, s obdržením chráněného nitrofenolu (h). (Prot - alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina, například methylová skupina, benzylová skupina). Spojování (h) se substituovanou arylboronovou kyselinou, jako je 3-karboxyfenylboronová kyselina nebo 4-karboxyfenylboronová kyselina, za přítomnosti katalyzátoru, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladia a báze, jako je uhličitan sodný nebo triethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný 1,4-dioxan nebo dimethylformamid, poskytuje substituovanou arylovou sloučeninu (i). Odstranění chránící skupiny (prot) se uskuteční s použitím protického prostředku nebo Lewisovy kyseliny, jako je koncentrovaná kyselina bromovodíková, bromid boritý nebo trimethy Isilyljodid, s obdržením fenolu (j). Redukce nitroskupiny katalytickou hydrogenaci nebo redukční solí, jako je chlorid železnatý nebo chlorid cínatý, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, kyselina octová nebo voda, poskytuje
-19CZ 303176 B6 anilín (k). Sloučenina (k) se diazotuje reakcí s dusitanem sodným a příslušnou kyselinou, jako je kyselina dusičná, kyselina sírová nebo přednostně kyselina chlorovodíková, ve vhodném vodném rozpouštědle, jakoje voda nebo přednostně ve směsi ethanol/voda, s obdržením diazoniové sloučeniny, která se přímo převede na sloučeninu 1 ve spojovací reakci s případnou arylovou složkou za přítomnosti báze, přednostně hydrogenuhličitanu sodného, nebo kyseliny, přednostně kyseliny chlorovodíkové.
Schéma lil
i) 5-(3-bromfenyl)tetrazol, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, uhličitan sodný, dioxan, voda, ii) 48% vodná kyselina bromovodíková, kyselina octová, ϋ) kyselina dusitá, kyselina octová, iv) vodík, palladium na uhlí, v) dusitan sodný, AR, hydrogenuhličitan sodný, voda, ethanol.
Schéma III znázorňuje další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1. Chráněná hydroxyfenylboronová kyselina, (m) (Prot ~ alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina, například methylová skupina, benzylová skupina), jako je 5-chlor-2-methoxyfenylboronová kyselina, 5-fluor-2-methoxyfenylová kyselina, boronová kyselina nebo 2-methoxy-5-formylfenylboronová kyselina, se spojuje se substituovanými halogenarylovými sloučeninami, jako je
5-(3-bromfenyl)tetrazol nebo kyselina 5-bromnikotinová za přítomnosti katalyzátoru, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladia a báze, jako je uhličitan sodný nebo triethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný 1,4-dioxan nebo dimethylformamid, s obdržením substituované arylové sloučeniny (n). Odstranění chránící skupiny Prot se uskuteční některým protickým prostředkem nebo Lewisovou kyselinou, jako je koncentrovaná kyselina bromovodíková, bromid boritý nebo tri methyl sily Ij od id s obdržením fenolu (o). Nitrace sloučeniny (o) kyselinou dusičnou nebo dusičnanem sodným za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková, poskytuje nitroslouěenínu (p). Redukce nitroskupiny katalytickou hydrogenací nebo redukční solí, jako je chlorid železnatý nebo chlorid cínatý ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, kyselina octová nebo voda, poskytuje anilin (q). Sloučenina (q) se diazotuje reakcí s dusitanem sodným a příslušnou kyselinou, jako je kyselina dusičná, kyselina sírová nebo přednostně kyselina chlorovodíková, v příslušném vodném rozpouštědle jako je voda nebo přednostně směs ethanol/voda s obdržením diazoniové sloučeniny, která se přímo převede na sloučeninu (r)
-20CZ 303176 B6 spojovací reakcí s příslušnou arylovou složkou za přítomnosti báze, přednostně hydrogenuhličitanu sodného, nebo kyseliny, přednostně kyseliny chlorovodíkové.
Schéma IV
O
W
N-N
i) dusitan sodný, kyselina chlorovodíková, voda, poté chlorid cínatý, voda, ii) kyselina octová, zahřívání
Schéma IV znázorňuje tvorbu pyrazolů pro použití ve schématech I až III. Amin, jako je
4- methylanilin, sloučenina (s), se diazotuje působením dusitanu sodného a příslušné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná nebo kyselina sírová, v příslušném vodném rozpouštědlovem systému, jako je voda nebo směs ethanol/voda, poté se redukuje in šitu chloridem cínatým s obdržením hydrazinové sloučeniny (t). Tato hydrazinová sloučenina se poté kondenzuje s elektrofilní karbonylovou složkou, jako je ethyl-acetoacetát (u), ethyl-kyanoacetát nebo diethyl-malonát v příslušném rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo ethanol, při příslušné teplotě, obvykle 0 až 100 °C, s obdržením odpovídající pyrazolové sloučeniny (v), jak se zde popisuje.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I se též připravují následující nové meziprodukty: 4'-amino-3 '-hydroxyb i feny 1-4—karboxylová kyselina,
4'-amino-3 '-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-amino-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
-amino-2'-hydroxy bifenyl—4-karboxylová kyselina,
3-amino-2 '-hydroxy-3'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifeny 1,
3-am ino-2 '-hydroxy-4'-(1 H-tetrazol-5-y l)bifeny 1,
3-amino-5-chIor-2-hydroxy-4'-( 1 H-tetrazol-5-y I)bifeny1,
6-(3-amino-2“hydroxyfenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina,
6—(3-amino—5-chlor-2-hydroxyfenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina,
6-(3_amino-2-hydroxy-5-methylfenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina,
5- (3-amino-2-hydroxy-2-hydroxyfenyl)nikotinová kyselina,
5-(3-amino-2-hydroxy-5-methylfenyI)nikotÍnová kyselina,
2-(3-amino-2-hydroxy fenyl)isonikotinová kysel ina, '-atnino-2 -hydroxy-5 '-methylbifenyl-3-karboxylová kyselina, '-amino-5 '-fluor-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3'-amino-5 -chlor-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-amino-2 '-hydroxybifenyl-3,5-dikarboxylová kyselina,
N—[1—(3 '-amino-2'-hydroxybifenyl-3-yl)-l,l,l-trifluormethansulfonamid,
N-[(3 '-amino-2-hydroxybifenyl-3-yl)-l, 1,1-trifluormethansulfonamid, (3 '-am ino-2 '-hydroxybifenyl-3-yl)fosfonová kyselina, '-am i no-2'-hydroxy bi feny 1-3,4-dikarboxy lová kyselina,
-21 CZ 303176 B6
-amino-4,2'-dihydroxybifenyl-3-dikarboxylová kyselina,
-arnino-2'-dihydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
-hydroxy—4'-nit rob i feny 1-4—kar boxy lová kyselina, '-hydroxy-4'-nitrobifenyl-3-karboxylová kyselina,
3-hydroxy-3'-nitrobifenyl-3-karboxylová kyselina,
2'-hydroxy-3'-nitrobifenyl-3-karboxylová kyselina, '-hydroxy-3 '-nitrobífeny 1-4-karboxy lová kyselina,
5-ch lor-2-hydroxy-3-nitro-3'-(1 H-tetrazol-5-y l)bifeny 1,
5- chlor-2-hydroxy-3-nitro-4'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl, io 6-(5-chlor-2-hydroxy-3-nitrofenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina,
6- (2-hydroxy-5-methyl-3-nitrofenyl)pyridin~2-karboxylová kyselina, 5-(5-chlor-2-hydroxy-3-nitrofenyl)nikotinová kyselina, 5-(5-chlor-2-hydroxy-5-niethyl-3-nitrofenyl)nikotinová kyselina, 2-(5-chlor-2-hydroxy-3-nitrofenyl)isonikotinová kyselina,
5-chlor-2'-hydroxy-3'-nitrobifenyl-3-karboxylová kyselina,
5-chlor-2'-hydroxy-3'-nitrobifenyl)-3,5-dÍkarboxylová kyselina,
N-[ 1 -(5 -chlor-2'-hydroxy-3'-nitrobifenyl-3-yl)methanoyl]methansulfonamíd, IJ ,l-trifluor-N-(2'-hydroxy-3'-nitrobífeny l-3-yl)methansulfonamid,
-chlor-2 -hydroxy-3'-nitrofenyl-3-yl)fosfonová kyselina,
5 -chlor-2-hydroxy-3 '-nitrofenyl-3,4-dikarboxylová kyselina,
-chlor-4,2'-dihydroxy-3'-nitrobifenyl-3-karboxylová kyselina,
-chlor-2-hydroxy-3 -nitrobifenyl-3-sulfonová kyselina, 2'-methoxy-3'-nitrobifenyl-3-karboxylová kyselina,
-methoxy_3 '-nitrobifenyl-4-karboxylová kyselina,
5-chlor-2-hydroxy-3'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl,
5- chlor-2-hydroxy-4'-{lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,
6- ( 5-ch lor-2-hydroxyfenyl)pyridin-2-karboxy lová kyselina, 6-(2-hydroxy-5-methylfenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina, 6-(2-hydroxy-5-methyl feny l)pyridín-2-karboxy lová kyselina,
5-(5-chlor-2~hydroxy-5-methylfenyl)nikotinová kyselina, 2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)isonikotinová kyselina,
-chlor-2'-hydroxyfenyI-3-karboxylová kyselina,
-chlor-2-hydroxybifenyl-3,5-dikarboxylová kyselina,
N-[ 1 —(5 -chlor-2 '-hydroxybifenyl-3-yl)methanoyl]methansulfonamid,
3'-amino-3-nitrobifenyl-2-ol, '-chlor-2 -hydroxybifenyl-3-ylfosfonová kyselina, 5'-chlor-2'-hydroxybifenyl-3,4—dikarboxylová kyselina,
-chlor-4,2 '-dihydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-chlor-2 '-dihydroxybifenyl-3-sulfonová kyselina,
5-chlor-2-methoxy-3'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifeny 1,
5- chlor-2-methoxy-4'-{ 1 H-tetrazol-5-yl)bifeny 1,
6- (5-chlor-2-methoxyfenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina,
-22CZ 303176 B6
6-(2-methoxy-5-m ethyl fenyl )pyridin-2-kar boxy lová kyselina, 6-(2-methoxy-5-methylfenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina 5-(5-chlor-2-methoxy-5-methylfenyl)níkotinová kyselina, 2-(5-chlor-2-methoxyfenyl)isonikotinová kyselina,
5 '-chlor-2 -methoxybifeny 1-3-karboxy lová kyselina
5'-chlor-2-methoxybifenyl-3,5-dikarboxylová kyselina,
N-[l-(5'-chlor-2'-methoxybifenyl-3-yl)methanoyl]methansulfonamid,
N-(2 '-methoxy-3 '-n itrobifeny l-3-yl)acetamíd, (5 '-chlor-2-methoxybifenyl-3-yl)fosfonová kyselina i o 5 '-chlor-2 -methoxy bifeny 1—3,4—dikarboxy lová kyselina
5'-chlor-4—hydroxy-2'-methoxybifenyl-3-karboxylová kyselina a 5 '-chlor-2'-methoxybifenyl-3-sulfonová kyselina.
Léčení trombocytopénie, jak se zde popisuje, se uskutečňuje zvyšováním tvorby krevních destiček.
Pojmem „současné podávání“ a odvozenými pojmy, jak se zde používají, se míní buď současné podávání nebo jakýkoliv způsob odděleného postupného podávání TPO mimetické sloučeniny, jak se zde popisuje, a další účinné složky nebo složek známých tím, že léčí trombocytopénii, včetně trombocytopénie vyvolané chemoterapií a transplantací kostní dřeně a dalších stavů spojených s poklesem tvorby destiček. Termín další aktivní složky nebo složky, jak se zde používá, zahrnuje jakoukoliv sloučeninu či terapeutický prostředek, o kterém je známo, že vykazuje výhodné vlastnosti při podání s trombopoetinem nebo některým mimetikem trombopoetinu. Přednostně, pokud podávání není současné, se sloučeniny podávají navzájem v těsném časovém intervalu. Dále, není důležité, zda se sloučeniny podávají ve stejné dávkové formě, například lze jednu sloučeninu podávat lokálně a další sloučeninu perorálně.
Příklady dalších účinných složek nebo složek pro použití v kombinaci s mimetiky trombopoetinu podle tohoto vynálezu zahrnují, avšak bez omezení chemoprotektivní nebo myeloprotektivní prostředky, jako je G-CSF, BB10010 [Clemons a kol., Breast Cancer Res. Treatment, 57, 127 (1999)], amifostin [Ethyol) [Fetscher a kol., Current Opinion in Hemat,, 7, 255-250 (2000)], SCF, IL—11, MCP^L IL-l-beta, AcSDKP [Gaudron a kol., Stem Cells, J7, 100—6 (1999), TNF-a, TGF-b, ΜΙΡ-la [Egger a kol., Bone Marrow Transpl., 22, (Suppl. 2), 34-35 (1998)] a další molekuly, o kterých bylo zjištěno, že vykazují antiapoptické vlastnosti, podporují prežívá35 ní či proliferaci.
Trombopoetin působí jako mobilizátor kmenových buněk do periferní krve [T. A. Neumann a kol., Cytokines, Cell. & Mol. Ther., 6, 47-56 (2000)]. Tato aktivita může být synergická s mobilizátory kmenových buněk, jako je G-CSF [Somolo a kol., Blood, 93, 2798-2806 (1999)].
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou mimetiky trombopoetinu, jsou tedy použitelné při zvyšování počtu kmenových buněk v oběhu dárců před leukoforézou pro transplantaci hernopoetických kmenových buněk u pacientů na myeloablativní chemoterapii.
Podobně stimuluje trombopoetin růst myeloidních buněk, zejména granulocytámí/makrofágní linie (Holly a kol., US-598537). Granulocytové/makrofágní progenitory jsou buňky myeloidní rady, které dozrávají jako neutrofily, monocyty, bazofily a eosinofily. Sloučeniny popsané v tomto vynálezu mají tedy terapeutickou použitelnost při stimulaci proliferace neutrofílů u pacientů s neutropenními stavy.
Další příklady dalších aktivních složek pro používání v kombinaci s mimetiky trombopoetinu podle tohoto vynálezu zahrnují, avšak bez omezení, mobilizátory kmenových buněk, megakaiyo-23CZ 303176 B6 cytů a neutrofilů, jako jsou chemoterapeutické prostředky [to jest cytoxan, etoposid, cisplatina, A. Balesterero a kol., Oncology, 59, 7-13, 2000], chemikiny, IL-8, Gro-beta [A. G. King a kol., J. Immun., 164. 3774-3782 (2000)], receptorové agonistické či antagonistické protilátky, agonisty cytokinů s malou molekulou či receptorů nebo antagonisty, SCF, Flt3 ligandy, inhibitory adheze molekul nebo protilátky, jako je protilátka proti VLA-4 [T. Kikuta a kol., Exp. Hemat., 28 311-317 (2000)] nebo proti CD44 [M. Vermeulen a kol., Blood, 92, 894-900 (1998)], cytokinové/chemokinové/interleukinové nebo receptorové agonisty či antagonisty, MC P-4 [T. A. Berkhout a kol., J. Biol. Chem., 272. 16404-16413 (1997), M. Uguccioni a kol., J. Exp. Med., 183.2379-2384 (1996)].
io
Jelikož jsou farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu aktivní jako mimetika trombopoetinu, vykazují terapeutickou použitelnost při léčení trombocytopéníe a dalších stavů spojených s poklesem tvorby destiček.
Pojmem „trombocytopéníe“ a odvozenými pojmy se zde rozumí v širokém smyslu jakýkoliv pokles počtu krevních destiček pod hladiny, které se považují za normální nebo které jsou žádané u zdravých jednotlivců. Trombocytopéníe vykazuje mnoho kauzálních faktorů včetně, avšak bez omezení, radiační terapie, chemoterapie, imunoterapie, imunitní trombocytopenické purpury [ITP, J. B. Bussel, Seminars in Hematology, 37, Suppl. 1, 1—49 (2000)], myelodysplastického syndromu (MDS), aplastické anémie, A ML, CML, virových infekcí (včetně, avšak bez omezení, HIV, hepatitis C, infekce parvoviry), jatemího onemocnění, myeloablace, transplantace kostní dřeně, transplantace kmenových buněk, transplantace kmenových buněk periferní krve, progenitorového buněčného defektu, polymorfísmu u kmenových buněk a progenitorových buněk, defektů Tpo, neutropénie [N Sawai, J. Leukocyte Biol., 68, 137-143 (2000)], dendritické buněč25 né mobilizace [D. J. Kuter, Seminars in Hematology, 37, Suppl. 4, 41-49 (2000)], proliferace, aktivace či diferenciace. Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné při léčení trombocytopéníe bez ohledu na faktor či faktory způsobující tento stav. Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou též použitelné při léčení trombocytopéníe v případech, ve kterých jsou kauzální faktory stavu neznámé nebo dosud nebyly identifikovány.
Profylaktické použití sloučenin podle tohoto vynálezu lze uvažovat ve všech případech, kdy se očekává pokles krevních destiček. Profylaktické využití sloučenin podle tohoto vynálezu vede ke tvorbě krevních destiček nebo k zahájení tvorby krevních destiček před očekávanou ztrátou krve nebo krevních destiček. Profylaktické využití sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje, avšak bez omezení, transplantační chirurgii, chirurgii, anestézi před porodem a ochranu střev.
Lidské dendritické buňky exprimují receptor trombopoetinu [Kumamoto a kol., Br. J. Haem., 105. 1025—1033 (1999)] a trombopoetin je účinným mobilizátorem dendritických buněk. Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou mimetiky trombopoetinu, jsou též použitelné jako adju40 vantni látky očkovacích látek vtom, že zvyšují aktivitu a mobilitu dendritických buněk. Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako imunologické adjuvantní látky podávané v kombinaci s perorálně, transdermálně či subkutánně dodávanou očkovací látkou a/nebo imunomodulátorem díky zvyšování aktivity a mobility dendritických buněk.
Trombopoetin vykazuje různé účinky včetně účinků proti apoptóze a podpory přežívání megakaryocytů, destiček a kmenových buněk a proliferačních účinků na kmenové buňky amegakaryocyty [D. J. Kuter, Seminars in Hematology, 37, 41-49 (2000)]. Tyto aktivity trombopoetinu účinně zvyšují počet kmenových a progenitorových buněk, takže při používání trombopoetinu spolu s jinými cytokiny indukujícími diferenciaci dochází k synergním účinkům.
Mimetika trombopoetinu podle tohoto vynálezu jsou též použitelná při působení na buňky ve směru přežívání Či proliferace ve spojení s jinými prostředky, o kterých je známo, že podporují přežívání Či proliferaci buněk. Takové prostředky zahrnují, avšak bez omezení, G-CSF,
GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, FLT3 ligand, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, progenipoetin, NESP, SD-01 nebo IL-5 nebo biologicky aktivní derivát kteréhokoliv zvýše
-24CZ 303176 B6 vyjmenovaných prostředků, KT6352 [Y. Shiotsu a kol., Exp. Hemat., 26, 1195-1201 (1998)], uteroferin [J. C. Leurenz a kol., Comp. Biochem. & Phys., část A Physiology, 116, 369-377 (1997)], FK23 [T. Hasegawa] a kol., Int. J. Immunopharm., 18, 103-112 (1996)] a ostatní molekuly, o kterých je známo, že působí proti apoptóze a podporují přežívání či proliferaci kmes nových buněk, progenitorových buněk nebo dalších buněk exprimujících receptory trombopoetinu.
Při stanovení účinnosti mimetik trombopoetinu se používají následující eseje: io Luciferázová esej
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují ohledně jejich účinnosti jako mimetik receptorů trombopoetinu v luciferázové eseji, kterou popsal Lamb a kol., Nucleic Acids Research, 23, 3283-3289 (1995) a Seidel a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 92, 3041-3045 (1995) s použitím is TPO—responsivní linie buněk BaF3 (Vigon a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89, 5640-5644 (1992) místo buněk HepG2 použitých zde. Myší buňky BaF3 exprimují receptory trombopoetinu a těsně se přizpůsobují způsobu aktivace STÁT (převaděče signálu a aktivátoru transkripce) v primárních myších a lidských buňkách kostní dřeně.
Esej proliferace
Některé z preferovanějších sloučenin podle tohoto vynálezu jsou aktivní v proliferační eseji in vitro s použitím lidské buněčné linie UT7TPO. Buňky UT7TPO jsou lidské buňky megakaiyoblastické linie, které exprimují Tpo- R, jejichž přežívání a růst závisí na přítomnosti TPO [Komatsu a kol., Blood, 87,4552 (1996)].
Esej diferenciace
Podobně některé z nej preferovanějších sloučenin tohoto vynálezu byly též pozitivní při stimulaci 30 zrání megakaryocytů z lidských buněk kostní dřeně. V této eseji se lidské progenitorové buňky
CD34+ inkubují v kapalné kultuře se zkušebními látkami po dobu 10 d a počet buněk exprimujících transmembránový glykoprotein CD41 (gpllb) a megakaryocytický markér se poté měří průtokovou cytometrií [viz S. W. Cwirla a kol., Science, 276, 1696 (1997)].
Farmaceuticky účinné látky v rámci tohoto vynálezu jsou použitelné jako mimetika trombopoetinu u savců, zejména u lidí, kteří je potřebují.
Některé z preferovaných sloučenin v rámci tohoto vynálezu vykazují aktivity od zhruba 4 do
100 % kontrol a koncentraci 0,001 až 10 μΜ v luceferázové eseji. Preferované sloučeniny podle 40 tohoto vynálezu též podporují proliferaci UT7TTPO a 32D-mpl buněk při koncentraci 0,003 až μπιοί. Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu též vykazují aktivitu v eseji megakaryocytů CD41 při koncentraci 0,003 až 30 μΜ.
Tento vynález tedy poskytuje způsob léčení trombocytopénie a dalších stavů s potlačenou tvor45 bou krevních destiček zahrnujících podávání sloučeniny obecného vzorce I nebojejí farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu, solvátu či esteru v množstvím účinném pro zvýšení tvorby destiček.
Sloučeniny obecného vzorce I též poskytují způsob léčení výše vyjmenovaných chorobných stavů vzhledem kjejich prokázané schopnosti působit jako mimetika trombopoetinu. Lék lze podávat pacientovi, který je potřebuje, konvenčním způsobem podávání včetně, avšak bez ome50 zení, intravenózního, intramuskulámího, perorálního, intradermálního a parenterálního způsobu podávání.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou součástí vhodných dávkových forem, jako jsou tobolky, tablety nebo přípravky pro injekce. Používají se tuhé nebo kapalné farmaceutické nosiče. Tuhé nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou
-25CZ 303176 B6 hlinku, sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin akaciovou klovatinu, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Kapalné nosiče zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, kuchyňskou sůl a vodu. Podobně může nosič či zřeďovací prostředek obsahovat jakoukoliv látku pro prodloužené uvolňování, jako je glyceryl-monostearát nebo glyceryl-di stearát, samotný nebo s voskem,
Množství tuhého nosiče se mění v široké míře, avšak přednostně je od zhruba 25 mg do zhruba 1 g dávkové jednotky. Pokud se použije kapalný nosič, je přípravek ve formě sirupu, tinktury, emulze, měkké želatinové tobolky, sterilní kapaliny pro injekce, jako je ampule, nebo vodné či nevodné kapalné suspenze.
io Farmaceutické přípravky se připravují konvenčními způsoby farmaceutických chemiků, které zahrnují míšení, granulaci a lisování, pokud je to třeba, pro formu tablet nebo míšení, plnění a rozpouštění složek příslušným způsobem s obdržením požadovaných perorálních či parenterálních přípravků.
Dávky farmaceuticky aktivních látek podle tohoto vynálezu ve farmaceutické dávkové jednotce, jak se popisují výše, jsou účinná netoxická množství přednostně zvolená z rozmezí 0,001 až 100 mg/kg účinné sloučeniny, přednostně 0,001 až 50 mg/kg. Při léčení humánního pacienta, který potřebuje mimetikum TPO, se zvolená dávka podává přednostně Ix až 6x denně, perorálně či parenterálně. Preferované způsoby parenterálního podání zahrnují lokální, rektální, trans20 dermální, injekční a spojité infúzní podávání. Perorální dávkové jednotky pro humánní podávání přednostně obsahují od 0,05 do 3500 mg účinné sloučeniny. Preferuje se perorální podávání s použitím nižšího dávkování. Lze však též použít parenterální podávání při vyšších dávkách, pokud je bezpečné a vhodné pro pacienta.
Optimální dávky pro podávání může snadno určit ten, kdo má zkušenost v oboru, a budou se měnit v závislosti na konkrétním mimetiku trombopoetinu, síle preparátu, způsobu podávání a v pokročilosti chorobného stavu. Další faktory závisející na konkrétním léčením pacientovi vedou k potřebě úpravy dávkování, včetně pacientova věku, hmotnosti, diety a času podávání.
Způsob indukce TPO mimetické aktivity u savců včetně lidí zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje tuto aktivitu, účinného množství mimetika trombopoetinu nebo farmaceuticky účinné sloučeniny popsané výše.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou nacházet použití pro výrob léku s účinkem mimetika trombopoetinu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze používat pro výrobu léku vhodných v terapii.
Sloučeniny obecného vzorce I lze používat pro výrobu léku pro zvyšování tvorby destiček, stejně jako pro léčení trombocytopénie.
Farmaceutický prostředek může obsahovat sloučeninu obecného vzorce I, jako mimetika trombopoetinu, a farmaceuticky přijatelný nosič. Takový farmaceutický prostředek nachází použití pro léčení trombocytopénie, stejně jako pro zvyšování tvorby destiček.
Nečekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky, pokud se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávají v souladu s tímto vynálezem.
Navíc lze farmaceuticky aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu současně podávat s dalšími účinnými složkami, jako jsou jiné sloučeniny známé pro léčení trombocytopénie, včetně trombocytopénie vyvolané chemoterapií a transplantací kostní dřeně a dalších stavů s poklesem tvorby destiček nebo sloučeniny, které lze použít v kombinaci s mimetikem trombopoetinu.
Úvahy o ekvivalentech vyhodnotí osoba s běžnou zkušeností v oboru a uváží skutečnosti, že sloučeniny obecných vzorců I a II mohou též existovat vtautomemích formách. Například
-26CZ 303176 B6 v obecném vzorci I je znázorněná dvojná vazba mezi dvěma atomy dusíku přítomná mezi spodním atomem dusíku a substituentem AR. Tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I a II jsou znázorněné příklady následujícího obecného vzorce IV
ve kterém se skupiny „R“ definují výše. Veškeré tyto sloučeniny se zahrnují do svrchu uvedeného popisu a patří do definice sloučenin obecných vzorců 1 a 11.
Bez dalšího podrobnějšího výkladu lze uvažovat, že odborník v oboru, použije tento vynález na základě předchozího popisu v jeho plném rozsahu. Následující příklady je proto třeba považovat jako pouze ilustrativní a nikoliv jako omezující rozsah tohoto vynálezu jakýmkoliv způsobem.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální podrobnosti
Příklad 1
Příprava 4'-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazoI-4—yliden]hydrazino}-3 '-hydroxyb ifeny l-4-karboxy lové kyseliny
a) 5-Brom-2-nitrofenol
3-Bromfenol (32,9 g, 0,19 mol) se pomalu přidává k chladnému roztoku (10 °C) dusičnanu sodného (29,0 g, 0,34 mol) v koncentrované kyselině sírové (40,0 g) a vodě (70,0 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Přidá se voda (200 ml) a výsledná směs se extrahuje diethyletherem a extrakt se suší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografii (na silikagelu) 10% směsí ethylacetát/hexan) s obdržením nejprve sloučeniny pojmenované v nadpisu (8,1 g, 20 %) o teplotě tání 40 až 42 °C a poté nežádoucího izomerů 3-brom-^k-nitrofenolu ve formě žluté tuhé látky (12,7 g, 31 %) o teplotě tání 125 až 127 °C.
b) 3'-Hydroxy-4'-nitrobifenyí-4-karboxy lová kyselina
Roztok sloučeniny z příkladu la) (2,18 g, 0,01 mol), 4-karboxyfenylboronové kyseliny (1,74 g, 0,0105 mol), 2M vodný roztok uhličitanu sodného (10,0 ml, 0,02 mol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,5 g) v 1,4-dioxanu (60,0 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 24 h.
Reakční směs se ochladí a odpaří a zbytek se zpracuje s 6M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Šedá sraženina se zfiltruje a dobře promyje vodou a poté diethyletherem s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (2,3 g, 88 %) ve formě bezbarvé tuhé látky.
-27CZ 303176 B6 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,5-10,5 (široký s, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J - 8,6, 1,8 Hz, 1H).
c) Hydrochlorid 4-amino-3 -hydroxyb i feny M—karboxylové kyseliny
Roztok sloučeniny z příkladu lb) (1,6 g, 0,0062 mol) v ethanolu (75,0 ml), voda (50,0 ml) a 3M vodný roztok hydroxidu sodného (2,0 ml, 0,0062 mol) se hydrogenuje na 10% palladiu na uhlí (0,2 g) při teplotě místnosti a tlaku 345 kPa po dobu 2 h. Reakční směs se zfiltruje, zpracuje s M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (25,0 1) a poté se odpaří a zbytek se trituruje malým množstvím vody s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (1,18 g, 72 %) ve formě hnědé tuhé látky.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,90 (s, IH), 10,5 - 8,5 (široký s, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,22 (dd, J = 8,2,
1,6 Hz, IH).
d) l-(3,4-Dimethylfenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on
Roztok hydrochloridu 3,4-dimethylfenylhydrazinu (17,7 g, 0,1 mol), ethylacetoacetát (13,0g, 0,1 mol) a octan sodný (8,2 g, 0,1 mol) v ledové kyselině octové (250 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Směs se ochladí a odpaří a zbytek se rozpustí v diethyletheru (1 litr) a opatrně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5x 200 ml). Etherová vrstva se odpaří s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (15,4 g, 76 %).
'HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,30 (široký s, IH), 7,49 (d, J= 1,4 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz, IH), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, IH), 5,31 (s, IH), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
MS (ES) m/z 203 [M+H].
e) Hemihydrát 4 -{Ν '-[I-(3,4-dimethy lfenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-y 1iden]hydrazino}-3 '-hydroxy bi feny l^k-karboxylové kyseliny
Suspenze sloučeniny z příkladu lc) (1,0 g, 0,0044 mol) v ÍM vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (15,0 ml) se ochladí na teplotu 5 °C a poté se po kapkách přidává roztok dusitanu sodného (0,32 g, 0,0046 mol) ve vodě (5,0 ml). Žlutá směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu dalších 10 min a poté se zpracuje s jedním podílem sloučeniny z příkladu ld) (0,882 g, 0,0044 mol) s následným přidáváním po částech hydrogenuhličitanu sodného (1,8 g, 0,022 mol) a ethanolu (20,0 ml) se zajištěním konečného pH reakční směsi zhruba 7 až 8. Červený roztok se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h.
Směs se zfiltruje s obdržením červené tuhé látky, která se suspenduje ve vodě (50,0 ml) a poté se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Filtrace poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,68 g, 35 %) ve formě oranžového prášku o teplotě tání 280 °C (s rozkladem).
'HNMR(300 MHz, ώ,-DMSO) δ 13,62 (s, IH), 13,2 - 12,2 (široký s, IH), 10,92 (s, IH), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 -7,69 (m, 5H), 7,63 (d, 8,2 Hz, IH), 7,31 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,29 (s, IH), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, IH), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).
Elementární analýza (C25H22N4O4.0,5 H2O):
vypočteno (%) -C 66,51, H 5,13, N 12,41, natezeno (%) - C 66,74, H 5,08, N 12,36.
-28CZ 303176 B6
Příklad 2
Příprava 3 '-{N'-[ 1_(3,4—dimethy Ifeny l)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylové kyseliny
a) 2-Brom-6-nitrofenol
Způsobem z příkladu 1 a) s použitím 2-bromfenolu místo 3-bromfenolu se pomalu připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (10,9 g, 25 %) ve formě jasně žluté tuhé látky.
'HNMR (300 MHz, CDCb) δ 11,10 (s, IH), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,89 (d, IH), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, IH).
b) 2-Brom-6-nitroanisol
Směs sloučeniny z příkladu 2a) (10,8 g, 0,0495 mol), methyljodidu (3,4 ml, 0,00545 mol) a uhličitanu draselného (8,2 g, 0,0592 mol) v acetonu (250 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 h.
Směs se odpaří a zbytek se trituruje vodou s obdržením sloučeniny pojmenování v nadpisu (8,7 g, 76 %) o teplotě tání 55 až 56 °C.
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,13 (t, J - 8,1 Hz, IH), 4,02 (s, 3H). Elementární analýza (C7H6NO3Br):
vypočteno (%) - C 36,24, H 2,61, N 6,04, nalezeno (%) - C 36,30, H 2,59, N 5,73.
c) 2'-Methoxy-3 '-nítrobifeny 1-3-karboxylová kyselina
Způsobem z příkladu lb) s použitím sloučeniny z příkladu 2b) místo 2-brom-2-nitrofenolu a náhradou 4-karboxyfenylborité kyseliny za 3-karboxyfenylboritou kyselinu se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (2,13 g, 47 %) ve formě hnědého prášku.
‘HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,12 (s, IH), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,94 (dd, J = 7,9Hz,
1,5 Hz, IH), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, IH), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, IH), 3,46 (s, 3H).
d) 2'-Hydroxy-3-nitrobifenyl-3-karboxylová kyselina
Roztok sloučeniny z příkladu 2c) (2,13 g, 0,0077 mol) v ledové kyselině octové (25,0 ml) a 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (25,0 Ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h.
Směs se ochladí a zfiltruje s obdržením sloučeniny pojmenované v nadpisu (l,57g, 79 %) ve formě hnědého prášku.
‘HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,90 (s, IH), 10,66 (s, IH), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, IH), 8,07 (dd,J= 8,4, 1,7 Hz, IH), 7,98 (dt, 7,8, 1,5 Hz, IH), 7,79 (dt, J= 8,1, 1,7 Hz, IH), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H).
-29CZ 303176 B6
e) Hydrochlorid 3'-amino-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylové kyseliny
Způsobem z příkladu lc) s použitím sloučeniny z příkladu 2d) místo 3'-hydroxy-4-nitrobifenyl-4-karboxylové kyseliny se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,51 g, 100%) ve formě hnědé tuhé látky.
'HNMR (300 MHz, d^-DMSO) δ 11,3-8,7 (široký s, 4H), 8,08 (s, IH), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8,
1,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
Hydrát 3 '-{N'-[ l-(3,4_dimethy Ifeny l)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2 '-hyd roxy bi feny 1-3-karboxy lové kyseliny
Způsobem z příkladu le) s použitím sloučeniny z příkladu 2e) místo hydrochloridů 4'-amino-3'hydroxybifenyl-4-karboxylové kyseliny se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (0,055 g, 32 %) ve formě oranžové tuhé látky o teplotě tání 228 °C (s rozkladem).
'HNMR(300 MHz, d6-DMSO) δ 13,76 (s, IH), 13,12 (s, IH), 9,70 (s, IH), 8,14 (s, IH), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, IH), 7,81 (dd, J = 7,7 Hz, IH), 7,74 -7,60 (tn, 5H), 7,22 -7,13 (m, 3H), 2,34 (s,3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Elementární analýza (C25H22N4O4.1,0 H2O):
vypočteno (%) - C 65,21, H 5,25, N 12,17, nalezeno (%) - C 65,60, H 4,95, N 12,04.
Příklad 3
Příprava hemihydrátu 3 '-{N'-[ 1-(4-terc-buty Ifeny l}-3-methy l-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylové kyseliny
a) 1 -(4-terc-Buty l)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on
Způsobem z příkladu ld) s použitím hydrochloridů 4-terc-butyl fenyl hyd razí nu místo hydrochloridu 3,4-dimethyIfenylhydrazinu se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (13,8 g, 60 %).
'HNMR (300 MHz, d«-DMSO) δ 11,32 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,32 (s, IH), 2,09 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
b) Hemihydrát 3 '-{N'-[ 1 -(4-terc-buty Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoI-4-y Iiden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylové kyseliny
Způsobem z příkladu le) s použitím sloučeniny z příkladu 2e) místo hydrochloridů 4'-amino-3 hv droxy b i feny M-karboxy lové kyseliny a l-(4-terc-butyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-onu místo
I-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyI-3-pyrazolin-5-onu se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (0,391 g, 42 %) ve formě oranžové tuhé látky o teplotě tání 145 °C (za rozkladu).
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,76 (s, IH), 13,07 (s, IH), 9,72 (s, IH), 8,14 (s, IH), 7,98 (dd, J= 7,8, 1,2 Hz, IH), 7,83 (t, J = 8,7 Hz, IH), 7,73 (dd, J= 6,4, 3,1 Hz, IH), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
-30CZ 303176 B6
Elementární analýza (C27H2óN4O4.0,5 H2O):
vypočteno (%) - C 67,63, H 5,67, N 11,68, nalezeno (%) - C 67,53, H 5,46, N 11,66.
Příklad 4
3-Aza-3'-{N'-[l-(4-terc-butylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2 '-hydroxybifenyl-5-karboxylová kyselina
a) 5-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)nikotinová kyselina
Způsobem z příkladu lb) s použitím 2-methoxy-5—chlor-fenylboronové kyseliny místo 5—bromnikotinové kyseliny místo sloučeniny la) se obdrží sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
MS (ES) m/z 264 [M+H],
b) 6-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina
Způsobem z příkladu 2d) s použitím sloučeniny 4a) místo sloučeniny 2c) se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
MS (ES) m/z 250 [M+H].
c) 6~(5-Chlor-2-hydroxy-3-nitrofenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina
K roztoku 6-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny (2,3 g, 10,1 mmol) ve 100 ml kyseliny octové se přidá 1 ml dýmavé kyseliny dusičné a směs se míchá pri teplotě 35 °C až 40 °C po dobu půl hodiny. Reakční směs se zředí vodou a pH se upraví na 2,5. Sbírá se výsledná sraženina, která se promyje a vysuší s obdržením tuhé látky (2,74 g, 78 %, ve třech krocích).
MS (ES) m/z 295 [M+H].
d) 3-Aza-3'-{N'-[l-(4-terc-butylfenyl)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM—yliden]hydrazino}-2 '-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina
Způsobem z příkladu lc) s použitím sloučeniny 4c) místo sloučeniny lb) se oddělí surový produkt. Suspenze surového produktu (0,0015 mol) v 1M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (25,0 ml) se ochladí na teplotu 5 °C a poté se zpracuje po kapkách s roztokem dusitanu sodného (0,11 g, 0,0015 mol) ve vodě (5,0 ml). Žlutá směs se míchá pri teplotě 5 °C po dobu dalších 10 min a poté se zpracuje s jedním podílem sloučeniny z příkladu 4a) (0,34 g, 0,0015 mol) s následným přidáváním po dílech hydrogenuhličitanu sodného a ethanolu tak, aby konečné pH reakční směsi bylo zhruba 7 až 8. Červený roztok se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h. Směs se zfiltruje s obdržením červené tuhé látky, která se suspenduje ve vodě (50,0 ml) a poté se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Filtrace poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,2 g, 29 %) ve formě prášku.
'HNMR (300 MHz, dk-DMSO) δ 13,8 (široký, 2H), 9,9 (s, IH), 9,08 (s, IH), 8,9 (s, IH), 8,4 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 2,34 (s,3H), 1,32 (s,9H).
MS (ES) m/z 472 [M+Hf.
-31 CZ 303176 B6
Příklad 5 '-{N'-[ l-(3,4-Dimethy lfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4—yliden]hydrazino}2 '-hy d roxy-3 '-(tetrazo 1-5-y I )bi feny I
a) 5-(5 '-Ch lor-2 -methoxyfenyl-3-yI)-1 H-tetrazol
Způsobem z příkladu 1 b) s použitím 2-methoxy-5-chIor-fenylboronové kyseliny místo 4—karboxy fenyl boronové kyseliny a 5-(3-bromfenyl)-lH-tetrazolu místo sloučeniny la) se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,36 g, 100 %) ve formě bílé tuhé látky.
1H NMR (300 M Hz, d„-DMSO) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J - 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
MS (ES) m/z 287 (M+H).
b) 5-(5 '-Ch lor-2 '-hydroxyfeny 1-3-y 1>-1 H-tetrazol
Způsobem z příkladu 2d) s použitím sloučeniny 5a) místo sloučeniny 2c) se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
MS (ES) m/z 250 (M+H).
c) 5-(5'-Chlor-2'-hydroxybifenyl-3'-nitro-3-yl}-l H-tetrazol
Způsobem z příkladu 4c) s použitím sloučeniny 5b) místo sloučeniny 4b) se sloučenina pojmenovaná v nadpisu připraví ve formě žluté tuhé látky (0,5 g, 84 %).
]H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 8,2 (s, IH), 8,1 (d, J = 5,9 Hz, IH), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, IH),
7,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H).
MS (ES) m/z 295 (M+H).
d) 3-{N'-[l-(3,4-DimethyIfenyI)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2 '-hydroxy-3 '-(tetrazol-5-y l)b ifeny!
Způsobem z příkladu lc) s použitím sloučeniny 5c) místo sloučeniny lb) se připraví surový produkt. Suspenze surového produktu (0,0015 mol) v IM vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (25,0 ml) se ochladí na teplotu 5 °C a poté se zpracuje po kapkách s roztokem dusitanu sodného (0,11 g, 0,0015 mol) ve vodě (5,0 ml). Žlutá směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu dalších lOmin, poté se zpracuje najednou se sloučeninou zpříkladu Id) (0,34g, 0,0015mol) adále postupným přidáváním hydrogenuhličitanu sodného a ethanolu tak, aby konečné pH reakční směsi bylo zhruba 7 až 8. Červený roztok se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h. Směs se zfiltruje s obdržení červené tuhé látky, která se suspenduje ve vodě (50,0 ml) a poté okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Filtrace poskytuje sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,14 g, 20 %) ve formě prášku.
'HNMR(300 MHz, d«-DMSO) δ 13,7 (s, IH), 9,8 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,1 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,75 (m, 3H), 7,6(d, J = 2,2 Hz, IH), 7,2 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (d, J = 2,2 Hz, 6H).
-32CZ 303176 B6
Příklad 6
Prostředek ve formě tobolky
Perorální dávková forma pro podávání agonisty trombopoetinových receptorů podle tohoto vynálezu se připravuje plněním standardních dvojdílných tvrdých želatinových tobolek složkami v poměrech znázorněných v tabulce 1 níže.
io Tabulka 1
Složky Množství
4'—{N’—[1—(3,4-Dimethylťenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-y1iden j hydraz ino}-3'-hydroxybifenyl-4-karboxylová kyselina
(sloučenina z příkladu 1) 25 mg
Laktóza 55 mg
Mastek 16 mg
Stearát hořečnatý 4 mg
Příklad 7
Injekční parenterální přípravek
Injekční forma pro podávání agonisty trombopoetinových receptorů podle tohoto vynálezu se 20 získává mícháním 1,5 % hmotnostního 4-{N-[l-(3,4-dÍmethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-3 '-hydroxybifenyl-3-karboxylové kyseliny ve směsi objemových % propy lenglykolu ve vodě.
Příklad 8
Prostředek ve formě tablety
Sacharóza, dihydrát síranu vápenatého a antagonista receptorů trombopoetinu podle tohoto vyná30 lezu, jak ukazuje tabulka 2 níže, se smísí a granulují v ukázaných poměrech s 10% roztokem želatiny. Vlhké granule se prosévají, suší, mísí se škrobem, mastkem a kyselinou stearovou, prosévají a stlačují do tablet.
-33CZ 303176 B6
Tabulka 2
Složky
Množství
3»-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methy1-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2’-hydroxybifenyl-3-karboxylové kyseliny (sloučenina z příkladu 2) dihydrát síranu vápenatého sacharóza škrob mastek kyselina stearová mg mg mg 2 mg i mg
0,5 mg
Další výhodné sloučeniny jsou uvedeny v následujícím přehledu:
-{N'-[3-cy klopropy I-1 -(3,4-dimethy Ifeny l)-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM-yliden]5 hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, [ 1-(4—fluor-3-methylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol—4-yliden]hydrazino}-2hydroxy b i feny 1-3-kar boxy lová kyselina,
3'-{N'-[3-methyl-5-oxo-l-(4-trifluormethy Ifeny lý-l,5-dihydropyrazol~4-yliden]hydrazino} '-hydroxybifeny l-3-karboxylová kyselina, io 3'-{N'-[ 1 -(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2' hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3-{N'-[l-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'hydroxy-3 '-tetrazol-5-y Ibifenyl, '-{N'-[ 1 -(3-fluor-^t-methy Ifeny I)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazoM-yliden]15 hydrazino}-2'-hydroxy bifenyl-3-karboxy lová kyselina,
3'-{N'-[l-(3,4~-dimethylfenyl)-3-ethyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2'hydroxybifenyt-3-karboxylová kyselina,
3-{N'-[ 1-(3,4-dimethy Ifeny l)-3-ethyl-5-oxo-l, 5-d i hy dropy razoML-y li den] hydrazino}-2hydroxy-3 '-tetrazol-5-yl bifenyl,
3 '-{N1 -{3-chlor—4-methy Ifeny l)-3-methy 1-5—oxo-1,5—dihydro pyrazoMí-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[ 1 -(3,4-dimethylfeny l)-3-methyI-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol—4-y liden]hydrazino}-5' fluor-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[ 1 -(3,4-dimethy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol—4-yliden] hydrazino}-2' 25 hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3-aza-3 '-{N'-[ 1 -(4-terc-butylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol—4-y liden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-5-karboxylová kyselina, '-{N '-[3-methy l-l -{4-methy 1 fenyl )-5-oxo~ 1,5-dihydropyrazol—4—yliden]hydrazino}-2 hydroxybifenyl-5-karboxylová kyselina, [ l-(4—FIuor-3-methylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihy dropy razol-4—yliden]hydrazino}-2 hydroxybifenyI-5-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[l-(3,5-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2' hydroxybifeny 1-3-karboxylová kyselina,
-34CZ 303176 B6
3-{N'-[ 1-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2'hydroxy-3 '-bifenyl)-], 1,1-trifluormethansulfonamid a
3-{N'-[ l-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-ylÍden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina.
Zvláště preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny
3'-{N'-[3-cyklopropyl-l-(3,4-dÍmethylfenyl}-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, [l-(4-fluor-3-methylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'io hydroxy bifeny 1-3-karboxy lová kyselina, '-{N '-[3-methy 1-5-oxo-1 -(4—trifluormethylfenyl)-! ,5-dihydropyrazol-4-yIiden]hydrazino}2'-hydroxybifenyl)-3-karboxylová kyselina,
3'-{N'-[ I-(3,4-d imethy Ifenyl)-3-methy 1-5-oxo-1,5-d ihydropyrazo M-y l idenjhydrazino}-2' hydroxyb i feny 1-3-karboxy lová kyselina,
3 '-{N'-[ I-(3,4-dimethyIfenyl)-5-oxo-l ,5-dihydropyrazoM_yliden]hydrazino}-2'-hydroxy3'-tetrazol-5-ylbifenyl, '-{N'-[ 1 -(3-fluor-4-methy Ifeny I }-3-methy 1-5-oxo-1 ,5-d ihy dropy razol-4-y liden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl)-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[ I-(3,4-dimethyIfenyl}~3-ethy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4~y lidenjhydrazino }-2 20 hydroxybifenyl)-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[ 1-(3,4-dimethy Ifeny l)-3-ethy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM-yIiden]hydrazino}-2 hydroxy-3tetrazol-5-y (bifenyl, '-{N'-[ I -{3-chIor-4-methy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM-y liden]hydrazino}~2'-hydroxybÍfenyl-3-karboxylová kyselina,
3 '-{N'-[ I -(3,4-dimethy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-5' fluor-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
1-(3,4-dimethy Ifeny l)-3-methoxy-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-y lidenjhydrazino }2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
3-aza-3 '-{N'-[ 1 -(4-terc-buty Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM-y liden]30 hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-5-karboxylová kyselina,
3'- {N '-[3-methy I-1 -(4-methy I feny l)-5-oxo-1,5-d i hydropy razol-4—y 1 iden] hydrazino} -2 'hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina,
Zvláště preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny 35 3 '-{N'-[3-cykIopropyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-5-oxo-l . 5-dihydropyrazo M-y lidenjhydrazino }-2'-hydroxy bifeny 1-3-karboxy lová kyselina, [ 1 -(4-fluor-3-methylfenyl)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-y lidenjhydrazino} -2 hydroxyb ifeny 1-3-karboxy lová kyselina
-{N '-[3-methyl-5-oxo-1 -(4-trifluormethylfenyl)-l ,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino} 40 2'-hydroxybifeny 1-3-karboxylová kyselina, '-{N '-[1-(3,4-d imethy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-yIiden]hydrazino}-2' hydroxy-3 -tetrazol-5-ylbifenyl '-{N'-[ 1-(3,4-dimethyIfenyl)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2' hydroxyb ifeny I-3-karboxy lová kyselina,
3 '-{N'-[ 1 -<3-fluor-4-methy Ifeny l)-3-methy 1-5-oxo-1,5-dihydropyrazoM-yliden]hydrazino}-2 '-hydroxybifeny 1-3-karboxylová kyselina, '-{N'-[ l-(3,4-dimethy Ifeny l)-3-ethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4~yliden]hydrazino}-2 'hydroxybifenyI-3-karboxylová kyselina a
-35CZ 303176 B6 '-{N'-[ 1-(3,4-dimethylfenyl)-3-ethyl-5-oxo-I,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2hydroxy-3 -tetrazol-5-ylbifenyl.
Nejpreferovanější sloučeninu podle tohoto vynálezu je 3'-{N'-[l-(3,4-<limethylfenyl)-3methyl-5-oxo-l,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybÍfenyl-3-karboxylová kyselina.
Sloučenina 3 '-{N1 -(3,4-dimethy1fenyl)-3-methy1-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2'-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina vykazuje aktivitu charakterizovanou hodnotou EC50 = 0,03 μΜ a 100% trombopoetinovou aktivitu ve výše popsané eseji proliferace.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu jsou popsána výše, avšak je třeba si uvědomit, že tento vynález se neomezuje na přesné pokyny, které se zde popisují, a že je vyhrazeno právo na všechny modifikace vyplývající z rozsahu následujících nároků.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina, kterou je 3 '-{N'-[ 1 -(3,4-di methy 1 feny l)-3-methyl-5-oxo-l ,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2-hydroxybifenyl-3-karboxylová kyselina, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát či solvát této sloučeniny.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která je ve formě volné kyseliny.
  3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je v orální nebo parenterální formě.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo pro Člověka.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii vyvolané myelosupresí způsobené chemoterapií nebo radiační terapií.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené transplantací orgánu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené v důsledku transplantace kostní dřeně, kmenových buněk nebo jater.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti idiopatické trombocytopenické purpuře neboli ITP.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené myelodysplastickými syndromy neboli MDS, aplastickou anémii nebo leukémii.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené virovou, mykotickou, mikrobiální či parasitámí infekcí.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené dysfunkcí jater.
    -36CZ 303176 B6
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu proti trombocytopénii způsobené chirurgickým zásahem.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antitrombocytopénické činidlo mající aktivitu
    5 proti trombocytopénii způsobené léčením protivirovými nebo antibiotickými činidly.
  15. 15. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii u člověka.
    io
  16. 16. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii, dohromady s činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího faktor stimulující tvorbu kolonií, cytokin, chemokin, interleukín nebo agonistu nebo antagonistů cytokinových receptorů, rozpustné receptory, protilátky receptorových agonistů či antagonistů a malé molekuly či peptidy, které působí stejným mechanismem jako alespoň jedno z výše popsaných antitrombo15 cytopenických činidel.
  17. 17. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii, dohromady s činidlem zvoleným ze souboru zahrnujícího G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF. EPO, Gro-beta, IL—11, SCF, ligand FLT3, LIF, IL-3, IL-6, 1L-1, progenipoetin,
    20 NESP, SD-01, IL-8, IL—5 a biologicky aktivní deriváty jakéhokoli z těchto antitrombocytopenických činidel.
  18. 18. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii vyvolané myelosupresí způsobené chemoterapií na radiační terapii.
  19. 19. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené transplantací orgánu.
  20. 20. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti
    30 trombocytopénii způsobené transplantací kostní dřeně, kmenových buněk nebo jater.
  21. 21. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené idiopatickou trombocytopenickou purpurou neboli ITP.
    35
  22. 22. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené myelodysplastickými syndromy neboli MDS, aplastickou anémit nebo leukémií.
  23. 23. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti
    40 trombocytopénii způsobené virovou, mykotickou, mikrobiální či parasitámí infekcí.
  24. 24. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené dysfunkcí jater.
    45
  25. 25. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené chirurgickým zásahem.
  26. 26. Použití sloučeniny podle nároku I pro výrobu farmaceutického prostředku účinného proti trombocytopénii způsobené protivirovými nebo antibiotickými činidly.
CZ20023852A 2000-05-25 2001-05-24 Trombopoetinové mimetikum, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití tohoto mimetika CZ303176B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20708400P 2000-05-25 2000-05-25
US22892900P 2000-08-30 2000-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023852A3 CZ20023852A3 (cs) 2003-05-14
CZ303176B6 true CZ303176B6 (cs) 2012-05-16

Family

ID=26901947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023852A CZ303176B6 (cs) 2000-05-25 2001-05-24 Trombopoetinové mimetikum, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití tohoto mimetika

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7160870B2 (cs)
EP (3) EP1889838B1 (cs)
JP (2) JP3813875B2 (cs)
KR (2) KR100798568B1 (cs)
CN (4) CN101342169A (cs)
AR (2) AR030696A1 (cs)
AT (2) ATE445606T1 (cs)
AU (2) AU7493801A (cs)
BE (1) BE2010C018I2 (cs)
BR (1) BRPI0111116B8 (cs)
CA (1) CA2411468C (cs)
CY (4) CY2010012I2 (cs)
CZ (1) CZ303176B6 (cs)
DE (4) DE60139354D1 (cs)
DK (3) DK1294378T3 (cs)
ES (3) ES2294000T3 (cs)
FR (1) FR10C0034I2 (cs)
HK (1) HK1056114A1 (cs)
HU (3) HU230387B1 (cs)
IL (5) IL152988A0 (cs)
LU (1) LU91681I2 (cs)
MX (1) MXPA02011621A (cs)
MY (1) MY136707A (cs)
NO (3) NO324246B1 (cs)
NZ (2) NZ533308A (cs)
PL (2) PL218617B1 (cs)
PT (3) PT1889838E (cs)
SI (3) SI1889838T1 (cs)
TW (1) TWI305207B (cs)
WO (1) WO2001089457A2 (cs)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE350385T1 (de) * 2000-03-08 2007-01-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitoren
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
EP1370252A4 (en) * 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
TWI280128B (en) 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7414040B2 (en) * 2002-06-06 2008-08-19 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP4412173B2 (ja) 2002-08-14 2010-02-10 日産化学工業株式会社 トロンボポエチンレセプター活性化剤ならびにそれらの製造方法
TWI324593B (en) 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
WO2004096154A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US7753958B2 (en) * 2003-08-05 2010-07-13 Gordon Charles R Expandable intervertebral implant
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
US7820654B2 (en) * 2004-09-23 2010-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US7314887B2 (en) 2004-10-25 2008-01-01 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AU2005312585B2 (en) 2004-12-08 2012-01-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
RU2401259C2 (ru) 2004-12-14 2010-10-10 Ниссан Кемикал Индастриз, ЛТД Амидные соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина
PE20070083A1 (es) 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
TWI368617B (en) 2005-07-15 2012-07-21 Nissan Chemical Ind Ltd Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
JP5104752B2 (ja) 2005-07-20 2012-12-19 日産化学工業株式会社 ピラゾール化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
US20080286865A1 (en) * 2005-10-13 2008-11-20 Connie Lynn Erickson-Miller Methods for the Preservation of Platelet Efficacy During Storage
EP1947101A4 (en) 2005-11-07 2009-09-16 Nissan Chemical Ind Ltd HYDRAZIDE COMPOUND AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR
JP5157900B2 (ja) 2006-06-07 2013-03-06 日産化学工業株式会社 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
US7786159B2 (en) * 2006-12-01 2010-08-31 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20100160644A1 (en) * 2007-04-24 2010-06-24 Jerome Francis Hayes Novel processes of making hydroxy-1-azo-derivatives as tpo mimetics
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
WO2009048953A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thrombopoietin receptor agonist (tpora) kills acute human myeloid leukemia cells
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8236838B2 (en) 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009151862A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-17 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
US20120149749A1 (en) * 2008-10-16 2012-06-14 Michael Arning Method of treating thrombocytopenia
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
CN102448942A (zh) * 2009-04-01 2012-05-09 普利瓦赫尔瓦茨卡有限公司 艾曲波帕和艾曲波帕盐的多晶型物及其制备方法
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
EP2427053A4 (en) * 2009-05-07 2012-12-05 Glaxosmithkline Llc METHOD FOR TREATING THROMBOCYTOPENIA
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
ES2782898T3 (es) 2009-05-29 2020-09-16 Novartis Ag Métodos de administración de compuestos agonistas de la trombopoyetina
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
DK2507041T3 (da) 2009-12-01 2014-05-26 Basf Se Pultruderingsharpikssystem på basis af polyurethan
CN101805291A (zh) * 2010-04-26 2010-08-18 西北大学 1-(4-异丙苯基)-3-甲基-5-吡唑啉酮及其制备方法和应用
CN104399081A (zh) 2010-09-01 2015-03-11 诺华有限公司 Hdac抑制剂与血小板减少症药物的组合
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2012121957A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
WO2013006806A1 (en) * 2011-07-06 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Megakaryocyte progenitor cells for production of platelets
PE20142081A1 (es) * 2011-08-30 2014-12-18 Chdi Foundation Inc Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmaceuticas y metodo de uso de los mismos
EP2755955A4 (en) 2011-09-13 2015-08-19 Glenmark Generics Ltd METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED 3'-HYDRAZIN BIPHENYL-3-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS
WO2013049605A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
EP3799871B1 (en) 2011-10-11 2024-02-28 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-ones that activate pro-apototic bax
US9492430B2 (en) 2011-11-14 2016-11-15 Ligand Pharmaceuticals, Incorporated Methods and compositions associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
US9834755B2 (en) 2011-12-08 2017-12-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
SI2807165T1 (sl) 2012-01-27 2019-08-30 Universite De Montreal Pirimido(4,5-B)indol derivati in njihova uporaba pri ekspanziji hematopoetskih matičnih celic
CN103360317B (zh) * 2012-04-11 2016-12-14 齐鲁制药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
JP2015154715A (ja) * 2012-05-22 2015-08-27 国立大学法人旭川医科大学 ヒト単核球由来の新規血管再生細胞群及びその分化誘導法
US20140047572A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 University Of Rochester Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury
WO2014150252A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
EP2799425A1 (en) 2013-04-29 2014-11-05 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
WO2015029074A2 (en) 2013-09-02 2015-03-05 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
ITMI20131782A1 (it) * 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
CN104628647A (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 上海医药工业研究院 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN103819406B (zh) * 2014-03-17 2015-04-08 苏州明锐医药科技有限公司 艾曲波帕的制备方法
CN106414445B (zh) 2014-04-22 2020-07-03 蒙特利尔大学 化合物及其在扩增造血干细胞和/或造血祖细胞中的应用
CN105085276A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 艾曲波帕中间体及其制备方法和应用
CN105085287A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
CR20170061A (es) 2014-07-17 2017-07-17 Chdi Foundation Inc Métodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con vih
WO2016035018A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
CA2966150A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber
CN104829593B (zh) * 2015-03-26 2017-08-25 苏州福来兹检测科技有限公司 一种用于检测溶液中金属离子含量的有机化合物及其应用
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
CN109070493B (zh) 2016-04-21 2021-06-25 巴斯夫欧洲公司 在聚氨酯的基础上制备拉挤制品的方法
AU2017289071B2 (en) 2016-06-27 2019-11-21 The General Hospital Corp Dba Massachusetts General Hospital Stimulating platelet generation by activating mitochondrial biogenesis
EP3592793A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 Basf Se Polyurethane formulations for the production of composite elements
CN107021928B (zh) * 2017-04-01 2022-11-18 常州制药厂有限公司 艾曲波帕新的中间体及其制备方法和应用
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
EP3692021A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
CN110467531B (zh) * 2018-05-09 2022-04-19 新发药业有限公司 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
EP3802651A4 (en) * 2018-06-01 2022-05-04 Aurobindo Pharma Limited IMPROVED PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF ELTROMBOPAG OLAMINE AND ITS INTERMEDIATE PRODUCTS
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
EP3604285B1 (en) 2018-08-02 2020-06-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
WO2020143593A1 (zh) * 2019-01-08 2020-07-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的给药方案
EP3994126A1 (en) 2019-07-04 2022-05-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof
JP7083793B2 (ja) * 2019-09-10 2022-06-13 Ｊｆｅケミカル株式会社 パラターフェニルテトラカルボン酸およびパラターフェニルテトラカルボン酸二無水物の製造方法
US20210169854A1 (en) 2019-09-20 2021-06-10 Novartis Ag 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN114341112A (zh) * 2019-10-21 2022-04-12 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
WO2021078077A1 (zh) * 2019-10-21 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
BR112022010875A2 (pt) 2019-12-06 2022-08-23 Synthon Bv Comprimido deglutível revestido por película, processo para preparar o comprimido, e, uso de um comprimido
US20230025286A1 (en) 2019-12-06 2023-01-26 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN113336704B (zh) * 2021-06-11 2022-10-11 上海大学 丹参素衍生物及其制备方法和医药用途
CN114507186A (zh) * 2021-12-02 2022-05-17 天津力生制药股份有限公司 一种艾曲波帕的制备方法
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
CN116354885A (zh) * 2021-12-27 2023-06-30 苏州特瑞药业股份有限公司 一种艾曲波帕新晶型及其制备方法
WO2025140275A1 (zh) * 2023-12-25 2025-07-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代吡唑啉偶氮衍生物的磷酸酯化合物或其可药用盐

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (cs)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) * 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
US5532202A (en) * 1993-12-28 1996-07-02 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
SG47030A1 (en) * 1994-01-03 1998-03-20 Genentech Inc Thrombopoietin
KR100289201B1 (ko) 1994-02-14 2001-05-02 엘. 데이예를 카렌. 조혈 단백질과 그것의 제조를 위한 재료 및 방법
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
EA001220B1 (ru) 1995-06-07 2000-12-25 Глаксо Груп Лимитед Пептид или пептидомиметик, который связывается с рецептором тромбоэтина, фармацевтическая композиция и способ лечения
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
ES2284217T3 (es) * 1997-10-31 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Complejos metalicos novedosos.
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6750342B1 (en) * 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7026334B1 (en) * 1999-07-26 2006-04-11 Shionogi & Co., Ltd. Thiazolidine compounds and pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
ATE315934T1 (de) * 1999-09-10 2006-02-15 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin-mimetika
EP1223944B1 (en) * 1999-09-24 2007-01-03 SmithKline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2001034585A1 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
EP1104674A1 (de) 1999-11-10 2001-06-06 Curacyte AG O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AR030273A1 (es) * 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US6642265B1 (en) * 2000-09-08 2003-11-04 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
AU2002239718A1 (en) 2000-12-19 2002-07-01 Ligand Pharmaceuticals Thrombopoietin mimetics
EP1351979B1 (en) 2000-12-21 2008-01-16 Smithkline Beecham Corporation Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
KR20040025891A (ko) 2001-01-26 2004-03-26 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 트롬보포이에틴 수용체 효현작용을 갖는 할로겐 화합물
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
US6560161B1 (en) * 2001-08-30 2003-05-06 Micron Technology, Inc. Synchronous flash memory command sequence
EP1450791A1 (en) 2001-11-30 2004-09-01 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
WO2003074550A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
TWI280128B (en) 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7414040B2 (en) * 2002-06-06 2008-08-19 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
TWI324593B (en) * 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
AU2003297925A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2004096154A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
US7314887B2 (en) * 2004-10-25 2008-01-01 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
US20080286865A1 (en) * 2005-10-13 2008-11-20 Connie Lynn Erickson-Miller Methods for the Preservation of Platelet Efficacy During Storage
US7786159B2 (en) * 2006-12-01 2010-08-31 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OLSZEWSKI ET AL.:. Potential photoaffinity labels for tubulin. Synthesis and evaluation of diazocyclohexadienone and azide analogs of cholchicine, combretastatin and 3,4,5-trimethoxybiphenyl, JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY vol. 59, 1994, , pages 4285 -4296 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY2010012I2 (el) 2020-05-29
US20080090996A1 (en) 2008-04-17
DE60140224D1 (de) 2009-11-26
HK1055561A1 (en) 2004-01-16
EP1889838B1 (en) 2009-10-14
SI1864981T1 (sl) 2009-12-31
KR20030060773A (ko) 2003-07-16
DK1864981T3 (da) 2009-09-07
DE60139354D1 (de) 2009-09-03
KR20070087255A (ko) 2007-08-27
BR0111116A (pt) 2003-04-08
BE2010C018I2 (cs) 2020-08-20
HU227476B1 (en) 2011-07-28
NO20025566L (no) 2003-01-22
CY2010012I1 (el) 2012-01-25
US20070179192A1 (en) 2007-08-02
JP2003534257A (ja) 2003-11-18
SI1294378T1 (sl) 2008-02-29
HUP0302257A2 (hu) 2003-10-28
CN100423721C (zh) 2008-10-08
IL193619A0 (en) 2009-02-11
BRPI0111116B8 (pt) 2021-05-25
NO2010017I1 (no) 2010-09-20
US7648971B2 (en) 2010-01-19
NZ533308A (en) 2005-10-28
NZ522474A (en) 2004-10-29
IL193618A0 (en) 2009-02-11
HK1056114A1 (zh) 2004-02-06
DK1889838T3 (da) 2010-02-08
KR100847172B1 (ko) 2008-07-17
DE122010000037I1 (de) 2011-01-27
CY1109435T1 (el) 2014-08-13
EP1294378A2 (en) 2003-03-26
PT1294378E (pt) 2008-01-09
ES2328179T3 (es) 2009-11-10
DE60130760D1 (de) 2007-11-15
NO324246B1 (no) 2007-09-17
AR030696A1 (es) 2003-09-03
US20080090787A1 (en) 2008-04-17
WO2001089457A3 (en) 2002-03-07
MY136707A (en) 2008-11-28
US7473686B2 (en) 2009-01-06
HUP0302257A3 (en) 2007-03-28
CN101343251A (zh) 2009-01-14
NO2010017I2 (no) 2012-06-11
ATE445606T1 (de) 2009-10-15
MXPA02011621A (es) 2004-05-17
CN1444477A (zh) 2003-09-24
CN101343251B (zh) 2011-11-09
FR10C0034I1 (cs) 2010-06-08
HU230487B1 (hu) 2016-08-29
JP4546919B2 (ja) 2010-09-22
IL152988A (en) 2009-02-11
ES2334843T3 (es) 2010-03-16
US20090176973A1 (en) 2009-07-09
WO2001089457A2 (en) 2001-11-29
PL359270A1 (en) 2004-08-23
NO2020040I1 (no) 2020-11-19
US20080214640A1 (en) 2008-09-04
EP1294378B1 (en) 2007-10-03
CN101343250B (zh) 2011-09-21
HU0800310D0 (en) 2008-07-28
PL218617B1 (pl) 2015-01-30
AU2001274938B2 (en) 2006-01-19
IL152988A0 (en) 2003-06-24
US7332481B2 (en) 2008-02-19
IL193617A0 (en) 2009-02-11
CY1109730T1 (el) 2014-09-10
PT1864981E (pt) 2009-08-31
CA2411468A1 (en) 2001-11-29
PT1889838E (pt) 2010-01-19
HU230387B1 (hu) 2016-03-29
US20090155203A1 (en) 2009-06-18
PL393259A1 (pl) 2011-07-04
US20070129338A1 (en) 2007-06-07
SI1889838T1 (sl) 2010-02-26
EP1864981B8 (en) 2009-11-11
CA2411468C (en) 2008-04-15
US7439342B2 (en) 2008-10-21
CY1107087T1 (el) 2012-01-25
PL216528B1 (pl) 2014-04-30
CN101343250A (zh) 2009-01-14
US7452874B2 (en) 2008-11-18
CN101342169A (zh) 2009-01-14
JP3813875B2 (ja) 2006-08-23
HU0800710D0 (en) 2009-01-28
US7790704B2 (en) 2010-09-07
CZ20023852A3 (cs) 2003-05-14
EP1864981A1 (en) 2007-12-12
HK1113057A1 (en) 2008-09-19
US20040019190A1 (en) 2004-01-29
EP1294378A4 (en) 2004-01-28
EP1889838A1 (en) 2008-02-20
HK1117825A1 (en) 2009-01-23
US7160870B2 (en) 2007-01-09
TWI305207B (en) 2009-01-11
US20090176746A1 (en) 2009-07-09
LU91681I2 (fr) 2010-06-21
IL193617A (en) 2013-06-27
BR0111116B1 (pt) 2013-10-08
US7335649B2 (en) 2008-02-26
AU2001274938C1 (en) 2006-09-28
DK1294378T3 (da) 2008-01-28
NO20025566D0 (no) 2002-11-20
FR10C0034I2 (fr) 2011-04-29
AR066036A2 (es) 2009-07-22
DE60130760T2 (de) 2008-07-17
ATE374772T1 (de) 2007-10-15
KR100798568B1 (ko) 2008-01-28
LU91681I9 (cs) 2019-01-03
JP2006137764A (ja) 2006-06-01
HUP0800710A2 (hu) 2003-10-28
ES2294000T3 (es) 2008-04-01
US7674887B2 (en) 2010-03-09
EP1864981B1 (en) 2009-07-22
AU7493801A (en) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303176B6 (cs) Trombopoetinové mimetikum, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití tohoto mimetika
AU2001274938A1 (en) Thrombopoietin mimetics
JP2006501164A (ja) トロンボポエチン疑似体
US20130078213A1 (en) Thrombopoietin mimetics
HK1113057B (en) Thrombopoietin mimetics
HK1117825B (en) Thrombopoietin mimetics