BR112014025564B1 - composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal do mesmo, composição farmacêutica e uso da mesma - Google Patents

composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal do mesmo, composição farmacêutica e uso da mesma Download PDF

Info

Publication number
BR112014025564B1
BR112014025564B1 BR112014025564-4A BR112014025564A BR112014025564B1 BR 112014025564 B1 BR112014025564 B1 BR 112014025564B1 BR 112014025564 A BR112014025564 A BR 112014025564A BR 112014025564 B1 BR112014025564 B1 BR 112014025564B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
substituted
amino
dimethylamino
methyl
Prior art date
Application number
BR112014025564-4A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112014025564A8 (pt
BR112014025564B8 (pt
BR112014025564A2 (pt
Inventor
Masaru Takasaki
Toshiaki Tsujino
Daisuke Terada
Shinsuke INUKI
Shinsuke MIZUMOTO
Shintarou TANABE
Megumi Ookubo
Kimihiko Sato
Atsushi Hirai
Original Assignee
Fujifilm Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corporation filed Critical Fujifilm Corporation
Publication of BR112014025564A2 publication Critical patent/BR112014025564A2/pt
Publication of BR112014025564A8 publication Critical patent/BR112014025564A8/pt
Publication of BR112014025564B1 publication Critical patent/BR112014025564B1/pt
Publication of BR112014025564B8 publication Critical patent/BR112014025564B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Abstract

COMPOSTO HETEROCÍCLICO CONTENDO NITROGÊNIO OU SAL DO MESMO. O objetivo é prover um inibidor de Tirosina Quinase 3 Semelhante a FMS (FLT3) útil como um agente terapêutico para leucemia mielóide aguda (LMA). Um novo composto heterocíclico contendo nitrogênio representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo é provido. O composto ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser usado como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para um tratamento de uma doença ou condição relacionada a FLT3, tal como leucemia mielóide aguda (LMA) e leucemia promielocítica aguda (LPA).

Description

Campo Técnico
[001]A presente invenção relaciona-se a um composto heterocíclico contendo nitrogênio ou um sal do mesmo que seja útil como um inibidor de tirosina quinase 3 semelhante a Fms.
Antecedente da Técnica
[002]A tirosina quinase 3 semelhante a Fms (FLT3) é uma proteína pertencendo a classe III de receptores tipo tirosinas quinases, e ela tem cinco motivos semelhantes a imunoglobulina no domínio extracelular N-terminal, e dois domínios quinase no C-terminal. Expressão de FLT3 é observada nas células precursoras de medula óssea humanas CD34 positivas normais e progenitores de célula dendrítica, e ele desempenha um papel importante para proliferação, diferenciação, e crescimento dessas células (documento Não Patente 1). Ainda, o ligante (FL) de FLT3 é expresso em células estromais de medula óssea e células T, e é uma das citocinas que afetam a citogênese de muitos tipos de sistemas hematogêneos e estimulam proliferação de células tronco, células dendríticas, e células matadoras naturais através de interações com outros fatores de crescimento.
[003]FLT3 é dimerizada sob ligação de FL, e ativada pou umuto-fosforilação. Como um resultado, fosforilação de PI3, bem como AKT e ERK na via de transdução de sinal RAS é induzida. FLT3 desempenha um papel importante para proliferação e diferenciação de células hematopoiéticas.
[004]Na medula óssea normal, expressão de FLT3 é limitada para células precursoras prematuras, mas no carcinoma sanguíneo, FLT3 é expresso em uma concentração alta, ou FLT3 causa uma mutação e assim contribui a proliferação e alteração maligna de carcinoma através da ativação da via de transdução de sinal acima mencionada. O carcinoma sanguíneo inclui, por exemplo, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (LIA), linfoma anaplástico de grandes células (LCGA), leucemia pró-linfocítica (LPL), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de célula T adulta), síndrome mielodisplástica (SMD), e distúrbio mieloproliferativo (DMP).
[005]Como para LMA entre os vários tipos de carcinoma sanguíneo, várias terapias existentes são efetivas em uma certa extensão, mcomo Reincidência e resistência são frequentemente observadas, e é ainda tal um carcinoma intratável como a taxa de sobrevivência de cinco anos para tal carcinoma é cerca de 24% (nos Estados Unidos) (documento Não Patente 2). Uma das causas da reincidência e resistência do mesmo é uma mutação gênica das células LMA, e especialmente, mutação gênica de FLT3 é confirmada mais frequentemente. É conhecido que a mutação gênica FLT3 inclui duplicação interna em tandem (DIT) observada perto da membrana (documento Não Patente 3) e ativação de mutação da fração tirosina quinase (documento Não Patente 4), e FLT3 é constantemente ativado ainda na ausência do ligante para acelerar a proliferação de células cancerígenas.
[006]É relatado que a mutação DTI, em particular, é observada em cerca de 30% dos pacientes LMA, e prognóstico vital dos pacientes tendo esta mutação é pobre (documento Não Patente 5).
[007]É pensado que supressão de ambas, a ativação de FLT3 e a ativação da mesma pelo mutação gênica é importante para o tratamento de LMA e melhoramento de prognóstico, e desenvolvimento de inibidor FLT3 é conduzido.
[008]Por exemplo, AC220 (ambit) é um composto que seletivamente inibe uma tirosina quinase tipo III (FLT3, c-KIT, FMS, PDGFR), e é desenvolvido com LMA alvo (documento de Patente 1).
[009]Ainda, drogas mostreo sustentabilidade superior são também desenvolvidas por ligação covalente tal como composto inibitório a uma proteína biológica. Por exemplo, Afatinib (BIBW2992) é relatado como um inibidor EGFR tendo grupo acrílico na molécula (documento de Patente 2). Referências da Técnica Anterior Documentos de Patente Documento de Patente 1: W02007/109120A2 Documento de Patente 2: Publicação Não Examinada de Patente Japonesa (Kohyo) No. 2009-515851 Documentos Não Patente Documento Não-Patente 1: Brown P. et al., European Journal of Cancer, vol. 40, pp.707-721,2004 Documento Não-Patente 2: American Cancer Society, Cancer Facts e Figures, pp.9-24, 2012 Documento Não-Patente 3: Yokota S. et al., Leukemia, vol. 11, pp.1605-1609, 1997 Documento Não-Patente 4: Choudhary C. et al., Blood, vol. 106, pp.265-273, 2005 Documento Não-Patente 5: Kiyoi H. et al., Oncogene, vol. 21, pp.2555-2563, 2002
Resumo da Invenção Objetivo a ser Alcançado pela Invenção
[010]lnibidor FLT3 útil como um agente terapêutico para LMA é fortemente desejado.
Meios para Alcançar o Objetivo
[011]Os inventores da presente invenção conduziram várias pesquisas a fim de resolver o problema acima mencionado, como um resultado, encontram que um composto representado pela fórmula geral [1]:
Figure img0001
(na fórmula, R1 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, R2 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser subtituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, R3 representa átomo hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, ou, R2 e R3 podem ligar juntos para formar uma ligação atômica, R4 representa átomos de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs- 8 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino, m de R5 são os mesmos ou diferentes, e representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, m de R6 são os mesmos ou diferentes, e representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, ou, R5 e R6 ligeo 0 mesmo de átomo de carbono podem ligar juntos para formar um grupo alquilenoC2-6 que pode ser substituído, um grupo O-(alquilenoCi-θ) que pode ser substituído, um grupo N(R13)-(alquilenoCi-6) que pode ser substituído (na fórmula, R13 representa átomo hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino), um grupo (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquilenoCi-3)-N(R13)-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído (na fórmula, R13 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima), n de R7 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaO-6 que pode ser substituído, n de R8 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, ou, R7 e R8 ligam ao mesmo átomo de carbono podem ligar juntos para formar um grupo alquileno C2-6 que pode ser substituído, um grupo O-(alquilenoCi-e) que pode ser substituído, um grupo N(R14)-( alquilenoCi-6) que pode ser substituído (na fórmula, R14 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino), um grupo (alquilenoCi-3)-0-( alquilenoCi-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquilenoCi-3)-N(R14)-( alquilenoCi-3) que pode ser substituído (na fórmula, R14 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima), R9 representa um grupo alquilaCi-e que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaC3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído ou N(R15)(R16) (na fórmula, R15 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquilaC3-8 que pode ser substituído, e R16 representa um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou R15 e R16 podem formar um grupo amino cíclico que pode ser substituído junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam), R10 representa átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, R11 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um um grupo cicloalquilaC3-8 que pode ser substituído, R12 representa um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído ou um grupo carbamoila que pode ser substituído, X1 representa um grupo representado pela fórmula geral [2]:
Figure img0002
(na fórmula, X4 representa um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto aromático divalente que pode ser substituído, um grupo heterocíclico divalente que pode ser substituído, um grupo representado pela fórmula geral [3]
Figure img0003
(na fórmula, p de R17 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído, ou um R17 selecionado a partir de p de R17 pode ligar com R4 para formar um grupo alquileno Ci-6 que pode ser substituído, um grupo (alquilenoCi-3)-0 que pode ser substituído, um grupo (alquilenoCi-3)-N(R19) que pode ser substituído (na fórmula, R19 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino), um grupo (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquilenoCi-3)-N(R19)-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído (na fórmula, R19 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima), p de R18 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que podem ser substituído, ou R17 e R18 ligeo ao mesmo átomo de carbono podem ligar juntos para formar um grupo alquileno C2-6 que pode ser substituído, um grupo O-(alquilenoCi-e) que pode ser substituído, um grupo N(R20)-(alquilenoCi-6) que pode ser substituído (na fórmula, R20 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi- 6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino), um grupo (alquilenoCi-3)-0- (alquilenoCi-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquilenoCi-3)-N(R20)- (alquilenoCi-3) que pode ser substituído (na fórmula, R20 tem os mesmos significados como aqueles definidas acima), e p representa um número inteiro de 1 a 6), ou uma ligação atômica, e X5 representa átomo de oxigênio, N(R21) (na fórmula, R21 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino, ou R21 pode ligar com R4 para formar um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído), C(=O), C(=O)-N(R21) (na fórmula, R21 tem o mesmo significado como aquele definido acima), ou uma ligação atômica), X2 representa um grupo alquileno Ci-6 que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto aromático divalente que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico divalente que pode ser substituído, X3 representa um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilenoC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilenoC2-6 que pode ser substituído, um grupo O- (alquilenoCi-6) que pode ser substituído, um grupo S(0)q-(alquilenoCi-6) que pode ser substituído (na fórmula, q representa 0, 1 ou 2), um grupo N(R22)-(alquilenoCi-θ) que pode ser substituído (na fórmula, R22 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino), N(R22)-C(=O) (na fórmula, R22 tem o mesmo significado como aquele definido acima), ou uma ligação atômica, Z1 representa átomo de nitrogênio ou C(R23) (na fórmula, R23 representa átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído), m representa um número inteiro de 0 a 6, e n representa um número inteiro de 0 a 6) ou um sal do mesmo é útil como um inibidor FLT3, e realizou a invenção.
[012]A presente invenção provê os seguintes. (1) Um composto representado pela fórmula geral [1] definida acima ou um sal do mesmo. (2) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (1), em que Z1 é átomo de nitrogênio. (3) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (1) ou (2), em que X3 é um grupo alquinilenoC2-6que pode ser substituído ou N(R22)-C(=O) (na fórmula, R22 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino). (4) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (1) ou (2), em que X3 é grupo etinileno. (5) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que R1 é átomo de hidrogênio, e R2 é um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído. (6) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que R1 é átomo de hidrogênio, e R2 é um grupo alquilaCi-6 substituído com um grupo di(alquilCi-6)amino. (7) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (6), em que R9 é N(R15)(R16) (na fórmula, R15 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode si-θer substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquilaC3-8 que pode ser substituído, e R16 representa um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou R15 e R16 podem formar um grupo amino cíclico que pode ser substituído junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam). (8) O composto ou um sal do mesmo de acordo com (7), em que R15 é átomo de hidrogênio, e R16 é um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído. (9) O composto ou um sal de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que R11 é átomo de hidrogênio, e R12 é um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído. (10) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que R11 é átomo de hidrogênio, e R12 é grupo fenila que pode ser substiutído, grupo piridila que pode ser substituído, grupo pirazolil que pode ser substituído, grupo tienila que pode ser substituído, grupo oxazolil que pode ser substituído, grupo tiazolil que pode ser substituído, grupo isotiazolil que pode ser substituído, grupo indazolil que pode ser substituído, grupo pirazolpiridinil que pode ser substituído, grupo quinolil que pode ser substituído, grupo isoquinolil que pode ser substituído, grupo cinolinil que pode ser substituído, grupo ftalazinil que pode ser substituído, grupo quinoxalinil que pode ser substituído, grupo benzofuranil que pode ser substituído ou grupo benzotiazolil que pode ser substituído. (11)0 composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (10), em que R4 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído. (12) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (10), em que R4 é átomo de hidrogênio ou um grupo metila. (13) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (12), em que X2 é um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído ou um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído. (14) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (13), em que X1 é um grupo representado pela fórmula geral [2]:
Figure img0004
(na fórmula, X4 representa um grupo representado pela fórmula geral [3]
Figure img0005
(na fórmula, p de R17 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, p de R18 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, e p representa um número inteiro de 1 a 6), e X5 representa um grupo representado como C(=O)-N(R21) (na fórmula, R21 representa átomo de hidrogênio)). (15) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (14), em que R3 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído. (16) O composto ou um sal do mesmo de acordo com um de (1) a (15), em que R5, R6, R7 e R8 são átomos de hidrogênio. (17) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (16), em que R10 é átomo de hidrogênio. (18) Um composto representado pela fórmula geral [1]-(1):
Figure img0006
(na fórmula, R2a representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, R4a representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, R17a representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, provido que R17a pode formar um grupo heterocíclico contendo nitrogênio divalente que pode ser substituído junto com R4a, o átomo de nitrogênio ao qual R4a liga, e o átomo de carbono ao qual R17a liga, R17b e R18b são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, provido que R17b e R18b podem formar C(=O) juntos com o átomo de carbono ao qual eles se ligam, ou R17b e R18b podem formar um grupo heterocíclico que pode ser substituído junto com o átomo de carbono ao qual eles se ligam, R9a representa um grupo alquilaCi-e que pode ser substituído, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído ou N(R15)(R16) (na fórmula, R15 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi- 6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, e R16 representa um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou R15 e R16 podem formar um grupo amino cíclico que pode ser substituído junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam), R12a representa um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, X2a representa um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído ou um grupo hidrocarboneto aromático divalente que pode ser substituído, e X3a representa um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído ou N(R22)- C(=O) (na fórmula, R22 representa átomo hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino) ou um sal do mesmo. (19) O composto ou um sal do mesmo de acordo com 0 (18), em que R2a é um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, substituinte do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído como R2a é um átomo halogênio, grupo hidroxila, um grupo alquilaminoCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-3, um grupo di(alquilaCi-6)amino que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-3 ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-3, e 0 grupo substituinte A-3 consiste de um átomo de halogênio, grupo hidroxila que pode ser protegido, e um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com grupo hidroxila. (20) O composto ou um sal do mesmo de acordo com a (18) ou (19), em que R4a é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6. (21) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (18) a (20), em que R17a é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6. (22) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (18) a (21), em que R17b e R18b são um grupo alquilaCi-6, ou R17b e R18b forma C(=O) junto com o átomo de carbono ao qual ele se liga. (23) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (18) a (22), em que R9a é N(R15)(R16) (na fórmula, R15 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquilaC3-8 que pode ser substituído, e R16 representa um um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou R15 e R16 podem formar um grupo amino cíclico que pode ser substituído junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam). (24) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (18) a (23), em que R12a é um grupo arila que pode ser substituído. (25) O composto ou um sal do mesmo de acordo com um de (18) a (24), em que X2a é um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído ou um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído. (26) O composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um de (18) a (25), em que X3a é um grupo alquinilenoC2-6 que pode ser substituído. (27) Uma composição farmacêutica contendo o composto ou um sal de acordo com qualquer um de (1) a (26). (28) A composição farmacêutica de acordo com (27), que é para tratamento de uma doença ou condição relacionada a FLT3. (29) A composição farmacêutica de acordo com (27), que é para tratamento de leucemia mielóide aguda. (30) Um inibidor FLT3 contendo o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (26).
[013]A presente invenção também provê os seguintes. (a) Um composto representado pela fórmula geral [1] definida acima ou um sal do mesmo, que é para uso como uma droga. (b) Um composto representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo, que é para uso no tratamento de uma doença ou condição relacionada a FLT3, preferivelmente para uso no tratamento de leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia não diferenciada aguda (LNDA), linfoma anaplástico de grandes células (LCGA), leucemia pró-linfocítica (LPL), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de célula T de adulto, síndrome mielodisplástica (SMD), ou distúrbio mieloproliferativo (DMP), mais preferivelmente para uso no tratamento de LMA ou LPA. (c) Uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo com um aditivo farmaceuticamente aceitáve. (d) Uso de um composto representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo para fabricação de uma droga para uso no tratamento de uma doença ou condição relacionada a FLT3, preferivelmente para uso no tratamento de leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia pró-mielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia não diferenciada aguda (LNDA), linfoma anaplástico de grandes células (LCGA), leucemia pró-linfocítica (LPM), leucemia mielomonocítica juvenil (LMML), LLA de célula T de adulto, síndrome mielodisplástica (SMS), ou distúrbio mieloproliferativo (DMP), mais preferivelmente para uso no tratamento de LMA ou LPA, ainda preferivelmente para uso no tratamento de LMA. (e) Um método para tratamento de uma doença ou condição relacionada a FLT3, preferivelmente para tratamento de leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia pró-mielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia não diferenciada aguda (LNDA), linfoma anaplástico de grandes células (LCGA), leucemia pró-linfocítica (LPM), leucemia mielomonocítica juvenil (LMML), LLA de célula T de adulto, síndrome mielodisplástica (SMS), ou distúrbio mieloproliferativo (DMP), mais preferivelmente para uso no tratamento de LMA ou LPA, ainda preferivelmente para uso no tratamento de LMA, que compreende o passo de administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo a um objeto (mamífero incluindo humano) em necessidade de tal tratamento.
Efeito da Invenção
[014]O composto heterocíclico contendo nitrogênio ou um sal do mesmo da presente invenção tem atividade anti-tumor superior, e é útil como um inibidor FLT3.
Melhor Modo de Realizar a Invenção
[015]De agora em diante, a presente invenção será explicada em detalhes.
[016]Os termos usados para a presente invençõ têm os seguintes significados a menos que de outra forma especificado.
[017]O átomo de halogênio significa átomo de flúor, átomo de bromo, ou átomo de iodo.
[018]O grupo alquilaCi-6 significa um grupo alquilaCi-6 linear ou ramificado tais como grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc- butila, pentila, isopentila, e hexila.
[019]O grupo alquilaCi-3 significum grupo metila, etila, propila ou isopropila.
[020]O grupo alquenilaC2-6 significa um grupo alquenilaC2-6 linear ou ramificada tias como grupo vinila, alila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, 1,3-butadienila, pentenila, e hexenila.
[021]O grupo alquinilaC2-6 significa um grupo alquinilaC2-6 linear ou ramificado tais como grupos etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.
[022]O grupo cicloalquilaCs-s significa uns grupos cicloalquilaCs-s tais como grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
[023]O grupo arila signficum grupo fenila ou naftila.
[024]O grupo ar(alquilaCi-e) significa um grupo ar(alquilaCi-e) tais como grupos benzila, difenilmetila, tritil, fenetila, e naftilmetila.
[025]O grupo alcóxiCi-6 significa um grupo arilóxiCi-6 linear, cíclico ou ramificado tais como grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ciclobutóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[026]O grupo alcóxiCi-3 significum grupo metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[027]O grupo (alcóxiCi-6)-(alquilaCi-e) significa um grupo (alquilóxiCi-e)- (alquilaCi-6) tais como grupos metoximetila e 1 -etoxietila.
[028]O grupo ar(alcóxiCi-6)-(alquilaCi-6) significa um grupo ar(alquilóxiCi-e)- (alquilaCi-6) tais como grupos benziloximetila e fenetiloximetila.
[029]O grupo alcanoil C2-6 significa um grupo alcanoilC2-6 linear ou ramificado tal como grupos acetila, propionila, valeril, isovaleril, e pivaloil.
[030]0 grupo aroila significum grupo benzoila ou naftoila.
[031]O grupo heterociclilcarbonila significum grupo nicotinoila, tenoil, pirrolidinocarbonila ou furoila.
[032]O grupo aminoacetila (a-substituído) significa um grupo aminoacetila (a- substituído) derivado de um aminoácido (exemplos incluem glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalaina, tirosina, triptofano, prolina, e hidroxiprolina), do qual N-terminal pode ser protegido.
[033]O grupo acila significum grupo formila, grupo succinila, grupo glutarila, grupo maleoila, grupo ftaloila, um grupo alcanoilaC2-6, grupo aroila, um grupo heterociclilcarbonila, ou um grupo aminoacetila (a-substituído).
[034]O grupo acil(alquilaCi-6) significa um grupo acil(alquilaCi-6) tal como grupos acetilmetila, benzoilmetila e 1 -benzoiletila.
[035]O grupo acilóxi(alquilaCi-6) significa um grupo acilóxi(alquilaCi-6) tais como grupos acetoximetila, propioniloximetila, pivaloiloximetila, benzoiloximetila, e 1- (benzoilóxi)etila.
[036]O grupo alcoxicarbonilaCi-6 significa um grupo alquiloxicarbonilaCi-6 linear ou ramificado tais como grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, e 1,1-dimetilpropoxicarbonila.
[037]O grupo ar(alcóxiCi-e)carbonila significa um grupo ar(alquilaCi- 6)oxicarbonila tais como grupos benziloxicarbonila e fenetiloxicarbonila.
[038]O grupo ariloxicarbonila significum grupo feniloxicarbonila ou naftiloxicarbonila.
[039]O grupo alquilaCi-εamino significa um grupo alquilaCi-eamino linear ou ramificado tais como grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, e hexilamino.
[040]0 grupo alquilaminoCi-3 significum grupo metilamino, etilamino, propilamino, ou isopropilamino.
[041]O grupo di(alquilaCi-e)amino significa um grupo di(alquilaCi-6)amino linear ou ramificado tais como grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, di(terc-butil)amino, dipentilamino, diexilamino, (etil)(metil)amino, e (metil)(propil)amino.
[042]O grupo di(alquilCi-3)amino significa um grupo di(alquilaCi-3)amino linear ou ramificado tais como grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, (metil)(etil)amino, e (metil)(propil)amino.
[043]O grupo alquilaCi esulfonila significa um grupo alquilaCi esulfonila tais como grupos metilsulfonila, etilsulfonila, e propilsulfonila.
[044]O grupo arilsulfonila significum grupo benzenosulfonila, p- toluenosulfonila, ou naftalenosulfonila.
[045]O grupo alquilaCi esulfonilóxi significa um grupo alquilaCi esulfonilóxi tais como grupos metilsulfonilóxi e etilsulfonilóxi.
[046]O grupo arilsulfonilóxi significum grupo benzenosulfonilóxi ou p- toluenosulfonilóxi.
[047]O grupo alquilaCi-6Sulfonilamino significum grupo alquilaCi- θsulfonilamino tais como grupos metilsulfonilamino e etilsulfonilamino.
[048]O grupo amino cíclico significum grupo amino tendo um anel contendo um ou mais átomos de nitrogênio como heteroátomos, que pode ainda conter um ou mais átomos selecionados a partir de átomo de oxigênio e átomo de enxofre, tais como grupos azetidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirrolil, piperidinil, tetraidropiridil, homopiperidinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piperazinil, homopiperazinil, triazolil, tetrazolil, morfolinil, tiomorfolinil, tetraidroquinolinil, tetraidroisoquinolinil, e quinuclidinil.
[049]O grupo heterocíclico contendo nitrogênio monocíclico significa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio monocíclico contendo somente átomo de nitrogênio como um heteroátomo constituindo o anel, tais como grupos azetidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirrolil, piperidil, tetraidropiridil, piridil, homopiperidinil, octaidroazocinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piperazinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, homopiperazinil, triazolil, e tetrazolil.
[050]0 grupo heterocíclico contendo oxigênio monocíclico significum grupo tetraidrofuranila, furanila, tetraidropiranila ou piranila.
[051]O grupo heterocíclico contendo enxofre monocíclico significum grupo tienila.
[052]O grupo heterocíclico contendo nitrogênio e oxigênio monocíclico significa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio e oxigênio monocíclico contendo somente átomo de nitrogênio e átomo de oxigênio como heteroátomos constituindo o anel, tais como grupos oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, e morfolinil.
[053]O grupo heterocíclico contendo nitrogênio e enxofre monocíclico significa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio e enxofre monocíclico contendo somente átomo de nitrogênio e átomo de enxofre como heteroátomos constituindo o anel, tais como grupos tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, tiomorfolinil, 1 -oxidotiomorfolinil, e 1,1 -dioxidotiomorfolinil.
[054]O grupo heterocíclico monocíclico significa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio monocíclico, um grupo heterocíclico contendo oxigênio monocíclico, um grupo heterocíclico contendo enxofre monocíclico, um grupo contendo nitrogênio e oxigênio monocíclico, ou um grupo heterocíclico contendo nitrogênio e enxofre monocíclico.
[055]O grupo heterocíclico contendo nitrogênio bicíclico significa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio bicíclico contendo somente átomo de nitrogênio como um heteroátomo constituindo o anel, tais como grupos indolinil, indolil, isoindolinil, isoindolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, pirazolpiridinil, quinolil, tetraidroquinilinil, quinolil, tetraidroisoquinolinil, isoquinolinil, quinolidinil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, diidroquinoxalinil, quinoxalinil, naftilidinil, purinil, pteridinil, e quinuclidinil.
[056]O grupo heterocíclico contendo oxigênio bicíclico significa um grupo heterocíclico contendo oxigênio bicícico contendo somente átomo oxigênio como um heteroátomo constituindo o anel, tais como grupos 2,3-diidrobenzofuranila, benzofuranila, isobenzofuranila, cromanila, cromenila, isocromanila, 1,3- benzodioxolil, 1,3-benzodioxanil, e 1,4-benzodioxanil.
[057]O grupo heterocíclico contendo enxofre bicíclico significa um grupo heterocíclico contendo enxofre bicíclico contendo somente átomo enxofre como um heteroátomo constituindo o anel, tais como grupos 2,3-diidrobenzotienila e benzotienila.
[058]O grupo heterocíclico contendo nitrogênio e oxigênio bicíclico significa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio e oxigênio bicíclico contendo somente átomo nitrogênio e átomo oxigênio como heteroátomos constituindo o anel, tais como grupos benzoxazolil, benzoisoxazolil, benzoxadiazolil, benzomorfolinil, diidropiranopiridil, diidrooxinopiridil, e diidripiridoxadinil.
[059]O grupo heterocíclico contendo nitrogênio e enxofre bicíclico significa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio e enxofre bicíclico contendo somente átomo nitrogênio e átomo enxofre como heteroátomos constituindo o anel, tais como grupos benzotiazolil, benzoisotiazolil, e benzotiadiazolil.
[060]O grupo heterocíclico bicíclico significa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio bicíclico, um grupo heterocíclico contendo oxigênio bicíclico, um grupo heterocíclico contendo enxofre bicíclico, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio e oxigênio bicíclico, ou um grupo heterocíclico contendo nitrogênio e enxofre bicíclico.
[061]O grupo heterocíclico significa um grupo heterocíclico monocíclico ou um grupo heterocíclico bicíclico.
[062]O grupo alquilenoCi-6 significa um grupo alquilenoCi-6 linear ou ramificada tais como grupos metileno, etileno, propileno, butileno e hexileno.
[063]O grupo alquilenoC2-6 significa um grupo alquilenoC2-6 linear ou ramificado tais como grupos etileno, propileno, butileno e hexileno.
[064]O grupo alquilenoCi-3 significa um grupo metileno, etileno ou propileno.
[065]O grupo alquenilenoC2-6 significa um grupo alquenilenoC2-6 linear ou ramificado tais como grupos vinileno, propenileno, butenileno, e pentenileno.
[066]O grupo alquinilenoC2-6 significa um grupo alquinilenoC2-6 linear ou ramificado tais como grupos etinileno, propinileno, butinileno e pentinileno.
[067]O grupo hidrocarboneto alicíclico divalente significa um grupo formado por eliminação de dois átomos de hidrogênio a partir de um anel hidrocarboneto alicíclico, tais como, grupos 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-cicloexileno, 1,4-cicloexileno, biciclo(3.2.1 )octileno, biciclo(2.2.0)hexileno, e biciclo(5.2.0)nonileno.
[068]O resíduo hidrocarboneto alicíclico de 4-, 5- ou 6-membros divalente significa um grupo formado por eliminação de dois átomos de hidrogênio a partir de um anel hidrocarboneto alicíclico de 4-, 5- ou 6-membros, tais como grupos 1,2- ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-cicloexileno, 1,3-cicloexileno, 1,3-cicloexileno, biciclo(3.2.1 )octileno, e biciclo(2.2.0)hexileno.
[069]O grupo hidrocarboneto aromático divalente significa um grupo formado pela remoção de dois átomos de hidrogênio a partir de um anel hidrocarboneto aromático, tais como grupos fenileno, indenileno, naftileno, fluornileno, fenantrenileno, umtrileno e pirenileno.
[070]O grupo heterocíclico contendo nitrogênio divalente significa um grupo formado pela remoção de dois átomos de hidrogênio a partir do anel heterocíclico contendo nitrogênio, tais como azetidinodiil, pirrolidinodiil, pirrolinodiil, piperidinodiil, tetraidropiridinodiil, homopiperidinodiil, imidazolidinodiil, imidazolinodiil, pirazolidinodiil, piperazinodiil, e homopiperazinodiil.
[071]O grupo heterocíclico divalente significa um grupo formado pela remoção de dois átomos de hidrogênio a partir de um anel heterocíclico, tais como grupos pirrolinodiil, fureiil, tiofenediil, pirazinodiil, piridinodiil, e pirimidinodiil.
[072]O grupo silil significum grupo trimetilsilil, trietilsilil ou tributilsilil.
[073]Exemplos de grupos de partida incluem um átomo de halogênio, um grupo alquilaCi-6Sulfonilóxi, e um grupo arilsulfonilóxi. O grupo alquilaCi-esulfonilóxi, e grupo arilsulfonilóxi pode ser substituído.
[074]O grupo protetor amino pode ser qualquer grupo que pode ser usado como um grupo protetor usual do grupo amino. Exemplos incluem, por exemplo, os grupos mencionados em T.W. Greene et al., Protective Grupos in Organic Syntesis, 4a Edição, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Exemplos específicos incluem um grupo ar(alquilaCi-e), um grupo (alcóxiCi-6)(alquilaCi-6), um grupo acila, um grupo alcóxi Ci-6carbonila, um grupo ar(alcóxiCi-6)carbonila, grupo ariloxicarbonila, um grupo alquilaCi-θSulfonila, um grupo arilsulfonila, e um grupo silila.
[075]O grupo protetor imino pode ser qualquer grupo que pode ser usado como um grupo protetor usual do grupo imino. Exemplos incluem, por exemplo, os grupos mencionados em T.W. Greene et al., Protective Grupos in Organic Syntesis, 4a Edição, pp.696-868, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Exemplos específicos incluem um grupo ar(alquilaCi-e), um grupo(alcóxiCi-6)(alquilaCi-6), um grupo acila, um grupo alcóxiCi-6carbonila, um grupo ar(alcóxiCi-6)carbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo alquilaCi-θSulfonila, um grupo arilsulfonila, e um grupo silil.
[076]O grupo protetor hidroxila pode ser qualquer grupo que pode ser usado como um grupo protetor usual do grupo hidroxila. Exemplos incluem, por exemplo, os grupos mencionados em T.W. Greene et al., Protective Grupos in Organic Syntesis, 4a Edição, pp.16-299, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Exemplos específicos incluem um grupo alquilaCi-6, um grupo alquenilaC2-6, um grupo ar(alquilaCi-e), um grupo(alcóxiCi-6)(alquilaCi-6), um grupo ar(alcóxiCi-6)(alquilaCi-6), um grupo acila, um grupo alcóxiCi-ecarbonila, um grupo ar(alcóxiCi-6)carbonila, um grupo alquilaCi- esulfonila, um grupo arilsulfonila, u, grupo silil, grupo tetraidrofuranila, e grupo tetraidropiranila.
[077]O grupo protetor carboxila pode ser qualquer grupo que pode ser usado como um grupo protetor usual do grupo carboxila. Exemplos incluem, por exemplo, os grupos em T.W. Greene et al., Protective Grupos in Organic Syntesis, 4a Edição, pp.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Exemplos específicos incluem um grupo alquilaCi-6, um grupo alquenilaC2-6, um grupo arila, um grupo ar(alquilaCi-θ), um grupo(alcóxiCi-6)(alquilaCi-6), um grupo ar(alcóxiCi-6)(alquilaCi-6), um grupo acil(alquila(Ci-6), um grupo acilóxi(alquilaCi-e), e um grupo silil.
[078]O hidrocarboneto halogenado significa cloreto de metileno, clorofórmio, ou diclorometano.
[079]O éter significa éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dimetil etileno glicol, éter dimetil dietileno glicol, ou éter dietil dietileno glicol.
[080]0 álcool significa metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, ou 2- metil-2-propanol.
[081]A cetona significa acetona, 2-butanona, 4-metil-2-pentanona, ou metil isobutil cetona.
[082]O éster significa acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila ou acetato de butila.
[083]A amida significa N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, ou acetato de metilpirrolidona.
[084]A nitrila significa acetonitrila ou propionitrila.
[085]O sulfóxido significa dimetil sulfóxido ou sulfolano.
[086]O hidrocarboneto aromático significa benzeno, tolueno ou xileno.
[087]A base inorgânica significa hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, terc-butoxisódio, terc-butoxipotássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio.
[088]A base orgânica significa trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 1,8- diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), 4-dimetilaminopiridina, ou N-metilmorfolina.
[089]O catalisador paládio significa metal paládio tal como paládio/carbono e paládio negro; um sal paládio inorgânico tal como cloreto de paládio; um sal paládio orgânico tal como acetato de paládio; um complexo paládio orgânico tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II), dicloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), (E)-di(p-acetato)bis(o-(di-o- tolilfosfino)benzil)dipaládio (II), e tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0); ou um complexo paládio orgânico polímero-imobilizado tal como bis(acetato)trifenilfosfinopaládio (II) sustentado por polímero e di(acetato)dicicloexilfenilfosfinopaládio (II) sustentado por polímero.
[090]0 ligante significa um trialquilfosfino tal como um trimetilfosfina e tri- terc-butilfosfina; um tricicloalquilfosfina tal como tricicloexilfosfina; um triarilfosfina tal como trifenilfosfina e tritolilfosfina; um trialquil fosfito tais como trimetil fosfito, trietil fosfito e tributil fosfito; um tricicloalquila fosfito tal como tricicloexila fosfito; um triaril fosfito tal como trifenil fosfito; um sal imidazólio tal como cloreto de 1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazólio; uma dicetona tais como acetilacetona e octafluoracetilacetona; uma amina tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, e triisopropilamina; 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 2,2'- bis(difenilf osf ino) 1,1 '-binaftil, 2-dicicloexilfosf i no-2',6'-di metoxibifenil, 2- dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila, 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'- triisopropilbifenila, 4,5'-bis)difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, ou 2-(di-terc- butilfosfino)bifenila.
[091]Exemplos de sal do composto de Fórmula [1] incluem um sal usualmente conhecido de um grupo básico como um grupo amino, ou um grupo acídico tal como grupo hidroxila ou grupo carboxila.
[092]Exemplos de sal do grupo básico incluem sais com um ácido mineral tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, e ácido sulfúrico; sais com um ácido carboxílico orgânico tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético, e ácido trifluoracético; e sais com um ácido sulfônico tal como ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p- toluenosulfônico, ácido mesitilenosulfônico, e ácido naftalenosulfônico.
[093]Exemplos de sal de um grupo acídico incluem sais com um metal alcalino tais como sódio ou potássio; sais com um metal alcalino terroso tais como cálcio ou magnésio; sais de amónio; e sais com uma base orgânica contendo nitrogênio tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, dicicloexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-β-fenetilamina, 1-efenamina e N,N'- dibenziletilenediamina.
[094]Entre os sais acima mencionados, exemplso preferidos do sal incluem sais farmaceuticamente aceitáveis.
[095]O composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral [1]:
Figure img0007
(na fórmula, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, Z1, m e n têm os mesmos significados como aqueles definidos acima).
[096]R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, preferivelmente átomo de hidrogênio.
[097]lndiferente dos tipos de outros substituintes, o grupo alquilaCi-6 como R1 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido e grupo hidroxila que pode ser protegido. O grupo alquila Ci-6 mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-3.
[098]R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, preferivelmente átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, mais preferivelmente um grupo alquilaCi- 6 que pode ser substituído. O grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-3 que pode ser substituído, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila que pode ser substituído, ainda preferivelmente grupo metila que pode ser substituído.
[099]Indiferente dos tipos de outros substituintes, o grupo alquilaCi-e, grupos alquenilaC2-6 ou alquinilaC2-6 como R2 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A, um grupo acila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A, um grupo acila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A, um grupo acila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A, um grupo alcoxicarbonilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A, um grupo alquilamino Ci-e que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupos substituinte A, um grupo di(alquilaCi-6)amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A, um grupo alquilaCi-6Sulfonila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupos substituinte A, um grupo alquilaCi-esulfonilamino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A, e um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A.
[0100]0 grupo substituinte A consiste de um átomo halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte B, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte B, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte B, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte B, um grupo alquilaminoCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte B, um grupo di(alquilaCi-6)amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte B, um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte B, e grupo oxo.
[0101]0 grupo substituinte B consiste de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino, que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alquilaci-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio ou grupo hidroxila, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila, um grupo arila, um grupo heterocíclico, e grupo oxo.
[0102]0 substituinte do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, o grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído ou o grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído como R2 é preferivelmente um átomo de halogênio, grupo hidroxila, um grupo alquilaminoCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-1, um grupo di(alquilaCi-6)amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-1, ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-1.
[0103]0 átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo, mais preferivelmente átomo de bromo.
[0104]0 grupo alquilaCi-eamino é preferivelmente um grupo alquilaCi- samino, mais preferivelmente grupo metilamino ou grupo etilamino, ainda preferivelmente grupo metilamino.
[0105]0 grupo di(alquilaCi-6)amino é preferivelmente um grupo di(alquilaCi- 3)amino, mais preferivelmente grupo dimetilamino, grupo dietilamino ou grupo (metil)(etil)amino, ainda preferivelmente grupo dimetilamino.
[0106]O grupo heterocíclico é preferivelmente grupo azetidinil, grupo piperazinil ou grupo morfolinil.
[0107]O grupo substituinte A-1 consiste um átomo de halogênio, grupo hidroxila que pode ser protegido, e um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com grupo hidroxila. O átomo de halogênio mencionado é preferivelmente átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0108]O grupo alquilaCi-e é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0109]R2 é preferivelmente um grupo alquilaCi-6 substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo de um grupo alquilaCi-eamino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-1 e um grupo di(alquilaCi-6)amino que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-1, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-6 substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo de um grupo alquilaCi-eamino e um grupo di(alquilaCi-6)amino, ainda preferivelmente um grupo alquilaCi-6 substituído com um grupo di(alquilaCi-6)amino.
[0110]O grupo alquilaCi-e substituído com um grupo di(alquilaCi-6)amino mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaO-3 com um grupo di(alquilaCi-3)amino, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila substituído com um grupo di(alquilaCi-3)amino, ainda preferivelmente um grupo di(alquilaCi- 3)aminometila.
[0111]O grupo di(alquilaCi-3)aminometila é preferivelmente grupo dietilaminometila ou grupo dimetilaminometila, mais preferivelmente grupo dimetilaminometila.
[0112]R3 é átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, e R2 e R3 podem ligar juntos para formar uma ligação atômica. R3 é preferivelmente átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6, um grupo alquenilaC2-6, ou um grupo alquinilaC2-6, ou R2 e R3 preferivelmente ligam junto para formar uma ligação atômica, e R3 é mais preferivelmente átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0113]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6, grupo alquenilaC2-6, ou grupo alquinilaC2-6 como R3 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido e grupo hidroxila que pode ser protegido.
[0114]R4 é átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído ou um grupo protetor imino, preferivelmente átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-6.
[0115]O grupo alquilaCi-6 mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0116]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-e, grupo alquenilaC2-6, grupo alquinilaC2-6 ou grupo cicloalquilaCs-s como R4 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, e um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A.
[0117]m de R5 são os mesmos ou diferentes, e representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, preferivelmente átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0118]m de R6 são os mesmos ou diferentes, e representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, ou R5 e R6 ligando ao mesmo átomo de carbono podem ligar juntos para formar um grupo alquilenoC2-6 que pode ser substituído, um grupo O-(alquilenoCi-θ) que pode ser substituído, um grupo N(R13)-(alquilenoCi-6) que pode ser substituído (na fórmula, R13 tem o mesmo significado como aquele definido acima), um grupo (alquileno Ci-3)-O-( alquileno Ci- 3) que pode ser substituído ou um grupo (alquileno CI-3)-N(R13)-( alquileno C1-3) que pode ser substituído (na fórmula, R13 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima), e R6 preferivelmente representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0119]n de R7 são os mesmos ou diferentes, e representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, preferivelmente átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0120]n de R8 são os mesmos ou diferentes, e representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, ou R7 e R8 ligando ao mesmo átomo de carbono podem ligar juntos para formar um grupo alquilenoC2-6 que pode ser substituído, um grupo O-(alquilenoCi-e) que pode ser substituído, um grupo N(R14)-(alquilenoCi-θ) que pode ser substituído (na fórmula, R14 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima), um grupo (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquilenoCi-3)-N(R14)-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído (na fórmula, R14 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima), e R8 preferivelmente representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0121]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, 0 grupo alquilaCi-6 como R5, R6, R7 ou R8 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, e um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A.
[0122]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilenoC2-6, grupo 0-(alquilenoCi-6), grupo N(R13)-(alquilenoCi-e) (na fórmula, R13 tem o mesmo significado como aquele definido acima), grupo (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3), ou grupo (alquilenoCi-3)-N(R13)-(alquilenoCi-3) (na fórmula, R13 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima) formado por R5 e R6 ligando juntos pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido e grupo oxo.
[0123]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6 como R13 ou R14 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, e grupo hidroxila que pode ser protegido.
[0124]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilenoC2-6, grupo O-(alquilenoCi-e), grupo N(R14)-(alquilenoCi-θ) (na fórmula, R14 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima), grupo (alquileno Ci-3)-O-( alquileno C1-3), ou grupo (alquileno Ci-s)-N(R14)-( alquileno C1-3) (na fórmula, R14 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima) formado por R7 e R8 ligando juntos pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, e grupo oxo.
[0125]R9 é um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaC3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima), preferivelmente um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima), mais preferivelmente um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído ou N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima), ainda preferivelmente N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 têm os mesmos significados como aqueles definidos acima).
[0126]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6, grupo cicloalquilaC3-8, grupo arila, grupo alcóxiCi-6 ou grupo heterocíclico como R9 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, e grupo hidroxila que pode ser protegido.
[0127]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6, grupo alquenilaC2-6, grupo alquinilaC2-6, ou grupo cicloalquilaCs-s como R15 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, e grupo hidroxila que pode ser protegido.
[0128]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6, grupo alquenilaC2-6, grupo alquinilaC2-6, grupo cicloalquilaCs-s, grupo arila, ou grupo heterocíclico como R16 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo cicloalquila C3-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo acila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alcóxiCi-ecarbonila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alquilaCi-eamino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo di(alquilaCi-6)amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alquila C1-6 sulfonila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alquila C1-6 sulfonilamino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, e um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A.
[0129]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, 0 grupo amino cíclico formado por R15 e R16 junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele liga pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, e grupo oxo.
[0130]Exemplos preferidos do grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído mencionado acima como R9 includem grupos alcóxi não substituídos, tais como grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo butóxi, grupo pentóxi, grupo ciclo propóxi, grupo ciclo butóxi, e grupo ciclo pentóxi, mais preferivelmente grupo etóxi, grupo propóxi, grupo butóxi, e grupo ciclo propóxi.
[0131]Exemplos preferidos do grupo heterocíclico que pode ser substituído como R9 incluem grupo azetidinil, grupo pirrolidinil, grupo pirazolil, grupo piperazinil, grupo triazolil, grupo morfolinil, e semelhantes. Exemplos preferidos do substituinte do grupo heterocíclico include um átomo de halogênio tal como átomo de flúor e um grupo alquilaCi-3 tal como grupo metila.
[0132]R15 é preferivelmente átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, um grupo alquilaC-i-e ou um grupo cicloalquilaC3-8, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0133]O grupo alquilaCi-6 mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, e o grupo cicloalquilaCs-s é preferivelmente grupo ciclo propila.
[0134]R16 é preferivelmente um grupo alquilaCi-e que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído ou um grupo arila que pode ser substituído, ainda preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, particularmente preferivelmente um grupo alquilaCi-e que pode ser substituído.
[0135]Exemplos preferidos do substituinte do grupo alquilaCi-e que pode ser substituído incluem um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; grupo ciano; um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi; um grupo di(alquilaCi-3)amino tal como dimetilamino; um grupo arila tal como grupo fenila; e um grupo heterocíclico tal como grupo tetraidropiranila, grupo tienila e grupo morfolinil, e mais exemplos preferidos incluem um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; e um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi. Em adição, um grupo alquilaCi-e não tendo qualquer substituinte pode também ser preferivelmente usado.
[0136]O grupo alquilaCi-e mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo etila ou grupo propila, ainda preferivelmente grupo propila.
[0137]Exemplos preferidos do grupo cicloalquilaCs-β incluem aqueles não tendo qualquer substituinte. Por exemplo, grupo ciclo propila, grupo ciclobutila e grupo ciclopentila são preferidos, e grupo ciclo propila é mais preferido.
[0138]Exemplos preferidos do substituinte do grupo arila que pode ser substituído includem um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; grupo ciano; um grupo alquilaCi-3 tal como grupo metila, grupo etila e grupo propila; e um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi e grupo etóxi. Em adição, um grupo arila não tendo qualquer substituinte pode também ser preferivelmente usado. O grupo arila mencionado acima é preferivelmente grupo fenila.
[0139]Exemplos preferidos do grupo heterocíclico que podem ser substituídos incluem um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi e grupo etóxi. Em adição, um grupo heterocíclico não tendo qualquer substituinte pode também ser preferivelmente usado. O grupo heterocíclico mencionado acima é preferivelmente grupo piridila ou grupo quinolil.
[O14O]R10 é átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, preferivelmente átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído ou um grupo arila que pode ser substituído, mais preferivelmente átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0141]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6, grupo cicloalquilaC3-8, grupo arila, grupo alcóxiCi-6 ou grupo heterocíclico como R10 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, e grupo hidroxila que pode ser protegido.
[0142]Exemplos preferidos do substituinte do grupo arila que podem ser substituídos includem um átomo de halogênio tal como átomo de flúor e átomo de cloro, e o grupo arila é preferivelmente grupo fenila.
[0143]R11 é átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0144]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-e, grupo alquenilaC2-6, grupo alquinilaC2-6 ou grupo cicloalquilaCs-s como R11 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alquilaCi-6 amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo di(alquilaCi-β) amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, e um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A.
[0145]R12 is um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilaC2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído ou um grupo carbamoila que pode ser substituído, preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, mais preferivelmente um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ainda preferivelmente um grupo arila que pode ser substituído.
[0146]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6, grupo alquenilaC2-6, grupo alquinilaC2-6, grupo cicloalquilaCs-s, grupo arila, grupo heterocíclico, ou grupo carbamoila como R12 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo carbamoila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alquilaO-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo acila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alcóxi C1-6 carbonila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alquilaCi-6 amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo di(alquilaCi-e) amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alquila C1-6 sulfonila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alquila C1-6 sulfonila amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, e um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A.
[0147]O substituinte do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, grupo cicloalquilaC3-8 que pode ser substituído, grupo arila que pode ser substituído, grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou grupo carbamoila que pode ser substituído como R12 é preferivelmente um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo carbamoila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-2, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-2, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-2, um grupo alquiaCi-6 amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-2, um grupo di(alquilaCi-e) amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-2, ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-2.
[0148]O grupo substituinte A-2 consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquilaCi-6, um grupo cicloalquilaCs-s, um grupo alcóxiCi-6, e um grupo heterocíclico.
[0149]O grupo alquilaCi-e que pode ser substituído como R12 é preferivelmente um grupo alquilaCi-6 substituído, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-3 substituído, ainda preferivelmente um grupo metila substituído ou um grupo etila substituído.
[0150]O substituinte do grupo alquilaCi-e substituído é preferivelmente grupo hidroxila; um grupo heterocíclico tal como grupo piridila, grupo pirrolidinil e grupo morfolinil; ou um grupo di(alquilaCi-e) amino tal como grupo dimetil amino. Em particular, um grupo alquilaCi-e substituído com um grupo heterocíclico tal como grupo piridila, grupo pirrolidinil e grupo morfolinil é preferido.
[0151]O grupo arila que pode ser substituído como R12 é preferivelmente um grupo arila substituído, mais preferivelmente um grupo fenila substituído.
[0152]O substituinte do grupo fenila substituído é preferivelmente um átomo de halogênio; grupo ciano; grupo amino protegido com um grupo acila; um grupo carbamoila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um grupo alquilaCi-6 e um grupo cicloalquilaCs-s; um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio e um grupo heterocíclico; um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio; ou um grupo heterocíclico, mais preferivelmente um átomo de halogênio; grupo ciano; um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio e um grupo heterocíclico; ou um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio, ainda preferivelmente grupo ciano, um grupo alquilaCi-6, ou um grupo alcóxiCi-6, particularmente preferivelmente grupo ciano.
[0153]O átomo de halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0154]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0155]Exemplos preferidos do grupo cicloalquilaCs-s incluem grupo ciclo propila.
[0156]O grupo alcóxiCi-6 é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0157]Exemplos preferidos do grupo heterocíclico incluem grupo pirazolil e grupo triazolil.
[0158]Quando o grupo arila é grupo fenila, é preferido que o grupo fenila não tenha qualquer substituinte na posição o, mas tenha um substituinte na posição m- e/ou p-, é mais preferido que o grupo fenila não tenha qualquer substituinte na posição o, mas tenha um substituinte na posição m ou p, e é ainda mais preferido que o grupo fenila tenha um substituinte somente na posição p.
[0159]Substituintes preferidos na posição m ou posição p são como descritos acima.
[0160]0 grupo heterocíclico que pode ser substituído como R12 é preferivelmente grupo piridila que pode ser substituído, grupo pirazolil que pode ser substituído, grupo tienila que pode ser substituído, grupo oxazolil que pode ser substituído, grupo tiazolil que pode ser substituído, grupo isotiazolil que pode ser substituído, grupo indazolil que pode ser substituído, grupo pirazolpiridinil que pode ser substituído, grupo quinolil que pode ser substituído, isogrupo quinolil que pode ser substituído, grupo cinolinil que pode ser substituído, grupo ftalazinil que pode ser substituído, grupo quinoxalinil que pode ser substituído, grupo benzofuranil que pode ser substituído, ou grupo benzotiazolil que pode ser substituído, mais preferivelmente grupo piridila que pode ser substituído, grupo indazolil que pode ser substituído, ou grupo pirazolpiridinil que pode ser substituído, ainda preferivelmente grupo piridila que pode ser substituído.
[0161]O substituinte do grupo piridila que pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo alquilaCi-6, um grupo alcóxiCi-6, um grupo alquilaCi-ε amino ou um grupo heterocíclico, mais preferivelmente um átomo de halogênio ou um grupo alcóxiCi-6.
[0162]O átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor or átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0163]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0164]O grupo alcóxiCi-6 é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0165]O grupo alquilaCi-ε amino é preferivelmente grupo metil amino, grupo etil amino ou grupo propil amino, mais preferivelmente grupo etil amino ou grupo etil amino, ainda preferivelmente grupo etil amino.
[0166]Exemplos preferidos do grupo heterocíclico incluem grupo morfolinil.
[0167]Quando R12 é grupo piridila que pode ser substituído, preferivelmente é um grupo piridila representado pela seguinte fórmula [l]-(1) ou [l]-(2):
Figure img0008
(nas fórmulas, R24, R25, R26 e R27 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquilaCi-6, um grupo alcóxiCi-6, um grupo alquilaCi-6 amino ou um grupo heterocíclico, e * representa posição da ligação), mais preferivelmente um grupo piridila representado pela fórmula [l]-(2).
[0168]Exemplos preferidos de R24, R25, R26 e R27 são os mesmo como aqueles mencionados como substituintes do grupo piridila que pode ser substituído. É mais preferido que um de R24 e R25, ou um de R26 e R27 representam átomo de hidrogênio.
[0169]O substituinte do grupo piridila que pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio; um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-e; um grupo alcóxiCi-e; ou um di(AlquilaCi-e)grupo amino, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-e que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-6; ou um grupo alcóxiCi-6.
[0170]O átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0171]O grupo alcóxiCi-6 é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0172]O grupo alquilaCi-e é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0173]Exemplos preferidos do grupo di(alquilaCi-e) amino incluem um grupo di(alquilaCi-3) amino tal como grupo dimetil amino.
[0174]Quando R12 é grupo indazolil que pode ser substituído, é preferivelmente um grupo indazolil representado por qualquer uma das seguintes fórmulas [ll]-(1) to [ll]-(4):
Figure img0009
(na fórmula, R28, R30, R32 e R34 são os mesmos ou diferentes, e representa átomo de hidrogênio; ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-6, R29, R31, R33 e R35 são os mesmos ou diferentes, e representa átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-e; um grupo alcóxiCi e; ou um grupo di(alquilaCi- 6)amino, e * representa posição de ligação), mais preferivelmente um grupo indazolil representado pela fórmula [ll]-(1) ou [ll]-(2), ainda preferivelmente um grupo indazolil representado pela fórmula [ll]-(1).
[0175]O grupo alcóxiCi-6 mencionado acima é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0176]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0177]O átomo halogênio é preferivelmente átomo de flúor or átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0178]Exemplos preferidos do grupo di(aquilaCi-θ) amino incluem um grupo di(alquilaCi-3) amino tal como grupo dimetil amino.
[0179]R28, R30, R32 e R34 preferivelmente representa átomo de hidrogênio; ou um grupo alquilaCi-3 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-3, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo metila, grupo etila ou grupo metóxi etila, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio ou grupo metila, particularmente preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0180]R29, R31, R33 e R35 preferivelmente representa átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 ou um grupo alcóxiCi-6, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo metila ou grupo metóxi, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio ou grupo metila, particularmente preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0181]O substituinte do grupo indazolil que pode ser substituído é preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-6; ou um grupo alcóxiCi-6.
[0182]O grupo alcóxiCi-6 mencionado acima é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0183]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0184]Quando R12 é grupo pirazolpiridinil que pode ser substituído, R12 é preferivelmente um grupo pirazolpiridinil representado por qualquer uma das seguintes fórmulas [lll]-(1) a [lll]-(4):
Figure img0010
(na fórmula, R36, R38, R40 θ R42 sg0 os mesmOs ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio; ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-6, R37, R39, R4i θ R43 sg0 os mesmOs ou diferentes, e representa átomo de hidrogênio; um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-6; ou um grupo alcóxiCi-6, e * representa posição de ligação), mais preferivelmente um grupo pirazolpiridinil representado pela fórmula [lll]-(1) ou [III]- (2), ainda preferivelmente um grupo pirazolpiridinil representado pela fórmula [111]-(2).
[0185]O grupo alcóxiCi-6 mencionado acima é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0186]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0187]R36, R38, R40 e R42 são preferivelmente átomos de hidrogênio; ou um grupo alquilaCi-3 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-3, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo metila, grupo etila, grupo metóxi etila ou grupo metóxi, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio ou grupo metila, particularmente preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0188]R37, R39, R41 e R43 são preferivelmente átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 ou um grupo alcóxiCi-6, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo metila ou grupo metóxi, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0189]Exemplos preferidos do substituinte do grupo pirazolil que podem ser substituídos como R12 incluem um grupo alquilaCi-6 tal como grupo metila.
[0190]Exemplos preferidos do substituinte do grupo tienila que pode ser substituído como R12 incluem grupo ciano e um grupo heterocíclico tal como grupo carbamoila.
[0191]Exemplos preferidos do grupo oxazolil substituinte que pode ser substituído como R12 incluem um grupo alquilaCi-6 tal como grupo butila.
[0192]Exemplos preferidos do substituinte do grupo tiazolil que pode ser substituído como R12 incluem grupo ciano.
[0193]Exemplos preferidos do substituinte do grupo isotiazolil que pode ser substituído como R12 incluem um grupo alquilaCi-6 tal como grupo metila.
[0194]Exemplos preferidos do substituinte do grupo benzotiazolil que pode ser substituído como R12 incluem um grupo alquilaCi-6 tal como grupo metila.
[0195]Como o grupo isoquinolil que pode ser substituído, grupo cinolinil que pode ser substituído, grupo ftalazinil que pode ser substituído, grupo quinoxalinil que pode ser substituído e grupo benzofuranil que pode ser substituído como R12, aqueles não tendo qualquer substituinte são também preferidos.
[0196]Exemplos preferidos do substituinte do grupo carbamoila que podem ser substituídos como R12 incluem um grupo heterocíclico tal como grupo piridila.
[0197]X1 é um grupo representado pela fórmula geral [2]:
Figure img0011
(na fórmula, X4 e X5 têm os mesmos significados como aqueles definidos acima).
[0198]X4 é um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto aromático divalente que pode ser substituído, um grupo heterocíclico divalente que pode ser substituído, um grupo representado pela fórmula geral [3]:
Figure img0012
(na fórmula, R17, R18 e p têm os mesmos significados como aqueles definidos acima) ou uma ligação atômica.
[0199]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo hidrocarboneto alicíclico divalente, grupo hidrocarboneto aromático divalente, ou grupo heterocíclico divalente como X4 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionado a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido e grupo oxo.
[0200]Quando X4 é um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, exemplos preferidos do grupo hidrocarboneto alicíclico divalente incluem grupo cicloexileno, e um grupo hidrocarboneto alicíclico não substituído é também preferido.
[0201]Quando X4 é um grupo hidrocarboneto aromático divalente que pode ser substituído, exemplos preferidos do grupo hidrocarboneto aromático divalente incluem grupo fenileno, e um grupo hidrocarboneto aromático não substituído é também não preferido.
[0202]Quando X4 é um um grupo heterocíclico divalente, exemplos preferidos do grupo heterocíclico divalente incluem grupo piridinediil, e um grupo heterocíclico não substituído é também preferido.
[0203]Quando X4 é um grupo representado pela fórmula geral [3]:
Figure img0013
(na fórmula, R17, R18 θ p têm os mesmos significados como aqueles definidos acima), p de R17 são os mesmos ou diferentes, e representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, ou um R17 entre p de R17 pode ligar com R4 para formar um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, um grupo (alquilenoCi-3)-0 que pode ser substituído, um grupo (alquilenoCi-3)- N(R19) que pode ser substituído (na fórmula, R19 tem o mesmo significado como aquele definido acima), um grupo (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquilenoCi-3)-N(R19)-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído (na fórmula, R19 tem o mesmo significado como aquele definido acima), p de R18 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, ou R17 e R18 ligando ao mesmo átomo de carbono podem ligar juntos para formar um grupo alquilenoC2-6 que pode ser substituído, um grupo 0-(alquilenoCi-6) que pode ser substituído, um grupo N(R20)- (alquilenoCi-6) que pode ser substituído (na fórmula, R20 tem o mesmo significado como aquele definido acima), um grupo (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído, ou um grupo (alquilenoCi-3)-N(R20)-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído (na fórmula, R20 tem o mesmo significado como aquele definido acima), e p tem o mesmo significado como aquele definido acima.
[0204]p de R17 são os mesmos ou diferentes, e preferivelmente representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, ou liga com R4 representa um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído ou um grupo (alquilenoCi-3)-N(R19)-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído (na fórmula, R19 tem o mesmo significado como aquele definido acima).
[0205]0 grupo alquilaCi-6 do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído mencionado acima é preferivelmente grupo metila, grupo etila, grupo propila ou grupo butila, mais preferivelmente grupo metila, grupo etila ou grupo propila, ainda preferivelmente grupo metila ou grupo etila, particularmente preferivelmente grupo metila.
[0206]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-e como R17 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionado a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido e grupo hidroxila que pode ser protegido. Exemplos preferidos do substituinte do grupo alquilaCi-e que pode ser substituído incluem um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; grupo hidroxila; um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi; e um grupo arila tal como grupo fenila.
[0207]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilenoCi-6, grupo (alquilenoCi-3)-0, grupo (alquilenoCi-3)-N(R19) (na fórmula, R19 tem o mesmo significado como aquele definido acima), grupo (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3) ou grupo (alquilenoCi-3)-N(R19)-(alquilenoCi-3) (na fórmula, R19 tem o mesmo significado como aquele definido acima) formado por R4 e R17 ligando juntos podem ser substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido e grupo oxo.
[0208]0 grupo alquilenoCi-6 do grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído formado por R17 junto com R4 é preferivelmente um alquilenoCi-3, mais preferivelmente grupo etileno.
[0209]Exemplos preferidos do substituinte do grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído incluem um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; grupo hidroxila; um grupo alquilaCi-3 tal como grupo metila; e um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi.
[0210]O alquilenoCi-3 do grupo (alquilenoCi-3)-N(R19)-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído (na fórmula, R19 tem o mesmo significado como aquele definido acima) formado por R17 junto com R4 é preferivelmente um grupo alquilenoCi-3, mais preferivelmente grupo etileno ou grupo trimetileno. Em adição, um grupo (alquilenoCi-3)-N(R19)-(alquilenoCi-3) não substituído (na fórmula, R19 tem o mesmo significado como aquele definido acima) é também preferido.
[0211]p de R18 são os mesmos ou diferentes, e preferivelmente representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, ou R17 e R18 ligando ao mesmo átomo de carbono podem ligar juntos para representar um grupo (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído.
[0212]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilenoC2-6, grupo O-(alquilenoCi-θ), grupo N(R20)-(alquilenoCi-6) (na fórmula, R20 tem o mesmo significado como aquele definido acima), grupo (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3) ou grupo (alquilenoCi-3)-N(R20)-(alquilenoCi-3) (na fórmula, R20 tem o mesmo significado como aquele definido acima) formado por R17 e R18 ligando juntos podem ser substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido e grupo oxo.
[0213]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-e como R18 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A e um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A.
[0214]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6 como R19 ou R20 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido e grupo hidroxila que pode ser protegido.
[0215]O grupo alquilenoCi-6 do grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído formado por R17 junto com R4 mencionado acima é preferivelmente um alquilenoCi-3, mais preferivelmente grupo etileno.
[0216]Exemplos preferidos do substituinte do grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído includem um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; grupo hidroxila; um grupo alquilaCi-3 tal como grupo metila; e um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi.
[0217]O grupo alquilenoCi-3 do grupo (alquilenoCi-3)-O-(alquilenoCi-3) que pode ser substituído formado por R17 e R18 ligando ao mesmo átomo de carbono e ligando junto é preferivelmente etileno grupo. Em adição, um grupo não substituído (alquilenoCi-3)-0-(alquilenoCi-3) é também preferido.
[0218]X5 representa átomo de oxigênio, N(R21) (na fórmula, R21 tem o mesmo significado como aquele definido acima), C(=O), C(=O)-N(R21) (na fórmula, R21 tem o mesmo significado como aquele definido acima) ou uma ligação atômica.
[0219]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6, grupo alquenilaC2-6 ou grupo alquinilaC2-6 como R21 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido e grupo hidroxila que pode ser protegido.
[0220]R21 de N(R21) é preferivelmente átomo de hidrogênio, ou R21 preferivelmente liga com R4 para formar um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído.
[0221]O grupo alquilenoCi-6 mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilenoCi-3, mais preferivelmente grupo etileno ou grupo trimetileno.
[0222]R21 de C(=O)-N(R21) é preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0223]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilenoCi-6 formado por R4 e R21 ligando juntos podem ser substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido e grupo oxo.
[0224]p é um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente um número inteiro de 1 a 4, mais preferivelmente um número inteiro de 1 a 3, ainda preferivelmente 1 ou 2, particularmente preferivelmente 1.
[0225]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-6, grupo alquenilaC2-6 ou grupo alquinilaC2-6 como R22 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido e grupo hidroxila que pode ser protegido.
[0226]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilaCi-e, grupo cicloalquilaC3-8, grupo arila, grupo alcóxiCi-6 ou grupo heterocíclico como R23 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido e grupo oxo.
[0227]X2 é um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto aromático divalente que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico divalente que pode ser substituído.
[0228]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilenoCi-6, grupo hidrocarboneto alicíclico divalente, grupo hidrocarboneto aromático divalente ou grupo heterocíclico divalente como X2 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A e grupo oxo.
[0229]Quando X2 é um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, o grupo alquilenoCi-6 do grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído é preferivelmente grupo metileno, grupo etileno ou grupo trimetileno, mais preferivelmente grupo trimetileno.
[0230]0 substituinte do grupo alquilenoCi-6 do grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído é preferivelmente grupo oxo ou um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-3, ainda preferivelmente grupo metila ou grupo etila, particularmente preferivelmente grupo metila. Em adição, como o grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquilenoCi-6 não substituído é preferido.
[0231]Quando X2 é um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, o grupo hidrocarboneto alicíclico divalente do grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído é preferivelmente grupo ciclobutileno, grupo ciclopentileno ou grupo cicloexileno, mais preferivelmente grupo ciclobutileno ou grupo cicloexileno, ainda preferivelmente grupo ciclobutileno. O grupo ciclobutileno mencionado acima é preferivelmente [Fórmula 14]
Figure img0014
(na fórmula, * representa posição de ligação), mais preferivelmente [Fórmula 15]
Figure img0015
(na fórmula, * representa posição de ligação). O grupo ciclopentileno é preferivelmente [Fórmula 16]
Figure img0016
(na fórmula, * representa posição de ligação), mais preferivelmente [Fórmula 17]
Figure img0017
(na fórmula, * representa posição de ligação), mais preferivelmente [Fórmula 18]
Figure img0018
(na fórmula, * representa posição de ligação). O grupo cicloexileno é preferivelmente [Fórmula 19]
Figure img0019
(na fórmula, * representa posição de ligação), mais preferivelmente [Fórmula 20]
Figure img0020
(na fórmula, * representa posição de ligação), ainda mais preferivelmente [Fórmula 21]
Figure img0021
(na fórmula, * representa posição de ligação).
[0232]Em adição, como o grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente não substituído é preferido.
[0233]Quando X2 é um grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído, o grupo hidrocarboneto aromático do grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído é preferivelmente grupo fenileno.
[0234]O grupo fenileno mencionado acima é preferivelmente [Fórmula 22]
Figure img0022
(na fórmula, * representa posição de ligação).
[0235]Quando X2 é um grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído, o substituinte do grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio; um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio; ou um grupo alcóxiCi-6.
[0236]O átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0237]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0238]O grupo alcóxiCi-6 é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0239]Em adição, como o grupo hidrocarboneto aromático divalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto aromático divalente não substituído é preferido.
[0240]Quando X2 é um grupo heterocíclico divalente que pode ser substituído, o grupo heterocíclico do grupo heterocíclico divalente que pode ser substituído é preferivelmente grupo pirrolidinodiil, grupo piperidinodiil, grupo tetraidropiridinodiil, grupo piridinodiil, grupo isoxazoldiil, grupo oxadiazoldiil, grupo benzoimidazoldiil ou grupo benzooxazoldiil, mais preferivelmente grupo pirrolidinodiil, grupo piperidinodiil, grupo tetraidropiridinodiil, grupo piridinodiil, grupo isoxazoldiil ou grupo oxadiazoldiil, ainda preferivelmente grupo piperidinodiil, grupo tetraidropiridinodiil ou grupo piridinodiil, particularmente preferivelmente grupo piridinodiil.
[0241]Em adição, como o grupo heterocíclico divalente que pode ser substituído, um grupo heterocíclico divalente não substituído é preferido.
[0242]X3 é um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquenilenoC2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinilenoC2-6 que pode ser substituído, um grupo O-(alquilenoCi-e) que pode ser substituído, um grupo S(O)q- (alquilenoCi-6) que pode ser substituído (na fórmula, q representa 0, 1 or 2), um grupo N(R22)-(alquilenoCi-θ) que pode ser substituído (na fórmula, R22 tem o mesmo significado como aquele definido acima), N(R22)-C(=O) (na fórmula, R22 tem o mesmo significado como aquele definido acima) ou uma ligação atômica.
[0243]lndiferente dos tipos dos outros substituintes, o grupo alquilenoCi-6, grupo alquenilenoC2-6, grupo alquinileno C2-6, grupo O-(alquilenoCi-e), grupo S(O)q- (alquilenoCi-6) ou grupo N(R22)-(alquilenoCi-e) (na fórmula, R22 e q tem os mesmos significados como aqueles definidos acima) como X3 pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido e grupo oxo.
[0244]Os compostos em que X3 é um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído ou N(R22)-C(=O) (na fórmula, R22 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima) são preferidos, e os compostos em que X3 é grupo etinileno são mais preferidos.
[0245]X3 é preferivelmente um grupo alquilenoCi-6, um grupo alquenilenoC2- 6, um grupo alquinileno C2-6, um grupo S(O)q-(alquilenoCi-6) (na fórmula, q tem 0 mesmo significado como aquele definido acima), N(R22)-C(=O) (na fórmula, R22 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima) ou uma ligação atômica, mais preferivelmente um grupo alquinileno C2-6 ou N(R22)-C(=O) (na fórmula, R22 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima), ainda preferivelmente um grupo alquinileno C2-6.
[0246]Como para X3, 0 grupo alquilenoCi-6 é preferivelmente grupo etileno, 0 grupo alquenilenoC2-6 é preferivelmente grupo etenileno, 0 grupo alquinileno C2-6 é preferivelmente grupo etinileno, 0 grupo alquilenoCi-6 do grupo O-(alquilenoCi-θ) é preferivelmente grupo metileno, 0 grupo alquilenoCi-6 do grupo S(0)q-(alquilenoCi-6) (na fórmula, q tem 0 mesmo significado como aquele definido acima) é preferivelmente grupo metileno, q é preferivelmente um número inteiro de 0, 0 grupo alquilenoCi-6 do grupo N(R22)-(alquilenoCi-θ) (na fórmula, R22 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima) é preferivelmente grupo metileno, R22 do grupo N(R22)-(alquilenoCi-θ) (na fórmula, R22 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima) é preferivelmente átomo de hidrogênio, e R22 de N(R22)-C(=O) (na fórmula, R22 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima) é preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0247]Z1 é átomo de nitrogênio ou C(R23) (na fórmula, R23 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima), preferivelmente átomo de nitrogênio.
[0248]m é um número inteiro de 0 a 6, preferivelmente um número inteiro de 0 a 3, mais preferivelmente um número inteiro de 0 a 2, ainda preferivelmente um número inteiro de 0 ou 1, particularmente preferivelmente um número inteiro de 0.
[0249]n é um número inteiro de 0 a 6, preferivelmente um número inteiro de 0 a 3, mais preferivelmente um número inteiro de 0 a 2, ainda preferivelmente um número inteiro de 0 ou 1, particularmente preferivelmente um número inteiro de 0.
[0250]Como o composto da presente invenção representado pela fórmula geral [1], compostos preferidos incluem os seguintes compostos.
[0251]Os compostos em que R1 é átomo de hidrogênio são preferidos.
[0252]Os compostos em que R2 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído são preferidos, os compostos em que R2 é um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído são mais preferidos, e os compostos em que R2 é um grupo alquilaCi-6 substituído com um grupo di(alquilaCi-θ) amino são ainda preferidos.
[0253]Os compostos em que R3 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído são preferidos, e os compostos em que R3 é átomo de hidrogênio são mais preferidos.
[0254]Os compostos em que R4 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído são preferidos, e os compostos em que R4 é um grupo alquilaCi-6 são mais preferidos.
[0255]Os compostos em que R5, R6, R7 e R8 são átomos de hidrogênio ou um grupo alquilaO-6 são preferidos, e os compostos em que R5, R6, R7 e R8 são átomos de hidrogénios são mais preferidos.
[0256]Os compostos em que R9 é N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima) são preferidos.
[0257]Os compostos em que R10 é átomo de hidrogênio são preferidos.
[0258]Os compostos em que R11 é átomo de hidrogênio são preferidos.
[0259]Os compostos em que R12 é um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído são preferidos, os compostos em que R12 é grupo fenila que pode ser substituído, grupo piridila que pode ser substituído, grupo oxazolil que pode ser substituído, grupo pirazolil que pode ser substituído, grupo tiazolil que pode ser substituído, grupo isoquinolil que pode ser substituído ou grupo cinolil que pode ser substituído são preferidos.
[0260]0s compostos em que X1 é -X4-X5- (na fórmula, X4 e X5 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima) são preferidos, e os compostos em que X1 é -X4-X5- (na fórmula, X4 representa um grupo representado pela fórmula geral [3]: [Fórmula 23]
Figure img0023
(na fórmula, R17, R18 e p tem os mesmos significados como aqueles definidos acima), e X5 representa C(=O)-NH) são mais preferidos.
[0261]Os compostos em que X2 é um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído ou um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído são preferidos, e os compostos em que X2 é um grupo hidrocarboneto alquilenoCi-6 que pode ser substituído são mais preferidos.
[0262]Os compostos em que Z1 é átomo de nitrogênio são preferidos.
[0263]Como os compostos da presente invenção, aqueles representados pela seguinte fórmual geral [1 ]-(1):
Figure img0024
(na fórmula, R2a, R4a Ri7a Ri7b Ri8b R9a Ri2a v2a _ Y3a ’ π ’ π ’ A , θ X8a tem os mesmos significados como aqueles definidos acima) são preferidos.
[0264]R2a é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído.
[0265]O grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-3 que pode ser substituído, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila que pode ser substituído, ainda preferivelmente grupo metila que pode ser substituído.
[0266]O substituinte do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído como R2a é preferivelmente um átomo de halogênio, grupo hidroxila, um grupo alquilaCi-θ amino que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo substituinte A-3, um grupo di(alquilaCi-θ) amino que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo substituinte A-3 ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo substituinte A-3.
[0267]O átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo, mais preferivelmente átomo de bromo.
[0268]O grupo alquilaCi-6 amino é preferivelmente um grupo alquilaCi-3 amino, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-2 amino, ainda preferivelmente um grupo etil amino.
[0269]O grupo di(alquilaCi-e) amino é preferivelmente um grupo di(alquilaCi- 3) amino, mais preferivelmente um grupo di(alquilaCi-2) amino, ainda preferivelmente grupo dimetil amino.
[0270]0 grupo heterocíclico é preferivelmente grupo azetidinil, grupo piperazinil ou grupo morfolinil.
[0271]O grupo substituinte A-3 consiste de um átomo de halogênio, grupo hidroxila que pode ser protegido e um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com grupo hidroxila.
[0272]O átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0273]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0274]O substituinte do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído como R2a é mais preferivelmente um grupo alquilaCi-6 amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-1 ou um grupo di(alquilaCi-e) amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-1, ainda mais preferivelmente um grupo alquilaCi-6 amino ou um grupo di(alquilaCi-e) amino, ainda preferivelmente um grupo di(alquilaCi-β) amino.
[0275]Como o grupo alquilaCi-6 substituído com um grupo di(alquilaCi-e) amino mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-3 substituído com um grupo di(alquilaCi-s) amino, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila substituído com um grupo di(alquilaCi-3> amino, ainda preferivelmente um grupo di(alquilaCi-3)amino metila.
[0276]O grupo di(alquilaCi-3)amino metila é preferivelmente grupo dietilamino metila ou grupo dimetilamino metila, mais preferivelmente grupo dimetilamino metila.
[0277]R4a é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, preferivelmente átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-6.
[0278]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0279]R17a é átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, provido que R17a pode formar um grupo heterocíclico contendo nitrogênio divalente que pode ser substituído junto com R4a, 0 átomo de nitrogênio ao qual R4a liga, e 0 átomo de carbono ao qual R17a liga, e R17a é preferivelmente átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-6. Em adição, quando R17a é um grupo alquilaCi-6, é preferivelmente
Figure img0025
(na fórmula, * é a posição de ligação no átomo de nitrogênio lateral, e ** é a posição de ligação no átomo de carbono lateral).
[0280]0 grupo alquilaCi-6 do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído mencionado acima é preferivelmente grupo metila, grupo etila, grupo propila ou grupo butila, mais preferivelmente grupo metila, grupo etila ou grupo propila, ainda preferivelmente grupo metila ou grupo etila, particularmente preferivelmente grupo metila.
[0281]O substituinte do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; grupo hidroxila; um grupo alcóxiCi-6 tal como grupo metóxi; ou um grupo arila tal como grupo fenila.
[0282]O grupo heterocíclico contendo nitrogênio divalente do grupo heterocíclico contendo nitrogênio divalente que pode ser substituído formado por R17a, R4a, o átomo de nitrogênio ao qual R4a liga e o átomo de carbono ao qual R17a liga junto é preferivelmente grupo azetidinadiil, grupo pirrolidinodiil, grupo piperidinodiil, grupo homo piperidinodiil, grupo piperazinadiil ou grupo homopiperazinadiil, mais preferivelmente grupo azetidinadiil ou grupo pirrolidinodiil.
[0283]O substituinte do grupo heterocíclico contendo nitrogênio divalente que pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; grupo hidroxila; um grupo alquilaCi-3 tal como grupo metila; ou um grupo alcóxiCi-6 tal como grupo metóxi. Em adição, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio divalente não substituído é também preferido.
[0284]R17b e R18b são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, provido que, R17b e R18b podem formar C(=O) junto com o átomo de carbono ao qual ele liga, ou R17b e R18b podem formar um grupo heterocíclico divalente que pode ser substituído junto com o átomo de carbono ao qual ele liga, preferivelmente R17b e R18b representam um grupo alquilaCi-6, ou R17b e R18b formam C(=O) junto com o átomo de carbono ao qual ele liga, mais preferivelmente R17b e R18b formam C(=O) junto com o átomo de carbono ao qual ele liga.
[0285]O grupo alquilaCi-6 mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0286]O grupo heterocíclico é preferivelmente grupo tetraidropiranodiil. Em adição, como o grupo heterocíclico que pode ser substituído, um grupo heterocíclico não substituído é também preferido.
[0287]O substituinte do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; grupo hidroxila; ou um grupo alcóxiCi-6 tal como grupo metóxi.
[0288]R9a é um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído ou N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 tem os mesmos significados como aqueles definidos acima), preferivelmente um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído ou N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 têm os mesmos significados como aqueles definidos acima), mais preferivelmente um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído ou N(R15)(R16), ainda preferivelmente N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 têm os mesmos significados como aqueles definidos acima).
[0289]Exemplos preferidos do grupo alcóxiCi-6 que podem ser substituídos mencionados acima includem aqueles não tendo qualquer substituinte, por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo butóxi, grupo pentilóxi, grupo ciclopropóxi, grupo ciclobutóxi, grupo ciclopentilóxi e assim por diante, preferivelmente grupo etóxi, grupo propóxi, grupo butóxi, e grupo ciclopropóxi.
[0290]Exemplos preferidos do grupo heterocíclico que podem ser substituídos includem grupo azetidinil, grupo pirrolidinil, grupo pirazolil, grupo piperazinil, grupo triazolil, grupo morfolinil, e assim por diante. Exemplos preferidos do substituinte do grupo heterocíclico includem um átomo de halogênio tal como átomo de flúor e um grupo alquilaCi-3 tal como grupo metila.
[0291]R15 de N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 têm os mesmos significados como aqueles definidos acima) é preferivelmente átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 ou um grupo cicloalquilaC3-8, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0292]O grupo alquilaCi-6 mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, e exemplos preferidos do grupo cicloalquilaCs-s incluem ciclopropila.
[0293]R16 de N(R15)(R16) (na fórmula, R15 e R16 têm os mesmos significados como aqueles definidos acima) é preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaCs-s que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquilaC3-8 que pode ser substituído ou um grupo arila que pode ser substituído, ainda preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquilaC3-8 que pode ser substituído, particularmente preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído.
[0294]Exemplos preferidos do substituinte do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído incluem um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; grupo ciano; um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi; um grupo di(alquilaCi-s) amino tal como dimetilamino; um grupo arila tal como grupo fenila; e um grupo heterocíclico tal como grupo tetraidropiranila, grupo tienila e grupo morfolinil, e ele é preferivelmente um átomo de halogênio tal como átomo de flúor; ou um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi. Em adição, um grupo alquilaCi-6 não tendo qualquer substituinte pode também ser preferivelmente usado.
[0295]O grupo alquilaCi-6 mencionado acima é preferivelmente um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente grupo etila ou grupo propila, ainda preferivelmente grupo propila.
[0296]Exemplos preferidos do grupo cicloalquilaCs-s incluem aqueles não tendo qualquer substituinte. Por exemplo, tal como grupo cicloalquila C3-5 como grupo ciclo propila, grupo ciclobutila e grupo ciclopentila é preferido, e grupo ciclopropila é mais preferido.
[0297]Exemplos preferidos do substituinte do grupo heterocíclico que podem ser substituídos incluem um grupo alcóxiCi-3 tal como grupo metóxi e grupo etóxi. Em adição, um grupo heterocíclico não tendo qualquer substituinte pode também ser preferivelmente usado. O grupo heterocíclico é preferivelmente grupo piridila ou grupo quinolil.
[0298]R12a é um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, preferivelmente um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, mais preferivelmente um grupo arila que pode ser substituído.
[0299]O substituinte do grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído como R12a é preferivelmente um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo carbamoila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-4, um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-4, um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do substituinte grupo A-4, um grupo alquilaCi-6 amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A-4, um grupo di(alquilaCi-e) amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A-4, ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A-4.
[0300]0 grupo substituinte A-4 consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquilaCi-6, um grupo cicloalquilaCs-s, um grupo alcóxiCi-6 e um grupo heterocíclico.
[0301]O grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído como R12a é preferivelmente um grupo substituído alquilaCi-6, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-3 substituído, ainda preferivelmente um grupo metila ou grupo etila substituído.
[0302]0 substituinte do grupo alquilaCi-e substituído é preferivelmente grupo hidroxila; um grupo heterocíclico tal como grupo piridila, grupo pirrolidinil e grupo morfolinil; ou um grupo di(alquilaCi-β) amino tal como grupo dimetil amino. Em particular, um grupo alquilaCi-6 substituído com um grupo heterocíclico tal como grupo piridila, grupo pirrolidinil e grupo morfolinil é preferido.
[0303]0 grupo arila que pode ser substituído como R12a é preferivelmente um grupo arila substituído, mais preferivelmente um grupo fenila substituído.
[0304]0 substituinte do grupo fenila substituído é preferivelmente um átomo de halogênio; grupo ciano; grupo amino protegido com um grupo acila; um grupo carbamoila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados de um grupo alquilaCi-6 e um grupo cicloalquilaCs-s; um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio e um grupo heterocíclico; um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio; ou um grupo heterocíclico, mais preferivelmente um átomo de halogênio; grupo ciano; um grupo alquilaCi-e que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio e um grupo heterocíclico; ou um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio, ainda preferivelmente grupo ciano, um grupo alquilaCi-e ou um grupo alcóxiCi-6, particularmente preferivelmente grupo ciano.
[0305]0 átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0306]0 grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0307]Exemplos preferidos do grupo cicloalquilaCs-s incluem grupo ciclopropila.
[0308]0 grupo alcóxiCi-6 é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0309]Exemplos preferidos do grupo heterocíclico includem grupo pirazolil e grupo triazolil.
[0310]Quando o grupo arila é grupo fenila, é preferido que o grupo fenila não tenha qualquer substituinte na posição o, mas tenha um substituinte na posição m e/ou p, é mais preferido que o grupo fenila não tenha qualquer substituinte na posição o, mas tenha um substituinte na posição m ou p, e é ainda mais preferido que o grupo fenila tenha um substituinte somente na posição p.
[0311]Substituintes preferidos na posição m ou posição p são como descrito acima.
[0312]O grupo heterocíclico que pode ser substituído como R12a é preferivelmente grupo piridila que pode ser substituído, grupo pirazolil que pode ser substituído, grupo tienila que pode ser substituído, grupo oxazolil que pode ser substituído, grupo tiazolil que pode ser substituído, grupo isotiazolil que pode ser substituído, grupo indazolil que pode ser substituído, grupo pirazolpiridinil que pode ser substituído, grupo quinolil que pode ser substituído, grupo isoquinolil que pode ser substituído, grupo cinolinil que pode ser substituído, grupo ftalazinil que pode ser substituído, grupo quinoxalinil que pode ser substituído, grupo benzofuranil que pode ser substituído ou grupo benzotiazolil que pode ser substituído, mais preferivelmente grupo piridila que pode ser substituído, grupo indazolil que pode ser substituído ou grupo pirazolpiridinil que pode ser substituído, ainda preferivelmente grupo piridila que pode ser substituído.
[0313]O substituinte do grupo piridila que pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo alquilaCi-6, um grupo alcóxiCi-6, grupo alquilaCi-6 amino ou um grupo heterocíclico, mais preferivelmente um átomo de halogênio ou um grupo alcóxiCi-6.
[0314]O átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0315]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0316]O grupo alcóxiCi-6 é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0317]O grupo alquilaCi-6 amino é preferivelmente um grupo etilamino, grupo etilamino ou grupo propilamino, mais preferivelmente um grupo etilamino ou grupo etilamino, ainda preferivelmente um grupo etilamino.
[0318]Exemplos preferidos do grupo heterocíclico incluem grupo morfolinil.
[0319]Quando R12a é grupo piridila que pode ser substituído, preferivelmente ele é um grupo piridila representado pela seguinte Fórmula [l]-(1) ou [l]-(2): [Fórmula 26]
Figure img0026
(nas fórmulas, R24, R25, R26 e R27 têm os mesmos significados como aqueles definidos acima), mais preferivelmente um grupo piridila representado pela fórmula [l]-(2).
[0320]Exemplos preferidos de R24, R25, R26 e R27 são os mesmos como aqueles mencionados acima como substituintes do grupo piridila que pode ser substituído. É mais preferido que um de R24 e R25, ou um de R26 e R27 seja átomo de hidrogênio.
[0321]O substituinte do grupo piridila que pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio; um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-e; um grupo alcóxiCi-e; ou um grupo di(alquilaCi- 6) amino, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-e; ou um grupo alcóxiCi-6.
[0322]O átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0323]O grupo alcóxiCi-6 é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0324]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0325]Exemplos preferidos do grupo di(alquilaCi-e) amino incluem um grupo di(alquilaCi-s) amino tal como grupo dimetil amino.
[0326]Quando R12a é grupo indazolil que pode ser substituído, é preferivelmente um grupo indazolil representado por qualquer uma das seguintes fórmulas [ll]-(1) a [ll]-(4):
Figure img0027
(na fórmula, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 θ * ]θm os mesmos significados como aqueles definidos acima), mais preferivelmente um grupo indazolil representado pela fórmula [ll]-(1) ou [ll]-(2), ainda preferivelmente um grupo indazolil representado pela fórmula [ll]-(1).
[0327]O grupo alcóxiCi-6 mencionado acima é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0328]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0329]O átomo halogênio é preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0330]Exemplos preferidos do grupo di(alquilaCi-θ) amino incluem um grupo di(alquilaCi-3) amino tal como grupo dimetil amino.
[0331]R28, R30, R32 e R34 preferivelmente representam átomo de hidrogênio; ou um grupo alquilaCi-3 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-3, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo metila, grupo etila ou grupo metóxi etila, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio ou grupo metila, particularmente preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0332]R29, R31, R33 e R35 preferivelmente representam átomo de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 ou um grupo alcóxiCi-6, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo metila ou grupo metóxi, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio ou grupo metila, particularmente preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0333]O substituinte do grupo indazolil que pode ser substituído é preferivelmente um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-6; ou um grupo alcóxiCi-6.
[0334]O grupo alcóxiCi-6 é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0335]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0336]Quando R12a é grupo pirazolpiridinil que pode ser substituído, R12a é preferivelmente um grupo pirazolpiridinil representado por qualquer uma das seguintes fórmulas [lll]-(1) a [111]-(4): [Fórmula 28]
Figure img0028
(na fórmula, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 e * têm os mesmos significados como aqueles definidos acima), mais preferivelmente um grupo pirazolpiridinil representado pela fórmula [lll]-(1) ou [lll]-(2), ainda preferivelmente um grupo pirazolpiridinil representado pela fórmula [111]-(2).
[0337]O grupo alcóxiCi-6 mencionado acima é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0338]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-3, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0339]R36, R38, R40 e R42 preferivelmente representa átomo de hidrogênio; ou um grupo alquilaCi-3 que pode ser substituído com um grupo alcóxiCi-3, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo metila, grupo etila, grupo metóxi etila ou grupo metóxi, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio ou grupo metila, particularmente preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0340]R37, R39, R41 e R43 preferivelmente representam átomos de hidrogênio, um grupo alquilaCi-6 ou um grupo alcóxiCi-6, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo metila ou grupo metóxi, ainda preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0341]Exemplos preferidos do substituinte do grupo pirazolil que pode ser substituído como R12a incluem um grupo alquilaCi-6 tal como grupo metila.
[0342]Exemplos preferidos do substituinte do grupo tienila que podem ser substituídos como R12a incluem grupo ciano e um grupo heterocíclico tal como grupo carbamoila.
[0343]Exemplos preferidos do substituinte do grupo oxazolil que podem ser substituídos como R12a incluem um grupo alquilaCi-6 tal como grupo butila.
[0344]Exemplos preferidos do substituinte do grupo tiazolil que pode ser substituído como R12a incluem grupo ciano.
[0345]Exemplos preferidos do substituinte do grupo isotiazolil que pode ser substituído como R12a incluem um grupo alquilaCi-6 tal como grupo metila.
[0346]Exemplos preferidos do substituinte do grupo benzotiazolil que pode ser substituído como R12a incluem um grupo alquilaCi-6 tal como grupo metila.
[0347]Como o grupo isoquinolil que pode ser substituído, grupo cinolinil que pode ser substituído, grupo ftalazinil que pode ser substituído, grupo quinoxalinil que pode ser substituído e grupo benzofuranil que pode ser substituído como R12a, aqueles não tendo qualquer substituinte são também preferidos.
[0348]Exemplos preferidos do substituinte do grupo carbamoila que pode ser substituído como R12a incluem um grupo heterocíclico tal como grupo piridila.
[0349]X2a é um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído ou um grupo hidrocarboneto aromático divalente que pode ser substituído, preferivelmente um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído ou um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, mais preferivelmente um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído.
[0350]Quando X2a é um grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, o grupo alquilenoCi-6 do grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído é preferivelmente grupo metileno, grupo etileno ou grupo trimetileno, mais preferivelmente grupo trimetileno.
[0351]O substituinte do grupo alquilenoCi-6 do grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído é preferivelmente um grupo alquilaCi-6, mais preferivelmente um grupo alquilaCi-3, ainda preferivelmente grupo metila ou grupo etila, particularmente preferivelmente grupo metila. Em adição, como o grupo alquilenoCi-6 que pode ser substituído, um grupo alquilenoCi-6 não substituído é preferido.
[0352]Quando X2a é um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, o grupo hidrocarboneto alicíclico divalente do grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído é preferivelmente grupo ciclobutileno, grupo ciclopentileno ou grupo cicloexileno, mais preferivelmente grupo ciclobutileno ou grupo cicloexileno, ainda preferivelmente grupo ciclobutileno. O grupo ciclobutileno mencionado acima é preferivelmente [Fórmula 29]
Figure img0029
(na fórmula, * representa posição de ligação), mais preferivelmente [Fórmula 30]
Figure img0030
(na fórmula, * representa posição de ligação). O grupo ciclopentileno é preferivelmente [Fórmula 31]
Figure img0031
(na fórmula, * representa posição de ligação), mais preferivelmente [Fórmula 32]
Figure img0032
(na fórmula, * representa posição de ligação), mais preferivelmente [Fórmula 33]
Figure img0033
(na fórmula, * representa posição de ligação). O grupo cicloexileno é preferivelmente [Fórmula 34]
Figure img0034
(na fórmula, * representa posição de ligação), mais preferivelmente [Fórmula 35]
Figure img0035
(na fórmula, * representa posição de ligação), ainda mais preferivelmente [Fórmula 36]
Figure img0036
(na fórmula, * representa posição de ligação).
[0353]Em adição, como o grupo hidrocarboneto alicíclico divalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente não substituído é preferido.
[0354]Quando X2a é um grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído, o grupo hidrocarboneto aromático do grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído é preferivelmente grupo fenileno.
[0355]O grupo fenileno mencionado acima é preferivelmente [Fórmula 37]
Figure img0037
(na fórmula, * representa posição de ligação).
[0356]Quando X2a é um grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído, o substituinte do grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído é preferivelmente um átomo de halogênio; um grupo alquilaCi-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio; ou um grupo alcóxiCi-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio.
[0357]O átomo halogênio mencionado acima é preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente átomo de flúor.
[0358]O grupo alquilaCi-6 é preferivelmente um grupo alquilaCi-s, mais preferivelmente grupo metila ou grupo etila, ainda preferivelmente grupo metila.
[0359]O grupo alcóxiCi-6 é preferivelmente grupo metóxi, grupo etóxi ou grupo propóxi, mais preferivelmente grupo metóxi ou grupo etóxi, ainda preferivelmente grupo metóxi.
[0360]Em adição, como o grupo hidrocarboneto aromático divalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto aromático divalente não substituído é preferido.
[0361]X3a é um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído ou N(R22)- C(=O) (na fórmula, R22 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima), preferivelmente um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído.
[0362]O grupo alquinileno C2-6 mencionado acima é preferivelmente grupo etinileno, R22 de N(R22)-C(=O) (na fórmula, R22 tem 0 mesmo significado como aquele definido acima) é preferivelmente átomo de hidrogênio.
[0363]Em adição, como o grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinileno C2-6 não substituído é preferido.
[0364]Exemplos dos compostos preferidos entros os compostos da presente invenção incluem os seguintes compostos. - (S,E)-N-(3-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)- 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida [Composto No. 2-12] (S,E)-2-((4-Carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida [Composto No. 3-1] (E)-2-((4-Carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)actamido)cicloexil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida [Composto No. 3-4] (S,E)-2-((4-Carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dietilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida [Composto No. 4-8] (S,E)-2-((4-Carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanoamido)propil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida [Composto No. 5-1] - (S,E)-N-(3-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)- 2-(isoquinolin-6-ilamino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida [Composto No. 6- 9] (S,E)-2-(Cinolin-6-ilamino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida [Composto No. 6-11] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1 -((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 7-1] (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 7-3] - (S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanoamido)-1- pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida [Composto No. 7-4] (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 7-5] (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 7-8] - (E)-N-(2-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1-il)amino)-2-oxoetil)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 7-9] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1 -((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxobutan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 7-17] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-flúor-4-metoxifenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 7-20] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluorpiridin-3-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 7-21] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluorpiridin-3-il)amino)-4-((4- metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 7-22] (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 7-24] - (S,E)-N-(5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 7-33] (S,E)-N-(1 -((5-(4-(Ciclopropilamino)-2-((3-flúor-4- metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 7-42] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-flúor-4-metoxifenil)amino)-4-((3- fluorpropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 7-56] (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-3-hidróxi-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 7-62] - (2S,4R)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 7-66] (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-flúor-N-(5-(2-((3- fluorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 7-72] - (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 7-73] (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-flúor-N-(5-(2-((4- fluorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 7-80] (2S,4R)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-flúor-N-(5-(2-((4- f luorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 7-81] - (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 7-82] - (2S,4R)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 7-83] (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)azetidina-2-carboxamida [Composto No. 7-86] - (2S,4S)-N-(5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1 -il)-1 -((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluorpirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 7-87] - (E)-N-(2-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1-il)amino)-2-oxoetil)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 7-88] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1 -((3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 8-1] (S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)etinil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida [Composto No. 8-2] (S,E)-N-(1 -((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1 -il)pi ri midi n-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 9-1] - (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1 -((5-(2-((2-fluorpiridin-4-il)amino)-4-(pirrolidin-1 - il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 9-12] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1 -((5-(2-((2-fluorpiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 9-13] - (S,E)-N-(1-((5-(4-(Ciclopropilamino)-2-((2-fluorpiridin-4-il)amino)pirimidin-5- il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 9-15] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida [Composto No. 9-30] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(4-((3-metoxipropil)amino)-2-((2- metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil- 2-butenamida [Composto No. 9-31] (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(4-((3-metoxipropil)amino)-2- ((metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 9-32] (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-flúor-N-(5-(4-((3- metoxipropil)amino)-2-((metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidina- 2-carboxamida [Composto No. 9-34] - (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 9- 35] - (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-flúor-N-(5-(2-((2-metoxipiridin- 4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 9-37] (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 9-38] (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-((4- metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 10-3] - (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-morfolinopirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 10- 5] (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4-((3- fluorpropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 10-21] - (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamida [Composto No. 10-25] (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-((3-fluorpropil)amino)pirimidin-5- il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamida [Composto No. 10-29] (S,E)-4-(Dimetilamino))-N-(1 -((5-(4-(etilamino)-2-((1 -metil-1 H-indazol-5- il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 10-53] (S,E)-N-(1 -((5-(4-(Ciclopropilamino)-2-((1 -metil-1 H-indazol-5- il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N- metil-2-butenamida [Composto No. 10-54] - (S,E)-4-(Dimetilamino))-N-metil-N-(1 -((5-(2-((1 -metil-1 H-indazol-5-il)amino)- 4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida [Composto No. 10-56] - (S,E)-N-(5-(2-((1 H-lndazol-5-il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 10-66] - (S,E)-N-(5-(2-((1 H-lndazol-5-il)amino)-4-(etilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 - il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 10-67] - (S,E)-N-(5-(2-((1 H-lndazol-5-il)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5- i l)-4-penti n-1 -il)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 10-68] (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 13-1] (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 1 s-e] - (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 13-9] (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 13-13] - (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 13-14] - (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 13-15] - (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-flúor-4-metoxifenil)amino)- 4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 13-16] (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4-fluorfenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 13-19] (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-Cianofenil)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 -oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 13-20] - (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S*,3R‘)-3-((2-((2-fluorpiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 14-4] - (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 14-6] - (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 15-5] (E)-N-((S)-1 -(((1 S‘,3R‘)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 -oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 15-8] (E)-N-((S)-1 -(((1 S‘,3R‘)-3-((4-(ciclopropilamino)-2-((4- fluorfenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 -oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 15-9] (E)-N-((S)-1 -(((1 S‘,3R‘)-3-((4-(ciclopropilamino)-2-((3-flúor-4- metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 15-10] (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-((3- fluorpropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 15-13] (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-((3- fluorpropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 -oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 15-14] (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-((3- metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 15-15] (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4-Cianofenil)amino)-4-((3- metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 15-16] - (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-flúor-4-metoxifenil)amino)- 4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida [Composto No. 2i-s2] (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida [Composto No. 22-1] - (S,E)-N-(1-((5-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Composto No. 22-Θ] (S,E)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1 -metil-1 H-indazol-5- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida [Composto No. 22-31] (S,E)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1 -metil-1 H-pirazol[3,4- b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida [Composto No. 22-43] (S,E)-1 -(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1 -(2-metoxietil)-1 H- pirazol[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidina- 2-carboxamida [Composto No. 22-44] - (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-metil-N-(1 -((5-(2-((3-metil-1 H-pirazol[3,4-b]piridin- 5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2- butenamida [Composto No. 22-51] (S,E)-1 -(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metil-1 H-pirazol[3,4- b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida [Composto No. 22-56] (S,E)-1 -(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metóxi-1 H-pirazol[3,4- b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida [Composto No. 22-57]
[0365]Quando existem isômeros (por exemplo, isômeros ópticos, isômeros geométricos, tautômeros etc.) do compostos de Fórmula geral [1] e sais dos mesmos, eles caem dentro do objetivo da presente invenção, e anidridos, solvatos, hidratos e cristais de várias formas dos mesmos também caem dentro do objetivo da presente invenção.
[0366]Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral [1] têm atividade de inibição FLT3 superior, e são úteis para tratamento de uma doença ou condição relacionada a FLT3. O tratamento significa meios de tratamento profilático, tratamento terapêutico etc.
[0367]O tratamento profilático significa um tratamento para inibir o início, redução de risco de início, retardo do início etc.
[0368]O tratamento terapêutico significa um tratamento para melhorar uma doença ou condição alvo, ou supressão (manutenção ou retardo) da agravação da doença ou condição.
[0369]A doença ou condição relacionada a FLT3 significa quaisquer doenças e condições que podem ser tratadas por inibição de FLT3. Exemplos incluem, por exemplo, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (LIA), linfoma anaplástico de grandes células (LCGA), leucemia pró-linfocítica (LPL), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de célula T adulta), síndrome mielodisplástica (SMD), e distúrbio mieloproliferativo (DMP), LMA e LPA são exemplos preferidos, e LMA é um exemplos mais preferido.
[0370]0s compostos da presente invenção representados pela fórmula geral [1] são também úteis como compostos sementes, compostos de ligação, ou intermediários para procurar um composto útil para tratamento profilático ou terapêutico das doenças relacionadas a FLT3.
[0371]De agora em diante, os métodos para preparar os compostos da presente invenção serão explicados.
[0372]Os compostos da presente invenção são preparados por uma combinação de métodos conhecidos propriamente dito, e por exemplo, eles podem ser preparados pelos métodos de preparação mostrados abaixo. [Método de Preparação 1] [Fórmula 38]
Figure img0038
(Na fórmula, Ra representa an grupo protetor amino ou um grupo protetor imino; e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rθ, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, Z1, m e n têm os mesmos significados como aqueles definidos acima.) (1-1)
[0373]Os compostos de Fórmula geral [5] podem ser preparados por realização de desproteção de um composto de fórmula geral [4]. Esta reação pode ser feita por, por exemplo, o método descrito em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edição, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
[0374](1-2)
[0375]Como os compostos de fórmula geral [6a], por exemplo, ácido crotônico, ácido 4-dimetilaminocrotônico, e semelhantes são conhecidos.
[0376]Os compostos de fórmula geral [1] podem ser preparados por reagir um composto de fórmula geral [5] com um composto de fórmula geral [6a] em presença de um agente condensante ou um haleto ácido, e uma base.
[0377]Esta reação pode ser feita por, por exemplo, o método descrito em Chemical Reviews, vol. 97, p.2243, 1997, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Ácidos into Peptides, ou Tetrahedron, vol. 60, p.2447, 2004, Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis.
[0378]O solvente usado para esta reação não é particularmente limitado, desde que um solvente que não afete a reação seja escolhido, e exemplos incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilas, sulfóxidos, e hidrocarbonetos aromáticos, e esses solventes podem ser usados como uma mistura.
[0379]Exemplos preferidos do solvente incluem amidas, e N,N- dimetilformamida é mais preferido.
[0380]Embora quantidade do solvente a ser usado não é particularmente limitada, ela pode ser 1-500 vezes a quantidade (v/p) com respeito ao composto de fórmula geral [5].
[0381]Exemplos de base usados para esta reação incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0382]Quantidade de base a ser usada pode ser 1 a 50 vezes a quantidade molar, preferivelmente 1 a 10 vezes de quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [5].
[0383]Exemplos do agente condensante usado para esta reação incluem, por exemplo, carbodiimidas tais como N,N'-dicicloexilcarbodiimida e 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida; compostos carbonila tal como carbonildiimidazol; azidas ácidas tal como difenilfosforila; cianidas ácidas tal como dietilfosforila cianida; 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina; hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il- 1,1,3,3-tetrametilurônio; hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio, e semelhantes.
[0384]Exemplos de haleto ácido usados para esta reação incluem, por exemplo, haletos de ácido carboxílico tais como cloreto de acetila e cloreto de trifluoracetila; haletos de ácido sulfônico tais como cloreto de metanosulfonila e cloreto de para-toluenosulfonila; ésteres de ácido clorofórmico tais como cloroformiato de etila e cloroformiato de isobutila, e semelhantes.
[0385]Quantidade do composto de fórmula geral [6a] a ser usada não é particularmente limitada, e pode ser 1 a 10 vezes a quantidade (v/p) com respeito ao composto de fórmula geral [5].
[0386]Esta reação pode ser feita a -30 a 150°C, preferivelmente 0 a 100°C, por 30 minutos a 48 horas.
[0387](i-s)
[0388]Como os compostos de fórmual geral [6b], por exemplo, cloreto de ácido acrílico, e semelhantes são conhecidos.
[0389]Os compostos de fórmula geral [1] podem ser preparados por reação de um composto de fórmula geral [5] com um composto de fórmula geral [6b] em presença de uma base.
[0390]0s compostos de fórmula geral [6b] podem ser preparados por reação e um composto de fórmula geral [6a] com cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou semlhantes.
[0391]0 solvente usado para esta reação não é particularmente limitado, desde que um solvente que não afete a reação seja escolhido. Exemplos incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, amidas, hidrocarbonetos aromáticos, e acetonitrila, e uma mistura desses solventes pode também ser usada.
[0392]Exemplos preferidos do solvente incluem amidas, e N,N'- dimetilformamida é preferida.
[0393]Embora quantidade do solvente a ser usado não seja particularmente limitada, ela pode ser 1 a 500 vezes de quantidade (v/p) com respeito ao composto de fórmula geral [5].
[0394]Exemplos da base usada para esta reação incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0395]Quantidade da base a ser usada pode ser de 1 a 50 vezes de quantidade molar, preferivelmente 1 a 5 vezes a quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [5].
[0396]Esta reação pode ser feita a -30 a 150°C, preferivelmente 0 a 100°C, por 30 minutos a 48 horas.
[0397]Depois, o método para preparar os compostos de fórmula geral [4], que são materiais de partida para a produção dos compostos da presente invenção, serão explicados. [Método de Preparação 2] [Fórmula 39]
Figure img0039
(Na fórmula, Rb representa um grupo protetor carbóxi; Rc representa um grupo protetor amino; Y1 representa um grupo de partida; e R4, R5, R6, R7, Rθ, RΘ, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m, e n têm os mesmos significados como aqueles definidos acima). (2-1)
[0398]Como os compostos de fórmula geral [7], por exemplo, 4-cloro-2- (metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila e semelhantes são conhecidos.
[0399]Como os compostos de fórmula geral [8], por exemplo, propilamina e semelhantes são conhecidos.
[0400]0s compostos de fórmula geral [9] podem ser preparados por reação de um composto de fórmula geral [7] com um composto de fórmula geral [8] em presença de uma base.
[0401]0 solvente usado para esta reação não é particularmente limitado, desde queum solvente não afeta a reação seja escolhido. Exemplos incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilas, sulfóxidos, e hidrocarbonetos aromáticos, e uma mistura desses solventes podem também ser usados.
[0402]Exemplos preferidos do solvente incluem éteres, e tetraidrofurano é mais preferido.
[0403]Embora quantidade de solvente a ser usado não é particularmente limitado, ela pode ser de 1 a 500 vezes a quantidade (v/p) com respeito ao composto de fórmula geral [7],
[0404]Quantidade do composto de fórmula geral [8] a ser usada pode ser 1 a 50 vezes a quantidade molar, preferivelmente 1 a 5 vezes a quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [7],
[0405]Exemplos da base usada para esta reação incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0406]Quantidade da base a ser usada pode ser 1 a 50 vezes uma quantidade molar, preferivelmente 1 a 5 vezes a quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [7],
[0407]Esta reação pode ser feita a -30 a 150°C, preferivelmente 0 a 100°C, por 30 minutos a 48 horas. (2-2)
[0408]Como os compostos de fórmula geral [10], por exemplo, 4-(2- aminoetil)piridina, 4-amidobenzamida, e semelhantes são conhecidos.
[0409]0s compostos de fórmula geral [11] podem ser preparados por oxidação de um composto de fórmula geral [9] com um ácido peróxido, e então reagindo o resultante com um composto de fórmula geral [10] em presença de uma base.
[0410]O solvente usado para esta reação não é particularmente limitado, desde que um solvente que não afete a reação seja escolhido. Exemplos incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilas, sulfóxidos, e hidrocarbonetos aromáticos, e uma mistura desses solventes podem também ser usados.
[0411]Exemplos preferidos do solvente incluem amidas, e N-metilpirrolidona é mais preferida.
[0412]Embora quantidade de solvente a ser usada não seja particularmente limitada, ela pode ser de 1 a 500 vezes a quantidade (v/p) com respeito ao composto de fórmula geral [9].
[0413]Exemplos de ácido peróxi usados para esta reação incluem peróxido de hidrogênio, ácido peracético, e ácido meta-cloroperbenzóico, e ácido meta- cloroperbenzóico é mais preferido.
[0414]Quantidade de ácido peróxi a ser usado pode ser de 1 a 50 vezes de quantidade molar, preferivelmente 1 a 5 vezes de quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [9].
[0415]Quantidade do composto de fórmula geral [10] a ser usada pode ser de 1 a 50 vezes a quantidade molar, preferivelmente 1 a 5 vezes a quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [9].
[0416]Exemplos da base usada para esta reação incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0417]Quantidades da base a ser usada podem ser de 1 a 50 vezes a quantidade molar, preferivelmente 1 a 5 vezes a quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [9]. Esta reação pode ser feita a -30 a 150°C, preferivelmente 0 a 100°C, por 30 minutos a 48 horas. (2-3)
[0418]Os compostos de fórmula geral [12] podem ser preparados por realizar a desproteção de um composto de fórmula geral [11].
[0419]Esta reação pode ser feita pelo método descrito em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, pp.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc. (2-4)
[0420]Como os compostos de fórmula geral [13a], por exemplo, 1,3- fenilenodiamina, 1,3-cicloexanodiamina, 1,3-diaminopentano, e semelhantes são conhecidos.
[0421]Os compostos de fórmula geral [14] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [12] com um composto de fórmula geral [13a] em presença de um agente condensante.
[0422]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (1-2). (2-5)
[0423]Como os compostos de fórmula geral [13b], por exemplo, N-Boc-1,3- propanodiamina, 1-benzil-3-aminopirrolidina, e semelhantes são conhecidos.
[0424]Os compostos de fórmula geral [13b] podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral [13a] por um método similar ao método descrito em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, pp.696- 926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
[0425]Os compostos de fórmula geral [14] podem também ser preparados por reagir um composto de fórmula geral [12] com um composto de fórmula geral [13b] em presença de um agente condensante, e então fazer desproteção do composto resultante.
[0426]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (1-2) e o método de preparação (1-1). (2-6)
[0427]Como os compostos de fórmula geral [15], por exemplo, N-Boc-L- alanina e semelhantes são conhecidos.
[0428]Os compostos de fórmula geral [4a] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [14] com um composto de fórmula geral [15] em presença de um agente condensante ou um haleto ácido.
[0429]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (1-2). [Método de Preparação 3] [Fórmula 40]
Figure img0040
(Na fórmula, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1θ, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m, e n têm os mesmos significados como aqueles definidos acima). (3-1)
[0430]0s compostos de fórmula geral [16] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [13a] com um composto de fórmula geral [15] em presença de um agente condensante ou um haleto ácido.
[0431]Esta reação podem ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (1-2). (3-2)
[0432]Os compostos de fórmula geral [4a] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [16] com um composto de fórmula geral [12] em presença de um agente condensante ou um haleto ácido.
[0433]Esta reação podem ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (1-2). [Método de Preparação 4] [Fórmula 41]
Figure img0041
(Na fórmula, L1 representa um grupo de partida; e R9, R10, R11, Rb, e Z1 têm os mesmos significados como aqueles definidos acima). (4-1)
[0434]Os compostos de fórmula geral [17] podem ser preparados pela oxidação de um composto de fórmula geral [9] com um ácido peróxido, e então reagindo o resultante com amónia.
[0435]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (2-2). (4-2)
[0436]Como os compostos de fórmula geral [18], por exeplo, 4- bromobenzonitrila e semelhantes são conhecidos.
[0437]Os compostos de fórmula geral [11a] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [17] com um composto de fórmula geral [18] em presença de um catalisador de paládio, um ligante, e uma base.
[0438]O solvente usado para esta reação não é particularmente limitado, desde que um solvente que não afete a reação seja escolhido. Exemplos incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilas, sulfóxidos, e hidrocarbonetos aromáticos, e uma mistura desses solventes podem também ser usados.
[0439]Exemplos preferidos do solvente incluem éteres, e 1,4-dioxano é mais preferido.
[0440]Embora quantidade do solvente a ser usado não é particularmente limitado, pode ser 1 a 500 vezes a quantidade (p/q) com respeito ao composto de fórmula geral [17],
[0441]Quantidade de catalisador a ser usada pode ser 0,001 a 2 vezes a quantidade molar, preferivelmente 0,01 a 0,5 vezes a quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [17],
[0442]Quantidade de ligante a ser usada pode ser 0,001 a 2 vezes a quantidade molar, preferivelmente 0,01 a 0,5 vezes a quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [17],
[0443]Exemplos de base usadas para esta reação incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0444]Quantidade de base a ser usada pode ser 1 a 50 vezes de quantidade molar, preferivelmente 1 a 5 vezes de quantidade molar, respeito ao composto de fórmula geral [17],
[0445]Esta reação pode ser feita a at 0 a 150°C, preferivelmente 20 a 120°C, por 30 minutos a 48 horas.
[0446]Para esta reação, um reator de microondas pode ser usado. [Método de Preparação 5] [Fórmula 42]
Figure img0042
(Na fórmula, Y2 representa um grupo de partida; e R4, R5, R6, R7, R8, Rθ, RIO> R11, R12, Ra, X2, X4, Y1, Z1, m, e n têm os mesmos significados como aqueles definidos acima). (5-1)
[0447]Os compostos de fórmula geral [20] podem ser pela reação de um composto de fórmula geral [19] com um composto de fórmula geral [8],
[0448]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (2-1). (5-2)
[0449]Os compostos de fórmula geral [21] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [20] com um composto de fórmula geral [10].
[0450]0 solvente usado para esta reação não é particularmente limitado, desde que um solvente que não afeta a reação seja escolhido. Exemplos incluem, por exemplo, hidrocarbonetos hidrogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilas, sulfóxidos, e hidrocarbonetos aromáticos, e uma mistura desses solventes podem também ser usados.
[0451]Exemplos preferidos do solvente incluem amidas, e N-metilpirrolidona é mais preferida.
[0452]Embora a quantidade do solvente a ser usada não é particularmente limitada, ela pode ser 1 a 500 vezes a quantidade (v/p) com respeito ao composto de fórmula geral [20].
[0453]Quantidade de composto de fórmula geral [10] a ser usada pode ser 1 a 50 vezes uma quantidade molar, preferivelmente 1 a 5 vezes uma quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [20].
[0454]Para esta reação, um próton ácido é preferivelmente usado.
[0455]Como o próton ácido, ácido canforsulfônico é preferido.
[0456]Quantidade do próton ácido a ser usada por ser 1 a 50 vezes a quantidade molar, preferivelmente 1 a 10 vezes da quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [20].
[0457]A reação pode ser feita a -30 a 150°C, preferivelmente 0 a 100°C, por 30 minutos a 48 horas. (5-3)
[0458]Os compostos de fórmula geral [23] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [21] com um composto de fórmula geral [22] em presença de catalisador paládio, um sal de cobre, e uma base.
[0459]O solvente usado para esta reação não é particularmente limitado, desde que um solvente que não afete a reação seja escolhido. Exemplos incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilas, sulfóxidos, e hidrocarbonetos aromáticos, e uma mistura desses solventes podem também ser usados.
[0460]Exemplos preferidos do solvente incluem amidas, e N,N- dimetilformamida é mais preferido.
[0461]Embora quantidade do solvente a ser usado não é particularmente limitada, ela pode ser 1 a 500 vezes a quantidade (v/p) com respeito ao composto de fórmula geral [21],
[0462]Quantidade de composto de fórmula geral [22] a ser usada pode ser 1 a 50 vezes de quantidade molar, preferivelmente 1 a 5 vezes de quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [21],
[0463]Quantidade de catalisador usada pode ser 0,0001 a 2 vezes de quantidade molar, preferivelmente 0,001 a 0,2 vezes de quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [21],
[0464]Exemplos de sal de cobre usados para esta reação incluem cloreto de cobre (I), brometo de cobre (I), iodeto de cobre (I), e acetato de cobre (II).
[0465]Quantidade de sal de cobre a ser usada pode ser 0,0001 a 2 vezes de quantidade molar, preferivelmente 0,001 a 0,2 vezes de quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [21],
[0466]Exemplos da base usados para esta reação incluem bases orgânicas.
[0467]Quantidade da base a ser usada pode ser 0,1 a 50 vezes a quantidade de molar, preferivelmente 1 a 10 vezes a quantidade molar, com respeito ao composto de fórmula geral [21],
[0468]A reação pode ser feita a -30 a 150°C, preferivelmente 0 a 100°C, por 30 minutos a 48 horas. (5-4)
[0469]Os compostos de fórmula geral [24] podem ser preparados por realizar a desproteção de um composto de fórmula geral [23].
[0470]Esta reação pode ser feita pelo método descrito em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, pp.790-793, 2007, John Wiley & Sons, Inc. (5-5)
[0471]Os compostos de fórmula geral [4b] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [24] com um composto de fórmula geral [15] em presença de um agente condensante ou um haleto ácido.
[0472]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (1-2). [Método de preparação 6] [Fórmula 43]
Figure img0043
(Na fórmula R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m, e n têm os mesmos significados como aqueles definidos acima). (6-1)
[0473]Os compostos de fórmula geral [26] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [25] com um composto de fórmula geral [15] em presença de um agente condensante ou um haleto ácido.
[0474]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (1-2). (6-2)
[0475]Os compostos de fórmula geral [4b] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [26] com um composto de fórmula geral [21].
[0476]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (5-3). [Método de Preparação 7] [Fórmula 44]
Figure img0044
(Na fórmula R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ri2, x2, Y2, Z1, m, e n têm os mesmos significados como aqueles definidos acima). (7-1)
[0477]Os compostos de fórmula geral [27] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [20] com um composto de fórmula geral [22].
[0478]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (5-3). (7-2)
[0479]Os compostos de fórmula geral [23] podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral [27] com um composto de fórmula geral [10].
[0480]Esta reação pode ser feita em uma forma similar àquela do método de preparação (5-2).
[0481]Quando existem isômeros (por exemplo, isômeros ópticos, isômeros geométricos, tautômeros etc) dos compostos usados nos métodos de preparação mencionados acima, esses isômeros podem ser tabém usados.
[0482]Ainda, quando existem solvatos, hidratos e cristais de várias formas dos mesmos, esses solvatos, hidratos e cristais de várias formas podem ser utilizados.
[0483]Como para os compostos usados nos métodos de preparação acima mencionados tendo, por exemplo, grupo amino, grupo hidroxila, grupo carboxila ou semelhantes, esses grupos podem ser protegidos com grupos protetores usuais anteriores, os grupos protetores podem ser eliminados por um método conhecido.
[0484]Os compostos obtidos pelos métodos de preparação acima mencionados podem ser derivados em outros compostos por uma reação conhecida propriamente dita tais como condensação, adição, oxidação, redução, rearranjo, substituição, halogenação, desidratação, hidrólise ou uma combinação apropriada dessas.
[0485]Quando os compostos da presente invenção são usados como drogas, eles podem ser opcionalmente misturados com aditividos farmacêuticos usualmente usados para preparação de drogas, tais como excipientes, veículos, diluentes, estabilizadores, conservantes, agentes tamponantes, corretivos, agentes de suspensão, emulsificantes, agentes flavorizantes, auxiliadores de dissolução, colorantes, e espessantes, bem como outros ingredientes ativos. As drogas podem ser oralmente ou parenteralmente administradas por um método convencional na forma de comprimido, cápsula, preparação de partícula fina, xarope, grânulo, pílula, suspensão, emulsão, solução, preparação em pó, supositório, colírio, gotas nasais, gotas auriculares, adesivo, pomada, injeção ou semelhantes. Método de administração, dose, e frequência de administração pode ser apropriadamente escolhida de acordo com a idade, peso, e sintomas de pacientes. Os compostos podem usualmente ser oralmente ou parenteralmente administrados (por exemplo, injeção, infusão de gotejamento, administração a parte retal etc) a um adulto em uma dose diária de 0,01 a 1000 mg/kg uma vez ao dia, ou várias vezes ao dia como porções divididas.
[0486]Depois, utilidade de compostos típicos da presente invenção será explicada com referência aos seguintes exemplos teste.
[0487]Exemplo Teste 1: Teste de Inibição FLT3
[0488]O teste de inibição de FLT3 foi feito para os compostos da presente invenção pelo método descrito abaixo.
[0489]Para o teste de inibição da enzima FLT3, proteína FLT3 humana fusionada a glutationa S-transferase (GST) (região intracelular, 564 a 993 aa) produzida pelo uso de um sistema de expressão baculovírus (Carna Biosciences) foi usada.
[0490]Uma mistura reacional em um volume de 9 pl_ contendo a proteína FLT3 e um composto teste de uma concentração pré-determinada (1,2 pg de FLT3, 100 mM de HEPES, 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 0,01% BSA, 1 mM DTT, pH 7.5) foi deixado descansar a 25°C por 15 minutos. Então, 3 pL (concentração final 0,25 pM) de um peptídeo substrato, biotina-AAA- AEEEEYFELVAKKK (Toray Industries), e 3 pL (concentração final 50 pM) de ATP (Sigma-Aldrich) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi agitada por 2 minutos, e então ainda deixada descansar a 25° C por 30 minutos para permitir a reação enzimática.
[0491]Então, 30 pL de uma solução de terminação da reação enzimática contendo Estreptavidina-Xlent (Cisbio) e Mab PT66-K (Cisbio) (5 pg/ml_ estreptavidina, 0,19 pg/mL PT66-K, 30 mM HEPES (pH 7.0), 150 mM KF, 75 mM EDTA, 0,15% BSA, 0,075% Tween 20) foram adicionados à mistura reacional para deter a reação enzimática, e a mistura reacional foi deixada descansar em temperatura ambiente por 1 hora para permitir a reação antígeno-anticorpo. Então, fosforilação do peptídeo substrato foi medida pela medida do tempo de decomposição de fluorescência a 615 nm e 665 nm usando Envision (PerkinElmer).
[0492]Exemplo Teste 2: Teste de Inibição de Proliferação de Célula Leucêmica
[0493]Um teste de inibição de proliferação de célula leucêmica foi feito para os compostos da presente invenção pelo uso das cepas de célula leucêmica MV4-11 (Número ATCC, CRL-9591) e Molm-13 (Número DSMZ, ACC554).
[0494]O teste de inibição de proliferação de célula leucêmica foi feito pelo método descrito abaixo.
[0495]Para o propósito de medir a inibição de proliferação alcançada com um composto, a contagem de célula total foi quantificada na base da concentração de ATP celular total usando reagente ATPlite (PerkinElmer) utilizando luciferase de vagalume. As células Molm-13 ou MV4-11 foram adicionadas ao meio RPMI contendo penicilina e estreptpmicina (pen/estrep) e 10% SFB em uma densidade de 2x105 células/mL, e 50 pL (10000 células) da suspensão celular foi inoculada a cada poço de uma placa de 96 poços (Corning).
[0496]Uma solução diluída serialmente de um composto ou 0,1% de DMSO (solvente controle) em um volume de 50 pL foram adicionados às células, e então as células foram cultivadas por 72 horas sobre as condições de proliferação de células padrões (37°C, 5% CO2) para permitir a proliferação de células. A fim de medir a proliferação de células totais, volume igual da mistura de reação ATPlite foi adicionado a cada poço de acordo com as instruções ligadas ao ATPlite, e então contagem de luminescência do poço foi medida (unidade de luz relativa, ULR).
[0497]O sinal ULR observado com 0 solvente controle DMSO após 72 horas de cultura foi definido como um sinal indicando 0% de inibição, e 0 valor GI50 para a inibição da proliferação corresponde a uma concentração de um composto que provê 50% de inibição baseada na proliferação de células totais contidas no solvente controle DMSO. Cada ponto de dados foi obtido a partir de amostras em duplicata. Os valores de GI50 foram calculados pelo ajuste de regressão não linear (Fit Model (205)) de acordo com uma equação de dose-reação sigmóide usando 0 programa XLfit.
[0498]Os resultados são mostrados abaixo.
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
[0499]Os compostos da presente invenção tiveram atividade de inibição de FLT3 superior e atividade de inibição de proliferação da cepa de célula leucêmica. Exemplos
[0500]De agora em diante, a presente invenção será explicada com referência aos exemplos. Entretanto, a presente invenção não é limitada por esses exemplos.
[0501]A menos que especialmente indicado, um sistema de purificação automático, ISOLERA (produzido por Biotage), foi usado para a purificação por cromatografia em coluna.
[0502]A menos que especialmente indicado, SNAP KP-Sil Cartridge (produzido por Biotage) foi usado como o veículo para cromatografia em coluna de sílica gel, e SNAP KP-NH Cartridge (produzido por Biotage) foi usado como o veículo para cromatografia em coluna de sílica gel básica.
[0503]As proporções de mistura de eluentes são indicadas em termos de proporção de volume. Por exemplo, uma indicação de "eluente, 75 a 0% hexano em acetato de etila" significa que um eluente consiste de 75% de hexano e 25% de acetato de etila foi continuamente mudado para um eluente consistindo de 0% de hexano e 100% de acetato de etila pelo menos.
[0504]Como um sintetizador de microondas, Initiator Sixty (produzido por Biotage) foi usado.
[0505]Como o reator de hidrogenação de fluxo contínuo, H-Cube (produzido por ThalesNano) foi usado.
[0506]Como o sistema de purificação de cromatografia fluida supercrítica (SFC), SFC30 (produzida por Águas) foi usado.
[0507]0s espectros RMN foram medidos por uso de tetrametilsilano como um padrão interno e Bruker AV300 (produzido por Bruker), e todos os valores δ são indicados em termos de ppm.
[0508]0s espectros MS foram medidos pelo uso de Sistema ACQUITY SQD LC/MS (produzido por Águas).
[0509]As abreviações usadas nos exemplos têm os seguintes significados. Boc.: terc-butoxicarbonila DMSO-d6: dimetil sulfóxido deuterado TBS: terc-butildimetilsilil [Exemplo 1] (1) [Fórmula 45]
Figure img0068
[0510]A uma solução de éster etílico do ácido 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5- carboxílico (11,6 g) em tetraidrofurano (100 ml_), trietilamina (8,4 ml_) e propilamina (5,1 ml_) foram adicionadas sobre arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura reacional, 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seco em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobre pressão reduzida para obter éster etílico do ácido 2- (metiltio)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxílico oleoso (A1, 11,7 g). (2) [Fórmula 46]
Figure img0069
[0511]A uma solução de éster etílico do ácido 2-(metiltio)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxílico (A1,9,0 g) em N-metilpirrolidona (88 ml_), ácido meta-cloroperbenzóico (70 a 75% p, 10,8 g) foi adicionado aos poucos sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. À mistura reacional, ácido meta-cloroperbenzóico (70 a 75% p, 2,5 g) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado como acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em N- metilpirrolidona (35 mL), N,N-diisopropiletilamina (11,9 mL) e 4-(2-aminoetil)piridina (6,3 mL) foram adicionadas em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100°C por 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então vertida em água (400 mL). A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter éster etílico do ácido 4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A2, 9,2 g) como sólido amarelo. [Fórmula 47]
Figure img0070
[0512]Uma mistura de éster etílico do ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A2, 9,2 g), etanol (115 mL), tetraidrofurano (58 mL) e 2,0 mol/L hidróxido de sódio aquoso (115 mL) foi agitada a 40°C por 4 horas, e então ainda agitada a 60°C por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, então 12 mol/L de ácido clorídrico aquoso (19,5 mL) foram adicionados à mistura (pH 5 a 6), e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A3, 9,3 g) como sólido branco. MS m/z (M-H): 300,3
Figure img0071
[0513]A uma suspensão de ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A3, 1,12 g), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (843 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (595 mg) em N,N-dimetilformamida (20 ml_), N,N-diisopropiletilamina (2.0 ml_) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 40°C por 2 horas (Mistura Reacional A).
[0514]A uma solução de 1,3-fenilenodiamina (1.73 g) em N,N- dimetilformamida (10 ml_), Mistura Reacional A mencionada acima foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica para obter N-(3-aminofenil)-4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (A4, 950 mg) como sólido branco. 1H-RMN (DMSO-dθ) δ: 9,50 (1H, brs), 8,74 (1H, brs), 8,56-8,42 (3H, m), 7,37 (1H, brs), 7,25 (2H, d, J=5,3Hz), 6,98-6,88 (2H, m), 6,72 (1H, d, J=9,2Hz), 6,27 (1H, d, J=9,2Hz), 5,02 (2H, s), 3,58-3,50 (2H, m), 3,44-3,34 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,9Hz), 1,62-1,50 (2H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3Hz) [Fórmula 49]
Figure img0072
[0515]À N-Boc-L-alanina (57 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg), N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, N,N- diisopropiletilamina (153 pL) e N-(3-aminofenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (A4, 98 mg) foram adicionadas em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 98 a 90% acetato de etila em metanol) para obter (1 -oxo-1 - ((3-(4-(propilam i no)-2-((2-(pi ridi n-4-i I )eti I )ami no)pi ri m idi na-5- carboxamido)fenil)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila oleoso (A5, 137 mg). MS m/z (M+H): 563,4 (6) [Fórmula 50]
Figure img0073
[0516]A uma solução de (1-oxo-1-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc- butila (A5, 137 mg) em clorofórmio (2 mL), ácido trifluoracético (2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, acetato de etila foi adicionado, e a matéria sólida foi tomada por filtração, e seca sob pressão reduzida para obter (S)-N-(3-(2-aminopropanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (A6, 75 mg) como sólido branco. (7) [Fórmula 51]
Figure img0074
[0517]A uma solução de (S)-N-(3-(2-aminopropanamido)fenil)-4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (A6, 23,1 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL), trietilamina (28 pL) e cloreto de acriloila (6 pL) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, cloreto de acriloila (2 pL) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica para obter (S)-N-(3-(2- (acrililamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (1-1,8.9 mg) como sólido branco. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,44-8,36 (3H, m), 7,91 (1H, s), 7,36-7,24 (5H, m), 6,36 (1H, dd, J=17,2, 9,9Hz), 6,24 (1H, dd, J=17,2, 2,6Hz), 5,69 (1H, dd, J=9,6, 2,3Hz), 4,60-4,52 (1H, m), 3,69 (2H, t, J=6,9Hz), 3,46 (2H, brs), 2,99 (2H, t, J=7,3Hz), 1,72- 1,60 (2H, m), 1,46 (3H, d, J=7,3Hz), 0,99 (3H, t, J=7,3Hz) (8) [Fórmula 52]
Figure img0075
[0518]A uma solução de (S)-N-(3-(2-aminopropanamido)fenil)-4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (A6, 21 mg), cloridrato de ácido 4-dimetilaminocrotônico (16 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (38 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml_), trietilamina (40 pl_) foi adicionada em temperatura ambiente, e uma mistura foi agitada em 50°C por 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 95% clorofórmio/5% metanol) para obter (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-2- butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (1-2, 11 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 9,15 (1H, brs), 8,66 (1H, brs), 8,50-8,49 (2H, m), 8,35- 8,32 (2H, m), 7,69 (1H, brs), 7,42-7,40 (1H, m), 7,22-7,19 (2H, m), 7,13 (2H, d, J=5,3Hz), 6,89-6,84 (2H, m), 6,02 (1H, d, J=15,2Hz), 5,50 (1H, brs), 4,75 (1H, q, J=6,6Hz), 3,72-3,67 (2H, m), 3,42 (2H, s), 3,03 (2H, d, J=5,9Hz), 2,91 (2H, t, J=6,9Hz), 2,22 (6H, s), 1,66-1,61 (2H, m), 1,44 (3H, d, J=6,6Hz), 0,97 (3H, t, J=7,3Hz) [Exemplo 2] (1) [Fórmula 53]
Figure img0076
[0519]À N-(3-aminofenil)-2,2,2-triflúor-N-metilactamida (302 mg) sintetizada de acordo com o método descrito em US6344465B1, ácido 4-(propilamino)-2-((2- (piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A3, 627 mg), cloridrato de 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (545 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (377 mg), N,N-dimetilformamida (15 mL) e trietilamina (766 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, o recipiente de reação foi selado, e então a mistura foi agitada a 100°C por 40 minutos pelo uso de um sistema de reação de microondas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 97 a 96% acetato de etila em metanol) para obter 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)-N-(3-(2,2,2-triflúor- N-metilacetamido)fenil)pirimidina-5-carboxamida (A7, 186 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,89 (1H, brs), 8,49 (2H, d, J=5,9Hz), 8,35 (1H, s), 7,82- 7,28 (3H, m), 7,16 (2H, d, J=7,6Hz), 7,00 (1H, d, J=7,9Hz), 6,68 (1H, brs), 5,35 (1H, brs), 3,75-3,65 (2H, m), 3,48-3,40 (2H, m), 3,36 (3H, s), 2,94 (2H, t, J=8,9Hz), 1,67- 1,62 (2H, m), 1,00 (3H, t, J=7,3Hz) (2) [Fórmula 54]
Figure img0077
[0520]A uma solução de 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)-N-(3- (2,2,2-triflúor-N-metilacetamido)fenil)pirimidina-5-carboxamida (A7, 186 mg) em metanol (4 mL) e água (2 mL), carbonato de potássio (92 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 13 horas e 30 minutos. À mistura reacional, água e clorofórmio foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter N-(3-(metilamino)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (A8, 141 mg). MS m/z (M-H): 406,3 (3)
[0521]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (4), Intermediários (A9) a (A12) foram obtidos.
Figure img0078
[0522]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (5), Intermediários (A13) a (A20) foram obtidos.
Figure img0079
[0523](A21) a (A28 [Tab 3]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6), Intermediários ) foram obtidos.
Figure img0080
Figure img0081
[Exemplo 3]
[0524]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (7) ou Exemplo 1, (8), Compostos (1-3) a (1-12) foram obtidos.
Figure img0082
Figure img0083
Figure img0084
Figure img0085
Figure img0086
Figure img0087
[Exemplo 4] (1) [Fórmula 55]
Figure img0088
[0525]A uma solução de N-Boc-glicina (3,50 g) em N,N-dimetilactamida (20 mL), carbonildiimidazol (3,34 g) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora (Mistura Reacional A).
[0526]A uma solução de 1,3-fenilenodiamina (3,24 g) em N,N- dimetilactamida (20 mL), Mistura Reacional A foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, cloreto de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica para obter (2-((3-aminofenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila oleoso (B1,3,20 g). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,98 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=7,9Hz), 6,68 (1H, d, J=7,9Hz), 6,44 (1H, d, J=7,9Hz), 5,22 (1H, s), 3,90 (2H, d, J=5,9Hz), 3,69 (2H, brs), 1,48 (9H, s) (2) [Fórmula 56]
Figure img0089
[0527]A uma suspensão de ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A3, 301 mg) em N,N-dimetilformamida (3 ml_), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (211 mg) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (162 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, uma solução de N,N-diisopropiletilamina (511 pL) e (2-((3-aminofenil)amino)-2- oxoetil)carbamato de terc-butila (B1, 292 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml_) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 horas. À mistura reacional, cloreto de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 93% acetato de etila em metanol) para obter (2-oxo-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5- carboxamido)fenil)amino)etil)carbamato de terc-butila oleoso (B2, 437 mg). MS m/z (M-H): 547,2 (3) [Fórmula 57]
Figure img0090
[0528]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6) e Exemplo 1, (7), N- (3-(2-(acrililamido)acetamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (2-1) foram obtidos a partir de (2-oxo-2-((3-(4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5- carboxamido)fenil)amino)etil)carbamato de terc-butila (B2). 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,43 (2H, dd, J=4,5, 1,5Hz), 8,38 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,38-7,21 (5H, m), 6,33 (1H, dd, J=17,1, 9,8Hz), 6,28 (1H, dd, J=17,1, 2,1 Hz), 5,71 (1H, dd, J=9,6, 2,4Hz), 4,08 (2H, s), 3,78-3,62 (2H, m), 3,57-3,41 (2H, br), 3,01 (2H, t, J=7,2Hz), 1,76-1,53 (2H, m), 0,99 (3H, t, J=7,5Hz) (4) [Fórmula 58]
Figure img0091
[0529]Ao ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5- carboxilico (A3, 452 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (575 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (405 mg), N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 40° C por 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, então N,N- diisopropiletilamina (765 pL) e N-Boc-1,3-propanodiamina (330 mg) foram adicionados à mistura, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 100 a 95% acetato de etila em metanol) para obter (3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (B3, 481 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 458,4 (5) [Fórmula 59]
Figure img0092
[0530]A uma solução de (3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (B3, 281 mg) em clorofórmio (2 ml_), ácido trifluoracético (2 ml_) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica e o extratos foram combinados, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 85 a 70% acetato de etila em metanol) para obter N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (B4, 142 mg) como sólido branco. 1H-RMN (CDCh) δ: 8,89 (1H, brs), 8,51 (2H, dd, J=6,0, 1,5Hz), 8,09 (1H, s), 8,09 (1H, brs), 7,15 (2H, d, J=6,0Hz), 5,37 (1H, brs), 3,67 (2H, q, J=6,6Hz), 3,52-3,41 (4H, m), 2,91 (4H, t, J=6,6Hz), 1,74-1,59 (6H, m), 0,98 (3H, t, J=7,5Hz) (6) [Fórmula 60]
Figure img0093
[0531]A N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (B4, 57 mg), N-Boc-glicina (44 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (127 mg) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (102 mg), N,N-dimetilformamida (2 mL) e trietilamina (46 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 7 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de sódio anidro, e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 95 a 90% acetato de etila em metanol) para obter (2-oxo-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5- carboxamido)propil)amino)etil)carbamato de terc-butila amorfo (B5, 83 mg). MS m/z (M+H): 515,4 (7) [Fórmula 61]
Figure img0094
[0532]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6) e Exemplo 1, (7), N- (3-(2-(acrililamido)actamido)propil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (2-2) foi obtida a partir de (2-oxo-2-((3-(4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5- carboxamido)propil)amino)etil)carbamato de terc-butila (B5). 1H-RMN (CDCh) õ: 8,78 (1H, brs), 8,49 (2H, dd, J=4,3, 1,7Hz), 8,20 (1H, s), 7,30 (1H, brs), 7,20-7,10 (4H, m), 6,30 (1H, dd, J=17,0, 2,0Hz), 6,20 (1H, dd, J=17,0, 10,0Hz), 5,68 (1H, dd, J=10,0, 2,0Hz), 5,61 (1H, brs), 4,01 (2H, d, J=5,9Hz), 3,68 (2H, q, J=6,8Hz), 3,46-3,29 (6H, m), 2,91 (2H, t, J=6,9Hz), 1,75-1,59 (4H, m), 0,98 (3H, t, J=7,6Hz) [Exemplo 5] (1) [Fórmula 62]
Figure img0095
[0533]A uma solução de N-Boc-β-alanina (1,00 g) em N,N-dimetilactamida (5 mL), carbonildiimidazol (888 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 20 minutos, À mistura reacional, uma solução de 1,3-fenilenodiamina (1,15 g) em N,N-dimetilactamida (5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 18 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter (3-((3- aminofenil)amino)-3-oxopropil)carbamato de terc-butila (B6, 978 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,65 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,07 (2H, t, J=7,9Hz), 6,71 (1H, d, J=7,9Hz), 6,43 (1H, d, J=7,9Hz), 5,19 (1H, s), 3,70 (1H, brs), 3,48-3,46 (2H, m), 2,56 (2H, t, J=5,9Hz), 1,43 (9H, s) (2) [Fórmula 63]
Figure img0096
[0534]Pelo uso de N-Boc-D-alanina, (1-((3-aminofenil)amino)-1-oxopropan-2- il)carbamato de (R)-terc-butila amorfo (B7) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 5, (1). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,19 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,07 (1H, t, J=7,9Hz), 6,69 (1H, d, J=7,9Hz), 6,43 (1H, d, J=7,9Hz), 4,95 (1H, brs), 4,32-4,20 (1H, m), 3,69 (2H, brs), 1,46 (9H, s), 1,42 (3H, d, J=6,6Hz) (3) [Fórmula 64]
Figure img0097
[0535]A uma solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)isobutírico (203 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (211 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (149 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL), N,N- diisopropiletilamina (510 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 30 minutos. À mistura reacional, uma solução de 1,3-fenilenodiamina (260 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml_) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 1 hora e 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter (1-((3-aminofenil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (B8, 195 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 294,2 (4) [Fórmula 65]
Figure img0098
[0536]A N-Boc-N-metil-L-alanina (1,02 g), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,92 g) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,35 g), N,N-dimetilformamida (15 ml_) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, uma solução de N,N-diisopropiletilamina (2,6 ml_) e 1,3-fenilenodiamina (1,35 g) em N,N- dimetilformamida (4 ml_) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 40°C por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 60 a 25% hexanoem acetato de etila) para obter ( (1-((3-aminofenil)amino)-1-oxopropan- 2-il)(metil)carbamato de S)-terc-butila amorfo (B9, 967 mg). MS m/z (M+H): 294,2 (5) [Fórmula 66]
Figure img0099
[0537]A uma solução de 5-cloro-1,3-fenilenodiamina (1,22 g), N-Boc-glicina (500 mg) e hexafluorfosfato de (1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenoaminóxi)dimetilamino- morfolino-carbênio (1,83 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml_), N-metilmorfolina (628 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 130°C por 5 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 70 to 40% hexano em acetato de etila) para obter (2-((3-amino-5-clorofenil)amino)-2- oxoetil)carbamato de terc-butila (B10, 273 mg) como sólido amarelo. MS m/z (M+H): 300,1,303,1 (6) [Fórmula 67]
Figure img0100
[0538]Pelo uso de 4,6-dimetil-1,3-fenilenodiamina, (2-((5-amino-2,4- dimetilfenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila oleoso (B11) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 5, (5). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,83 (1H, brs), 7,37 (1H, s), 6,84 (1H, s), 5,17 (1H, brs), 3,91 (2H, d, J=6,0Hz), 3,54 (2H, brs), 2,13 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,48 (9H, s) (7) [Fórmula 68]
Figure img0101
[0539]A uma solução de N-(3-nitrofenil)etilenediamina (1,0 g) sintetizada de acordo com o método descrito em Journal of Organic Chemistry, 1992, vol. 57, pp.6257-6265 e 4-dimetilaminopiridina (674 mg) em acetonitrila (10 mL), trietilamina (3,8 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (4,8 g) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 13 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90 a 80% hexano em acetato de etila) para obter (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(3-nitrofenil)carbamato de terc-butila oleoso (B12, 1,0 g). (8) [Fórmula 69]
Figure img0102
[0540]A uma suspensão de paládio-carbono 10% (500 mg) em metanol (4 mL), (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(3-nitrofenil)carbamato de terc-butila (B12, 500 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio. À mistura reacional, metanol foi adicionado, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 75 a 70% hexano em acetato de etila) para obter (3-aminofenil)(2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)carbamato de terc-butila (B13, 140 mg). MS m/z (M+H): 352,3 (9) [Fórmula 70]
Figure img0103
[0541]A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-iodocrotônico (310 mg) sintetizado de acordo com o método descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, pp.1107-1131 em tetraidrofurano (3 mL), morfolina (200 pL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4-morfolino-2-butenoato de (E)-terc-butila (B14, 180 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 6,85-6,80 (1H, m), 5,91 (1H, d, J=15,9Hz), 3,86-3,62 (4H, m), 3,10 (2H, d, J=3,0Hz), 2,60-2,35 (4H, m), 1,51 (9H, s) (10) [Fórmula 71]
Figure img0104
[0542]Ao 4-morfolino-2-butenoato de (E)-terc-butila (B14, 179 mg), 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso (4 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora e 40 minutos sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então tolueno foi adicionado à mistura, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, acetato de etila foi adicionado. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com clorofórmio, e então seca sob pressão reduzida para obter cloridrato de ácido (E)-4- morfolino-2-butenóico (B15) (134 mg). 1H-RMN (DMSO-dε) δ: 6,89-6,84 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=15,9Hz), 3,94-3,92 (4H, m), 3,16-2,92 (2H, m), 2,58-2,44 (4H, m) (11) [Fórmula 72]
Figure img0105
[0543]Pelo uso de N-metilpiperazina, cloridrato de ácido (E)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-butenóico (B16) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 5, (9) e Exemplo 5, (10). 1H-RMN (DMSO-dθ) δ: 6,91-6,73 (1H, m), 6,20 (1H, d, J=15,2Hz), 4,00-3,00 (10H, m), 2,82 (3H, s) (12) [Fórmula 73]
Figure img0106
(BI 7)
[0544]Pelo uso de 2,6-dimetilpiperazina, cloridrato de ácido (E)-4-(3,5- dimetilpiperazin-1 -il)-2-butenóico (B17) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 5, (9) e Exemplo 5, (10). (13) [Fórmula 74]
Figure img0107
(Bl 8)
[0545]Pelo uso de 1-(2-(terc-butildimetilsilylóxi)etil)piperazina, cloridrato de ácido (E)-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-2-butenóico (B18) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 5, (9) e Exemplo 5, (10). 1H-RMN (DMSO-dβ) δ: 6,87-6,82 (1H, m), 6,24 (1H, d, J=15,2Hz), 4,51-3,17 (14H, m) (14)
[0546]Pelo uso de ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A3), Intermediários (B19) a (B25) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 4, (2).
Figure img0108
Figure img0109
[0547]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6), Intermediários (B28) a (B34) foram obtidos.
Figure img0110
(16) [Fórmula 75]
Figure img0111
[0548]Pelo uso de ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A3), (2(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamido)etil)carbamato de terc-butila (B35) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 4, (4). MS m/z (M+H): 444,3 (17) [Fórmula 76]
Figure img0112
[0549]Pelo uso de (2-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina- 5-carboxamido)etil)carbamato de terc-butila (B35), N-(2-aminoetil)-4-(propilamino)-2- ((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (B40) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 4, (5). MS m/z (M+H): 344.3 (18) [Fórmula 77]
Figure img0113
[0550]Pelo uso de N-(2-aminoetil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (B40), (2-oxo-2-((2-(4-(propilamino)-2-((2- (piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamido)etil)amino)etil)carbamato de terc- butila (B36) e (3-oxo-3-((2-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5- carboxamido)etil)amino)propil)carbamato de terc-butila (B37) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 4, (6). (19) [Fórmula 78]
Figure img0114
[0551]Pelo uso de ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A3), (2-(3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamido)fenóxi)etil)carbamato de terc-butila (B38) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 4, (4). (20)
[0552]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6), Intermediários (B41) a (B44) foram obtidos.
Figure img0115
[Exemplo 6]
[0553]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (7) ou Exemplo 1, (8), Compostos (2-3) a (2-29) foram obtidos.
Figure img0116
Figure img0117
Figure img0118
[Tabela 25]
Figure img0119
Figure img0120
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
[Exemplo 7] (1) [Fórmula 79]
Figure img0124
[0554]A uma solução de éster etílico do ácido 2-(metiltio)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxílico (A1, 7,0 g) em clorofórmio (100 mL), ácido meta-cloroperbenzóico (70 a 75% p, 13,5 g) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A Mistura Reacional foi arrefecida, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em N-metilpirrolidona (100 mL), 4-aminobenzamida (5,3 g) e ácido (1S)-(+)- 10-camforsulfônico (19,1 g) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 110°C por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então vertida em água gelada. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter 2-((4- carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (C1, 8.1 g) como sólido branco. MS m/z (M+H): 344,2 (2) [Fórmula 80]
Figure img0125
[0555]A uma solução de 2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (C1,8,0 g) em tetraidrofurano (240 mL) e metanol (240 mL), água (40 mL) e 5,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (48 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C por 3 horas. A Mistura Reacional foi arrefecida em gelo, então 12 mol/L de ácido clorídrico aquoso foi adicionado à mistura até pH de uma mistura se tornar 2, e a Mistura Reacional foi vertida em água gelada (2000 mL). A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter ácido 2- ((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxílico (C2, 4,0 g) como sólido branco. (3) [Fórmula 81]
Figure img0126
[0556]A uma solução de éster etílico do ácido 2-(metiltio)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxílico (A1, 11,7 g) em N-metilpirrolidona (90 mL), ácido meta-cloroperbenzóico (70 a 75% p, 20,8 g) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. À mistura reacional, N,N-diisopropiletilamina (23,9 mL) e amónia aquosa 10% (60,0 mL) foram adicionadas em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A Mistura Reacional foi vertida em água (400 mL). A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter 2-amino-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (C3, 8,0 g). MS m/z (M+H): 225,1 (4) [Fórmula 82]
Figure img0127
[0557]A uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,14 g) e 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (1,45 g) em 1,4-dioxano (150 mL), 2- amino-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (C3, 5,61 g), 4- bromobenzonitrila (6,83 g) e carbonato de césio (24,40 g) foram adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100°C por 11 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, então a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, acetato de etila foi adicionado, e a matéria sólida foi tomada por filtração para obter 2-((4-cianofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (C4, 2,68 g). MS m/z (M+H): 326,1 (5) [Fórmula 83]
Figure img0128
[0558]A uma solução de 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxilato de etila (C4, 0,90 g) em etanol (10 mL) e tetraidrofurano (5 mL), 2,0 mol/L hidróxido de sódio aquoso (2,8 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C for 5 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foi adicionado à mistura reacional até a mistura se tornar acídica. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter ácido 2- ((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxílico (C5, 738 mg). MS m/z (M+H): 298,2 [Fórmula 84]
Figure img0129
[0559]A uma solução de 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxilato de etila (C4, 800 mg) em tetraidrofurano (25 mL) e metanol (25 mL), água (2 mL) e 4,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (8 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 55°C por 1 hora e 20 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então peróxido de hidrogênio aquoso 35% (8 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 45 minutos. À mistura reacional, 3,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foi adicionado até a Mistura Reacional ser neutralizada. A matéria sólida foi tomada por filtração, e seca sob pressão reduzida para obter ácido 2-((4- carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxílico (C2, 500 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 316,2 (7) [Fórmula 85]
Figure img0130
[0560]Ao ácido 2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxílico (C2, 400 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (970 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (780 mg), N,N-dimetilformamida (5 mL) e N,N-diisopropiletilamina (430 pL) foram adicionadas em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, 1,3- fenilenodiamina (418 mg) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 16 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 95% acetato de etila/5% metanol) para obter N-(3-aminofenil)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamida (C6, 272 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 406,2 (8) [Fórmula 86]
Figure img0131
[0561]À N-(3-aminofenil)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (C6, 272 mg), N-Boc-N-metil-L-alanina (164 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (515 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (411 mg), N,N-dimetilformamida (5 mL) e N,N- diisopropiletilamina (228 pL) foram adicionadas em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 7 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 98 a 95% acetato de etila em metanol) para obter (1-((3-(2-((4- carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (C7, 339 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 591,3 (9) [Fórmula 87]
Figure img0132
[0562]Ao ácido 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxílico (C5, 297 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (383 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (270 mg), N,N-dimetilformamida (7,5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora e 20 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então N,N-diisopropiletilamina (697 pL) e (S)- (1-((3-aminofenil)amino)-1-oxopropan- 2-il)(metil)carbamato de terc-butila (B9, 323 mg) foram adicionados à mistura em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e então ainda agitada a 50°C por 1 hora e 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 40 a 10% hexano em acetato de etila) para obter (1-((3-(2-((4- cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan- 2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (C8, 325 mg). MS m/z (M+H): 573,3 (10) [Fórmula 88]
Figure img0133
[0563]A uma solução de (1-((3-(2-((4-cianofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (C8, 173 mg) em etanol (4 mL) e dimetil sulfóxido (2 mL), 2,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (0,45 mL) e peróxido de hidrogênio aquoso 35% (87 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, água (15 mL) foi adicionada. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada sucessivamente com água e acetato de etila, e então seca sob pressão reduzida para obter (1-((3-(2- ((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (C7, 102 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 591,3 (11) [Fórmula 89]
Figure img0134
[0564]Pelo uso de ácido 2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxílico (C2) e (1-((3-aminofenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (B9), (1-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (07) foi obtida como sólido branco da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (9). MS m/z (M+H): 591,3 (12) [Fórmula 90]
Figure img0135
[0565]Pelo uso de (1-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (07), (S,E)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2- (4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (3-1) foi obtida como sólido branco da mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6) e Exemplo 1, (8).
[0566]1H-RMN (DMSO-dε) δ: 10,02 (1H, s), 9,95 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,83 (1H, brs), 8,72 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,90 (2H, d, J=8,6Hz), 7,86-7,78 (3H, m), 7,36- 7,14 (4H, m), 6,70-6,52 (2H, m), 5,14-5,06 (1H, m), 3,52-3,42 (2H, m), 3,08-3,02 (5H, m), 2,15 (6H, s), 1,72-1,58 (2H, m), 1,36 (3H, d, J=6,6Hz), 0,97 (3H, t, J=7,3Hz) [Exemplo 8] (1) [Fórmula 91]
Figure img0136
[0567]A uma solução de N-Boc-N-metil-L-alanina (200 mg), 2- aminobenzilamina (240 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (755 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (603 mg) em N,N-dimetilformamida (4 mL), N,N-diisopropiletilamina (355 pL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 9 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 75 a 50% hexano em acetato de etila) para obter (1-((2- aminobenzil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila oleoso (C9, 47 mg). MS m/z (M+H): 308,2 (2) [Fórmula 92]
Figure img0137
[0568]Pelo uso de 1,2-fenilenodiamina, (1-((2-aminofenil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (C10) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 8, (1). MS m/z (M+H): 294,2 (3) [Fórmula 93]
Figure img0138
[0569]A uma solução de N-Boc-etanolamina (477 mg) em tetraidrofurano (10 mL), hidreto de sódio (118 mg, 60 p%) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. À mistura reacional, brometo de 2-nitrobenzila (500 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, e então ainda agitada em temperatura ambiente por 4 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 80 a 70% hexano em acetato de etila) para obter (2-((2-nitrobenzil)óxi)etil)carbamato de terc-butila oleoso (C11, 154 mg). (4) [Fórmula 94]
Figure img0139
[0570]A uma solução de (2-((2-nitrobenzil)óxi)etil)carbamato de terc-butila (C11, 154 mg) em etanol (5 mL) e água (1 mL), ferro em pó (174 mg) e cloreto de amónio (167 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 75% hexano/25% acetato de etila) para obter (2-((2-aminobenzil)óxi)etil)carbamato de terc-butila oleoso (C12, 60 mg). MS m/z (M+H): 267,2 (5) [Fórmula 95]
Figure img0140
[0571]A uma solução de trifluorpiruvato de metila (500 mg) e 3-nitroanilina (442 mg) em cloreto de metileno (32 mL), tetracloreto de titânio (350 pL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. À mistura reacional, triacetoxiboroidreto de sódio (1,35 g) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, água e cloreto de metileno foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 20% hexano em acetato de etila) para obter 3,3,3-triflúor-2-((3- nitrofenil)amino)propanoato de metila (C13, 391 mg). 1H-RMN (CDCb) õ: 8,13 (1H, dt), 7,81 (1H, t), 7,59 (1H, t), 7,28-7,23 (1H, m), 3,78 (3H, s) (6) [Fórmula 96]
Figure img0141
[0572]A uma solução de 3,3,3-triflúor-2-((3-nitrofenil)amino)propanoato de metila (C13, 297 mg) em etanol (10 mL), boroidrato de sódio (121 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 50% hexano em acetato de etila) para obter 3,3,3-triflúor-2-((3- nitrofenil)amino)propan-1-ol (C14, 197 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,65 (1H, dd), 7,55 (1H, t), 7,35 (1H, t), 7,01 (1H, dd), 4,16-3,90 (3H, m) (7) [Fórmula 97]
Figure img0142
[0573]A uma solução de 3,3,3-triflúor-2-((3-nitrofenil)amino)propan-1-ol (C14, 171 mg), ftalimida (201 mg) e trifenilfosfino (305 mg) em tetraidrofurano (7 mL), uma solução de dietil azodicarboxilato 40% em tolueno (526 pL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 70% hexano em acetato de etila) para obter 2-(3,3,3-triflúor-2-((3-nitrofenil)amino)propil)isoindolina- 1,3-diona (C15, 209 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,90-7,69 (4H, m), 7,50 (1H, dd), 7,43 (1H, t), 7,22 (1H, t), 6,90 (1H, dd), 4,50-4,35 (1H, m), 4,19-4,00 (2H, m) (8) [Fórmula 98]
Figure img0143
[0574]A uma solução de 2-(3,3,3-triflúor-2-((3- nitrofenil)amino)propil)isoindolina-1,3-diona (C15, 209 mg) em etanol (3 mL) e tetraidrofurano (3 mL), hidrazina monoidratada (132 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 19 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 3,3,3-triflúor-N2-(3-nitrofenil)propano-1,2-diamina (C16, 106 mg). (9) [Fórmula 99]
Figure img0144
[0575]A uma solução de 3,3,3-triflúor-N2-(3-nitrofenil)propano-1,2-diamina (C16, 106 mg) em tetraidrofurano (4 mL), trietilamina (90 pL) e dicarbonato de di- terc-butila (140 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (3,3,3-triflúor-2-((3- nitrofenil)amino)propil)carbamato de terc-butila (C17, 202 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,63 (1H, dd), 7,50 (1H, t), 7,32 (1H, t), 6,96 (1H, dd), 4,98-4,76 (1H, m), 3,68-3,44 (2H, m), 1,55 (9H, s) (10) [Fórmula 100]
Figure img0145
[0576]Ao paládio-carbono 10% (50 mg) e formato de amónio (135 mg), uma solução de (3,3,3-triflúor-2-((3-nitrofenil)amino)propil)carbamato de terc-butila (C17, 100 mg) em metanol (2 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2-((3- aminofenil)amino)-3,3,3-trifluorpropil)carbamato de terc-butila (C18, 45 mg). MS m/z (M+H): 320,1 (11) [Fórmula 101]
Figure img0146
[0577]A uma solução de N-Boc-glicina (571 mg) em tetraidrofurano (16 mL), cloroformiato de isobutila (428 pL) e N-metilmorfolina (358 pL) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. À mistura reacional, 4-nitro-1,2-fenilenodiamina (500 mg) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e 30 minutos. À mistura reacional, ácido acético (16 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70°C por 3 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 0% hexano em acetato de etila) para obter ((6-nitro-1 H- benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butila (C19, 782 mg). MS m/z (M+H): 293,1 (12) [Fórmula 102]
Figure img0147
[0578]Ao paládio-carbono 10% (50 mg) e formato de amónio (228 mg), uma solução de ((6-nitro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butila (C19, 106 mg) em metanol (4 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e 30 minutos. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ((6-amino-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc- butila (C20, 100 mg). MS m/z (M+H): 263,2 (13) [Fórmula 103]
Figure img0148
[0579]A uma solução de 1-Boc-3-piperidinona (256 mg) e 3-nitroanilina (190 mg) em cloreto de metileno (7 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (438 mg) e ácido acético (80 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 50% hexano em acetato de etila) para obter 3-((3-nitrofenil)amino)piperidine-1- carboxilato de terc-butila (C21,229 mg). MS m/z (M+H): 322,1 (14) [Fórmula 104]
Figure img0149
[0580]Ao paládio-carbono 10% (100 mg), uma solução de 3-((3- nitrofenil)amino)piperidine-1-carboxilato de terc-butila (C21, 229 mg) em tetraidrofurano (10 mL) e metanol (4 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora sob a atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 3-((3- aminofenil)amino)piperidine-1-carboxilato de terc-butila (C22, 211 mg). MS m/z (M+H): 292,2 (15) [Fórmula 105]
Figure img0150
[0581]A uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinona (220 mg) e 3- nitroanilina (164 mg) em cloreto de metileno (3 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (375 mg) e ácido acético (67 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 50% hexano em acetato de etila) para obter 3-((3- nitrofenil)amino)pirrolidine-1-carboxilato de terc-butila (C23, 210 mg). (16) [Fórmula 106]
Figure img0151
[0582]Ao paládio-carbono 10% (100 mg), uma solução de 3-((3- nitrofenil)amino)pirrolidine-1-carboxilato de terc-butila (C23, 210 mg) em tetraidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora sob a atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 3-((3- aminofenil)amino)pirrolidine-1-carboxilato de terc-butila (C24, 231 mg). MS m/z (M+H): 278,2 (17) [Fórmula 107]
Figure img0152
[0583]A uma solução de N-Boc-hexahydro-1 H-azepin-4-ona (141 mg) e 3- nitroanilina (91 mg) em cloreto de metileno (3 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (210 mg) e ácido acético (38 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 30% hexano em acetato de etila) para obter 4-((3- nitrofenil)amino)azepane-1-carboxilato de terc-butila (C25, 157 mg). MS m/z (M+H): 336,2 (18) [Fórmula 108]
Figure img0153
[0584]Ao paládio-carbono 10% (30 mg), uma solução de 4-((3- nitrofenil)amino)azepane-1-carboxilato de terc-butila (C25, 78 mg) em tetraidrofurano (2 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora sob a atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4-((3-aminofenil)amino)azepane-1- carboxilato de terc-butila (C26, 64 mg). (19) [Fórmula 109]
Figure img0154
[0585]A uma solução de 1-Boc-hexaidro-1,4-diazepine (150 mg), 3- bromonitrobenzeno (125 mg) e carbonato de césio (507 mg) em 1,4-dioxano (3 mL), bis[di-terc-butil (4-dimetilaminofenil)fosfino]dicloropaládio (II) (26 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então água e acetato de etila foram adicionadas à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 70% hexano em acetato de etila) para obter 4-(3-nitrofenil)-1,4-diazepane-1-carboxilato de terc-butila (C27, 15 mg). MS m/z (M+H): 322,1 (20) [Fórmula 110]
Figure img0155
[0586]A 10% paládio-carbono (10 mg), uma solução de 4-(3-nitrofenil)-1,4- diazepane-1-carboxilato de terc-butila (C27, 15 mg) em tetraidrofurano (2 mL) e metanol (2 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora sob a atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter terc-butil 4-(3-aminofenil)-1,4-diazepane-1-carboxilato (C28, 12 mg). MS m/z (M+H): 292,2 (21) [Fórmula 111]
Figure img0156
[0587]A uma suspensão de zinco (962 mg) em tetraidrofurano (25 mL), cloreto de trimetilsilil (1 gota) e bromodifluoracetato de etila (2,2 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 5 minutos sob refluxo por aquecimento. À mistura reacional, 3-nitrobenzaldeído (695 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 30 minutos sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foram adicionado à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 60% hexano em acetato de etila) para obter 2,2-diflúor-3-hidróxi-3-(3-nitrofenil)propanoato de etila (C29, 1,s02 g). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,37-8,34 (1H, brs), 8,28-8,24 (1H, m), 7,84-7,78 (1H, m), 7,60 (1H, t), 5,38-5,27 (1H, m), 7,36 (2H, q), 1,34 (3H, t) (22) [Fórmula 112]
Figure img0157
[0588]A uma solução de 2,2-diflúor-3-hidróxi-3-(3-nitrofenil)propanoato de etila (C29, 1,02 g) em cloreto de metileno (22 mL), trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminoenxofre (1,6 mL) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. À mistura reacional, acetato de etila e água foram adicionadas. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 2,2,3-triflúor-3- (3-nitrofenil)propanoato de etila (C30, 1,19 g). 1H-RMN (CDCh) õ: 8,36 (2H, m), 7,81-7,77 (1H, m), 7,69-7,62 (1H, m), 6,05- 5,82 (1H, m), 4,41 (2H, q), 1,38 (3H, t) (23) [Fórmula 113]
Figure img0158
[0589]A uma solução 2,2,3-triflúor-3-(3-nitrofenil)propanoato de etila (C30, 1,19 g) em etanol (43 mL), boroidrato de sódio (811 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. À mistura reacional, acetato de etila e 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 40% hexano em acetato de etila) para obter 2,2,3-triflúor-3-(3- nitrofenil)propan-1-ol (C31,829 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,36-8,28 (2H, m), 7,82-7,77 (1H, m), 7,64 (1H, t), 5,98- 5,74 (1H, m), 4,19-3,84 (2H, m) (24) [Fórmula 114]
Figure img0159
[0590]A uma suspensão de 2,2,3-triflúor-3-(3-nitrofenil)propan-1-ol (C31,500 mg), sulfato de sódio anidro (500 mg) e piridina (256 pL) em cloreto de metileno (20 mL), trifluormetanosulfônico anidrido (521 pL) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, ácido cítrico aquoso 10% e cloreto de metileno foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter trifluormetanosulfonato de 2,2,3-triflúor-3-(3-nitrofenil)propila (C32, 709 mg). (25) [Fórmula 115]
Figure img0160
[0591]Ao trifluormetanosulfonato de 2,2,3-triflúor-3-(3-nitrofenil)propila (C32, 709 mg) e ftalimida potássio (1,07 g), N-metilpirrolidona (4 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 30% hexano em acetato de etila) para obter 2-(2,2,3-triflúor-3-(3-nitrofenil)propil)isoindolina-1,3-diona (C33, 531 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,37-8,27 (2H, m), 7,95-7,75 (5H, m), 7,63 (1H, t), 5,98- 5,62 (1H, m), 4,41-4,26 (2H, m) (26) [Fórmula 116]
Figure img0161
[0592]A uma solução de 2-(2,2,3-triflúor-3-(3-nitrofenil)propil)isoindolina-1,3- diona (C33, 531 mg) em etanol (4 mL) e tetraidrofurano (4 mL), hidrazina monoidratada (349 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 18 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 2,2,3- triflúor-3-(3-nitrofenil)propan-1-amina (C34, 224 mg). (27) [Fórmula 117]
Figure img0162
[0593]A uma solução de 2,2,3-triflúor-3-(3-nitrofenil)propan-1-amina (C34, 224 mg) em tetraidrofurano (5 mL), trietilamina (200 pL) e dicarbonato de di-terc- butila (313 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 7 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 50% hexano em acetato de etila) para obter (2,2,3-triflúor-3-(3-nitrofenil)propil)carbamato de terc-butila (C35, 182 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,33-8,27 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,63 (1H, t), 5,78-5,54 (1H, m), 3,96-3,58 (2H, m), 1,47 (9H, s) (28) [Fórmula 118]
Figure img0163
[0594]A paládio-carbono 10% (40 mg), uma solução de terc-butil (2,2,3- triflúor-3-(3-nitrofenil)propil)carbamato (C35, 80 mg) em tetraidrofurano (5 mL) e metanol (5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora sob a atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (3-(3-aminofenil)-2,2,3-trifluorpropil)carbamato de terc- butila (C36, 88 mg). MS m/z (M+H): 305,1 (29) [Fórmula 119]
Figure img0164
[0595]A uma solução de (2-amino-2-metilpropil)carbamato de terc-butila (50 mg) e 3-((benziloxicarbonil)amino)propionaldeído (60 mg) em cloreto de metileno (3 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (83 mg) e ácido acético (15 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (2-((3-((benziloxicarbonil)amino)propil)amino)-2-metilpropil)carbamato de terc-butila (C37, 93 mg). MS m/z (M+H): 380,3 (30) [Fórmula 120]
Figure img0165
[0596]Ao paládio-carbono 10% (50 mg), uma solução de (2-((3- ((benziloxicarbonil)amino)propil)amino)-2-metilpropil)carbamato de terc-butila (C37, 93 mg) em metanol (5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e 30 minutos sob a atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter terc-butil (2-((3- aminopropil)amino)-2-metilpropil)carbamato (C38, 56 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 3,06 (2H, d), 2,80 (2H, t), 2,60 (2H, t), 1,68-1,55 (2H, m), 1,06 (6H, s) (31) [Fórmula 121]
Figure img0166
[0597]A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-1,2-cicloexanodiamina (200 mg) e 3-((benziloxicarbonil)amino)propionaldeído (65 mg) em cloreto de metileno (4 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (133 mg) e ácido acético (18 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 horas e 30 minutos. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (2-((3- ((benziloxicarbonil)amino)propil)amino)cicloexil)carbamato de terc-butila (C39, 137 mg). MS m/z (M+H): 406,3 (32) [Fórmula 122]
Figure img0167
[0598]Ao paládio-carbono 10% (50 mg), uma solução de (2-((3- ((benziloxicarbonil)amino)propil)amino)cicloexil)carbamato de terc-butila (C39, 137 mg) em metanol (5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas sob a atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2-((3- aminopropil)amino)cicloexil)carbamato de terc-butila (C40,101 mg). (33) [Fórmula 123]
Figure img0168
[0599]A uma suspensão de 2-fluornitrobenzeno (197 mg) e carbonato de potássio (193 mg) em acetonitrila (4 mL), 1,3-cicloexanodiamina (480 mg) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 10 horas e 30 minutos sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 80% acetato de etila em metanol) para obter N1-(2- nitrofenil)cicloexano-1,3-diamina (C41, 162 mg). MS m/z (M+H): 236,1 (34) [Fórmula 124]
Figure img0169
[0600]À 2-cloro-3-nitropiridina (92 mg), (3-aminopropil)carbamato de terc- butila (102 mg) e carbonato de potássio (161 mg), acetonitrila (1.2 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. À mistura reacional, acetato de etila e água foram adicionadas. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (3-((3-nitropiridin-2- il)amino)propil)carbamato de terc-butila (C42,186 mg). MS m/z (M+H): 297,2 (35) [Fórmula 125]
Figure img0170
[0601]Ao (3-((3-nitropiridin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butila (C42, 53 mg), uma solução 4,0 mol/L de ácido clorídrico em dioxano (2 mL) e água (100 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, éter diisopropílico foi adicionado, o solvente foi removido por decantação, e então o resíduo foi seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de N1-(3-nitropiridin-2-il)propano-1,3-diamina (043) (113 mg). MS m/z (M+H): 197,1 (36)
[0602]Na mesma forma como aquela do Exemplol, (4) ou Exemplo 7, (9), Intermediários (C44) a (046) foram obtidos.
Figure img0171
(37)
[0603]Pelo uso de Intermediários (C45) e (046), Intermediários (047) e (C48) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (10).
Figure img0172
(38)
[0604]Pelo uso de Intermediários (044), Intermediários (049) e (050) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 1, (5).
Figure img0173
(39)
[0605]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6), Intermediários (C51) a (C55) foram obtidos.
Figure img0174
(40)
[0606]Na mesma forma como aquela do Exemplo 7, (7), Intermediários (C56) e (C57) foram obtidos.
[0607][Tabela 32]
Figure img0175
(41)
[0608]Na mesma forma como aquela do Exemplo 7, (11), Intermediários (C58) a (C76) foram obtidos.
Figure img0176
Figure img0177
Figure img0178
Figure img0179
(42)
[0609]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6), Intermediários (C77) a (C92) foram obtidos.
Figure img0180
Figure img0181
Figure img0182
Figure img0183
(43)
[0610]Pelo uso de Intermediários (C72) a (C74), Intermediários (C93) a (C95) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 8, (10).
Figure img0184
[Exemplo 9]
[0611]Na mesma forma como aquela do Exemplo 7, Compostos (3-2) a (3- 31) foram obtidos.
Figure img0185
Figure img0186
Figure img0187
Figure img0188
Figure img0189
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
[Exemplo 10] [Fórmula 126]
Figure img0196
[0612]A uma solução de (S,E)-N-(3-(2-(4-bromo-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (3-7, 100 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL), piperazina (135 mg) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 40 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 85% acetato de etila/15% metanol) para obter (S,E)-2- ((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(N-metil-4-(piperazin-1-il)-2- butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida (4-1, 57 mg) como sólido branco. 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ: 8,45 (1H, s), 7,84-7,76 (5H, m), 7,45 (1H, d, J=7,9Hz), 7,32-7,23 (2H, m), 6,95 (1H, dt, J=15,2, 6,3Hz), 6,47 (1H, d, J=15,2Hz), 5,28 (1H, q, J=7,3Hz), 3,50 (2H, t, J=7,3Hz), 3,18 (2H, d, J=6,3Hz), 3,07 (3H, s), 2,90-2,85 (4H, m), 2,48 (4H, brs), 1,78-1,66 (2H, m), 1,43 (3H, d, J=7,3Hz), 1,03 (3H, t, J=7,3Hz) [Exemplo 11]
[0613]Na mesma forma como aquela do Exemplo 10, Compostos (4-2) a (4- 15) foram obtidos.
Figure img0197
Figure img0198
Figure img0199
Figure img0200
Figure img0201
[Exemplo 12] (1) [Fórmula 127]
Figure img0202
[0614]Ao ácido 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxílico (C5, 328 mg), N-Boc-1,3-propanodiamina (289 pL), cloridrato de 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (846 mg), e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (676 mg), N,N-dimetilformamida (10 mL) e trietilamina (306 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 50 a 30% hexano em acetato de etila) para obter (3-(2-((4-cianofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (D1, 224 mg) como sólido branco, (2) [Fórmula 128]
Figure img0203
[0615]A uma solução de (3-(2-((4-cianofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (D1, 220 mg) em etanol (4 mL) e dimetil sulfóxido (4 mL), 1,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (2,4 mL) e peróxido de hidrogênio aquoso 35% (750 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, À mistura reacional, água foi adicionada. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter (3-(2-((4- carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (D2, 195 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 472,3 (3) [Fórmula 129]
Figure img0204
[0616]A uma suspensão de (3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (D2, 190 mg) em clorofórmio (8 mL) e metanol (2 mL), ácido trifluoracético (1 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter trifluoracetato de N-(3-aminopropil)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamida (D3) (280 mg),
[0617]MS m/z (M+H): 372,3 (4) [Fórmula 130]
Figure img0205
[0618]Ao trifluoracetato de N-(3-aminopropil)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (D3) (100 mg), N-Boc-N-metil-L-alanina (47 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (128 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (102 mg), N,N-dimetilformamida (2 mL) e trietilamina (116 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (1-((3-(2-((4- carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (D4, 103 mg) como sólido branco, MS m/z (M+H): 557,3 (5) [Fórmula 131]
Figure img0206
[0619]Pelo uso de (1-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (D4), (S,E)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2- (4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanoamido)propil)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (5-1) foi obtida como sólido branco da mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6) e Exemplo 1, (8), 1H-RMN (DMSO-dθ) δ: 9,76 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 8,50 (1H, s), 8,28 (1H, brs), 7,88-7,78 (6H, m), 7,15 (1H, s), 6,66-6,50 (2H, m), 4,99 (1H, d, J=6,6Hz), 3,46- 3,39 (2H, m), 3,25-2,75 (10H, m), 2,14 (6H, s), 1,66-1,61 (4H, m), 1,30-1,22 (2H, m), 0,96 (3H, t, J=7,6Hz) [Exemplo 13] (1)
[0620]Pelo uso de Intermediários (D3), Intermediários (D5) e (D6) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (4).
Figure img0207
(2)
[0621]Pelo uso de Intermediários (D4) a (D6), Compostos (5-2) a (5-5) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6) a (8).
Figure img0208
Figure img0209
[Exemplo 14] (1) [Fórmula 132]
Figure img0210
[0622]A uma suspensão de (1-((3-(2-((4-cianofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (C8, 325 mg) em 1,4-dioxano (6 mL), uma solução 4,0 mol/L de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, e a matéria sólida foi tomada por filtração para obter dicloridrato de (S)-2-((4-cianofenil)amino)-N-(3-(2-(metilamino)propanamido)fenil)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (E1) (302 mg). MS m/z (M+H): 473,2 (2) [Fórmula 133]
Figure img0211
[0623]A uma solução de dicloridrato de (S)-2-((4-cianofenil)amino)-N-(3-(2- (metilamino)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida (E1) (58 mg), cloridrato de ácido 4-dimetilaminocrotônico (33 mg) e cloridrato de 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (38 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL), N,N- diisopropiletilamina (174 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 98 a 88% acetato de etila em metanol) para obter (S,E)-2-((4- cianofenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida (6-1, 41 mg) como sólido branco. 1H-RMN (CDCh) δ: 8,84 (1H, s), 8,79 (1H, brs), 8,38 (1H, s), 7,85 (2H, s), 7,79 (2H, d, J=8,6Hz), 7,59 (2H, d, J=8,6Hz), 7,50 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=7,9Hz), 7,30-7,24 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=7,9Hz), 6,99 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,44 (1H, d, J=15,2Hz), 5,30 (1H, q, J=6,9Hz), 3,52-3,42 (2H, m), 3,11 (2H, d, J=4,6Hz), 3,03 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,76-1,66 (2H, m), 1,43 (3H, d, J=7,3Hz), 1,02 (3H, t, J=6,9Hz [Exemplo 15] (1) [Fórmula 134]
Figure img0212
[0624]Pelo uso de (2-((3-aminofenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc- butila (B1) e ácido 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxílico (C5), (2-((3-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamido)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (D8) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (1). (2) [Fórmula 135]
Figure img0213
[0625]Pelo uso de (2-((3-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamido)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (D8), N-(3-(2- (acrililamido)acetamido)fenil)-2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamida (6-2) foi obtida como sólido branco da mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6) e Exemplo 1, (7). MS m/z[M+H]: 499,3 [Exemplo 16] (1)
[0626]Pelo uso de Intermediários (C3), Intermediário (E2) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (4).
[0627]Pelo uso de Intermediários (A1), Intermediário (E3) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (1).
Figure img0214
[0628]Pelo uso de Intermediários (E2) e (E3), Intermediários (E27) e (E28) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (5).
Figure img0215
(3)
[0629]Pelo uso de Intermediários (E27) e (E28), Intermediários (E29) e (E30) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (9).
Figure img0216
(4) [Fórmula 136]
Figure img0217
[0630]Pelo uso de (1-((3-(2-((3-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E29), (S,E)-2-((3-cianofenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida (6-3) foi obtida como sólido branco da mesma forma como aquela do Exemplo 14, (1) e Exemplo 14, (2). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 10,03 (1H, s), 10,00 (1H, s), 9,95 (1H, s), 8,86 (1H, brs), 8,73 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=7,9Hz), 7,50 (1H, t, J=7,9Hz), 7,40 (1H, d, J=7,3Hz), 7,36-7,20 (3H, m), 6,68-6,54 (2H, m), 5,14-5,06 (1H, m), 3,46 (2H, q, J=6,6Hz), 3,05 (5H, brs), 2,15 (6H, s), 1,70-1,58 (2H, m), 1,36 (3H, d, J=7,3Hz), 0,97 (3H, t, J=7,3Hz) [Exemplo 17] [Fórmula 137]
Figure img0218
[0631]Pelo uso de (S)-terc-butil (1-((3-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato (E30), (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamida (6-4) foi obtida como sólido branco da mesma forma como aquela do Exemplo 14, (1) e Exemplo 14, (2). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,86 (1H, s), 8,76 (1H, brs), 8,37 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,84-7,78 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=7,9Hz), 7,28-7,10 (4H, m), 6,98 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,75-6,68 (1H, m), 6,43 (1H, d, J=15,2Hz), 5,30 (1H, q, J=7,0Hz), 3,52-3,44 (2H, m), 3,10 (2H, d, J=4,6Hz), 3,03 (3H, s), 2,26 (6H, s), 1,74-1,64 (2H, m), 1,42 (3H, d, J=6,6Hz), 1,01 (3H, t, J=7,6Hz) [Exemplo 18] (1) [Fórmula 138]
Figure img0219
[0632]Pelo uso de 6-bromoisoquinolina, 2-((isoquinolin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (E4) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (4).
[0633]MS m/z (M+H): 352,2 (2) [Fórmula 139]
Figure img0220
[0634]Pelo uso de 2-((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxilato de etila (E4), ácido 2-((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxílico (E31) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (5). MS m/z (M+H): 324,2 [Fórmula 140]
Figure img0221
[0635]Pelo uso de ácido 2-((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina- 5-carboxilico (E31), terc-butil (3-(2-((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina- 5-carboxamido)propil)carbamato (E32) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (1). MS m/z (M+H): 480,3 [Fórmula 141]
Figure img0222
(4)
[0636]Pelo uso de terc-butil (3-(2-((isoquinolin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)carbamato (E32), N-(3-aminopropil)-2- ((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida (E33) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (3). (5)
[0637]Na mesma forma como aquela do Exemplo 12, (4), Intermediários (E34) a (E38) foram obtidos.
Figure img0223
(6)
[0638]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1 ou Exemplo 14, Compostos (6-5) a (6-9) foram obtidos.
Figure img0224
Figure img0225
[Exemplo 19] (1) [Fórmula 142]
Figure img0226
[0639]Pelo uso de 6-bromoftalazina, 2-((ftalazin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (E5) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (4). MS m/z (M+H): 353,2 (2) [Fórmula 143]
Figure img0227
[0640]Pelo uso de 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxilato de etila (E5), ácido 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxílico (E39) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (5). MS m/z (M+H): 325,2 (3) [Fórmula 144]
Figure img0228
[0641]Pelo uso de ácido 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxílico (E39), (3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (E40) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (1). MS m/z (M+H): 481,3 (4) [Fórmula 145]
Figure img0229
[0642]Pelo uso de (3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (E40), N-(3-aminopropil)-(2-((ftalazin-6- il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida (E41) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (3). MS m/z (M+H): 381,3 (5) [Fórmula 146]
Figure img0230
[0643]Pelo uso de N-(3-aminopropil)-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (E41), metil(2-oxo-2-((3-(2-((ftalazin-6- il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)amino)etil)carbamato de terc-butila (E42) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (4). MS m/z (M+H): 552,3 (6) [Fórmula 147]
Figure img0231
[0644]Pelo uso de metil(2-oxo-2-((3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)amino)etil)carbamato de terc-butila (E42), N-(3-(2-(N-metilacrililamido)actamido)propil)-2-((ftalazin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (6-10A) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 1. MS m/z [M+H]: 506,3 [Exemplo 20] (1) [Fórmula 148]
Figure img0232
[0645]Pelo uso de 6-bromocinolina, 2-((cinolin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (E6) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (4). MS m/z (M+H): 353,2 (2) [Fórmula 149]
Figure img0233
[0646]Pelo uso de 2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxilato de etila (E6), ácido 2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxílico (E43) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (5). (3) [Fórmula 150]
Figure img0234
[0647]Pelo uso de ácido 2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxílico (E43), (3-(2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (E44) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (1). (4) [Fórmula 151]
Figure img0235
[0648]Pelo uso de (3-(2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (E44), N-(3-aminopropil)-2-((cinolin-6- il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida (E45) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (3). (5) [Fórmula 152]
Figure img0236
[0649]Pelo uso de N-(3-aminopropil)-2-((cinolin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (E45), (1 -((3-(2-((cinolin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamido)propil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E46) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (4). (6) [Fórmula 153]
Figure img0237
[0650]Pelo uso de ácido 2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxílico (E43), (1 -((3-(2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E47) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (9). (7)
[0651]Pelo uso de Intermediários (E46) e (E47), Compostos (6-1 OB) e (6-11) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 1 ou Exemplo 14.
Figure img0238
Figure img0239
[Exemplo 21] (1) [Fórmula 154]
Figure img0240
[0652]A uma solução de 2-amino-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (C3, 5,00 g) e piridina (2,2 mL) em N,N-dimetilformamida (45 mL), cloroformiato de fenila (3,1 mL) foi adicionado gota a gota sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. À mistura reacional, piridina (1,0 mL) e cloroformiato de fenila (1,5 mL) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. A Mistura Reacional foi vertida em água. A matéria sólida foi tomada por filtração, e seca sob pressão reduzida para obter 2-((fenoxycarbonil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (E7, 2.89 g) como sólido branco. MS m/z[M+H]: 345,2 (2) [Fórmula 155]
Figure img0241
[0653]Ao 2-((fenoxicarbonil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (E7, 2,89 g) e 4-aminopiridina (3,16 g), N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então a Mistura Reacional foi vertida em água (300 mL). A matéria sólida foi tomada por filtração, e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, acetato de etila) para obter 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidina-5-carboxilato de etila (E8, 830 mg) como sólido branco. MS m/z [M+H]: 345,2 (3) [Fórmula 156]
Figure img0242
[0654]Pelo uso de 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidina-5- carboxilato de etila (E8), ácido 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidina-5- carboxílico (E48) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (5). MS m/z (M+H): 317,2 [Fórmula 157]
Figure img0243
[0655]Pelo uso de ácido 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidina-5- carboxílico (E48), (3-(4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidina-5- carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (E49) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (1). MS m/z (M+H): 473,3 [Fórmula 158]
Figure img0244
[0656]Pelo uso de (3-(4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidina-5- carboxamido)propil)carbamato de terc-butila (E49), N-(3-aminopropil)-4- (propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidina-5-carboxamida (E50) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (3). (6) [Fórmula 159]
Figure img0245
[0657]Pelo uso de N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4- il)ureido)pirimidina-5-carboxamida (E50), metil (2-oxo-2-((3-(4-(propilamino)-2-(3- (piridin-4-il)ureido)pirimidina-5-carboxamido)propil)amino)etil)carbamato de terc- butila (E51) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (4). MS m/z (M+H): 544,3 (7) [Fórmula 160]
Figure img0246
[0658]Pelo uso de ácido 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidina-5- carboxílico (E48), meti I (1 -oxo-1 -((3-(4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4- il)ureido)pirimidina-5-carboxamido)fenil)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc- butila (E52) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 7, (9). MS m/z (M+H): 592,3 (8)
[0659]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1 ou Exemplo 14, Compostos (6-12) a (6-15) foram obtidos.
Figure img0247
[Exemplo 23] (1) [Fórmula 161]
Figure img0248
[0660]A uma solução de ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (A3, 90 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL), Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (45 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e 30 minutos. À mistura reacional, N,N-diisopropiletilamina (153 pL) e 1-benzil-3-aminopirrolidina (53 mg) foram adicionadas em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, água foi adicionada. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel básica para obter N-(1 -benzilpi rrolidi n-3-il)-4-(propilami no)-2-((2-(pi ridi n-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (E9, 117 mg). MS m/z (M+H): 460,3 [Fórmula 162]
Figure img0249
[0661]A uma suspensão de paládio-carbono 10% (12 mg) em metanol (1 mL), uma solução de formato de amónio (64 mg) e N-(1-benzilpirrolidin-3-il)-4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (E9, 117 mg) em metanol (4 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 5 horas e 30 minutos sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então metanol foi adicionado à mistura. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica para obter 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)-N-(pirrolidin-3-il)pirimidina-5-carboxamida (E10, 85 mg). (3) [Fórmula 163]
Figure img0250
[0662]Pelo uso de 4-amino-1-benzilpiperazina, N-(1-benzilpiperidin-4-il)-4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (E11) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 23, (1). MS m/z (M+H): 474,4 (4) [Fórmula 164]
Figure img0251
[0663]Pelo uso de N-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (E11), N-(piperidin-4-il)-4-(propilamino)-2-((2- (piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida (E12) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 23, (2). MS m/z (M+H): 384,3 (5)
[0664]Pelo uso de Intermediários (E10) e (E12), Intermediários (E53) e (E54) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 12, (4).
Figure img0252
(6)
[0665]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, Compostos (6-16) a (6- 19) foram obtidos.
Figure img0253
Figure img0254
[Exemplo 24] [Fórmula 165]
Figure img0255
[0666]A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (160 mg) em tetraidrofurano (14 mL), 2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxilato de etila (E3, 450 mg) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 30 minutos. À mistura reacional, hidreto de lítio alumínio (80 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, acetato de etila e uma solução aquosa do sal Rochell foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e 30 minutos. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 90% acetato de etila em metanol) para obter (2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanol (E13, 212 mg). MS m/z (M+H): 277,2 (2) [Fórmula 166]
Figure img0256
[0667]A uma solução de (2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)metanol (E13, 26 mg) em clorofórmio (2 mL), dióxido de manganês (41 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C por 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, então a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 70 a 40% hexano em acetato de etila) para obter 2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carbaldeído (E14, 26 mg). MS m/z (M+H): 275,1 (3) [Fórmula 167]
Figure img0257
[0668]A uma solução de N-Boc-N-metil-L-alanina (561 mg) em tetraidrofurano (14 mL), cloroformiato de isobutila (362 pL) e N-metilmorfolina (303 piL) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional, 3-benziloxianilina (500 mg) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 70% hexano em acetato de etila) para obter (1-((3- (benzilóxi)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E15, 903 mg). MS m/z (M+H): 385,2 (4) [Fórmula 168]
Figure img0258
[0669]Ao paládio-carbono 10% (100 mg), uma solução de (S)-terc-butil (1- ((3-(benzilóxi)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato (E15, 166 mg) em metanol (4 mL) e tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 horas e 30 minutos sob a atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (1-((3- hidroxifenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E16, 136 mg). MS m/z (M+H): 295,2 (5) [Fórmula 169]
Figure img0259
[0670]A uma solução de (1-((3-hidroxifenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E16, 68 mg), uma solução de (2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanol (E13, 50 mg) e trifenilfosfino (52 mg) em tetraidrofurano (2 mL), uma solução 40% de azodicarboxilato de dietila em tolueno (86 pL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos, e então agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 70 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (1-((3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)metoxi)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E17, 54 mg). MS m/z (M+H): 553,3 (6) [Fórmula 170]
Figure img0260
[0671]A uma solução de (1-((3-aminofenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (B9, 28 mg) e 2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidina-5-carbaldeído (E14, 24 mg) em cloreto de metileno (2 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (28 mg) e ácido acético (50 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 60 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (1- ((3-(((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metil)amino)fenil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E18, 33 mg). MS m/z (M+H): 552,3 (7) [Fórmula 171]
Figure img0261
[0672]A uma solução de (2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)metanol (E13, 20 mg) e 3-nitrotiofenol (17 mg) em tetraidrofurano (1 mL), tributilfosfino (36 pL) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (28 mg) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas e 30 minutos. À mistura reacional, tributilfosfino (36 pL) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (28 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 8 horas e 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 88 a 40% hexano em acetato de etila) para obter N2-(3- f luorfenil)-5-(((3-nitrofenil)tio)metil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (E19, 19 mg) como sólido amarelo. MS m/z (M+H): 414,3 (8) [Fórmula 172]
Figure img0262
[0673]A uma solução de N2-(3-f luorfenil)-5-(((3-nitrofenil)tio)metil)-N4- propilpirimidina-2,4-diamina (E19, 160 mg) em etanol (4 mL) e acetato de etila (8 mL), cloreto de estanho (II) (739 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C por 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então água e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5-(((3-aminofenil)tio)metil)-N2-(3- fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (E20). MS m/z (M+H): 384,3 (9) [Fórmula 173]
Figure img0263
[0674]A 5-(((3-aminofenil)tio)metil)-N2-(3-fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4- diamina (E20) obtida acima, N-Boc-N-metil-L-alanina (179 mg), Cloridrato de 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (169 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (119 mg), N,N-dimetilformamida (2,5 mL) e N,N-diisopropiletilamina (299 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 40°C por 11 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 88 a 28% hexano em acetato de etila) para obter (S)-terc-butil (1-((3-(((2- ((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metil)tio)fenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato oleoso (E21,47 mg). MS m/z (M+H): 569,4 (10)
[0675] Na mesma forma como aquela do Exemplo 1 ou Exemplo 14, Compostos (6-20) a (6-22) foram obtidos.
Figure img0264
[Exemplo 25] (1) [Fórmula 174]
Figure img0265
[0676]A uma solução de 2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxilato de etila (E3, 247 mg) em etanol (3 mL) e tetraidrofurano (1,5 mL), 2,0 mol/L hidróxido de sódio aquoso (0,78 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. À mistura reacional, 2,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (0,39 mL) foi adicionado a 50°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foi adicionado a mistura reacional até a mistura se tornar acídico. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter ácido 2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxílico (E22, 130 mg). MS m/z (M+H): 290,1 (2) [Fórmula 175]
Figure img0266
[0677]Ao ácido 2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxílico (E22, 19 mg), cloreto de tionila (2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 2 horas sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então tolueno foi adicionado à mistura. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter cloreto de 2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carbonila (E23) como sólido branco. (3) [Fórmula 176]
Figure img0267
(E23) (E24)
[0678]Ao cloreto de 2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidina-5- carbonila (E23) obtido acima e 2-amino-5-nitrofenol (15 mg), 1,4-dioxano (1,5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, o recipiente de reação foi selado, e então pelo uso de um sistema de reação de microondas, a mistura foi agitada a 210°C por 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 88 a 20% hexano em acetato de etila) para obter 2-((3-fluorfenil)amino)-N- (2-hidróxi-4-nitrofenil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida (E24, 11 mg) como sólido amarelo. MS m/z (M+H): 427,3 (4) [Fórmula 177]
Figure img0268
[0679]À 2-((3-fluorfenil)amino)-N-(2-hidróxi-4-nitrofenil)-4- (propilamino)pirimidina-5-carboxamida (E24, 11 mg) e ácido p-toluenosulfônico monoidratado (15 mg), xileno (1,5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 155°C por 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 80% acetato de etila em metanol). À matéria sólida obtida, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, acetato de etila foi adicionado, e a matéria sólida foi tomada por filtração para obter N2-(3-fluorfenil)-5-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)-N4-propilpirimidina- 2,4-diamina (E25) como sólido amarelo. MS m/z (M+H): 409,3 (5) [Fórmula 178]
Figure img0269
[0680]A uma solução de N2-(3-fluorfenil)-5-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)-N4- propilpirimidina-2,4-diamina (E25) obtida acima em etanol (1,5 mL) e acetato de etila (1,5 mL), cloreto de estanho (II) (49 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C por 50 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro para obter 5-(6-aminobenzo[d]oxazol-2-il)-N2-(3-fluorfenil)-N4- propilpirimidina-2,4-diamina (E26). (6) [Fórmula 179]
Figure img0270
[0681]Pelo uso de 5-(6-aminobenzo[d]oxazol-2-il)-N2-(3-fluorfenil)-N4- propilpirimidina-2,4-diamina (E26), (1 -((2-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)benzo[d]oxazol-6-il)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E55) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 1, (5). (7) [Fórmula 180]
Figure img0271
[0682]Pelo uso de (1-((2-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)benzo[d]oxazol-6-il)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (E55), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((2-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)benzo[d]oxazol-6-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida (6-23) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 1, (6) e Exemplo 1, (8). 1H-RMN (CDCh) δ: 9,00-8,93 (2H, m), 8,79 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=2,0Hz), 7,88 (1H, d, J=10,6Hz), 7,54 (1H, d, J=8,6Hz), 7,27-7,13 (4H, m), 7,02 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,74 (1H, td, J=7,9, 2,0Hz), 6,45 (1H, d, J=15,2Hz), 5,40-5,26 (1H, m), 3,71-3,61 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J=5,9, 1,3Hz), 3,05 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,88- 1,75 (2H, m), 1,46 (3H, d, J=6,6Hz), 1,09 (3H, t, J=7,6Hz) [Exemplo 35] (1) [Fórmula 181]
Figure img0272
[0683]A uma solução de 2,4-dicloro-5-iodopirimidina (5,77 g) sintetizada de acordo com o método descrito em W02008/155140A1 e N,N-diisopropiletilamina (7,86 mL) em tetraidrofurano (83 mL), propilamina (3,55 mL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionadas. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavada sucessivamente com 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso, água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 2-cloro-5-iodo-N-propilpirimidin-4-amina oleosa (F1,6,44 g). MS m/z (M+H): 298,3 (2) [Fórmula 182]
Figure img0273
[0684]A uma solução de 2-cloro-5-iodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 596 mg) e 3-fluoraniline (1,11 g) em N-metilpirrolidona (10 mL), ácido (1S)-(+)-10- camforsulfônico (2,32 g) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 40 a 50°C por 6 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter N2-(3-fluorfenil)-5-iodo-N4- propilpirimidina-2,4-diamina (F2, 685 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 373,0 (3) [Fórmula 183]
Figure img0274
[0685]A uma solução de N2-(3-fluorfenil)-5-iodo-N4-propilpirimidina-2,4- diamina (F2, 2,50 g), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (472 mg) e iodeto de cobre (I) (256 mg) em N,N-dimetilformamida (60 mL), trietilamina (4,7 mL) e N-(4- pentinil)ftalimida (2,15 g) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionadas. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavada sucessivamente com água, cloreto de amónio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, hexano e acetato de etila foram adicionados. A matéria sólida foi tomada por filtração, e seca sob pressão reduzida para obter 2-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 - il)isoindolina-1,3-diona (F3, 1,44 g) como sólido amarelo. MS m/z (M+H): 458,8 (4) [Fórmula 184]
Figure img0275
[0686]A uma solução de 2-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolina-1,3-diona (F3, 2,51 g) em tetraidrofurano (20 mL) e etanol (10 mL), hidrazina monoidratada (5,1 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 10 minutos sob refluxo por aquecimento. À mistura reacional, etanol (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e 20 minutos. À mistura reacional, éter diisopropílico foi adicionado, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e então água foi adicionada ao filtrado. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N2-(3- fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (F4, 1,10 g) como sólido branco. MS m/z (M+H): 328,2 (5) [Fórmula 185]
Figure img0276
[0687]A uma solução de 5-(5-ami no-1 -pentin-1 -il)-N2-(3-fluorfenil)-N4- propilpirimidina-2,4-diamina (F4, 91 mg), N-Boc-N-metil-L-alanina (113 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (107 mg) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (75 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL), N,N- diisopropiletilamina (194 pL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas e 20 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 75 a 25% hexano em acetato de etila) para obter (1-((5-(2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila oleoso (F5, 103 mg). MS m/z (M+H): 513,3 (6) [Fórmula 186]
Figure img0277
[0688]A uma solução de (1-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (F5, 103 mg) em 1,4-dioxano (2 mL), uma solução 4,0 mol/L de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi lavada com acetato de etila, e então seca sob pressão reduzida para obter diCloridrato de (S)-N-(5-(2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)-2- (metilamino)propanamida (F6) (94 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 413,2 (7) [Fórmula 187]
Figure img0278
[0689]A uma solução de cloridrato de ácido 4-dimetilaminocrotônico (307 mg) em N,N-dimetilformamida (9 mL), N-metilmorfolina (682 piL) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. Então, cloroformiato de isobutila (204 pL) foi adicionado à mistura sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 minutos. À mistura reacional, dicloridrato de (S)-N-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1-il)-2-(metilamino)propanamida (F6) (300 mg) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 30 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 gotas) foi adicionado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 100 a 90% acetato de etila em metanol) para obter (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida (7-1,208 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,96 (1H, s), 7,82 (1H, dt, J=11,9, 2,3Hz), 7,26-7,16 (1H, m), 7,11-7,06 (1H, m), 7,08-7,04 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J=7,9, 2,3Hz), 6,59-6,48 (1H, m), 6,42 (1H, d, J=15,2Hz), 6,31-6,22 (1H, m), 5,18 (1H, q, J=7,3Hz), 3,55-3,47 (2H, m), 3,49-3,39 (2H, m), 3,10 (2H, d, J=5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,81-1,69 (2H, m), 1,71-1,64 (2H, m), 1,36 (3H, d, J=7,3Hz), 1,01 (3H, t, J=7,9Hz) [Exemplo 36] (1) [Fórmula 188]
Figure img0279
(F7)
[0690]A uma solução de ciclobutanol (117 pL) em tetraidrofurano (2 mL), terc-butoxipotássio (100 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente (Mistura Reacional A).
[0691]A uma solução de 2,4-dicloro-5-iodopirimidina (205 mg) em N,N- dimetilformamida (2 mL), Mistura Reacional A mencionada acima foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 2-cloro-4-ciclobutóxi-5-iodopirimidina (F7). MS m/z (M+H): 311,0 (2) [Fórmula 189]
Figure img0280
[0692]A uma solução de álcool 2-etinilbenzílico (1,00 g), ftalimida (2,20 g) e trifenilfosfino (3,96 g) em tetraidrofurano (30 mL), uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (1,9 mol/L) em tolueno (7,9 mL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 96 a 66% hexano em acetato de etila) para obter 2-(2- etinilbenzil)isoindolina-1,3-diona (F8, 1,44 g) como sólido laranja pálido. MS m/z (M+H): 262,2 (3) [Fórmula 190]
Figure img0281
[0693]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (3) a (6), dicloridrato de (S)-N-(2-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-2- (metilamino)propanamida (F9) foi obtida de 2-(2-etinilbenzil)isoindolina-1,3-diona (F8). MS m/z (M+H): 461,4 [Fórmula 191]
Figure img0282
[0694]Uma solução de dicloridrato de (S)-N-(2-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-2-(metilamino)propanamida (F9) (50 mg) em metanol (5 mL) foi preparado, e hidrogenação foi feita em temperatura ambiente e uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto em um grupo reator de hidrogenação de tipo de fluxo com um cartucho paládio-carbono 10%. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter dicloridrato de (S)-N-(2-(2-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etil)benzil)-2-(metilamino)propanamida (F10) (43 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 465,4 (5) [Fórmula 192]
Figure img0283
[0695]A uma solução de 3-vinilanilina (19 piL), N2-(3-fluorfenil)-5-iodo-N4- propilpirimidina-2,4-diamina (F2, 51 mg) e acetato de paládio (II) (3 mg) em acetonitrila (1,5 mL), trietilamina (68 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, e então agitada a 80°C por 14 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 50% hexano em acetato de etila) para obter (E)-5-(3-aminostiril)-N2-(3-fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (F11, 14 mg). MS m/z (M+H): 364,3 (6) [Fórmula 193]
Figure img0284
[0696]A uma solução de 3,3-dimetil-4-pentin-1 -ol (6,3 g) sintetizado de acordo com o método descrito em Chemistry A European Journal, 2005, 11, pp.308- 320, trifenilfosfino (29,4 g), e ftalimida (16,5 g) em tetraidrofurano (200 mL), uma solução 2,2 mol/L de azodicarboxilato de dietila em tolueno (51 mL) foi adicionada gota a gota sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, acetato de etila foi adicionado, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 2- (3,3-dimetil-4-pentin-1 -il)isoindolina-1,3-diona (F12, 7,1 g) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 242,1 (7) [Fórmula 194]
Figure img0285
[0697]A uma solução 2-(2-metil-3-butin-2-il)malonato de dietila sintetizado de acordo com o método descrito em Chemistry A European Journal, 2005, 11, pp.308- 320 (3,3 g), N2-(3-fluorfenil)-5-iodo-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (F2, 868 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (161 mg) e iodeto de cobre (I) (88 mg) em N,N-dimetilformamida (15 mL), trietilamina (1,6 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e 30 minutos. À mistura reacional, tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (132 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 40 minutos. À mistura reacional, acetato de etila e cloreto de amónio saturado aquoso foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com cloreto de amónio saturado aquoso, água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 94 a 64% hexano em acetato de etila) para obter 2-(4-(2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-2-metil-3-butyn-2-il)malonato de dietila (F13, 803 mg) como sólido amarelo. MS m/z (M+H): 471,4 (8) [Fórmula 195]
Figure img0286
[0698]A 2-(4-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-2-metil-3- butin-2-il)malonato de dietila (F13, 400 mg) e brometo de sódio (437 mg), água (140 pL) e sulfóxido de dimetila (10 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, o recipiente de reação foi selado, e então pelo uso de um sistema de reação de microondas, a mistura foi agitada a 190°C por 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 94 a 64% hexano em acetato de etila) para obter 5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentinoato de etila (F14, 64 mg). MS m/z (M+H): 399,4 (9) [Fórmula 196]
Figure img0287
[0699]A uma solução de 5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)-3,3-dimetil-4-pentinoato de etila (F14, 120 mg) em tetraidrofurano (4 mL), hidreto de lítio alumínio (114 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos, e então agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A Mistura Reacional foi arrefecida em gelo, e então cloreto de sódio saturado aquoso foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. À mistura reacional, acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 88 a 28% hexano em acetato de etila) para obter 5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4- pentin-1-ol (F15, 75 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 357,3 (10) [Fórmula 197]
Figure img0288
[0700]A uma solução de 5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)-3,3-dimetil-4-pentin-1-ol (F15, 75 mg), ftalimida (93 mg) e trifenilfosfino (165 mg) em tetraidrofurano (3,5 mL), uma 1,9 mol/L de solução de azodicarboxilato de diisopropila em tolueno (332 pL) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 92 a 52% hexano em acetato de etila) para obter 2-(5-(2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentin-1 -il)isoindolina-1,3- diona (F16, 129 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 486,4 (11) [Fórmula 198]
Figure img0289
[0701]A uma solução de 2-cloro-5-iodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 46,3 mg) em tetraidrofurano (0,5 mL), 9,8 mol/L de uma solução de metilamina em metanol (0,5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, o recipiente de reação foi selado, e então pelo uso de um sistema de reação de microondas, a mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 40 a 27% hexano em acetato de etila) para obter 5-iodo-N2-metil-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (F222, 32,4 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 293,1 (12)
[0702]Pelo uso de 2,4-dicloro-5-iodopirimidina, Intermediários (F17) a (F22) e Intermediários (F176) a (F186) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (1) ou Exemplo 36, (1).
[0703][Tabela 59]
Figure img0290
Figure img0291
Figure img0292
Figure img0293
(13)
[0704]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (2) ou Exemplo 36, (11), Intermediários (F23) a (F39), Intermediários (F187) a (F234), e Intermediários (F327) foram obtidos.
Figure img0294
Figure img0295
Figure img0296
Figure img0297
Figure img0298
Figure img0299
Figure img0300
Figure img0301
Figure img0302
Figure img0303
Figure img0304
Figure img0305
Figure img0306
(14)
[0705]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (3), Intermediários (F40) a (F56) e Intermediários (F235) a (F241) foram obtidos.
Figure img0307
Figure img0308
Figure img0309
Figure img0310
Figure img0311
(15)
[0706]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (4), Intermediários (F57) a (F73), Intermediários (F242) a (F248), e Intermediários (F328) foram obtidos.
Figure img0312
Figure img0313
Figure img0314
Figure img0315
Figure img0316
Figure img0317
(16) [Fórmula 199]
Figure img0318
[0707]Pelo uso de 4-((5-(5-amino-1 -pentin-1 -il)-4-(propilamino)pirimidin-2- il)amino)benzamida (F57), (2-((5-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propi lami no)pi ri midi n-5-i l)-4-penti n-1 -il)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (F74) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (5). (17) [Fórmula 200]
Figure img0319
[0708]Pelo uso de (2-((5-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propi lami no) pi ri m idi n-5-il)-4-penti n-1 -il)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (F74), dicloridrato de 4-((5-(5-(2-aminoactamido)-1 -pentin-1 -il)-4- (propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (F75) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6). (18) [Fórmula 201]
Figure img0320
[0709]Uma solução misturada de dicloridrato de 4-((5-(5-(2-aminoactamido)- 1 -pentin-1 -il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (F75) (100 mg) em metanol (60 mL) e ácido acético (4 mL) foi preparada, e hidrogenação foi feita em temperatura ambiente e a taxa de fluxo de 1 mL/minuto em um grupo reator de hidrogenação tipo fluxo com um cartucho paládio-carbono 10%. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter dicloridrato de 4-((5-(5-(2- aminoactamido)pentil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (F76) (90 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 414,3 (19) [Fórmula 202]
Figure img0321
[0710]Pelo uso de ((1 S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)carbamato de terc-butila (F56), dicloridrato de 4-((5-(((1 S,3R)-3-aminocicloexil)etinil)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-2- il)amino)benzonitrila (F77) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6). (20)
[0711]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (5), Intermediários (F78) a (F126), Intermediários (F249) a (F287), Intermediários (F329) e (F330) foram obtidos.
Figure img0322
Figure img0323
Figure img0324
Figure img0325
Figure img0326
Figure img0327
Figure img0328
Figure img0329
Figure img0330
Figure img0331
Figure img0332
Figure img0333
Figure img0334
Figure img0335
Figure img0336
Figure img0337
Figure img0338
Figure img0339
Figure img0340
(21)
[0712]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6), Intermediários (F127) a (F175), Intermediários (F288) a (F326), Intermediários (F331) e (F332) foram obtidos.
Figure img0341
Figure img0342
Figure img0343
Figure img0344
Figure img0345
Figure img0346
Figure img0347
Figure img0348
Figure img0349
Figure img0350
Figure img0351
Figure img0352
Figure img0353
Figure img0354
Figure img0355
Figure img0356
Figure img0357
Figure img0358
[Ta smplo 37]
[0713] Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, Compostos (7-2) a (7- btidos.
Figure img0359
Figure img0360
Figure img0361
Figure img0362
Figure img0363
Figure img0364
Figure img0365
Figure img0366
Figure img0367
Figure img0368
Figure img0369
Figure img0370
Figure img0371
Figure img0372
Figure img0373
Figure img0374
Figure img0375
Figure img0376
Figure img0377
Figure img0378
Figure img0379
Figure img0380
Figure img0381
Figure img0382
Figure img0383
Figure img0384
Figure img0385
Figure img0386
Figure img0387
Figure img0388
Figure img0389
Figure img0390
Figure img0391
Figure img0392
Figure img0393
Figure img0394
Figure img0395
Figure img0396
Figure img0397
Figure img0398
Figure img0399
Figure img0400
Figure img0401
[Exemplo 38] (1) [Fórmula 203]
Figure img0402
[0714]À N-Boc-N-metil-L-alanina (2,03 g), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (3,81 g) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,70 g), N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas, À mistura reacional, N,N- diisopropiletilamina (5,2 mL) e 3-etinilanilina (1,17 g) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 30 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 80 a 50% hexano em acetato de etila) para obter (S)-terc-butil (1-((3-etinilfenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato (G1, 626 mg) como sólido branco. 1H-RMN (DMSO-dε) δ: 10,04-9,86 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=7,3Hz), 7,32 (1H, t, J=7,9Hz), 7,15 (1H, d, J=7,9Hz), 4,70-4,30 (1H, m), 4,18 (1H, s), 2,85 (3H, s), 1,46-1,26 (12H, m) (2) [Fórmula 204]
Figure img0403
[0715]À N2-(3-fluorfenil)-5-iodo-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (F2, 186 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (35 mg) e iodeto de cobre (I) (19 mg), N,N- dimetilformamida (5 mL), trietilamina (348 pL), e (1-((3-etinilfenil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (G1, 166 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 20 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 80 a 35% hexano em acetato de etila) para obter (1-((3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila oleoso (G2, 265 mg). MS m/z (M+H): 547,2 (3) [Fórmula 205]
Figure img0404
[0716]A uma solução de (1-((3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (G2, 265 mg) em 1,4-dioxano (4 mL), uma solução 4,0 mol/L de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi recristalizada a partir de um solvente misturado de acetato de etila e metanol para obter (S)-N-(3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamida (G3, 105 mg). MS m/z (M+H): 447,2 (4) [Fórmula 206]
Figure img0405
[0717]À (S)-N-(3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamida (G3, 67 mg), cloridrato de ácido 4- dimetilaminocrotônico (50 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (58 mg), N,N-dimetilformamida (1,5 mL) e N,N- diisopropiletilamina (105 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 13 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 100 a 94% acetato de etila em metanol). A matéria sólida obtida foi lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((3-((2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N- metil-2-butenamida (8-1,50 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,84 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,82 (1H, dt, J=12,1, 2,1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,46 (1H, d, J=8,6Hz), 7,32-7,18 (4H, m), 7,11 (1H, d, J=9,2Hz), 7,00 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,70 (1H, td, J=8,3, 2,2Hz), 6,44 (1H, d, J=15,2Hz), 5,62 (1H, brs), 5,30 (1H, q, J=7,0Hz), 3,56-3,48 (2H, m), 3,12 (2H, d, J=5,9Hz), 3,03 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,76-1,72 (2H, m), 1,44 (3H, d, J=7,3Hz), 1,04 (3H, t, J=7,6Hz) (5)
[0718]Pelo uso de ácido 4-pentinóico, Intermediários (G52) a (G54) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 38, (1).
Figure img0406
(6) [Fórmula 207]
Figure img0407
[0719]À 2-amino-6-etinilpiridina (G55, 203 mg) sintetizada de acordo com 0 método descrito em WO2012/052451A1, N-Boc-N-metil-L-alanina (524 mg), e hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (1,31 g), N,N- diisopropiletilamina (1,2 mL) e N,N-dimetilformamida (4,5 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 45°C por 12 horas. A mistura reacional foi arrefecida em gelo, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter (1-((6-etinilpiridin-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (G56, 180 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 304,3 [Exemplo 39] (1) [Fórmula 208]
Figure img0408
[0720]A uma solução de N-Boc-glicina (129 mg) em tetraidrofurano (3.5 mL), cloroformiate de isobutila (97 piL) e N-metilmorfolina (81 piL) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional, 4-iodobenzeno-1,2-diamina (200 mg) sintetizada de acordo com o método descrito em W02010/065668A1 foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e então ácido acético (3,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70°C por 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 80 a 0% hexano em acetato de etila) para obter ((6- iodo-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butila (G4, 216 mg). MS m/z (M+H): 374,0 (2) [Fórmula 209]
Figure img0409
[0721]A uma suspensão de ((6-iodo-1 H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)carbamato de terc-butila (G4, 216 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (40 mg) e iodeto de cobre (I) (22 mg) em tetraidrofurano (2 mL), trietilamina (243 pL) e trimetilsililacetileno (96 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 70 a 0% hexano em acetato de etila) para obter ((6-((trimetilsilil)etinil)-1 H- benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butila (G5, 82 mg). MS m/z (M+H): 344,1 (3) [Fórmula 210]
Figure img0410
[0722]Ao ((6-((trimetilsilil)etinil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butila (G5, 82 mg) e carbonato de potássio (99 mg), metanol (1 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 80 a 30% hexano em acetato de etila) para obter ((6-etinil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butila (G6, 62 mg). MS m/z (M+H): 272,1 (4) [Fórmula 211]
Figure img0411
[0723]A uma solução de 4-pentinal (631 mg) sintetizado de acordo com o método descrito em US4877779A1 e (2-amino-2-metilpropil)carbamato de terc-butila (328 mg) em cloreto de metileno (10 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (921 mg) e ácido acético (99 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 80% acetato de etila em metanol) para obter (2-metil-2-((4-pentin-1- il)amino)propil)carbamato de terc-butila (G7, 172 mg). MS m/z (M+H): 255,5 (5) [Fórmula 212]
Figure img0412
[0724]A uma suspensão de (2-amino-2-metilpropil)carbamato de terc-butila (1,98 g) e sulfato de sódio anidro (3,00 g) em tolueno (5 mL), benzaldeído (1,07 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 11 horas sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2- (benzilidenoamino)-2-metilpropil)carbamato de (E)-terc-butila (G8). MS m/z (M+H): 277,3 (6) [Fórmula 213]
Figure img0413
[0725]A uma solução de (2-(benzilidenoamino)-2-metilpropil)carbamato de (E)-terc-butila (G8) obtidos acima em N,N-dimetilformamida (20 mL), iodometano (1,96 mL) e hidreto de sódio (60% p, 1,26 g) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional, iodometano (1,00 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2-(benzilidenoamino)-2- metilpropil)(metil)carbamato de (E)-terc-butila (G9, 3,17 g). (7) [Fórmula 214]
Figure img0414
[0726]A uma solução de (2-(benzilidenoamino)-2- metilpropil)(metil)carbamato de (E)-terc-butila (G9, 3,17 g) em tetraidrofurano (25 mL), ácido cítrico aquoso 5% (25 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica e o extrato foram combinados, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (2-amino-2-metilpropil)(metil)carbamato de terc-butila (G10, 506 mg). MS m/z (M+H): 203,2 (8) [Fórmula 215]
Figure img0415
[0727]A uma suspensão d HN'^ θ 4-((5-iodo-4-(propilamino)pirimidin-2- il)amino)benzonitrila (F25, 289 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (53 mg) e iodeto de cobre (I) (28 mg) em N,N-dimetilformamida (4 mL), trietilamina (322 pL), 4-pentin-1-ol (304 mg), e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (88 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, acetato de etila e água foram adicionados, e a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água, cloreto de amónio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90 a 0% hexano em acetato de etila) para obter 4-((5-(5-hidróxi-1 -pentin-1 -il)-4-(propilamino)pirimidin-2- il)amino)benzonitrila (G11, 195 mg). MS m/z (M+H): 336,3 (9) [Fórmula 216]
Figure img0416
[0728]A uma solução de 4-((5-(5-hidróxi-1-pentin-1-il)-4- (propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (G11, 124 mg) em cloreto de metileno (4 mL), 1,1,1 -triacetóxi-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (313 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, acetato de etila e tiossulfato de sódio aquoso 10%foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4-((5-(5-oxo-1-pentin-1-il)-4- (propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (G12, 300 mg). MS m/z (M+H): 334,3 (10) [Fórmula 217]
Figure img0417
[0729]A uma solução de 4-((5-(5-oxo-1 -pentin-1 -il)-4-(propilamino)pirimidin- 2-il)amino)benzonitrila (G12, 300 mg) e (2-amino-2-metilpropil)(metil)carbamato de terc-butila (G10, 112 mg) em cloreto de metileno (4 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (195 mg) e ácido acético (21 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 80% acetato de etila em metanol) para obter (2-((5-(2-((4- cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2- metilpropil)(metil)carbamato de terc-butila (G13, 80 mg). MS m/z (M+H): 520,5 (11) [Fórmula 218]
Figure img0418
[0730]A uma solução de ácido 4-cianotetraidro-2H-pirano-4-carboxílico (1,69 g) sintetizada de acordo com o método descrito em Journal of the American Chemical Society, 1942, vol. 64, p.1672 em tetraidrofurano (20 mL) e terc-butanol (80 mL), difenilfosfonil azida (2.32 mL) and trietilamina (1.51 mL) foram adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C for 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (4-cianotetraidro-2H-piran-4- il)carbamato de terc-butila (G14, 1,38 g). MS m/z (M+H): 227,2 (12) [Fórmula 219]
Figure img0419
[0731]A uma suspensão de (4-cianotetraidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butila (G14, 210 mg) e cloreto de cobalto (II) (241 mg) em metanol (9 mL), boroidrato de sódio (175 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, cloreto de cobalto (II) (241 mg) e boroidrato de sódio (175 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidróxido de sódio aquoso 1,0 mol/L foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (4-(aminometil)tetraidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butila (G15, 195 mg). (13) [Fórmula 220]
Figure img0420
[0732]A uma suspensão de (4-(aminometil)tetraidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butila (G15, 195 mg) e carbonato de sódio (449 mg) em acetona (5 mL) e água (2 mL), cloreto de benziloxicarbonila (241 pL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, acetato de etila e cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (4-(((benziloxicarbonil)amino)metil)tetraidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butila (G16, 141 mg). MS m/z (M+H): 365,3 (14) [Fórmula 221]
Figure img0421
[0733]A uma solução de (4-(((benziloxicarbonil)amino)metil)tetraidro-2H- piran-4-il)carbamato de terc-butila (G16, 141 mg) em cloreto de metileno (2 mL), ácido trifluoracético (2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ((4-aminotetraidro-2H-piran-4- il)metil)carbamato de benzila (G17, 106 mg). MS m/z (M+H): 265,2 (15) [Fórmula 222]
Figure img0422
[0734]A uma solução de ((4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metil)carbamato de benzila (G17, 106 mg) e 4-pentinal (34 mg) em cloreto de metileno (4 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (205 mg) e ácido acético (22 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 0% hexano em acetato de etila) para obter ((4-((4-pentin-1-il)amino)tetraidro-2H-piran-4-il)metil)carbamato de benzila (G18, 74 mg). 1H-RMN (CDCh) õ: 7,38-7,30 (5H, m), 5,10 (2H, s), 3,73-3,64 (4H, m), 3,22 (2H, d), 2,59 (2H, dt), 2,31 (2H, dt), 2,17 (1H, d), 1,69-1,45 (6H, m) (16) [Fórmula 223]
Figure img0423
[0735]A uma solução de 2-ciano-4-metóxi-2-(2-metoxietil)butanoato de metila (1,13 g) sintetizada de acordo com o método descrito em European Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 20, pp.4313-4321 em tetraidrofurano (10 mL), 1,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (20 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 7 horas. À mistura reacional, hexano e metil éter terc-butílico foram adicionados. A camada aquosa foi separada, e acetato de etila e 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ácido 2-ciano-4-metóxi-2-(2- metoxietil)butírico (G19, 957 mg). (17) [Fórmula 224]
Figure img0424
[0736]A uma solução de ácido 2-ciano-4-metóxi-2-(2-metoxietil)butírico (G19, 957 mg) em tetraidrofurano (8 mL) e terc-butanol (32 mL), difenilfosfonil azida (1,63 mL) e trietilamina (1.00 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido, acetato de etila e cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (3-ciano-1,5- dimetoxipentan-3-il)carbamato de terc-butila (G20, 519 mg). MS m/z (M+H): 273,3 (18) [Fórmula 225]
Figure img0425
[0737]A uma suspensão de (3-ciano-1,5-dimetoxipentan-3-il)carbamato de terc-butila (G20, 192 mg) e cloreto de cobalto (II) (183 mg) em metanol (7 mL), boroidrato de sódio (134 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. À mistura reacional, acetato de etila e 1,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (3- (aminometil)-l ,5-dimetoxipentan-3-il)carbamato de terc-butila (G21,275 mg). (19) [Fórmula 226]
Figure img0426
[0738]A uma suspensão de (3-(aminometil)-1,5-dimetoxipentan-3- il)carbamato de terc-butila (G21,275 mg) e hidrogencarbonato de sódio (400 mg) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (4 mL), carbonato de 9-fluorenilmetil succinimidil (261 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas, e então agitado em temperatura ambiente for 1 hora. À mistura reacional, acetato de etila e cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 100 a 30% hexano em acetato de etila) para obter (4-metóxi-2- (2-metoxietil)butano-1,2-diil)dicarbamato de (9H-fluoren-9-il)metil terc-butila (G22, 269 mg).
[0739]1H-RMN (CDCh) δ: 7,77 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,40 (2H, t), 7,31 (2H, t), 4,41-4,35 (2H, m), 4,24 (1H, t), 3,52-3,42 (4H, m), 3,33-3,29 (4H, m), 2,17 (6H, s), 1,43 (9H, s) (20) [Fórmula 227]
Figure img0427
[0740]A uma solução de (4-metóxi-2-(2-metoxietil)butane-1,2 diil)dicarbamato de (9H-fluoren-9-il)metil terc-butila (G22, 269 mg) em cloreto de metileno (2 mL), ácido trifluoracético (2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2-amino-4- metóxi-2-(2-metoxietil)butil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (G23, 186 mg). MS m/z (M+H): 399,4 (21) [Fórmula 228]
Figure img0428
[0741]A uma solução de (2-amino-4-metóxi-2-(2-metoxietil)butil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (G23, 186 mg) e 4-pentinal (42 mg) em cloreto de metileno (5 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (247 mg) e ácido acético (26 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 60 a 0% hexano em acetato de etila) para obter (4-metóxi-2-(2-metoxietil)-2-((4-pentin-1- il)amino)butil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (G24, 102 mg). MS m/z (M+H): 465,4 (22) [Fórmula 229]
Figure img0429
[0742]Uma solução de (S)-4-((5-((3-(2-(metilamino)propanamido)fenil)etinil)- 4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (G25, 47 mg) sintetizada da mesma forma como aquela do Exemplo 38, (1) a (3) em uma mistura de ácido acético (2,5 mL) e metanol (80 mL) foi preparada, e hidrogenação foi feita em temperatura ambiente e a taxa de fluxo de 1 mL/minuto em um grupo reator de hidrogenação tipo fluxo com um cartucho de paládio-carbono 10%. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (S)-4-((5-(3-(2-(metilamino)propanoamido)fenetil)-4- (propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (G26, 38 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 476,2 (23) [Fórmula 230]
Figure img0430
[0743]A uma solução de 3-etinilanilina (100 mg) e N-Boc-2-aminoacetaldeído (407 mg) em acetato de etila (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL), ácido acético (2 drops) e triacetoxiboroidreto de sódio (543 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas e 30 minutos. À mistura reacional, N-Boc-2-aminoacetaldeído (200 mg) e triacetoxiboroidreto de sódio (200 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperature. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 75% hexano/25% acetato de etila) para obter (2-((3- etinilfenil)amino)etil)carbamato de terc-butila (G27). MS m/z (M+H): 261,1 (24) [Fórmula 231]
Figure img0431
[0744]Pelo uso de 2-cloro-5-iodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1), 5-iodo-N4- propil-N2-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidina-2,4-diamina (G28) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 36, (11). (25)
[0745]Na mesma forma como aquela do Exemplo 38, (2), Intermediários (G29) a (G37) e Intermediários (G57) a (G64) foram obtidos.
Figure img0432
Figure img0433
Figure img0434
Figure img0435
(26)
[0746]Na mesma forma como aquela do Exemplo 38, (3), Intermediários (G38) a (G47), Intermediários (G65) a (G72) e Intermediários (G74) foram obtidos.
Figure img0436
Figure img0437
Figure img0438
(27) [Fórmula 232]
Figure img0439
[0747]Pelo uso de N2-(3-fluorfenil)-5-iodo-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (F2), 5-((5-amino-2-fluorfenil)etinil)-N2-(3-fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (G48) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 38, (2). (28) [Fórmula 233]
Figure img0440
[0748]Pelo uso de 5-((5-amino-2-fluorfenil)etinil)-N2-(3-fluorfenil)-N4- propilpirimidina-2,4-diamina (G48), (1 -((4-flúor-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (G49) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 1, (5). (29) [Fórmula 234]
Figure img0441
[0749]Pelo uso de (1-((4-flúor-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (G49), (S)-N-(4-flúor-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamida (G50) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 38, (3). (30) [Fórmula 235]
Figure img0442
[0750]Pelo uso de (S)-N-(4-flúor-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamida (G50), (S)-N-(4- flúor-3-(2-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etil)fenil)-2- (metilamino)propanamida (G51) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 36, (4) ou Exemplo 38, (22). [Exemplo 40] (1)
[0751]Na mesma forma como aquela do Exemplo 1, (7), Exemplo 1, (8) ou Exemplo 35, (7), Compostos (8-2) a (8-23) foram obtidos.
Figure img0443
Figure img0444
Figure img0445
Figure img0446
Figure img0447
Figure img0448
Figure img0449
Figure img0450
Figure img0451
Figure img0452
[Exemplo 41] (1) [Fórmula 236]
Figure img0453
[0752]A uma solução de 2,4-dicloro-5-iodopirimidina (5,00 g) sintetizada de acordo com o método descrito em W02008/155140A1 em tetraidrofurano (50 mL), N,N-diisopropiletilamina (3,49 mL) e pirrolidina (1,65 mL) foram adicionadas sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foi adicionado. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter 2-cloro-5-iodo-4-(pirrolidin-1 -il)pirimidina (H1,4,49 g). MS m/z (M+H): 310,1 (2) [Fórmula 237]
Figure img0454
[0753]A uma suspensão de dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(lI) (1,02 g) e iodeto de cobre (I) (558 mg) em N,N-dimetilformamida (90 mL), trietilamina (10.2 mL), 2-cloro-5-iodo-4-(pirrolidin-1 -il)pirimidina (H1, 4,49 g), e N-(4-pentinil)ftalimida (4,65 g) foram adicionadas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. À mistura reacional, água foi adicionada. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, então seca sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel. A matéria sólida obtida foi lavada com acetato de etila, e então seca sob pressão reduzida para obter 2-(5-(2-cloro-4-(pirrolidin-1 -il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 - il)isoindolina-1,3-diona (H2, 3,66 g). MS m/z (M+H): 395,2 (3) [Fórmula 238]
Figure img0455
[0754]A uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (835 mg) e 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (1,06 g) em 1,4-dioxano (125 mL), 2-(5-(2- cloro-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolina-1,3-diona (H2, 3,60 g), 4- aminobenzonitrila (2,69 g) e carbonato de césio (8,90 g) foram adicionados em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, e uma mistura foi agitada a 90°C por 7 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, água foi adicionada. A matéria sólida foi tomada por filtração, e lavada com água para obter 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)- 1 -pentin-1 -il)-4-(pirrolidin-1 -il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (H3). MS m/z (M+H): 477,3 (4) [Fórmula 239]
Figure img0456
[0755]A uma solução de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4- (pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (H3) obtida acima em tetraidrofurano (80 mL) e etanol (80 mL), hidrazina monoidratada (16 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 98 a 85% acetato de etila em metanol) para obter 4-((5-(5-amino-1 -pentin-1 -il)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)benzonitrila (H4, 2,64 g). MS m/z (M+H): 347,3 (5) [Fórmula 240]
Figure img0457
[0756]A uma solução de 4-((5-(5-amino-1 -pentin-1 -il)-4-(pirrolidin-1- il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (H4, 2,64 g), N-Boc-N-metil-L-alanina (3,10 g), Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,92 g) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (2,06 g) em N,N-dimetilformamida (40 mL), N,N- diisopropiletilamina (3,98 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 30 a 5% hexano em acetato de etila). A matéria sólida obtida foi lavada com um solvente misturado de acetato de etila e hexano, e então seca sob pressão reduzida para obter (1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4- (pirrolidin-1 -il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (H5, 2.39 g) como sólido branco. MS m/z (M+H): 532,5 (6) [Fórmula 241]
Figure img0458
[0757]A uma solução de (1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1- i l)pi ri m idi n-5-i l)-4-penti n-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc- butila (H5, 2,39 g) em 1,4-dioxano (40 mL), uma solução 4,0 mol/L de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi lavada com acetato de etila, e então seca sob pressão reduzida para obter dicloridrato de (S)-N-(5-(2-((4- cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1 -il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)-2- (metilamino)propanamida (H6) (2,36 g) como sólido branco. MS m/z (M-H): 430,4 (7) [Fórmula 242]
Figure img0459
[0758]A uma solução de dicloridrato de (S)-N-(5-(2-((4-cianofenil)amino)-4- (pirrolidin-1 -il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)-2-(metilamino)propanamida (H6) (252 mg) e Cloridrato de ácido 4-dimetilaminocrotônico (331 mg) em N,N-dimetilformamida (8 mL), N-metilmorfolina (660 pL) e cloroformiato de isobutila foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (5 gotas) foi adicionado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 100 a 90% acetato de etila em metanol). A matéria sólida obtida foi lavada com um solvente misturado de acetato de etila e hexano, e então seca sob pressão reduzida para obter (S,E)-N-(1-((5-(2- ((4-cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1 -il )pi ri m idi n-5-i I )-4-penti n-1 -il)amino)-1 -oxopropan- 2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (9-1, 132 mg) como sólido branco. 1H-RMN (CDCh) δ: 8,03 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,6Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6Hz), 7,30 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,57 (1H, brs), 6,42 (1H, d, J=15,2Hz), 5,17 (1H, q, J=7,0Hz), 3,84 (4H, brs), 3,42-3,26 (2H, m), 3,10 (2H, d, J=5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,40 (2H, t, J=6,9Hz), 2,27 (6H, s), 2,00-1,94 (4H, m), 1,78- 1,72 (2H, m), 1,35 (3H, d, J=6,6Hz) [Exemplo 42] (1) [Fórmula 243]
Figure img0460
[0759]Pelo uso de N-metil-propilamina e 4-aminobenzoato de metila, 4-((5- (5-(1,3-dioxoisoi ndol i n-2-i I)-1 -pentin-1 -i l)-4-(meti I (propil)ami no)pi ri m idi n-2- il)amino)benzoato de metila (H7) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 41. MS m/z (M+H): 512,4 (2) [Fórmula 244]
Figure img0461
[0760]A uma solução de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1 -pentin-1 -il)-4- (metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzoato de metila (H7, 634 mg) em tetraidrofurano (6,2 mL), 2,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (3,1 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foi adicionado à mistura reacional até a mistura se tornar acídica. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter ácido 2-((5-(2-((4-carboxifenil)amino)-4- (metil(propil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)carbamoil)benzóico (H8, 526 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 516,4 (3) [Fórmula 245]
Figure img0462
[0761]A uma solução de ácido 2-((5-(2-((4-carboxifenil)amino)-4- (metil(propil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)carbamoil)benzóico (H8, 200 mg) em N,N-dimetilformamida (4 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (297 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (210 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, N,N-diisopropiletilamina (541 pL) and ciclopropilamina (215 pL) foram adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, água foi adicionada. A matéria sólida foi tomada por filtração, e seca sob pressão reduzida para obter sólido branco (218 mg).
[0762]A uma solução de sólido branco (218 mg) obtida acima em etanol (3 mL) e tetraidrofurano (3 mL), hidrazina monoidratada (0.5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e então água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 100 a 88% acetato de etila em metanol) para obter 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4- (metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)-N-ciclopropilbenzamida (H9, 112 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 407,4 [Fórmula 246]
Figure img0463
[0763]Pelo uso de metilamina, 4-((5-(5-amino-1 -pentin-1 -il)-4- (metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)-N-metilbenzamida (H10) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 42, (3). (5)
[0764]Pelo uso de 2,4-dicloro-5-iodopirimidina, Intermediários (H11) a (H14) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 41, (1).
[0765][Tabela 125]
Figure img0464
(6)
[0766]Na mesma forma como aquela do Exemplo 41, (2), Intermediários
Figure img0465
[0767]Na mesma forma como aquela do Exemplo 41, (3), Intermedia1-1 (H25) a (H47) e Intermediários (H126) a (H130) foram obtidos.
Figure img0466
Figure img0467
Figure img0468
Figure img0469
Figure img0470
Figure img0471
(8)
[0768]Na mesma forma como aquela do Exemplo 41, (4), Intermediários (H48) a (H70) e Intermediários (H131) a (H135) foram obtidos.
Figure img0472
Figure img0473
Figure img0474
Figure img0475
Figure img0476
Figure img0477
Figure img0478
(9) /c\ intermediários
[0769]Na mesma forma como aquela do Exemplo 41, (□)> 111 (H71) a (H97) e Intermediários (H136) a (H146) foram obtidos.
Figure img0479
Figure img0480
Figure img0481
Figure img0482
Figure img0483
Figure img0484
Figure img0485
(10)
[0770]Na mesma forma como aquela do Exemplo 41, (6), Intermediários (H98) a (H124) e Intermediários (H147) a (H157) foram obtidos.
Figure img0486
Figure img0487
Figure img0488
Figure img0489
Figure img0490
Figure img0491
Figure img0492
[Exemplo 43]
[0771]Na mesma forma como aquela do Exemplo 41, Compostos (9-2) a (9- 40) foram obtidos.
Figure img0493
Figure img0494
Figure img0495
Figure img0496
Figure img0497
Figure img0498
Figure img0499
Figure img0500
Figure img0501
Figure img0502
Figure img0503
Figure img0504
Figure img0505
Figure img0506
Figure img0507
Figure img0508
Figure img0509
Figure img0510
Figure img0511
[Exemplo 44] (1) [Fórmula 247]
Figure img0512
[0772]A uma solução de álcool benzilico (10,4 mL) em tetraidrofurano (100 mL), terc-butoxipotássio (6,2 g) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio com arrefecimento, e a mistura foi agitada por 40 minutos sob refluxo por aquecimento (Mistura Reacional A).
[0773]A uma solução de 2,4-dicloro-5-iodopirimidina (13,7 g) sintetizada de acordo com o método descrito em W02008/155140A1 em N,N-dimetilformamida (100 mL), Mistura Reacional A mencionada acima foi adicionada gota a gota em uma temperature abaixo de 10°C, e a mistura foi agitada por 2 horas sob arrefecimento. À mistura reacional, água (800 mL) foi adicionada. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então recristalizada a partir de acetonitrila, e seca sob pressão reduzida para obter 4-(benzilóxi)-2-cloro-5- iodopirimidina (J1, 10,3 g) como sólido branco. MS m/z (M+H): 347,0 (2) [Fórmula 248]
Figure img0513
[0774]A uma solução de 4-(benzilóxi)-2-cloro-5-iodopirimidina (J1, 158 mg) em N-metilpirrolidona (2,5 mL), 3-fluoranilina (66 pL) e ácido (1S)-(+)-10- camforsulfônico (159 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas, e então agitada a 80°C por 7 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 4-(benzilóxi)-N-(3-fluorfenil)-5-iodopirimidin-2-amina (J2, 60 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 422,0 (3) [Fórmula 249]
Figure img0514
[0775]A uma solução de 4-(benzilóxi)-N-(3-fluorfenil)-5-iodopirimidin-2-amina (J2, 60 mg) e N-(4-pentinil)ftalimida (76 mg) em N,N-dimetilformamida (500 pL), trietilamina (98 pL), iodeto de cobre (I) (14 mg) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (10 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, acetato de etila e água foram adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 2-(5-(4- (benzilóxi)-2-((3-f Iuorfenil)ami no)pi ri midi n-5-il)-4-penti n-1 -il)isoindoli na-1,3-diona (J3, 69 mg) como sólido verde claro. MS m/z (M+H): 507,2 (4) [Fórmula 250]
Figure img0515
[0776]A 2-(5-(4-(benzilóxi)-2-((3-fluorfenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 - il)isoindolina-1,3-diona (J3, 69 mg), ácido trifluoracético (1 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por uma noite na mesma temperatura. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi lavada com éter diisopropílico, e então seca sob pressão reduzida para obter 2-(5-(2-((3- fluorfenil)amino)-4-hidroxipirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)isoindolina-1,3-diona (J4, 62 mg) como sólido rosa claro. MS m/z (M+H): 417,1 (5) [Fórmula 251]
Figure img0516
[0777]À 2-(5-(2-((3-f luorfenil)amino)-4-hidroxipirimidin-5-il)-4-pentin-1 - il)isoindolina-1,3-diona (J4, 36 mg), oxicloreto de fósforo (1 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 45 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então vertida em gelo, e então acetato de etila foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtidafoi lavada com éter diisopropílico, e então seca sob pressão reduzida para obter 2-(5-(4-cloro-2-((3- fluorfenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolina-1,3-diona (J5, 21 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 435,1 (6) [Fórmula 252]
Figure img0517
[0778]A uma solução de 2-(5-(4-cloro-2-((3-fluorfenil)amino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)isoindolina-1,3-diona (J5, 124 mg) em 1,4-dioxano (2 mL), trietilamina (119 pL) e 3-metoxipropilamina (88 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por uma noite a 50°C em um tudo selado. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 2- (5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)isoindolina-1,3-diona (J6, 90 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 488,2 (7) [Fórmula 253]
Figure img0518
[0779]A uma solução de 2-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-((3- metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolina-1,3-diona (J6, 90 mg) em tetraidrofurano (1 mL) e etanol (0,5 mL), hidrazina monoidratada (100 piL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e então 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foi adicionado à mistura reacional até a mistura se tornar acídica. A camada aquosa foi separada, 3,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso foi adicionado até a mistura se tornar básica, e a Mistura Reacional foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5-(5- amino-1 -pentin-1 -il)-N2-(3-fluorfenil)-N4-(3-metoxipropil)pirimidina-2,4-diamina (J7, 55 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 358,2 (8) [Fórmula 254]
Figure img0519
[0780]A uma solução de 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N2-(3-fluorfenil)-N4-(3- metoxipropil)pirimidina-2,4-diamina (J7, 55 mg), N-Boc-N-metil-L-alanina (63 mg), cloridrato de 1 -θtil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (59 mg) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (42 mg) em N,N-dimetilformamida (700 piL), N,N- diisopropiletilamina (108 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter (1-((5-(2-((3- fluorfenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (J8, 84 mg). MS m/z (M+H): 543,1 (9) [Fórmula 255]
Figure img0520
[0781]Ao (1 -((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5- il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (J8, 81 mg), 4,0 mol/L de uma solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi lavada com éter diisopropílico, e então seca sob pressão reduzida para obter dicloridrato de (S)-N-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-((3- metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)-2-(metilamino)propanamida (J9) (55 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 443,3 (10) [Fórmula 256]
Figure img0521
[0782]A uma solução de cloridrato de ácido 4-dimetilaminocrotônico (61 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL), N-metilmorfolina (135 pL) e cloroformiato de isobutila (40 piL) foram adicionados sob arrefecimento, então dicloridrato de (S)-N-(5- (2-((3-fluorfenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2- (metilamino)propanamida (J9) (55 mg) foi ainda adicionado, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 gotas) foi adicionado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica para obter (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- ((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida (10-1,45 mg).
[0783]1H-RMN (CDCh) δ: 7,96 (1H, s), 7,79 (1H, dt, J=12,1, 2,1 Hz), 7,26- 7,15 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J=8,1,2,1 Hz), 7,05 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J=8,1, 2,1 Hz), 6,60-6,50 (1H, m), 6,50-6,36 (2H, m), 5,18 (1H, q, J=7,3Hz), 3,64 (2H, q, J=6,4Hz), 3,53 (2H, t, J=6,3Hz), 3,42 (2H, q, J=6,4Hz), 3,35 (3H, s), 3,10 (2H, dd, J=5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=6,6Hz), 2,26 (6H, s), 2,01 -1,93 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 1,36 (3H, d, J=7,3Hz) [Exemplo 45] (1) [Fórmula 257]
Figure img0522
[0784]A uma solução de 4-(benzilóxi)-2-cloro-5-iodopirimidina (J1, 2.02 g) e 4-aminobenzamida (3,97 g) em N-metilpirrolidona (20 mL), ácido (1S)-(+)-10- camforsulfônico (6,76 g) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C por 9 horas. A Mistura Reacional foi arrefecida em gelo, e então vertida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com um solvente misturado de acetato de etila e metanol, e então seca sob pressão reduzida para obter 4-((4-(benzilóxi)-5- iodopirimidin-2-il)amino)benzamida (J10, 3,05 g) como sólido branco. MS m/z (M+H): 447,2 (2) [Fórmula 258]
Figure img0523
[0785]A 4-((4-(benzilóxi)-5-iodopirimidin-2-il)amino)benzamida (J10, 2,84 g), ácido trifluoracético (25 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 40 a 50°C por 8 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi lavada com um solvente misturado de éter diisopropílico e clorofórmio, e então seca sob pressão reduzida para obter 4-((4-hidróxi-5-iodopirimidin-2- il)amino)benzamida (J11, 1,35 g) como sólido marrom claro. MS m/z (M+H): 357,1 (3) [Fórmula 259]
Figure img0524
[0786]A 4-((4-hidróxi-5-iodopirimidin-2-il)amino)benzamida (J11, 1,35 g), oxicloreto de fósforo (14 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 90°C por 1 hora e 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então vertida em gelo, e então acetato de etila foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi lavada com um solvente misturado de éter diisopropílico e clorofórmio, e então seca sob pressão reduzida para obter 4-((4- cloro-5-iodopirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J12, 764 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 357,0 (4) [Fórmula 260]
Figure img0525
[0787]A uma solução de 4-((4-cloro-5-iodopirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J12, 53 mg) e N-(4-pentinil)ftalimida (47 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL), trietilamina (103 pL), iodeto de cobre (I) (14 mg), e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (10 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por uma noite na mesma temperatura. À mistura reacional, acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi lavada com clorofórmio, e então seca sob pressão reduzida para obter 4-((4-cloro-5-(5-(1,3-dioxoisoi ndol i n-2-i I)-1 -pentin-1 -il )pi ri midi n-2- il)amino)benzonitrila (J13, 44 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 442,2 (5) [Fórmula 261]
Figure img0526
[0788]A uma solução de 4-((4-cloro-5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1 -pentin-1 - il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J13, 41 mg) em 1,4-dioxano (1,5 mL), 4- fluoranilina (79 pL) e trietilamina (115 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 95°C por 2 horas em um tubo selado. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi lavada com um solvente misturado de clorofórmio e metanol, e então seca sob pressão reduzida para obter 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-((4- fluorfenil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J14, 32 mg) como sólido verde claro. MS m/z (M+H): 517,3 (6) [Fórmula 262]
Figure img0527
[0789]Na mesma forma como aquela do Exemplo 44, (7) a (10), (S,E)-N-(1-- ((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-((4-fluorfenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)- 1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (10-2) foi obtida a partir de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoi ndol i n-2-il)-1 -pentin-1 -il)-4-((4-f luo rf eni l)ami no)pi ri midi n-2- il)amino)benzonitrila (J14). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,26 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,64 (2H, d, J=8,6Hz), 7,59 (2H, dd, J=8,6, 4,6Hz), 7,49 (2H, d, J=8,6Hz), 7,45 (1H, brs), 7,07 (2H, t, J=8,6Hz), 6,93 (1H, dt, J=15,0, 6,1 Hz), 6,67-6,57 (1H, m), 6,41 (1H, dt, J=15,0, 1,3Hz), 5,17 (1H, q, J=7,0Hz), 3,54-3,49 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J=5,9, 1,3Hz), 2,95 (3H, s), 2,54- 2,43 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,81 -1,68 (2H, m), 1,32 (3H, d, J=7,0Hz) (7) [Fórmula 263]
Figure img0528
[0790]A uma solução de 4-((4-cloro-5-iodopirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J12, 25 mg) em tetraidrofurano (1 mL), N,N-diisopropiletilamina (37 pL) e 2,0 mol/L de uma solução de metilamina em tetraidrofurano (105 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. À mistura reacional, água (5 mL) foi adicionada. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter 4-((5- iodo-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (F224, 27 mg). (8) [Fórmula 264]
Figure img0529
[0791]Pelo uso de 4-((5-iodo-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (F224) e metil(1 -oxo-1 -(4-pentin-1-ylamino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (U4), (1 -((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)- 1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (J17) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 38, (2). MS m/z (M+H): 492,4 (9)
[0792]Pelo uso de Intermediários (J12), Intermediários (J18) a (J23) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 45, (7).
Figure img0530
Figure img0531
(10)
[0793]Pelo uso de Intermediários (J18) a (J23), Intermediários (J24) a (J29) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 45, (8).
Figure img0532
[0794]Pelo uso de 4-(benzilóxi)-2-cloro-5-iodopirimidina (J1), Intermediários (J30) a (J33) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 45, (1) a (3).
Figure img0533
(12)
[0795]Pelo uso de Intermediários (J30) a (J33), Intermediários (J34) a (J39) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 45, (8).
Figure img0534
Figure img0535
(13)
[0796]Pelo uso de Intermediários (J34) a (J39), Intermediários (J40) a (J63) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 45, (7).
Figure img0536
Figure img0537
Figure img0538
Figure img0539
(1) [Fórmula 265]
Figure img0540
[0797]Pelo uso de 4-((4-cloro-5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1 -pentin-1 - il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J13), 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1 -pentin-1 - il)-4-((3-hidroxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J15) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 45, (5). MS m/z (M+H): 481,3 (2) [Fórmula 266]
Figure img0541
[0798]A uma suspensão de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1 -pentin-1 -il)-4- ((3-hidroxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J15, 51 mg) em cloreto de metileno (1 mL), trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (188 pL) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada sucessivamente com água e acetato de etila, e então seca sob pressão reduzida para obter 4-((4-(azetidin-1 -il)-5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)-1 -pentin-1 -il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J16, 48 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 463,3 [Exemplo 47]
[0799]Na mesma forma como aquela do Exemplo 44 e Exemplo 45, Compostos (10-3) a (10-75) foram obtidos.
Figure img0542
Figure img0543
Figure img0544
Figure img0545
Figure img0546
Figure img0547
Figure img0548
Figure img0549
Figure img0550
Figure img0551
Figure img0552
Figure img0553
Figure img0554
Figure img0555
Figure img0556
Figure img0557
Figure img0558
Figure img0559
Figure img0560
Figure img0561
Figure img0562
Figure img0563
Figure img0564
Figure img0565
Figure img0566
Figure img0567
Figure img0568
Figure img0569
Figure img0570
[Exemplo 48] (1) [Fórmula 267]
Figure img0571
[0800]A uma solução de 2-cloro-5-iodo-N-propilpirirnidin-4-amina (F1, 1,45 g), N-(4-pentinil)ftalimida (2,08 g), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (171 mg) e iodeto de cobre (I) (47 mg) em N,N-dimetilformamida (15 mL), trietilamina (3,4 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C por 1 hora e 15 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 70 a 40% hexano em acetato de etila) para obter 2-(5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)isoindolina-1,3-diona (K1,2,00 g). (2) [Fórmula 268]
Figure img0572
[0801]A uma solução de 2-(5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1-il)isoindolina-1,3-diona (K1, 2,0 g) em etanol (15 mL) e tetraidrofurano (15 mL), hidrazina monoidratada (2,6 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas e 30 minutos. A Mistura Reacional foi arrefecida em gelo, e então neutralizada pela adição de 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e então água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 95 a 93% acetato de etila em metanol) para obter 5-(5-amino-1-pentin-1-il)- 2-cloro-N-propilpirimidin-4-amina oleosa (K2, 510 mg).
[0802]MS m/z (M+H): 253,1 (3) [Fórmula 269]
Figure img0573
[0803]A uma solução de 5-(5-amino-1 -pentin-1 -il)-2-cloro-N-propilpirimidin-4- amina (K2, 510 mg), N-Boc-N-metil-L-alanina (493 mg), Cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,16 g) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (930 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL), N,N-diisopropiletilamina (690 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 70 a 40% hexano em acetato de etila) para obter (1-((5-(2-((1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -il)óxi)-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (K3, 380 mg). MS m/z (M+H): 537,3 (4) [Fórmula 270]
Figure img0574
[0804]Ao (1 -((5-(2-(( 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -il)óxi)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (K3, 50 mg), 2,0 mol/L de solução de metilamina em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, o recipiente de reação foi selado, e então a mistura foi agitada a 50°C por 5 horas pelo uso de um sistema de reação de microondas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 40 a 0% hexano em acetato de etila) para obter metil(1-((5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila oleoso (K4, 35 mg). MS m/z (M+H): 433,3 [Fórmula 271]
Figure img0575
[0805]A uma solução de metil(1-((5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (K4, 35 mg) em 1,4-dioxano (1 mL), 4,0 mol/L de solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi seca sob pressão reduzida para obter dicloridrato de (S)-2- (metilamino)-N-(5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)propanamida (K5). (6) [Fórmula 272]
Figure img0576
[0806]A uma solução de cloridrato de ácido 4-dimetilaminocrotônico (67 mg) e N-metilmorfolina (90 pL) em N,N-dimetilformamida (1 mL), cloroformiato de isobutila (43 pL) foi adicionado sob arrefecimento, uma solução de dicloridrato de (S)-2-(metilamino)-N-(5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)propanamida (K5) obtida acima em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi ainda adicionada à mistura, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 99 a 96% acetato de etila em metanol) para obter (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-(metilamino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-l-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida oleosa (11-1,9 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,86 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J=15,2, 6,1 Hz), 6,50 (1H, brs), 6,41 (1H, d, J=15,2Hz), 5,90 (1H, brs), 5,18 (1H, q, J=7,3Hz), 5,04 (1H, brs), 3,47- 3,37 (4H, m), 3,10 (2H, d, J=6,1Hz), 2,98-2,94 (6H, m), 2,42 (2H, t, J=6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,59 (4H, m), 1,35 (3H, d, J=7,3Hz), 0,96 (3H, t, J=7,3Hz) [Exemplo 49] (1)
[0807]Pelo uso de (1-((5-(2-((1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)óxi)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (K3), Intermediários (K6) a (K13), (K22) e (K23) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 48, (4).
Figure img0577
Figure img0578
(2)
[0808]Na mesma forma como aquela do Exemplo 48, (5), Intermediários (K14) a (K21), (K24) e (K25) foram obtidos.
Figure img0579
Figure img0580
(3)
[0809]Na mesma forma como aquela do Exemplo 48, (6), Compostos (11-2) a (11-11) foram obtidos.
Figure img0581
Figure img0582
Figure img0583
Figure img0584
[Exemplo 50] (1) [Fórmula 273]
Figure img0585
[0810]A uma solução de 5-(5-amino-1 -pentin-1 -il)-2-cloro-N-propilpirimidin-4- amina (K2, 505 mg) e N-Boc-N-metil-L-alanina (270 mg) em N,N-dimetilformamida (5 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (635 mg) e N,N- diisopropiletilamina (378 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por uma noite na mesma temperatura. À mistura reacional, carbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 50% hexano/50% acetato de etila) para obter (1 -((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 - oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (L1,660 mg). MS m/z (M+H): 438,3 (2) [Fórmula 274]
Figure img0586
[0811]A uma solução de (1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (L1, 57 mg) e ácido (1S)-(+)-10-camforsulfônico (150 mg) em N-metilpirrolidona (1 mL), anilina (60 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 50 a 25% hexano em acetato de etila) para obter metil(1-oxo-1-((5-(2- (fenilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila oleoso (L2, 52 mg). (3) [Fórmula 275]
Figure img0587
[0812]Pelo uso de metil(1-oxo-1-((5-(2-(fenilamino)-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (L2), (S,E)-4- (dimetilamino)-N-metil-N-(l-oxo-1-((5-(2-(fenilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)propan-2-il)-2-butenamida (12-1) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6) e (7).
[0813]1H-RMN (CDCh) δ: 7,95 (1H, s), 7,64 (2H, d, J=7,3Hz), 7,34-7,27 (2H, m), 7,01-6,80 (2H, m), 6,63 (1H, t, J=5,6Hz), 6,42 (1H, d, J=15,2Hz), 6,18 (1H, t, J=5,6Hz), 5,19 (1H, q, J=6,6Hz), 3,53-3,40 (4H, m), 3,11-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,72 (1H, brs), 2,44 (2H, t, J=6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,79-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J=6,6Hz), 0,99 (3H, t, J=7,3Hz) (4) [Fórmula 276]
Figure img0588
[0814]A uma solução de (1 -((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (L1, 910 mg) em 1,4-dioxano (10 mL), 4,0 mol/L de solução de ácido clorídrico em dioxano (7 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter cloridrato de (S)-N-(5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)-2- (metilamino)propanamida (L3). MS m/z (M+H): 338,2 [Fórmula 277]
Figure img0589
[0815]A uma solução de cloridrato ácido de 4-dimetilaminocrotônico (1,0 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL), N-metilmorfolina (2,3 mL) e cloroformiato de isobutila (0,8 mL) foram adicionados sob arrefecimento, uma solução de cloridrato de (S)-N-(5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)-2- (metilamino)propanamida (L3) obtida acima em N,N-dimetilformamida foi ainda adicionada, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 100 a 90% acetato de etila em metanol) para obter (S,E)-N-(1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (L4, 610 mg). MS m/z (M+H): 449,4 (6) [Fórmula 278]
Figure img0590
[0816]A uma solução de (S,E)-N-(1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)- 4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (L4, 20 mg) e 3-cloroanilina (28 mg) em tetraidrofurano (3 mL), ácido (1 S)-(+)-10- camforsulfônico (52 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C por 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então dietilamina foi adicionada até a mistura se tornar básica. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica para obter (S,E)-N-(1-((5-(2-((3- clorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)- 4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (12-2, 4 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,03 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,24-7,21 (1H, m), 7,02-6,97 (3H, m), 6,52-6,44 (2H, m), 6,28 (1H, brs), 5,21-5,18 (1H, m), 3,50-3,47 (4H, m), 3,13 (3H, d, J=7,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,46-2,42 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,74-1,66 (4H, m), 1,39-1,35 (3H, m), 1,01 (3H, t, J=7,3Hz) [Exemplo 51] (1)
[0817]Pelo uso de (1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-l- il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (L1), Compostos (12-3) a (12-12) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 50.
Figure img0591
Figure img0592
Figure img0593
Figure img0594
Figure img0595
Figure img0596
[Exemplo 52] (1) [Fórmula 279]
Figure img0597
[0818]A uma solução de 4-(2-cloro-5-iodopirimidin-4-il)morfolina (H11, 300 mg), (1-((3-etinilfenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (G1, 558 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (32 mg) e iodeto de cobre (I) (9 mg) em N,N-dimetilformamida (5 mL), trietilamina (640 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 85 a 70% hexano em acetato de etila) para obter (1-((3-((2-cloro-4- morfoli nopi ri m idi n-5-i l)eti n il)f eni l)ami no)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)- terc-butila (L5, 437 mg). (2) [Fórmula 280]
Figure img0598
[0819]Ao (1 -((3-((2-cloro-4-mo rf ol i nopi ri m idi n-5-i l)eti n il)f eni l)ami no)-1 - oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (L5, 437 mg), 4-(2- aminoetil)piridina (214 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (80 mg), 4,5'- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (101 mg) e carbonato de césio (856 mg), 1,4- dioxano (10 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100°C por 12 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, então a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 95% acetato de etila/5% metanol) para obter metil (1 -((3-((4-morf oli no-2-((2-(pi ridi n-4-il)etil)ami no)pi ri midi n-5- il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (L6, 104 mg). (3) [Fórmula 281]
Figure img0599
[0820]Pelo uso de metil(1-((3-((4-morfolino-2-((2-(piridin-4- il)etil)ami no)pi ri midi n-5-il)eti nil)fenil)ami no)-1 -oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc- butila (L6), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1 -((3-((4-morfolino-2-((2-(piridin-4- il)etil)ami no)pi ri midi n-5-il)eti nil)fenil)ami no)-1 -oxopropan-2-il)-2-butenamida (12-13) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6) e (7).
[0821]1H-RMN (CD3OD) õ: 8,40 (2H, d, J=5,9Hz), 8,00 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=7,3Hz), 7,30-7,24 (3H, m), 7,11 (1H, d, J=7,3Hz), 6,87-6,70 (1H, m), 6,63 (1H, d, J=15,2Hz), 5,16 (1H, q, J=6,6Hz), 3,94 (4H, t, J=4,3Hz), 3,76 (4H, t, J=4,3Hz), 3,62 (2H, t, J=6,9Hz), 3,15 (5H, m), 2,93 (3H, t, J=6,9Hz), 2,27 (6H, s), (4) [Fórmula 282]
Figure img0600
[0822]Pelo uso de 2-cloro-5-iodo-4-(N-metil-N-propilamino)pirimidina (H12), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((3-((4-(metil(propil)amino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)ami no)pi ri midi n-5-il)eti nil)fenil)ami no)-1 -oxopropan-2-il)-2-butenamida (12-14) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 52, (1) a (3). 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,40 (2H, d, J=5,9Hz), 7,93 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,46 (1H, d, J=7,9Hz), 7,32-7,25 (3H, m), 7,14 (1H, d, J=7,9Hz), 6,87-6,72 (1H, m), 6,64 (1H, d, J=15,2Hz), 5,16 (1H, q, J=7,3Hz), 3,81 (2H, t, J=7,6Hz), 3,63 (2H, t, J=7,3Hz), 3,30 (3H, s), 3,19-3,15 (5H, m), 2,95 (2H, t, J=6,9Hz), 2,28 (6H, s), 1,79- 1,67 (2H, m), 1,47 (3H, d, J=7,3Hz), 0,91 (3H, t, J=7,6Hz) [Exemplo 53] (1) [Fórmula 283]
Figure img0601
[0823]A (S,E)-N-(1 -((5-(2-cloro-4-(propilami no)pi ri midi n-5-il)-4-penti n-1 - il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (L4, 30 mg), 4-(2- aminoetil)morfolina (18 pL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (6,1 mg), 4,5'- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (7,7 mg) e carbonato de césio (65 mg), 1,4- dioxano (2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, o recipiente de reação foi selado, e então a mistura foi agitada a 150°C por 30 minutos pelo uso de um sistema de reação de microondas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, então a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 95% acetato de etila/5% metanol) para obter (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2-morfolinoetil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamide oleosa (12-15, 2,9 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,92 (1H, s), 6,98 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,43 (2H, d, J=15,2Hz), 6,15 (1H, brs), 5,75 (1H, brs), 5,17 (1H, q, J=7,0Hz), 3,70 (4H, t, J=4,6Hz), 3,47-3,36 (4H, m), 3,14 (6H, s), 3,00-2,95 (5H, m), 2,73 (2H, t, J=5,9Hz), 2,52-2,43 (8H, m), 1,76-1,60 (4H, m), 1,33 (3H, d, J=7,0Hz), 0,96 (3H, t, J=7,6Hz) (2)
[0824]Na mesma forma como aquela do Exemplo 53, (1), Compostos (12- 16) a (12-19) foram obtidos. bela 1
Figure img0602
Figure img0603
[Exemplo 54] (1) [Fórmula 284]
Figure img0604
[0825]A uma solução de ácido (1 R‘,3S‘)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)cicloexanocarboxílico (M1, 3,00 g) como racemato sintetizado de acordo com o método descrito em Chemistry A European Journal, 2005, 11, pp. 6543-6551 em cloreto de metileno (30 mL), carbonildiimidazol (2,60 g) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. À mistura reacional, N,N-diisopropiletilamina (2,72 mL) e Cloridrato de metoxiamina (1,56 g) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À mistura reacional, 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso e cloreto de metileno foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ((1S‘,3R*)-3-(metoxi(metil)carbamoil)cicloexil)carbamato de terc-butila oleoso (M2, 3,60 g). MS m/z (M+H): 287,0 (2) [Fórmula 285]
Figure img0605
[0826]A uma solução de ((1 S‘,3R‘)-3- (metoxi(metil)carbamoil)cicloexil)carbamato de terc-butila (M2, 200 mg) em tetraidrofurano (2 mL), hidreto de lítio alumínio (80 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. À mistura reacional, sulfato de sódio aquoso saturado foi adicionado, a mistura foi agitada em temperatura ambiente 30 minutos, e então acetato de etila foi adicionado À mistura reacional. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, e secos em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
[0827]À uma solução do resíduo obtido acima e (1-diazo-2- oxopropil)fosfonato de dimetila (126 pL) em metanol (6,5 mL), carbonato de potássio (193 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 35 minutos. À mistura reacional, cloreto de amónio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 96 a 80% hexano em acetato de etila) para obter ((1S‘,3R*)-3-etinilcicloexil)carbamato de terc-butila (M3, 119 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 224,2 (3) [Fórmula 286]
Figure img0606
[0828]A uma solução de N2-(3-fluorfenil)-5-iodo-N4-propilpirimidina-2,4- diamina (F2, 100 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (19 mg) e iodeto de cobre (I) (10 mg) em N,N-dimetilformamida (2,7 mL), trietilamina (188 pL) e ((1S‘,3R‘)-3-etinilcicloexil)carbamato de terc-butila (M3, 90 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 45 minutos. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com cloreto de amónio saturado and cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 94 a 60% hexano em acetato de etila) para obter ((1S‘,3R‘)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)carbamato de terc-butila (M4, 130 mg) como sólido amarelo. MS m/z (M+H): 468,4 (4) [Fórmula 287]
Figure img0607
[0829]A uma solução de ((1 S‘,3R*)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)carbamato de terc-butila (M4, 130 mg) em 1,4-dioxano (3 mL), 4,0 mol/L de solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 30 minutos. À mistura reacional, 1,4-dioxano (2 mL) e 4,0 mol/L de solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter dicloridrato de 5-(((1 R‘,3S*)- 3-aminocicloexil)etinil)-N2-(3-fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (M5). MS m/z (M+H): 368,3 (5) [Fórmula 288]
Figure img0608
[0830]A uma solução de dicloridrato de 5-(((1 R*,3S‘)-3-aminocicloexil)etinil)- N2-(3-fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (M5) obtida acima, N-Boc-N-metil-L- alanina (114 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (107 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (76 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL), N,N- diisopropiletilamina (286 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 88 a 20% hexano em acetato de etila) para obter ((S)-1- ((1 S‘,3R‘)-(3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (M6, 113 mg). MS m/z (M+H): 553,5 [Fórmula 289]
Figure img0609
[0831]A uma solução de ((S)-1-((1S‘,3R‘)-(3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (M6, 113 mg) em 1,4-dioxano (2 mL), 4,0 mol/L de solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e 45 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, and ao resíduo obtido, acetato de etila foi adicionado. A matéria sólida foi tomada por filtração, e então acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (S)-N- ((1S‘,3R‘)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)-2- (metilamino)propanamida (M7, 27 mg). MS m/z (M+H): 453,4 (7) [Fórmula 290]
Figure img0610
[0832]Pelo uso de um aparato de purificação de cromatografia fluida supercrítica (coluna, CHIRALPAKIA), estereoisômeros de (S)-N-((1 S*,3R‘)-3-((2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)-2- (metilamino)propanamida (M7, 27 mg) foram separados para obter (S)-N-((1 S,3R)-3- ((2-((3-f luorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)-2- (metilamino)propanamida (M8, 13,2 mg) e (S)-N-((1 R,3S)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)- 4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)-2-(metilamino)propanamida (M9, 11,6 mg). MS m/z (M+H): 453,4 (8) [Fórmula 291]
Figure img0611
[0833]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (7), (E)-4- (dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (13-1) foi obtida a partir da (S)-N-((1 S,3R)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)cicloexil)-2-(metilamino)propanamida (M8). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,96 (1H, s), 7,79 (1H, dt, J=11,8, 2,0Hz), 7,20 (1H, dd, J=7,9, 6,6Hz), 7,11-7,03 (2H, m), 6,93 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, dt, J=8,3, 2,2Hz), 6,42 (1H, d, J=15,2Hz), 6,28 (1H, d, J=8,6Hz), 5,51-5,43 (1H, m), 5,15 (1H, q, J=7,0Hz), 3,74-3,72 (1H, m), 3,52-3,44 (3H, m), 3,11 (3H, d, J=5,9Hz), 2,98 (4H, s), 2,68-2,56 (1H, m), 2,35-2,28 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,06-1,96 (1H, m), 1,88-1,78 (1H, m), 1,80-1,61 (2H, m), 1,43-1,20 (2H, m), 1,33 (3H, d, J=7,0Hz), 1,02 (3H, t, J=7,6Hz) (9) [Fórmula 292]
Figure img0612
[0834]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (7), (E)-4- (dimetilamino)-N-((S)-1-(((1 R,3S)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (13-2) foi obtida a partir de (S)-N-((1 R,3S)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)cicloexil)-2-(metilamino)propanamida (M9). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,95 (1H, s), 7,79 (1H, dt, J=11,9, 2,0Hz), 7,27-7,16 (1H, m), 7,20-7,13 (1H, m), 7,12-7,05 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, dt, J=8,3, 2,2Hz), 6,43 (1H, d, J=15,2Hz), 6,30-6,23 (1H, m), 5,48 (1H, t, J=5,6Hz), 5,17 (1H, q, J=7,0Hz), 3,79-3,69 (1H, m), 3,52-3,43 (2H, m), 3,12 (2H, d, J=5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,67-2,55 (1H, m), 2,31-2,19 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,06-1,83 (4H, m), 1,76- 1,64 (2H, m), 1,43-1,10 (4H, m), 1,33 (2H, d, J=7,3Hz), 1,02 (3H, t, J=8,0Hz) [Exemplo 55] (1) [Fórmula 293]
Figure img0613
[0835]A uma solução de ácido (1 S‘,3S‘)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclobutanocarboxílico (M10, 500 mg) em cloreto de metileno (5 mL), carbonildiimidazol (490 mg), N,N-diisopropiletilamina (510 pL) e cloridrato de metoxiamina (293 mg) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À mistura reacional, 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso e cloreto de metileno foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ((1S‘,3S*)-3-(metoxi(metil)carbamoil)ciclobutil)carbamato de terc- butila (M11,510 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 259,0 (2) [Fórmula 294]
Figure img0614
[0836]A uma solução de ((1 S*,3S‘)-3- (metoxi(metil)carbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (M11, 510 mg) em tetraidrofurano (6,5 mL), hidreto de lítio alumínio (261 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 25 minutos. À mistura reacional, sulfato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
[0837]A uma solução do resíduo obtido acima e (1-diazo-2- oxopropil)fosfonato de dimetila (414 pL) em metanol (20 mL), carbonato de potássio (636 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. À mistura reacional, cloreto de amónio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 94-80% hexano em acetato de etila) para obter ((1S*,3S*)-3-etinilciclobutil)carbamato de terc-butila (M12, 207 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 196,1 (3) [Fórmula 295]
Figure img0615
[0838]A uma suspensão de ((1 S,3R)-3-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato de terc-butila (M13, 1,0 g) sintetizada de acordo com o método descrito em Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, pp.8846-8855, 4-metilmorfolina-N-óxido (1,1 g) e sulfato de sódio anidro (2,0 g) em cloreto de metileno (20 mL), perrutenato de tetrapropilamônio (81 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A Mistura Reacional foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, acetato de etila) para obter ((1S,3R)- 3-(formylciclopentil)carbamato de terc-butila oleoso (M14, 583 mg). (4) [Fórmula 296]
Figure img0616
[0839]A uma solução de ((1 S,3R)-3-(formylciclopentil)carbamato de terc- butila (M14, 583 mg) e (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (608 pL) em metanol (20 mL), carbonato de potássio (746 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 15 minutos, e então agitada em temperatura ambiente por 15 horas. À mistura reacional, cloreto de amónio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavados sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então secos em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 96 a 80% hexano em acetato de etila) para obter ((1S,3R)-3- etinilciclopentil)carbamato de terc-butila (M15, 465 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 210,1 (5)
[0840]Pelo uso de ((1 S‘,3R‘)-3-etinilcicloexil)carbamato de terc-butila (M3), ((1 S‘,3S‘)-3-etinilciclobutil)carbamato de terc-butila (M12), ((1S,3R)-3- etinilciclopentil)carbamato de terc-butila (M15), ou ((1S,3R)-3- etinilcicloexil)carbamato de terc-butila (PO), Intermediários (M16) a (M23) e Intermediários (M50) a (M59) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 54, (3). [Fórmula 297]
Figure img0617
Figure img0618
Figure img0619
Figure img0620
Figure img0621
Figure img0622
(6)
[0841]Na mesma forma como aquela do Exemplo 54, (4), Intermediários (M24) a (M31) e Intermediários (M60) a (M69) foram obtidos.
Figure img0623
Figure img0624
Figure img0625
Figure img0626
Figure img0627
(7)
[0842]Na mesma forma como aquela do Exemplo 54, (5), Intermediários (M32) a (M39) e Intermediários (M70) a (M79) foram obtidos.
Figure img0628
Figure img0629
Figure img0630
Figure img0631
(8)
[0843]Na mesma forma como aquela do Exemplo 54, (6), Intermediários (M40) a (M47) e Intermediários (M80) a (M89) foram obtidos.
Figure img0632
Figure img0633
Figure img0634
Figure img0635
Figure img0636
(9)
[0844]Pelo uso de (S)-N-((1S*,3R‘)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)-2-(metilamino)propanamida (M40), Intermediários (M48) e (M49) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 54, (7).
Figure img0637
Figure img0638
[Exemplo 56]
[0845]Na mesma forma como aquela do Exemplo 54, Compostos (13-3) a (13-22) foram obtidos.
Figure img0639
Figure img0640
Figure img0641
Figure img0642
Figure img0643
Figure img0644
Figure img0645
Figure img0646
Figure img0647
Figure img0648
[Exemplo 57] (1) [Fórmula 298]
Figure img0649
[0846]Pelo uso de ácido (1 R,3S)-N-Boc-3-aminocicloexanocarboxilico sintetizado de acordo com o método descrito em Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, pp. 2844-2845, ((1 S,3R)-3-etinilcicloexil)carbamato de terc-butila (PO) foi obtido da mesma forma como aquela do Exemplo 54, (1) e (2).
[0847]A uma solução de 2-cloro-5-iodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 78 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (18 mg) e iodeto de cobre (I) (10 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL), trietilamina (181 pL) e ((1S,3R)-3- etinilcicloexil)carbamato de terc-butila (P0, 70 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 8 horas. À mistura reacional, acetato de etila e cloreto de amónio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com cloreto de amónio aquoso saturado, água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 94 a 60% hexano em acetato de etila) para obter ((1S,3R)-3-((2-cloro-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)carbamato de terc-butila (P1,83 mg). MS m/z (M+H): 393,3 (2) [Fórmula 299]
Figure img0650
[0848]Ao ((1 S,3R)-3-((2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)cicloexil)carbamato de terc-butila (P1, 155 mg), 4-amino-2-fluorpiridina (89 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (36 mg), 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'- dimetilxanteno (45 mg) e carbonato de césio (381 mg), 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, o recipiente de reação foi selado, e então a mistura foi agitada a 150°C for 1 hora pelo uso de um sistema de reação de microondas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 88 a 30% hexano em acetato de etila) para obter ((1S,3R)-3-((2-((2-fluorpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)cicloexil)carbamato de terc-butila (P2). MS m/z (M+H): 469,4 (3) [Fórmula 300]
Figure img0651
[0849]A uma solução de ((1 S,3R)-3-((2-((2-fluorpiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)carbamato de terc-butila (P2) obtida acima em 1,4-dioxano (2 mL), 4,0 mol/L da solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
[0850]A uma solução do resíduo obtido acima, N-Boc-N-metil-L-alanina (163 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (153 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (108 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL), N,N- diisopropiletilamina (408 pL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 70 a 20% hexano em acetato de etila) para obter ((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((2-fluorpiridin-4- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de terc-butila (P3, 32 mg). MS m/z (M+H): 554,4 (4) [Fórmula 301]
Figure img0652
[0851]Pelo uso de ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-fluorpiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (P3), (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((2-f luorpi ridi n-4- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil- 2-butenamida (14-1) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6) e (7). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,02-7,97 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=2,0Hz), 7,10 (1H, d, J=5,9Hz), 6,93 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J=15,2Hz), 6,35-6,29 (1H, m), 5,59-5,52 (1H, m), 5,15 (1H, q, J=7,0Hz), 3,81-3,65 (1H, m), 3,52-3,44 (2H, m), 3,11 (2H, d, J=5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,69-2,57 (1H, m), 2,35-2,28 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,97 (1H, m), 1,88-1,78 (2H, m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,40-1,27 (5H, m), 1,34 (3H, d, J=7,3Hz), 1,03 (3H, t, J=6,6Hz) [Exemplo 58] (1)
[0852]Na mesma forma como aquela do Exemplo 57, (1), Intermediários (P4) a (P6) foram obtidos.
Figure img0653
(2)
[0853]Na mesma forma como aquela do Exemplo 57, (2), Intermediários (P7) a (P10) e Intermediários (P15) foram obtidos.
Figure img0654
Figure img0655
[0854]Na mesma forma como aquela do Exemplo 57, (3), Intermediários (P11) a (P14) e Intermediários (P16) foram obtidos.
Figure img0656
(4)
[0855]Na mesma forma como aquela do Exemplo 57, (4), Compostos (14-2) a (14-6) foram obtidos.
Figure img0657
Figure img0658
Figure img0659
[Exemplo 59] (1) [Fórmula 302]
Figure img0660
[0856]A uma solução de 2,4-dicloro-5-iodopirimidina (500 mg) em tetraidrofurano (4 mL) e N,N-dimetilformamida (4 mL), 5,0 mol/L de uma solução de metóxido de sódio em metanol (360 pL) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro para obter 2-cloro-5-iodo-4-metoxipirimidina (Q1, 460 mg). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,59 (1H, s), 4,08 (3H, s) (2) [Fórmula 303]
Figure img0661
[0857]A uma solução de 2-cloro-5-iodo-4-metoxipirimidina (Q1, 101 mg), ((1S,3R)-3-etinilcicloexil)carbamato de terc-butila (PO, 100 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (26 mg) e iodeto de cobre (I) (14 mg) In N,N- dimetilformamida (3 mL), trietilamina (258 pL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, acetato de etila e cloreto de amónio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 88 a 50% hexano em acetato de etila) para obter ((1 S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)cicloexil)carbamato de terc-butila (Q2, 118 mg). MS m/z (M+H): 366,2 (3) [Fórmula 304]
Figure img0662
[0858]A uma solução de ((1 S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5- il)etinil)cicloexil)carbamato de terc-butila (Q2, 118 mg) em 1,4-dioxano (3 mL), 4,0 mol/L de solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, 4,0 mol/L da solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 50 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter cloridrato de (1S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)cicloexanoamina (Q3). MS m/z (M+H): 266,2 (4) [Fórmula 305]
Figure img0663
[0859]A uma solução de N-Boc-N-metil-L-alanina (195 mg) em N,N- dimetilformamida (2,5 mL), N-metilmorfolina (246 piL) e cloroformiato de isobutila (105 piL) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 minutos. À mistura reacional, uma solução de cloridrato de (1 S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)cicloexanoamina (Q3) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 30 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 88 a 40% hexano em acetato de etila) para obter ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2- cloro-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (Q4, 120 mg). MS m/z (M+H): 451,3 (5) [Fórmula 306]
Figure img0664
[0860]A uma solução de ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5- il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (Q4, 32 mg) em N-metilpirrolidona (0,5 mL), 4-aminobenzonitrila (42 mg) e ácido (1S)-(+)-10- camforsulfônico (81 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C por 7 horas e 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 88 a 25% hexano em acetato de etila) para obter ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4- metoxipirimidin-5-il)etinil)cicloexiI)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc- butila (Q5, 11 mg). MS m/z (M+H): 533,4 (6) [Fórmula 307]
Figure img0665
[0861]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6) e (7), (E)-N-((S)-1- (((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (15-1) foi obtida a partir de ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-metoxipirimidin-5- il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (Q5). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,22 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=9,2Hz), 7,61 (2H, d, J=9,2Hz), 6,92 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J=15,2Hz), 6,30-6,24 (1H, m), 5,15 (1H, q, J=6,6Hz), 4,05 (3H, s), 3,82-3,65 (1H, m), 3,13 (2H, d, J=5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,67-2,58 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,02-1,75 (4H, m), 1,42- 1,31 (2H, m), 1,33 (3H, d, J=6,6Hz), 1,21 -1,01 (1H, m) [Exemplo 60] (1) [Fórmula 308]
Figure img0666
Cl HN"' (Q6)
[0862]2-Cloro-5-iodo-N-metilpirimidin-4-amina (Q6) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (1). MS m/z (M+H): 270,0 (2)
[0863]Na mesma forma como aquela do Exemplo 59, (2), Intermediários (Q7), (Q8), (Q25) e (Q26) foram obtidos.
Figure img0667
(3)
[0864]Na mesma forma como aquela do Exemplo 59, (3), Intermediários (Q9), (Q10), (Q27) e (Q28) foram obtidos.
Figure img0668
(4)
[0865]Na mesma forma como aquela do Exemplo 59, (4), Intermediários (Q11) a (Q13), (Q29) e (Q30) foram obtidos.
Figure img0669
(5)
[0866]Na mesma forma como aquela do Exemplo 59, (5), Intermediários (Q14) a (Q24) e Intermediários (Q31) a (Q34) foram obtidos.
Figure img0670
Figure img0671
(6)
[0867]Na mesma forma como aquela do Exemplo 59, (6), Compostos (15-2) a (15-16) foram obtidos.
Figure img0672
Figure img0673
Figure img0674
Figure img0675
Figure img0676
Figure img0677
Figure img0678
Figure img0679
Figure img0680
[Exemplo 61] (1) [Fórmula 309]
Figure img0681
[0868]A uma solução de N-Boc-glicina (175 mg) em tetraidrofurano (1 mL), N-metilmorfolina (165 pL) e cloroformiato de isobutila (131 pL) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. À mistura reacional, 3-bromofenetilamina (100 pL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2-((3-bromofenetil)amino)-2- oxoetil)carbamato de terc-butila (R1,290 mg). MS m/z (M+H): 357,1 (2) [Fórmula 310]
Figure img0682
[0869]A uma solução de (2-((3-bromofenetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (R1,290 mg) em dimetil sulfóxido (40 mL), bis(pinacolato)dibóro (618 mg), complexo dicloreto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) -diclorometano (99 mg) e potássio acetato (478 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 14 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2-oxo-2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenetil)amino)etil)carbamato de terc-butila (R2). (3) [Fórmula 311]
Figure img0683
[0870]A uma solução de 4-((5-iodo-4-(propilamino)pirimidin-2- il)amino)benzamida (F23, 55 mg) e (2-oxo-2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenetil)amino)etil)carbamato de terc-butila (R2) obtidos acima em dimetoxietano e água (5/1, 1 mL), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio (II) (10 mg) e carbonato de sódio (44 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80° C por 4 horas e 40 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 91% clorofórmio/9% metanol) para obter (2-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)fenetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (R3, 123 mg). (4) [Fórmula 312]
Figure img0684
[0871]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6) e (7), (E)-4-((5-(3- (2-(2-(4-(dimetilamino)-2-butenamido)actamido)etil)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-2- il)amino)benzamida (16-1) foi obtidos from (2-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)fenetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (R3). 1H-RMN (CD3OD) δ: 7,86-7,82 (4H, m), 7,71 (1H, s), 7,39 (1H, t, J=7,6Hz), 7,27-7,20 (3H, m), 6,75-6,68 (1H, m), 6,11 (1H, d, J=15,2Hz), 3,83 (2H, s), 3,59-3,37 (4H, m), 3,13 (2H, t, J=6,6Hz), 2,85 (2H, t, J=6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,69-1,65 (2H, m), 0,98 (3H, t, J=7,3Hz) (5) [Fórmula 313]
Figure img0685
[0872]A uma solução de N-Boc-glicina (325 mg) em tetraidrofurano (3 mL), N-metilmorfolina (1.0 mL) e cloroformiato de isobutila (244 pL) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional, cloridrato de 4-iodobenzilamina (250 mg) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 30 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2-((4-iodobenzil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (R4, 430 mg). MS m/z (M+H): 391,1 (6) [Fórmula 314]
Figure img0686
[0873]A uma solução de N-Boc-glicina (175 mg) em tetraidrofurano (2 mL), N-metilmorfolina (165 pL) e cloroformiato de isobutila (131 piL) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. À mistura reacional, 2-(4-bromofenil)etilamina (100 pL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2-((4- bromofenetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (R5). (7)
[0874]Pelo uso de Intermediários (R4) e (R5), Intermediários (R6) e (R7) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 61, (2).
Figure img0687
(8)
[0875]Pelo uso de Intermediários (R6) e (R7), Intermediários (R8) e (R9) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 61, (3).
Figure img0688
Figure img0689
(9)
[0876]Pelo uso de Intermediários (R8) e (R9), Compostos (16-2) e (16-3) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 61, (4).
Figure img0690
[Exemplo 62] (1) [Fórmula 315]
Figure img0691
[0877]A uma solução de N2-(3-fluorfenil)-5-iodo-N4-propilpirimidina-2,4- diamina (F2, 500 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (94 mg) e iodeto de cobre (I) (51 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL), trietilamina (934 pL) e trimetilsililacetileno (285 piL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, acetato de etila e cloreto amónio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com cloreto amónio aquoso saturado, água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 95 a 85% hexano em acetato de etila) para obter N2-(3-fluorfenil)-N4-propil-5-((trimetilsilil)etinil)pirimidina-2,4-diamina (S1,509 mg). MS m/z (M+H): 343,2 (2) [Fórmula 316]
Figure img0692
[0878]A uma solução de N2-(3-fluorfenil)-N4-propil-5- ((trimetilsilil)etinil)pirimidina-2,4-diamina (S1, 509 mg) em metanol (10 mL) e tetraidrofurano (10 mL), carbonato de potássio (246 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional, acetato de etila e cloreto amónio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com cloreto amónio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 94 a 60% hexano em acetato de etila) para obter 5-etinil-N2-(3-fluorfenil)-N4- propilpirimidina-2,4-diamina (S2, 226 mg). MS m/z (M+H): 271,2 (3) [Fórmula 317]
Figure img0693
[0879]A uma solução de 5-etinil-N2-(3-fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4- diamina (S2, 30 mg) e terc-butildimetil(3-nitropropilóxi)silano (S3, 146 mg) sintetizado de acordo com o método descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2011,54, pp.7280-7288 em tolueno (1 mL), isocianato de fenila (36 pL) e trietilamina (46 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C por 4 horas e 40 minutos. À mistura reacional, isocianato de fenila (36 pL) e trietilamina (46 pL) foram adicionados, e a mistura foi ainda agitada a 60°C por 6 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, e seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5-(3-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)isoxazol-5-il)-N2-(3- fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (S4, 22 mg). MS m/z (M+H): 472,3 (4) [Fórmula 318]
Figure img0694
[0880]A uma solução de 5-(3-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)isoxazol-5-il)-N2- (3-fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (S4, 22 mg) em tetraidrofurano (1 mL), 1,0 mol/L de solução de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (69 pL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 70 a 5% hexano em acetato de etila) para obter 2-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-3-il)etanol (S5, 5.3 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 358,2 (5) [Fórmula 319]
Figure img0695
[0881]A uma solução de 2-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-3-il)etanol (S5, 5,3 mg), ftalimida (10,9 mg) e trifenilfosfino (19.4 mg) em tetraidrofurano (1 mL), 1,9 mol/L de solução de azodicarboxilato de diisopropila em tolueno (39 pL) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 35 minutos, e então agitada em temperatura ambiente por 2 horas e 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 84 a 35% hexano em acetato de etila) para obter 2-(2-(5-(2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-3-il)etil)isoindolina-1,3-diona (S6, 8,9 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 487,3 (6) [Fórmula 320]
Figure img0696
[0882]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (4) a (7), (S,E)-4- (dimetilamino)-N-(1-((2-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)isoxazol-3-il)etil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (17-1) foi obtida a partir de 2-(2-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-3- il)etil)isoindolina-1,3-diona (S6). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,26 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=11,9Hz), 7,29-7,20 (1H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 7,16-7,10 (1H, m), 6,89 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,76-6,67 (1H, m), 6,72-6,64 (1H, m), 6,61-6,56 (1H, m), 6,39 (1H, d, J=15,2Hz), 6,26 (1H, s), 5,15 (1H, q, J=7,0Hz), 3,71-3,57 (2H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,07 (2H, d, J=5,9Hz), 2,94 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,80-1,69 (2H, m), 1,34 (3H, d, J=7,3Hz), 1,04 (3H, t, J=7,6Hz) (7) [Fórmula 321]
Figure img0697
[0883]À 5-etinil-N2-(3-fluorfenil)-N4-propilpirimidina-2,4-diamina (S2, 62,4 mg) e (2-azidoetil)carbamato de terc-butila (S18, 51,6 mg), terc-butanol (0,6 mL), água (0,6 mL), N,N-dimetilformamida (1,2 mL), ascorbato de sódio (9,15 mg) e sulfato de cobre (3,69 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. À mistura reacional, acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2-(4-(2-((3- f luorf eni l)ami no)-4-(propilam i no)pi ri midi n-5-il )-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)etil)carbamato de terc-butila (S19, 32,5 mg). MS m/z (M+H): 457,4 (8) [Fórmula 322]
Figure img0698
[0884]Pelo uso de (2-(4-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)- 1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil)carbamato de terc-butila (S19), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1- ((2-(4-(2-((3-f I uorfen il)am i no)-4-(propilami no)pi ri midi n-5-i I)-1 H-1,2,3-triazol-1 - il)etil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (17-2) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 54, (4) a (6) e Exemplo 54, (8). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,55-8,45 (1H, m), 8,18 (1H, s), 7,87 (1H, dt, J=11,9, 2,3Hz), 7,82 (1H, s), 7,29-7,04 (3H, m), 6,87 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,81-6,72 (1H, m), 6,68 (1H, dt, J=8,1, 2,3Hz), 6,35 (1H, d, J=15,2Hz), 5,05 (1H, q, J=7,3Hz), 4,64- 4,46 (2H, m), 3,92-3,76 (1H, m), 3,76-3,52 (3H, m), 3,04 (2H, d, J=5,9Hz), 2,94 (3H, s), 2,22 (6H, s), 1,85-1,70 (2H, m), 1,35 (3H, d, J=7,3Hz), 1,06 (3H, t, J=7,6Hz) (9) [Fórmula 323]
Figure img0699
[0885]A uma solução de éster etílico do ácido 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5- carboxilico (5,0 g) em tetraidrofurano (50 mL) e N,N-dimetilformamida (5 mL), álcool benzilico (2,66 mL) e hidreto de sódio (60% p, 946 mg) foram adicionados sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 4-(benzilóxi)-2-(metiltio)pirimidina-5- carboxilato de etila oleoso (S25, 5,37 g). MS m/z (M+H): 305,2 (10) [Fórmula 324]
Figure img0700
[0886]A uma solução de 4-(benzilóxi)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila (S25, 3,02 g) em tetraidrofurano (50 mL), hidreto de lítio alumínio (1,51 g) foi adicionado aos poucos sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 45 minutos. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL) e acetato de etila (200 mL) foram adicionados. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 70 a 30% hexano em acetato de etila) para obter (4-(benzilóxi)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)metanol oleoso (S26, 818 mg). MS m/z (M+H): 263,2 (11) [Fórmula 325]
Figure img0701
[0887]A uma solução de (4-(benzilóxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (S26, 818 mg) em tolueno (30 mL), dióxido de manganês (8,13 g) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4-(benzilóxi)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldeído oleoso (S20, 666 mg). MS m/z (M+H): 261,2 (12) [Fórmula 326]
Figure img0702
[0888]A uma solução de 4-(benzilóxi)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldeído (S20, 223 mg) em piridina (4,0 mL), cloridrato de hidroxilamina (95,8 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura reacional, acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4-(benzilóxi)-2- (metiltio)pirimidina-5-carbaldeído oxima (S21,233 mg). MS m/z (M+H): 276,2 (13) [Fórmula 327]
Figure img0703
[0889]A uma solução de 4-(benzilóxi)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldeído oxima (S21, 705 mg) em N,N-dimetilformamida (6,0 mL), piridina (20,6 pL) e N- clorosuccinimida (471 mg) foram adicionadas sob arrefecimento, e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, então uma solução de N-(3-butinil)ftalimida (765 mg) e trietilamina (603 pL) em tetraidrofurano (8.5 mL) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 2-(2-(3-(4-(benzilóxi)-2-(metiltio)pirimidin-5- il)isoxazol-5-il)etil)isoindolina-1,3-diona (S22, 439 mg). MS m/z (M+H): 473,3 (14) [Fórmula 328]
Figure img0704
[0890]A uma solução de 2-(2-(3-(4-(benzilóxi)-2-(metiltio)pirimidin-5- il)isoxazol-5-il)etil)isoindolina-1,3-diona (S22, 329 mg) em N-metilpirrolidona (4,0 mL), ácido meta-cloroperbenzóico (70 a 75% p, 561 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura reacional, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do sólido branco obtido em N-metilpirrolidona (4,0 mL), 3-fluoranilina (267 pL) e ácido (1S)-(+)-10-camforsulfônico (648 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C por 12 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 2-(2-(3-(4-(benzilóxi)-2-((3- fluorfenil)amino)pirimidin-5-il)isoxazol-5-il)etil)isoindolina-1,3-diona (S23, 235 mg) como sólido branco. MS m/z (M+H): 536,4 (15) [Fórmula 329]
Figure img0705
[0891]Pelo uso de 2-(2-(3-(4-(benzilóxi)-2-((3-fluorfenil)amino)pirimidin-5- il)isoxazol-5-il)etil)isoi ndoli na-1,3-diona (S23), 2-(2-(3-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-5-il)etil)isoindolina-1,3-diona (S24) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 44, (4) a (6). MS m/z (M+H): 487,5 (16) [Fórmula 330]
Figure img0706
[0892]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (4) a (7), (S,E)-4- (dimetilamino)-N-(1-((2-(3-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)isoxazol-5-il)etil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (17-3) foi obtida a partir de 2-(2-(3-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-5- il)etil)isoindolina-1,3-diona (S24). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,23 (1H, s), 7,97-7,89 (1H, m), 7,85 (1H, dt, J=11,9, 2,0Hz), 7,30-7,18 (2H, m), 7,18-7,11 (1H, m), 6,89 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,81-6,66 (2H, m), 6,41-6,31 (2H, m), 5,14 (1H, q, J=7,0Hz), 3,73-3,46 (4H, m), 3,10-2,97 (4H, m), 2,94 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,80-1,68 (2H, m), 1,34 (3H, d, J=7,0Hz), 1,05 (3H, t, J=7,6Hz) [Exemplo 63] (1) [Fórmula 331]
Figure img0707
[0893]A uma solução de 2-cloro-4-amino-5-iodopiridina (252 mg) sintetizada de acordo com o método descrito em EP2108641A1 e 4-dimetilaminopiridina (241 mg) em tetraidrofurano (5 mL), trietilamina (208 pL) e dicarbonato de di-terc-butila (273 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora and 20 minutos, e então agitada for 2 horas sob refluxo por aquecimento. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente, 100 a 60% hexano em acetato de etila) para obter (2-cloro-5-iodopiridin-4- il)carbamato de terc-butila (S8, 239 mg). MS m/z (M+H): 355,0 (2) [Fórmula 332]
Figure img0708
[0894]A uma solução de (2-cloro-5-iodopiridin-4-il)carbamato de terc-butila (S8, 239 mg) e iodeto de propila (131 pL) em N-metilpirrolidona (3 mL), hidreto de sódio (60% p, 80 mg) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e então agitada a 50°C por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente, 100 a 70% hexano em acetato de etila) para obter (2-cloro-5-iodopiridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butila (S9, 155 mg). MS m/z (M+H): 397,1 (3) [Fórmula 333]
Figure img0709
[0895]A uma solução de (2-cloro-5-iodopiridin-4-il)(propil)carbamato de terc- butila (S9, 155 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (27 mg) e iodeto de cobre (I) (15 mg) em N,N-dimetilformamida (4 mL), trietilamina (137 pL) e 4-butin-1 - ol (72 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas, e então agitada a 50°C por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionado à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água, cloreto de amónio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente, 60 to 0% hexanoem acetato de etila) para obter (2-cloro-5-(5-hidróxi-1 -pentin-1 -il)piridin- 4-il)(propil)carbamato de terc-butila (S10, 88 mg). MS m/z (M+H): 353,2 (4) [Fórmula 334]
Figure img0710
[0896]Ao (2-cloro-5-(5-hidróxi-1 -pentin-1 -il)piridin-4-iI)(propil)carbamato de terc-butila (S10, 88 mg), 4-aminobenzonitrila (59 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (22 mg), 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'- dimetilxanteno (29 mg) e carbonato de césio (203 mg), 1,4-dioxano (2,5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100°C por 10 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente, 100 a 30% hexano em acetato de etila) para obter (2-((4- cianofenil)amino)-5-(5-hidróxi-1 -pentin-1 -il)piridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butila (S11,17 mg). MS m/z (M+H): 435,3 (5) [Fórmula 335]
[0897]
Figure img0711
[0898]A uma solução de (2-((4-cianofenil)amino)-5-(5-hidróxi-1 -pentin-1 - il)piridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butila (S11, 17 mg), ftalimida (12 mg) e trifenilfosfino (21 mg) em tetraidrofurano (1 mL), 2,2 mol/mL de solução de azodicarboxilato de dietila em tolueno (36 pL) foi adicionada sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente, 100 a 40% hexano em acetato de etila) para obter (2-((4-cianofenil)amino)-5-(5-(1,3-dioxoisoi ndol i n-2-il)-1 -pentin-1 -il )pi ridi n-4- il)(propil)carbamato de terc-butila (S12, 20 mg). MS m/z (M+H): 564,4 (6) [Fórmula 336]
Figure img0712
[0899]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (4) a (7), (S,E)-N-(1- ((5-(6-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)piridin-3-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 - oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (18-1) foi obtida a partir de (2- ((4-cianofenil)amino)-5-(5-(1,3-dioxoisoi ndoli n-2-il)-1 -pentin-1 -il)piridi n-4- il)(propil)carbamato de terc-butila (S12). [Exemplo 64] (1) [Fórmula 337]
Figure img0713
[0900]A uma solução de 4,6-dicloronicotinato de etila (S13, 1,0 g) sintetizado de acordo com o método descrito em US200549419A1 e N,N-diisopropiletilamina (2.37 mL) em acetonitrila (10 mL), propilamina (0,90 mL) foi adicionado sob arrefecimento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e então agitada em temperatura ambiente por 5 horas e 30 minutos. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, and seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90% hexano/10% acetato de etila) para obter 6-cloro-4- (propilamino)nicotinato de etila (S14, 1,1 g). (2) [Fórmula 338]
Figure img0714
[0901]A uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (80 mg) e 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (100 mg) em 1,4-dioxano (5 mL), 6-cloro-4- (propilamino)nicotinato de etila (S14, 210 mg), 3-fluoranilina (193 mg) e carbonato de césio (565 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80 a 90°C por 5 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida por filtração através de Florisil. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90 a 60% hexano em acetato de etila) para obter 6- ((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)nicotinata de etila (S15, 247 mg). MS m/z (M+H): 318,1 (3) [Fórmula 339]
Figure img0715
[0902]A uma solução de 6-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)nicotinato de etila (S15, 247 mg) em etanol (3 mL) e tetraidrofurano (1,5 mL), 2,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (0,78 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. À mistura reacional, 2,0 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (0,39 mL) foram adicionados a 50°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então 1,0 mol/L de ácido clorídrico aquoso foi adicionado à mistura reacional até a mistura se tornar acídica. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então seca sob pressão reduzida para obter ácido 6-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)nicotínico (S16, 130 mg). MS m/z (M+H): 290,1 (4) [Fórmula 340]
Figure img0716
[0903]A uma solução de ácido 6-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)nicotínico (S16, 87 mg), (1-((3-aminofenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (B9, 115 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL), N,N-diisopropiletilamina (157 pL) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 40°C por 15 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional. A matéria sólida foi tomada por filtração, lavada com água, e então purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 75 a 35% hexano em acetato de etila) para obter (1-((3-(6-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)nicotinamido)fenil)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)- terc-butila (S17, 123 mg). MS m/z (M+H): 565,3 (5) [Fórmula 341]
Figure img0717
[0904]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6) e (7), (S,E)-N-(3-(2- (4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-6-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)nicotinamida (18-2) foi obtida a partir de (1-((3-(6-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)nicotinamido)fenil)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)- terc-butila (S17). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,73 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,13 (1H, brs), 7,82 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,38-7,16 (5H, m), 7,06-6,94 (2H, m), 6,79-6,72 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,43 (1H, d, J=15,2Hz), 6,03 (1H, s), 5,31 (1H, q, J=7,3Hz), 3,14-3,04 (4H, m), 3,02 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,72-1,64 (2H, m), 1,43 (3H, d, J=6,6Hz), 1,00 (3H, t, J=7,3Hz) [Exemplo 65] (1) [Fórmula 342]
Figure img0718
[0905]A uma solução de 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (1,00 g) em dimetil sulfóxido (10 mL), N,N-diisopropiletilamina (1,07 mL) e propilamina (0,51 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, N,N-diisopropiletilamina (1,07 mL) e propilamina (0,51 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90 a 70% hexano em acetato de etila) para obter 2- cloro-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T1,776 mg). MS m/z (M+H): 186,1, 188,1 (2) [Fórmula 343]
Figure img0719
[0906]A uma suspensão de 2-cloro-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T1, 200 mg) em ácido acético (4 mL), N-iodosuccinimida (485 mg) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então hidrogenossulfito de sódio aquoso saturado, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90-75% hexano em acetato de etila) para obter 2-cloro-5-iodo-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T2, 252 mg). MS m/z (M+H): 312,0, 314,0 (3) [Fórmula 344]
Figure img0720
[0907]A uma solução de 2-cloro-5-iodo-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T2, 150 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL), N-(4-pentinil)ftalimida (133 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (34 mg), iodeto de cobre (I) (18 mg) e trietilamina (334 pL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 45°C por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então cloreto de amónio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, and a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90 a 70% hexano em acetato de etila) para obter 2-(5-(2-cloro-4-metil-6-(propilamino)pirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)isoindolina-1,3-diona (T3, 131 mg). MS m/z (M+H): 397,2, 399,2 (4) [Fórmula 345]
Figure img0721
[0908]A uma solução de 2-(5-(2-cloro-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)isoindolina-1,3-diona (T3, 65 mg) em 1,4-dioxano (3 mL), 4- aminobenzonitrila (29 mg), carbonato de césio (133 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (30 mg) e 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'- dimetilxanteno (38 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, o recipiente de reação foi selado, e então pelo uso de um sistema de reação de microondas, a mistura foi agitada a 160°C por 20 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90 a 50% hexano em acetato de etila) para obter 4- ((5-(5-(1,3-dioxoisoi ndol i n-2-i I)-1 -pentin-1 -i l)-4-meti l-6-(propi lami no)pi ri m idi n-2- il)amino)benzonitrila (T4, 72 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 479,3 (5) [Fórmula 346]
Figure img0722
[0909]Pelo uso de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1 -pentin-1 -il)-4-metil-6- (propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (T4), (S,E)-N-(1 -((5-(2-((4- cianofenil)amino)-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (19-1) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (4) a (7). 1H-RMN (CDCh) δ: 7,77 (2H, d, J=8,8Hz), 7,55 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21 (1H, S), 6,94 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,60-6,50 (1H, m), 6,43 (1H, d, J=15,2Hz), 6,32-6,22 (1H, m), 5,19 (1H, q, J=7,0Hz), 3,54-3,39 (4H, m), 3,14-3,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,49 (2H, t, J=6,6Hz), 2,37 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,82-1,62 (4H, m), 1,36 (3H, d, J=6,9Hz), 1,00 (3H, t, J=7,4Hz) (6)
[0910]Na mesma forma como aquela do Exemplo 65, (1) a (5), Compostos (19-2) a (19-5) foram obtidos.
Figure img0723
Figure img0724
[Exemplo 66] (1) [Fórmula 347]
Figure img0725
[0911]A uma solução de 4-((4-cloro-5-iodopirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J12, 100 mg) e (4-pentinil)carbamato de terc-butila (77 mg) em N,N- dimetilformamida (3 mL), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (20 mg), trietilamina (195 pL) e iodeto de cobre (I) (11 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reacional, cloreto de amónio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A matéria sólida obtida foi lavada com uma mistura de hexano e acetato de etila (5:1), e então ar-seco para obter (5-(4-cloro-2-((4-cianofenil)amino)pirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)carbamato de terc-butila (T5, 73 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 412,4, 414,2 (2) [Fórmula 348]
Figure img0726
[0912]A uma solução de (5-(4-cloro-2-((4-cianofenil)amino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)carbamato de terc-butila (T5, 30 mg) em 1,4-dioxano (146 pL), 1,0 mol/L de carbonato de sódio aquoso (146 pL), ácido fenilborônico (10 mg), trifenilfosfino (2 mg) e acetato de paládio (II) (1 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90 a 55% hexano em acetato de etila) para obter (5-(2-((4- cianofenil)amino)-4-fenilpirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)carbamato de terc-butila (T6, 31 mg). MS m/z (M+H): 454,3 (3) [Fórmula 349]
Figure img0727
[0913]Na mesma forma como aquela do Exemplo 54, (4) a (6) e Exemplo 35, (7), (S,E)-N-(1 -((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-fenilpirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 - oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (20-1) foi obtida a partir de (5- (2-((4-cianof eni l)ami no)-4-f eni Ipi ri m idi n-5-il )-4-penti n-1 -il)carbamato de terc-butila (T6). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,57 (1H, s), 8,12-8,05 (2H, m), 7,83 (2H, d, J=10,9Hz), 7,62 (2H, d, J=10,9Hz), 7,55-7,45 (4H, m), 6,93 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,55-6,45 (1H, m), 6,42 (1H, d, J=15,2Hz), 5,16 (1H, q, J=6,9Hz), 3,40-3,17 (2H, m), 3,13-3,06 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,41 (2H, t, J=6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,82-1,68 (2H, m), 1,35 (3H, d, J=6,9Hz) [Exemplo 67] (1) [Fórmula 350]
Figure img0728
[0914]A uma solução de (5-(4-cloro-2-((4-cianofenil)amino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)carbamato de terc-butila (T5, 30 mg) e pirazol (7 mg) em N- metilpirrolidona (1 mL), carbonato de césio (71 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 90 a 40% hexano em acetato de etila) para obter (5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(1 H-pyrazol-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1-il)carbamato de terc-butila (T7, 20 mg). MS m/z (M+H): 444,3 (2) [Fórmula 351]
Figure img0729
[0915]Na mesma forma como aquela do Exemplo 54, (4) a (6) e Exemplo 35, (7), (S,E)-N-(1 -((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 - il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (20-2) foi obtida a partir de (5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(1 H-pirazol-1 -il)pi ri midi n-5-il)-4-penti n-1 - il)carbamato de terc-butila (T7). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,67-8,60 (2H, m), 7,88-7,83 (1H, m), 7,78 (2H, d, J=8,9Hz), 7,65 (2H, d, J=8,9Hz), 7,62-7,59 (1H, m), 6,89 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,80-6,67 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J=2,6, 1,0Hz), 6,38 (1H, d, J=15,2Hz), 5,17 (1H, q, J=7,3Hz), 3,54-3,32 (2H, m), 3,07 (2H, d, J=5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,52 (2H, t, J=6,9Hz), 2,25 (6H, s), 1,93-1,72 (2H, m), 1,34 (3H, d, J=7,3Hz) [Exemplo 68]
[0916]Pelo uso de (5-(4-cloro-2-((4-cianofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1-il)carbamato de terc-butila (T5), compostos (20-3) e (20-4) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 67.
[0917][Tabela 218]
Figure img0730
[Exemplo 69] (1) [Fórmula 352]
Figure img0731
[0918]Ao ((1 S,3R)-3-etinilcicloexil)carbamato de terc-butila (PO, 1,4 g), 4,0 mol/L de solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (30 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (cloridrato de 1S,3R)-3- etinilcicloexanoamina (U1) como sólido branco.
[0919]Ao cloridrato de (1 S,3R)-3-etinilcicloexanoamina (U1) obtido acima, N- Boc-N-metil-L-alanina (1,9 g), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,8 g) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,28 g), N,N-dimetilformamida (16 mL) e N,N-diisopropiletilamina (5,4 mL) foram adicionadas sob arrefecimento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica e o extratos foram combinados, lavados sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 88 a 50% hexano em acetato de etila) para obter ((S)-1-(((1S,3R)-3-etinilcicloexil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de terc-butila oleoso (U2, 2,0 g). (2) [Fórmula 353]
Figure img0732
[0920]À 3-((5-iodo-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (F219, 30 mg), ((S)-1 -(((1 S,3R)-3-etinilcicloexil)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (U2, 39,5 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (5.96 mg) e iodeto de cobre (I) (3,24 mg), N,N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (59 pL) foram adicionadas em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas. À mistura reacional, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com cloreto de amónio aquoso saturado, água e cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 84 a 25% hexano em acetato de etila) para obter ((S)-1-(((1 S,3R)-3-((2-((3-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (U3, 27,4 mg) como sólido amarelo claro. MS m/z (M+H): 532,4 (3) [Fórmula 354]
Figure img0733
[0921]Pelo uso de ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cianofenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (U3), (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-cianofenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N- metil-2-butenamida (21-1) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6) e (7). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,33 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,66-7,61 (1H, m), 7,40-7,32 (2H, m), 7,27-7,21 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,43 (1H, d, J=15,2Hz), 6,43-6,35 (1H, m), 5,50-5,43 (1H, m), 5,16 (1H, q, J=7,0Hz), 3,77-3,68 (1H, m), 3,13 (2H, d, J=5,9Hz), 3,10 (3H, d, J=4,6Hz), 2,98 (3H, s), 2,66-2,56 (1H, m), 2,43-2,27 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,07-1,98 (1H, m), 1,88-1,78 (2H, m), 1,44-1,24 (3H, m), 1,34 (3H, d, J=7,0Hz), 1,14-1,04 (1H, m) (4)
[0922]Na mesma forma como aquela do Exemplo 69, (1), Intermediários (U4) e (U5) foram obtidos,
Figure img0734
Figure img0735
(5)
[0923]Na mesma forma como aquela do Exemplo 69, (2), Intermediários (U6) a (U56) foram obtidos.
Figure img0736
Figure img0737
Figure img0738
Figure img0739
Figure img0740
Figure img0741
Figure img0742
Figure img0743
Figure img0744
Figure img0745
(6)
[0924]Na mesma forma como aquela do Exemplo 69, (3), Compostos (21-2) a (21-52) foram obtidos.
Figure img0746
Figure img0747
Figure img0748
Figure img0749
Figure img0750
Figure img0751
Figure img0752
Figure img0753
Figure img0754
Figure img0755
Figure img0756
Figure img0757
Figure img0758
Figure img0759
Figure img0760
Figure img0761
Figure img0762
Figure img0763
Figure img0764
Figure img0765
Figure img0766
Figure img0767
Figure img0768
Figure img0769
Figure img0770
[Fórmula 355]
Figure img0771
[0925]Ao 6-((5-(5-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanoamido)- 1 -pentin-1 -il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato de (S,E)- etila (21-23, 17,3 mg), tetraidrofurano (1,0 mL) e 1,0 mol/L de hidróxido de lítio aquoso (1,0 mL) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura reacional, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (eluente, 100 a 90% acetato de etila em metanol) para obter (S,E)-N-(1 -((5-(2-((1 H-indazol-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (21 -53, 9,8 mg) como sólido amarelo claro. 1H-RMN (CDCh) δ: 10,6-10,2 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,03-7,92 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=8,6Hz), 7,50-7,40 (1H, m), 7,17-7,05 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,78-6,64 (1H, m), 6,44 (1H, d, J=15,2Hz), 6,26-6,12 (1H, m), 5,20 (1H, q, J=7,0Hz), 3,57-3,38 (4H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,45 (2H, t, J=6,6Hz), 2,28 (6H, s), 1,83-1,65 (4H, m), 1,37 (3H, d, J=6,9Hz), 1,01 (3H, t, J=7,4Hz) (8)
[0926]Pelo uso de Compostos (21-24) a (21-26), Compostos (21-54) a (21- 56) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 69, (7).
Figure img0772
Figure img0773
[Exemplo 70] [Fórmula 356]
Figure img0774
[0927]A uma solução de 2-cloro-5-iodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1,2,00 g) e metil(1-oxo-1-(4-pentin-1-ilamino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (U4, 2,16 g) em N,N-dimetilformamida (40 mL), trietilamina (4,67 mL), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,47 g) e iodeto de cobre (I) (0,26 g) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1,5 horas, e então ainda agitada a 45° C por 0,5 hora. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então cloreto de amónio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e então seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 80 a 30% hexano em acetato de etila) para obter (1 -((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 - oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (V1, 2,49 g) como óleo amarelo claro. MS m/z (M+H): 438,3 (2) [Fórmula 357]
Figure img0775
[0928]A uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,0 mg) em 1,4-dioxano (0,86 mL), 2-(dicicloexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2',4',6'-triisopropil-1,1 bifenila (1,5 mg) foi adicionada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 100°C por 5 minutos. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então (1-((5-(2-cloro-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila (V1, 12,5 mg), 2-metil-4-aminopiridina (4,0 mg) e carbonato de césio (19 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70°C por 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então acetato de etila foi adicionado à mistura reacional. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Cerite, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente, 80 a 0% hexano em acetato de etila) para obter metil(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)carbamato de (S)- terc-butila (V2, 5,6 mg) como óleo amarelo. MS m/z (M+H): 510,4 (3) [Fórmula 358]
Figure img0776
[0929]Pelo uso de metil(1 -((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)carbamato de (S)- terc-butila (V2), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1 -((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)- 4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida (22-1) foi obtida da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6) e (7). 1H-RMN (CDCh) δ: 8,30 (1H, d, J=5,6Hz), 7,98 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=2,0Hz), 7,37 (1H, dd, J=5,6, 2,0Hz), 7,07-7,00 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J=15,2, 5,9Hz), 6,59-6,48 (1H, m), 6,47-6,35 (2H, m), 5,19 (1H, q, J=7,0Hz), 3,60-3,40 (4H, m), 3,14-3,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,85-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J=6,9Hz), 1,01 (3H, t, J=7,3Hz) (4)
[0930]Na mesma forma como aquela do Exemplo 70, (1), Intermediários (V3) a (V5) foram obtidos.
Figure img0777
Figure img0778
(5)
[0931]Na mesma forma como aquela do Exemplo 70, (2), Intermediários (V6) A (V59) foram obtidos.
Figure img0779
Figure img0780
Figure img0781
Figure img0782
Figure img0783
Figure img0784
Figure img0785
Figure img0786
Figure img0787
Figure img0788
(6)
[0932]Pelo uso de Intermediários (V3), Intermediários (V60) E (V61) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 36, (11).
Figure img0789
(7)
[0933]Pelo uso de Intermediários (V5), Intermediários (V62) a (V65) foram obtidos da mesma forma como aquela do Exemplo 35, (2).
Figure img0790
(8)
[0934]Na mesma forma como aquela do Exemplo 35, (6) e (7), Compostos (22-2) a (22-61) foram obtidos.
Figure img0791
Figure img0792
Figure img0793
Figure img0794
Figure img0795
Figure img0796
Figure img0797
Figure img0798
Figure img0799
Figure img0800
Figure img0801
Figure img0802
Figure img0803
Figure img0804
Figure img0805
Figure img0806
Figure img0807
Figure img0808
Figure img0809
Figure img0810
Figure img0811
Figure img0812
Figure img0813
Figure img0814

Claims (19)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula geral [1]: [Fórmula 1]
Figure img0815
em que: R1 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-e que pode ser substituído; R2 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-e que pode ser subtituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído; R3 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído; ou R2 e R3 podem se ligar para formar uma ligação atômica; R4 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino; m de R5 são os mesmos ou diferentes, e representam 0 átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído; m de R6 são os mesmos ou diferentes, e representam 0 átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído; ou R5 e R6 ligando-se ao mesmo de átomo de carbono podem se ligar para formar um grupo alquileno C2-6 que pode ser substituído, um grupo 0-(alquileno C1-6) que pode ser substituído, e um grupo N(R13)-(alquileno C1-6) que pode ser substituído, em que R13 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino, um grupo (alquileno Ci-3)-O- (alquileno C1-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquileno CI-3)-N(R13)- (alquileno C1-3) que pode ser substituído, em que R13 tem os mesmos significados definidos acima; n de R7 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído; n de R8 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído; ou R7 e R8 ligando-se ao mesmo átomo de carbono podem se ligar para formar um grupo alquileno C2-6 que pode ser substituído, um grupo 0-(alquileno C1-6) que pode ser substituído, um grupo N(R14)-(alquileno C1-6) que pode ser substituído, em que R14 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino, um grupo (alquileno Ci-3)-O-( alquileno C1-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquileno Ci-3)-N(R14)-(alquileno C1-3) que pode ser substituído, em que R14 tem os mesmos significados definidos acima; R9 representa um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo alcóxi C1-6 que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído ou N(R15)(R16), em que R15 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, e R16 representa um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou R15 e R16 podem formar um grupo amino cíclico que pode ser substituído junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam; R10 representa átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo alcóxi C1-6 que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído; R11 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído; R12 representa um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino que pode ser protegido, grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo carbamoila que pode ser substítuido com um ou mais grupos selecionado do grupo substituinte A, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo susbtituinte A, um grupo arila que pode se substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A, um grupo alcóxi C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A, um grupo acila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A, um grupo alcóxi-carbonila C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A, um grupo alquilamino C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A, um grupo di(alquila Ci-e)amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A, um grupo sulfonil-alquila C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A, um grupo alquil sulfonil amino C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A, um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte A, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído ou um grupo carbamoila que pode ser substituído; X1 representa um grupo representado pela fórmula geral [2]: [Fórmula 2]
Figure img0816
em que X4 representa um grupo hidrocarboneto alicíclico bivalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto aromático bivalente que pode ser substituído, um grupo heterocíclico bivalente que pode ser substituído, um grupo representado pela fórmula geral [3]: [Fórmula 3]
Figure img0817
em que p de R17 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, ou um R17 selecionado a partir de p de R17 pode se ligar com R4 para formar um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído, um grupo (alquileno Ci-3)-0 que pode ser substituído, um grupo (alquileno CI-3)-N(R19) que pode ser substituído, em que R19 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino, um grupo (alquileno Ci-3)-0-(alquileno C1-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquileno Ci-3)-N(R19)-(alquileno C1-3) que pode ser substituído, em que R19 tem os mesmos significados definidos acima, p de R18 são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que podem ser substituído, ou R17 e R18 ligando-se ao mesmo átomo de carbono podem se ligar para formar um grupo alquileno C2-6 que pode ser substituído, um grupo 0-(alquileno C1-6) que pode ser substituído, um grupo N(R20)-(alquileno C1-6) que pode ser substituído, em que R20 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino, um grupo (alquileno Ci-3)-O- (alquileno C1-3) que pode ser substituído ou um grupo (alquileno CI-3)-N(R20)- (alquileno C1-3) que pode ser substituído, em que R20 tem os mesmos significados definidos acima, e p representa um número inteiro de 1 a 6; e X5 representa átomo de oxigênio, N(R21), em que R21 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino, ou R21 pode se ligar com R4 para formar um grupo alquileno Ci- 6 que pode ser substituído, C(=O), C(=O)-N(R21), em que R21 tem os mesmos significados definidos acima, ou uma ligação atômica; X2 representa um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico bivalente que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto aromático bivalente que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico bivalente que pode ser substituído; X3 representa um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenileno C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído, um grupo 0-(alquileno C1-6) que pode ser substituído, um grupo S(O)q- (alquileno C1-6) que pode ser substituído, em que q representa 0, 1 ou 2, um grupo N(R22)-(alquileno C1-6) que pode ser substituído, em que R22 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo protetor imino, N(R22)-C(=O), em que R22 tem os mesmos significados definidos acima, ou uma ligação atômica; Z1 representa átomo de nitrogênio ou C(R23), em que R23 representa 0 átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-e que pode ser substituído, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo alcóxi C1-6 que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído; m representa um número inteiro de 0 a 6; e n representa um número inteiro de 0 a 6 ou um sal do mesmo, 0 grupo substituinte A representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo amino que pode ser protegido, um grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte B, um grupo cilcoalquila C3-8 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte B, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte B, um grupo alcóxi C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte B, um grupo alquilamino C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte B, um grupo di(alquil Ci-e)amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte B, um grupo heterocíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte B ou um grupo oxo; e 0 grupo substituinte B representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo amino que pode ser protegido, um grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alquil C1-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-6 que pode ser substituído com um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila, um grupo arila, um grupo heterocíclico ou um grupo oxo.
2. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Z1 é átomo de nitrogênio.
3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído ou N(R22)-C(=O), em que R22 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, ou um grupo protetor imino.
4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é átomo de hidrogênio, e R2 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído.
5. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é N(R15)(R16), em que R15 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, ou um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, e R16 representa um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo hetericíclico que pode ser substituído, ou R15 e R16 podem formar um grupo amino cíclico que podem ser substituídos juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam.
6. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é 0 átomo de hidrogênio, e R12 é um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído.
7. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é 0 átomo de hidrogênio, e R12 é um grupo fenila pode ser substituído, grupo piridila que pode ser substituído, grupo pirazolil que pode ser substituído, grupo tienila que pode ser substituído, grupo oxazolil que pode ser substituído, grupo tiazolil que pode ser substituído, grupo isotiazolil que pode ser substituído, grupo indazolil que pode ser substitutído, grupo pirazolpiridinila que pode ser substitutído, grupo quinolil que pode ser substitutído, grupo isoquinolil que pode ser substitutído, grupo cinolinil que pode ser substitutído, grupo ftalazinil que pode ser substitutído, grupo quinoxalinil que pode ser substitutído, grupo benzofuranila que pode ser substitutído ou grupo benzotiazolila que pode ser substitutído.
8. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído.
9. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X2 é um grupo alquileno Ci-6 que pode ser substituído ou um grupo hidrocarboneto alicíclico bivalente que pode ser substituído.
10. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é um grupo representado pela fórmula geral [2]:
Figure img0818
em que X4 representa um grupo representado pela fórmula geral [3]:
Figure img0819
em que p de R17 são os mesmos ou diferentes, e representam o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído, p de R18 são os mesmos ou diferentes, e representam o átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci- 6 que pode ser substituído, e p representa um número inteiro de 1 a 6, e X5 representa um grupo representado como C(=O)-N(R21), em que R21 representa átomo de hidrogênio.
11. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído.
12. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5, R6, R7 θ RS Sá0 átomos de hidrogênio.
13. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é o átomo de hidrogênio.
14. Composto CARACTERIZADO pelo fato de é representado pela fórmula geral [1]-(1): [Fórmula 6]
Figure img0820
em que: R2a representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído; R4a representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído; R17a representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído, com a condição de que R17a possa formar um grupo heterocíclico contendo nitrogênio bivalente que pode ser substituído junto com R4a, o átomo de nitrogênio ao qual R4a se liga, e o átomo de carbono ao qual R17a se liga; R17b e R18b são os mesmos ou diferentes, e representam átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído, com a condição de que R17b e R18b possam formar C(=O) juntos com o átomo de carbono ao qual eles se ligam, ou R17b e R18b podem formar um grupo heterocíclico que pode ser substituído junto com o átomo de carbono ao qual eles se ligam; R9a representa um grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído, um grupo alcóxi C1-6 que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído ou N(R15)(R16), em que R15 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, e R16 representa um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquila C2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou R15 e R16 podem formar um grupo amino cíclico que pode ser substituído junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam; R12a representa um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído; X2a representa um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto alicíclico bivalente que pode ser substituído ou um grupo hidrocarboneto aromático bivalente que pode ser substituído; e X3a representa um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído ou N(R22)- C(=O), em que R22 representa átomo hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, ou um grupo protetor imino ou um sal do mesmo.
15. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R2a é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, 0 substituinte do grupo alquila C1-6 que pode ser substituído como R2a é um átomo de halogênio, grupo hidroxila, um grupo alquilamino C1-6 que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-3, um grupo di(alquila Ci-e)amino que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-3 ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído com ou mais grupos selecionados a partir do grupo substituinte A-3, e o grupo substituinte A-3 consiste em um átomo de halogênio, grupo hidroxila que pode ser protegido, e um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com grupo hidroxila.
16. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4a é átomo de hidrogênio ou um grupo alquila CI-Θ; R17a é átomo de hidrogênio ou um grupo alquila CI-Θ; R17b e R18b são os mesmos ou diferentes, e representam um grupo alquila Ci-θ, ou R17b e R18b formam C(=O) junto com o átomo de carbono ao qual eles se ligam; R9a é N(R15)(R16), em que R15 representa átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-θ que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, e R16 representa um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído, um grupo alquenila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquinila C2-6 que pode ser substituído, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, ou R15 e R16 podem formar um grupo amino cíclico que pode ser substituído junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam; R12a é um grupo arila que pode ser substituído; X2a é um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído ou um grupo hidrocarboneto alicíclico bivalente que pode ser substituído; e/ou X3a é um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído.
17. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é um composto selecionado a partir de (S,E)-N- (3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2- ((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxamida, carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina-5- carboxamida, (E)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)actamido)cicloexil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida, (S,E)-2-((4- carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dietilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida, (S,E)-2-((4- carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanoamido)propil)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida, (S,E)-N- (3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-2-(isoquinolin-6- ilamino)-4-(propilamino)pirimidina-5-carboxamida, (S,E)-2-(cinolin-6-ilamino)-N-(3-(2- (4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidina- 5-carboxamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4- ((5-(5-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propaneamido)-1-pentin-1-il)-4- (propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)- 4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)- N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida, (E)- N-(2-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2- oxoetil)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2- ((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxobutan-2- il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-flúor-4- metoxifenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-il)amino)-1-oxopropan-2-il)- N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluorpiridin-3-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluorpiridin-3-il)amino)-4-((4- metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4- (dimetilamino)-2-butenoil)pirrolidina-2-carboxamida, (S,E)-N-(1-((5-(4- (ciclopropilamino)-2-((3-flúor-4-metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)- 1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N- (1-((5-(2-((3-flúor-4-metoxifenil)amino)-4-((3-fluorpropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(1 -((5-(2-((4- cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-3-hidróxi-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (2S,4R)-1-((E)-4- (dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)- 4-pentin-1 -il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida, (2S,4S)-1 -((E)-4-(dimetilamino)-2- butenoil)-4-flúor-N-(5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3- f luorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)-4-metoxipirrolidina-2- carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-flúor-N-(5-(2-((4- fluorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-flúor-N-(5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4- (meti Iam i no) pi ri m idi n-5-il)-4-penti n-1 -il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4S)-1 -((E)-4- (dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1 -il)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida, (2S,4R)-1 -((E)-4-(dimetilamino)-2- butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4- metoxipirrolidina-2-carboxamida, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4- fluorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)azetidina-2-carboxamida, (2S,4S)-N-(5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1- ((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluorpirrolidina-2-carboxamida, (E)-N-(2-((5-(2-((4- cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-2-oxoetil)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((3-((2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N- metil-2-butenamida, (S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)etinil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida, (S,E)-N-(1 -((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1 -il)pi ri midi n-5-il)-4-penti n-1 - il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4- (dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((2-fluorpiridin-4-il)amino)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4- pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N- (1 -((5-(2-((2-fluorpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)- 1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(1 -((5-(4-(ciclopropilamino)-2-((2- f luorpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3- metilisotiazol-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 - oxopropan-2-il)-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(4-((3- metoxipropil)amino)-2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)- 1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5- (4-((3-metoxipropil)amino)-2-((metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)pirrolidina-2-carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-flúor-N-(5- (4-((3-metoxipropil)amino)-2-((metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)pirrolidina-2-carboxamida, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((2- metoxipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-flúor-N-(5-(2-((2- metoxipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4-((4- metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorfenil)amino)-4- morpholinopirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorfenil)amino)-4-((3-fluorpropil)amino)pirimidin- 5-i l)-4-penti n-1 -il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(1 -((5-(2-((4- cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)- 4-((3-fluorpropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino))-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino))-N-(1-((5-(4-(etilamino)- 2-((1 -metil-1 H-i ndazol-5-il)ami no)pi ri midi n-5-il)-4-penti n-1 -il)amino)-1 -oxopropan-2-il)- N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(1 -((5-(4-(ciclopropilamino)-2-((1 -metil-1 H-indazol-5- il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N- metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino))-N-metil-N-(1 -((5-(2-((1 -metil-1 H-indazol- 5-il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2- butenamida, (S,E)-N-(5-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1 -il)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirrolidina-2-carboxamida, (S,E)-N-(5-(2- ((1 H-indazol-5-il)amino)-4-(etilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)-1 -(4-(dimetilamino)- 2-butenoil)pirrolidina-2-carboxamida, (S,E)-N-(5-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-4-((3- metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2- butenoil)pirrolidina-2-carboxamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)- N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3- fluorfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2- il)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N- metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3- fluorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)- N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N- metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-cianofenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N- metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-flúor-4- metoxifenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2- il)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4- fluorfenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)- N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((3-cianofenil)amino)-4- (ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 -oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S*,3R‘)-3-((2- ((2-fluorpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 - oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2- ((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 - oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4- cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1-oxopropan-2-il)- 4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1 -(((1 S*,3R‘)-3-((2-((4- cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 - oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1 -(((1 S‘,3R‘)-3-((4- (ciclopropilamino)-2-((4-fluorfenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1 - oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1 -(((1 S*,3R‘)-3-((4- (ciclopropilamino)-2-((3-flúor-4-metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)- 1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N- ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-((3-fluorpropil)amino)pirimidin-5- il)eti n il)ciclobutil)ami no)-1 -oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1 - (((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-((3-fluorpropil)amino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorfenil)amino)-4-((3- metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-mθtil-2- butenamida, (E)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-((3- metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1 -(((1 S,3R)-3-((2- ((3-flúor-4-metoxifenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cicloexil)amino)-1- oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2- metilpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)amino)-1 - oxopropan-2-il)-2-butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N- metil-2-butenamida, (S,E)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1 -metil-1 H- indazol-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida, (S,E)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1 -metil-1 H-pirazol[3,4- b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida, (S, E)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1 -(2-metoxietil)-1 H- pirazol[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1 -((5-(2-((3-metil-1 H-pirazol[3,4- b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)-2-butenamida, (S, E)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metil-1 H- pirazol[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida, e (S, E)-1 -(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metóxi-1 H- pirazol[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidina-2- carboxamida.
18. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que contém o composto ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, em conjunto com um aditivo farmaceuticamente aceitável.
19. Uso da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia indiferenciada aguda, linfoma anaplástico de grandes células, leucemia pró-linfocítica, leucemia mielomonocítica juvenil, LLA de célula T adulta, síndrome mielodisplástica e distúrbio mieloproliferativo.
BR112014025564A 2012-04-17 2013-04-16 composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal do mesmo, composição farmacêutica e uso da mesma BR112014025564B8 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012094184 2012-04-17
JP2012-094184 2012-04-17
JP2013082479 2013-03-15
JP2013-082479 2013-03-15
PCT/JP2013/061273 WO2013157540A1 (ja) 2012-04-17 2013-04-16 含窒素複素環化合物またはその塩

Publications (4)

Publication Number Publication Date
BR112014025564A2 BR112014025564A2 (pt) 2017-07-04
BR112014025564A8 BR112014025564A8 (pt) 2018-01-16
BR112014025564B1 true BR112014025564B1 (pt) 2020-11-10
BR112014025564B8 BR112014025564B8 (pt) 2021-03-30

Family

ID=49383496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014025564A BR112014025564B8 (pt) 2012-04-17 2013-04-16 composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal do mesmo, composição farmacêutica e uso da mesma

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9145415B2 (pt)
EP (1) EP2840080B1 (pt)
JP (1) JP5736507B2 (pt)
KR (2) KR101693179B1 (pt)
CN (1) CN104245671B (pt)
AU (1) AU2013250378B2 (pt)
BR (1) BR112014025564B8 (pt)
CA (1) CA2870264C (pt)
CY (1) CY1120179T1 (pt)
DK (1) DK2840080T3 (pt)
ES (1) ES2657955T3 (pt)
HK (1) HK1205109A1 (pt)
HR (1) HRP20180037T1 (pt)
HU (1) HUE036582T2 (pt)
IL (1) IL235051A (pt)
LT (1) LT2840080T (pt)
MX (1) MX358311B (pt)
NO (1) NO2840080T3 (pt)
PL (1) PL2840080T3 (pt)
PT (1) PT2840080T (pt)
RS (1) RS56887B1 (pt)
RU (1) RU2632253C2 (pt)
SG (1) SG11201406674XA (pt)
SI (1) SI2840080T1 (pt)
TW (1) TWI596089B (pt)
WO (1) WO2013157540A1 (pt)
ZA (1) ZA201408397B (pt)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011146313A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2013177168A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2014062774A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
EP2925752A4 (en) 2012-11-27 2016-06-01 Univ North Carolina PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
JP2016521259A (ja) * 2013-03-20 2016-07-21 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換Ｎ−ビフェニル−３−アセチルアミノ−ベンズアミドおよびＮ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−ビフェニル−カルボキサミドならびにＷｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としてのそれらの使用
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR101744033B1 (ko) * 2013-10-16 2017-06-07 후지필름 가부시키가이샤 함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정, 의약 조성물 및 flt3 저해제
CN103724211A (zh) * 2013-12-12 2014-04-16 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 间氨基苯乙炔的制备方法
WO2015157125A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapuetic uses of selected pyrazolopyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity
CN107072995B (zh) 2014-08-22 2020-02-21 富士胶片株式会社 用于处置flt3突变阳性癌的医药组合物、突变型flt3抑制剂以及这些的应用
WO2016153054A1 (ja) * 2015-03-25 2016-09-29 富士フイルム株式会社 新規な含窒素化合物またはその塩の製造方法およびそれらの製造中間体
JP6412471B2 (ja) * 2015-07-15 2018-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
WO2018071348A1 (en) * 2016-10-10 2018-04-19 Development Center For Biotechnology Quinoxaline compounds as type iii receptor tyrosine kinase inhibitors
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106588884B (zh) * 2016-11-10 2019-04-09 浙江大学 2-多取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和医药用途
EP3559006A4 (en) * 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US10543212B2 (en) 2017-03-27 2020-01-28 Cardurion Pharmaceuticals, Llc Substituted amines for treating cardiac diseases
CN112020500A (zh) * 2017-12-22 2020-12-01 拉文纳制药公司 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
WO2020056553A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 海门华祥医药科技有限公司 杂环化合物及其盐的制备方法
CN109836400B (zh) * 2018-09-17 2022-12-09 南通华祥医药科技有限公司 杂环化合物及其盐的制备方法
US11130752B2 (en) 2018-09-25 2021-09-28 Cardurion Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine compound
WO2020069187A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 The Children's Medical Center Corporation Combination therapy for acute myeloid leukemia
TW202027749A (zh) 2018-10-12 2020-08-01 日商富士軟片股份有限公司 急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑
TW202045174A (zh) 2019-02-28 2020-12-16 日商富士軟片股份有限公司 組合醫藥
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021016102A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Bridgene Biosciences, Inc. Inhibitors of tyrosine kinase
KR102085692B1 (ko) * 2019-08-13 2020-03-06 한양대학교 에리카산학협력단 Flt3 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
GB2598768A (en) * 2020-09-11 2022-03-16 Moa Tech Limited Herbicidal heterocyclic derivatives
IL301480A (en) 2020-09-28 2023-05-01 Cardurion Pharmaceuticals Llc Condensed heteroaryl compounds and their use as CAMKII inhibitors
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023129667A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
CN114539234A (zh) * 2022-02-11 2022-05-27 深圳湾实验室 C5-2-脂肪胺基嘧啶唑类化合物的合成方法及其应用
WO2023225005A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4877779A (en) 1988-05-17 1989-10-31 Marion Laboratories, Inc. 2-aminomethylalkynylalkyl-1,3-dithiane derivatives
GB8928839D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Novel compounds
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
MXPA05005547A (es) * 2002-11-28 2005-07-26 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos.
US20060281755A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
NZ571566A (en) * 2006-03-17 2011-07-29 Ambit Biosciences Corp Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
PT2021335E (pt) * 2006-04-20 2011-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocíclicos como inibidores de c-fms quinase
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
JP5562256B2 (ja) * 2008-02-01 2014-07-30 アチニオン・ファーマスーティカルズ・アクチエボラーグ 新規化合物、その使用及び製造
KR101623997B1 (ko) * 2008-04-16 2016-05-24 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노－피리미딘－５－일－카르복스아미드
ES2711249T3 (es) * 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
NZ593806A (en) 2008-12-03 2014-04-30 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hcv ns5a
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
SG179172A1 (en) * 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
WO2012052451A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
EP2635285B1 (en) * 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2637502B1 (en) * 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
CN103889962B (zh) * 2011-04-01 2017-05-03 犹他大学研究基金会 作为受体酪氨酸激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物
RU2616612C2 (ru) * 2011-05-04 2017-04-18 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt

Also Published As

Publication number Publication date
MX358311B (es) 2018-08-14
TWI596089B (zh) 2017-08-21
LT2840080T (lt) 2018-02-12
SG11201406674XA (en) 2014-11-27
EP2840080B1 (en) 2017-12-06
JP5736507B2 (ja) 2015-06-17
HK1205109A1 (en) 2015-12-11
SI2840080T1 (en) 2018-03-30
CA2870264C (en) 2016-11-08
NO2840080T3 (pt) 2018-05-05
TW201402555A (zh) 2014-01-16
HRP20180037T1 (hr) 2018-03-23
BR112014025564A8 (pt) 2018-01-16
BR112014025564B8 (pt) 2021-03-30
ES2657955T3 (es) 2018-03-07
HUE036582T2 (hu) 2018-07-30
CY1120179T1 (el) 2018-12-12
EP2840080A4 (en) 2015-09-23
AU2013250378A1 (en) 2014-11-06
US9145415B2 (en) 2015-09-29
US20150045339A1 (en) 2015-02-12
ZA201408397B (en) 2016-08-31
CN104245671B (zh) 2017-03-22
BR112014025564A2 (pt) 2017-07-04
KR101693179B1 (ko) 2017-01-05
WO2013157540A1 (ja) 2013-10-24
KR20150002791A (ko) 2015-01-07
AU2013250378B2 (en) 2016-01-14
RS56887B1 (sr) 2018-04-30
DK2840080T3 (da) 2018-01-29
RU2632253C2 (ru) 2017-10-04
JPWO2013157540A1 (ja) 2015-12-21
PT2840080T (pt) 2018-02-06
IL235051A (en) 2016-04-21
CA2870264A1 (en) 2013-10-24
RU2014145856A (ru) 2016-06-10
EP2840080A1 (en) 2015-02-25
CN104245671A (zh) 2014-12-24
MX2014012097A (es) 2014-10-24
PL2840080T3 (pl) 2018-06-29
KR20160125527A (ko) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112014025564B1 (pt) composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal do mesmo, composição farmacêutica e uso da mesma
US20220251041A1 (en) 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
US10392380B2 (en) Compounds
US11208403B2 (en) Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
US20190194145A1 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors
US9145414B2 (en) 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
US9421205B2 (en) FAK inhibitors
JP5992615B2 (ja) 抗癌剤であるシクロプロパンカルボキサミドで置換された芳香族化合物
TW200538097A (en) Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative
WO2021078023A1 (zh) 一种小分子化合物
US9266864B2 (en) VEGFR3 inhibitors
TW200303308A (en) Novel compounds
JP2020522553A (ja) Ａｔｆ４経路阻害剤としての化合物
WO2022111499A1 (zh) 一种酰胺化合物、药物组合物及其应用
WO2022032484A1 (zh) 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US20210093619A1 (en) Chemical Compounds as ATF-4 Pathway Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according art. 34 industrial property law
B07E Notice of approval relating to section 229 industrial property law

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06T Formal requirements before examination
B09A Decision: intention to grant
B16A Patent or certificate of addition of invention granted

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/04/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant

Free format text: REF. RPI 2601 DE 10/11/2020 QUANTO AO TITULAR.