JP2012501309A - 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、基及びラジカルR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X及びYは、本明細書に後述のものと同義である」で示される、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩を含む、置換安息香酸アミドに関する。本発明は更に、本発明の式(I)の化合物を含有する医薬、及び呼吸器の病気の処置のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は更に、医薬及び本発明の化合物の製造方法に関する。
[式中、Ar1、Ar2、Ar3、Z、Y及びR2は、その中に定義されたとおりである]で示される化合物が、とりわけ、血管形成によって引き起こされ、仲介され、及び/又は伝播される疾患の処置のために使用することができる、チロシンキナーゼ及びRafキナーゼの阻害剤として記載されている。
本発明の目的は、新しい置換安息香酸アミド、特に酵素p38 MAPキナーゼに効果を有するそれらを開示することである。本発明の更なる目的は、酵素p38 MAPキナーゼに対するインビトロ及び/又はインビボの阻害効果を有しており、かつ医薬としてそれらを使用することが可能であるための適切な薬理学的及び/又は薬物動態学的特性を有している、置換安息香酸アミドを示すことである。
第1の態様において、本発明は、一般式(I):
[式中、
R1は、L1−R8であり、
ここで、L1は、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO2、SO2NH、NHSO2及びC1−C4−アルキレンより選択され、
ここで、R8は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択されるが、
一方、R8は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
ここで、ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO、SO又はSO2で置換されていてもよく、ならびに
ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではなく、そして
R2は、L2−R9であり、
ここで、L2は、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO2、SO2NH、NHSO2及びC1−C4−アルキレンより選択され、
ここで、R9は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択され、
ここで、R9は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
ここで、前述のアルキル基において、場合により、1又は2個のCH2基は、O及び/又はNRNと置き換えられてもよく、
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のCH2基は、互いに独立に、NRN、O、S、CO、SO又はSO2で置き換えられてもよく、及び1又は2個のCH基は、Nで置き換えられてもよく、そして
R3は、L3−R10であり、
ここで、L3は、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO2、SO2NH、NHSO2及びC1−C4−アルキレンより選択され、
ここで、R10は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C5−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択され、
ここで、R10は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
ここで、R1が、水素を意味する場合、R3は、水素ではなく、
R4は、L4−R11であり、
ここで、L4は、結合、O、CO、NH、CONH、NHCOより選択され、
ここで、R11は、水素、ハロゲン、アミノ、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルスルファニルより選択され、
R5は、C1−6−アルキルであり、
R6は、L5−R12であり、
ここで、L5は、結合、NH、C1−3−アルケン−NH、NHCO、CONHより選択され、
ここで、R12は、C1−6−アルキル、NH−(C1−3−アルキル)2、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、OH、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、C3−8−シクロアルキルスルホニルアミノであり、
R7は、C1−6−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルであり、
X、Yは、互いに独立に、N又はC−R13を意味し、ここで、X及びYは、共にNではなく、ならびにR13は、水素、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、OH、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、
RNは、H、C1−4−アルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、シアンメチル、アセチル、メチルスルホニル、C6−10−アリールメチルより選択され、
Lは、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、ジフルオロメチル、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、C6−10−アリール及びC5−10−ヘテロアリールの中より選択される]で示されるヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミドに関する。
R1は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、C6−10−アリール−C1−3−アルキル、C5−10−ヘテロアリール−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキル)ピペラジン−1−イル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルオキシ、C3−7−シクロアルキルオキシ、C6−10−アリールオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又はシアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここで、シクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、S、CO、SO又はSO2で置換されていてもよく、ならびに
ここで、N−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSO2で置換されていてもよく、
ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではなく、そして
R2は、水素、C1−8−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、C1−6−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、C6−10−アリール−C1−4−アルキル、C5−10−ヘテロアリール−C1−4−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキルカルボニル、C3−7−シクロアルキル−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、C1−4−アルキルオキシ、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、ヒドロキシより選択され、
ここで、全ての上述のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又はC1−3−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C6−10−アリール及びC5−10−ヘテロアリールより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで、前述のアルキル基において、1又は2個のCH2基は、場合により、O及び/又はNRNと置き換えられてもよく、
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のCH2基は、互いに独立に、NRN、O、S、CO、SO又はSO2で置き換えられてもよく、及び1又は2個のCH基は、Nで置き換えられてもよく、そして
R3は、水素、ハロゲン、C1−4−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノより選択され、ここで、R1が、水素を意味する場合、R3は、水素ではなく、
R4は、水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルファニルより選択され、
R5は、C1−4−アルキルであり、
R6は、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロ−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、アゼチジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキル、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、C3−6−シクロアルキルカルボニルアミノ、C1−6−アルキルスルホニルアミノ、C3−6−シクロアルキルスルホニルアミノ、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニルより選択され、
R7は、C4−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルより選択され、
X、Yは、互いに独立に、N又はCR13を意味し、ここで、X及びYが共にNではなく、ならびにR13は、水素、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノより選択され、
RNは、H、C1−4−アルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、シアノメチル、アセチル、メチルスルホニル、C6−10−アリールメチルより選択され、
Lは、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びシアノの中より選択され、
ここで、上記基の定義における前述のC5−10−アリール基は、フェニル又はナフチル基(これらは、互いに独立に、同一もしくは異なる基Lで一置換もしくは二置換されていてもよい)を意味し;ならびに
上記基の定義における前述のヘテロアリール基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、或いは、
ピロリル、フラニル、チエニル又はピリジル基を意味し、ここで、1又は2個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、或いは、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、ここで、1〜3個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、
ここで、上述のヘテロアリール基は、互いに独立に、同一もしくは異なる基Lで一置換もしくは二置換されていてもよく;
ここで、特記のない限り、上述のアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい、
その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩。
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、CO又はSO2で置換されていてもよく、ならびに上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSO2で置換されていてもよく、そして
ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではない。
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではない。
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルより選択され、ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではない。
R2は、
水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−4−イルアミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、
シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、
アミノ、C1−4−アルキルアミノ、C3−6−シクロアルキルアミノ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピロリジニル−C1−3−アルキル−アミノ、ピペリジン−C1−3−アルキル−アミノ、ピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、モルホリニル−C1−3−アルキル−アミノ、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルオキシ、ピロリジニル−C2−3−アルキルオキシ、ピペリジン−C2−3−アルキルオキシ、ピペラジニル−C2−3−アルキルオキシ、モルホリニル−C2−3−アルキルオキシ、ホモピペラジニル−C2−3−アルキルオキシより選択され、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、 C1−3−アルキル、シアノ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ及びC1−3−アルキルオキシより選択される、同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに、
ここで、上述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O及び/又はCOで置換されていてもよく、ならびに上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSO2で置換されていてもよく、ならびに、
ここで、場合により、上述の基に含有されている全てのNH基は、N−Me、N−Et、N−iPr、N−アセチル及びN−SO2Meで置き換えられている。
R2は、水素、C1−4−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジニル−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、N−(ピロリジン−3−イル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−アミノ−C1−3−アルキル、N−(ピペリジニル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピペリジニルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、C5−6−シクロアルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピペリジン−4−イル)−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシより選択され、
ここで、上述のN−及びO−ヘテロシクロアルキル基において、CH2基は、場合により、C=Oで置き換えられており、ならびにこれらの環式基の各々は、場合により、C1−3−アルキル、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ及びヒドロキシより選択される基で置換されている。
R2は、
水素、メチル、メチルアミノメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−アミノメチル、ピペリジン−4−イルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、アゼパン−4−イルメチル、1−メチル−アゼパン−4−イルメチル、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノメチル、N−(2−ジメチル−アミノエチル)−アミノメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノメチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノメチル、1−メチルピペリジン−3−イル−アミノメチル、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イルメチル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル、ピペラジン−2−オン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノメチル、ホモ−ピペラジン−1−イルメチル、4−メチルホモピペラジン−1−イルメチル、メチルアミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、メチルアミノ、4−ジメチルアミノシクロヘキシル−アミノ、3−ジメチル−アミノ−ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−メチル−N−ピロリジン−3−イル−アミノ、N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ、N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、
ピペラジン−2−オン−4−イル、モルホリン−4−イル、2−(ジメチルアミノ)エチル−アミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−エチルアミノ、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノ、ヒドロキシより選択される。
a)一般式(I)(本明細書の前述及び後述と同義である)の化合物を製造するために、一般式(II):
[式中、
R1〜R4、X及びYは、請求項1〜14及び24〜28に記載の意味を有し、ならびに
LGは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1−10−アルコキシ、C1−6−アルキルスルファニル、C2−4−アルケニル−オキシ、C2−4−アルキニルオキシ、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ、[1.2.3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ、C5−10−ヘテロアリール(Nを介して(II)に結合している)、スクシニル−N−オキシ、C1−4−アルキルカルボニルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニルオキシ、ピロール−1−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニルオキシ、モルホリン−4−イルカルボニルオキシ、トリ−(C1−4−アルキル)カルバムイミドイルオキシ、N,N,N’,N’−テトラ−(C1−4−アルキル)−ウロニウム−O−イル、N,N’−ジシクロヘキシルウロン−O−イル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−ウロニル、ジ−(C1−4−アルキルオキシ)−ホスホリルオキシ、ビス(ジ−C1−4−アルキルアミノ)−ホスホリルオキシ、ジピロリジニル−ホスホリルオキシ、C6−10−アリールスルファニル、C5−10−ヘテロアリールスルファニル、C6−10−アリールオキシ又はC5−10−ヘテロアリールオキシを意味し、
ここで、定義中に述べられた全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、フッ素、塩素、C1−3−アルキル及び/又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、
ここで、定義中に述べられた全てのアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、及び全ての該ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを表し、これらアリール及びヘテロアリール基の両方とも、場合により、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ及びジ−(C1−3−アルキル)アミノの中より選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されている]で示される化合物を、一般式:
[式中、R5、R6及びR7は、請求項1、2、15〜23、27及び28記載の意味を有する]で示されるアニリンと、
場合により、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような塩基及び/又は添加剤の存在下で反応させる;そして
必要であれば、a)及びb)で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物を、その立体異性体に分割する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、方法に関する。
[式中、
R2及びR4は、請求項1、2、6〜8、12〜14、24〜26、27及び28に記載の意味を有し、及び
LGは、脱離基を意味し、特にLGは、
F、Cl、Br、I、O−C1−6−アルキル、O−C6−10−アリール、S(O)n−C1−4−アルキル、S(O)m−C5−10−アリール、OSO2−C1−4−アルキル、OSO2−C6−10−アリール、NO2を意味し、
ここで、全ての上述のアルキル基は、場合により、フッ素、C1−3−アルキル及び/又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されており、及び
ここで、全ての上述のアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、これらは、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ及びシアノより選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されていてもよく、
ここで、n及びmは、互いに独立に、0、1又は2であってよい]で示される化合物と、
例えば、NaH、KH、KOtBu、NaOtBu、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、KF、K2CO3、Cs2CO3、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、NEt3又はEtNiPr2のような塩基の存在下で、
場合により、例えば、Cu又はPd錯体のような触媒の存在下で、反応させる;そして
必要であれば、a)及びb)で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物を、その立体異性体に分割する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換する。
特記のない限り、基、残基及び置換基、特にR1〜R7、RN、X、Y及びLは、本明細書中に前述及び後述の意味を有する。
a) (ai)好ましさの漸増順を付けたR1に関する定義、(a1)[好ましくは]から始めて、次いで(a2)[特に好ましくは]、(a3)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(a1): 好ましくは、R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルを意味し、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、そして
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、CO又はSO2で置換されていてもよく、及び上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSO2で置換されていてもよく、そして
ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではない。
(a2): 特に好ましくは、R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルを意味し、ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではない。
(a3): 最も特に好ましくは、R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルを意味し、ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではない。
(b1): 好ましくは、R2は、
水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−4−イルアミノ−C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、
シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、
アミノ、C1−4−アルキルアミノ、C3−6−シクロアルキルアミノ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピロリジニル−C1−3−アルキル−アミノ、ピペリジン−C1−3−アルキル−アミノ、ピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、モルホリニル−C1−3−アルキル−アミノ、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルオキシ、ピロリジニル−C2−3−アルキルオキシ、ピペリジン−C2−3−アルキルオキシ、ピペラジニル−C2−3−アルキルオキシ、モルホリニル−C2−3−アルキルオキシ、ホモピペラジニル−C2−3−アルキルオキシを意味し、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、C1−3−アルキル、シアノ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ及びC1−3−アルキルオキシより選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、そして
ここで、上述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O及び/又はCOで置換されていてもよく、及び上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSO2で置換されていてもよく、そして
ここで、場合により、上述の基に含有されている全てのNH基は、NRNで置き換えられている。
(b2): 特に好ましくは、R2は、水素、C1−4−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジニル−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、N−(ピロリジン−3−イル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−アミノ−C1−3−アルキル、N−(ピペリジニル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピペリジニルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ、C5−6−シクロアルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピペリジン−4−イル)−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシを意味し、
ここで、上述のヘテロシクロアルキル基において、CH2基は、場合により、C=Oで置き換えられており、及びこれらの環状基の各々は、場合により、C1−3−アルキル、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ及びヒドロキシより選択される基で置換されている。
(b3): 最も特に好ましくは、R2は、水素、メチル、メチルアミノメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−アミノメチル、ピペリジン−4−イルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、アゼパン−4−イルメチル、1−メチル−アゼパン−4−イルメチル、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノメチル、N−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノメチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノメチル、1−メチルピペリジン−3−イルアミノメチル、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イルメチル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル、ピペラジン−2−オン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノメチル、ホモピペラジン−1−イルメチル、4−メチルホモピペラジン−1−イルメチル、メチルアミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、メチルアミノ、4−ジメチルアミノシクロヘキシル−アミノ、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−メチル−N−ピロリジン−3−イル−アミノ、N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ、N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、モルホリン−4−イル、2−(ジメチルアミノ)エチル−アミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−エチルアミノ、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノ、ヒドロキシを意味する。
(c1): 好ましくは、R3は、水素、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノを意味し、ここで、R1が水素を意味する場合、R3は、水素ではない。
(c2): 特に好ましくは、R3は、水素、C1−3−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、C1−3−アルキルオキシ及びシアノを意味し、ここで、R1が水素を意味する場合、R3は、水素ではない。
(c3): 最も特に好ましくは、R3は、水素、メチル、フッ素、塩素を意味し、ここで、R1が水素を意味する場合、R3は、水素ではない。
(d1): 好ましくは、R4は、水素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシを意味する。
(d2): 特に好ましくは、R4は、水素、メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシを意味する。
(d3): 最も特に好ましくは、R4は、水素を意味する。
(e1): 好ましくは、X/Yは、CR/CR、N/CR及びCR/Nを表し、ここで、Rは、水素、フッ素、塩素、C1−3−アルキル及びC1−3−アルキルオキシである。
(e2): 特に好ましくは、X/Yは、CR/CR、N/CR及びCR/Nを表し、ここで、Rは、水素、フッ素又はメチルである。
(e3): 最も特に好ましくは、X/Yは、CH/CH、N/CH及びCH/Nを表す。
(f1): 好ましくは、RNは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、メチルスルホニル、1,1,1−トリフルオロエチル及びシアノメチルを意味する。
(f2): 特に好ましくは、RNは、水素、メチル、アセチル、メチルスルホニル、1,1,1−トリフルオロエチル及びシアノメチルを意味する。
(f3): 最も特に好ましくは、RNは、水素、メチル、1,1,1−トリフルオロエチル及びシアノメチルを意味する。
(g1): 好ましくは、Lは、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ及びシアノを意味する。
(g2): 特に好ましくは、Lは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アセチルアミノ及びシアノを意味する。
(g3): 最も特に好ましくは、Lは、フッ素、メチル、メトキシ、アセチルアミノ及びシアノを意味する。
(h1): 好ましくは、R5は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルを意味する。
(h2): 特に好ましくは、R5は、メチル、エチル及びイソプロピルを意味する。
(h3): 最も特に好ましくは、R5は、メチルを意味する。
(j1): 好ましくは、R6は、ジメチルアミノ−C1−3−アルキル、シクロプロピルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、メチルスルファニル−C1−3−アルキル、メチルスルフィニル−C1−3−アルキル、メチルスルホニル−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C3−5−シクロアルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、C3−5−シクロアルキルスルホニルアミノ、C1−3−アルキルスルフィニル及びC1−3−アルキルスルホニルを意味する。
(j2): 特に好ましくは、R6は、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチル−スルホニルメチル、n−ブチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニル−アミノ、イソブチルスルホニルアミノ、シクロプロピルスルホニルアミノ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルを意味する。
(j3): 最も特に好ましくは、R6は、メチルスルホニルアミノを意味する。
(k1): 好ましくは、R7は、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを意味する。
(k2): 特に好ましくは、R7は、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを意味する。
(k3): 最も特に好ましくは、R7は、tert−ブチルを意味する。
キナーゼ反応を、HEPES(20mM、pH7)、MgCl2(10mM)、DTT(1mM)及びTWEEN 20(0.01%)の存在下で実施する。最初に、ジメチルスルホキシド、又はジメチルスルホキシドに溶解した阻害剤(最終濃度:1μM)を、反応容器に入れる。次に活性化p38 MAPキナーゼ(最終濃度1nM)を加え、混合物を周囲温度で4時間インキュベートする。次に基質(GST−タグ付きATF2)とATPの混合物を加え、全てを更に1時間一緒にインキュベートする(最終濃度ATP:100μM; 最終濃度ATF2:10nM)。
本発明の化合物の阻害活性を決定するため、1μMの固定阻害濃度でキナーゼ活性が阻害されるパーセンテージを決定するために計算を行う。最大活性は、阻害されていないキナーゼにより決定する。最小活性又は非特異的バックグランド活性は、キナーゼを含まない反応混合物を用いて決定する。本発明の一般式(I)の化合物は、例えば、>50%の、好ましくは>90%の阻害値を示す。
p38 MAPキナーゼ活性を阻害する能力に関して、本発明の一般式(I)の化合物及びその対応する薬学的に許容しうる塩は、p38 MAPキナーゼ活性の阻害により影響される全てのそれらの状態又は病気を治療する及び/又は予防的に処置するために理論的に適している。本発明の化合物は、例えば、p38 MAP−キナーゼにより仲介される異常なサイトカインのレベルを改善するために、特にサイトカインIL−1、IL−4、IL−8及びTNF−αの過剰産生を調節するために適している。したがって、本発明の化合物は、疾患の、特に呼吸器の病気、胃腸疾患又は病気、炎症性疾患(特に気道、関節、皮膚、又は眼)、自己免疫疾患、骨の破壊的障害、増殖障害、血管形成障害、神経変性疾患、感染症及びウイルス性疾患、ならびに末梢の又は中枢神経系の疾患の予防又は治療のために使用することができる。
本発明の一般式(I)の化合物は、その生理学的特性により、それ自体で又は本発明の式(I)の他の活性化合物と一緒に使用することができる。場合により、式(I)の化合物はまた、1つ以上の他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。呼吸器の病気の処置のために、本発明の一般式(I)の化合物は、単独で、或いは、例えば、分泌液溶解剤(secretolytics)(例えば、アンブロキソール、N−アセチルシステイン、EGFR−阻害剤)、気管支拡張剤(例えば、チオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール)、及び/又は抗炎症薬[例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド(例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、ベクロメタゾン ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど)、ロイコトリエン受容体阻害剤又はロイコトリエン生合成阻害剤、抗ヒスタミン剤、PDE4阻害剤(例えば、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラムなど)]などの他の呼吸器治療薬と一緒に使用することができる。更に、これらの化合物はまた、非ステロイド系抗炎症物質(「NSAID」;例えば、イブプロフェン、セレコキシブ及びロフェコキシブなど)、ドパミンアゴニスト、スタチン、抗ウイルス活性物質、例えばアバカビル、PI3−キナーゼ阻害剤、MRP4−阻害剤、PAF−アンタゴニスト及び抗増殖剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、プログラフ))と組み合わせてもよい。1つ以上の上述の化合物を含有する組み合わせは、一緒に又は連続的に、同時投与、遂次投与又は個別投与のために使用することができる。これらの化合物は、単独で又は他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入、経皮的又は経口経路により投与することができ、一方、エアロゾル製剤は、特に吸入に適している。
治療又は予防のために対応する活性を達成するために必要な用量は、通常、投与される化合物、患者、疾病又は症状の性質及び重篤度、ならびに投与の方法及び頻度に依存し、そして患者の医師が決定すべきことである。便宜上、用量は、吸引により0.01〜100mg/kg、好ましくは0.01〜10mg/kg、そして経口経路により0.01〜100mg/kg,好ましくは0.01〜10mg/kg、各場合において1日に1〜4回で投与することができる。この目的のために、本発明により調製される式(I)の化合物は、場合により他の活性物質と一緒に、1つ以上の不活性な従来の担体、保存剤及び/又は希釈剤と、例えば、グルコース、アラビノース、乳糖、ショ糖(saccharose)、マルトース、デキストラン、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖(sucrose)、微晶質セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質(例えば、硬質脂肪又はその適切な混合物)、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、界面活性物質(例えば、大豆レクチン、オレイン酸、ポリソルベート又はポリビニルピロリドン)と一緒に処方して、素錠又はコーティング錠、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、坐剤、乳剤、吸入可能な粉剤又はエアロゾルなどの従来のガレヌス製剤を生産することができる。噴射剤含有の吸入エアロゾルを生産するために、噴射剤ガス又は噴射剤ガスの混合物、例えば、n−プロパン、n−ブタン、イソブタン、ハロゲン化炭化水素(例えば、メタン、エタン[例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(TG134a)]、プロパン[例えば、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(TG227)]、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンなどのフッ素化誘導体)などが使用される。
一般的合成
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、以下に、より詳細に説明される本発明の調製方法を使用して得ることができる。
下記実施例は、本発明を限定することなくより詳細に説明することを意図している。
方法1: カラム:Merck Cromolith Speed ROD、RP18e、50×4.6mm;1.5ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%ギ酸)、溶離剤B:アセトニトリル(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
4.50 90
5.00 90
5.50 10
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
4.50 99
5.00 99
5.50 10
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
0.15 10
4.00 100
4.40 100
4.55 10
5.00 10
実施例I
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド
収量:5.90g(理論値の100%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=407[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−クロロ−ベンズアミド
3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
収量:7.10g(理論値の77%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=497[M+H]+
(1) 3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−ベンズアミド
(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=4.00分
質量スペクトル(ESI+):m/z=648[M+H]+
(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=3.37分
質量スペクトル(ESI+):m/z=680[M+H]+
(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=3.18分
質量スペクトル(ESI+):m/z=664[M+H]+
(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
質量スペクトル(ESI+):m/z=603[M+H]+
(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=3.60分
質量スペクトル(ESI+):m/z=709[M+H]+
(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=3.54分
質量スペクトル(ESI+):m/z=695[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
収量:1.69g(理論値の88%)
Rf値:0.30(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=519/521(Cl)[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
(反応は、カリウム−tert−ブトキシドの存在下で50℃にて行った)
Rf値:0.66(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
質量スペクトル(ESI+):m/z=519/521(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にて、カリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
Rf値:0.44(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=573/575(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
Rf値:0.34(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=539/541/541(2Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシド存在下で行った)
Rf値:0.87(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=279/281(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
Rf値:0.15(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=535/537(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
Rf値:0.41(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=523/525(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
Rf値:0.45(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=7:3)
質量スペクトル(ESI+):m/z=343/345/347(Cl+Br)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
Rf値:0.30(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=553/555/557(2Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
Rf値:0.28(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)質量スペクトル(ESI+):m/z=537/539(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
Rf値:0.30(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=519/521(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にて、炭酸カリウムの存在下で、2−クロロ−4−フルオロピリジンと60℃で行った)
Rf値:0.30(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=98:2)
質量スペクトル(ESI+):m/z=538/540/540(2Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にて、炭酸セシウムの存在下で、6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルと45℃で行った)
Rf値:0.43(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=563/565(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下、周囲温度で行った)
Rf値:0.35(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=539/541/543(2Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下、周囲温度で行った)
Rf値:0.47(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=504/506(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下、周囲温度で行った)
HPLC(方法1):保持時間=4.05分
質量スペクトル(ESI+):m/z=278/280(Cl)[M+H]+
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:433mg(理論値の96%)
Rf値:0.80(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=669[M+H]+
(1) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(反応は、テトラヒドロフラン中にてトリエチルアミンの存在下、周囲温度で行った)
Rf値:0.81(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=429[M+H]+
(反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、還流温度で行った)
Rf値:0.58(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=685[M+H]+
(反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、80℃で行った)
Rf値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=98:2)
質量スペクトル(ESI+):m/z=493/495(Br)[M+H]+
(反応は、アセトニトリル中にて、トリエチルアミンの存在下、80℃で行った)
Rf値:0.48(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=703/705(Cl)[M+H]+
(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてトリエチルアミンの存在下、50℃で行った)
Rf値:0.38(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=683[M+H]+
(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、50℃で行った)
Rf値:0.58(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=669[M+H]+
(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、50℃で行った)
Rf値:0.75(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=683[M+H]+
(反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、70℃で行った)
Rf値:0.45(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=703/705(Cl)[M+H]+
(反応は、アセトニトリル中にて、トリエチルアミンの存在下、90℃で行った)
Rf値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=703/705(Cl)[M+H]+
6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸−メチルアミド
テトラヒドロフラン中の2M メチルアミド溶液0.5ml及び1N 水酸化ナトリウム溶液1mlを、氷/アセトン浴で冷却しながら、ジクロロメタン5ml中の6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸クロリド177mgにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、撹拌しながら、周囲温度に一晩加熱し、次に幾分かの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を0.1N 塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。
収量:110mg(理論値の64%)
Rf値:0.52(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
(1) 4−(6−クロロ−ピリミジン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
カリウム−tert−ブトキシド75mgを、周囲温度でアルゴン雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド3ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド225mgに加えた。10分後、4−(6−クロロ−ピリミジン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル210mgを加え、反応混合物を周囲温度で6日間撹拌した。処理のため、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(50:50→20:80)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量:292mg(理論値の76%)
Rf値:0.20(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
質量スペクトル(ESI−):m/z=695[M−H]−
(1) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
収量:640mg(理論値の68%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=511[M−H]−
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
(所望のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアミドの代わりに、上記を得た)
質量スペクトル(ESI+):m/z=529[M+H]+
6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチル
収量:2.15g(理論値の100%)
Rf値:0.61(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=543[M+H]+
(1) 4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−カルボン酸メチル
3−ベンジルオキシ−4−クロロ−安息香酸
収量:2.50g(理論値の95%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=261/263(Cl)[M−H]−
Rf値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
(1) 3−ベンジルオキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸
4−[4−(5−カルボキシ−2−メチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:1.26g(理論値の90%)
Rf値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=415[M+H]+
(1) 4−[4−(2−ブロモ−5−カルボキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(エステル開裂は、テトラヒドロフラン/メタノールの混合物中にて水酸化リチウムで実施した。)
Rf値:0.13(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=98:2)
質量スペクトル(ESI+):m/z=479/481(Br)[M+H]+
(エステル開裂は、テトラヒドロフラン/メタノールの混合物中にて水酸化リチウムで実施した)
Rf値:0.58(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=429[M+H]+
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:112mg(理論値の58%)
Rf値:0.53(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI−):m/z=681[M−H]−
(1) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
質量スペクトル(ESI+):m/z=702/704(Cl)[M+H]+
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒドとジメチルアミンを、互いに反応させた)
Rf値:0.69(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=267[M+H]+
(4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−ホルミル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとピロリジンを、互いに反応させた)
質量スペクトル(ESI+):m/z=671[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
収量:1.77g(理論値の50%)
Rf値:0.30(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=518/520(Cl)[M+H]+
3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メトキシ−ベンズアミド
収量:679mg(理論値の86%)
Rf値:0.35(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=513[M+H]+
(1) 3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−5−クロロ−4−メチル−ベンズアミド
塩化3−ベンジルオキシ−5−クロロ−4−メチル−ベンゾイル
(1) 塩化3−ベンジルオキシ−5−フルオロ−4−メチル−ベンゾイル
3−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸
収量:790mg(理論値の94%)
Rf値:0.55(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI−):m/z=185/187(Cl)[M−H]−
(1) 3−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸
(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸メチルを、出発物質として使用した;エステル基を反応条件下で加水分解して酸を形成した)
Rf値:0.55(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)質量スペクトル(ESI−):m/z=169[M−H]−
3−アミノ−5−クロロ−4−メチル−安息香酸
収量:0.85g(理論値の99%)
Rf値:0.60(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI−):m/z=184/186(Cl)[M−H]−
(1) 3−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸メチル
3−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチル
収量:310mg(理論値の31%)
Rf値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=7:3)
4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:480mg(理論値の91%)
HPLC(方法1):保持時間=4.59分
質量スペクトル(ESI+):m/z=682[M+H]+
(1) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(9−ボラ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(1) 4−(9−ボラ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−{4−[3−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−5−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:37mg(理論値の72%)
Rf値:0.15(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアミド
収量:215(理論値の93%)
Rf値:0.40(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=513[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ベンズアミド
収量:247mg(理論値の78%)
Rf値:0.45(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=545[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=545[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(2−ビニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
収量:298mg(理論値の57%)
Rf値:0.20(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=511[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ビニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−安息香酸メチル
収量:313mg(理論値の55%)
Rf値:0.28(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+
4−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン
収量:385mg(理論値の51%)
Rf値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=227/229(Cl)[M+H]+
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−オール
収量:1.54g(理論値の62%)
Rf値:0.20(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=209[M+H]+
2−クロロメチル−ピリミジン−4−オール
収量:5.98g(理論値の30%)
Rf値:0.25(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI+):m/z=145/147(Cl)[M+H]+
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−アニリン
収量:1.7g(理論値の96%)
Rf値:0.20(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=9:1)
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
収量:485mg(理論値の77%)
Rf値:0.65(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=538/540/542(2Cl)[M+H]+
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:35mg(理論値の8%)
Rf値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=702/704(Cl)[M+H]+
5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−アニリン
収量:1.7g(理論値の96%)
Rf値:0.3(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=4:1)
(1) 5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−アニリン
(2−メトキシ−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンを出発化合物として使用し、ラネーニッケルを触媒として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=1.94分
質量スペクトル(ESI+):m/z=209[M+H]+
(プロパン−2−スルホン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミドを、出発化合物として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.42分
(シクロプロパンスルホン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミドを、出発化合物として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.24分
質量スペクトル(ESI+):m/z=299[M+H]+
(2−メトキシ−1,3−ジニトロ−5−ペンタフルオロエチル−ベンゼンを出発化合物として使用し、ラネーニッケルを触媒として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.19分
質量スペクトル(ESI+):m/z=257[M+H]+
5−tert−ブチル−1−メタンスルホニル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
収量:350mg(理論値の62%)
Rf値:0.3(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=9:1)
(1) 5−tert−ブチル−1−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
5−tert−ブチル−1−メタンスルフィニル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
収量:350mg(理論値の66%)
Rf値:0.2(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=9:1)
(1) 5−tert−ブチル−1−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−安息香酸メチル
収量:6.26g(理論値の96%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=278/280(Cl)[M+H]+
(1) 5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルファニルメチル−アニリン
収量:0.62g(理論値の70%)
HPLC(方法1):保持時間=3.85分
質量スペクトル(ESI+):m/z=240[M+H]+
5−tert−ブチル−2−メトキシ−1−メチルスルファニルメチル−3−ニトロ−ベンゼン
収量:2.91g(理論値の87%)
HPLC(方法1):保持時間=4.74分
メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンジル
収量:3.97g(理論値の87%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=335[M+NH4]+
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−メタノール
収量:3.63g(理論値の96%)
HPLC(方法1):保持時間=3.64分
質量スペクトル(ESI−):m/z=238[M−H]−
5−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド
収量:5.89g(理論値の94%)
HPLC(方法1):保持時間=4.04分
質量スペクトル(ESI−):m/z=222[M−H]−
(1) 4−tert−ブチル−2,6−ジニトロ−フェノール
4−(4−{5−[5−tert−ブチル−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−メトキシ−フェニルカルバモイル]−2−メチル−フェノキシ}−ピリジン−2−イルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:5.89g(理論値の94%)
HPLC(方法1):保持時間=3.56分
質量スペクトル(ESI+):m/z=671[M+H]+
(1) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ペンタノイルアミノ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
HPLC(方法1):保持時間=3.62分
質量スペクトル(ESI+):m/z=673[M+H]+
N−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
収量:0.35g(理論値の54%)
HPLC(方法1):保持時間=3.42分
質量スペクトル(ESI+):m/z=301[M+H]+
(1) N−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:0.35g(理論値の54%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=666[M+H]+
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:105mg(理論値の57%)
HPLC(方法1):保持時間=3.21分
質量スペクトル(ESI+):m/z=650[M+H]+
(1) 4−{4−[5−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
質量スペクトル(ESI+):m/z=693[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=709[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=645[M+H]+
1−メトキシ−4−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
収量:1.14g(理論値の59%)
HPLC(方法1):保持時間=4.40分
質量スペクトル(EI):m/z=226[M*]+
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−ホルミル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:55mg(理論値の46%)
HPLC(方法3):保持時間=4.34分
質量スペクトル(ESI+):m/z=616[M+H]+
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−トリメチルシリルオキシメチル−フェニルアミン
収量:0.51g(理論値の76%)
Rf値:0.5(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=3:2)
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−[4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸メチル
収量:215mg(理論値の94%)
HPLC(方法1):保持時間=2.61分
質量スペクトル(ESI+):m/z=547[M+H]+
(1) 5−tert−ブチル−3−[3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸メチル
質量スペクトル(ESI+):m/z=561[M+H]+
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:270mg(理論値の49%)
HPLC(方法1):保持時間=3.54分
質量スペクトル(ESI+):m/z=647[M+H]+
(1) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
質量スペクトル(ESI+):m/z=661[M+H]+
カリウム−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イルメチル)−トリフルオロボラート
収量:4.20g(理論値の55%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=267[M]−[4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イルメチル)−トリフルオロボラート]
(1) カリウム−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−トリフルオロボラート
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−安息香酸
収量:5.40g(理論値の89%)
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−安息香酸メチル
収量:2.69g(理論値の47%)
HPLC(方法1):保持時間=4.30分
質量スペクトル(ESI+):m/z=268[M+H]+
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンジル)−シクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチル
実施例1
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(1−オキシ−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
収量:781mg(理論値の80%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=500[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
収量:65mg(理論値の45%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=484[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
収量:146mg(理論値の74%)
Rf値:0.09(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=514[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=514[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
収量:183mg(理論値の53%)
Rf値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=597[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、50℃で行った)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=597[M+H]+
(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、50℃で行った)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=597[M+H]+
(反応は、アセトニトリルとN−メチルピロリジノンの混合物中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、周囲温度で行った)
Rf値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=597[M+H]+
(反応は、アセトニトリルとN−メチルピロリジノンの混合物中にて、イソプロピルエチルアミンの存在下、周囲温度で行った)
Rf値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=597[M+H]+
(反応は、更なる塩基の添加をせずに、アセトニトリル中の1−メチル−ピペリジン−4−イルアミンの2.5当量を用いて60℃で行った)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=617/619(Cl)[M+H]+
(反応は、更なる塩基の添加をせずに、アセトニトリル中の1−メチル−ピペリジン−4−イルアミンの2.5当量を用いて90℃で行った)
Rf値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=617/619(Cl)[M+H]+
(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて周囲温度で行った)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=611[M+H]+
(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて周囲温度で行った)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=611[M+H]+
(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて40℃で行った)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=597[M+H]+
(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて40℃で行った)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=597[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
収量:299mg(理論値の68%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=569[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
収量:112mg(理論値の47%)
Rf値:0.75(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=90:10)
質量スペクトル(ESI+):m/z=484[M+H]+
6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸−メチルアミド
収量:104mg(理論値の56%)
Rf値:0.22(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
質量スペクトル(ESI+):m/z=542[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
(反応は、ジメチルスルホキシド中にて周囲温度で行った)
Rf値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=615[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にて周囲温度で行った)
Rf値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=617/619(Cl)[M+H]+
(反応は、ジメチルスルホキシド中にて周囲温度で行った)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=631/633(Cl)[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
収量:20mg(理論値の11%)
Rf値:0.8(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=584[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
収量:172mg(理論値の65%)
HPLC(方法1):保持時間=2.69分
質量スペクトル(ESI+):m/z=596[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
収量:18mg(理論値の5%)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=616/618(Cl)[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
収量:105mg(理論値の89%)
Rf値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=603/605(Cl)[M+H]+
(1) N−[3−(ブタン−1−スルホニルアミノ)−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=545[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
収量:226mg(理論値の67%)
Rf値:0.25(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=609[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
収量:20mg(理論値の18%)
Rf値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=534[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
収量:89mg(理論値の52%)
Rf値:0.49(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=90:10)
質量スペクトル(ESI+):m/z=664[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
収量:48mg(理論値の30%)
Rf値:0.82(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=80:20)
質量スペクトル(ESI+):m/z=621[M+H]+
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
収量:195mg(理論値の98%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=519[M+H]+
(1) N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
活性物質75mgを含有するコーティング錠
組成:
1錠剤核は、以下を含む:
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
トウモロコシデンプン 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
活性物質を、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤成形機で製造し、次にこれらを適切な機械を使用して1.5mmのメッシュサイズのスクリーンを通して擦り、ステアリン酸マグネシウムの残りと混合する。この顆粒を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を形成する。
核重量: 230mg
ダイ: 9mm、凸面
このようにして製造した錠剤核を、基本的にヒドロキシメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。完成したフィルムコーティング錠をミツロウで艶出しする。
コーティング錠重量:245mg。
活性物質100mgを含有する錠剤
組成
1錠剤は、以下を含む:
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけた後、ラック型乾燥器で50℃にて乾燥させ、それを再び篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を加える。完成した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重量: 220mg
直径: 10mm、二平面、両面に小面を切り出し、片面に刻み目をつける。
活性物質150mgを含有する錠剤
組成
1錠剤は、以下を含む:
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ1.5mmの篩を通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮加工する。
錠剤の重さ: 300mg
ダイ: 10mm、フラット
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成
1カプセルは、以下を含む:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) およそ180.0mg
乳糖(粉末) およそ87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
およそ420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩を通し、適切な装置を使用して均質に混合する。完成した混合物を、サイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物: およそ320mg
カプセルシェル: サイズ1の硬ゼラチンカプセル
活性物質150mgを含有する坐剤
組成
1坐剤は、以下を含む:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均質に分布させ、溶融物をチルド型内に注ぐ。
活性物質50mgを含有する懸濁液
組成
懸濁液100mlは、以下を含む:
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース−Na−塩 0.10g
p−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
香味料 0.30g
蒸留水 100mlにする量
蒸留水は70℃まで加熱する。p−ヒドロキシ安息香酸メチル及びp−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に、撹拌しながらそれらの中に溶解する。溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、そして撹拌しながらそれらの中に均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味料を加えそして溶解した後、懸濁液を、撹拌しながら排気して空気を除去する。
活性物質50mgを含有する懸濁液5ml。
活性物質10mgを含有するアンプル
組成
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 2.0mlにする
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、2mLのアンプルに移す。
活性物質50mgを含有するアンプル
組成
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 10.0mlにする
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、10mLのアンプルに移す。
活性物質5mgを含有する粉末吸入用カプセル
1カプセルは、以下を含む:
活性物質 5.0mg
吸入用乳糖 15.0mg
20.0mg
活性物質を吸入用乳糖と混合する。混合物をカプセル成形機(空のカプセルおよそ50mgの重量)でカプセル中に充填する。
カプセルの重量: 70.0mg
カプセルのサイズ: 3
活性物質2.5mgを含有する携帯型噴霧器用吸入のための溶液
1スプレーは、以下を含む:
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1N 塩酸 適量
エタノール/水(50/50) 15.000mgにする量
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを、エタノール/水(50/50)に溶解する。溶液のpHを、1N 塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器(カートリッジ)での使用のために適切な容器へ移す。
容器の含有量:4.5g
Claims (37)
- 一般式(I):
[式中、
R1は、L1−R8であり、
ここで、L1は、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO2、SO2NH、NHSO2及びC1−C4−アルキレンより選択され、
ここで、R8は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択されるが、
一方、R8は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
ここで、ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO、SO又はSO2で置換されていてもよく、ならびに
ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではなく、そして
R2は、L2−R9であり、
ここで、L2は、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO2、SO2NH、NHSO2及びC1−C4−アルキレンより選択され、
ここで、R9は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択され、
ここで、R9は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
ここで、前述のアルキル基において、場合により、1又は2個のCH2基は、O及び/又はNRNと置き換えられてもよく、
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のCH2基は、互いに独立に、NRN、O、S、CO、SO又はSO2で置き換えられてもよく、及び1又は2個のCH基は、Nで置き換えられてもよく、そして
R3は、L3−R10であり、
ここで、L3は、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO2、SO2NH、NHSO2及びC1−C4−アルキレンより選択され、
ここで、R10は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C5−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択され、
ここで、R10は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
ここで、R1が、水素を意味する場合、R3は、水素ではなく、
R4は、L4−R11であり、
ここで、L4は、結合、O、CO、NH、CONH、NHCOより選択され、
ここで、R11は、水素、ハロゲン、アミノ、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルスルファニルより選択され、
R5は、C1−6−アルキルであり、
R6は、L5−R12であり、
ここで、L5は、結合、NH、C1−3−アルケン−NH、NHCO、CONHより選択され、
ここで、R12は、C1−6−アルキル、NH−(C1−3−アルキル)2、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、OH、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、C3−8−シクロアルキルスルホニルアミノであり、
R7は、C1−6−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルであり、
X、Yは、互いに独立に、N又はC−R13を意味し、ここで、X及びYは、共にNではなく、ならびにR13は、水素、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、OH、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、
RNは、H、C1−4−アルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、シアンメチル、アセチル、メチルスルホニル、C6−10−アリールメチルより選択され、
Lは、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、ジフルオロメチル、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、C6−10−アリール及びC5−10−ヘテロアリールの中より選択される]で示されるヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R1が、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3-アルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、C6−10−アリール−C1−3−アルキル、C5−10−ヘテロアリール−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキル)ピペラジン−1−イル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルオキシ、C3−7−シクロアルキルオキシ、C6−10−アリールオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又はシアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここで、シクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、S、CO、SO又はSO2で置換されていてもよく、ならびに
ここで、N−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSO2で置換されていてもよく、
ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではなく、そして
R2が、水素、C1−8−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、C1−6−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、C6−10−アリール−C1−4−アルキル、C5−10−ヘテロアリール−C1−4−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキルカルボニル、C3−7−シクロアルキル−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、C1−4−アルキルオキシ、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、ヒドロキシより選択され、
ここで、全ての上述のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又はC1−3−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C6−10−アリール及びC5−10−ヘテロアリールより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで、前述のアルキル基において、1又は2個のCH2基は、場合により、O及び/又はNRNと置き換えられてもよく、
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のCH2基は、互いに独立に、NRN、O、S、CO、SO又はSO2で置き換えられてもよく、及び1又は2個のCH基は、Nで置き換えられてもよく、そして
R3が、水素、ハロゲン、C1−4−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノより選択され、ここで、R1が、水素を意味する場合、R3は、水素ではなく、
R4が、水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルファニルより選択され、
R5が、C1−4−アルキルであり、
R6が、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロ−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、アゼチジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキル、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、C3−6−シクロアルキルカルボニルアミノ、C1−6−アルキルスルホニルアミノ、C3−6−シクロアルキルスルホニルアミノ、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニルより選択され、
R7が、C4−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルより選択され、
X、Yが、互いに独立に、N又はCR13を意味し、ここで、X及びYが共にNではなく、ならびにR13は、水素、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノより選択され、
RNが、H、C1−4−アルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、シアノメチル、アセチル、メチルスルホニル、C6−10−アリールメチルより選択され、
Lが、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びシアノの中より選択され、
ここで、上記基の定義における前述のC5−10−アリール基は、フェニル又はナフチル基(これらは、互いに独立に、同一もしくは異なる基Lで一置換もしくは二置換されていてもよい)を意味し;ならびに
上記基の定義における前述のヘテロアリール基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、或いは、
ピロリル、フラニル、チエニル又はピリジル基を意味し、ここで、1又は2個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、或いは、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、ここで、1〜3個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、
ここで、上述のヘテロアリール基は、互いに独立に、同一もしくは異なる基Lで一置換もしくは二置換されていてもよく;
ここで、特記のない限り、上述のアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい、
請求項1記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩。 - R1が、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、CO又はSO2で置換されていてもよく、ならびに上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSO2で置換されていてもよく、そして
ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではないことを特徴とする、
請求項1〜2のいずれか一項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R1が、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではないことを特徴とする、
請求項1〜3のいずれか一項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R1が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルより選択され、ここで、R3が水素を意味する場合、R1は、水素ではないことを特徴とする、
請求項1〜4のいずれか一項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R2が、
水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−4−イルアミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、
シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、
アミノ、C1−4−アルキルアミノ、C3−6−シクロアルキルアミノ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピロリジニル−C1−3−アルキル−アミノ、ピペリジン−C1−3−アルキル−アミノ、ピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、モルホリニル−C1−3−アルキル−アミノ、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルオキシ、ピロリジニル−C2−3−アルキルオキシ、ピペリジン−C2−3−アルキルオキシ、ピペラジニル−C2−3−アルキルオキシ、モルホリニル−C2−3−アルキルオキシ、ホモピペラジニル−C2−3−アルキルオキシより選択され、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、 C1−3−アルキル、シアノ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ及びC1−3−アルキルオキシより選択される、同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに、
ここで、上述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O及び/又はCOで置換されていてもよく、ならびに上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSO2で置換されていてもよく、ならびに、
ここで、場合により、上述の基に含有されている全てのNH基は、N−Me、N−Et、N−iPr、N−アセチル及びN−SO2Meで置き換えられていることを特徴とする、
請求項1〜5のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R2が、水素、C1−4−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジニル−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、N−(ピロリジン−3−イル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−アミノ−C1−3−アルキル、N−(ピペリジニル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピペリジニルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、C5−6−シクロアルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピペリジン−4−イル)−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシより選択され、
ここで、上述のN−及びO−ヘテロシクロアルキル基において、CH2基は、場合により、C=Oで置き換えられており、ならびにこれらの環式基の各々は、場合により、C1−3−アルキル、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ及びヒドロキシより選択される基で置換されていることを特徴とする、
請求項1〜5のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R2が、水素、メチル、メチルアミノメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−アミノメチル、ピペリジン−4−イルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、アゼパン−4−イルメチル、1−メチル−アゼパン−4−イルメチル、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノメチル、N−(2−ジメチル−アミノエチル)−アミノメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノメチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノメチル、1−メチルピペリジン−3−イル−アミノメチル、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イルメチル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル、ピペラジン−2−オン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノメチル、ホモ−ピペラジン−1−イルメチル、4−メチルホモピペラジン−1−イルメチル、メチルアミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、メチルアミノ、4−ジメチルアミノシクロヘキシル−アミノ、3−ジメチル−アミノ−ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−メチル−N−ピロリジン−3−イル−アミノ、N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ、N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、モルホリン−4−イル、2−(ジメチルアミノ)エチル−アミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−エチルアミノ、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノ、ヒドロキシより選択されることを特徴とする、
請求項1〜5のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R3が、水素、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、ここで、R1が水素を意味する場合、R3は、水素ではないことを特徴とする、
請求項1〜8のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R3が、水素、C1−3−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、C1−3−アルキルオキシ及びシアノより選択され、ここで、R1が水素を意味する場合、R3は、水素ではないことを特徴とする、
請求項1〜8のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R3が、水素、メチル、フッ素及び塩素より選択され、ここで、R1が水素を意味する場合、R3は、水素ではないことを特徴とする、
請求項1〜8のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R4が、水素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ及びC1−3−アルキルオキシより選択されることを特徴とする、
請求項1〜11のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R4が、水素、メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ及びメトキシより選択されることを特徴とする、
請求項1〜11のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R4が、水素であることを特徴とする、
請求項1〜11のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R5が、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルより選択されることを特徴とする、
請求項1〜13のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R5が、メチル、エチル及びイソプロピルより選択されることを特徴とする、
請求項1〜14のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R5が、メチルであることを特徴とする、
請求項1〜14のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R6が、ジメチルアミノ−C1−3−アルキル、シクロプロピルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、メチルスルファニル−C1−3−アルキル、メチルスルフィニル−C1−3−アルキル、メチルスルホニル−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C3−5−シクロアルキル−カルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、C3−5−シクロアルキルスルホニルアミノ、C1−3−アルキルスルフィニル及びC1−3−アルキルスルホニルより選択されることを特徴とする、
請求項1〜17のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R6が、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピロリジン−1−イルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルスルホニルメチル、n−ブチルカルボニル−アミノ、イソプロピルカルボニル−アミノ、イソブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニルアミノ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルより選択されることを特徴とする、
請求項1〜17のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R6が、メチルスルホニルアミノであることを特徴とする、
請求項1〜17のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R7が、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択されることを特徴とする、
請求項1〜20のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R7が、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択されることを特徴とする、
請求項1〜20のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - R7が、tert−ブチルであることを特徴とする、
請求項1〜20のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - X及びYが、互いに独立に、N、C−H、C−F、C−Cl、C−C1−3−アルキル及びC1−3−アルキルオキシより選択されるが、但し、X及びYは、共にNを表さないことを特徴とする、
請求項1〜23のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - X及びYが、互いに独立に、N、C−H、C−F及びC−Meより選択されるが、但し、X及びYは、共にNを表さないことを特徴とする、
請求項1〜23のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - X及びYが、CH及びCH、N及びCH、又はCH及びNであることを特徴とする、
請求項1〜23のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。 - 実施態様E−1、E−2、E−3、E−4、E−5、E−6、E−7、E−8、E−9、E−10、E−11、E−12、E−13及びE−14(表1)のうちの1つにより定義される、請求項1記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
- 実施態様E−4(表1)により定義される、請求項1記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
- N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
(R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メトキシ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−フルオロ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−ブロモ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−フルオロ−4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−エチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−[2−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸−メチルアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
(R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−{[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
(R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−{[N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(ピロリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−4−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{6−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルファニルメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[5−tert−ブチル−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(2−メチル−プロパン−1−スルフィニルアミノ)−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[3−(ブタン−1−スルホニルアミノ)−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ペンタノイルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(3−メチル−ブチリルアミノ)−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−イソブチリルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−シクロプロパンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(2−アゼパン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド;
3−(2−アゼパン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
3−(6−アゼパン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ペンタフルオロエチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−ジメチルアミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチル−3−シクロプロピルアミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド、
その互変異性体、立体異性体及び混合物。 - 無機又は有機酸との、請求項1〜29のいずれか一項又は複数項記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
- 医薬としての、請求項1〜29のいずれか一項もしくは複数項記載の化合物、又は請求項30記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
- 請求項1〜29のいずれか一項もしくは複数記載の化合物、又は請求項30記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により、1つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び/もしくは希釈剤と一緒に含有する、医薬。
- 呼吸器の病気の治療又は予防のために適切な医薬の製造のための、請求項1〜29のいずれか一項もしくは複数項記載の少なくとも1つの化合物、又は請求項30記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
- 呼吸器の病気がCOPD又は喘息であることを特徴とする、請求項33記載の使用。
- 請求項32記載の医薬の製造方法であって、請求項1〜29の少なくとも一項記載の化合物、又は請求項30記載の生理学的に許容しうる塩が、非化学的方法により1つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び/もしくは希釈剤中に組み入れられることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜28記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、
一般式(II):
[式中、
R1〜R4、X及びYは、請求項1〜14及び24〜28に記載の意味を有し、ならびに
LGは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1−10−アルコキシ、C1−6−アルキルスルファニル、C2−4−アルケニル−オキシ、C2−4−アルキニルオキシ、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ、[1.2.3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ、C5−10−ヘテロアリール(Nを介して(II)に結合している)、スクシニル−N−オキシ、C1−4−アルキルカルボニルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニルオキシ、ピロール−1−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニルオキシ、モルホリン−4−イルカルボニルオキシ、トリ−(C1−4−アルキル)カルバムイミドイルオキシ、N,N,N’,N’−テトラ−(C1−4−アルキル)−ウロニウム−O−イル、N,N’−ジシクロヘキシルウロン−O−イル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−ウロニル、ジ−(C1−4−アルキルオキシ)−ホスホリルオキシ、ビス(ジ−C1−4−アルキルアミノ)−ホスホリルオキシ、ジピロリジニル−ホスホリルオキシ、C6−10−アリールスルファニル、C5−10−ヘテロアリールスルファニル、C6−10−アリールオキシ又はC5−10−ヘテロアリールオキシを意味し、
ここで、定義中に述べられた全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、フッ素、塩素、C1−3−アルキル及び/又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、
ここで、定義中に述べられた全てのアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、及び全ての該ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを表し、これらアリール及びヘテロアリール基の両方とも、場合により、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ及びジ−(C1−3−アルキル)アミノの中より選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されている]で示される化合物を、一般式:
[式中、R5、R6及びR7は、請求項1、2、15〜23、27及び28に記載の意味を有する]で示されるアニリンと、
場合により、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような塩基及び/又は添加剤の存在下で反応させる;そして
必要であれば、a)及びb)で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物を、その立体異性体に分割する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、方法。 - 請求項1〜28記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、
一般式(III):
[式中、R1、R3、R5、R6及びR7は、請求項1〜5、9〜11、15〜23、27及び28に記載の意味を有する]で示される化合物を、一般式(IV):
[式中、
R2及びR4は、請求項1、2、6〜8、12〜14、24〜26、27及び28記載の意味を有し、及び
LGは、脱離基を意味し、特にLGは、
F、Cl、Br、I、O−C1−6−アルキル、O−C6−10−アリール、S(O)n−C1−4−アルキル、S(O)m−C5−10−アリール、OSO2−C1−4−アルキル、OSO2−C6−10−アリール、NO2を意味し、
ここで、全ての上述のアルキル基は、場合により、フッ素、C1−3−アルキル及び/又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されており、及び
ここで、全ての上述のアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、これらは、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ及びシアノより選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されていてもよく、
ここで、n及びmは、互いに独立に、0、1又は2であってよい]で示される化合物と、
例えば、NaH、KH、KOtBu、NaOtBu、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、KF、K2CO3、Cs2CO3、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、NEt3又はEtNiPr2のような塩基の存在下で、
場合により、例えば、Cu又はPd錯体のような触媒の存在下で、反応させる;そして
必要であれば、a)及びb)で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物を、その立体異性体に分割する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、方法。
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