KR20130101519A - Ｈｄａｃ 억제제와 혈소판감소증 약물의 조합물 - Google Patents

Ｈｄａｃ 억제제와 혈소판감소증 약물의 조합물 Download PDF

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피터 위즈덤 아타드자
리키 웨인 존스톤
헨리 마일즈 프린스
마크 존 비쉬톤
시몬 제임스 해리슨
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 특히 증식성 질환의 치료에 사용하기 위해 동시에, 함께, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한,
(a) HDAC 억제제; 및
(b) 항-혈소판감소증 약물
을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제품, 또는 이러한 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＤＡＣ 억제제와 혈소판감소증 약물의 조합물{COMBINATION OF HDAC INHIBITORS WITH THROMBOCYTOPENIA DRUGS}
본 발명은 특히 증식성 질환, 예컨대 암, 고형 종양 암 또는 혈액 암, 예컨대 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 (MM), 호지킨(Hodgkin) 질환, 골수이형성 증후군 (MDS) 또는 급성 골수모구성 백혈병 (AML)에 사용하기 위해 동시에, 함께, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한,
(a) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACi); 및
(b) 혈소판감소증 (TCP)의 치료를 위한 약물
을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물 및 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 약물을 투여받는 환자에서의 혈소판감소증의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 추가로, 이러한 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품에 관한 것이다.
히스톤의 가역적 아세틸화는 DNA로의 전사 인자의 접근성을 변경함으로써 작용하는 유전자 발현의 주요한 조절자이다. 정상 세포에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 함께 히스톤의 아세틸화 수준을 조절하여 균형을 유지한다. HDA의 억제는 고아세틸화(hyperacetylation)된 히스톤의 축적을 초래하며, 이는 다양한 세포 반응을 일으킨다. HDAC의 억제제 (HDACi)는 암 세포에 대한 이들의 치료 효과에 대해 연구되어 왔다. HDACi 연구 분야에서의 최근 진전으로 인해, 종양의 치료에 적합하며 매우 효능이 높으면서도 안정한 활성 화합물이 제공되었다.
축적된 증거는 HDACi가 여타 화학요법제와 조합하여 사용되는 경우에 훨씬 더 효능이 높음을 제시한다. 효능 및 안전성 둘 모두에 대해 상승작용적 및 상가작용적 이점이 존재한다. 화학요법제와 HDACi의 조합물의 치료 효과는 조합물 내 각 성분의 더 낮은 안전한 투여량 범위를 초래할 수 있다.
본 발명은 증식성 질환을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시키기 위한, 혈소판감소증 (TCP) 치료용 약물과의 HDACi의 제약 조합물에 관한 것이다. "증식성 질환"은 고형 종양 암 또는 혈액 암 (예컨대, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 질환, 골수이형성 증후군 (MDS) 또는 급성 골수모구성 백혈병 (AML)) 둘 모두를 포함한다. 바람직하게는, 증식성 질환은 다발성 골수종, MDS 및/또는 AML이다. 보다 바람직하게는, 증식성 질환은 다발성 골수종이다.
HDAC 억제제는, 특히 HDAC-유도된 혈소판감소증을 겪고 있는 환자에서 항-혈소판감소증 약물과 조합하여 사용하는 경우에 효과적이다. 바람직한 HDAC 억제제에는 파노비노스타트 및 보리노스타트가 포함된다. 파노비노스타트가 가장 바람직하다. HDAC 억제제는 임의로 추가의 활성제, 예컨대 프로테오좀 억제제, 항-대사물질, 및 다발성 골수종, MDS 및/또는 AML의 치료에 효과적인 약물과 조합하여 사용될 수 있다. HDACi와 조합하여 사용하기에 바람직한 약물에는 보르테조밉 및 덱사메타손이 포함된다. 바람직한 항-대사물질에는 5-아자시티딘 및/또는 데시타빈이 포함된다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 항-TCP 약물은 트롬보포이에틴 (TPO) 모방체, 바람직하게는 로미플로스팀 및/또는 엘트롬보팍을 포함한다.
본 발명에 따른 하나의 바람직한 방법에서, 다발성 골수종 약물로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 항-혈소판감소증 약물의 조합물의 용도가 제공된다. 용어 "용도"는 또한 치료 방법을 포함할 수 있으며, 예를 들어 보르테조밉, 보다 바람직하게는 덱사메타손과 조합한 파노비노스타트의 투여를 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 파노비노스타트를 5-아자시티딘 및/또는 데시타빈과 함께 투여하는 것을 포함하는, MDS 및/또는 AML의 치료 방법이 제공된다.
도 1은 혈소판 아폽토시스에 대한 효과의 부족을 나타낸다.
도 2는 HDACi-유도된 혈소판감소증이 혈소판 생성 이상의 결과일 가능성이 높다는 증거를 제공한다.
도 3은 TPO-모방체가 파노비노스타트-유도된 혈소판감소증의 완화에 효과적이라는 증거를 제공한다.
도 4는 TPO-모방체가 로미뎁신-유도된 혈소판감소증의 완화에 효과적이라는 증거를 제공한다.
본 발명은 증식성 질환, 바람직하게는 혈액 암, 보다 바람직하게는 MDS 또는 AML, 가장 바람직하게는 다발성 골수종의 진행을 지연시키거나 또는 이를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 증식성 질환의 치료에 효과적인 약물의 투여를 TCP의 치료에 효과적인 약물의 투여와 조합한다. 바람직하게는, 상기 방법은 HDACi의 투여를 항-TCP 약물의 투여와 조합한다. 보다 바람직하게는, 상기 방법은 HDACi의 투여를 항-TCP 약물의 투여와 조합하며, 추가의 항-암 약물, 예컨대 항-대사물질의 투여와 추가로 조합한다. 본원에 사용된 용어인 질환의 "진행의 지연"은 임의의 치료의 부재시에 관찰되거나 또는 예상되는 진행에 관한 것이다.
HDAC 억제제
본 발명의 한 실시양태는 유효량의 하기 화학식 I의 히드록사메이트의 HDACi또는 이의 제약상 허용되는 염을 항-TCP 약물과 조합하여 증식성 질환, 바람직하게는 다발성 골수종 진행의 지연 또는 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환의 진행의 지연 또는 이의 치료를 위한 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H; 할로; 또는 직쇄 C1-C6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며, 여기서 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환체는 알킬 치환체에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환되고;
R2는 H; C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬알킬; 시클로알킬알킬, 예를 들어 시클로프로필메틸; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬, 예를 들어 벤질; 헤테로아릴알킬, 예를 들어 피리딜메틸; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6; 아미노 아실; HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬; 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 H; C1-C6알킬; 아실; 또는 아실아미노이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께, C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내거나, 또는
R2는 그가 결합합 질소와 함께 그리고 R3은 그가 결합한 탄소와 함께, C4-C9헤테로시클로알킬; 헤테로아릴; 폴리헤테로아릴; 비-방향족 폴리헤테로사이클; 또는 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고;
R5는 H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아실; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬, 예를 들어 벤질; 헤테로아릴알킬, 예를 들어 피리딜메틸; 방향족 폴리사이클; 비-방향족 폴리사이클; 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리사이클; 폴리헤테로아릴; 비-방향족 폴리헤테로사이클; 및 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택되며, n1이 1 내지 6인 경우, 각각의 탄소 원자는 임의로 그리고 독립적으로 R3 및/또는 R4로 치환될 수 있고;
X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 H; 할로; C1-C4알킬, 예컨대 CH3 및 CF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9; CN; 및 NR10R11로부터 선택되고;
R6은 H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 시클로알킬알킬, 예를 들어 시클로프로필메틸; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬, 예를 들어 벤질 및 2-페닐에테닐; 헤테로아릴알킬, 예를 들어 피리딜메틸; OR12; 및 NR13R14로부터 선택되고;
R7은 OR15; SR15; S(O)R16; SO2R17; NR13R14; 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8은 H; OR15; NR13R14; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬, 예를 들어 벤질; 및 헤테로아릴알킬, 예를 들어 피리딜메틸로부터 선택되고;
R9는 C1-C4알킬, 예를 들어 CH3 및 CF3; C(O)-알킬, 예를 들어 C(O)CH3; 및 C(O)CF3으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 H; C1-C4알킬; 및 -C(O)-알킬로부터 선택되고;
R12는 H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬알킬; 아릴; 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리사이클; 헤테로아릴; 아릴알킬, 예를 들어 벤질; 및 헤테로아릴알킬, 예를 들어 피리딜메틸로부터 선택되고;
R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬, 예를 들어 벤질; 헤테로아릴알킬, 예를 들어 피리딜메틸; 아미노 아실로부터 선택되거나, 또는
R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께, C4-C9헤테로시클로알킬; 헤테로아릴; 폴리헤테로아릴; 비-방향족 폴리헤테로사이클; 또는 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클이고;
R15는 H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 폴리헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17은 C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 방향족 폴리사이클; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택되는 정수이고;
Z는 O; NR13; S; 및 S(O)로부터 선택된다. 상기 조합은 세포 증식을 약화시키는 항-암 약물, 예컨대 항-대사물질의 투여를 임의로 더 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 염에는 적합한 경우, 제약상 허용되는 염기 부가염 및 산 부가염, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 부가염 및 아미노산 부가염 및 술포네이트 염이 포함된다. 산 부가염에는 무기산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트; 및 유기산 부가염, 예컨대 알킬 술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트가 포함된다. 락테이트 염이 바람직하다. 금속 염의 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염, 알루미늄 염 및 아연 염이 있다. 암모늄 염의 예에는 암모늄 염 및 테트라메틸암모늄 염이 있다. 유기 아민 부가염의 예에는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이 있다. 아미노산 부가염의 예에는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산 및 라이신과의 염이 있다. 술포네이트 염에는 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 술폰산 염이 포함된다.
한 실시양태에서, 다시노스타트는 HDACi이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, HDACi는 파노비노스타트 (즉, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 화학식 III
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(파노비노스타트로도 공지되어 있음)의 그의 락테이트 염이다. 또한, 본 발명은 히드록사메이트가 아닌 HDAC 억제제의 사용으로 확장된다. 예를 들어, 본 발명은 바이시클릭 테트라펩티드인 이스토닥스(Istodax)® (로미뎁신) 및 수베로일아닐리드 히드록삼산인 졸린자(Zolinza)® (보리노스타트)의 사용을 포함한다.
항- TCP 약물
본 발명은 혈액 암의 치료를 위한, HDACi와의 항-혈소판감소증 약물의 조합을 고려한다. "항-혈소판감소증 약물"은 트롬보포이에틴 (TPO) (재조합 TPO 및 PEG화된 인간 거핵구 성장 및 발달 인자 (PEG-rhMGDF) 포함) 및, TPO 수용체의 효능제로서 TCP를 효과적으로 치료하도록 고안된 이른바 TPO 모방체를 포함한다. TPO 모방체는 비-펩티드 분자 및 펩티드 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 엔플레이트(Nplate)® (로미플로스팀; AMG 531로도 공지되어 있음)는 가장 잘 개발된 TPO 모방체 중 하나이고, TPO 수용체-결합 펩티드 및 IgG1 항체의 Fc 도메인의 융합 단백질이다. 엘트롬보팍은 하나의 예시적인 비-펩티드 TPO 모방체이다.
추가의 적합한 TPO 모방체는 미국 특허 제7,160,870호에 개시되어 있다 (예를 들어, 3'-{N'-[3-시클로프로필-1-(3,4-디메틸페닐)-5-옥소-1,5-디히드로피라졸-4-일리덴]히드라지노}-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산; [1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산; 3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,5-디히드로피라졸-4-일리덴]히드라지노}-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산; 3-{N'-[1-(3,4-디메틸페닐)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로피라졸-4-일리덴]히드라지노}-2-히드록시-3'-테트라졸-5-일비페닐; 3'-{N'-1-(3,4-디메틸페닐)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로피라졸-4-일리덴]히드라지노}-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산; 3'-{N'-[1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로피라졸-4-일리덴]히드라지노}-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산; 3'-{N'-[1-(3,4-디메틸페닐)-3-에틸-5-옥소-1,5-디히드로피라졸-4-일리덴]히드라지노}-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산; 및 3-{N'-[1-(3,4-디메틸페닐)-3-에틸-5-옥소-1,5-디히드로피라졸-4-일리덴]히드라지노}-2-히드록시-3'-테트라졸-5-일비페닐 및 바람직하게는 3'-{N'-[1-(3,4-디메틸페닐)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로피라졸-4-일리덴]히드라지노}-2'-히드록시비페닐-3-카르복실산, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 에스테르).
본원에 언급된 바와 같이, HDACi 및 항-TCP 의약의 조합물은 추가의 의약, 바람직하게는 항-암 약물과 추가로 조합될 수 있다. 보다 바람직하게는, 항-암 약물은 혈액 암, 예컨대 다발성 골수종, MDS 및/또는 AML의 치료에 효과적인 약물이다. 이러한 약물은 항-대사물질, 예컨대 비다자(Vidaza)® (5-아자시티딘) 및/또는 다코젠(Dacogen)® (데시타빈) 및 프로테오좀 억제제, 예컨대 벨케이드(Velcade)® (보르테조밉)를 포함할 수 있다.
혈소판감소증은 혈소판의 양이 비정상적으로 낮은, 예컨대 1 마이크로리터 당 50,000개 미만의 혈소판을 갖거나 또는 특정 인구 집단에 대한 정상적인 (평균값 또는 중앙값의) 혈소판 계수값의 2.5 백분위수보다 더 낮은 임의의 장애이다. TCP는 많은 유발요인을 갖지만, HDACi-유도된 TCP의 근원적인 병인론은 밝혀지지 않았다. 본 발명자들은, HDACi-유도된 TCP가 당업계에서 흔히 믿어지던 골수억제, 골수파괴 또는 감소된 혈소판 수명 (예를 들어, 아폽토시스) 때문이 아니고, 거핵구로부터의 혈소판 생성 또는 혈소판 방출의 감소로 인한 것이라는 것을 발견했다. 따라서, 이론에 고정되거나 또는 얽매이지 않으면서, 본 발명은 HDACi 치료에서 관찰되는 TCP를 특히 혈소판 생성에 대해 다루는 항-TCP 약물을 이용하여 치료하는 것을 제공한다. 이러한 방식으로, 가장 통상적인 항-TCP 약제의 투여와 함께 관찰되는 부작용을 억제하거나 또는 방지할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, TCP를 치료하기 위한 약물은 엘트롬보팍 또는 로미플로스팀이다. 바람직한 실시양태에서, 엘트롬보팍 또는 로미플로스팀은 HDACi (예컨대, 파노비노스타트) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용된다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료에 항-혈소판감소증 약물과 조합하여 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, HDAC 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 에스테르의 용도를 제공한다.
"조합"은 소정량의 HDAC 억제제의 투여를 소정량의 항-혈소판감소증 약물의 투여와 조합하여, HDAC 억제제가 항-혈소판감소증 약물의 개별적, 동시적 또는 순차적 투여 없이 투여되는 경우에는 얻을 수 없는 상승작용 효과가 존재하도록 하는 것을 지칭한다. 항-혈소판감소증 약물의 투여는 연속적, 순차적 또는 간헐적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "의약"은 본 발명의 조합물을 포함하는 단일 제제로 제한되어서는 안되며, 본 발명의 조합물의 활성제를 개별 투여 형태로 투여하는 것을 포함하는 요법 또는 치료로 개방되어야 한다.
바람직하게는, 조합은 소정량의 HDAC 억제제의 투여를 소정량의 항-혈소판감소증 약물의 투여와 조합하여, 하기의 경우에는 얻을 수 없는 상승작용적인 항-증식성 효과 및/또는 클론원성 세포 사멸 효과가 존재하도록 하는 것을 지칭한다:
a) 항-TCP 약물의 투여 전에, 동시에, 이어서 HDAC 억제제가 투여되지 않는 경우 (여기서, 투여는 연속적, 순차적 또는 간헐적일 수 있음);
b) HDAC의 투여 전에, 동시에 또는 이어서 항-혈소판감소증 약물이 투여되지 않는 경우 (여기서, 투여는 연속적, 순차적 또는 간헐적일 수 있음).
따라서,
(a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있는 HDAC 억제제 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체; 및
(b) 항-혈소판감소증 약물
을 포함하는 조합물은, 이후부터 본 발명의 조합물로서 지칭될 것이다.
HDACi와 항-TCP 약제 간의 상승효과가 관찰되어, HDACi 공동-치료의 부재 시에 요구되는 것보다 보다 저용량의 항-TCP가 TCP 치료에서 효과적이게 할 수 있다. 예를 들어, 권장 용량의 로미플로스팀의 범위는 1 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 이에 따라, 서로에 대한 항-혈소판감소증 약물 및 HDAC 억제제의 투여량은 바람직하게는 상승효과적인 비율을 갖는다. 본 발명의 한 실시양태에서, HDACi 공동-치료는 5% 또는 10%만큼, 바람직하게는 15% 또는 20%만큼, 가장 바람직하게는 30% 또는 40%만큼 TCP의 유효 투여량을 감소시킬 수 있다.
반대로, TCP 공동-치료의 부재시에 요구되는 것보다 보다 저용량의 HDACi가 암의 치료에 효과적이게 할 수 있는 상승효과가, HDACi와 항-TCP 간에 또한 관찰될 수 있다. 예를 들어, 권장 용량의 파노비노스타트는 1주에 3회 20 내지 40 mg 또는 15 mg/kg 내지 20 mg/kg으로 나타낼 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 항-TCP 공동-치료는 파노비노스타트의 유효 투여량을 5% 또는 10%만큼, 바람직하게는 15% 또는 20%만큼, 가장 바람직하게는 30% 내지 40%만큼 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 로미플로스팀의 공동-투여는 파노비노스타트의 유효 용량을 20 mg/kg에서 15 mg/kg로 감소시킬 수 있다.
또한, HDACi를 항-TCP 약제와 조합하여 사용하는 경우에, HDACi와 추가의 약물 간의 상승효과가 관찰될 수 있다. 예를 들어, 파노비노스타트와 덱사메타손 간의 상승효과가 관찰되어, 덱사메타손 공동-치료의 부재 시에 요구되는 것보다 보다 저용량의 HDACi가 다발성 골수종의 치료에서 효과적이게 할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 추가의 약물, 예컨대 덱사메타손과의 추가의 조합은 HDACi의 유효 투여량을 5% 또는 10%만큼, 바람직하게는 15% 또는 20%만큼, 가장 바람직하게는 30% 내지 40%만큼 감소시킬 수 있다.
본 발명의 조합에서, HDAC 억제제 및 제약상 허용되는 염 및 전구약물 유도체는 바람직하게는, 적절한 제약상 유효량의 활성 성분을, 투여용으로 적합한 무기 또는 유기성 고체 또는 액체의 제약상 허용되는 담체와 임의로 함께 또는 이와 혼합하여 함유하는 제약 제제의 형태로 사용된다. 바람직하게는, HDAC 제약 조성물은 경구 투여용으로 적합화된다.
HDACi 및 항-TCP 제약 조성물은 개별적으로 또는 조합하여, 예를 들어 장내용 (예컨대 경구용, 직장용, 에어로졸 흡입용 또는 비강 투여용) 조성물, 비경구용 (예컨대, 정맥내 또는 피하 투여용) 조성물, 또는 경피 투여용 (예를 들어, 수동성 또는 이온영동성) 조성물, 또는 국소 투여용 조성물일 수 있다.
제조
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 임의의 방식으로 제조될 수 있으며, 이는 치료 유효량의 하나 이상의 약리학적으로 활성인 조합 파트너를 단독으로 또는 특히 장내 또는 비경구 적용에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)로의 장내 투여 (예컨대, 경구 또는 직장 투여) 및 비경구 투여에 적합한 제약 조성물이다.
신규한 본 제약 조성물은 예를 들어 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 활성 성분을 함유한다. 장내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 뿐만 아니라 앰플의 형태이다. 달리 명시하지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 복수의 투여 단위의 투여에 의해 필요한 유효량에 도달할 수 있기 때문에, 유효량이 개별 용량의 각 투여 형태에 함유된 조합 파트너의 단위 함량 그 자체로 이루어질 필요는 없다는 것을 알 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에 있어서, 임의의 통상적인 제약 매질, 예컨대 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제; 또는 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우에는 (고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직함) 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 이용될 수 있다. 정제 및 캡슐의 투여 용이성 때문에, 이들은 고체 제약 담체가 명백히 이용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이다.
본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 조합 파트너가 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고, 성분들은 개별적으로 또는 고정된 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 진행을 지연시키거나 또는 이를 치료하는 방법은
(i) 제1 조합 파트너의 투여; 및
(ii) 제2 조합 파트너의 투여
를 포함할 수 있으며, 여기서 조합 파트너는 공동의 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량 또는 주 1회 투여량으로 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 요법 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 투여될 수 있거나 또는 함께 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 항-혈소판감소증 약물은 전-치료로서, 즉 HDACi를 이용한 치료가 시작되기 전에 주어지며, 항-혈소판감소증 약물이 단독으로 규정 시간 동안 환자에게 투여된다.
투여
또한, 용어 "투여하다"는 HDAC 억제제 또는 항-TCP 약물의 전구-약물 (생체내에서 조합 파트너 그 자체로 전환됨)의 사용 또한 포함한다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 동시적 또는 교차적 치료의 요법을 포함하는 것으로서 이해되어야 하며, 용어 "투여하다"는 그에 따라 해석되어야 한다.
온혈동물이 인간인 경우, 화학식 I의 화합물의 투여량은 바람직하게는 1일 100 내지 1,500 mg의 범위, 예를 들어 200 내지 1,000 mg/일, 예컨대 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1,000 mg/일의 적절한 용량으로, 1일 1회 또는 2회 용량으로 투여된다. 사멸 수용체 리간드의 적절한 투여량 및 투여 빈도는 치료할 징후의 성질 및 중증도, 목적하는 반응, 환자의 상태 등과 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
HDAC 억제제의 특정 투여 방식 및 투여량은 주치의에 의해 환자의 특정사항, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 활동 수준 등을 고려하여 선택될 수 있다. 유사하게, HDAC 억제제의 투여량은 다양한 인자, 예컨대 활성 성분의 효과 및 작용 지속기간, 투여 방식, 이온화 방사선의 효과 및 작용 지속기간, 및/또는 치료할 대상체의 성별, 연령, 체중 및 개별 상태에 따라 달라질 수 있다.
이온화 방사선의 투여량은 다양한 인자, 예컨대 이온화 방사선의 효과 및 작용 지속기간, 투여 방식, 투여 위치, HDAC 억제제의 효과 및 작용 지속기간, 및/또는 치료할 대상체의 성별, 연령, 체중 및 개별 상태에 따라 달라질 수 있다. 이온화 방사선의 투여량은 일반적으로 방사선 흡수 용량, 시간 및 분율에 관하여 규정되며, 이는 주치의에 의해 주의하여 규정되어야 한다.
본 발명의 바람직한 한 실시양태에서, 조합물은 항-혈소판감소증 약물, 예컨대 엘트롬보팍 및 상기 화학식 III의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 조합물은 항-혈소판감소증 약물, 예컨대 로미플로스팀 및 상기 화학식 III의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 둘 모두의 실시양태에서, 조합은 세포 증식을 억제하는 약물, 예컨대 보르테조밉의 우선적인 투여를 추가로 포함할 수 있다.
게다가 본 발명은, 증식성 질환에 대해 공동으로 치료 효과적인 방식으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 갖는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 조합 파트너는 또한 이들의 제약상 허용되는 염의 형태로도 존재할 수 있다. 조합물은 혈소판감소증 또는 이의 관련 증상을 억제하는 방식으로 작용할 수 있다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 진행의 지연 또는 치료를 위한 그리고 증식성 질환의 진행의 지연 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
실시예
하기의 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 의도되어서는 안된다:
실시예 1 : 호지킨 림프종 환자에서의 엘트롬보팍과의 화학식 III 의 화합물의 조합
호지킨 림프종을 가진 환자에게 권장 투여량의 화합물 III을 투여하였다. 환자의 혈소판 계수값이 보다 낮아지기 시작하였다. 이어서, 환자에게 엘트롬보팍을 투여하였고, 환자의 혈중 혈소판 계수값은 허용가능한 수준으로 상승하기 시작하였다.
실시예 2 : 호지킨 림프종 환자에서의 엘트롬보팍과의 화학식 III 의 화합물의 조합
호지킨 림프종을 가진 환자를 혈소판감소증에 대해 시험하였다. 환자는 낮은 혈구 계수값 또는 혈소판감소증에 대한 바이오마커를 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물 III을 엘트롬보팍과 함께 이용하는 요법을 환자에 시행하였다. 환자에서 혈소판감소증이 발생하지 않았다.
실시예 3 : 다발성 골수종 환자에서의 엘트롬보팍과의 화학식 III 의 화합물의 조합
다발성 골수종을 가진 환자에게 권장 투여량의 화합물 III을 투여하였다. 환자의 혈소판 계수값이 보다 낮아지기 시작하였다. 이어서, 환자에게 엘트롬보팍을 투여하였고, 환자의 혈중 혈소판 계수값이 허용가능한 수준으로 상승하기 시작하였다.
실시예 4 : 다발성 골수종 환자에서의 엘트롬보팍과의 화학식 III 의 화합물의 조합
호지킨 림프종을 가진 환자를 혈소판감소증에 대해 시험하였다. 환자는 낮은 혈구 계수값 또는 혈소판감소증에 대한 바이오마커를 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물 III을 엘트롬보팍과 함께 이용하는 요법을 환자에 시행하였다. 환자에서 혈소판감소증이 발생하지 않았다.
실시예 5 : 혈소판 제거 분석 및 망상 혈소판 염색
마우스에게 인산-완충 식염수 (PBS) 및 10% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중의 NHS-바이오틴 600 ㎍을 1시간 간격을 두고 2회 정맥내 (IV) 주사하였다. 다양한 시점에서, 말초 혈액을 꼬리로부터 단리하고, 혈액 1 ㎕를 PBS 및 10 mM EDTA 중에서 2회 세척하였다. 혈소판을 빙상에서 30분 동안 피코에리트린-접합된 래트 항-CD41 및 알로피코시아닌-접합된 스트렙타비딘 (APC-A)으로 염색하였다. 샘플을 다시 세척하고, 0.125 ㎍/ml 티아졸 오렌지 (RNA-고함유 혈소판에서 흡수가 증가되며, 신생의 망상 혈소판 분획을 염색시킴)와 함께 90분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 유세포분석을 LSR 유세포분석기 상에서 실행하였다. 바이오틴화된 혈소판의 수를 시간에 대해 플라팅하여, 선형 외삽법에 의해 수명의 추정값을 얻은 한편, 티아졸 오렌지-양성인 비-바이오틴화된 혈소판의 수는 새로운 혈소판 생성에 대한 추정값을 제공하였다.
실시예 6 : HDACi -유도된 혈소판감소증은 직접적인 혈소판 아폽토시스에 기인하지 않음
직접적인 혈소판 아폽토시스가 HDACi-유도된 TCP의 원인이 아님을 추가로 확인하기 위해, HDACi로 처리한 마우스에 NHS-바이오틴을 IV 주사함으로써, 마우스에서 쥣과동물 혈소판 수명을 평가하였다. 이어서, 마우스를 10 mg/kg 파노비노스타트 또는 1 mg/kg 로미뎁신으로 (매일 IP) 또는 비히클로 7일 동안 처리하고, 말초 혈액 중 바이오틴화된 혈소판의 수를 측정하였다. 소정 시간에 걸친 표지된 혈소판의 감소는 파노비노스타트- 또는 로미뎁신-처리된 마우스와 비교하여 비히클-처리된 마우스에 대해 유사하게 유지되었다. 반대로, 바이오틴화된 혈소판의 수는 마우스를 ABT-737로 처리한 후 급속하게 감소하였다 (상기 화합물의 투여 후 2시간에 혈소판 수의 50% 감소가 나타났음). ABT-737은 Bcl-xL을 억제하여 직접적인 혈소판 아폽토시스를 유발하는 BH3 모방체이다. 거핵구 절개에 의해 TCP를 유도할 수 있는 화학요법제인 카보플라틴은 혈소판 수명에 영향을 미치지 않았다 (도 1). 거핵구는 골수 내에 존재하는 혈소판의 생성을 담당하는 조혈 세포이다.
실시예 7 : HDACi -유도된 혈소판감소증은 혈소판 생성의 감소에 기인함
혈소판 생성을 평가하기 위해, C57BL/6 마우스를 파노비노스타트, 카보플라틴 및 ABT-737로 처리하고, RNA-함유 혈소판 분획 (즉, 새로운 혈소판)을 티아졸 오렌지로 염색하여 측정하였다 (도 2). 비히클-처리된 마우스에서의 새로운 망상 혈소판의 수는 6일의 실험 기간에 걸쳐 비교적 일정하게 유지되었다. 반대로, 파노비노스타트를 이용한 처리는 망상 혈소판의 절대수를 극적으로 감소시켰다. 혈소판 계수값은 실험 과정 전체에 걸쳐 기준선 훨씬 아래로 유지되었다. ABT-737은 혈소판 아폽토시스의 신속한 유도에 대한 보상 반응으로서 새로운 혈소판의 생성에서의 상당한 증가를 유발하였다. 마우스를 카보플라틴으로 처리하는 것은 처리 초기 4일 동안은 새로운 혈소판 생성에 유의하게 영향을 미치지 않았지만, 망상 혈소판의 절대수는 처리 시작 후 6일에 유의하게 감소하였다. 이러한 데이터를 함께 취합하여 보면, ABT-737, 카보플라틴 및 파노비노스타트는 상이한 메커니즘을 통해 TCP를 매개함을 나타낸다. 본 발명자들은, HDACi-유도된 TCP가 각각 카보플라틴 및 ABT-737을 이용한 경우에 나타난 바와 같은 골수제거 또는 직접적인 혈소판 아폽토시스보다는, 거핵구로부터의 불충분한 혈소판 생성 또는 불량한 혈소판 방출에 기인하는 것이라는 가설을 세웠다.
실시예 7 : 파노비노스타트와 로미플로스팀의 조합
야생형 C57BL/6 마우스를 10 mg/kg 파노비노스타트로 (매일 IP) (이는 이전의 결과와 일관되게, 12일 기간에 걸쳐 지속적인 TCP를 유발함) 또는 3일 및 6일에 TPO-모방체 AMP-4 20 ㎍/kg으로 처리하였다. TPO-모방체의 투여가 TCP를 완화시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 파노비노스타트-처리한 마우스 중 일부를 0일 및 6일에 20 ㎍/kg AMP-4로 공동-처리하였다 (도 3). AMP-4는, 로미플로스팀과 동일한 결합 펩티드를 갖지만 쥣과동물 Fc 수용체를 갖는 또다른 TPO 모방체이다.
실시예 8 : 로미뎁신과 로미플로스팀의 조합
유사하게, 야생형 C57BL/6 마우스를 10 mg/kg 로미뎁신으로 (매일 IP) (이는 이전의 결과와 일관되게, 12일 기간에 걸쳐 지속적인 TCP를 유발함) 또는 3일 및 6일에 TPO-모방체 AMP-4 20 ㎍/kg으로 처리하였다. TPO-모방체의 투여가 TCP를 완화시킬 수 있는지를 결정하기 위해, 로미뎁신-처리한 마우스 중 일부를 0일 및 6일에 20 ㎍/kg AMP-4로 공동-처리하였다 (도 4). AMP-4는, 로미플로스팀과 동일한 결합 펩티드를 갖지만 쥣과동물 Fc 수용체를 갖는 또다른 TPO 모방체이다.
이러한 데이터는 HDACi-유도된 TCP를 극복하는 처리 요법에 대한 최초의 증거를 제공한다.

Claims (8)

  1. 다발성 골수종 약물로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 항-혈소판감소증 약물의 조합물의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 항-혈소판감소증 약물이 TPO 모방체인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-혈소판감소증 약물이 엘트롬보팍, 로미플로스팀 또는 둘 모두인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 다발성 골수종의 치료에 효과적인 추가의 약물을 더 포함하는 것인 용도.
  5. 제4항에 있어서, 약물이 프로테오좀 억제제인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 프로테오좀 억제제가 보르테조밉인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 덱사메타손을 더 포함하는 것인 용도.
  8. MDS 및/또는 AML 약물로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의,
    (a) 파노비노스타트, 로미뎁신, 보리노스타트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HDACi 억제제;
    (b) 엘트롬보팍, 로미플로스팀 또는 둘 모두로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-TCP 약물; 및 임의로
    (c) 5-아자시티딘, 데시타빈 또는 둘 모두로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-대사물질
    의 조합물의 용도.
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