CN116888125A - Tyk2抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

公开了一种大环类TYK2抑制剂化合物式(II')、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，以及其在用于治疗TYK2介导的相关性疾病中的用途。

Description

TYK2抑制剂及其用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种大环类TYK2抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，其组合物、用途以及治疗方法。
背景技术
Janus激酶(简称JAK激酶)是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，在许多细胞因子受体介导的信号传导中起到枢纽作用，在生物体中参与多种类型细胞的增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等重要的生理过程。
JAKs家族在哺乳动物体内有4个不同的亚型，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(tyrosine kinase2)，JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中。JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator of tanscription)信号通路是JAKs在生物体内介导的最主要的通路，该通路由配体(如细胞因子)、跨膜受体、JAK激酶以及转录因子STAT四部分组成。JAK是一种非受体酪氨酸激酶，当细胞外配体包括特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子结合在表面的细胞因子受体上时，激活受体偶联的JAKs，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体JAK能发生自发性磷酸化，与STAT蛋白结合，激活的STAT蛋白从受体上脱离并形成磷酸化二聚体，转移至细胞核内，结合在特定的DNA序列上发挥生理功能，调控目标基因的转录。I型和II型细胞因子通过JAK激酶以及信号转导子和转录激活子(JAK–STAT)途径将其受体与随后的细胞内信号传导结合。
TYK2作为JAK家族的一个亚型，主要介导IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等细胞因子的功能。TYK2缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎、结肠炎、牛皮癣和实验性变态反应性脑脊髓炎等模型诱导具有一定的抵抗作用，提示TYK2介导的信号传导在自身免疫和炎症相关疾病中具有重要作用。全基因组关联研究显示，TYK2变体与自体免疫性病症，例如克罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，进一步证明了TYK2在自身免疫及炎症相关疾病中的重要性。目前已有研究表明，TYK2选择性抑制剂可通过抑制IL-12、IL-23和I型干扰素受体的信号转导级联，对包括系统性红斑狼疮、炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎等在内的多种自身免疫及炎症相关动物模型起到治疗作用，且有TYK2选择性抑制剂目前正在进行针对系统性红斑狼疮、克罗恩病及牛皮癣适应症的II或III期临床研究，尚无TYK2选择性抑制剂上市。
因此，开发新型选择性TYK2抑制剂化合物，丰富临床药物种类、提高药品可及性，仍是本领域需要迫切解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种对TYK2信号通路具有较好的抑制作用且结构新颖的大环状类化合物，该化合物特异性靶向TYK2调控蛋白域(伪激酶)，对TYK2通路抑制作用相对于JAK1、JAK2和/或JAK3信号通路的抑制作用具有更强的选择性；进一步的，本发明提供一种选择性高、生物利用度较好、药效较佳、毒性低的TYK2抑制剂类化合物。
本发明的技术方案如下：
在第一个方面，本发明提供如下通式(II’)所示化合物，
或其药学可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，其中，
X选自CH、N；
R 1选自氢、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、环烷基；
R 8选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；
或R 1与R 8相连，和与其连接的氮原子一起形成杂环；
X 1、X 2分别独立地选自CH 2、NH、O；
环C选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
R独立地选自R 2或R 3；
n选自0、1、2、3；
R 2选自氢、-OH、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-S(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-；
R 3选自氢、C 1-6烷氧基-C(O)-、(R 5)(R 6)N-C(O)-，或者任选被一个或多个R a取代的如下基团：苯基、杂芳基、杂环基、环烷基；
R a选自氢、卤素、-CN、羧基、(R 5)(R 6)N-C(O)-、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-C(O)-NH-、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基、环烷基-(CH 2)p-O-、NC-环烷基，或者任意相邻两个R a相连并与其所连接的原子共同形成杂环；p选自0、1、2、3；
L 1选自任选被一个或多个R b取代的C 1-8亚烷基，所述C 1-8亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
R b选自C 1-6烷基、或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基；
或者，L 1选自 其中环A端与式(II’)的X 2相连，L 2端与环C相连；
环A选自芳基、杂芳基；
L 2选自任选被一个或多个R c取代的C 1-6亚烷基，所述C 1-6亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；R c选自C 1-6烷基、或两个位于同一碳原子上的R c和与其相连的碳原子一起形成环烷基、杂环基；
R 4选自氢、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、苯基、环烷基，所述的苯基任选被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基的基团所取代；
m选自0、1、2、3；
R 5、R 6分别独立的选自氢、-OH、C 1-6烷基、环烷基，或R 5、R 6相连，和与其相连的氮原子一起形成杂环；
R 7选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph。
在式(II’)的一个优选方案中，具有如下式(I’)所示结构，
或其药学可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，其中，
X选自CH、N；
R 1选自氢、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、环烷基；
R 8选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；
或R 1与R 8相连，和与其连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
R 2选自氢、-OH、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-S(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-；
R 3选自氢、C 1-6烷氧基-C(O)-、(R 5)(R 6)N-C(O)-，或者任选被一个或多个R a取代的如下基团：苯基、杂芳基、杂环基、环烷基；
R a选自氢、卤素、-CN、羧基、(R 5)(R 6)N-C(O)-、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-C(O)-NH-、卤代C 1-6烷 基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元环烷基-O-、3-8元环烷基-C 1-6烷氧基、NC-3-8元环烷基，或者任意相邻两个R a相连并与其所连接的原子共同形成3-8元杂环；
p选自0、1、2、3；
L 1选自任选被一个或多个R b取代的C 1-8亚烷基，所述C 1-8亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；R b选自C 1-4烷基、或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
或者，L 1选自 其中环A端与式(I’)的NH相连，L 2端与苯环相连；
环A选自苯基、杂芳基；
L 2选自任选被一个或多个R c取代的C 1-6亚烷基，所述C 1-6亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；R c选自C 1-6烷基、或两个位于同一碳原子上的R c和与其连接的碳原子一起形成3-8元环烷基；
R 4选自氢、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、苯基、3-8元环烷基，所述的苯基任选被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基的基团取代；
m选自0、1、2、3；
R 5、R 6分别独立的选自氢、-OH、C 1-6烷基、3-8元环烷基，或R 5、R 6相连，和与其连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
R 7选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph。
在式(II’)或(I’)的一个优选方案中，其中，
X选自CH、N；
R 1选自氢、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、环烷基；
R 2选自氢、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-S(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-；
R 3选自氢、C 1-6烷氧基-C(O)-、(R 5)(R 6)N-C(O)-，或者任选被一个或多个R a取代的如下基团：苯基、杂芳基；
R a选自氢、卤素、(R 5)(R 6)N-C(O)-、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；
L 1选自任选被一个或多个R b取代的C 1-8亚烷基，所述C 1-8亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
R b选自C 1-4烷基、或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
或者，L 1选自 其中环A端与式(I’)的NH相连，L 2端与苯环相连；
环A选自苯基、杂芳基；
L 2选自任选被一个或多个R c取代的C 1-6亚烷基，所述C 1-6亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
R c选自C 1-6烷基、或两个位于同一碳原子上的R c和与其连接的碳原子一起形成3-8元环烷基；
R 4选自氢、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、苯基、3-8元环烷基，所述的苯基任选被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基的基团所取代；
m选自0、1、2、3；
R 5、R 6分别独立的选自氢、C 1-6烷基；
R 7选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph；
R 8选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
在式(II’)或(I’)的一优选实施方案中，具有如下式(I)所示的结构，
X选自CH、N；
R 1选自氢、C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、3-6元环烷基；
R 2选自氢、-OH、C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S-、C 1-4烷基-S(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-；
R 3选自氢、C 1-4烷氧基-C(O)-、(R 5)(R 6)N-C(O)-，或者任选被一个或多个R a取代的如下基团：苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基；
R a选自氢、卤素、-CN、羧基、(R 5)(R 6)N-C(O)-、C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-C(O)-NH-、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元环烷基-C 1-4烷氧基、NC-3-6元环烷基，或者任意相邻两个R a相连并与其所连接的原子共同形成3-6元杂环；
L 1选自任选被一个或多个R b取代的C 1-8亚烷基，所述C 1-8亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
R b选自C 1-4烷基、或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
或者，L 1选自 其中环A端与式(I)的NH端相连，L 2端与苯环相连；
环A选自苯基、5-6杂芳基、或8-10元稠环杂芳基；
L 2选自C 1-6亚烷基，所述C 1-6亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
R 4选自氢、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、苯基、3-6元环烷基，所述的苯基任选被一个或多个选自卤素、C 1-4烷基、或卤代C 1-4烷基的基团取代；
m选自0、1、2、3；
R 5、R 6分别独立的选自氢、C 1-4烷基、3-6元环烷基，或R 5、R 6相连，和与其相连的氮原子一起形成3-6元杂环；
R 7选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph。
在(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，
X选自CH、N；
R 1选自氢、C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、3-6元环烷基；
R 2选自氢、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S-、C 1-4烷基-S(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-；
R 3选自氢、C 1-4烷氧基-C(O)-、(R 5)(R 6)N-C(O)-、或者任选被一个或多个R a取代的如下基团：苯基、5-6元杂芳基；R a选自氢、卤素、(R 5)(R 6)N-C(O)-、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基；
L 1选自任选被一个或多个R b取代的C 1-8亚烷基，所述C 1-8亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
R b选自C 1-4烷基、或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
或者，L 1选自 其中环A端与式(I)的NH端相连，L 2端与苯环相连；
环A选自苯基、5-6杂芳基、或8-10元稠环杂芳基；
L 2选自C 1-6亚烷基，所述C 1-6亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
R 4选自氢、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、苯基、3-6元环烷基，所述的苯基任选被一个或多个选自卤素、C 1-4烷基、或卤代C 1-4烷基的基团所取代；
m选自0、1、2、3；
R 5、R 6分别独立的选自氢、C 1-4烷基；
R 7选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph。
在(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，X选自N。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，R 1选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3、
在(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，R 1选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3、
R 8选自H；
或者R 1与R 8相连，和与其连接的氮原子一起形成
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 1选自H、-CH 3、-CD 3、
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 1选自-CH 3或-CD 3。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 1选自-CH 3或-CD 3；R 8选自H。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 2选自-OH、-OCH 3、-C(O)CH 3、-SCH 3、-S(O)CH 3、-S(O) 2CH 3。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 2选自-OH、-OCH 3。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 3选自氢、-C(O)-OCH 3、-C(O)-NH 2、-C(O)-N(CH 3) 2，或者任选被1-2个R a取代的如下基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,4-三氮唑基、四氮唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
R a选自H、F、-CN、-COOH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-CF 2CH 3、-C(O)CH 3、-OCHF 2、-C(O)-N(CH 3) 2、-C(O)-NHCH 3、-NHC(O)CH 3、-C(O)-NH 2、 或者相邻两个R a相连并与其所连接的原子共同形成四氢呋喃、四氢吡咯。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 3选自氢、-C(O)-OCH 3、-C(O)-NH 2、-C(O)-N(CH 3) 2，或者选自任选被1-2个R a取代的如下基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,4-三氮唑基、四氮唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；R a选自氢、F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-C(O)-N(CH 3) 2。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 3选自氢、-C(O)-OCH 3、-C(O)-NH 2，或者选自任选被1-2个R a取代的如下基团：吡唑基、咪唑基、1,2,4-三唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基；R a选自氢、F、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 3选自任选被1-2个R a取代的如下基团：吡唑基、嘧啶基、吡啶基；
R a选自氢、F、-CH 3、-OCH 3、-O-CH(CH 3) 2。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 3选自如下基团：氢、-C(O)-OCH 3、-C(O)-NH 2、 -C(O)-N(CH 3) 2、
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 3选自如下基团：氢、-C(O)-OCH 3、-C(O)-NH 2、-C(O)-N(CH 3) 2、
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 3选自如下基团：氢、-C(O)-OCH 3、-C(O)-NH 2、
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，R 3选自如下基团：
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，R 3选自如下基团：
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，R 3选自
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，L 1选自任选被1-2个R b取代的C 6-7直链亚烷基，所述C 6-7直链亚烷基中的1-3个CH 2任选被-C(O)-、-NH-和/或-O-取代；R b选自-CH 3、或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成环丙基。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，L 1选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选方案中，其中，当L 1选自 时，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、
R 4选自氢、氟、-CH 3、-CF 3、
m选自0、1或2。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，环A选自苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，R 4选自氢、氟、-CH 3、 m选自0、1或2。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，当L 1选自 时，其中，环A选自吡啶基；R 4选自-CH 3；m选自0或1。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，环A选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，环A选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，环A选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选方案中，其中，结构单元 选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，结构单元 选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，结构单元 选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，结构单元 选自
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选方案中，其中，L 2选自任选被1-2个R c取代的C 3-6直链亚烷基，所述C 3-6直链亚烷基中的1-2个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O) 2-和/或-O-取代；R c选自-CH 3、-CH 2CH 3、或两个位于同一碳原子上的R c相互连接，和与其连接的碳原子一起形成环丙基；
R 7选自氢、-CH 3、-CH 2CH 3、-C(O)CH 3、-C(O)OCH 2Ph。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，L 2选自C 3-6直链亚烷基，所述C 3-6直链亚烷基中的1-2个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O) 2-和/或-O-取代；R 7选自氢、-CH 3、-C(O)OCH 2Ph。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，L 2选自C 3-4直链亚烷基，所述C 3-4直链亚烷基中的1-2个CH 2任选被-NR 7-、-S-、-S(O) 2-和/或-O-取代；R 7选自氢、-CH 3。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施例中，L 2为 q 1、q 2分别独立的为0、1、2、3、4；Y为-O-、-S-、-NR 7-、-NR 7-C(O)-、-C(R 7) 2-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-；R 7选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph，优选地，R 7选自氢、C 1-4烷基。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施例中，L 2为 q 1、q 2分别独立的为0、1、2、3、4；Y为-O-、-S-、-NR 7-、-NR 7-C(O)-、-C(R 7) 2-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-；R 7选自氢、-CH 3、-CH 2CH 3、-C(O)CH 3、-C(O)OCH 2Ph。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施例中，L 2为 q 1、q 2分别独立的为0、1、2、3、4；Y为-O-、-S-、-NR 7-、-NR 7-C(O)-、-C(R 7) 2-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-；R 7选自氢、-CH 3、-C(O)OCH 2Ph。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施例中，其中Y为-O-、-S-、-NH-。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施例中，q 1、q 2之和为2-5；优选为3或4。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施例中，其中，L 2选自
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，L 2选自
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选实施方案中，其中，L 2选自 “b”表示通过此端与环A相连。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选方案中，本发明进一步提供如下通式所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物：
其中，R 1、R 2、R 3、R a、R 4、L 2、环A、m可选自本发明任一方案的定义。
本发明所述技术方案中的任一取代基及其任一可选基团可以相互组合形成新的完整的技术方案，所形成的新的技术方案与本发明记载的方案具有相同或相似的技术效果，均包括在本发明的范围之内。
在式(II’)、式(I’)或式(I)的一优选方案中，本发明所述化合物、或其药学可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，选自如下化合物：
根据本发明的第二方面，还提供一种药物制剂组合物，其含有本发明第一方面中任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。
根据本发明，药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。药学上可接受的赋形剂其实例包括但不限于：药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、抗氧化剂等。必要时，还可以在药物制剂组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
在某些实施方案中，上述药物制剂组合物可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
根据本发明的第三方面，还提供一种药物组合物，其含有本发明第一方面中任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，以及一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂可以选自免疫抑制剂，例如激素类药物，如皮质类固醇；选自细胞因子抑制剂；选自激酶抑制剂；选自核转位抑制剂；选自非甾体抗炎药，如布洛芬；选自抗病毒剂，如阿巴卡韦；选自抗增殖剂；选自抗疟药；选自TNF-α抑制剂等。
根据本发明的第四方面，还提供含有本发明第一方面中任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗患者或受试者的与TYK2介导的相关疾病；优选地，所述的TYK2介导的相关疾病包括自身免疫性疾病、与移植相关的病症、炎性或发炎性疾病。
在另一实施方案中，所述TYK2介导的相关疾病是由IL-12、IL-23和/或IFNα信号通路所介导。
在另一实施方案中，所述自身免疫性疾病选自I型糖尿病、格雷氏病、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化症、全身性硬化症、干燥综合征、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。
在另一实施方案中，所述炎性或发炎性疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病、冷卟啉相关周期性综合征(CAPS)、肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、骨关节炎。
根据本发明的第五方面，本发明还提供了一种治疗由TYK2介导的相关疾病的方法，包括向患者或受试者给予有效量的本发明第一方面中任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种治疗由IL-12、IL-23和/或IFNα介导的相关疾病的方法，包括向患者或受试者给予有效量的本发明第一方面中任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种治疗自身免疫性疾病的方法，包括向患者或受试者给予有效量的本发明第一方面中任一方案所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物。
根据本发明的第六方面，本发明提供了第一方面中任一方案所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，其可用于治疗由TYK2介导的相关疾病。
说明和定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中所使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常所理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明提供的术语的定义与本领域技术人员所通常理解的含义不相符时，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO 3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH 2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“酯”是指酸和醇失水形成的产物；当本发明化合物结构中存在-COOH基团时，其可与药学上可接受的醇类化合物脱水形成酯；当本发明化合物结构中存在-OH，其可与药学上可接受的有机酸或无机酸类化合物脱水形成酯。所述的酯化合物在有机体内可通过代谢或水解等方式产生本发明活性化合物，所述的酯在体外时，可以具有与游离体相似的生物活性亦可以没有或具有弱的生物活性。
本发明所述的“异构体”包括几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。术语“互变异构体”是指官能团异构体的一种，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的不同空间构型。
术语“治疗有效量”、“有效量”是指当给予受试者本发明化合物或组合物或剂型时足以产生有益的或所希望的效果的用量；所述的效果可以是预防自身免疫症状的产生，和/或抑制、减轻自身免疫症状发展、扩散，和/或改善与自身免疫疾病相关的临床症状或指标。但应认识到，本发明化合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基基团的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明中，任何变量(取代基R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的，取代基可以相同也可以不同；一般情况下，该变量可选自同一技术方案的相同或不同取代基团；例如，当通式(I)中m为2时，环A被两个R 4基团取代，其中每个R 4的定义是相互独立的；例如，所述的R 3被一个或多个R a取代，其中，每个R a也是相互独立的。此外，优选地，取代基和/或变量的组合仅在这些组合产生稳定化合物时存在。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例 如，结构单元 表示取代基R 4可以在苯环上的任意一个位置发生取代。
当列出的取代基未指明该取代基通过哪个原子连接至给定基团或给定结构式时，则该取代基可通过其任一可键合原子来连接。
本发明中，对于“任意相邻两个R a相连并与其所连接的原子共同形成杂环”的表述，其中“任意相邻”是指两个R a分别是连接在被取代基的邻位的原子上。例如，当两个R a是芳香基团(如苯基、杂芳基)的取代基时，结构类型如 当两个R a是杂环基或环烷基的取代基时，结构类型如
在本发明化合物上存在氮原子的情况下，可通过使用氧化剂处理将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其他化合物。因此，除非特别指明，所有显示并要求保护的含氮原子基团都应理解为涵盖非氮氧化合物基团和其氮氧化物基团(N→O)两者。
当取代基结构中出现 表示该原子为键合原子，例如， 表示嘧啶环上的C原子为键合原子。
取代基结构中出现破折号“-”指示用于取代基的连接点，例如-SCH 3通过硫原子连接。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“烷基”是指具有指定碳原子数的支链或直链饱和脂肪族烷烃去掉一个氢衍生的基团。例如“C 1-10烷基”是指包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10烷基，包括“C 1-6烷基”、“C 1-4烷基”、“C 1-3烷基”；具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基等。
本发明所述的“亚烷基”是指具有指定碳原子数的支链或直链饱和脂肪族烷烃去掉两个氢衍生的基团。例如“C 1-10亚烷基”包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10亚烷基，包括“C 1-8亚烷基”、“C 1-6亚烷基”、“C 1-4亚烷基”、“C 3-4亚烷基”、“C 6-8亚烷基”、“C 6-7亚烷基”、“C 1-6亚烷基”；优选地，本发明所述的“亚烷基”为“直链亚烷基”；具体实例包括但不限于：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH(CH 2CH 3)CH 2-、-C(CH 3)(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-等。
本发明所述“卤代烷基”是指烷基中的氢被一个或多个卤素取代所得到的基团，如“氟代甲基”包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；优选地，本发明所述的“卤代烷基”为“卤代C 1-6烷基”、“卤代C 1-4烷基”。烷基如前文所定义。
本发明所述“氘代烷基”是指烷基中的氢分别被一个或多个氘(D)取代所得到的基团，如DCH 2-、D 2CH-、D 3C-；优选地，本发明所述的“氘代烷基”为“氘代C 1-6烷基”、“氘代C 1-4烷基”。烷基如前文所定义。
本发明所述的“羟基C 1-6烷基”是指烷基中的氢被一个或多个羟基取代所得到的基团，如HOCH 2-、HOCH 2-CH(OH)-等；优选地，本发明所述的“羟基C 1-6烷基”为羟基C 1-4烷基。烷基如前文所定义。
本发明所述的“NC-环烷基”是指环烷基上的任一氢原子被氰基取代所得到的基团，如 等。环烷基如本说明书中所定义。
本发明所述“环烷基-(CH 2)p-O-”中，p为0时，环烷基通过化学键与O相连，即形成环烷基-O-。
本发明所述的“烷氧基”是指本文所定义的烷基通过氧原子与其他基团相连，即“烷基-O-”。包括“C 1-6烷氧基”(结构为C 1-6烷基-O-)、“C 1-4烷氧基”，具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基等；优选地，本发明所述的“烷氧基”为C 1-4烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基。
本发明的当L 1、L 2为具体的“C 1-8亚烷基”、“C 1-6亚烷基”时，除非特别说明，具体基团的书写方式并不限制其与两侧取代基的连接方向。例如L 1为 所述化合物包括以下两种： 当L 2为 时，所述化合物包括以下两种：
本发明所述的“环烷基”是指环烷烃去除一个氢原子衍生的饱和环状烷基，包括单环或多环饱和烃基；所述的多环饱和烃基是指由两个或两个以上环状烷基结构通过螺、桥、稠等方式连接形成的多环基团。所述环烷基中的碳原子可以进一步被氧代，即形成C(O)。除非特别说明书，本文所述的“某元环烷基”可以理解为单环环烷基，当为多环时会具体指明其为螺、稠或桥环基团。所述环烷基包括“3-8元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-5元环烷基”。优选地，所述环烷基为单环的、饱和结构；具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
本发明所述的“杂环基”是指环烷基中的环碳原子被一个或多个杂原子取代所衍生的饱和环状基团，包括单环或多环杂环基；所述的多环杂环基是指由一个单环杂环基与其他杂环基或环烷基通过螺、桥、稠等方式连接形成的多环基团；所述的杂原子一般选自N、O、S；所述杂环基中的碳原子或杂原子可以进一步被氧代，即形成C(O)、N(O)、SO、SO 2；优选地，所述的杂原子独立的选自1-3个N和/或O。除非特别说明，本文所述的“某元杂环基”可以理解为单环杂环基，如果为多杂环基会具体指明其为螺、稠或桥环基团；所述杂环基包括“3-8元杂环基”、“3-6元杂环基”、“3-5元杂环基”、“5-6元杂环基”。优选地，所述的杂环基为单环的、饱和结构；具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。所述“杂环”参照适用该定义。
本发明所述“芳基”是指由碳原子作为环原子形成的环状不饱和的、具有芳香性的基团，其可为单环或稠合在一起的多个环。C 6-10元芳基的实例包括但不限于苯基、萘基。
本发明所述的“杂芳基”指环中包含一至多个杂原子的、具有芳香性的单环或多环基团，所述杂原子一般选自N、O、S；优选地，所述的杂原子独立的选自1-3个N和/或O，另外，N原子和S原子可任选被氧化且N原子可任选被季铵化。所述“杂芳基”包括“单环杂芳基”和“稠环杂芳基”，所述的稠环杂芳基是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的包含一至多个杂原子的、整体具有芳香性的基团。除非特别说明，本文中所述的“杂芳基”一般可以理解为“单环杂芳基”，例如本文所述“5-6元杂芳基”，其亦不具备形成稠环杂芳基的可能性；当为“稠环杂芳基”时会具体指明其为“稠”杂芳基结构，如“8-10元稠环杂芳基”。本发明所述的杂芳基优选为“含氮杂芳基”，优选“5-6元含氮芳基”，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个、2个或3个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如S和/或O原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子。所述杂芳基的具体实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基等。
本发明包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。作为非限制性的一般实例，氢的同位素包括氕(常以H表示)、氘(常以D表示)和氚(常以T表示)；碳的同位素包括 12C、 13C和 14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常用技术来制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用合适同位素标记试剂代替另外采用的未标记试剂来制备。
本发明所述的取代基和/或变量的组合应在这些组合产生稳定化合物或可用的合成中间体时才允许。稳定化合物或稳定结构是指足够稳定以经受化学反应、以有用的纯度分离出、可以配制成有效治疗药物的化合物。
根据本发明的第七方面，进一步提供了本发明部分化合物的制备方法，其包括以下步骤：
其中，X、R 1、R 2、R 3、L 2、R 4、m、环A如本发明第一方面的技术方案所定义；
Hal独立为卤素，优选为Cl、Br；
P为氨基保护基团，其可以来自于酸酐化合物、酰氯化合物、卤代物等，常见保护基团包括但不限于：叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、邻苯二甲酰亚胺基(pht)、对甲苯磺酰基(Tosyl)、三苯甲基(Trityl)、甲酰基(formyl)Fmoc、Alloc、Teoc等；优选为Boc、Cbz。
步骤1：
将中间体1和中间体2在极性有机溶剂中、碱性条件下反应获得中间体3。
所述的极性有机溶剂包括但不限于下列一种或多种：四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈中。
所述的碱性条件可以是加入碱性催化剂，所述的碱性催化剂包括但不限于下列一种或多种：双(三甲基硅基)氨基钠、NaH、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲基溴(氯)化镁、乙基溴(氯)化镁、仲丁基溴(氯)化镁等无机碱，以及三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)等有机碱。
步骤2：
中间体3在酸性条件下脱保护，得到中间体4。
所述的酸性条件，是指可以在有机酸和/或无机酸的存在下。其中，可以采用无机酸，优选盐酸；亦可以采用有机酸，优选三氟乙酸。
步骤3：
中间体4在碱性条件下，加入偶联催化剂、金属螯合配体，反应获得产物。
所述的碱性条件可以是加入碱性催化剂，所述的碱性催化剂包括但不限于下列一种或多种：碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU中。
所述的偶联催化剂选自钯催化剂，所述钯催化剂选自三二亚苄基丙酮二钯、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3)、醋酸钯、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(XPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)、二(三叔丁基膦)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯(Pd-PEPPSI)中的一种或多种。
所述的金属螯合配体，选自4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(BrettPhos)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(DavePhos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基 -2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基(tBuBrettPhos)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(tBuXPhos)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(RuPhos)中的一种或多种。
在另一优选的方案中，所述的式(II)制备方法中，其中，
X选自CH；
R 1选自C 1-4烷基；
R 2选自C 1-4烷氧基；
R 3选自任选被1-2个R a取代的5-6元杂芳基；
R a选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R 4选自氢、卤素、C 1-4烷基；
m选自0、1。
在另一优选的方案中，所述的式(II)制备方法中，其中，
R 2选自-OCH 3；
R 3选自任选被1-2个R a取代的吡唑基、嘧啶基、吡啶基；
R a选自氢、F、-CH 3、-OCH 3、-O-CH(CH 3) 2。
Y为-O-、-S-、-NH-；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R 4选自氢、氟、-CH 3；
m选自0、1。
在另一优选的方案中，当L 2结构类型为： 时，中间体1结构为： 其中Y为-O-、-S-、-NR 7-、-C(R 7) 2-、-NR 7-C(O)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-；R 7选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph，优选地，R 7选自氢、C 1-4烷基；q 1、q 2分别独立的为0、1、2、3、4，优选地，q 1、q 2之和为2-5，优选为3或4。
在另一优选的方案中，中间体1a中：
R 2选自C 1-4烷氧基；
R 3选自任选被1-2个R a取代的5-6元杂芳基；
R a选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
Y为-O-、-S-、-NH-；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R 4选自氢、卤素、C 1-4烷基；
m选自0、1。
在另一优选的方案中，中间体1a中：
R 2选自-OCH 3；
R 3选自任选被1-2个R a取代的吡唑基、嘧啶基、吡啶基；
R a选自氢、F、-CH 3、-OCH 3、-O-CH(CH 3) 2。
Y为-O-、-S-、-NH-；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R 4选自氢、氟、-CH 3；
m选自0、1。
在另一优选方案中，中间体1a选自如下所示的结构：
R 2、R 3、R 4、m、R a、q 1、q 2、Y、P如任一前述方案所定义；优选地，R a选自H、F、-CH 3、-OCH 3。
中间体1a可通过如下过程制备：
G 1、G 2分别独立的代表卤素、-C(O)R’、NH 2、OH、SH；R’代表OH或卤素；
优选地，R 2、R 3、R 4、m、环A、q 1、q 2、Y、P如任一前述方案所定义。
步骤：
中间体A和中间体B在适宜条件下进行缩合反应得到中间体C，中间体C再还原得到中间体1a。
所述的适宜条件包括但不限于：①加入碱性催化剂，如NaH、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲基溴(氯)化镁、乙基溴(氯)化镁、仲丁基溴(氯)化镁等无机碱和/或三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、DBU等有机碱；②加入脱水剂或缩合剂或偶联剂，具体地可选自：T3P(丙基磷酸酐)、DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(N,N'-羰基二咪唑)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、HCTU(6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)、EDCI((1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺))、HOBT(1-羟基苯并三唑)、TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)、TSTU(2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯)、TNTU(2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐)等。
所述的还原包括：Pd/C还原、铁酸还原法、催化氢化、硫化钠和硫代硫酸还原、水合肼兰尼镍还原等。
在另一优选方案中，所述的中间体1a的制备方法中，其中，
R 2选自C 1-4烷氧基；
R 3选自任选被1-2个R a取代的5-6元杂芳基；
R a选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
Y为-O-、-S-、-NH-；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R 4选自氢、卤素、C 1-4烷基；
m选自0、1。
在另一优选方案中，所述的中间体1a的制备方法中，其中，
R 2选自-OCH 3；
R 3选自任选被1-2个R a取代的吡唑基、嘧啶基、吡啶基；
R a选自氢、F、-CH 3、-OCH 3、-O-CH(CH 3) 2。
Y为-O-、-S-、-NH-；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R 4选自氢、氟、-CH 3；
m选自0、1。
进一步地，中间体1a与中间体2进一步反应形成如下结构化合物(制备过程参考式(II)制备方法步骤1-3)：
进一步地，本发明提供提供式(II-b)的制备方法，其包括以下反应过程：
R 1、R 4、m、R a、q 1、q 2、P、Y、Hal、G1、G2、环A如前一方案所定义；
具备制备方法及条件参考中间体1a以及式(II)化合物的制备方法。
具体实施方式
在本发明实施例中，标题化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。
本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
1、实验仪器汇总：
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Varian 400M或者Bruker Ascend 400核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)、氘代氯仿(CDCl 3)或重水(D 2O)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260-6120B/6125B single quadrupole mass spectrometer质谱仪(离子源为电喷雾离子化)，柱子为Waters CORTECS column(C18,2.7um,4.6*30mm)。
HPLC的测定使用Waters H-class UPLC和Agilent 1260 infinity II高效液相色谱。
制备HPLC使用Waters MS-triggered prep-HPLC和Waters UV-triggered prep-HPLC(柱子为Welch Utimate AQ-C18 21.2*250mm,10μm或Welch Xtimate C18 21.2*250mm,10μm)或Gilson GX-281(柱子为Welch Utimate AQ-C18 30*250mm,10μm或Welch Xtimate C18 30*250mm,10μm)
手性HPLC测定使用Waters UPCC；色谱柱为Daicel chiralpak AD-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak AS-3(3um,4.6*150mm),Daicel chiralcel OD-3(3um,4.6*150mm),Daicel chiralcel OJ-3(3um,4.6*150mm),Daicel chiralcel OZ-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak IA-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak IB-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak IC-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak ID-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak IE-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak IF-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak IG-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak IH-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak AY-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak AZ-3(3um,3*150mm),Daicel chiralpak OX-3(3um,3*150mm),REGIS CHIRAL(R,R)-Whelk O1(3.5um,4.6*150mm)和REGIS CHIRAL(S,S)-Whelk O1(3.5um,4.6*150mm)。
超临界流体色谱(SFC)使用Waters SFC 80Q和Waters SFC 150Q，色谱柱为Daicel Chiralcel OJ(30x 250mm,10um)，Daicel Chiralcel OD-H/OJ-H/OZ-H(20x 250mm,5um)，Daicel Chiralpak IA/IB-N/ID/IE/IF/IH/AY/AZ/OX/AD/AS/OD(30x 250mm,10um)，Daicel Chiralpak IC/IG/AD-H/AS-H(20x 250mm,5um)，REGIS(R,R)-Whelk O1(20x 250mm,5um)或REGIS(S,S)-Whelk O1(30x 250mm,10um)。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型20×20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
除非特别说明，本发明实施例中所使用的混合溶剂的比例为其体积比，表述方式包括但不限于：EA：PE＝10：1，二氯甲烷/甲醇＝17/3等。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为℃。
在无特殊说明的情况下，本发明实施例所用的混合溶剂或柱层析洗脱剂的成分比例均为体积比。
本发明实施例中，单位“M”表示“mol/L”，为试剂浓度。
本发明实施例中使用的缩写及其对应的化学名称如下：
缩写 描述
EA 乙酸乙酯
PE 石油醚
PhIO 亚碘酰苯
ACN 乙腈
DMF N,N-二甲基甲酰胺
dioxane 1,4-二氧六环
NaHMDS 双(三甲基硅基)氨基钠
Pd 2(dba) 3 三二亚苄基丙酮二钯
Xantphos 双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
DMAP 4-二甲氨基吡啶
THF 四氢呋喃
Pd(PPh 3) 2Cl 2 二氯二三苯基膦钯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
Trimethylboroxine 三甲基环三硼氧烷
DCM 二氯甲烷
T3P 2-丙烷膦酸酐
TEA 三乙胺
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
实施例1：
5 6-甲氧基-N-甲基-8-氧代-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺
第一步：4-(2-羟乙基)-2-硝基苯酚的制备
将亚碘酰苯(796mg，3.62mmol)，九水合硝酸铝(2172mg，5.79mmol)混溶于乙腈(40mL)并搅拌10分钟，随后将其冷却至0℃。将4-(2-羟乙基)苯酚(2000mg，14.47mmol)缓慢加入反应中。反应升温至室温并搅拌12小时。加入饱和食盐水(40mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过快速柱层析(EA：PE＝10：1)纯化得到标题化合物(1500mg，收率35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:10.49(s,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),3.88(dd,J＝7.0,5.8Hz,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H).
第二步：2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙醇的制备
4-(2-羟乙基)-2-硝基苯酚(1000mg，5.46mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(1509mg，10.92mmol)。冰浴下滴加碘甲烷(930mg，6.55mmol)。然后室温下搅拌4小时。LC-MS显示反应已完成。加水(50ml)，并用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过快速硅胶柱层析(EA：PE＝10：3)纯化，得到标题化合物(1100mg，收率92％)。
MS m/z(ESI):198.1[M+H] +.
第三步：叔丁基(6-((4-甲氧基-3-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸酯的制备
2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙醇(400mg，2.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。冰浴下加入氢化钠(121mg，3.04mmol)，并搅拌此悬浊液20分钟，然后将[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(494mg，2.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液滴加到反应混合物中。继续在冰浴下反应2小时。反应完成后加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。加水(50mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后浓缩，快速硅胶柱层析(EA/PE＝0-30％)纯化得到标题化合物(500mg，收率58％)。
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
第四步：叔丁基-(6-((3-氨基-4-甲氧基苯乙氧基)甲基)-吡啶-2-基氨基甲酸酯的制备
叔丁基-(6-((4-甲氧基-3-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(500mg，1.24mmol)溶于乙醇和水的混合溶剂中(40mL，乙醇:水＝5:1)中，并加入铁粉(346mg，346mmol)和氯化铵粉末(331mg，6.20mmol)。加热到60℃搅拌反应2小时。LC-MS显示反应完成，反应冷却至室温。过滤后并用乙酸乙酯(30mL)洗涤滤饼，滤液浓缩然后加水(50mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，盐水洗涤，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过快速硅胶柱层析(EA/PE＝0-40％)纯化得到标题化合物(410mg，收率88％)。
MS m/z(ESI):374.2[M+H] +.
第五步：叔丁基-(6-((3-氯-3-(甲胺甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基-(6-((3-氨基-4-甲氧基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(400mg，1.06mmol)、4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺7(220mg，1.06mmol)混溶于四氢呋喃(15mL)中，滴加双(三甲基硅基)氨基钠(2.1mL，0.42mmol)。25℃搅拌2小时。LC-MS显示反应已完成。加入饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭反应。加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，盐水洗涤，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。通过快速硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(400mg,收率65％)。
MS m/z(ESI):543.1[M+H] +.
第六步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺的制备
(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲酰)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(400mg，0.74mmol)溶于盐酸二氧六环(10mL，4M)的溶液中。将此反应悬浊液在25℃搅拌2小时。LC-MS显示反应已完成。在减压下浓缩得到标题化合物(300mg，收率87％)。
MS m/z(ESI):443.1[M+H] +.
第七步：5 6-甲氧基-N-甲基-8-氧代-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、碳酸铯(115mg，0.54mmol)、Pd 2(dba) 3(25mg，0.04mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(24mg，0.04mmol)混溶于1,4-二氧六环(10mL)中。氮气氛围下置换三次，然后将反应混合物在130℃下在密封管中搅拌2小时。过滤，滤液浓缩得到粗产品，然后将粗品经制备液相色谱法提纯得到标题化合物(16mg,收率28％)。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.07(s,1H),10.29(s,1H),9.00(s,1H),8.98(s,1H),7.63(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.40(s,2H),3.84(s,3H),3.70-3.69(m,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.80-2.78(m,2H).
实施例2：
N-甲基-5 6-(甲硫基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
第一步：2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙醇的制备
将(4-氟-3-硝基-苯基)-乙酸(3g，15mmol)在二甲氧基乙烷(15ml)中的溶液冷却至-15℃，然后搅拌下加入4-甲基吗啉(1.53g，15mmol)，逐滴加入氯甲酸异丁酯(2.15g，15.7mmol)。几分钟后，滤出N-甲基吗啉盐酸盐的沉淀，并用二甲氧基乙烷(3×5ml)洗涤3次。将该溶液转移至250毫升小瓶中，并用冰盐浴冷却，加入硼氢化钠(0.855g，23mmol)的水(7mL)溶液。观察到有氢气排出，然后溶液变成橙色，用水(375mL)稀释。将该溶液用乙酸乙酯萃取三次。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。残余物经色谱分离洗脱(庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物(1g，收率36％)。
MS m/z(ESI):186[M+H] +.
第二步：2-(4-(甲硫基)-3-硝基硝基)乙-1-醇的制备
向2-(4-氟-3-硝基苯基)乙醇(1g，1eq)的DMF(20mL)溶液中添加硫代甲醇钠(0.42g，1.1eq)，碳酸钾(1.64g，2.2eq)。将所得混合物在70℃下搅拌1h。将反应混合物用水(70mL)稀释，将所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝60:40)，得到标题化合物(0.7g，收率61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3-d1)δ:8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.49(s,3H),1.54(s,1H).
第三步：叔丁基(6-((4-(甲硫基)-3-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸酯的制备
将2-(4-(甲硫基)-3-硝基苯基)乙-1-醇(600mg)在DMF(10mL)中的溶液冷却到0℃，加入氢化钠(170mg)。将所得反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后在0℃下向混合物中加入氨基甲酸叔丁酯(6-(溴甲基)-2-基吡啶-2-基)(810mg，1eq)，将得到的反应混合物在25℃下搅拌4h。将混合物用氯化铵溶液(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后通过硅胶柱纯化，得到标题化合物(0.7g，收率59％)。
MS m/z(ESI):420[M+H] +.
第四步：叔丁基(6-((3-氨基-4-(甲硫基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将(6-((4-(甲硫基)-3-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)溶解在乙醇(5mL)和水(1mL)中，在室温下，向反应混合物中加入Fe(318mg)，氯化铵(333mg)。将所得反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物过滤。浓缩有机层，得到粗产物。粗品通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(400mg，收率77％)。
MS m/z(ESI):390[M+H] +.
第五步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-(甲硫基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-2-基)氨基甲酸酯的制备
室温下向氨基甲酸叔丁酯(6-(((3-氨基-4-(甲硫基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.1eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(232mg，1.1eq)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1mL，1.1eq)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h。向反应混合物中加入水(5mL)。所得混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱快速色谱纯化，得到标题化合物(400mg，收 率69％)。
MS m/z(ESI):559[M+H] +.
第六步：4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-(甲硫基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺的制备
室温下向叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪4-基)氨基)-4-(甲硫基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(400mg)在二氯甲烷(3mL)中加入，并向反应混合物中加入盐酸的1,4-二氧六环(1.8mL，4M)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到标题化合物(300mg，收率92％)。
MS m/z(ESI):459[M+H] +.
第七步：N-甲基-5 6-(甲硫基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
将4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-(甲硫基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(300mg，1eq)溶解在1,4-二氧六环(6mL)中，氮气保护下向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(89mg，0.15eq)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(76mg，0.2eq)，碳酸铯(639mg，3eq)。将得到的反应混合物在135℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，浓缩有机层，得到粗产物。粗产物通过制备色谱柱纯化，得到标题化合物(200mg，收率73％)。
MS m/z(ESI):423[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.02(s,1H),10.30(s,1H),9.05(d,J＝4.8Hz,1H),8.75(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),4.38(s,2H),3.75-3.69(m,2H),2.86-2.82(m,5H),2.41(s,3H).
实施例3：
N-甲基-5 6-(甲基磺酰基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
将N-甲基-5 6-(甲硫基)-8-氧杂-2,4-二氮杂3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺(40mg，1eq)溶解在醋酸(2mL)中。在室温下向反应混合物中加入硫酸过氧钾(145mg，2.5eq)。将所得反应混合物在70℃下搅拌0.5小时，浓缩反应混合物，得到粗产物。粗产品通过制备色谱纯化，得到标题化合物(5.2mg，收率12％)。
MS m/z(ESI):455[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.34(s,1H),10.40(s,1H),9.05(d,J＝4.8Hz,1H),8.58(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.5Hz,1H),4.41(s,2H),3.81-3.75(m,2H),3.14(s,3H),2.99-2.93(m,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例4：
N-甲基-5 6-(甲基亚磺酰基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
将N-甲基-5 6-(甲硫基)-8-氧杂-2,4-二氮杂3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺(20mg，1eq)溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(4mL，甲醇：四氢呋喃＝1:1)中。在室温下向反应混合物中加入过硫酸氢钾(58mg，2eq)。将得到的反应混合物在25℃搅拌2h。浓缩反应混合物，得到粗产物。通过制备色谱纯化粗产品，得到标题化合物(3.6mg，收率18％)。
MS m/z(ESI):439[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.15(s,1H),10.41(s,1H),9.14(d,J＝4.8Hz,1H),8.70(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),4.41(q,J＝11.2Hz,2H),3.83–3.72(m,2H),3.03–2.90(m,2H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),2.69(s,3H).
实施例5：
3 6-(甲基氨基甲酰基)-5 6-(甲基磺酰基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-1 1-氧化物的制备
将N-甲基-5 6-(甲硫基)-8-氧杂-2,4-二氮杂3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的溶液(40mg，1eq)溶解在二氯甲烷(4mL)中。在室温下向反应混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(98mg，6eq)。将所得反应混合物在50℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到粗产物。粗产物通过制备色谱纯化，得到标题化合物(4.9mg，收率11％)。
MS m/z(ESI):471[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.26(s,1H),10.35(s,1H),9.00(s,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.70(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),4.44(s,2H),3.85-3.73(m,2H),3.15(s,3H),2.98-2.90(m,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例6-1和实施例6-2：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺及其盐酸的制备
第一步：2-溴-4-(2-羟乙基)苯酚的制备
将4-(2-羟乙基)苯酚(30g,217.4mmol)和溴化钠(22.17g,217.4mmol)溶于丙酮(600mL)，在-10℃下滴加单过硫酸氢钾(200g，1190.5mmol)的水(1L)溶液，反应液在20℃反应1小时，监测反应结束后，乙酸乙酯萃取(3×500mL)，有机相用饱和食盐水洗(800mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物(44.4g，收率85％)。
MS m/z(ESI)：199.1，201.1[M+H] +.
第二步：2-羟基-5-(2-羟乙基)苯甲酸甲酯的制备
向2-溴-4-(2-羟乙基)苯酚(2000mg，9.21mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(751.86mg，0.92mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5954.09mg，46mmol)。反应液在80℃，一氧化碳氛围(1.2MPa)下反应16小时。LC-MS监测反应完全(m/z 196.1)，将反应液减压浓缩，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得标题化合物(1.8g,收率95％)。
MS m/z(ESI)：196.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:10.61(s,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(t,J＝6.4Hz,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H).
第三步：5-(2-乙酰氧基乙基)-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
将2-羟基-5-(2-羟乙基)苯甲酸甲酯(1.8g,9.17mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，加入浓硫酸(100mg,0.3536mmol)，反应液在60℃下反应16小时，监测反应结束后，减压浓缩，浓缩后将得到的残留物用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0:1-4:1)纯化，得标题化合物(1.8g,收率60％)。
MS m/z(ESI)：179.1[M-59] +.
第四步：5-(2-乙酰氧基乙基)-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
向5-(2-乙酰氧基乙基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.8g,7.555mmol)的醋酸(20mL)溶液中加入硝酸(2.3g,15.11mmol)，反应液在室温反应16小时。反应结束后，加入水(80mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×60mL)，合并有机相，用饱和食盐水(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-80％)纯化，得到标题化合物(1.7g,收率63％)。
MS m/z(ESI)：225.3[M-58] +.
第五步：5-(2-乙酰氧基乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
将5-(2-乙酰氧基乙基)-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.7g,6.0021mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，依次加入碳酸钾(1.66g,12mmol)和碘甲烷(1022.33mg,7.20mmol)，反应液在70℃下反应8小时。反应结束后冷至室温，加入水(160mL)，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)纯化，得到标题化合物(1.8g，收率98％)。
MS m/z(ESI)：298.1[M+H] +.
第六步：5-(2-羟乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
将5-(2-乙酰氧基乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.8g,6.05mmol)溶于甲醇(20mL)，加入碳酸钾(5.4g,39.06mmol)，反应液在室温下反应30分钟。反应结束后过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤2次，收集滤液，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(4×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)纯化，得到标题化合物(920mg，收率59％)。
MS m/z(ESI)：256.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.92-7.89(m,1H),7.82-7.79(m,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.93-3.89(m,2H),2.92-2.79(m,2H).
第七步：5-(2-羟乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺的制备
将5-(2-羟乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(680mg,2.66mmol)的氨-甲醇(10mL,7M)的混合液在室温反应16小时。反应结束后直接浓缩,得到标题化合物(550mg,收率80％)。
MS m/z(ESI)：263.0[M+Na] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.73-7.69(m,2H),3.82(s,3H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H).
第八步：2-(4-甲氧基-3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙烷-1-醇的制备
将5-(2-羟乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺(550mg,2.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺、二甲缩醛(5mL)的混合液在95℃下反应一小时，然后减压浓缩，用乙醇(3mL)稀释备用。另取一个圆底烧瓶，加入乙醇(4.5mL)，冷至0℃，加入醋酸(2.5mL)，保持0℃搅拌0.1小时，再加入水合肼(1.0g,16.027mmol)，反应液在0℃反应0.25小时。随后加入之前备用的乙醇溶液，整个反应液在室温下反应4小时。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(甲醇/二氯甲烷 ＝0-10％)纯化，得到标题化合物(460mg,收率76％)。
MS m/z(ESI)：265.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:8.40(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),3.85(t,J＝6.4Hz,2H),3.80(s,3H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H).
第九步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基)乙烷-1-醇的制备
将2-(4-甲氧基-3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙烷-1-醇(400mg,1.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，依次加入碳酸钾(292.91mg,2.12mmol)和碘甲烷(279.33mg,1.97mmol)，反应液在20℃下反应1小时。反应结束后，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到标题化合物(280mg，收率66％)。
MS m/z(ESI)：279.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:8.40(s,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.74–3.68(m,5H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H)。
第十步：2-溴-6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基)乙烷-1-醇(220mg,0.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，0℃下依次加入氢化钠(94.86mg,2.37mmol)，15-冠-5(2滴),2-溴-6-(氯甲基)吡啶(326.47mg,1.58mmol)，反应液在室温反应1小时。反应结束后，加入冰水(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-75％)纯化，得到标题化合物(180mg，收率51％)。
MS m/z(ESI)：448.1,450.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:8.41(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),4.47(s,2H),3.93(s,3H),3.74(t,J＝6.4Hz,2H),3.71(s,3H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H).
第十一步：叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
向2-溴-6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶(150mg,0.33mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入氨基甲酸叔丁酯(78.39mg,0.67mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(30.64mg,0.03mmol)，碳酸铯(327.06mg,1.mmol)，反应液在氮气氛围，90℃下反应1小时。反应结束后直接减压浓缩，残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-95％)纯化，得到标题化合物(160mg，收率94％)。
MS m/z(ESI)：485.2[M+H] +.
第十二步：叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(160mg,0.33mmol)溶于乙醇和水的混合液中(10mL，乙醇/水＝4：1)，依次加入还原铁粉(257mg,4.6m mol)和氯化铵(352mg,6.59mmol)，反应液在80℃反应1小时。反应结束后，加入水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×40mL)，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-80％)纯化，得标题化合物(100mg，收率63％)。
MS m/z(ESI)：455.2[M+H] +.
第十三步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲酰)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(100mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，依次加入4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(68mg,0.33mmol)和双(三甲基硅基)酰胺钠(0.3mL)，反应液室温反应10分钟。反应结束后，加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-80％)纯化，得到标题化合物(80mg，收率55％)。
MS m/z(ESI)：625.2[M+H] +.
第十四步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲酰)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(80mg,0.128mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4M，3mL)中，混合液于30℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩，得到标题化合物(60mg，收率80％)。
MS m/z(ESI)：524.2[M+H] +.
第十五步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备(化合物6-1)
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(60mg,0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(2mg,0.0038mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(3.5mg,0.0038mmol)和碳酸铯(37mg,0.1146mmol)。混合液于130℃下搅拌4小时。反应结束后直接浓缩，残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到粗产物，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)制备、纯化后，得到标题化合物(22mg，收率38％)。
MS m/z(ESI)：487.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:11.81(s,1H),10.01(s,1H),9.29(s,1H),8.12-8.21(m,1H),7.87-7.59(m,4H),6.91-6.82(m,2H),4.52(s,2H),4.02-4.00(m,3H),3.87-3.80(m,5H),3.16-2.93(m,5H).
第十六步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺三盐酸盐的制备(化合物6-2)
将5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-重氮-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺(10mg,0.02mmol)溶于盐酸二氧六环溶液4M(3mL)中，混合液于30℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩，得到标题化合物(12mg，收率95％).
MS m/z(ESI)：487.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:9.60(s,1H),9.23(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.03-6.99(m,2H),4.46(s,2H),4.09(s,3H),3.82-3.74(m,2H),3.71(s,3H),2.97-2.90(m,2H),2.89(s,3H).
实施例7：
5 6-甲氧基-N-(甲基-d3)-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
第一步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d3)氨甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(180mg,0.395mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，依次加入4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(162mg,0.79mmol)和双(三甲基硅基)酰胺钠(0.3mL)，反应液室温反应10分钟。反应结束后，加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-80％)纯化，得到标题化合物(200mg，收率72％).
MS m/z(ESI)：627.2[M+H] +.
第二步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-(甲 基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d3)氨甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(200mg,0.32mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(3mL，4mol/L)中，混合液于40℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩，得到标题化合物(120mg，收率60％)。
MS m/z(ESI)：527.2[M+H] +.
第三步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(80mg,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(8.8mg,0.015mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13.9mg,0.015mmol)和碳酸铯(148mg,0.45mmol)。混合液于130℃下搅拌4小时。反应结束后直接浓缩，残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到粗产物，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)制备，纯化后得到标题化合物(5mg，收率6％)。
MS m/z(ESI)：491.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:12.05(s,1H),9.37(s,1H),8.79-8.50(m,1H),8.13(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.68-7.57(m,2H),7.08-7.01(m,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),4.52(s,2H),4.03(s,3H),3.89-3.85(m,5H),3.15-2.87(m,2H).
实施例8：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
第一步：4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙酸乙酯的制备
将3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙酸乙酯(500mg,1.57mmol)溶于混合溶液(8mL，1,4-二氧六环：水＝3：1)中，在氮气氛围下加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(115mg,0.15mmol)，碳酸钾(652mg,4.72mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1H-吡唑(360mg,1.73mmol)，混合液于90℃下搅拌1小时。反应结束后，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化后得到标题化合物(480mg，收率77％)。
MS m/z(ESI)：320.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(d, J＝2.4Hz,1H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.69(s,3H),2.97(t,J＝6.0Hz,2H),1.99(s,3H).
第二步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙基-1-醇的制备
将4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙酸乙酯(480mg,1.50mmol)溶于甲醇(4mL)中，再加入甲醇钠(41mg,0.75mmol)，混合液于25℃下搅拌2小时。反应结束后，用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝1/0)纯化后得到标题化合物(240mg，收率46％)。
MS m/z(ESI)：278.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.83(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),6.72(d,J＝4.0Hz,1H),4.70(t,J＝6.0Hz,1H),3.93(d,J＝2.0Hz,3H),3.71(s,3H),3.62(t,J＝4.0Hz,2H),2.79(t,J＝8.0Hz,2H).
第三步：叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙基-1-醇(240mg,0.86mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入氢化钠(62mg,2.60mmol)，混合液于0℃下搅拌10分钟。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物(400mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：484.1[M+H] +.
第四步：叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(400mg,0.82mmol)溶于乙醇和水(EtOH:H 2O＝4:1，5mL)的混合溶液中，加入铁粉(645mg,11.56mmol)和氯化铵(883mg,16.5mmol)，混合液于80℃下回流1小时。反应结束后，过滤，得滤液，浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(130mg，收率24％)。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H] +.
第五步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲酰胺基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(130mg,0.29mmol)和4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(59mg,0.29mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，缓慢滴加双(三甲基硅基)氨化钠(2M,0.29mL,0.58mmol)，混合液于25℃下搅拌10分钟。反应结束后，用甲醇(10mL)淬灭，浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝17/3)纯化，得标题化合物(90mg，收率35％)。
MS m/z(ESI)：624.2[M+H] +.
第六步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-氨基甲酸酯的制备
将(6-((3-((6-氯-3-(甲酰胺基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(90mg,0.14mmol)溶于盐酸二氧六环的混合液中(HCl/dioxane＝4mol/L，4mL)中，混合液于25℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩，残留物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:4)分离纯化后得到标题化合物(60mg，收率48％)。
MS m/z(ESI)：523.2[M+H] +.
第七步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-氨基甲酸酯(60mg,0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(13mg,0.02mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg,0.01mmol)和碳酸铯(112mg,0.34mmol)。混合液于130℃下搅拌4小时。反应结束后直接浓缩，残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝17/3)分离纯化后得到粗产物，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)制备，纯化后得到标题化合物(2.3mg，收率4％)。
MS m/z(ESI)：487.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.84(s,1H),9.94(s,1H),9.34(s,1H),7.86(s,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),4.51(s,2H),3.99(s,3H),3.90-3.84(m,2H),3.72(s,3H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H),2.98-2.92(m,2H).
实施例9：
5 6-甲氧基-N-(甲基-d 3)-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
第一步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d 3)甲酰胺基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(制备方法参见实施例8，270mg,0.59mmol)和4,6-二氯-N-(甲基-d 3)哒嗪-3-甲酰胺(124mg,0.59mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，缓慢滴加双(三甲基硅基)氨化钠(2M,0.59mL,1.19mmol)，混合液于25℃下搅拌10分钟。反应结束后，用甲醇(10mL)淬灭，浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化得标题化合物(200mg，收率37％)。
MS m/z(ESI)：626.3[M+H] +.
第二步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d 3)哒嗪-3-氨基甲酸酯的制备
将纯化的叔丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d 3)甲酰胺基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(200mg,0.32mmol)溶于盐酸二氧六环的混合液(HCl/dioxane＝4mol/L,5mL)中，混合液于25℃下搅拌4小时。反应结束后直接浓缩，得到标题化合物(100mg，收率35％)。
MS m/z(ESI)：526.3[M+H] +.
第三步：5 6-甲氧基-N-(甲基-d 3)-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d 3)哒嗪-3-氨基甲酸酯(100mg,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(66mg,0.11mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(52mg,0.05mmol)和碳酸铯(557mg,1.71mmol)。混合液于130℃下搅拌6小时。反应结束后直接浓缩，残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝4/1)分离纯化后得到粗产物，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)制备，纯化后，得到标题化合物(4.5mg，收率4％)。
MS m/z(ESI)：490.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.37(s,1H),10.36(s,1H),9.05(s,2H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),4.44(s,2H),3.91(s,3H),3.75(t,J＝4.8Hz,2H),3.60(s,3H),2.86(t,J＝4.8Hz,2H).
实施例10：
1 5-氟-5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6- 羧酰胺的制备
第一步：叔丁基(叔丁氧羰基)(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将5-氟-6-甲基吡啶-2-氨基(5.0g,39.68mmol)溶于乙腈(50mL)中，向溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.63g,99.20mmol,2.5eq)，三乙胺(10.02g,99.20mmol,2.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.91g,7.94mmol,0.2eq)。反应液在室温下搅拌16h。反应结束后，将反应液浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到标题化合物(9.05g,，收率70％)。
MS m/z(ESI)：349.0[M+Na] +.
第二步：叔丁基(6-(溴甲基)-5-氟吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯的制备
将上一步得到的产物叔丁基(叔丁氧羰基)(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(8.8g,26.99mmol)溶于四氯化碳(30mL)中，依次加入N-溴代丁二酰亚胺(5.76g,32.39mmol,1.2eq)，偶氮二异丁腈(0.44g,2.70mmol,0.1eq)，反应液在80℃下搅拌16h。反应结束后，将反应液浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到标题化合物(4.36g,收率40％)。
MS m/z(ESI)：427.0[M+Na] +.
第三步：叔丁基(5-氟-6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-醇(1.14g,4.14mmol，1.5eq)溶于DMF(10mL)中，在0℃下加入氢化钠(0.4g,16.56mmol,4eq)，搅拌10min，再向反应液中加入叔丁基(6-(溴甲基)-5-氟吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(1.12g,2.76mmol,1eq)，混合液在0℃下反应4h。反应结束后，缓慢滴加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到标题化合物(0.42g,收率31％)。
MS m/z(ESI)：502.1[M+H] +.
第四步：叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(5-氟-6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(0.4g,0.82mmol)溶于乙醇和氯化铵(乙醇/氯化铵＝4/1，15mL)的饱和水溶液中，再加入铁粉(0.92g,16.4mmol,20eq)，反应液在80℃下搅拌1h。反应结束后，反应液经浓缩后的粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到标题化合物(0.27g,收率70％)。
MS m/z(ESI)：472.1[M+H] +.
第五步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸酯(0.27g,0.58mmol)以及4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(0.36g,1.74mmol,3eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应液中加入NaHMDS(0.64g,3.48mmol,6eq)，反应液在室温下搅拌10min，反应结束后将反应液浓缩，粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得到标题化合物(128mg,收率35％)。
MS m/z(ESI)：641.1[M+H] +.
第六步：4-((5-(2-((6-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸酯(128mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并向反应混合物中加入盐酸的二氧六环(10mL，4M)溶液。将反应混合物在40℃下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到标题化合物(91.8mg，收率85％)。
MS m/z(ESI)：541.1[M+H] +.
第七步：1 5-氟-5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-氨基甲酸酯(90mg,0.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg，0.048mmol,0.3eq)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基黄嘌呤(55.5mg，0.096mmol,0.6eq)，碳酸铯(156.4mg,0.48mmol,3eq)。将得到的反应混合物在130℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤，浓缩有机层，得到粗产物。粗产物通过制备色谱纯化，得到标题化合物(6.5mg，收率8％)。
MS m/z(ESI)：505.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.32(s,1H),10.43(s,1H),9.07(d,J＝4.8Hz,1H),8.89(s,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(t,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(dd,J＝9.0,3.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),4.57(d,J＝2.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.81-3.76(m,2H),3.59(s,3H),2.89-2.85(m,5H).
实施例11：
5 6-甲氧基-N,8-二甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4,8-三氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺的制备
第一步：(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-胺(300mg,1.08mmol)，三乙胺(545mg,5.40mmol)混溶于二氯甲烷(20mL)中。在冰浴下将二碳酸二叔丁酯(796mg,3.24mmol)滴加到反应液中。然后室温搅拌过夜。反应完成后减压浓缩，通过快速柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝3％)，得到标题化合物(400mg，收率98％)。
MS m/z(ESI):377.3[M+H] +.
第二步：(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)氨基甲酸酯(400mg，1.06mmol)溶于DMF(10mL)中的溶液中，并在0℃下添加钠氢(76mg，3.18mmol)，反应搅拌15分钟后，在室温下加入CH 3I(150mg，5.30mmol)并搅拌反应3小时。加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应，加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法纯化(EA/PE＝30％)，得到标题化合物(350mg，收率85％)。
MS m/z(ESI):391.3[M+H] +.
第三步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)-N-甲基乙烷-1-胺的制备
将(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,0.90mmol)溶于盐酸二氧六环(10mL，4M)的溶液中。将此反应悬浊液在25℃搅拌2小时。LC-MS显示反应已完成。在减压下浓缩，得到标题化合物(250mg，收率96％)。
MS m/z(ESI):291.2[M+H] +.
第四步：叔丁基(叔丁氧羰基)(6-(((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸酯的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)-N-甲基乙烷-1-胺(250mg,0.86mmol)溶于DMF(10mL)中的溶液中，并在0℃下添加氢化钠(41mg,1.72mmol)，反应搅拌15分钟后，在室温下加入(6-(溴甲基)吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(398mg,1.03mmol)，并搅拌反应3小时。加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应，加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法纯化(EA/PE＝30％)，得到标题化合物(400mg，收率78％)。
MS m/z(ESI):597.3[M+H] +.
第五步：叔丁基(6-((((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(叔丁氧羰基)(6-(((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸酯(400mg,0.67mmol)，铁粉(300mg,5.36mmol)和氯化铵(289mg,5.36mmol)混溶于乙醇和水的混合液(乙醇:水＝4:1,20mL)中。将反应在50℃下搅拌2小时。反应完成后过滤、减压浓缩，通过快速柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝3％)，得到标题化合物(350mg，收率92％)。
MS m/z(ESI):567.3[M+H] +.
第六步：叔丁基(6-((((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)氨基甲酸酯(350mg,0.62mmol)，4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(190mg,0.93mmol)混溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下滴加双(三甲基硅基)氨基钠(1.6mL,3.1mmol，2M的四氢呋喃溶液)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应完成后加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过快速柱层析法纯化(PE/EA＝0～100％)，得到标题化合物(300mg，收率76％)。
MS m/z(ESI):636.3[M+H] +.
第七步：4-((5-(2-(((((6-氨基吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺的制备
在100mL的烧瓶中加入上一步得到的标题化合物叔丁基(6-((((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸酯(300mg,0.47mmol)。然后，缓慢滴加4M的盐酸二氧六环溶液(8mL)。在25℃下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩，得到标题化合物(200mg，收率80％)。
MS m/z(ESI):536.2[M+H] +.
第八步：5 6-甲氧基-N,8-二甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4,8-三氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-(((((6-氨基吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(200mg,0.37mmol)，碳酸铯(360mg,1.11mmol)，Pd 2(dba) 3(68mg,0.08mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(43mg,0.07mmol)混溶于1,4-二氧六环(10mL)中。氮气氛围下置换三次，然后将反应混合物在密闭管中加热到130℃搅拌2小时。反应完成后过滤，浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备液相色谱法纯化，得 到标题化合物(1.5mg，收率7％)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.35(s,1H),10.34(s,1H),9.12(s,1H),9.07(d,J＝4.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.60(s,3H),3.48(s,2H),2.86(d,J＝4.8Hz,2H),2.82–2.80(m,2H),2.69–2.67(m,3H),1.96(s,3H).
实施例12：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-噻-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
第一步：2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯]乙基4-甲苯磺酸盐的制备
将2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯]乙醇(500mg,1.80mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入三乙胺(546mg,5.41mmol)，4-甲苯磺酰氯(413mg,2.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(22mg,0.18mmol).反应液在25℃反应16小时，监测反应结束后，加入水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有机相用饱和食盐水洗(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)纯化，得标题化合物(930mg，收率96％)。
MS m/z(ESI)：432.2[M+H] +.
第二步：2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯基]乙硫醇的制备
将2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯]乙基4-甲苯磺酸盐(930mg,2.15mmol)溶于乙醇(20mL)，加入硫脲(328mg,4.31mmol)并在80℃反应16小时，LC-MS监测反应完全(m/z 336.1)，将20％氢氧化钠溶液(7mL)加入反应液并在80℃继续搅拌1小时，然后用10％HCl中和至pH＝3-4，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有机相用饱和食盐水洗(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)纯化，得标题化合物(392mg，收率56％)。
MS m/z(ESI)：294.1[M+H] +.
第三步：叔丁基{6-[({2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑基-3-基)-5-硝基苯基]乙基}磺酰基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯的制备
将2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯基]乙硫醇(392mg,1.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并氮气保护，加入氢化钠(96mg,4.01mmol)，反应液在0℃反应0.5小时后，加入溶在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的[6-(溴甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(770mg,2.67mmol)，反应在氮气下0℃进行10分钟，监测反应结束后，加入水(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相用饱和食盐水洗(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)纯化，得标题化合物(288mg，收率30％)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+H] +.
第四步：叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-3-基)苯乙基)硫代)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基{6-[({2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑基-3-基)-5-硝基苯基]乙基}磺酰基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯(400mg,0.82mmol)溶于乙醇和水的混合液中(乙醇/水＝4：1，20mL)，依次加入还原铁粉(645mg,11.56m mol)和氯化铵(883mg,16.5mmol)，反应液在80℃反应1小时。反应结束后，加入水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×40mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-80％)纯化，得标题化合物(150mg，收率24％).
MS m/z(ESI)：470.2[M+H] +.
第五步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲酰)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)硫代)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-3-基)苯乙基)硫代)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(150mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，依次加入4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(68mg,0.33mmol)和双(三甲基硅基)酰胺钠(0.3mL)，室温反应10分钟。反应结束后，加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-80％)纯化，得到标题化合物(100mg，收率39％)。
MS m/z(ESI)：639.2[M+H] +.
第五步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)硫代)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲酰)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)硫代)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(100mg,0.157mmol)溶于盐酸二氧六环溶液4M(3mL)中，混合液于30℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩得到标题化合物(20mg，收率34％).
MS m/z(ESI)：539.2[M+H] +.
第六步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-噻-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)硫代)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(20mg,0.037mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(2mg,0.0038mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(3.5mg,0.0038mmol)和碳酸铯(37mg,0.1146mmol)。混合液于130℃下搅拌4小时。反应结束后直接浓缩，残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到粗产物，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)纯化后，得到标题化合物(5mg，收率25％)。
MS m/z(ESI)：503.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:11.40(s,1H),9.06(s,1H),8.93(s,1H),8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.59-7.51(m,2H),7.41(s,1H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.81(s,2H),3.71(s,3H),3.07-2.94(m,4H).
实施例13：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-氧代-2,4,8-三氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺
第一步：6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯的制备
将6-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(1.0g,6.58mmol)，4-二甲氨基吡啶(80mg,0.66mmol)混溶于四氢呋喃(20mL)中。在冰浴下将二碳酸二叔丁酯(4.30g,19.74mmol)滴加到反应液中。然后室温搅拌过夜。反应完成后减压浓缩，通过快速柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝3％)，得到标题化合物(2.0g，收率87％)。
MS m/z(ESI):353.2[M+H] +.
第二步：6-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶甲酸的制备
将6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯(2.0g,5.68mmol)和氢氧化锂(1.36g,56.8mmol)溶于四氢呋喃/乙醇/水(3:1:1,30mL)中。将反应在70℃下搅拌2小时。反应完成后调节pH至6，加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法纯化(EA/PE＝0-30％)，得到标题化合物(1.20g，收率89％)。
MS m/z(ESI):239.1[M+H]+.
第三步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-醇1(500mg，1.80mmol)溶于THF(20mL)中并冷却至0℃，分别加入三苯基膦(943mg，3.60mmol)，异吲哚啉-1，3-二酮(318mg，3.60mmol)和DIAD(727mg，3.6mmol)，反应室温搅拌2h。加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法纯化(EA/PE＝0-30％)，得到标题化合物(586mg，收率80％)。
MS m/z(ESI):407.1[M+H] +.
第四步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-胺的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(586mg，1.44mmol)溶于EtOH(100mL)，并加入水合肼(4mL)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合液减压浓缩过滤，加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法纯化(EA/PE＝0-30％)，得到标题化合物(358mg，收率90％)。
MS m/z(ESI):277.1[M+H] +.
第五步：叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-胺(350mg，1.27mmol)和6-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶甲 酸(302mg，1.27mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，分别加入三乙胺(647mg，6.35mmol)和2-丙烷膦酸酐(1.61g，2.54mmol，50％wt于EtOAc中)。将溶液在室温搅拌1小时。加入水(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法纯化(EA/PE＝0-30％)，得到标题化合物(400mg，收率63％)。
MS m/z(ESI):497.2[M+H] +.
第六步：叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(400mg,0.81mmol)，铁粉(362mg,6.48mmol)和氯化铵(350mg,6.48mmol)混溶于乙醇和水的混合液(乙醇:水＝4:1,20mL)中。将反应在50℃下搅拌2小时。反应完成后过滤、减压浓缩，通过快速柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝0-3％)，得到标题化合物(350mg，收率93％)。
MS m/z(ESI):467.2[M+H] +.
第七步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯7(350mg,0.75mmol)，4，6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(230mg,1.12mmol)混溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下滴加双(三甲基硅基)氨基钠(1.9mL,3.75mmol，2M的四氢呋喃溶液)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应完成后加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过快速柱层析法纯化(PE/EA＝0-100％)，得到标题化合物(300mg，收率76％)。
MS m/z(ESI):636.2[M+H] +.
第八步：4-((5-(2-(6-氨基吡啶甲酰胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺的制备
在100mL的烧瓶中加入叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基甲酸酯(300mg,0.47mmol)。然后，缓慢滴加4M的盐酸二氧六环溶液(8mL)。在25℃下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩，得到标题化合物(200mg，收率80％)。
MS m/z(ESI):536.2[M+H] +.
第九步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-氧代-2,4,8-三氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬基-3 6-羧酰胺的制备
4-((5-(2-(6-氨基吡啶甲酰胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(200mg,0.37mmol)，碳酸铯(360mg,1.11mmol)，Pd 2(dba) 3(68mg,0.08mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(43mg,0.07mmol)混溶于1,4-二氧六环(10mL)中。氮气氛围下置换三次，然后将反应混合物在密闭管中加热到130℃搅拌2小时。反应完成后过滤，浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备液相色谱法纯化，得到标题化合物(26mg，收率14％)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.11(s,1H),10.56(s,1H),9.11(d,J＝4.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.29(t,J＝4.0Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.59(s,3H),3.50(d,J＝4.0Hz,2H),2.88(s,2H),2.88(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例14：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺的制备
第一步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(制备方法参考实施例23，50mg，0.11mmol)和4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(45mg，0.22mmol)溶于THF(2mL)，加入NaHMDS(0.3mL,0.55mmol)。反应溶液在25℃下搅拌1小时。反应完成后加入饱和的氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(10mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化，得到标题化合物(50mg，收率61.5％)。
MS m/z(ESI):624.3[M+H] +.
第二步：4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺的制备
叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(50mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入4M的盐酸二氧六环溶液(0.2mL，0.32mmol)。反应在40℃下搅拌1小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(30mg，收率63％)。
MS m/z(ESI):523.1[M+H] +.
第三步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬基-3 6-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(50mg,0.09mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg，0.028mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基黄嘌呤(22mg，0.038mmo)，碳酸铯(94mg,0.28mmol)。将得到的反应混合物在130℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，浓缩有机层，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.3mg，收率0.6％)。
MS m/z(ESI):487.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.31(s,1H),10.32(s,1H),9.09-8.91(m,2H),8.14(s,1H),7.88(s,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.21(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.87(s,3H),3.77–3.70(m,2H),3.56(s,3H),2.83(t,J＝5.6Hz,5H).
实施例15：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,8)-喹啉-3(3,5)-哒嗪5(1,3)-苯并环辛烷-3 6-羧酰胺的制备
第一步：(叔丁氧羰基)(8-羟基喹啉-2-羟基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-氨基喹啉-8-羟基(2g，1eq)溶解在四氢呋喃(60mL)中，加入4-DMAP(0.46g，0.3eq)，Boc 2O(3.27g，2.2eq)。室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并进行色谱分离，得到标题化合物(3g，收率66.7％)。
MS m/z(ESI)：361[M+H] +.
第二步：叔丁基(叔丁氧基羰基)(8-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)喹啉-2-基)氨基甲酸酯的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-醇(800mg，1eq)溶解在四氢呋喃(20mL)中，向反应混合物加入(叔丁氧羰基)(8-羟基喹啉-2-羟基)氨基甲酸叔丁酯(1045mg，1eq)，三苯基膦(908mg，1.2eq)，将得到的反应混合物在25℃下搅拌0.2小时。向反应混合物中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(797mg，1.2eq)，将得到的反应混合物在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(560mg，收率30％)。
MS m/z(ESI)：620[M+H] +.
第三步：叔丁基(8-(3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)喹啉-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(叔丁氧基羰基)(8-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)喹啉-2-基)氨基甲酸酯(560mg，1eq)溶解在乙醇(15mL)和水(5mL)中，向反应混合物中加入铁粉(252mg，5eq)，氯化铵(241mg，5eq)。将得到的反应混合物在70℃下搅拌1h。将反应混合物过滤。浓缩有机层，得到粗产物。通过硅胶柱纯化粗产物，得到标题化合物(160mg，收率30％)。
MS m/z(ESI)：590[M+H] +.
第四步：叔丁基(叔丁氧羰基)(8-(3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)喹啉-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(8-(3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)喹啉-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(400mg，1eq)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加入4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺的溶液(139mg，1eq)，双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(0.7mL)，将所得混合物在25℃下搅拌0.5h。向反应混合物中加入水(5mL)。所得混合物用乙酸乙酯(10×2mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化，得到产物(330mg，收率64％)。
MS m/z(ESI)：759[M+H] +.
第五步：4-((5-(2-(((2-氨基喹啉-8-基)氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺的制备
将叔丁基(叔丁氧羰基)(8-(3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)喹啉-2-基)氨基甲酸酯(330mg，1eq)溶解在二氯甲烷(3mL)中，向反应混合物中加入盐酸的二氧六环溶液(2.2mL)。将反应混合物在65℃下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到产物标题化合物(200mg，收率82.3％)。
MS m/z(ESI)：559[M+H] +.
第六步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,8)-喹啉-3(3,5)-哒嗪5(1,3)-苯并环辛烷-3 6-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-(((2-氨基喹啉-8-基)氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(100mg，1eq)溶解在二氧六环(3mL)中，向反应混合物中加入三(二苄叉基丙酮)二钯(25mg，0.15eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(21mg，0.2eq)，碳酸铯(175mg，3eq)。将得到的反应混合物在135℃下搅拌16h。将反应混合物过滤。浓缩有机层，得到粗产物，经纯化得到标题化合物(1.4mg，收率1.5％)。
MS m/z(ESI)：523[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.35(s,1H),9.30–9.34(m,1H),7.80(s,1H),7.74-7.76(m,1H),7.51(s,1H),7.44-7.46(m,2H),7.35–7.30(m,1H),7.22(s,1H),7.08-7.10(m,2H),6.97(s,1H),6.64-6.66(m,1H),4.95–4.73(m,2H),3.90(s,3H),3.51(s,3H),2.87-2.95(m,5H).
实施例16：
5 6-甲氧基-N,1 5-二甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺的制备方法
第一步：6-氨基-3-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
将6-氨基-3-溴吡啶甲酸甲酯(4g,17.31mmol)溶于二氧六环(50mL)中，向反应液中加入三甲基环三硼氧烷的四氢呋喃溶液(4.34g,34.62mmol,2eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.26g,1.73mmol,0.1eq)，碳酸钾(7.18g,51.93mmol,3eq)，反应混合物在110℃下搅拌4h。反应结束后，将反应液浓缩，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝ 3/1)，得到标题化合物(2.6g，收率90％)。
MS m/z(ESI)：167.1[M+H] +.
第二步：6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
将6-氨基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(2.6g,15.64mmol)溶于乙腈(30mL)中，向溶液中加入二碳酸二叔丁酯(8.53g,39.1mmol,2.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.38g,3.13mmol,0.2eq)。反应液在室温下搅拌16h。反应结束后，将反应液浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到标题化合物(2.5g，收率44％)。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H] +.
第三步：(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(2.5g,6.82mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃下缓慢滴加LiAlH 4(0.52g,13.64mmol,2.0eq)，反应液在0℃下搅拌1h。反应结束后，向反应液中加入水，再经乙酸乙酯萃取(3x30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后；经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(0.8g，收率49％)。
MS m/z(ESI)：239.2[M+H] +.
第四步：(6-(溴甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,3.36mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在0℃下加入三苯基膦(1.06g,4.03mmol,1.2eq)，再加入四溴化碳(1.34g,4.03mmol,1.2eq)，再在室温下搅拌30min，反应结束后，将反应液浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(0.7g，收率69％)。
MS m/z(ESI)：301.1[M+H] +.
第五步：叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-醇(0.96g,3.48mmol，1.5eq)溶于DMF(5mL)中，在0℃下加入氢化钠(0.22g,9.28mmol,4eq)，搅拌10min，再向反应液中加入(6-(溴甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,2.32mmol)，混合液在0℃下反应10min，反应结束后，缓慢滴加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到标题化合物(0.2g，收率17％)。
MS m/z(ESI)：498.2[M+H] +.
第六步：叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(0.2g,0.4mmol)溶于乙醇/氯化铵饱和水溶液＝4/1(10mL)中，再加入铁粉(0.45g,8mmol,20eq)，反应液在80℃下搅拌1h，反应结束后，反应液浓缩的粗产品经浓缩后的粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得到标题化合物(80mg，收率43％)。
MS m/z(ESI)：468.3[M+H] +.
第七步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(80mg,0.17mmol)以及4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(105mg,0.51mmol,3eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，向反应液中加入NaHMDS(187mg,1.02mmol,6eq)，反应液在室温下搅拌10min，反应结束后将反应液浓缩，粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到标题化合物(50mg，收率46％)。
MS m/z(ESI)：637.3[M+H] +.
第八步：4-((5-(2-(((6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(50mg,0.078mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并向反应混合物中加入盐酸的二氧六环(5mL，4M)溶液。将反应混合物在40℃下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到标题化合物(40mg，收率95％)。
MS m/z(ESI)：537.2[M+H] +.
第九步：5 6-甲氧基-N，1 5-二甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-(((6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(40mg,0.074mmol,)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮) 二钯(20mg，0.022mmol,0.3eq)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基黄嘌呤(25mg，0.044mmol,0.6eq)，碳酸铯(72mg,0.22mmol,3eq)。将得到的反应混合物在130℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，浓缩有机层，得到粗产物。粗产物通过制备色谱柱纯化，得到标题化合物(1mg，收率3％)。
MS m/z(ESI)：501.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),10.17(s,1H),9.01(q,J＝4.8Hz,1H),8.90(s,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),4.48(s,2H),3.89(s,3H),3.79-3.72(m,2H),3.56(s,3H),2.85(m,5H),2.14(s,3H).
实施例17：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-乙基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-羧酰胺的制备
第一步：4，6-二氯-N-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
将4,6-二氯吡啶-3-羧酸(5g，1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，向溶液中加入甲胺盐酸盐(1.93g，1.1eq)，三甲胺(7.89g，3eq)，T 3P(18.2g，1.1eq)，反应混合物在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入水溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。将粗品通过硅胶柱纯化，得到标题化合物(4g，收率75％)。
MS m/z(ESI)：205[M+H] +.
第二步：叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
向叔丁基(6((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(200mg，1eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入4,6-二氯-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(90mg，1eq)，双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.3mL)。反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水(5mL)。所得混合物用乙酸乙酯(30×2mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱纯化粗产物，得到标题化合物(220mg，收率72.9％)。
MS m/z(ESI)：622[M+H] +.
第三步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(220mg，1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，向该反应中加入盐酸的二氧六环溶液(2mL)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。浓缩反应混合物得到标题化合物(150mg，收率81.2％)。
MS m/z(ESI)：522[M+H] +.
第四步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-乙基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺(150mg，1eq)溶于二氧六环(3mL)，向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.15eq)，Xantphos(33mg，0.20eq)，Cs 2CO 3(281mg，3eq)。将得到的反应混合物在135℃下搅拌16h。将反应混合物过滤。浓缩有机层，得到粗产物，经纯化得到标题化合物(2mg，收率1.4％)。
MS m/z(ESI)：486[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.02(s,1H),9.78(s,1H),8.71(s,1H),8.53-8.44(m,2H),8.14(s,1H),7.76-7.78(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.41(s,1H),6.98-7.00(m 1H),6.81-6.83(m,1H),6.73-6.75(m,1H),4.42(s,2H),3.91(s,3H),3.78-3.72(m,2H),3.59(s,3H),2.87-2.76(m,5H).
实施例18：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(嘧啶-2-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5 5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺的制备
第一步：2-(4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙酸乙酯的制备
将2-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙酸乙酯(3g，1eq)溶解在二氧六环(20mL)中，向反应混合物中添加2-(三丁基锡烷基)嘧啶(4.51g，1.3eq)，双(三叔丁基膦)钯(0)(0.48g，0.1eq)。将得到的反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，浓缩有机层，得到粗产物。粗品通过硅胶柱纯化，得到标题化合物(1.2g，收率40％)。
MS m/z(ESI)：318[M+H] +.
第二步：2-(4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙醇的制备
将2-(4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙酸乙酯(1.2g，1eq)溶解在甲醇(30mL)中，向反应混合物中加入碳酸钾(1.58g，3eq)，将得到的反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物过滤。浓缩有机层，得到粗产物。粗品通过硅胶柱纯化，得到标题化合(700mg，收率67.2％)。
MS m/z(ESI)：276[M+H] +.
第三步：叔丁基(6-((2-(4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶基-2-甲酸氨基甲酸甲酯的制备
将2-((4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙醇(700mg，1eq)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在0℃下向混合物中添加氢化钠(3eq)，将得到的反应混合物在0℃搅拌0.5h。然后在0℃向混合物中添加((6-(溴甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(879mg，1.2eq)，将得到的反应混合物在25℃下搅拌16h。向反应混合物中加入水(20mL)。所得混合物用乙酸乙酯(30×2mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱纯化粗产物，得到标题化合物(400mg，收率32.7％)。
MS m/z(ESI)：482[M+H] +.
第四步：(6-((2-(3-氨基-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基叔-甲酸丁酯的制备
将(6-((2-(4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(400mg，1eq)溶解在乙醇(5mL)和水(1mL)中。向反应混合物中加入铁粉(231mg，5eq)，氯化铵(221mg，5eq)。将得到的反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物过滤。浓缩有机层，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱纯化，得到标题化合物(200mg，收率53.3％)。
MS m/z(ESI)：452[M+H] +.
第五步：叔丁基(6-((2-(3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基]甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将(6-((2-(3-氨基-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的溶液(200mg，1eq)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加入4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(273mg，1eq)，双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.3mL)。将所得混合物在25℃下搅拌0.5h。向反应混合物中加入水(5mL)。所得混合物用乙酸乙酯(10×2mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(200mg，收率58％)。
MS m/z(ESI)：621[M+H] +.
第六步：4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺的制备
将叔丁基(6-((2-(3-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪4-基]氨基)-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(200mg，1eq)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入盐酸的二氧六环溶液(3mL)。将反应混合物在65℃下搅拌0.2h。浓缩反应混合物，得到标题化合物(130mg，收率77.5％)。
MS m/z(ESI)：521[M+H] +.
第七步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(嘧啶-2-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5 5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-羧酰胺(50mg，1eq)溶解在二氧六环(3mL)中，向反应混合物中加入三(二苄叉基丙酮)二钯(13mg，0.15eq)，Xantphos(11mg，0.2eq)，Cs 2CO 3(94mg，3eq)。将得到的反应混合物在135℃下搅拌16h。将反应混合物过滤，浓缩有机层，得到粗产物。将粗品通过制备纯化，得到标题化合物(3.6mg，收率7.7％)。
MS m/z(ESI)：485[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.33(s,1H),10.39(s,1H),9.05-9.06(m,2H),8.94-8.95(m,2H),7.74-7.75(m,2H),7.51-7.52(m,1H),7.32(s,1H),7.12-7.15(m,1H),6.88–6.92(m,1H),4.46(s,2H),3.72(m,2H),3.71(s,3H),2.98-2.79(m,5H).
实施例19：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-噻-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺8,8-二氧化物的制备
将5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-噻-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-甲酰胺溶于丙酮和水的混合液(丙酮/水1：1,10mL)中，缓慢加入过氧单磺酸钾(366mg,0.597mmol)，混合液于25℃下搅拌16小时。反应结束后，用水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×20mL),浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到粗产物，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)制备纯化后得到标题化合物(5mg，收率15％)。
MS m/z(ESI)：535.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.68(s,1H),9.20(d,J＝15.3Hz,2H),7.97(d,J＝4.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.35(m,2H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.98(s,2H),3.72(s,3H),3.53-3.37(m,2H),3.34-3.21(m,2H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例20：
6'-甲氧基-N-甲基-5'-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7',9'-二氧螺[环丙烷-1,8'-2,6,10-三氮杂-1(4,2)-吡啶-3(1,3)-苯并环癸烷]-5'-甲酰胺的制备
第一步：N-(3-((2-氯-5-(甲基氨甲酰)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
N-(3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(110mg，0.30mmol),4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(126mg，0.61mmol)混溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下滴加双(三甲基硅基)氨基钠(0.62mL，1.24mmol，2M的四氢呋喃溶液)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应完成后加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过快速柱层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝0-10％)，得到标题化合物(30mg，收率17％)。
MS m/z(ESI):526.1[M+H] +.
第二步：6'-甲氧基-N-甲基-5'-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7'，9'-二氧螺[环丙烷-1,8'-2,6,10-三氮杂-1(4,2)-吡啶-3(1,3)-苯并环癸烷]-5'-甲酰胺的制备
N-(3-((2-氯-5-(甲基氨甲酰)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(30mg，0.05mmol)，碳酸铯(111mg，0.34mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg，0.001mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg，0.01mmol)混溶于1,4-二氧六环(10mL)中。氮气氛围下置换三次，然后将反应混合物在密闭管中加热到130℃搅拌12小时。反应完成后过滤，浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备液相色谱法纯化，得到标题化合物(1.0mg，收率2％)。
MS m/z(ESI):490.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.43(s,1H),9.86(s,1H),8.68(s,1H),8.48(s,1H),7.77(s,1H),7.50(d,J＝13.2Hz,2H),7.01(d,J＝22.4Hz,2H),6.71(s,1H),3.91(s,3H),3.55(s,3H),2.81(d,J＝3.6Hz,3H),2.73-2.65(m,4H),2.00(d,J＝6.8Hz,2H),1.35(s,2H).
实施例21：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-甲酰胺的制备
第一步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲氨基甲酰)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(100mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，依次加入4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(90mg,0.44mmol)和双(三甲基硅基)酰胺钠(0.3mL)，反应液室温反应10分钟。反应结束后，加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(80mg,收率52％)。
MS m/z(ESI)：623.1[M+H] +.
第二步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲氨基甲酰)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(80mg,0.13mmol)溶于盐酸二氧六环溶液4M(3mL)中，混合液于40℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩得到标题化合物(50mg,收率80％)。
MS m/z(ESI)：523.2[M+H] +.
第三步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮杂-1(2,6)，3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-甲酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺(20mg,0.0384mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.21mg,0.0038mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(3.59mg,0.0038mmol)和碳酸铯(37mg,0.12mmol)。混合液于130℃下搅拌4小时。反应结束后直接浓缩，残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到粗产物，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)制备，纯化后，得到标题化合物(5mg，收率27％)。
MS m/z(ESI)：487.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.90(s,1H),9.32(s,1H),8.89(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.47(m,2H),6.79(d,J＝7.7Hz,2H),6.65(s,1H),4.48(s,2H),4.01(s,3H),3.86-3.80(m,5H),3.14–2.81(m,5H).
实施例22：
5 6-甲氧基-N-(甲基-d3)-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-甲酰胺的制备
第一步：叔丁基(6-((3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(100mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，依次加入4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(91mg,0.43mmol)和双(三甲基硅基)酰胺钠(0.3mL)，反应液室温反应10分钟。反应结束后，加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后，将得的残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0-80％)纯化，得到标题化合物(80mg，收率53％)。
MS m/z(ESI)：626.2[M+H] +.
第二步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)烟酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(80mg,0.13mmol)溶于盐酸二氧六环溶液4M(3mL)中，混合液于40℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩得到标题化合物(50mg，收率67％)。
MS m/z(ESI)：526.2[M+H] +.
第三步：5 6-甲氧基-N-(甲基-d3)-5 5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮杂-1(2,6)，3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-甲酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)烟酰胺(50mg,0.095mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(5.5mg,0.0095mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(8.7mg,0.0095mmol)和碳酸铯(93mg,0.285mmol)。混合液于130℃下搅拌4小时。反应结束后直接浓缩，残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后得到粗产物，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)制备，纯化后，得到标题化合物(5mg，收率10％)。
MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.04(s,1H),10.35(s,1H),8.90(d,J＝9.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.74(s,1H),7.67–7.45(m,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.02(s,3H),3.90–3.76(m,5H),2.99–2.87(m,2H).
实施例23：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-羧酰胺的制备
第一步：4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯乙酸乙酯的制备
向3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙酸乙酯(2.51g，0.8mmol)的1,4-二氧六环/水＝3：1(20mL)溶液中，加入(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(1g，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.58g，0.07mmol)和碳酸钾(2.18g，1.6mmol)，在氮气氛围中置换三次。将混合液在氮气氛围90℃下搅拌反应1小时。反应完成后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化(PE/EA＝1/1)，得到标题化合物(1.2g，收率43％)。
MS m/z(ESI):320.1[M+H] +.
第二步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基)-1-乙醇的制备
4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯乙酸乙酯(405mg，1.6mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入甲醇钠(0.3mL，1.6mmol)。反应在25℃下搅拌2小时。反应完成后加水(2mL)淬灭，混合液减压浓缩后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(10mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到标题化合物(400mg，收率87.5％)。
MS m/z(ESI):278.1[M+H] +.
第三步：叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基)-1-乙醇(500mg，1.8mmol)溶于DMF(10mL)中，在0℃下加入NaH(220mg，5.4mmol)，15-冠-5(10mg，0.0036mmol)和(6-(溴甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(620mg，2.1mmol)。反应在25℃搅拌1小时。反应完成后加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化(PE/EA＝1/2)，得到标题化合物(130mg，收率17％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H] +.
第四步：叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(120mg，0.25mmol)溶于EtOH:H 2O＝4:1(10mL)加入铁粉(69mg，1.2mmol)和氯化铵(66mg，1.2mmol)。反应在80℃搅拌1小时。反应完成后将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(10mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到标题化合物(120mg，收率93％)。
MS m/z(ESI):454.3[M+H] +.
第五步：叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(120mg，0.26mmol) 和4,6-二氯-N-甲基烟酰胺(108.5mg，0.52mmol)溶于THF(5mL)，加入NaHMDS(0.7mL,1.3mmol)。反应溶液在25℃下搅拌1小时。反应完成后加入饱和的氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(10mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化(PE/EA＝0/1)，得到标题化合物(100mg，收率55％)。
MS m/z(ESI):623.2[M+H] +.
第六步：4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入4M的盐酸二氧六环溶液(0.2mL，0.64mmol)。反应在40℃下搅拌1小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(60mg，收率62％)。
MS m/z(ESI):523.2[M+H] +.
第七步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6)，3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯环环壬基-3 5-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺(50mg,0.09mmol)溶解在1,4-二氧六环(12mL)中，氮气保护下向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg，0.028mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基黄嘌呤(22mg，0.038mmo)，碳酸铯(94mg,0.28mmol)。将得到的反应混合物在130℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，浓缩有机层，得到粗产物。粗产物通过制备色谱纯化，得到标题化合物(5.5mg，收率11％)。
MS m/z(ESI):486.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.00(s,1H),9.77(s,1H),8.69(s,1H),8.58–8.42(m,2H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.15(s,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.89(s,3H),3.78-3.74(m,2H),3.57(s,3H),2.90–2.74(m,5H).
实施例36：
5 6-甲氧基-N-(甲基-d 3)-5 5-(嘧啶-2-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯环环壬烷-3 6-羧酰胺的制备
第一步：叔丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d 3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基吡啶-2-基氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(200mg，0.44mmol)和4,6-二氯-N-(甲基-d 3)哒嗪-3-羧酰胺(273mg，1.32mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，缓慢滴加双(三甲基硅基)氨化钠(2M，1.3mL，2.65mmol)，混合液于25℃下搅拌10分钟。反应结束后，用甲醇(10mL)淬灭，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝4/1)纯化，得到叔丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d 3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基吡啶-2-基氨基甲酸酯(200mg，收率65％)。
MS m/z(ESI)：624[M+H] +。
第二步：4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d 3)哒嗪-3-羧酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d 3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基吡啶-2-基氨基甲酸酯(200mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入盐酸和1，4-二氧六环的混合液中(盐酸/1，4-二氧六环＝4mol/L，10mL)。混合液于50℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩，得到4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d 3)哒嗪-3-羧酰胺(150mg，收率60％)。
MS m/z(ESI)：524[M+H] +。
第三步：5 6-甲氧基-N-(甲基-d 3)-5 5-(嘧啶-2-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-(((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d 3)哒嗪-3-羧酰胺(150mg，0.29mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(34mg，0.06mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.04mmol)和碳酸铯(284mg，0.86mmol)。混合液于130℃下搅拌16小时。反应结束后直接浓缩，残留物用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝4/1)分离纯化后得到粗产物，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)制备，纯化后，得到5 6-甲氧基-N-(甲基-d 3)-5 5-(嘧啶-2-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-3(3,5)-哒嗪-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 6-羧酰胺(37mg，收率25％)。
MS m/z(ESI)：488.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.34(s,1H),10.39(s,1H),9.10-9.06(m,2H),8.95-8.93(m,2H),7.82-7.74(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.51(s,1H),7.35-7.32(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.92-6.88(m,1H),4.46(s,2H),3.79-3.72(m,2H),3.69(s,3H),2.93-2.86(m,2H).
实施例52：
5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6)，3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬基-3 5-羧酰胺的制备
第一步：2-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙-1-醇的制备
将3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙酸乙酯(5g，0.016mol)溶于甲醇(50mL)中，在室温条件下加入碳酸钾(4.34g，0.032mol)，反应在室温下搅拌2小时。反应完成后反应液用水(10mL)淬灭，反应液减压浓缩后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物2-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙-1-醇(4.5g，收率98.7％)。
MS m/z(ESI):275.0[M+H] +.
第二步：(6-((3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙-1-醇(5.3g，0.019mol)和(6-(溴甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.24g，0.018mol)溶于四氢呋喃(60mL)中，在0℃下加入氢化钠(1.54g，0.038mol)，反应在0℃下搅拌30分钟，反应完成后加入冰水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(50mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝85％/15％)，得到标题化合物6-((3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，收率53.6％)。
MS m/z(ESI):482.0[M+H]+.
第三步：叔丁基(6-((4-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
向6-((3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5g，10.3mmol)的1，4-二氧六环(60mL)溶液中,加入双频哪醇硼酸酯(7.85g，30.9mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.5g，2.06mmol)和乙酸钾(3.0g，30.9mmol)，在氮气氛围中置换三次。将混合液在氮气氛围90℃下搅拌反应2小时。反应完成后，反应液过滤，滤液减压浓缩后加水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到标题化合物叔丁基(6-((4-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(4.3g，收率77.7％)。
MS m/z(ESI):530.3[M+H]+.
第四步：(6-((4-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基(6-((4-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1.5g，2.8mmol)溶于1，4-二氧六环和水的混合液(1，4-二氧六环：水＝5：1，12mL)中，然后加入2-溴-5-甲基嘧啶(0.4g，3.1mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(0.41g，0.56mmol)和碳酸钾(0.97g，7.0mmol)，在氮气氛围中置换三次。反应在90℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液过滤，滤液减压浓缩后加水用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品通过快速柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得到标题化合物(6-((4-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，收率78.6％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
第五步：叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将(6-((4-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.6mmol)溶于乙醇和水的混合液中(乙醇：水＝4：1，10mL)，加入铁粉(450mg，8.1mmol)和氯化铵(430mg，8.1mmol)。反应在80℃搅拌1小时。反应完成后将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(30mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝95％/5％)，得到标题化合物叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(700mg，收率93.1％)。
MS m/z(ESI):466.3[M+H]+.
第六步：叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(700mg，1.5mmol)和4,6-二氯-N-甲基烟酰胺(620mg，3.0mmol)溶于THF(10mL)，加入二(三甲基硅基)氨基钠(3.8mL，7.5mmol)。反应溶液在室温下搅拌0.5小时。反应完成后加入甲醇(3mL)淬灭反应，在减压下浓缩，通过快速柱层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝95％/5％)，得到目标化合物叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(650mg，收率53.3％)。
MS m/z(ESI):634.2[M+H]+.
第七步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺的制备
将化合物叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(650mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入4M的盐酸二氧六环溶液(2mL，10.2mmol)。反应在40℃下搅拌1小时。减压除去溶剂，粗品溶于二氯甲烷(20mL)，加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至8-9，混合液用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，用盐水(30mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速柱层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝95％/5％)，得到标题化合物4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺(450mg，收率77％)。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
第八步：5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-羧酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺(450mg,0.84mmol)溶解在1,4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(217mg，0.25mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基黄嘌呤(183mg，0.34mmol)，碳酸铯(771mg,2.5mmol)。将得到的反应混合物在130℃下搅拌8小时。将反应混合物过滤，浓缩有机层，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC(氨水体系)纯化，得到标题化合物5 6-甲氧基-N-甲基-5 5-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-羧酰胺(230.3mg，收率54.9％)。
MS m/z(ESI):498.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H),9.79(s,1H),8.78(s,2H)，8.71(s,1H),8.50-8.47(m,2H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.74(t,J＝4.4Hz,2H),3.67(s,3H),2.87(t,J＝4.8Hz,2H),2.78(d,J＝4.4Hz,3H),2.34(s,3H).
实施例53：
5 6-甲氧基-5 5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-甲基-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-甲酰胺的制备
第一步：4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙酸乙酯的制备
将4-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙酸乙酯(9g，24.6mol)溶于1，4-二氧六环和水的混合液(1,4-二氧六环：水＝3：1，100mL)中，在氮气氛围下加入碳酸钾(10.18g，73.8mol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.8g，2.4mol)和2-溴-5-甲氧基嘧啶(5.11g，27mol)，混合液于90℃下搅拌2小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机层用饱和食盐水(3x 10mL)洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙酸乙酯(7.2g，收率77％)。
MS m/z(ESI)：348.1[M+H] +
第二步：2-(4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基)乙醇的制备
将4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙酸乙酯(7g，20.2mol)溶于甲醇(100mL)中，加入碳酸钾(4.18g，30.3mol)，混合液于室温下搅拌2小时。反应结束后，过滤并浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化，得到2-(4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基)乙醇(5.2g，收率81％)。
MS m/z(ESI)：306.1[M+H] +
第三步：2-(5-(2-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲氧基嘧啶的制备
将2-(4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基)乙醇(1000mg，3.3mmol)和2-溴-6-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1360mg，6.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴下加入氢化钠(400mg，16.5mmol)，混合液于25℃下搅拌2小时。反应结束后，加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，有机层用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到2-(5-(2-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲氧基嘧啶(1200mg，收率54％)。
MS m/z(ESI)：475.1[M+H] +
第四步：叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将2-(5-(2-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲氧基嘧啶(1200mg，2.5mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(290mg，0.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(231mg，0.25mmol)和碳酸铯(165mg，0.5mmol)。混合液于90℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)纯化，得到叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(850mg，收率52％)。
MS m/z(ESI)：512.3[M+H] +
第五步：叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(850mg，1.7mmol)溶于乙醇和水(乙醇：水＝4：1，20mL)的混合溶液中，加入铁粉(470mg，8.4mmol)和氯化铵(450mg，8.4mmol)，混合液于80℃下回流1小时。反应结束后，过滤得滤液，浓缩后，将得到的残留物用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(600mg，收率58％)。
MS m/z(ESI)：482.1[M+H] +
第六步：叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((3-氨基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(300mg，0.6mmol)和4,6-二氯-N-甲基烟酰胺(140mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，缓慢滴加双(三甲基硅基)氨化钠(2M，0.16mL,1.8mmol)，混合液于室温下搅拌10分钟。反应结束后，用甲醇(10mL)淬灭，浓缩后将得到的残留物用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝93/7)纯化，得到叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(210mg，收率50％)。
MS m/z(ESI)：651.3[M+H] +
第七步：4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺的制备
将叔丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(210mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸和1,4-二氧六环的混合液中(盐酸/1，4-二氧六环＝4mol/L，5mL)，混合液于40℃下搅拌1小时。反应结束后直接浓缩得到4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺(120mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：552.2[M+H] +。
第八步：5 6-甲氧基-5 5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-甲基-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-甲酰胺的制备
将4-((5-(2-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺(120mg，0.21mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气氛围下加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(25mg，0.04mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.02mmol)和碳酸铯(213mg，0.65mmol)。混合液于130℃下搅拌10小时。反应结束后直接浓缩，然后通过反向柱(乙腈：水＝1：1)制备，纯化后，得到5 6-甲氧基-5 5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-甲基-8-氧杂-2,4-二氮杂-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并环壬烷-3 5-甲酰胺(38.2mg，收率34％)。
MS m/z(ESI)：514.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.98(s,1H),9.79(s,1H),8.71(s,1H),8.67(s,2H),8.50-8.46(m,2H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.97(s,3H),3.76-3.72(m,2H),3.67(s,3H),2.89-2.85(m,2H),2.78(d,J＝4.4Hz,3H).
采用以上相同或相似的制备方法，进一步制备获得以下结构化合物
生物活性实验
以下通过具体实施方式进一步阐述本发明化合物对TYK2激酶或TYK2信号通路的抑制作用以及其他体内外作用效果，以表明本发明化合物可有效用于TYK2靶点相关性疾病的治疗。本发明化合物的有益效果包括但不限于以下具体实施内容。
实验例1、本发明化合物与TYK2 JH2假激酶结合及对JAK1/2/3 TYK2激酶抑制活性
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试本发明化合物对TYK2 JH2假激酶结合和JAK1/2/3 TYK2激酶活性的抑制作用，TYK2 JH2假激酶结合和JAK1/2/3 TYK2激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
1、实验试剂
2、实验耗材
3、实验方法
3.1准备1X实验工作液
TYK2 JH2假激酶实验缓冲液配方
JAK1 JH1激酶实验缓冲液
JAK2,3 JH1激酶实验缓冲液
TYK2 JH1激酶实验缓冲液
3.2假激酶实验操作如下：
用DMSO溶解化合物到10mM的存储浓度。
在化合物稀释板子中配备200倍于终浓度的化合物浓度，按照27倍倍比稀释法，从最高浓度点稀释，共4个浓度点，并转移到Echo板中。
用Echo仪器将化合物从Echo板脉冲到384实验板，使得化合物变成3倍倍比稀释阵矩，11个浓度点。
加5μL 3X TYK2 JH2激酶到384实验板中。
加5μL 3X Tb到384实验板中。
加5μL 3X Tracer到384孔实验板中。
离心30秒，室温孵育60分钟。
Envision酶标仪(PerkinElmer)495/520荧光信号值。
3.3激酶实验操作如下：
用DMSO溶解化合物到10mM的存储浓度。
在化合物稀释板子中配备100倍于终浓度的化合物浓度，按照27倍倍比稀释法，从最高浓度点稀释，共4个浓度点，并转移到Echo板中。
用Echo仪器将化合物从Echo板脉冲到384实验板，使得化合物变成3倍倍比稀释阵矩，11个浓度点。
用激酶对应的缓冲液配备1X含有激酶的工作液，并加5μL每孔到384孔实验板中，化合物和激酶室温孵育15分钟。
加入5ul每孔底物(含有ATP)到384孔板中。
室温孵育45分钟。
加入检测试剂混合液到384孔板，离心30秒，室温孵育60分钟。
Envision酶标仪(PerkinElmer)665/615荧光信号值。
3.4数据分析
使用XL-Fit软件进行数据分析，得出化合物IC50.
4、实验结果
4.1本发明实施例化合物对TYK2 JH2假激酶具有较好的结合活性，其结合活性不超过30nM；当结合活性<1nM时，以字母A表示；当1nM<结合活性≤5nM时，以字母B表示；当结合活性>5nM时，以字母C表示；具体结果参见表1。
4.2本发明实施例化合物对TYK2 JH1激酶域无抑制活性(IC 50优选大于10μM)；对JAK1/2/3无抑制活性或有弱抑制活性(IC 50大于3μM，优选大于10μM)。
表1部分本发明化合物对TYK2 JH2假激酶域的结合活性
实验例2、本发明化合物在PBMC细胞中对TYK2信号通路抑制活性
1、实验目的：
本实验利用流式细胞术，采用人类PBMC，通过IFNα刺激激活TYK2信号通路，检测化合物对CD3 T细胞其下游STAT5磷酸化的抑制活性，并得出化合物对TYK2信号通路活性的半数抑制浓度IC 50。
2、实验材料：
人类PBMC购自妙顺(上海)生物科技有限公司。
1640培养基，胎牛血清(FBS)，Penicillin-Streptomycin，DPBS缓冲液购自GIBCO公司。
Fix buffer I,Perm buffer III购自BD Biosciences公司。
FITC CD3抗体购自Biolegend公司。
Alexa647pSTAT5(pY694)抗体购自BD Biosciences公司。
通用I型IFNα蛋白购自R&D Systems公司。
96孔U型细胞培养板购自Coring公司。
3、实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司，
移液器购自RAMIN公司，
Fortessa(LSRFortessa)分析流式细胞仪购自BD公司。
4、实验方法：
1)将分析用PBMC细胞解冻并且悬浮于含有10％血清的1640培养基中，二氧化碳培养箱孵育培育1小时。
2)将细胞稀释至2.22E6个细胞/毫升，以使得每孔90μL有2E5个细胞。向每孔中添加10μL已梯度稀释好的化合物(最高浓度10μM，1：3，11个稀释度)或DMSO溶液，二氧化碳培养箱孵育1小时。
3)刺激：每孔添加11μL IFNα(最终浓度为2000U/mL)，二氧化碳培养箱孵育30分钟。
4)固定：加入110μL已预热的Fix buffer I,二氧化碳培养箱孵育10分钟。
5)4℃,400g离心5min。弃去上清，每孔250μL FACS buffer(DPBS+1％FBS)洗涤1次。
6)破膜：加入150mL Perm buffer III,冰上孵育30分钟。
7)4℃,400g离心5min。每孔250μl FACS buffer(DPBS+1％FBS)洗涤2次。
8)抗体孵育：每孔加入已稀释好的FITC-CD3和Alexa647pSTAT5(pY694)抗体(100μL/孔)，室温孵育1小时。
9)4℃,400g离心5min。100μL FACS buffer重悬细胞，上机检测。
5、实验数据处理：
以CD3+T细胞中Alexa647的平均荧光强度(MFI)定量STAT5的磷酸化，使用GraphPad prism 8.0拟合不同浓度和相应MFI数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
6、实验结果：
通过以上方案得出本发明实施例所示的化合物在细胞TYK2信号通路抑制的活性实验的IC 50均不超过10μM；当IC 50≤50nM时，以字母A表示；当50nM<IC 50≤100nM时，以字母B表示；当IC 50>100nM时，以字母C表示；具体结果参见表2。
表2部分本发明化合物在PBMC细胞中对TYK2信号通路的抑制活性
实验例3、本发明化合物在PBMC细胞中对JAK1/3信号通路的抑制活性
1.实验目的：
本实验利用流式细胞术，采用人类PBMC，通过IL-2刺激激活JAK1/3信号通路，检测化合物对CD3 T细胞其下游STAT5磷酸化的抑制活性，并得出化合物对JAK1/3信号通路活性的半数抑制浓度IC 50。
2.实验材料：
人类PBMC购自妙顺(上海)生物科技有限公司。
1640培养基，胎牛血清(FBS)，Penicillin-Streptomycin，DPBS缓冲液购自GIBCO公司。
Fix buffer I,Perm buffer III购自BD Biosciences公司。
FITC CD3抗体购自Biolegend公司。
Alexa647 pSTAT5(pY694)抗体购自BD Biosciences公司。
IL-2蛋白购自近岸蛋白质科技有限公司。
96孔U型细胞培养板购自Coring公司。
3.实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司。
移液器购自RAMIN公司。
Fortessa(LSRFortessa)分析流式细胞仪购自BD公司。
4.实验方法：
1)将分析用PBMC细胞解冻并且悬浮于含有10％血清的1640培养基中，二氧化碳培养箱孵育培育1小时。
2)将细胞稀释至2.22E6个细胞/毫升，以使得每孔90μL有2E5个细胞。向每孔中添加10μL已梯度稀释好的化合物(最高浓度10μM，1：3，11个稀释度)或DMSO溶液，二氧化碳培养箱孵育1小时。
3)刺激：每孔添加11μL IL-2(最终浓度为20ng/ml)，二氧化碳培养箱孵育20分钟。
4)固定：加入110μL已预热的Fix buffer I，二氧化碳培养箱孵育10分钟。
5)4℃,400g离心5min。弃去上清液，每孔250μL FACS buffer(DPBS+1％FBS)洗涤1次。
6)破膜：加入150μL Perm buffer III,冰上孵育30分钟。
7)4℃,400g离心5min。每孔250μL FACS buffer(DPBS+1％FBS)洗涤2次。
8)抗体孵育：每孔加入已稀释好的FITC-CD3和Alexa647pSTAT5(pY694)抗体(100μL/孔)，室温孵育1小时。
9)4℃,400g离心5min。100μL FACS buffer重悬细胞，上机检测。
5.实验数据处理：
以CD3+T细胞中Alexa647的平均荧光强度(MFI)定量STAT5的磷酸化，使用GraphPad prism 8.0拟合不同浓度和相应MFI数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC 50值。
6.实验结果：
实验结果表明，本发明实施例化合物在细胞内对JAK1/3信号通路无抑制活性或有很弱抑制活性。
实验例4、本发明化合物在U937细胞中内对JAK2信号通路的抑制活性
1、实验目的
本实验利用流式细胞术，采用U937细胞系，通过GM-CSF刺激激活JAK2信号通路，检测化合物对其下游STAT5磷酸化的抑制活性，并得出化合物对JAK2信号通路活性的半数抑制浓度IC 50。
2、实验材料：
U937细胞系购自ATCC。
1640培养基，胎牛血清(FBS)，Penicillin-Streptomycin，DPBS缓冲液购自GIBCO公司。
Fix buffer I，Perm buffer III购自BD Biosciences公司。
Alexa647pSTAT5(pY694)抗体购自BD Biosciences公司。
GM-CSF蛋白购自恺佧生物公司。
96孔U型细胞培养板购自Coring公司。
3、实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司。
移液器购自RAMIN公司。
Fortessa(LSRFortessa)分析流式细胞仪购自BD公司。
4、实验方法：
1)将生长状态良好的细胞重悬至1.11E6个细胞/毫升，以使得每孔90μL有1E5个细胞。向每孔中添加10μL已梯度稀释好的化合物(最高浓度10μM，1：3，10个稀释度)或DMSO溶液，二氧化碳培养箱孵育1小时。
2)刺激：每孔添加11μL GM-CSF(最终浓度为20ng/mL)，二氧化碳培养箱孵育15分钟。
3)固定：加入110μL已预热的Fix buffer I,二氧化碳培养箱孵育10分钟。
4)4℃,400g离心5min。弃去上清液，每孔250μL FACS buffer(DPBS+1％FBS)洗涤1次。
5)破膜：加入150μL Perm buffer III,冰上孵育30分钟。
6)4℃,400g离心5min。每孔250μL FACS buffer(DPBS+1％FBS)洗涤2次。
7)抗体孵育：每孔加入已稀释好的Alexa647pSTAT5(pY694)抗体(100μL/孔)，室温孵育1小时。
8)4℃,400g离心5min。100μL FACS buffer重悬细胞，上机检测。
5、实验数据处理：
以Alexa647的平均荧光强度(MFI)定量STAT5的磷酸化，使用GraphPad prism 8.0拟合不同浓度和相应MFI数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
6、实验结果：
实验结果表明，本发明实施例化合物在细胞内对JAK2信号通路无抑制活性或有很弱抑制活性。
综合实验例2-4的实验结果表明，本发明实施例化合物相对于JAK1/2/3，对TYK2激酶具有较好的选择性，表明本发明化合物具有效降低副作用、提高安全性的重要临床应用价值。
实验例5、本发明化合物在人原代Th17细胞中对TYK2的抑制活性
本实验采用磷酸化STAT3胞内染色和流式细胞术的策略分析化合物对人的原代Th17细胞中TYK2活性的抑制作用，并得出化合物抑制TYK2活性的半数抑制浓度IC50。
1、实验材料
健康人的原代外周血单个核细胞(PBMC)购自妙顺生物。
人CD4+T细胞阴性分选试剂盒购自STEM CELL公司。
1640培养基，胎牛血清(FBS)，Penicillin-Streptomycin购自Gibco公司。
重组人IL6，IL1b，IL23和TGFb购自Novoprotein公司。
抗人CD3抗体和抗人CD28抗体购自Biolegend公司。
抗磷酸化STAT3流式抗体，细胞固定液和破膜液购自BD Bioscience公司。
2、实验方法
2.1人的原代TH17细胞的体外诱导分化
1)人的原代TH17细胞的体外诱导分化：利用人CD4+T细胞的阴性分选试剂盒从健康人的PBMC细胞中分选CD4+T细胞，按照每孔40，000细胞的密度将分选得到的CD4+T细胞接种于抗人CD3抗体预包被的96孔平底板中，每孔200μL，同时加入抗人CD28抗体和四种细胞因子：IL6，IL23，IL1b和TGFb，在细胞培养箱(37℃，5％CO2)中培养7至10天，隔天半量更新含有诱导分化刺激物的新鲜培养基。
2)人的原代TH17细胞的去活化：将诱导好的TH17收集在50mL离心管中，离心收集细胞，并重悬在基础新鲜培养基中，将细胞接种在新的96孔平底板中，每孔200μL，置于细胞培养箱(37℃，5％CO2)中培养过夜。
2.2待测化合物对人的原代TH17细胞中STAT3磷酸化的抑制试验
1)按照每孔150，000细胞的密度将去活化状态的人的原代TH17细胞接种于96孔平底板中，每孔120μL。
2)分别向培养板细胞培养液中加入40μL梯度稀释的待测化合物，轻柔混匀后，置于细胞培养箱(37℃，5％CO2) 中培养1小时。
3)向培养板细胞培养液中加入40ul稀释的重组人IL23，轻柔混匀后，置于细胞培养箱(37℃，5％CO2)中培养0.5小时。
4)磷酸化STAT3染色：离心收集细胞，并用预冷的PBS洗一次，加入配制好的Live/Dead染料，室温孵育10分钟，预冷的流式染色液洗一次，加入37℃预热的固定液，37℃固定15分钟，预冷的流式染色液洗两次，加入预冷的破膜液，4℃固定0.5小时，预冷的流式染色液洗两次，加入配制好的抗磷酸化STAT3抗体的染色液，4℃孵育0.5小时，预冷的流式染色液洗两次，将各孔细胞重悬在200μL流式染色液中，流式细胞术上机收集数据信息。
3、实验数据处理
利用Flowjo软件对流式数据进行分析，并使用GraphPad Prism 6软件进行数据统计分析，得出化合物对磷酸化STAT3的IC 50。
4、实验结果
实验结果显示，本发明部分实施例化合物对人原代Th17细胞内IL-23激活的TYK2信号通路具有较好的抑制活性，IC 50不超过10nM。
实验例6、本发明化合物在NK-92细胞内对TYK2的信号通路的抑制活性
1、实验目的：
本实验利用酶联免疫吸附测定方法(ELISA)，采用NK-92细胞，通过IL-12和IL-18刺激激活TYK2信号通路，检测化合物对NK-92细胞分泌的IFNγ表达水平的抑制情况，并得出化合物对TYK2信号通路活性的半数抑制浓度IC 50。2、实验材料：
NK-92细胞购自南京科佰生物科技有限公司。
MEMα培养基，胎牛血清(FBS)，Penicillin-Streptomycin，2-ME购自GIBCO公司。
马血清(Horse serum)购自Hyclone公司。
IL-12，IL-18蛋白购自近岸蛋白质科技有限公司。
IL-12蛋白购自Sino Biologicals.公司。
Folic acid购自Sigma公司。
ELISA包被板购自Thermo Fisher Scientific.公司。
人IFNγELISA试剂盒，Stop Solution购自Biolegend公司。
3、实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司。
移液器购自RAMIN公司。
Envision多功能酶标仪购自PerkinElmer公司。
4、实验方法：
1)收集生长状态良好的NK-92细胞，重悬于不含IL-12的完全培养基(MEMα+12.5％FBS+12.5％Horse serum+0.1mM 2-ME+0.02mM folic acid)，计数，将细胞稀释至1.11E6个细胞/毫升，以使得每孔90μL有1E5个细胞。
2)向每孔中添加10μL已梯度稀释好的化合物(最高浓度10μM，1：3，11个稀释度)或DMSO溶液，同时加入IL-12(2ng/mL)和IL-18(5ng/mL)，二氧化碳培养箱孵育24小时。
3)收集细胞上清，按照人IFNγELISA试剂盒使用说明进行IFNγ的水平检测。
4)读取450nm和570nm处的吸光值。
5)根据标准品，计算出各样本表达的IFNγ数值。
5、实验数据处理：
使用GraphPad prism 8.0拟合不同浓度和相应IFNγ数值至4参数非线性逻辑公式，计算出IC50值。
6、实验结果：
实验结果显示，本发明部分实施例化合物对NK-92细胞内IL-12激活的TYK2信号通路具有较好的抑制活性，其IC 50不超过100nM。
实验例7、本发明化合物在C57BL/6小鼠的体内药代动力学测定
以C57BL/6小鼠为受试动物，研究本发明化合物在1mg/kg静脉推注和5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
1.试验方案
1.1试验药品：
本发明部分化合物。
1.2试验动物
C57BL/6 6只(3只/组)，雄性，上海灵畅生物科技有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2018-0003)。
1.3给药：
C57BL/6小鼠6只，雄性；自由喂食后分别iv和p.o.，IV给药的剂量为1mg/kg，给药体积5mL/kg；PO给药的剂量是10mg/kg，给药体积10mL/kg.
1.4实验器材
离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf公司，涡旋仪购自Scientific Industries公司
1.5样品采集
小鼠在给药后，在0.0833(IV)、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，采用隐静脉采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 4600rpm离心5min，分离血浆，于-80℃保存。
1.6样品处理
1)血浆样品50μL加入200μL甲醇/乙腈(1/1)沉淀，混合后2773X g离心15分钟。
2)取处理后上清溶液50μL溶于稀释液(甲醇/水＝1/1含0.1％甲酸)，进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
1.7液相分析
液相条件：Shimadzu LC-30AD泵
质谱条件：AB Sciex API 5500质谱仪
色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μm C18 50 3.0mm
移动相：A液为0.1％甲酸50毫摩醋酸铵溶液，B液为0.1％甲酸乙腈
流速：0.7mL/min
洗脱时间：梯度洗脱0-3.0分钟。
2.实验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.0计算得到，小鼠静脉注射以及口服药物的药代动力学参数参见如下表3和表4：
表3小鼠静脉注射本发明部分化合物的药代动力学参数
表4小鼠口服本发明部分化合物的药代动力学参数
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.0计算得到，实验结果表明，本发明实施例化合物在动物体内展现了良好的药代动力学性质，具有良好的暴露量、适宜的清除率和半衰期，较好的生物利用度，表明本发明化合物具有良好的临床应用潜力。
实验例8本发明化合物在咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病样模型中的药效研究
1、实验目的：
测试本发明化合物在咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病样模型中的药效
2、实验方法：
2.1实验仪器
仪器设备名称 型号 厂家
电子天平 QUINTIX124-1CN 梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司
电子称 YP10001 上海越平科学仪器有限公司
超声波清洗器 KQ3200E 昆山市超声仪器有限公司
涡旋振荡器 Vortex-Genie2(SI-0256) Scientific Industries
麻醉机 50318 MIP
2.2实验试剂
3、实验方法
3.1动物购买：雄性BALB/c小鼠，体重约18-20g，适应7天后开始实验。
3.2分组：按体重随机分组，共8组，1-4组每组10只，5-8组每组8只。
3.3银屑病模型建立：
1)在涂IMQ前一天，小鼠剃除背部毛发(约2×3cm)，每天每只动物涂82.5mg的IMQ乳膏，背部剃毛部 位62.5mg，左耳20mg，连续7天(从第0天到第6天)。首次涂IMQ的日期为0天。
2)正常对照组，每天每只动物涂82.5mg的凡士林，背部剃毛部位62.5mg，左耳20mg，连续7天(从第0天到第6天)。
3)药物治疗组:灌胃给药，每天两次，从第0天到第6天，共7天。
3.4药物治疗：
从第0天到第6天，连续7天给溶媒、化合物，其剂量和给药途径如下表所示。
分组和给药方案
3.5记录参数：
1)体重：从第0天到第7天，每天记录小鼠体重。
2)根据评分系统每天进行红斑、银屑和厚度的临床疾病评分，并计算总分数。
3)在第0、3、5、7天拍照片以观察皮肤的变化。每只鼠拍照一张，每组拍三张，即三只鼠。
4)在0、3、5、7天时测量左耳厚度。
PASI评分系统:红斑,结痂,皮肤厚度
3.6终点：
于实验第7天，待完成评分、测量、拍摄和给药后，通过CO 2吸入方式安乐死各组小鼠。
4、实验结果
本发明化合物在咪喹莫特诱导的小鼠银肩病样模型中能有效改善银屑病症状。

Claims (37)

  1. 式(II’)所示化合物，
    或其药学可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，其中，
    X选自CH、N；
    R 1选自氢、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、环烷基；
    R 8选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；
    或R 1与R 8相连，和与其连接的氮原子一起形成杂环；
    X 1、X 2分别独立地选自CH 2、NH、O；
    环C选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
    R独立地选自R 2或R 3；
    n选自0、1、2、3；
    R 2选自氢、-OH、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-S(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-；
    R 3选自氢、C 1-6烷氧基-C(O)-、(R 5)(R 6)N-C(O)-，或者任选被一个或多个R a取代的如下基团：苯基、杂芳基、杂环基、环烷基；
    R a选自氢、卤素、-CN、羧基、(R 5)(R 6)N-C(O)-、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-C(O)-NH-、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基、环烷基-(CH 2)p-O-、NC-环烷基，或者任意相邻两个R a相连并与其所连接的原子共同形成杂环；
    p选自0、1、2、3；
    L 1选自任选被一个或多个R b取代的C 1-8亚烷基，所述C 1-8亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
    R b选自C 1-6烷基、或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基；
    或者，L 1选自 其中环A端与X 2相连，L 2端与环C相连；
    环A选自芳基、杂芳基；
    L 2选自任选被一个或多个R c取代的C 1-6亚烷基，所述C 1-6亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
    R c选自C 1-6烷基，或两个位于同一碳原子上的R c和与其相连的碳原子一起形成环烷基、杂环基；
    R 4选自氢、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、苯基、环烷基，所述的苯基任选被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基的基团所取代；
    m选自0、1、2、3；
    R 5、R 6分别独立的选自氢、-OH、C 1-6烷基、环烷基，或R 5、R 6相连，和与其相连的氮原子一起形成杂环；
    R 7选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如下式(I’)所示结构，
    或其药学可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，其中，
    X选自CH、N；
    R 1选自氢、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、环烷基；
    R 8选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；
    或R 1与R 8相连，和与其连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
    R 2选自氢、-OH、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-S(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-；
    R 3选自氢、C 1-6烷氧基-C(O)-、(R 5)(R 6)N-C(O)-，或者任选被一个或多个R a取代的如下基团：苯基、杂芳基、杂环基、环烷基；
    R a选自氢、卤素、-CN、羧基、(R 5)(R 6)N-C(O)-、C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-C(O)-NH-、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元环烷基-(CH 2)p-O-、NC-3-8元环烷基，或者任意相邻两个R a相连并与其所连接的原子共同形成3-8元杂环；
    p选自0、1、2、3；
    L 1选自任选被一个或多个R b取代的C 1-8亚烷基，所述C 1-8亚烷基中的一个或多个CH 2子任选被-C(O)-、-NR 7-、-S、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
    R b选自C 1-4烷基、或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
    或者，L 1选自 其中环A端与式(I’)的NH相连，L 2端与苯环相连；
    环A选自苯基、杂芳基；
    L 2选自任选被一个或多个R c取代的C 1-6亚烷基，所述C 1-6亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
    R c选自C 1-6烷基、或两个位于同一碳原子上的R c和与其连接的碳原子一起形成3-8元环烷基；
    R 4选自氢、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、苯基、3-8元环烷基，所述的苯基任选被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基的基团所取代；
    m选自0、1、2、3；
    R 5、R 6分别独立的选自氢、-OH、C 1-6烷基、3-8元环烷基，或R 5、R 6相连，和与其连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
    R 7选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物，具有如下式(I)所示结构，
    或其药学可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，其中，
    X选自CH、N；
    R 1选自氢、C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、3-6元环烷基；
    R 2选自氢、-OH、C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S-、C 1-4烷基-S(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-；
    R 3选自氢、C 1-4烷氧基-C(O)-、(R 5)(R 6)N-C(O)-，或者任选被一个或多个R a取代的如下基团：苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基；
    R a选自氢、卤素、-CN、羧基、(R 5)(R 6)N-C(O)-、C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-C(O)-NH-、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元环烷基-O-、3-6元环烷基-CH 2-O-、NC-3-6元环烷基，或者任意相邻两个R a相连并与其所连接的原子共同形成3-6元杂环；
    L 1选自任选被一个或多个R b取代的C 1-8亚烷基，所述C 1-8亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
    R b选自C 1-4烷基、或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
    或者，L 1选自 其中环A端与式(I)的NH端相连，L 2端与苯环相连；
    环A选自苯基、5-6杂芳基、或8-10元稠环杂芳基；
    L 2选自C 1-6亚烷基，所述C 1-6亚烷基中的一个或多个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
    R 4选自氢、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、苯基、3-6元环烷基，所述的苯基任选被一个或多个选自卤素、C 1-4烷基、或卤代C 1-4烷基的基团所取代；
    m选自0、1、2、3；
    R 5、R 6分别独立的选自氢、C 1-4烷基、3-6元环烷基，或R 5、R 6和与其连接的氮原子一起相连形成3-6元杂环；
    R 7选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物,其中，R 1选自H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3、 R 8选自H；或者R 1与R 8相连，和与其连接的氮原子一起形成
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物,其中，R 1选自-CH 3或-CD 3；R 8选自H。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R 2选自-OH、-OCH 3、-C(O)CH 3、-SCH 3、-S(O)CH 3、-S(O) 2CH 3。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，R 2选自-OH、-OCH 3。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中，R 3选自氢、-C(O)-OCH 3、-C(O)-NH 2、-C(O)-N(CH 3) 2，或者任选被1-2个R a取代的如下基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,4-三氮唑基、四氮唑基、苯基、 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
    R a选自氢、F、-CN、-COOH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-CF 2CH 3、-C(O)CH 3、-OCHF 2、-C(O)-N(CH 3) 2、-C(O)-NHCH 3、-NHC(O)CH 3、-C(O)-NH 2、 或者相邻两个R a形成四氢呋喃、四氢吡咯。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中，R 3选自任选被1-2个R a取代的如下基团：吡唑基、嘧啶基、吡啶基；
    R a选自氢、F、-CH 3、-OCH 3、-O-CH(CH 3) 2。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中，R 3选自如下基团：氢、-C(O)-OCH 3、-C(O)-NH 2、-C(O)-N(CH 3) 2、
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中，R 3选自如下基团：
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中，R 3选自如下基团：
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中，L 1选自任选被1-2个R b取代的C 6-7直链亚烷基，所述C 6-7直链亚烷基中的1-3个CH 2任选被-C(O)-、-NH-和/或-O-取代，R b选自-CH 3，或两个位于同一碳原子上的R b和与其连接的碳原子一起形成环丙基；
    优选地，L 1选自 “a”端表示与X 2或NH相连。
  14. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中，当L 1选自 时，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、
    R 4选自氢、氟、-CH 3、-CF 3、
    m选自0、1或2。
  15. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中，当L 1选自 时，环A选自吡啶基；R 4选自-CH 3；m选自0或1。
  16. 根据权利要求14所述的化合物，其中，环A选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
  17. 根据权利要求16所述的化合物，其中，环A选自
  18. 根据权利要求1-12、14-17任一项所述的化合物，其中，结构单元 选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
  19. 根据权利要求1-12、14-18任一项所述的化合物，其中，结构单元 选自 “a”表示通过此端与X 2或NH相连。
  20. 根据权利要求1-12、14-19任一项所述的化合物，其中，结构单元 选自
  21. 根据权利要求1-12、14-20任一项所述的化合物，其中，L 2选自任选被1-2个R c取代的C 3-6直链亚烷基，所述C 3-6直链亚烷基中的1-2个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O) 2-和/或-O-取代；R c选自-CH 3、-CH 2CH 3，或两个位于同一碳原子上的R c相互连接，和与其连接的碳原子一起形成环丙基；
    R 7选自氢、-CH 3、-CH 2CH 3、-C(O)CH 3、-C(O)OCH 2Ph。
  22. 根据权利要求1-12、14-21任一项所述的化合物，其中，L 2选自C 3-6直链亚烷基，所述C 3-6直链亚烷基中的1-2个CH 2任选被-C(O)-、-NR 7-、-S-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
    R 7选自氢、-CH 3、-C(O)OCH 2Ph。
  23. 如权利要求22所述的化合物，其中，L 2选自C 3-4直链亚烷基，所述C 3-4直链亚烷基中的1-2个CH 2任选被-NR 7-、-S-、-S(O) 2-和/或-O-取代；
    R 7选自氢、-CH 3。
  24. 根据权利要求1-12、14-23任一项所述的化合物，其中，L 2选自
  25. 根据权利要求24所述的化合物，其中，L 2选自 “b”端表示通过此端与环A相连。
  26. 根据权利要求1-25任一项所述的化合物，具有如下通式所示的结构：
    或其药学可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物，
    M选自CH或N；
    m选自0、1或2；
    R 1、R 2、R 3、R a、R 4、L 2、环A如权利要求1-25任一项所定义。
  27. 如下所述的化合物，或其药学可接受的盐、其酯、其异构体、其同位素标记物：
  28. 一种药物组合物，含有权利要求1-27任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体、其同位素标记物以及一种或多种药学上可接受的载体。
  29. 一种药物组合物，含有权利要求1-27任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体、其同位素标记物或包含其的药物组合物以及一种或多种第二治疗活性剂。
  30. 权利要求1-27任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体、其同位素标记物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的由TYK2介导的相关疾病。
  31. 根据权利要求30所述的用途，所述的TYK2介导的相关疾病选自自身免疫性疾病、与移植相关的病症、炎性或发炎性疾病；
    优选地，所述的TYK2介导的相关疾病为自身免疫性疾病；
    更优选地，所述自身免疫性疾病选自I型糖尿病、格雷氏病、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、皮肤型红斑狼 疮、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化症、全身性硬化症、干燥综合征、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病；
    更优选地，所述炎性或发炎性疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病、冷卟啉相关周期性综合征(CAPS)、肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、骨关节炎。
  32. 一种式(II)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    其中，X、R 1、R 2、R 3、L 2、R 4、m、环A如权利要求1-26任一项所定义；
    Hal为卤素，优选为Cl、Br；
    P为氨基保护基团，其来自于酸酐化合物、酰氯化合物、卤代物；
    优选地，P选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、邻苯二甲酰亚胺基(pht)、对甲苯磺酰基(Tosyl)、三苯甲基(Trityl)、甲酰基(formyl)、Fmoc、Alloc、Teoc；更优选为Boc、Cbz；
    步骤1：
    将中间体1和中间体2在极性有机溶剂中、碱性条件下反应获得中间体3；
    优选地，所述的极性有机溶剂包括下列一种或多种：四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈中；
    所述的碱性条件是加入碱性催化剂；
    优选地，所述的碱性催化剂选自有机碱或无机碱；
    步骤2：
    中间体3在酸性条件下脱保护，得到中间体4；
    所述的酸性条件，是指在有机酸或无机酸的存在下；
    步骤3：
    中间体4在碱性条件下，加入偶联催化剂、金属螯合配体，反应获得产物；
    所述的碱性条件是加入碱性催化剂；
    优选地，所述的碱性催化剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU中的一种或多种；
    优选地，所述的偶联催化剂选自钯催化剂；所述钯催化剂优选三二亚苄基丙酮二钯、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3)、醋酸钯、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(XPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)、二(三叔丁基膦)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯(Pd-PEPPSI)中的一种或多种；
    优选地，所述的金属螯合配体，优选4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(BrettPhos)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(DavePhos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基(tBuBrettPhos)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(tBuXPhos)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(RuPhos)中的一种或多种。
  33. 如下所示结构的中间体，
    或其药学上可接受的盐，
    其中，Y为-O-、-S-、-NR 7-、-C(R 7) 2-、-NR 7-C(O)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-；
    R 7选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph，优选地，R 7选自氢、C 1-4烷基；
    q 1、q 2分别独立的为0、1、2、3、4，优选地，q 1、q 2之和为2-5，更优地，q 1、q 2之和为3或4；
    R 2、R 3、R 4、m环A如权利要求1-26任一项所定义；
    P如权利要求32所定义。
  34. 根据权利要求33所述的中间体，其中，
    R 2选自C 1-4烷氧基；
    R 3选自任选被1-2个R a取代的5-6元杂芳基；
    R a选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
    Y为-O-、-S-、-NH-；
    环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基；
    R 4选自氢、卤素、C 1-4烷基；
    m选自0、1。
  35. 根据权利要求33或34所述的中间体，具有如下所示的结构：
    R 2、R 3、R 4、m、R a、q 1、q 2、P如权利要求33或34所定义；
    优选地，R a选自H、F、-CH 3、-OCH 3。
  36. 一种制备权利要求33-35任一项所述的中间体1a的方法，其特征在于，包括以下步骤：
    G 1、G 2分别独立的代表卤素、-C(O)R’、NH 2、OH、SH，R’代表-OH或卤素；
    R 2、R 3、R 4、m、环A、q 1、q 2、Y、P如权利要求33-35任一项所定义；
    步骤：
    中间体A和中间体B在适宜条件下进行缩合反应得到中间体C，中间体C再还原得到中间体1a；
    优选地，所述的适宜条件包括：①加入碱性催化剂，优选NaH、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲基溴(氯)化镁、乙基溴(氯)化镁、仲丁基溴(氯)化镁的无机碱，或三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)的有机碱；②加入脱水剂或缩合剂或偶联剂，具体地可选自：T3P(丙基磷酸酐)、DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(N,N'-羰基二咪唑)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、HCTU(6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)、EDCI((1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺))、HOBT(1-羟基苯并三唑)、TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)、TSTU(2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯)、TNTU(2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐)；
    所述的还原包括：Pd/C还原、铁酸还原法、催化氢化还原、硫化钠和硫代硫酸还原、水合肼兰尼镍还原等。
  37. 一种制备产物式(II-a)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    其中，Y为-O-、-S-、-NR 7-、-C(R 7) 2-、-NR 7-C(O)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-；
    R 7选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH 2Ph，优选地，R 7选自氢、C 1-4烷基；
    q 1、q 2分别独立的为0、1、2、3、4，优选地，q 1、q 2之和为2-5，更优选地，q 1、q 2之和为3或4；
    R 1、R 2、R 3、R 4、m、环A、Hal、P如权利要求1-35任一项所定义；
    具体制备步骤如权利要求32所述。
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