JP2012501309A - 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）［式中、基Ｒ１〜Ｒ７ならびにＸ及びＹは、請求項１記載と同義である］の、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩を含む、ヘテロアリールオキシ−置換ベンズアミドを開示する。本発明の化合物は、呼吸器の疾患、特にＣＯＰＤ及び喘息の処置のために適切である。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2012501309
［式中、基及びラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＹは、本明細書に後述のものと同義である」で示される、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩を含む、置換安息香酸アミドに関する。本発明は更に、本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬、及び呼吸器の病気の処置のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は更に、医薬及び本発明の化合物の製造方法に関する。
文献では、酵素ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼに阻害効果を有する化合物が、とりわけ、呼吸器の病気、特に慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）及び喘息の処置のために提唱されている（参照：例えば、Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007, 119, 1055-1062、及びDrug Discovery Today 2007, 12, 479-486、ならびに本明細書中に記載されている文献）。
公開された国際特許出願ＷＯ２００５／０８５２０２（Merck）には、一般式：
Figure 2012501309
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｚ、Ｙ及びＲ２は、その中に定義されたとおりである］で示される化合物が、とりわけ、血管形成によって引き起こされ、仲介され、及び／又は伝播される疾患の処置のために使用することができる、チロシンキナーゼ及びＲａｆキナーゼの阻害剤として記載されている。
公開された国際特許出願ＷＯ２００５／０８６９０４（Amgen）は、一般式：
Figure 2012501309
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＡｒ１は、その中に定義されたとおりである］で示される化合物が、ＰＰＡＲγ−受容体のモジュレーターとして、クレームされている。
本発明者らは、当該の一般的構造のベンズアミドが酵素ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼの阻害剤としてこれまで記載されていたことは認識していない。
発明の目的
本発明の目的は、新しい置換安息香酸アミド、特に酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼに効果を有するそれらを開示することである。本発明の更なる目的は、酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼに対するインビトロ及び／又はインビボの阻害効果を有しており、かつ医薬としてそれらを使用することが可能であるための適切な薬理学的及び／又は薬物動態学的特性を有している、置換安息香酸アミドを示すことである。
本発明の更なる目的は、呼吸器の病気、特にＣＯＰＤ及び喘息の予防及び／又は治療のために適切な、新しい医薬組成物を提供することである。
本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供することを目指している。
本発明の他の目的は、当業者には前述及び後述の論考から直接明らかになるだろう。
発明の概要
第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2012501309
［式中、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ８であり、
ここで、Ｌ１は、結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２及びＣ１−Ｃ４−アルキレンより選択され、
ここで、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルファニルより選択されるが、
一方、Ｒ８は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又は１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、ならびに
ここで、ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、ならびに
ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではなく、そして
Ｒ２は、Ｌ２−Ｒ９であり、
ここで、Ｌ２は、結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２及びＣ１−Ｃ４−アルキレンより選択され、
ここで、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルファニルより選択され、
ここで、Ｒ９は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又は１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、ならびに
ここで、前述のアルキル基において、場合により、１又は２個のＣＨ２基は、Ｏ及び／又はＮＲＮと置き換えられてもよく、
ここで、前述のシクロアルキル基において、１又は２個のＣＨ２基は、互いに独立に、ＮＲＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられてもよく、及び１又は２個のＣＨ基は、Ｎで置き換えられてもよく、そして
Ｒ３は、Ｌ３−Ｒ１０であり、
ここで、Ｌ３は、結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２及びＣ１−Ｃ４−アルキレンより選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルファニルより選択され、
ここで、Ｒ１０は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又は１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、ならびに
ここで、Ｒ１が、水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではなく、
Ｒ４は、Ｌ４−Ｒ１１であり、
ここで、Ｌ４は、結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯより選択され、
ここで、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、Ｃ１−４−アルキルスルファニルより選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｌ５−Ｒ１２であり、
ここで、Ｌ５は、結合、ＮＨ、Ｃ１−３−アルケン−ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨより選択され、
ここで、Ｒ１２は、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ３−８−シクロアルキルスルホニルアミノであり、
Ｒ７は、Ｃ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルであり、
Ｘ、Ｙは、互いに独立に、Ｎ又はＣ−Ｒ１３を意味し、ここで、Ｘ及びＹは、共にＮではなく、ならびにＲ１３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、シアンメチル、アセチル、メチルスルホニル、Ｃ６−１０−アリールメチルより選択され、
Ｌは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ジフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、Ｃ６−１０−アリール及びＣ５−１０−ヘテロアリールの中より選択される］で示されるヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミドに関する。
好ましい実施態様において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル及びＣ１−４−アルキルスルホニルより選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びＣ１−３−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここで、シクロアルキル基において、１又は２個のメチレン基は、互いに独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、ならびに
ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではなく、そして
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、ヒドロキシより選択され、
ここで、全ての上述のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又はＣ１−３−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０−アリール及びＣ５−１０−ヘテロアリールより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで、前述のアルキル基において、１又は２個のＣＨ２基は、場合により、Ｏ及び／又はＮＲＮと置き換えられてもよく、
ここで、前述のシクロアルキル基において、１又は２個のＣＨ２基は、互いに独立に、ＮＲＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられてもよく、及び１又は２個のＣＨ基は、Ｎで置き換えられてもよく、そして
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノより選択され、ここで、Ｒ１が、水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではなく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニルより選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ６は、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロ−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アゼチジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニルより選択され、
Ｒ７は、Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルより選択され、
Ｘ、Ｙは、互いに独立に、Ｎ又はＣＲ１３を意味し、ここで、Ｘ及びＹが共にＮではなく、ならびにＲ１３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノより選択され、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、シアノメチル、アセチル、メチルスルホニル、Ｃ６−１０−アリールメチルより選択され、
Ｌは、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びシアノの中より選択され、
ここで、上記基の定義における前述のＣ５−１０−アリール基は、フェニル又はナフチル基（これらは、互いに独立に、同一もしくは異なる基Ｌで一置換もしくは二置換されていてもよい）を意味し；ならびに
上記基の定義における前述のヘテロアリール基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、或いは、
ピロリル、フラニル、チエニル又はピリジル基を意味し、ここで、１又は２個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、或いは、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、ここで、１〜３個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、
ここで、上述のヘテロアリール基は、互いに独立に、同一もしくは異なる基Ｌで一置換もしくは二置換されていてもよく；
ここで、特記のない限り、上述のアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい、
その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩。
別の好ましい実施態様において、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルより選択され、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びＮ−ヘテロシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びＣ１−３−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここで、前述のシクロアルキル基において、１又は２個のメチレン基は、互いに独立に、Ｏ、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、ならびに上述のＮ−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルより選択され、ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルより選択され、ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、
Ｒ２は、
水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−Ｃ１−３−アルキル、アゼパニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−３−アルキル、ホモピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−４−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、トリフルオロメチル、
シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、
アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−アミノ−Ｃ２−３−アルキルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ピペリジン−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、モルホリニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ホモピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ピロリジニル−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ピペリジン−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ピペラジニル−Ｃ２−３−アルキルオキシ、モルホリニル−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ホモピペラジニル−Ｃ２−３−アルキルオキシより選択され、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びＮ−ヘテロシクロアルキル基は、 Ｃ１−３−アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１−３−アルキルオキシより選択される、同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに、
ここで、上述のシクロアルキル基において、１又は２個のメチレン基は、互いに独立に、Ｏ及び／又はＣＯで置換されていてもよく、ならびに上述のＮ−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、ならびに、
ここで、場合により、上述の基に含有されている全てのＮＨ基は、Ｎ−Ｍｅ、Ｎ−Ｅｔ、Ｎ−ｉＰｒ、Ｎ−アセチル及びＮ−ＳＯ２Ｍｅで置き換えられている。
別の好ましい実施態様において、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、テトラヒドロフラン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−３−アルキル、アゼパニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（１，１，１−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ホモピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−３−アルキル］−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−３−アルキル］−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（ピペリジニル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ５−６−シクロアルキルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−３−イルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−アミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル］−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ２−３−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ２−３−アルキル−アミノ、ヒドロキシより選択され、
ここで、上述のＮ−及びＯ−ヘテロシクロアルキル基において、ＣＨ２基は、場合により、Ｃ＝Ｏで置き換えられており、ならびにこれらの環式基の各々は、場合により、Ｃ１−３−アルキル、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ及びヒドロキシより選択される基で置換されている。
別の好ましい実施態様において、
Ｒ２は、
水素、メチル、メチルアミノメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、ピペリジン−４−イルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、アゼパン−４−イルメチル、１−メチル−アゼパン−４−イルメチル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−（２−ジメチル−アミノエチル）−アミノメチル、Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−アミノメチル、１−メチルピペリジン−４−イルアミノメチル、１−メチルピペリジン−３−イル−アミノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（１，１，１−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イルメチル、４−シアノメチル−ピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−２−オン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルアミノメチル、ホモ−ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル、メチルアミノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、メチルアミノ、４−ジメチルアミノシクロヘキシル−アミノ、３−ジメチル−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−アミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アミノ、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、
ピペラジン−２−オン−４−イル、モルホリン−４−イル、２−（ジメチルアミノ）エチル−アミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノ、ヒドロキシより選択される。
別の好ましい実施態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、ここで、Ｒ１が水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−３−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ１−３−アルキルオキシ及びシアノより選択され、ここで、Ｒ１が水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、Ｒ３は、水素、メチル、フッ素及び塩素より選択され、ここで、Ｒ１が水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ及びＣ１−３−アルキルオキシより選択される。
別の好ましい実施態様において、Ｒ４は、水素、メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される。
別の好ましい実施態様において、Ｒ４は、水素である。
別の好ましい実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル及びイソプロピルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Ｒ５は、メチルである。
別の好ましい実施態様において、Ｒ６は、ジメチルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、シクロプロピルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、メチルスルファニル−Ｃ１−３−アルキル、メチルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキル、メチルスルホニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル及びＣ１−３−アルキルスルホニルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Ｒ６は、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピロリジン−１−イルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｎ−ブチルカルボニル−アミノ、イソプロピルカルボニル−アミノ、イソブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニルアミノ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Ｒ６は、メチルスルホニルアミノである。
別の好ましい実施態様において、Ｒ７は、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Ｒ７は、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Ｒ７は、tert−ブチルである。
別の好ましい実施態様において、Ｘ及びＹは、互いに独立に、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｃ１−３−アルキル及びＣ１−３−アルキルオキシより選択されるが、但し、Ｘ及びＹは、共にＮを意味するはずがない。
別の好ましい実施態様において、Ｘ及びＹは、互いに独立に、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ及びＣ−Ｍｅより選択されるが、但し、Ｘ及びＹは、共にＮを表すはずがない。
別の好ましい実施態様において、Ｘ及びＹは、ＣＨ及びＣＨ、Ｎ及びＣＨ、又はＣＨ及びＮである。
本発明の一般式（I）の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼに対する阻害効果を有する。
本発明はまた、無機又は有機酸との、本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。本発明は、その薬理学的に許容しうる塩の形態での式（Ｉ）のそれぞれの化合物に関する。式（Ｉ）の化合物のこれらの薬理学的に許容しうる塩はまた、それぞれの水和物の形態（例えば、一水和物、二水和物、等）で、ならびにそれぞれの溶媒和物の形態で存在しうる。式（Ｉ）の化合物の水和物とは、本発明の範囲内で、結晶化の水を含有している式（Ｉ）の化合物の結晶塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物とは、本発明の範囲内で、結晶格子中に溶媒の分子(例えば、エタノール、メタノール、等)を含有している式（Ｉ）の化合物の結晶塩を意味する。当業者は、水和物及び溶媒和物を得るための標準的方法(例えば、対応する溶媒から又は水からの再結晶化)に精通している。
したがって医薬組成物としての、生理学的に許容しうる塩を含む本発明の化合物の使用はまた、本発明の目的である。
本発明は更に、本発明の少なくとも１つの化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬に関する。
本発明はまた、酵素ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼを阻害することによって影響を受けることができる疾患又は病状の治療又は予防のために適切な医薬を製造するための、本発明の少なくとも１つの化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩の使用にも関する。
本発明は更に、呼吸器の病気を処置するために適切な医薬組成物を製造するための本発明の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
本発明は更に、酵素ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼを阻害するための医薬組成物を製造するための本発明の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
本発明はまた、本発明の化合物が、非化学的方法により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤中に組み入れられることを特徴とする、本発明の医薬の製造方法に関する。
本発明はまた、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）一般式（Ｉ）（本明細書の前述及び後述と同義である）の化合物を製造するために、一般式（ＩＩ）：
Figure 2012501309
［式中、
Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ及びＹは、請求項１〜１４及び２４〜２８に記載の意味を有し、ならびに
ＬＧは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルスルファニル、Ｃ２−４−アルケニル−オキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、［１．２．３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアリール（Ｎを介して（ＩＩ）に結合している）、スクシニル−Ｎ−オキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニルオキシ、ピロール−１−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニルオキシ、モルホリン−４−イルカルボニルオキシ、トリ−（Ｃ１−４−アルキル）カルバムイミドイルオキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−（Ｃ１−４−アルキル）−ウロニウム−Ｏ−イル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウロン−Ｏ−イル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−ウロニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキルオキシ）−ホスホリルオキシ、ビス（ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ）−ホスホリルオキシ、ジピロリジニル−ホスホリルオキシ、Ｃ６−１０−アリールスルファニル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールスルファニル、Ｃ６−１０−アリールオキシ又はＣ５−１０−ヘテロアリールオキシを意味し、
ここで、定義中に述べられた全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル及び／又はＣ１−３−アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、
ここで、定義中に述べられた全てのアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、及び全ての該ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを表し、これらアリール及びヘテロアリール基の両方とも、場合により、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ及びジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノの中より選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されている］で示される化合物を、一般式：
Figure 2012501309
［式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１、２、１５〜２３、２７及び２８記載の意味を有する］で示されるアニリンと、
場合により、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような塩基及び／又は添加剤の存在下で反応させる；そして
必要であれば、ａ）及びｂ）で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして／或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体に分割する、そして／或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、方法に関する。
方法の好ましい実施態様において、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2012501309
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１〜５、９〜１１、１５〜２３、２７及び２８に記載の意味を有する］で示される化合物を、一般式（ＩＶ）：
Figure 2012501309
［式中、
Ｒ２及びＲ４は、請求項１、２、６〜８、１２〜１４、２４〜２６、２７及び２８に記載の意味を有し、及び
ＬＧは、脱離基を意味し、特にＬＧは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ５−１０−アリール、ＯＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＯＳＯ２−Ｃ６−１０−アリール、ＮＯ２を意味し、
ここで、全ての上述のアルキル基は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル及び／又はＣ１−３−アルコキシで一置換又は多置換されており、及び
ここで、全ての上述のアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、これらは、場合により、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ及びシアノより選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されていてもよく、
ここで、ｎ及びｍは、互いに独立に、０、１又は２であってよい］で示される化合物と、
例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｉＰｒ、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＮＥｔ３又はＥｔＮｉＰｒ２のような塩基の存在下で、
場合により、例えば、Ｃｕ又はＰｄ錯体のような触媒の存在下で、反応させる；そして
必要であれば、ａ）及びｂ）で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして／或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体に分割する、そして／或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換する。
発明の詳細な説明
特記のない限り、基、残基及び置換基、特にＲ１〜Ｒ７、ＲＮ、Ｘ、Ｙ及びＬは、本明細書中に前述及び後述の意味を有する。
残基、置換基又は基が、１つの化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。
本発明の好ましい実施態様は、下記定義により表される：
ａ） （ａｉ）好ましさの漸増順を付けたＲ１に関する定義、（ａ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ａ２）［特に好ましくは］、（ａ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ａ１）： 好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルを意味し、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びＮ−ヘテロシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びＣ１−３−アルキルより選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、そして
ここで、前述のシクロアルキル基において、１又は２個のメチレン基は、互いに独立に、Ｏ、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、及び上述のＮ−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではない。
（ａ２）： 特に好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルを意味し、ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではない。
（ａ３）： 最も特に好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルを意味し、ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではない。
ｂ） （ｂｉ）好ましさの漸増順を付けたＲ２に関する定義、（ｂ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｂ２）［特に好ましくは］、（ｂ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｂ１）： 好ましくは、Ｒ２は、
水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−Ｃ１−３−アルキル、アゼパニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−３−アルキル、ホモピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−４−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、
シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、
アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−アミノ−Ｃ２−３−アルキルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ピペリジン−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、モルホリニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ホモピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ピロリジニル−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ピペリジン−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ピペラジニル−Ｃ２−３−アルキルオキシ、モルホリニル−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ホモピペラジニル−Ｃ２−３−アルキルオキシを意味し、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びＮ−ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３−アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１−３−アルキルオキシより選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、そして
ここで、上述のシクロアルキル基において、１又は２個のメチレン基は、互いに独立に、Ｏ及び／又はＣＯで置換されていてもよく、及び上述のＮ−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、そして
ここで、場合により、上述の基に含有されている全てのＮＨ基は、ＮＲＮで置き換えられている。
（ｂ２）： 特に好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、テトラヒドロフラン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−３−アルキル、アゼパニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（１，１，１−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ホモピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−３−アルキル］−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−３−アルキル］−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（ピペリジニル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ５−６−シクロアルキルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−３−イルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−アミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル］−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ２−３−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ２−３−アルキル−アミノ、ヒドロキシを意味し、
ここで、上述のヘテロシクロアルキル基において、ＣＨ２基は、場合により、Ｃ＝Ｏで置き換えられており、及びこれらの環状基の各々は、場合により、Ｃ１−３−アルキル、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ及びヒドロキシより選択される基で置換されている。
（ｂ３）： 最も特に好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、メチルアミノメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、ピペリジン−４−イルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、アゼパン−４−イルメチル、１−メチル−アゼパン−４−イルメチル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノメチル、Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−アミノメチル、１−メチルピペリジン−４−イルアミノメチル、１−メチルピペリジン−３−イルアミノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−（１，１，１−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イルメチル、４−シアノメチル−ピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−２−オン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルアミノメチル、ホモピペラジン−１−イルメチル、４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル、メチルアミノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、メチルアミノ、４−ジメチルアミノシクロヘキシル−アミノ、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−アミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アミノ、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、モルホリン−４−イル、２−（ジメチルアミノ）エチル−アミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノ、ヒドロキシを意味する。
ｃ） （ｃｉ）好ましさの漸増順を付けたＲ３に関する定義、（ｃ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｃ２）［特に好ましくは］、（ｃ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｃ１）： 好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノを意味し、ここで、Ｒ１が水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではない。
（ｃ２）： 特に好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−３−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ１−３−アルキルオキシ及びシアノを意味し、ここで、Ｒ１が水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではない。
（ｃ３）： 最も特に好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、フッ素、塩素を意味し、ここで、Ｒ１が水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではない。
ｄ） （ｄｉ）好ましさの漸増順を付けたＲ４に関する定義、（ｄ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｄ２）［特に好ましくは］、（ｄ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｄ１）： 好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシを意味する。
（ｄ２）： 特に好ましくは、Ｒ４は、水素、メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシを意味する。
（ｄ３）： 最も特に好ましくは、Ｒ４は、水素を意味する。
ｅ） （ｅｉ）好ましさの漸増順を付けたＸ及びＹ（Ｘ／Ｙ）に関する定義、（ｅ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｅ２）［特に好ましくは］、（ｅ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｅ１）： 好ましくは、Ｘ／Ｙは、ＣＲ／ＣＲ、Ｎ／ＣＲ及びＣＲ／Ｎを表し、ここで、Ｒは、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル及びＣ１−３−アルキルオキシである。
（ｅ２）： 特に好ましくは、Ｘ／Ｙは、ＣＲ／ＣＲ、Ｎ／ＣＲ及びＣＲ／Ｎを表し、ここで、Ｒは、水素、フッ素又はメチルである。
（ｅ３）： 最も特に好ましくは、Ｘ／Ｙは、ＣＨ／ＣＨ、Ｎ／ＣＨ及びＣＨ／Ｎを表す。
ｆ） （ｆｉ）好ましさの漸増順を付けたＲＮに関する定義、（ｆ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｆ２）［特に好ましくは］、（ｆ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｆ１）： 好ましくは、ＲＮは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、メチルスルホニル、１，１，１−トリフルオロエチル及びシアノメチルを意味する。
（ｆ２）： 特に好ましくは、ＲＮは、水素、メチル、アセチル、メチルスルホニル、１，１，１−トリフルオロエチル及びシアノメチルを意味する。
（ｆ３）： 最も特に好ましくは、ＲＮは、水素、メチル、１，１，１−トリフルオロエチル及びシアノメチルを意味する。
ｇ） （ｇｉ）好ましさの漸増順を付けたＬに関する定義、（ｇ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｇ２）［特に好ましくは］、（ｇ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｇ１）： 好ましくは、Ｌは、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ及びシアノを意味する。
（ｇ２）： 特に好ましくは、Ｌは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アセチルアミノ及びシアノを意味する。
（ｇ３）： 最も特に好ましくは、Ｌは、フッ素、メチル、メトキシ、アセチルアミノ及びシアノを意味する。
ｈ） （ｈｉ）好ましさの漸増順を付けたＲ５に関する定義、（ｈ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｈ２）［特に好ましくは］、（ｈ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｈ１）： 好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを意味する。
（ｈ２）： 特に好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル及びイソプロピルを意味する。
（ｈ３）： 最も特に好ましくは、Ｒ５は、メチルを意味する。
ｊ） （ｊｉ）好ましさの漸増順を付けたＲ６に関する定義、（ｊ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｊ２）［特に好ましくは］、（ｊ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｊ１）： 好ましくは、Ｒ６は、ジメチルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、シクロプロピルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、メチルスルファニル−Ｃ１−３−アルキル、メチルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキル、メチルスルホニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル及びＣ１−３−アルキルスルホニルを意味する。
（ｊ２）： 特に好ましくは、Ｒ６は、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチル−スルホニルメチル、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニル−アミノ、イソブチルスルホニルアミノ、シクロプロピルスルホニルアミノ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルを意味する。
（ｊ３）： 最も特に好ましくは、Ｒ６は、メチルスルホニルアミノを意味する。
ｋ） （ｋｉ）好ましさの漸増順を付けたＲ７に関する定義、（ｋ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｋ２）［特に好ましくは］、（ｋ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｋ１）： 好ましくは、Ｒ７は、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを意味する。
（ｋ２）： 特に好ましくは、Ｒ７は、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを意味する。
（ｋ３）： 最も特に好ましくは、Ｒ７は、tert−ブチルを意味する。
上記のように、各ａｉ、ｂｉ、ｃｉ、ｄｉ、ｅｉ、ｆｉ、ｇｉ、ｈｉ、ｊｉ、ｋｉは、それぞれの基の定義された個々の実施態様を表す。本明細書に前述の定義にしたがって、各個々の好ましい実施態様は、用語（ａｉｂｉｃｉｄｉｅｉｆｉｇｉｈｉｊｉｋｉ）により完全に特徴つけられているが、一方、各場合の指数（ｉ）は個々の実施態様を意味し、そして個々の指数（ｉ）は互いに独立に可変性である。括弧内の用語によって含まれる全ての個々の実施態様は、指数（ｉ）が上記の定義にしたがって所望のように変更され組み合わせられるかもしれないが、当然、本発明により包含されている。
下記の表１は、第１の行から最後の行へと好ましさの漸増順を付けて、例として好ましい実施態様Ｅ−１〜Ｅ−１４のリストを含む。したがって、表１の最後の行に示している実施態様Ｅ−１４は、最高の好ましさを有している。
Figure 2012501309
その互変異性体、立体異性体、及び混合物を含む。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物（その互変異性体、立体異性体、及び混合物を含む）は、下記より選択される：
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
（Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−フルオロ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−ブロモ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−クロロ−４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−フルオロ−４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−エチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−［２−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸−メチルアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
（Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
（Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ホモピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（１−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−｛［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ホモピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（１−メチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−｛［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−クロロ−４−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛６−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルスルファニルメチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−［５−tert−ブチル−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−２−イソプロポキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−２−エトキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（２−メチル−プロパン−１−スルフィニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−［３−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ペンタノイルアミノ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−イソブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−シクロプロパンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
３−（２−アゼパン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
３−（２−アゼパン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−アゼパン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−アゼパン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
３−（６−アゼパン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（１−メチル−アゼパン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ジメチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−シクロプロピルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
本発明の化合物を説明するために本明細書の先で及び本明細書の以下で使用される用語は、下記に、より詳細に定義される。
本明細書において使用されるとき「置換されている」という用語は、１個以上の水素原子が、特定の群より選択される原子（基／残基）により特別な原子（基の／残基の）位で置き換えられていること（但し、対応する原子の可能な原子価数を超えず、かつこの置換によって安定的な化合物が得られること）を意味する。
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの中より選択される原子を意味する。
Ｃ１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、２〜１８の値を有してよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和の分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、等が挙げられる。
Ｃ２−ｎ−アルケニル（ここで、ｎは、２〜１８の値を有してよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和の分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、等が挙げられる。
Ｃ２−ｎ−アルキニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び１個のＣ≡Ｃ−三重結合を持つ分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
Ｃ１−ｎ−アルコキシ又はＣ１−ｎ−アルキルオキシという用語は、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書に前記と同義である）を意味する。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソ−ペントキシ、ネオ−ペントキシ、tert−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソ−ヘキソキシ等が挙げられる。
Ｃ１−ｎ−アルキルカルボニルという用語は、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書に前記と同義である）を意味する。このような基の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソ−ペンチルカルボニル、ネオ−ペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソ−ヘキシルカルボニル、等が挙げられる。
Ｃ３−ｎ−シクロアルキルという用語は、３〜ｎ個（ここで、ｎは、４〜１５、好ましくは８を意味する）のＣ原子を持つ飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ式の炭素環基を意味する。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３，２，１］オクチル、スピロ［４，５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル、等が挙げられる。好ましくは、Ｃ３−７−シクロアルキルという用語は、飽和単環基を含む。したがって、Ｃ３−ｎ−ヘテロシクロアルキルは、３〜１５個、好ましくは３〜８個のＣ原子、及び環中のＮ、Ｏ又はＳより選択された少なくとも１個のヘテロ原子を持つ飽和の単環式、二環式又はスピロ式の炭素環基を意味する。
Ｃ３−ｎ−シクロアルキルオキシという用語は、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、本明細書に前記と同義である）を意味する。このような基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、等が挙げられる。
Ｃ５−ｎ−シクロアルケニルという用語は、本明細書に前記と同義であって、かつ更に少なくとも１個の不飽和Ｃ＝Ｃ二重結合を有する、Ｃ５−ｎ−シクロアルキル基を意味する。
Ｃ３−ｎ−シクロアルキルカルボニルという用語は、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキは、本明細書に前記と同義である）を意味する。ｎは、好ましくは７である。
Ｃ３−ｎ−ヘテロシクロアルキルカルボニルという用語は、Ｃ３−ｎ−ヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ３−ｎ−ヘテロシクロアルキルは、本明細書に前記と同義である）を意味する。ｎは、好ましくは７である。
Ｃ３−ｎ−シクロヘテロアルキルという用語は、３−ｍ〜ｎ−ｍ個（ここで、ｎは、４〜１２個のＣ原子を意味し、そしてｍは、ＮＲＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２より互いに独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を意味する）のＣ原子を持つ、飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ式の炭素環基を意味し、これは更にカルボニル基を含有してもよい。このような基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが挙げられる。好ましくは、Ｃ３−７−シクロヘテロアルキルという用語は、１又は２個のヘテロ原子を持つ飽和単環式基を含む。
アリールという用語は、芳香族炭素環を意味する。Ｃ５−１０アリールは、本発明の範囲内で好ましい。好ましい例は、フェニル及びナフチルである。
ヘテロアリールという用語は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される環中の少なくとも１個のヘテロ原子を持つ芳香族炭素環を意味する。Ｃ５−１０ヘテロアリールは、本発明の範囲内で好ましい。好ましい例は、ピリジン、ピリミジンである。
トリ−（Ｃ１−４−アルキル）シリルという用語は、同じであるか又は２種もしくは３種の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノという用語は、同じであるか又は２種の異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
Ｎ−ヘテロシクロアルキルという用語は、環中に少なくとも１個の窒素原子を含み、そして追加的に環中に更なる窒素基、Ｏ−及び／又はＳ−原子を含んでもよい、飽和環状炭素を意味する。このようなＮ−ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン及びモルホリンである。
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４中のような基中に出現しているアルキル基が置換される、例えばフッ素化されることができる場合、これには、アルキルを直接的に表す基中のアルキル基のみならず、アルキル基／フラグメントを含む他の定義におけるアルキル基も、例えばアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、等も含む。したがって、例えば、アルキル基が、部分的又は完全にフッ素化されてもよいアルキルオキシの定義中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４もまた、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシを含む。同様のことは、ＣＨ２基が、例えば、ＯもしくはＳなどの原子により、又は例えば、ＮＲＮ、ＣＯもしくはＳＯ２などの基により置き換えられることができるアルキル基／フラグメントに当てはまり、これには、例えば、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルの定義ではあるが、アルキル基中のＣＨ２基がＣＯで置き換えられてもよい、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニル−メチル及びヒドロキシエチルカルボニルも含む。
特記のない限り、フェニル基の置換基の結合がフェニル環の中心に向かって示されている本明細書中の前述及び後述で使用されるスタイルは、この置換基が、Ｈ原子を保有しているフェニル環の任意の自由な位置に結合されてもよいことを意味する。
群の一部であるそれらを含む本明細書中で言及される全ての元素／原子には、当該元素の全ての安定同位体形を含む。したがって、例えば、水素の原子／元素の命名には、水素自体に加えて、安定同位体ジュウテリウム（重水素）も含む。
既に本明細書中に前述のように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼに対する阻害効果を有している。
新しい化合物の生理学的特性は下記のように試験することができる：
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、酵素アッセイにより実証することができる。このアッセイで、キナーゼによるリン酸化基質の量は定量化される。試験は、以下のように実施する：
酵素アッセイ：
キナーゼ反応を、ＨＥＰＥＳ（２０mM、ｐＨ７）、ＭｇＣｌ２（１０mM）、ＤＴＴ（１mM）及びTWEEN 20（０．０１％）の存在下で実施する。最初に、ジメチルスルホキシド、又はジメチルスルホキシドに溶解した阻害剤（最終濃度：１μM）を、反応容器に入れる。次に活性化ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ（最終濃度１nM）を加え、混合物を周囲温度で４時間インキュベートする。次に基質（ＧＳＴ−タグ付きＡＴＦ２）とＡＴＰの混合物を加え、全てを更に１時間一緒にインキュベートする（最終濃度ＡＴＰ：１００μM； 最終濃度ＡＴＦ２：１０nM）。
リン酸化ＡＴＦ２の濃度を、化学発光誘発の発光により定量化する。このために、ＡＴＦ２上のグルタチオンに結合するグルタチオン・ドナービーズ（最終濃度：５μｇ／ml）及びホスホ−ＡＴＦ２抗体を、反応混合物（最終濃度：３nM；これはキナーゼ反応により加えられたリン酸基と結合する）に加え、これにプロテインＡアクセプタービーズ（最終濃度：５μｇ／ml）が結合する。これらの成分を、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、２００mM ＮａＣＬ、８０mM ＥＤＴＡ及び０．３％ＢＳＡを含有する緩衝液に溶解する。この反応混合物を暗所中で周囲温度にて１時間インキュベートする。これらのビーズが物理的に接近するとき、可視光が発光され、これを光度計５２０〜６２０nmで測定する。
評価：
本発明の化合物の阻害活性を決定するため、１μMの固定阻害濃度でキナーゼ活性が阻害されるパーセンテージを決定するために計算を行う。最大活性は、阻害されていないキナーゼにより決定する。最小活性又は非特異的バックグランド活性は、キナーゼを含まない反応混合物を用いて決定する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、＞５０％の、好ましくは＞９０％の阻害値を示す。
表２は、「最終化合物の調製例」の節に詳述されている本発明の化合物の−本明細書に前述のように−酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼの阻害程度を要約している。
表２． 酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼに対する、阻害濃度１μMでの本発明の一般式（Ｉ）の化合物の阻害効果
Figure 2012501309
適応症
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性を阻害する能力に関して、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその対応する薬学的に許容しうる塩は、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性の阻害により影響される全てのそれらの状態又は病気を治療する及び／又は予防的に処置するために理論的に適している。本発明の化合物は、例えば、ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼにより仲介される異常なサイトカインのレベルを改善するために、特にサイトカインＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８及びＴＮＦ−αの過剰産生を調節するために適している。したがって、本発明の化合物は、疾患の、特に呼吸器の病気、胃腸疾患又は病気、炎症性疾患（特に気道、関節、皮膚、又は眼）、自己免疫疾患、骨の破壊的障害、増殖障害、血管形成障害、神経変性疾患、感染症及びウイルス性疾患、ならびに末梢の又は中枢神経系の疾患の予防又は治療のために使用することができる。
例えば、急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫症、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性鼻炎または副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫の疾患（Farmer's disease）、反応性亢進気道、伝染性気管支炎もしくは間質性肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎（毒ガスの吸引、吸入などの様々な原因に起因する）、又は気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎（心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症もしくは膵臓線維症、及びα１アンチトリプシン欠損症が原因）などの粘液産生の増加、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患を伴う、気道及び肺の疾患の予防及び治療に、当然、選好的言及がされる。
また特記されるべきは、消化管の炎症性疾患、例えば、胆嚢炎における急性もしくは慢性炎症性変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸管嚢腫様気腫症、胆管及び胆嚢の疾患（例えば胆石及び集合体（conglomerates））、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、又は皮膚（例えば乾癬）及び眼の炎症性疾患などの処置である。
例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症、急性及び慢性疼痛ならびに脳の損傷（脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳損傷に起因する）などの末梢もしくは中枢神経系の疾患の予防及び治療にも、当然、選好的言及がされる。
その生理学的に許容しうる塩を含む本発明の化合物は、呼吸器の病気、特にＣＯＰＤ及び喘息の予防又は治療に最も特に適している。
組み合わせ
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、その生理学的特性により、それ自体で又は本発明の式（Ｉ）の他の活性化合物と一緒に使用することができる。場合により、式（Ｉ）の化合物はまた、１つ以上の他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。呼吸器の病気の処置のために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、単独で、或いは、例えば、分泌液溶解剤（secretolytics）（例えば、アンブロキソール、Ｎ−アセチルシステイン、ＥＧＦＲ−阻害剤）、気管支拡張剤（例えば、チオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール）、及び／又は抗炎症薬［例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、ベクロメタゾン ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど）、ロイコトリエン受容体阻害剤又はロイコトリエン生合成阻害剤、抗ヒスタミン剤、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラムなど）］などの他の呼吸器治療薬と一緒に使用することができる。更に、これらの化合物はまた、非ステロイド系抗炎症物質（「ＮＳＡＩＤ」；例えば、イブプロフェン、セレコキシブ及びロフェコキシブなど）、ドパミンアゴニスト、スタチン、抗ウイルス活性物質、例えばアバカビル、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、ＭＲＰ４−阻害剤、ＰＡＦ−アンタゴニスト及び抗増殖剤（例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ））と組み合わせてもよい。１つ以上の上述の化合物を含有する組み合わせは、一緒に又は連続的に、同時投与、遂次投与又は個別投与のために使用することができる。これらの化合物は、単独で又は他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入、経皮的又は経口経路により投与することができ、一方、エアロゾル製剤は、特に吸入に適している。
消化管の局所の疾患の処置のために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はまた、単独で、或いは運動性又は分泌に効果を及ぼす物質と一緒に投与することができる。これらの組み合わせは、同時に又は遂次的に投与することができる。
更に本発明の化合物は、腫瘍治療において他の抗腫瘍治療薬と一緒に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスの阻害剤（例えば、５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体、等と組み合わせて使用することができる。これらの組み合わせは、同時に又は遂次的に投与することができる。
製剤
治療又は予防のために対応する活性を達成するために必要な用量は、通常、投与される化合物、患者、疾病又は症状の性質及び重篤度、ならびに投与の方法及び頻度に依存し、そして患者の医師が決定すべきことである。便宜上、用量は、吸引により０．０１〜１００mg／kg、好ましくは０．０１〜１０mg／kg、そして経口経路により０．０１〜１００mg／kg，好ましくは０．０１〜１０mg／kg、各場合において１日に１〜４回で投与することができる。この目的のために、本発明により調製される式（Ｉ）の化合物は、場合により他の活性物質と一緒に、１つ以上の不活性な従来の担体、保存剤及び／又は希釈剤と、例えば、グルコース、アラビノース、乳糖、ショ糖（saccharose）、マルトース、デキストラン、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖（sucrose）、微晶質セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば、硬質脂肪又はその適切な混合物）、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、界面活性物質（例えば、大豆レクチン、オレイン酸、ポリソルベート又はポリビニルピロリドン）と一緒に処方して、素錠又はコーティング錠、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、坐剤、乳剤、吸入可能な粉剤又はエアロゾルなどの従来のガレヌス製剤を生産することができる。噴射剤含有の吸入エアロゾルを生産するために、噴射剤ガス又は噴射剤ガスの混合物、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ハロゲン化炭化水素（例えば、メタン、エタン［例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＴＧ１３４ａ）］、プロパン［例えば、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＴＧ２２７）］、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンなどのフッ素化誘導体）などが使用される。
上述の併用パートナーの用量は、便宜的には通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１である。
したがって別の態様において、本発明は、併用パートナーとして記載されている少なくとも１つの活性物質と組合せた、本発明の化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩の、酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼの阻害により影響を受けうることができる疾患又は症状の治療又は予防のために適切な医薬の製造のための使用に関する。好ましくは、これは、呼吸器疾患、特に上述の疾患又は症状のうちの一つ、最も特には、ＣＯＰＤ又は喘息を意味する。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、別の活性物質と組み合わせての使用は、同時に又は時間差で（しかしとりわけ時間的に接近して）行うことができる。２つの活性物質が同時に使用されるならば、それらは患者に一緒に与えられる；一方、２つの活性物質が時間差で投与されるならば、それらは患者に、１２時間以内、しかし特に６時間以内に患者に連続的に与えられる。
したがって、本発明は更に、本発明の化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩、及び併用パートナーとして本明細書に上述の少なくとも１つの活性物質を、場合により１つ以上の不活性担体、保存剤及び／又は希釈剤と一緒に含む、医薬に関する。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びこれと併用される更なる活性物質は、例えば、錠剤、カプセル剤、吸入可能粉剤又はエアロゾルなどの１つの製剤中に一緒に、或いは例えば、いわゆるキット・オブ・パーツ（kit-of-parts）として２つの同一又は異なる製剤中に別々に、存在してもよい。
実験の節
一般的合成
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、以下に、より詳細に説明される本発明の調製方法を使用して得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及び２に概説された方法にしたがって調製することができる；Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ及びＹは、本明細書中に上記及び下記と同義である意味を有し、Ａｒは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されているフェニル環を意味し、ＰＧ１は、カルボン酸保護基（下記に提供されている保護基の説明を参照のこと）であり、ＰＧ２は、フェノール保護基であり、そして、ＬＧは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニルもしくはアリールスルホニルのような脱離基、又はＢ（ＯＨ）２、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（ＯＣ１−４−アルキル）２もしくはＢ（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２−Ｏ）基のいずれかを意味する。２つの方略は、それぞれの官能基における同じ変換が異なる順序で含まれており；したがって、スキーム１に示されてい順序に関する個々の変換のみが記載されている。
合成方略１は、３−ヒドロキシ−安息香酸誘導体（これは、文献に記載されているか、又は当業者に容易に理解される方法で関連構造と同様にして調製することができる）から出発する。合成方略１の第一反応工程は、保護された誘導体ＯＰＧ２へのフェノールＯＨ基の変換である。フェノールのＯＨ基に対する適切な保護基、その調製及び脱保護は、本明細書中に以下に記載されており、そしてここで同様にして使用することができる；したがって、例えば、メチル、ベンジル、アリル、４−メトキシベンジル及びメチルスルホニルを保護基として使用することができる。次にアミド結合反応において、遊離酸とアミン成分、Ａｒ−ＮＨ２を反応させるために、カルボン酸官能性の保護基ＰＧ１を除去する。カルボン酸の遊離は、本明細書中に以下に記載されており、同様にして実施することができる。アミド結合は、例えば、アシルフッ化物、塩化物、臭化物、シアン化物、イミダゾリド（Ｎ−アシル化）、エステル（例えば、２，２，２−トリフルオロエチルエステル、ビニルエステル、フェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、４−ニトロフェニルエステル、スクシニル−Ｎ−オキシ−エステル、トリアジニルエステルもしくはアリールトリアゾール−１−オキシエステル）、又はチオエステル（例えば、メチルスルファニルカルボニル及びフェニルスルファニルカルボニル）のようなその活性化形へのカルボン酸基の変換の後で実施する。カルボン酸と、例えば炭酸イソブチルから誘導される炭酸エステルとの、又は他の脱離基（例えば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ピロール−１−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニルオキシ、モルホリン−４−イルカルボニルオキシ、トリメチルカルバムイミドイルオキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−ウロニル、ジイソプロポキシ−ホスホリルオキシ、ジ−（ジメチルアミノ）ホスホリルオキシ及びジピロリジン−１−イル−ホスホリルオキシ）との混合無水物はまた、アミンとのカップリングに適したカルボン酸の活性化形である。上述の活性化アシル化合物は、好ましくは、それらの安定性に依存して、別々の反応工程において又はインサイチューで調製する。したがって例えば、酸クロリドは、場合により、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、エーテル中にて、又は無溶媒で過剰量の塩素化試薬中にて、−２０〜１２０℃の間の温度で、カルボン酸を、塩化チオニル、オキシ塩化リンもしくは塩化オキサリルで処理することにより得ることができる、或いは、イミダゾリドは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくは１，４−ジオキサン中にて、２０〜１２０℃の間の温度で、カルボン酸をカルボニルジイミダゾールと反応させることにより得ることができる。カルボン酸のインサイチュー活性化に適した試薬には、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、ｎ−プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾ−トリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）又は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジン−１−イル−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）が挙げられる。アミド結合反応は、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物のような溶媒中で実施する。例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール類、又は水はまた、ある場合において溶媒又は共溶媒として使用してもよい。反応は、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で、及び場合により、例えば、４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような添加剤の存在下で、−２０〜１２０℃の間、しかし好ましくは０〜８０℃の間の温度で実施する。
スキーム１： 化合物（Ｉ）の調製に関する合成方略１
Figure 2012501309
スキーム２： 化合物（Ｉ）の調製に関する合成方略２
Figure 2012501309
フェノールＯ−保護基（方法については、下記参照）の除去の後、フェノール酸素は、Ｎ−ヘテロ芳香族基の求電子試薬又は求核試薬との反応により、対応するジアリールエーテルへ変換する。求電子性Ｎ−ヘテロ芳香族基（ＬＧ＝アニオン性脱離基）との反応において、反応は、遷移金属触媒の存在下で、又は無触媒で実施することができる。無触媒反応は、ＬＧとして、フッ素、塩素、ニトロ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを保有するＮ−ヘテロ芳香族化合物と特に旨く実施することができる。このために、フェノールは、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｉＰｒ、ＫＦ、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＮＥｔ３又はＥｔＮｉＰｒ２のような塩基を用いて、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物のような溶媒中にて脱プロトン化し、そして−２０〜１８０℃の間、好ましくは０〜１２０℃の間の温度で求電子試薬と反応させる。反応はまた、マイクロ波装置中でマイクロ波照射下で実施してもよい。Ｎ−ヘテロ芳香族基の求電子性が、フェノール成分での置換に十分でない場合、例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素又はtert−ブチルヒドロペルオキシドを用いて、場合により、例えば、三酸化メチルレニウムのような遷移金属触媒の存在下で、窒素原子（これは、トルエン、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中の芳香族環の一部である）の酸化により、対応するＮ−オキシド（→ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリミジン−Ｎ−オキシド）を形成することにより増すことができる。フェノール基の導入の後、次にＮ−オキシドは、例えば、酢酸中のＺｎ又はＦｅを用いる、或いは、Ｐｄ／Ｃ又はＲｈ／Ｃのような遷移金属の存在下で水素を用いる還元により、Ｎ−脱酸素化へテロ芳香族基に変換することができる。
触媒化反応は、好ましくは、ＬＧとして、ヨウ素、臭素、塩素、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ又はトシルオキシを保有するアザ−ヘテロ芳香族化合物を用いて実施する。適切な触媒は、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｐｄ又はＦｅの錯体、塩又は元素形態である。ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、置換（２−フェニルフェン−１−イル）−ジ−tert−ブチルホスフィン又は（２−フェニルフェン−１−イル）−ジシクロヘキシルホスフィン）、２．２’−ビス（ジフェニルホスフィニル）−１，１’−ビナフチル、１，３−ジアリール−イミダゾールもしくはイミダゾリジンカルベン、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン、チエニル−２−カルボキシラート、亜リン酸エステル、ニトリル（例えば、アセトニトリル又はベンゾニトリル）、又はアルケン（例えば、ジベンジリデンアセトン又はアリル）を、錯体中で使用することができる。適切な塩の形態は、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸塩である。遷移金属の元素形態は、例えば、パラジウム担持炭又はパラジウムもしくはイオンのナノ粒子である。反応は、好ましくは、例えば、無触媒反応の変形について既に記述したもののうちの１つのような、好ましくは、ＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４を用いる塩基の存在下で、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリジノンのような溶媒中にて、０〜１８０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃の間で、実施する。
フェノールとＮ−ヘテロ芳香族基のボロン誘導体とのカップリングは、好ましくは、酸化的条件下、例えば、Ｃｕ（ＯＣＯＣＨ３）２のようなＣｕ（II）塩を用いて、モレキュラーシーブ及びトリエチルアミン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン又はベンゼン中にて、０〜１２０℃で、又はマイクロ波中１６０℃までで、実施する。反応は、例えば、酸素又はピリジン−Ｎ−オキシドのような共酸化剤の使用により、また触媒量のＣｕ（II）を用いて実施してもよい。
Ｎ−ヘテロ芳香族基の前駆体、Ｒ２−Ａｒｈｅｔ（スキーム３を参照のこと）は、基Ａｒｈｅｔ及びＲ２に結合している原子に依存して別に調製する。Ｒ２が、アミノ基を介してＡｒｈｅｔに結合されている場合、プロセスは、好ましくは、結合されるべき位置に脱離基ＬＧ２を保有しているＡｒｈｅｔから出発し、これは、アミノ基を介して基Ｒ２により求核的に置換される。この反応は、遷移金属、好ましくはパラジウム又は銅錯体により触媒されてもよいが、しかし好ましくは、特にＬＧ２＝Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＳＯＣ１−４−アルキル又はＳＯ２Ｃ１−４−アルキルの場合、無触媒で、例えば、ＫＯｔＢｕ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＮＥｔ３又はＥｔＮｉＰｒ２のような塩基の存在下で、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物中にて、０〜１８０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃の間の温度で実施する。或いは、基Ｒ２は、遷移金属、その塩又は錯体によりＡｒｈｅｔ基に結合されてもよい；この場合のＬＧ２は、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２Ｔｏｌである。パラジウム及び銅から誘導された触媒、例えば、（２−ジメチルアミノフェニルフェン−１−イル）−ジ−tert−ブチル−ホスフィン、［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェン−１−イル］−ジシクロヘキシル−ホスフィン、２−クロロ−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１．３．２−ジアザホスホリジンもしくは［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェン−１−イル］−ジ−tert−ブチル−ホスフィンと混合したＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３、又は、２−（イソプロピルカルボニル）−シクロヘキサノンもしくはtrans−１，２−ジ−（メチルアミノ）−シクロヘキサンと混合したＣｕＩ（これらは、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はアセトニトリルのような溶媒中にて、０〜１８０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃の間で使用される）は、この目的のために特に適切である。
スキーム３： 基Ｒ２のＡｒｈｅｔへの結合方法
Figure 2012501309
Ｒ２が、Ｏを介してＡｒｈｅｔに結合している場合、上記の手順（スキーム１及び２を参照のこと）を、ジアリールエーテルを調製するために使用することができる。ヒドロキシ基はまた、遷移金属による触媒又は無触媒方法において導入することができる。適切であるとして言及される反応条件は、ここで同様に使用することができる（参照； 更にＯ−及びＮ−結合の主題に関して: Angew. Chem. 2003, 115, 5558-5607及びそこに記載されている文献）。
Ｃを介するＡｒｈｅｔ−Ｒ２結合を調製するために、Ａｒｈｅｔ−ＬＧ２（ここで、ＬＧ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ｍｅ又はＯＳＯ２Ｔｏｌを意味する）の、Ｒ２のＣ−求核試薬への遷移金属−触媒カップリングを好ましく使用する。適切な触媒は、遷移金属、好ましくはＰｄ、Ｎｉ、Ｆｅ及びＣｕと、ホスフィン［例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２．２’−ビス（ジフェニルホスフィニル）−１，１’−ビナフチル、置換（２−フェニル−フェン−１−イル）−ジシクロヘキシルホスフィン（例えば、Ｘｐｈｏｓ）、置換（２−フェニル−フェン−１−イル）−ジ−tert−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィニル）−フェロセン］、亜リン酸塩、１，３−二置換イミダゾールカルベンもしくはイミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルもしくはニトリルとの錯体であってよく、例えば、パラジウム担持炭又はＰｄもしくはＦｅのナノ粒子のような遷移金属の元素形態もまた適切であり得る。活性錯体は、とりわけフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸、トリフラート又はトリフルオロ酢酸を使用して、遷移金属の塩の形態から、頻繁に、但しインサイチューで調製される。反応は、好ましくは、Ｒ２によってカップリングされるべきＣの、トリフルオロホウ酸、ホウ酸、又はホウ酸エステル（鈴木又は鈴木型カップリング）、亜鉛ハライド（根岸又は根岸型カップリング）、スタンナン（スティル又はスティル型カップリング）、シラン（檜山又は檜山型カップリング）、又はマグネシウムハライド（熊田又は熊田型カップリング）により実施される。求電子及び求核反応添加剤の性質に依存して、ハライド（例えば、ＬｉＣｌ、ＫＦ、ｎＢｕ４ＮＦ）、水酸化物（例えば、ＫＯＨ）、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、銀塩（例えば、Ａｇ２Ｏ又はＡｇＯＴｆ）、及び銅塩（例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ又はチオフェンカルボン酸銅（Ｉ））が有利というより、必須でさえあり得る。カップリングは、場合により、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物中で実施されるが、求核試薬によっては、溶媒のうちのどれかは、あまり適していないか、または全く適してさえいないことがあり得る。反応は、好ましくは−１０〜１８０℃に間で実施される。
基Ａｒｈｅｔが、所望の位置にカルボキシ又はアシル基を保有している場合、基Ｒ２はまた、これにより合成することができる。可能な結合は、とりわけカルボン酸アミド官能基によるもので、ここで、Ｒ２は、アミノカルボニル基を介してＡｒｈｅｔに結合しており、そしてＲ２は、アミノメチル単位を介して結合している。カルボン酸アミドの合成は、本明細書の先に記載されており、ここで同様にして使用することができる。アミノメチル単位を介する結合は、好ましくは、アシル化Ａｒｈｅｔの第一級又は第二級アミンでの還元的アミノ化により生成される。このために、反応物は、例えば、ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３、ＮａＨ３Ｂ（ＣＮ）又はＮａＢＨ４のような還元剤の存在下で、及び場合により、例えば、酢酸又はＺｎＣｌ２のようなルイス酸の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノン、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中にて、−１０〜１００℃で反応させる。或いは、このアミノメチル結合はまた、上述のカルボン酸アミド官能基の還元により得ることができる。この目的のための適切な還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はボランが挙げられ、これらは、好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、トルエン又はジクロロメタン中にて、−５０〜１００℃で使用される。
一般式（Ｉ）の化合物又は近縁種である化合物から出発する幾つかの変換は、これより一般式（Ｉ）の更なる構造を得ることができる方法により説明される。
アミノ又はアルキルアミノ基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、アシル化又はスルホニル化により、対応するアシルアミノ又はスルホニルアミノ化合物へ変換することができる。
ヒドロキシ基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、アシル化又はスルホニル化により、対応する対応するアシルオキシ又はスルホニルオキシ化合物へ変換することができる。
ヒドロキシ基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、アルキル化により対応するアルキルエーテルに変換することができる。
アミノ基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、イソシアナート又は塩化カルバモイルとの反応により対応するウレア誘導体に変換することができる。
ニトロ基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、還元により対応するアミノ化合物に変換することができる。
Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、開裂されて対応するカルボン酸を形成することができる。
カルボキシ基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、エステル化により変換されて対応するカルボン酸エステルを形成することができる。
カルボキシ又はエステル基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、変換されて対応するカルボン酸アミドを形成することができる。
カルボキシ基又はその活性化形態（例えば、無水物、カルボン酸クロリド）を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、Ｃ分解反応により対応するアミノ、ウレア又はウレタン誘導体に変換することができる。
芳香族／ヘテロ芳香族アミノ基を含有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、アミノ基をジアゾ基に転換し、続いてジアゾ基を、塩化物、フッ化物、臭化物、シアン化物、水酸化物、アジド、スルフィド又はチオール源と反応させることにより、対応する芳香族／ヘテロ芳香族の塩化物、フッ化物、臭化物、シアン化物、水酸化物、アジド、スルフィド又はチオールに変換することができる。
アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノフラグメントを含有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、アルキル求電子試薬でのアルキル化により、又はアルデヒドもしくはケトンでの還元的アルキル化により、対応するアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はトリアルキルアミノ誘導体に変換することができる。
芳香族／ヘテロ芳香族のＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ３ＣＯ２ＳＯ、ＭｅＯ２ＳＯ又はＴｏｌＯ２ＳＯ基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、アリール、アルケニル、アルキニル又はアルキル基による上述の基の遷移金属介在置換により、対応する誘導体へ変換することができる。
芳香族／ヘテロ芳香族のＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ３ＣＯ２ＳＯ、ＭｅＯ２ＳＯ又はＴｏｌＯ２ＳＯ基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、アルキルオキシカルボニルによる上述の基の遷移金属介在置換により、対応するカルボン酸エステルに変換することができる。
アルケニル基を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、ジヒドロキシル化により、１，２−ジヒドロキシエチル単位を保有する一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
１，２−ジヒドロキシエチルフラグメントを含有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、グリコール開裂により、対応する短鎖アルデヒドに変換することができる。
カルボン酸エステル官能性を保有する一般構造（Ｉ）の化合物が得られれば、これは、還元により対応するアルデヒドに変換することができる。
続くアシル化又はスルホニル化は、場合により、ＣＨ２Ｃｌ２、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンより選択される溶媒又は溶媒の混合物中にて、対応するアシル又はスルホニル求電子試薬を用い、場合により、第三級アミン、無機塩基及び／又は脱水試薬の存在下で実施する。一般的に使用される試薬は、例えば、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ＰＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィンとＣＣｌ４又はそれらの組み合わせであり、これらは、場合により、４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、０〜１５０℃の間、好ましくは０〜８０℃の間で使用される。
続くエステル化は、対応するアルコールを用いて、場合により、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンより選択される溶媒又は溶媒の混合物中にて、或いは、特に好ましくはアルコールそのものの中で、例えば、塩酸もしくは硫酸のような酸、又は脱水試薬を用いて実施する。クロロギ酸イソブチル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、塩化チオニル、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＰＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、トリフェニルホスフィン／ＣＣｌ４又はそれらの組み合わせは、場合により、４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、頻繁に使用される試薬である。反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃で実施される。
エステル化はまた、例えば、ＭｅＩ、Ｍｅ２ＳＯ４、ＢｎＢｒ又は臭化アリルのようなアルキル求電子試薬を用いて、例えば、ＣｓＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＮＥｔ３のような塩基の存在下で実施することできる。
続くアルキル化／エーテル化は、場合により、例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン中にて、例えば、ＭｅＩ、ＭｅＢｒ、ＥｔＢｒ、Ｍｅ２ＳＯ４、ＢｎＣｌのような対応するハライド又はスルホン酸エステルのアルキル化剤を用いて、場合により、第三級有機塩基又は無機塩基の存在下で、０〜１５０℃の間、好ましくは０〜１００℃の間の温度で実施する。
続くアミンからのウレアの形成は、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン又はジオキサンより選択される溶媒又は溶媒の混合物中にて、イソシアナート又は塩化カルバモイルを用いて、場合により、例えば、ＮＥｔ３もしくはＥｔＮｉＰｒ２のような第三級有機塩基、又は例えば、Ｋ２ＣＯ３もしくはＣａＯのような無機塩基存在下で、０〜１８０℃で、好ましくは５〜１２０℃で実施することができる。ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンのような添加剤の使用は、有利であり得る。
続くニトロ基の還元は、例えば、パラジウム担持炭、ＰｔＯ２又はラネーニッケルのような遷移金属触媒の存在下で水素を用いて、或いは、酢酸のような酸の存在下で、例えば、鉄もしくは亜鉛を用いて実施する。
遊離カルボン酸を形成するために、続くＣ１−４−アルキルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、水性もしくはアルコール性溶媒又は溶媒の混合物中にて、ＨＣｌ、硫酸、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを用いて、酸性又は塩基性加水分解により達成する。
続く、例えば、カルボン酸又は活性化カルボン酸基などのカルボキシ基の窒素基との置換は、例えば、対応するアシルアジドを介する分解反応（例えば、クルチウス分解、ホフマン分解）により実施する。アシルアジドは、例えば、ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、例えば、シクロヘキサン、tert−ブタノール、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中にて、例えば、カルボン酸と（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３を反応させることにより得る。例えば、塩化アシル、例えば、ウレタン、炭酸エステル又はリン酸エステルとの混合無水物、アリールエステル（ペンタフルオロフェニル又は４−ニトロフェニルエステルのような）、アルキル−又はアリールチオエステルのような活性化カルボン酸官能基から出発して、アシルアジドは、場合により、例えば、Ｂｕ４ＮＢｒのような添加剤の存在下で、好ましくはトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物中にて、例えば、ＮａＮ３又はＭｅ３ＳｉＮ３のようなアジド求核試薬との反応の後で、得ることができる；アジド源によっては、前述の組み合わせの幾つかは、不適切である。アシルアジドを、転位させて−好ましくは６０〜１４０℃へのおそらくは温度の上昇の結果に過ぎない−イソシアナート（これは不活性溶媒中の場合、単離することができる）を形成する。遊離アミンは水の添加により、対応するウレタンはアルコールの添加により、そして対応するウレアはアミンの添加の後から、得ることができる。
続く、反応カルボン酸官能基の対応するカルボン酸アミドへの変換は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合物のような溶媒中にて、又はアミンそれ自体の中で、場合により、第三級有機アミン塩基又は無機塩基の存在下で、及び場合により、添加剤として４−ジメチルアミノピリジンを用いて、０〜１８０℃の間、好ましくは０〜８０℃の間の温度で、対応するアミンとの反応により達成する。
続く芳香族／ヘテロ芳香族アミノ基の変換は、例えば、硝酸、ニトロソニウム源又はその同等物（例えば、ＮａＮＯ２／ＨＣｌ、ＮＯＢＦ４、亜硝酸tert−ブチル又は亜硝酸イソアミル）を用いるアミノ基のジアゾ化により達成する。ジアゾ化は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物中にて、−１０〜１００℃で実施する（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251及びそこに記載の文献に記載されている）。続く、ＣｕＣＮ、ＣｕＣｌ又はＣｕＢｒによるジアゾ基のシアノ基、塩素又は臭素原子への置換はサンドマイヤー反応として文献で公知である（March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びその中で引用されている文献を参照のこと）。反応は、好ましくは上述の溶媒又は混合物のうちの１種中にて、−１０〜１２０℃の間で実施される。ジアゾ基のフッ素への置換は、ジアゾ化合物をアルカリ金属テトラフルオロボラート又はテトラフルオロホウ酸と２０〜１６０℃で反応させることにより実施することができる；この反応はシーマン反応として公知である。ヨウ素は、好ましくは、水又は溶媒の水性混合物中にて、０〜１２０℃で、ジアゾ化合物を、例えば、ＮａＩなどのヨウ化物で処理することにより導入することができる。ジアゾ−ヒドロキシ置換は、水の存在下で０〜１８０℃での反応により達成することができる。この反応は通常、任意の更なる添加剤無しで行われるが、しかし酸化銅又は強酸の添加は有利であり得る。メルカプト又はアルキルスルファニル基は、ジアゾ化合物をアルカリ金属ジスルフィド又はジアルキル硫化物と０〜１２０℃の温度で反応させることにより導入することができる；導入すべき硫黄の種類に依存して、不活性又は水性溶媒系がより適切であろう（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857 及びその中で引用されている参照文献を参照のこと）。
続くアミンの還元的アルキル化は、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドのような対応するカルボニル化合物、ならびに例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＨＢ（ＯＣＯＣＨ３）３、ＮａＨ３Ｂ（ＣＮ）のような水素化金属錯体を用いて、好ましくはｐＨ６〜７で、或いは、１〜５barで水素を用いて、例えばＰｄ／Ｃの遷移金属の存在下で実施する。メチル化はまた、還元剤としてギ酸を用いて、６０〜１２０℃の間で実施してもよい。
続く、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル又はアルキル基への芳香族／ヘテロ芳香族塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又は芳香族／ヘテロ芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシもしくはトシルオキシ基の置換は、好ましくは、例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｃｕ及びＦｅから誘導されるような遷移金属触媒によって介在される。適切な触媒又はその前駆体は、遷移金属と、例えば、ホスフィン類［例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、置換（２−フェニル−フェン−１−イル）−ジシクロヘキシルホスフィン、トリフリルホスフィン、置換（２−フェニル−フェン−１−イル）−ジ−tert−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、１，３−二置換イミダゾールカルベン、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、亜リン酸塩、ジベンジリデンアセトン、アリル又はニトリルとの錯体、例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄもしくはＦｅナノ粒子のような遷移金属の元素形態、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、もしくはトリフルオロ酢酸、もしくはそれらの混合物のような塩であってよい。置換は、導入すべきアリール、アルケニル又はアルキル基の、対応するアルカリ金属トリフルオロホウ酸、ホウ酸またはエステル（鈴木又は鈴木型反応）、亜鉛ハライド（根岸又は根岸型反応）、スタンナン（スティル又はスティル型反応）、シラン（檜山又は檜山型反応）、マグネシウムハライド（熊田又は熊田型反応反応）を用いて実施される。末端アルキンの置換は、好ましくは、同じもの又は対応する亜鉛アセチリドを用いて実施される。反応の工程及び反応物の性質に依存して、例えばＬｉＣｌ、ＫＦ、ｎＢｕ４ＮＦのようなハライド、例えばＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４のような水酸化物、例えばＡｇ２Ｏ又はＡｇＯＳＯ２ＣＦ３のような銀塩、例えばＣｕＣｌ又は銅（Ｉ）チオフェンカルボキシラートのような銅塩などの添加剤が有利である、又は必須でさえある。ＣｕＩは、末端アルキンとのカップリングにおいて好ましい添加剤である（薗頭反応）。反応は、好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物中にて実施し、溶媒の正しい選択は求核試薬に依存しているので、幾つかはそれらの全てにおいて反応させることはできない。反応は、好ましくは−１０〜１８０℃で実施される。
続く、アルキルオキシカルボニル基への、芳香族／ヘテロ芳香族塩素、臭素、ヨウ素原子又は芳香族／ヘテロ芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシもしくはトシルオキシ基の置換は、ＣＯ雰囲気下で、対応するアルコール及び遷移金属触媒の存在下で、当該化合物を反応させることにより達成する。適切な触媒系は、例えば、ＰＰｈ３と組み合わせたＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）３ＰＰｈ２と組み合わせたＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、ＰｄＣｌ２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２／Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）３ＰＰｈ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２／Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２であり、これらは、好ましくは、例えばＫＯＣＯＣＨ３、ＮａＯＣＯＣＨ３、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエン、１，４−ジオキサン又はアルコールそのもののような溶媒中にて使用される。ＣＯ圧は、好ましくは、１〜５barで２０〜１６０℃の間の温度である。
続くアルケニル基のジヒドロキシル化は、酸化剤としてＯｓＯ４又はＫＭｎＯ４を用いて実施することができる。好ましくは、ＯｓＯ４及びＫ２ＯｓＯ４は、例えば、触媒量のＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、ＮａＯＣｌ又はＮａＣｌＯ２のような共酸化剤と組み合わせて使用する。適切な溶媒又は溶媒の成分には、例えば、水、クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ピリジン、アセトニトリル、トルエン及びtert−ブタノールが挙げられる。均一なキラル形態においてエナンチオ選択的ジヒドロキシル化も可能にする（シャープレス（Sharpless）ジヒドロキシル化、及びＡＤ−ｍｉｘ−α、ＡＤ−ｍｉｘ−βを参照のこと）、ＭｅＳＯ２ＮＨ２、ＫＣｌのような添加剤、例えばＫ２ＣＯ３、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）のような塩基、又は、例えば１，４−ビス（ジヒドロキニジル）−フタラジンのようなリガンドは、有利である、又は必須でさえある。ジヒドロキシル化は、−５０〜６０℃の間で実施してよく、しかし好ましくは−１０〜４０℃の間で実施される。
代替的に、この変換はまた、例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸、ジメチルジオキシランもしくはＨ２Ｏ２又は遷移金属触媒と組み合わせたｔＢｕＯ２Ｈを用いる、二重結合のエポキシ化、そして続く、例えば、水、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＯＨのようなヒドロキシル求核試薬でのオキシランの開裂、続くＯ−Ｏ−結合の還元により実施することができる。
続く１，２−ジヒドロキシエチルフラグメントのグリコール開裂は、酸化剤としてＰｂ（ＯＣＯＣＨ３）４又はＮａＩＯ４もしくはＨＩＯ４のいずれかを用いて実施する。Ｐｂ（ＯＣＯＣＨ３）４は、主に非プロトン性溶媒、好ましくはベンゼン又はジクロロメタン中で、−１０〜８０℃の間の温度で使用する。一方、ＮａＩＯ４は、好ましくは水性溶媒、又は例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、アセトニトリルのような有機溶媒と水との混合物中にて、−１０〜８０℃で使用する；シリカゲルと組み合わせた又はシリカゲルに塗付したＮａＩＯ４もまた、上述の有機溶媒のうちの１種中にて無水的に反応を実施することを可能にする。
続く、対応するアルデヒドを形成するためのカルボン酸エステルの１−ステップ還元は、好ましくはジクロロメタン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中にて、−８０〜２０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡｌ−Ｈ）で実施する。代替的には、この変換を達成するために、例えば、ＤＩＢＡｌ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４又はＬｉＢＨ４を用いてアルコールへエステルを還元すること、そして続いてアルデヒドを形成するために、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン、ピリジン−ＳＯ３又はクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を用いてアルコールを酸化させることを含む、２−ステップ変形が可能である。
本明細書に前記の反応において、カルボキシ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノもしくはアルキルアミノ基又は末端アルキンのような存在する任意の反応基は、反応の間、反応後に再び開裂される従来の保護基により保護することができる（例えば：Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004 及びその中で引用されている参照文献を参照のこと）。
例えば，カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert．ブチル、アリル又はベンジル基であり得る。
例えば，ケトン又はアルデヒドのカルボニル基の保護基は、例えば、メタノール、グリコール又はプロパン−１，３−ジオールから誘導された、ケタール又はアセタールであり得る。
例えば、脂肪族ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はテトラヒドロピラニル基である。
脂肪族ヒドロキシ基について既に記述のものの他に、フェノールＯＨ基の適切な保護基は、メチルスルホニル、トシル及びトリフルオロメチルスルホニルであり得る。
アミノ又はアルキルアミノ基の適切な保護基には、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert．−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基が挙げられるが、更にフタリル又はテトラクロロフタリルはまた、ＮＨ２基に適切である。
例えば、末端アルキニル基の適切な保護基には、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル又は２−ヒドロキシプロパ−２−イル基が挙げらる。
使用する任意のアシル保護基は、例えば、水性溶媒中（例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中）にて、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で、或いは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、０〜１４０℃の間、好ましくは、１０〜１００℃の間の温度で、加水分解的に開裂する。アルキルエステルトリフルオロアセチル基を開裂する別の適切な方法は、ヨードトリメチルシランと反応させ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン又はアセトニトリルのような不活性溶媒中にそのまま入れる、或いはは、インサイチューで調製する。
使用される任意のアセタール又はケタール保護基は、好ましくは、例えば、水性溶媒中（例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水中、又は１，４−ジオキサン／水）にて、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で、０〜１２０℃の間の温度で、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で開裂する。
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物、又はメタノールもしくはエタノールのような低級アルコール中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で開裂される。水性又はアルコール性溶媒中において、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸もまた適切である。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような有機溶媒中の開裂について、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム又はＨＦのようなフッ化物試薬の使用も適切である。強酸の使用に加えて、強酸は、例えば、tert−ブチルジメチルシリル及びトリイソプロピルシリルのようなより大きなシリル基を開裂するための別の適切な方法である。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には、パラジウム担持炭、水酸化パラジウム又は酸化白金のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中にて、場合により、塩酸のような酸の添加をし、０〜１００℃の間、しかし好ましくは２０〜６０℃の間の温度で、１〜７bar、好ましくは３〜５barの水素圧下で、水素化分解的に、例えば水素を用いて開裂される。例えば、アニソール、チオアニソール又はペンタメチルベンゼンのような捕捉的試薬の存在下でのヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素、又は三フッ化ホウ素もまた、その置換誘導体も含むベンジルエーテルを開裂するために使用することができる。例えば、４−メトキシベンジルのような電子が豊富なベンジルベンジル基の開裂はまた、好ましくはアルコール性又は水性溶液中にて、１０〜１２０℃の間で、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）により酸化的に実施することができる。２，４-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中にて、例えば、アニソールのような捕捉的試薬の存在下で、開裂させる。
tert．ブチル又はtert．ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより、場合により、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテルのような溶媒を使用することにより、開裂される。
第３級アミンのメチル基は、クロロギ酸１−クロロエチルでの処理により開裂することができる。ＨＢｒ又はＢＢｒ３は、メチルエーテルの開裂に特に適している。
更に、本明細書に前述のように、得られた一般式（Ｉ）の化合物は、そのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。しがって、例えば、cis／trans混合物は、そのcis及びtrans異性体に分割することができ、そして少なくとも１個の光学的に活性な炭素原子を有する化合物は、そのエナンチオマーに分離することができる。
したがって、例えば、得られたcis／trans混合物は、クロマトグラフィーによりそのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ体として発生する得られた一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）により、その光学対掌体に分離することができ、そして少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶を用い、これらの物理化学的差異に基づいてそのジアステレオマーに分割することができ、そしてこれらの化合物がラセミ形で得られるならば、これらは上述のように次にエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより、又は光学活性溶媒からの再結晶化により、又は光学活性物質と反応させることにより分離され、これにより、ラセミ化合物との塩もしくは誘導体（例えば、エステル又はアミドのような）、特にその酸及び活性化誘導体又はアルコールを形成し、そしてこのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、その溶解度の差違に基づいて分離し、一方、遊離対掌体は、適切な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出させることができる。常用される光学活性酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンフルスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってよく、そしてアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってよい。
更に、式（Ｉ）の化合物は、その塩に、特に無機又は有機酸との、特に薬学的使用のために生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に使用できる酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が挙げられる。
出発物質として使用される一般（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、幾つかの場合、文献から公知であるか、又は文献から公知の方法により及び実施例に記載されている方法と同様にして、場合により保護基の更なる導入を伴って調製することができる。
実施例
下記実施例は、本発明を限定することなくより詳細に説明することを意図している。
以下に記載の化合物は、質量分析計でのイオン化の後の質量特性、ＴＬＣプレートのＲｆ値及び／又は分析的ＨＰＬＣの間の保持時間を使用して特徴付けた。
使用するＨＰＬＣ方法:
方法１： カラム：Merck Cromolith Speed ROD、RP18e、５０×４．６mm；１．５ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ １０
４．５０ ９０
５．００ ９０
５．５０ １０
方法２： カラム：Agilent Zorbax Bonus RP、５０×２．１mm、３．５μm；１．２ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ １０
４．５０ ９９
５．００ ９９
５．５０ １０
方法３： カラム：Waters Xbridge C18、３０×４．６mm、２．５μm；１．６ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％アンモニア）、溶離剤Ｂ：メタノール
勾配： 時間（分） ％溶離剤Ｂ
０．００ １０
０．１５ １０
４．００ １００
４．４０ １００
４．５５ １０
５．００ １０
出発化合物の調製例
実施例Ｉ
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド７．１０ｇを、メタノール７０mlとテトラヒドロフラン４０mlの混合物中にて、パラジウム担持活性炭（１０％Ｐｄ）８００mgの存在下、周囲温度及び５０psi水素分圧にて水素化した。次に触媒を吸引濾過し、濾液をロータリエバポレーターを使用して蒸発させた。白色の固体が残存し、これを更なる精製をせずに反応させた。
収量：５．９０ｇ（理論値の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例Ｉと同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７／４２９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５１（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４２（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４１／４４３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
実施例ＩＩ
３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムへキサフルオロホスファート１０．５９ｇ、ジイソプロピルエチルアミン９．５４ml及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１．２６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ml中の３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸４．５０ｇにアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、Ｎ−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド−塩酸塩５．７４ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１N 塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物をメタノールと一緒に撹拌し、得られた白色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：７．１０ｇ（理論値の７７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＩＩと同様にして得た：
（１） ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７／５１９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．７０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ４−｛４−［２−ブロモ−５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル−アミノカルボニル）−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７３３／７３５ （Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−エチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．７７（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルスルファニルメチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、カップリング試薬として２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．００分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルスルホニルメチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、カップリング試薬として２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．３７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルスルフィニルメチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、カップリング試薬として２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．１８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） ４−｛４−［５−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、カップリング試薬として２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−イソプロポキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、カップリング試薬として２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．６０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（１３） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−エトキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、カップリング試薬として２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．５４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＩＩＩ
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
２，４−ジクロロピリミジン５６７mg及び炭酸カリウム６６３mgを、アセトニトリル１５ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド１．５０ｇに加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に別の２，４−ジクロロピリミジン５７mgを加え、混合物を周囲温度で更に１時間撹拌した。処理のために反応混合物を水で希釈し、形成された白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥器中で乾燥させた。
収量：１．６９ｇ（理論値の８８％）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９／５２１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＩＩＩと同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、カリウム−tert−ブトキシドの存在下で５０℃にて行った）
Ｒｆ値：０．６６（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９／５２１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にて、カリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った）
Ｒｆ値：０．４４（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７３／５７５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った）
Ｒｆ値：０．３４（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３９／５４１／５４１（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−安息香酸メチル
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシド存在下で行った）
Ｒｆ値：０．８７（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９／２８１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った）
Ｒｆ値：０．１５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３５／５３７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った）
Ｒｆ値：０．４１（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３／５２５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） ４−ブロモ−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチル
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った）
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４３／３４５／３４７（Ｃｌ＋Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５３／５５５／５５７（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−クロロ−５−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った）
Ｒｆ値：０．２８（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３７／５３９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９／５２１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にて、炭酸カリウムの存在下で、２−クロロ−４−フルオロピリジンと６０℃で行った）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３８／５４０／５４０（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） ６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチル
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にて、炭酸セシウムの存在下で、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルと４５℃で行った）
Ｒｆ値：０．４３（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６３／５６５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下、周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３９／５４１／５４３（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下、周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．４７（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０４／５０６（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１５） ３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−安息香酸メチル
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下、周囲温度で行った）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．０５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７８／２８０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＩＶ
４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル１８８mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２４７μLを、１，４−ジオキサン中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド３５０mgの溶液に加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次に周囲温度に一晩放冷した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３M 炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（４０：６０→１００：０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４３３mg（理論値の９６％）
Ｒｆ値：０．８０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＩＶと同様にして得た：
（１） ４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４１（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−トリフルオロメチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８９／６９１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ４−［４−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフラン中にてトリエチルアミンの存在下、周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．８１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタノイルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、還流温度で行った）
Ｒｆ値：０．５８（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフラン中にてトリエチルアミンの存在下、５０℃で行った）
Ｒｆ値：０．４８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） ４−［４−（２−ブロモ−５−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、８０℃で行った）
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９３／４９５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−３−クロロ−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、アセトニトリル中にて、トリエチルアミンの存在下、８０℃で行った）
Ｒｆ値：０．４８（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０３／７０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−３−フルオロ−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、８０℃で行った）
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） ４−（｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて５０℃で行った）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） ４−（｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてトリエチルアミンの存在下、５０℃で行った）
Ｒｆ値：０．３８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル／酢酸＝５０：５０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） ４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて５０℃で行った）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１３） ３−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、５０℃で行った）
Ｒｆ値：０．５８（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（１４） ３−（｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、５０℃で行った）
Ｒｆ値：０．７５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１５） ４−（｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、４０℃で行った）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１６） ３−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、４０℃で行った）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．１６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（１７） ４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、７０℃で行った）
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０３／７０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１８） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、アセトニトリル中にて、トリエチルアミンの存在下、９０℃で行った）
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０３／７０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｖ
６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸−メチルアミド
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン中の２M メチルアミド溶液０．５ml及び１N 水酸化ナトリウム溶液１mlを、氷／アセトン浴で冷却しながら、ジクロロメタン５ml中の６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸クロリド１７７mgにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、撹拌しながら、周囲温度に一晩加熱し、次に幾分かの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を０．１N 塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。
収量：１１０mg（理論値の６４％）
Ｒｆ値：０．５２（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
下記化合物を、実施例Ｖと同様にして得た：
（１） ４−（６−クロロ−ピリミジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
実施例ＶＩ
４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
カリウム−tert−ブトキシド７５mgを、周囲温度でアルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド２２５mgに加えた。１０分後、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル２１０mgを加え、反応混合物を周囲温度で６日間撹拌した。処理のため、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０→２０：８０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量：２９２mg（理論値の７６％）
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝６９５［Ｍ−Ｈ］−
下記化合物を実施例ＶＩと同様にして得た：
（１） ４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝７１５／７１７（Ｃｌ）［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［４−（２−エチル−５−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中で行った）
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＶＩＩ
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
−６５℃でアルゴン雰囲気下、ジイソブチル−水素化アルミニウム（テトラヒドロフラン中１M ）７．４０mlを、テトラヒドロフラン１５ml中の６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−アミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチル１．００ｇに滴下すると、すぐに温度が−５０℃に上昇した。２時間の撹拌後、別のイソブチル−水素化アルミニウム（テトラヒドロフラン中１M）７．４０mlを−５０℃で加えた。反応混合物を、冷却浴中で撹拌しながら、周囲温度に一晩加熱し、次に１M 酒石酸カリウムナトリウム水溶液８mlで中和し、酢酸エチル及びジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を更なる精製をせずに更に反応させた。
収量：６４０mg（理論値の６８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ−Ｈ］−
下記化合物を実施例ＶＩＩと同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ−Ｈ］−
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−ホルミル−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−［３−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−５−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−カルボン酸
Figure 2012501309
（所望のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアミドの代わりに、上記を得た）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
（５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ホルミル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３２／５３４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
実施例ＶＩＩＩ
６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチル
Figure 2012501309
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlを、アセトニトリル５mlとメタノール５０mlの混合物中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド２．０５ｇに、アルゴン雰囲気下加えた。次にトリエチルアミン０．８１ml及びジクロロ−［１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）−ジクロロメタン錯体２４２mgを加えた。混合物を、圧力容器中（５bar）で一酸化炭素と混ぜ合わせ、７０℃におよそ１５時間加熱した。周囲温度に冷ました後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。フラスコの残留物をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：２．１５ｇ（理論値の１００％）
Ｒｆ値：０．６１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＶＩＩＩと同様にして得た：
（１） ４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−カルボン酸メチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１８（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３：７）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ− フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．７５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−［３−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−５−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−カルボン酸メチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（既製の逆相ＴＬＣプレート（E. Merck）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６２／５６４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−２−カルボン酸メチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６３／５６５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＩＸ
３−ベンジルオキシ−４−クロロ−安息香酸
Figure 2012501309
ベンジルブロミド２．６７mlを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の３−ヒドロキシ−４−クロロ−安息香酸１．７３ｇ及び炭酸カリウム３．０４ｇに滴下し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、メタノール５mlに取り、１０M 水酸化カリウム水溶液３mlと混ぜ合わせ、５０℃で４時間撹拌した。赤色を帯びた溶液を水で希釈し３N 塩酸水溶液で酸性化した。形成された沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：２．５０ｇ（理論値の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２６１／２６３（Ｃｌ）［Ｍ−Ｈ］−
Ｒｆ値：０．６０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
下記化合物を実施例ＩＸと同様にして得た：
（１） ３−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ−Ｈ］−
（２） ３−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−メチル−安息香酸
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．７５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝５０：５０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２７５／２７７（Ｃｌ）［Ｍ−Ｈ］−
（３） ３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．７５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝５０：５０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ−Ｈ］−
（４） ３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝３．４１分
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ−Ｈ］−
実施例Ｘ
４−［４−（５−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
１N 水酸化ナトリウム溶液６．７７mlを、テトラヒドロフラン１５ml中の４−［４−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル１．４５ｇに加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応が完了するまで、それを５０℃に更に３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、幾分かの水と混合し、１N 塩酸で酸性化した。形成された沈殿物を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：１．２６ｇ（理論値の９０％）
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例Ｘと同様にして得た：
（１） ４−［４−（２−ブロモ−５−カルボキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（エステル開裂は、テトラヒドロフラン／メタノールの混合物中にて水酸化リチウムで実施した。）
Ｒｆ値：０．１３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７９／４８１（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−［４−（５−カルボキシ−２−エチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（エステル開裂は、テトラヒドロフラン／メタノールの混合物中にて水酸化リチウムで実施した）
Ｒｆ値：０．５８（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝５０：５０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−安息香酸
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ４−［４−（５−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフランの代わりにエタノールを使用して実施した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−安息香酸
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフランの代わりにエタノールを使用して実施した）
実施例ＸＩ
４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル２６２mg、酢酸８９μL及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８９mgを、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ ８ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド１８０mgに加え、反応混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。処理のために、反応混合物を幾分かのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と一緒に撹拌した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８：２→９６：４）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。樹脂様生成物を少量のジエチルエーテルと一緒に撹拌し、それが完全に結晶化するまで、放置した。次に固体を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：１１２mg（理論値の５８％）
Ｒｆ値：０．５３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ−Ｈ］−
下記化合物を実施例ＸＩと同様にして得た：
（１） ４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．８４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．７２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−｛４−［３−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−５−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０３／７０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０２／７０４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３９（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝７０１／７０３（Ｃｌ）［Ｍ−Ｈ］−
（７） ４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７１７／７１９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７１６／７１８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） （５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンジル）−ジメチル−アミン
Figure 2012501309
（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒドとジメチルアミンを、互いに反応させた）
Ｒｆ値：０．６９（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−ホルミル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルとピロリジンを、互いに反応させた）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） （５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンジル）−シクロプロピル−アミン
Figure 2012501309
（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド及びシクロプロピルアミンを使用した）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＩＩ
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）５４５mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド２．７７ｇに、氷浴で冷却しながら、アルゴン雰囲気下で加え、更なる水素の発生が検出できなくなるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。次に２−クロロ−４−ヨードピリジン１．６３ｇを加え、反応混合物を１１０℃一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、ロータリエバポレーターを使用して溶媒を留去した。フラスコの残留物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（８０：２０→３０：７０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：１．７７ｇ（理論値の５０％）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１８／５２０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＩＩＩ
３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2012501309
トリエチルアミン０．８６mlを、アセトニトリル７ml中のＮ−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド−塩酸塩５２６mgに加えた。次にアセトニトリル３ml中の塩化３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイルの溶液をバッチ式に加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌すると、すぐに明色の沈殿物が形成された。明色の懸濁液を部分的に蒸発させ、残留物を水と混合し、酸性化した。沈殿物を吸引濾過し、水及び少量のメタノールで洗浄し、乾燥させた。
収量：６７９mg（理論値の８６％）
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＸＩＩＩと同様にして得た：
（１） ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−５−クロロ−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６７（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３１／５３３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６８（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＩＶ
塩化３−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−メチル−ベンゾイル
Figure 2012501309
アセトニトリル１０ml中の３−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−メチル−安息香酸３５０mgを、塩化チオニル０．６０mlと混ぜ合わせ、１５分間優しく還流した。次に反応混合物を蒸発させ、トルエンと共に再び蒸発させた。酸クロリドを更なる精製をせずに更に反応させた。
下記化合物を実施例ＸＩＶと同様にして得た：
（１） 塩化３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル
Figure 2012501309
実施例ＸＶ
３−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸
Figure 2012501309
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−安息香酸８４０mgを、３０％硫酸水溶液２０mlに懸濁し、９０℃で１０分間撹拌した。微細な懸濁液を食塩入り氷浴で冷却し、０〜５℃の内部温度で、水４．５ml中の亜硝酸ナトリウム３２５mgの溶液を滴下した。反応混合物を、内部温度０℃で、更に３０分間撹拌し、次に２０％硫酸水溶液４０mlに注ぎ、１３５℃で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、氷水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。
収量：７９０mg（理論値の９４％）
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝５０：５０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝１８５／１８７（Ｃｌ）［Ｍ−Ｈ］−
下記化合物を実施例ＸＶと同様にして得た：
（１） ３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸
Figure 2012501309
（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルを、出発物質として使用した；エステル基を反応条件下で加水分解して酸を形成した）
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝５０：５０：０．１）質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ−Ｈ］−
実施例ＸＶＩ
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−安息香酸
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン２０ml中の３−クロロ−４−メチル−５−ニトロ−安息香酸１．００ｇの溶液をラネーニッケル１００mgと一緒に、水素分圧５０psiの雰囲気中で周囲温度にて振盪させることにより調製した。９時間の反応時間の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。
収量：０．８５ｇ（理論値の９９％）
Ｒｆ値：０．６０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝５０：５０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝１８４／１８６（Ｃｌ）［Ｍ−Ｈ］−
下記化合物を実施例ＸＶＩと同様にして得た：
（１） ３−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＶＩＩ
３−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチル
Figure 2012501309
１，４−ジオキサン１５ml中の３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチル１．００ｇの溶液を、１，４−ジオキサン１５ml中のテトラフルオロホウ酸ニトロシル３．８９ｇに、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら迅速に滴下した。反応混合物を、周囲温度で１時間、次に５５℃で更なる１時間、次に９０〜９５℃で更なる８時間撹拌した。周囲温度で一晩放置した後、反応混合物を蒸発させ、残留物をtert−ブチルメチルエーテルと水の間で分けた。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量：３１０mg（理論値の３１％）
Ｒｆ値：０．６０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）
実施例ＸＶＩＩＩ
４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
炭酸カリウム７５０mg及びパラジウム−ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］＊ＣＨ２Ｃｌ２ ５５mgを、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．５ml及び水３５０μL中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド４００mgに加えた。次に実施例ＸＩＸのヒドロホウ素化反応の生成物の反応溶液１．３５mlを加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。処理のために、反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、濾過した。濾液を、水で数回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（４０：６０→３０：７０）を用いるシリカゲルカラムにより精製した。
収量：４８０mg（理論値の９１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．５９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＸＶＩＩＩと同様にして得た：
（１） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．５９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．３９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０１／７０３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０２／７０４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝７００／７０２（Ｃｌ）［Ｍ−Ｈ］−
（６） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） ４−［４−（５−メトキシカルボニル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．０５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝７：３）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） ４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＩＸ
４−（９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン中の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの０．５M 溶液６．２９mlを、４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル６２０mgにアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を１時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応溶液を更なる処理をせずに更に反応させた。
下記化合物を実施例ＸＩＸと同様にして得た：
（１） ４−（９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
実施例ＸＸ
４−｛４−［３−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−５−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の４−［３−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル−アミノカルボニル）−５−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−カルボン酸３９mg、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート２５mg、ジイソプロピルエチルアミン２５μL及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル１５mgの混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を蒸発させ、フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１００：０→９０：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量：３７mg（理論値の７２％）
Ｒｆ値：０．１５（既製の逆相ＴＬＣプレート（E. Merck）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
実施例ＸＸＩ
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
水３ml中の過ヨウ素酸ナトリウム４００mgの溶液を、ジクロロメタン１２ml中のシリカゲル３．００ｇの懸濁液に滴下した。次にジクロロメタン３ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ベンズアミド２４７mgの溶液を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に反応混合物を吸引濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン／酢酸エチルで洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。
収量：２１５（理論値の９３％）
Ｒｆ値：０．４０（既製の逆相ＴＬＣプレート（E. Merck）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＸＸＩと同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．４６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＩＩ
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド３６０mg、４％四酸化オスミウム水溶液１１０μL及び水３００μLを、アセトン３ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（２−ビニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド２９８mgに加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に水１０ml中の亜硫酸ナトリウム４００mgの溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水相を飽和塩化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせ、酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。
収量：２４７mg（理論値の７８％）
Ｒｆ値：０．４５（既製の逆相ＴＬＣプレート（E. Merck）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＸＸＩＩと同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．１５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＩＩＩ
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（２−ビニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
水１２０μL及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）２４０mgを、テトラヒドロフラン８ml及びトルエン２ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンズアミド５２９mg及びカリウム−ビニルトリフルオロボラート６００mgにアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１０％塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（８０：２０→０：１００）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量：２９８mg（理論値の５７％）
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＸＸＩＩＩと同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ビニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．０８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＩＶ
４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチル
Figure 2012501309
カリウム−tert−ブトキシド２２５mgを、ジメチルスルホキシド４ml中の３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチル２６４mgにアルゴン雰囲気下で加えた。数分後、ジメチルスルホキシド２mlに溶解した４−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン３６０mgを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。処理のために、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア（９６：４：０→９５：４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３１３mg（理論値の５５％）
Ｒｆ値：０．２８（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＶ
４−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン
Figure 2012501309
アセトニトリル４ml中の２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−オール７００mgを、沸騰まで加熱し、オキシ塩化リン２mlと混合した。１０分後、反応混合物を、ウォーター・ジェットバキューム中で蒸発させ、氷及びジクロロメタンと混合し、氷浴で冷却しながら、飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。加水分解が終了した後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を希炭酸ナトリウム溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をシリカゲル２ｇと一緒に撹拌し、吸引濾過した。フィルターケーキをアセトンで洗浄し、濾液を蒸発させた。黄色を帯びた樹脂−様粗生成物を更なる精製をせずに更に反応させた。
収量：３８５mg（理論値の５１％）
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７／２２９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＶＩ
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−オール
Figure 2012501309
ｎ−プロパノール６５ml中の２−クロロメチル−ピリミジン−４−オール１．７４ｇとＮ−メチルピペラジン１．６０mlの混合物を、還流温度で４．５時間加熱した。次に反応混合物を、１N 水酸化ナトリウム水溶液１２mlと混ぜ合わせ、蒸発させた。フラスコの残留物をトルエンと共に再蒸発させ、蒸発乾固した。固体の蒸発残留物をアセトン１５０mlと一緒に撹拌し、周囲温度で吸引濾過し、アセトン１００mlで洗浄した。濾液を蒸発させ、乾燥器中で一晩乾燥させた。
収量：１．５４ｇ（理論値の６２％）
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＶＩＩ
２−クロロメチル−ピリミジン−４−オール
Figure 2012501309
ナトリウム−２−エトキシカルボニル−エタノラート３０．５０ｇ及びクロロアセトアミジン塩酸塩１８．０６ｇを、水３００mlと混ぜ合わせ、反応混合物を周囲温度で３日間静置した。次に得られた暗色の沈殿物を吸引濾過し、濾液を３N 塩酸水溶液でｐＨ５〜６に調整し、部分的に蒸発させた。残留物をメチルメチルエチルケトン総量５００mlで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をメタノール３０mlと共に短時間に沸騰まで加熱し、氷浴中で冷却し、濾別し、少量の冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。
収量：５．９８ｇ（理論値の３０％）
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１４５／１４７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−アニリン
Figure 2012501309
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼン２．０ｇを、エタノール２０mlに溶解し、水１００μL及び１０％パラジウム担持活性炭１００mgと混ぜ合わせ、次に還流した。４−メチル−シクロヘキセン１．９mlを加え、混合物を更に２時間還流した。次に４−メチル−シクロヘキセンの更なる９５０μLを滴下し、次に１６時間還流した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。
収量：１．７ｇ（理論値の９６％）
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）
実施例ＸＸＸＩＸ
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンズアミド５００mg、２−クロロ−４−フルオロ−ピリジン１７０mg、Ｋ２ＣＯ３ ２４０mg及びジメチルスルホキシド３mlの混合物を、５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次に混合物を周囲温度に冷まし、水で希釈した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：４８５mg（理論値の７７％）
Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３８／５４０／５４２（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬ
４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
２，８，９−トリイソブチル−２．５．８．９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン５５μL及びＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３３６mgを、アルゴン雰囲気下に保持したトルエン６ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド３５０mg、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル１１０mg及びＫＯｔＢｕ ２９０mgの混合物に加えた。混合物を１０５℃に加熱し、この温度で４０時間撹拌した。次に混合物を周囲温度に冷まし、酢酸エチルを加えた。次に混合物を希クエン酸、水及び飽和生理食塩水溶液で各１回ずつ洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次に溶媒を除去した。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１００：０→９５：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：３５mg（理論値の８％）
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０２／７０４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＩ
５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309
５−tert−ブチル−１−メタンスルホニル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン１４．５ｇ、１０％パラジウム担持炭３．０ｇ及びメタノール２５０mlの混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、周囲温度で６時間振とうした。次に、触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。
収量：１．７ｇ（理論値の９６％）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）
下記化合物を実施例ＸＬＩと同様にして得た：
（１） ５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．８１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） １，３−ジアミノ−５−tert−ブチル−２−イソプロポキシ−ベンゼン
Figure 2012501309
（５−tert−ブチル−２−イソプロポキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼンを、出発化合物として使用した）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） １，３−ジアミノ−５−tert−ブチル−２−エトキシ−ベンゼン
Figure 2012501309
（５−tert−ブチル−２−エトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼンを、出発化合物として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．９４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309
（反応は、酢酸エチル中の水酸化パラジウムで実施した）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
（６） １，３−ジアミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
Figure 2012501309
（２−メトキシ−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンを出発化合物として使用し、ラネーニッケルを触媒として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．９４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） プロパン−２−スルホン酸−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
Figure 2012501309
（プロパン−２−スルホン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミドを、出発化合物として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．４２分
（８） シクロプロパンスルホン酸−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
Figure 2012501309
（シクロプロパンスルホン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミドを、出発化合物として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．２４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） １，３−ジアミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
Figure 2012501309
（２−メトキシ−１，３−ジニトロ−５−ペンタフルオロエチル−ベンゼンを出発化合物として使用し、ラネーニッケルを触媒として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．１９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） （３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタノール
Figure 2012501309
［反応は、酢酸エチル及びメタノール（５：１）中で実施した］
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） ５−tert−ブチル−３−ジメチルアミノメチル−２−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２８（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） ３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（１３） （３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−シクロプロピル−カルバミン酸tert．ブチル
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＩＩ
５−tert−ブチル−１−メタンスルホニル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
７７％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸８５０mgを、ジクロロメタン１０ml中の５−tert−ブチル−２−メトキシ−１−メチルスルファニル−３−ニトロ−ベンゼン（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−アニリンから出発し、Syn. Commun. 1984, 14, 215-8 又はSyn. Commun. 2001, 31, 1857-62に記載されている方法と同様にして得ることができる）５００mgの氷冷却溶液に加えた。溶液を周囲温度で６時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。希反応溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。次に溶媒を除去し、残留物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：３５０mg（理論値の６２％）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）
下記化合物を実施例ＸＬＩＩと同様にして得た：
（１） ５−tert−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．６９分
実施例ＸＬＩＩＩ
５−tert−ブチル−１−メタンスルフィニル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
周囲温度で、３５％過酸化水素水溶液１．１mlを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール１５ml中の５−tert−ブチル−２−メトキシ−１−メチルスルファニル−３−ニトロ−ベンゼン（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−アニリンから出発し、Syn. Commun. 1984, 14, 215-8又はSyn. Commun. 2001, 31, 1857-62に記載された方法と同様にして得ることができる）５００mgの溶液に加えた。溶液を周囲温度で５時間撹拌し、次に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和生理食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を留去した。残留物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：３５０mg（理論値の６６％）
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）
下記化合物を実施例ＸＬＩＩＩと同様にして得た：
（１） ５−tert−ブチル−１−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．２８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＩＶ
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−安息香酸メチル
Figure 2012501309
周囲温度で、ヨウ化メチル１．６mlを、３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−安息香酸６．２１ｇ、炭酸カリウム４．８８ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlの混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に混合物を氷冷水に加え、沈殿物を濾別して、４５℃で乾燥させた。
収量：６．２６ｇ（理論値の９６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７８／２８０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＸＬＩＶと同様にして得た：
（１） ５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．２１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ５−tert−ブチル−２−イソプロポキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
（４−tert−ブチル−２，６−ジニトロ−フェノールとヨウ化イソプロピルを、互いに反応させた）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．６８分
（３） ５−tert−ブチル−２−エトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
（４−tert−ブチル−２，６−ジニトロ−フェノールとヨウ化エチルを、互いに反応させた）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．５８分
実施例ＸＬＶ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルスルファニルメチル−アニリン
Figure 2012501309
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１−メチルスルファニルメチル−３−ニトロ−ベンゼン１．００ｇ、二塩化スズ二水和物４．２０ｇ及びエタノール１５mlの混合物を、２時間還流した。次に溶媒を除去し、水及びジクロロメタンを残留物に加えた。混合物をセライトを通して濾過し、濾液の水性部分を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１→１：４）を用いる酸化アルミニウムのクロマトグラフィーに付した。
収量：０．６２ｇ（理論値の７０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．８５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＬＶＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１−メチルスルファニルメチル−３−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
周囲温度で、ナトリウムチオメトキシド１．５０ｇを、１，４−ジオキサン５０ml中のメタンスルホン酸５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンジル４．６４ｇの溶液に加えた。溶液を４０℃で一晩撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９８：２→６０：４０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：２．９１ｇ（理論値の８７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．７４分
実施例ＸＬＶＩＩ
メタンスルホン酸５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンジル
Figure 2012501309
メタンスルホン酸クロリド１．２０mlを、ジクロロメタン３０ml中の（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール３．４３ｇ及びトリエチルアミン２．４０mlの氷冷溶液に加えた。氷で冷却しながら、溶液を２時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。希溶液を、水で３回、及び飽和生理食塩水溶液で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて。蒸発乾固した。
収量：３．９７ｇ（理論値の８７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
実施例ＸＬＶＩＩＩ
（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール
Figure 2012501309
およそ１０℃で、水素化ホウ素ナトリウム０．６５ｇを、ジクロロメタン１５ml及びメタノール１５ml中の５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド３．７５ｇの溶液に加えた。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を酢酸水溶液と混ぜ合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発乾固した。
収量：３．６３ｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．６４分
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ−Ｈ］−
実施例ＩＬ
５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
Figure 2012501309
−３０℃で、ニトロニウムテトラフルオロボラート４．８４ｇを、アセトニトリル２００ml中の５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド５．００ｇの溶液に加えた。溶液を１時間以内に−１５℃に加熱し、次に酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混ぜ合わせた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。残留物を水２ml及び濃酢酸４０mlに取り、得られた混合物を２時間還流した。冷却した溶液を氷冷水に注ぎ、形成された沈殿物を濾別して、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残りの油状物が急速に凝固した。
収量：５．８９ｇ（理論値の９４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．０４分
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ−Ｈ］−
下記化合物を実施例ＩＬと同様にして得た：
（１） ４−tert−ブチル−２，６−ジニトロ−フェノール
Figure 2012501309
（４−tert−ブチル−フェノールを、ニトロニウムテトラフルオロボラートの２．７当量と反応させた）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．０９分
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ−Ｈ］−
（２） ２−メトキシ−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
Figure 2012501309
（１−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを、出発化合物として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．９３分
（３） ２−メトキシ−１，３−ジニトロ−５−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
Figure 2012501309
（１−メトキシ−４−ペンタフルオロエチル−ベンゼンをニトロニウムテトラフルオロボラートの２．７当量と反応させた）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．２３分
実施例Ｌ
４−（４−｛５−［５−tert−ブチル−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−メトキシ−フェニルカルバモイル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
周囲温度で、シクロプロパンカルボン酸クロリド３６μLを、ジクロロメタン２ml中の４−｛４−［５−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル１６０mg及びトリエチルアミン７０μLの溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に水と混合した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０→０：１００）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：５．８９ｇ（理論値の９４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．５６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例Ｌと同様にして得た：
（１） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ペンタノイルアミノ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（吉草酸クロリドを、アシル化剤試薬として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．８０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−（４−｛５−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−フェニルカルバモイル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（吉草酸クロリドを、アシル化剤試薬として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．７７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−イソブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（イソ酪酸クロリドを、アシル化剤試薬として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．６２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＩ
Ｎ−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 2012501309
周囲温度で、メタンスルホン酸クロリド０．２０mlを、ジクロロメタン５ml中の１，３−ジアミノ−５−tert−ブチル−２−イソプロポキシ−ベンゼン０．４８ｇ及びピリジン０．３５mlの溶液に滴下した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９０：１０→４０：６０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：０．３５ｇ（理論値の５４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．４２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＬＩと同様にして得た：
（１） Ｎ−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．１６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−（４−｛５−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルカルバモイル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（イソブタンスルホン酸クロリドを、スルホニル化試薬として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．８６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−（４−｛５−［３−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
（ｎ−ブタンスルホン酸クロリドを、スルホニル化試薬として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．８５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−（３−アミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．９３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） プロパン−２−スルホン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミド
Figure 2012501309
（イソプロピルスルホン酸クロリドを、スルホニル化試薬として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．１８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） シクロプロパンスルホン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミド
Figure 2012501309
（シクロプロピルスルホン酸クロリドを、スルホニル化試薬として使用した）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．０９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） Ｎ−（３−アミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＩＩ
４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０μL及び塩化オキサリル１００μLを、アセトニトリル２ml中の４−［４−（５−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル１４０mgの溶液に連続して滴下した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残留物を１，２−ジクロロエタン２mlに取り、周囲温度で、５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−アニリン８５mg及びトリエチルアミン１８０μLと混ぜ合わせた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（５０：４０→０：１００）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：０．３５ｇ（理論値の５４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＩＩＩ
４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
周囲温度で、酢酸エチル中のプロパンリン酸シクロ無水物の５０％溶液５６０μLを、テトラヒドロフラン４ml中の４−［４−（５−カルボキシ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル１２０mg、５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−アニリン６８mg及びトリエチルアミン１４５μLの溶液に加えた。溶液を８０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次に溶液を蒸発乾固し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチルと混ぜ合わせた。有機相を分離し、水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／１０％メタノール性アンモニア溶液（９９：１→９０：１０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：１０５mg（理論値の５７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．２１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＬＩＩＩと同様にして得た：
（１） ４−｛４−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．３５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−（４−｛５−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−フェニルカルバモイル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．６７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−シクロプロパンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．６３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ４−｛４−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．５５分
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＊］＋
（５） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−ジメチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシメチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．３３分
（７） ５−tert−ブチル−３−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝４．２１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８３／４８５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） ４−［４−（５−｛３−［（tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル｝−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
実施例ＬＩＶ
１−メトキシ−４−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
Figure 2012501309
４−ヨード−アニソール２．００ｇ、ペンタフルオロエチル−トリメチルシラン２．００ｇ、フッ化カリウム０．６０ｇ、ヨウ化銅２．４３ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlの混合物を、８０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を８０℃で更に３６時間撹拌し、一方、４時間、１２時間及び２４時間後にペンタフルオロエチル−トリメチルシランの更なる２．００ｇを加えた。周囲温度に冷ました後、２M アンモニア水溶液を加え、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。残留物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：１．１４ｇ（理論値の５９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．４０分
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＊］＋
実施例ＬＶ
４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−ホルミル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（「デス・マーチン・ペルヨージナン」）１２０mgを、ジクロロメタン６ml中の４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル２００mgの氷−冷却溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に溶液をジクロロメタンで希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９９：１→９０：１０）シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：５５mg（理論値の４６％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝４．３４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＶＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシメチル−フェニルアミン
Figure 2012501309
周囲温度で、塩化トリメチルシリル０．４５mlを、テトラヒドロフラン６ml中の（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタノール０．５０ｇ及びイミダゾール０．３９ｇの溶液に滴下した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに取り、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液及び飽和生理食塩水溶液で洗浄した。次に、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５→５０：５０）シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：０．５１ｇ（理論値の７６％）
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：２）
実施例ＬＶＩＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−［４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸メチル
Figure 2012501309
周囲温度で、５〜６M イソプロパノール塩酸溶液１．４mLを、ジクロロメタン６mlの４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル２７０mgの溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を完全に除去した。
収量：２１５mg（理論値の９４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＬＶＩＩと同様にして得た：
（１） ５−tert−ブチル−３−［３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＶＩＩＩ
４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
５−tert−ブチル−３−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチル４１４mg，カリウム−（４−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−トリフルオロボラート３７０mg、Ｃｓ２ＣＯ３ ０．８４ｇ、水０．８０ml及びテトラヒドロフラン８mlの混合物を、アルゴンで１０分間フラッシュした。次に２−ジシクロヘキシルホスフィニル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）２００mg及び酢酸パラジウム（II）２０mgを加え、混合物を８０℃に加熱した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び水に取った。有機相を分離し、水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１→９０：１０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にメタノール／水／アンモニアを用いる逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Xbridge C18）に付した。
収量：２７０mg（理論値の４９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．５４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例ＬＶＩＩＩと同様にして得た：
（１） ４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝４．３９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＩＸ
カリウム−（４−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−トリフルオロボラート
Figure 2012501309
カリウム−ブロモメチル−トリフルオロボラート５．００ｇを、テトラヒドロフラン２５ml中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル４．８７ｇの溶液に加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に周囲温度に冷ました。溶媒を除去し、残留物をアセトン５０mlに懸濁し、炭酸カリウム３．４４ｇと混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残りの油状物をジイソプロピルエーテルと混ぜ合わせ、しばらくして形成された無色の沈殿物を分離して、乾燥させた。
収量：４．２０ｇ（理論値の５５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ］−［４−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−トリフルオロボラート］
下記化合物を実施例ＬＩＸと同様にして得た：
（１） カリウム−（４−tert−ブチルオキシカルボニル−ホモピペラジン−１−イルメチル）−トリフルオロボラート
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ］−［４−tert−ブチルオキシカルボニル−ホモピペラジン−１−イルメチル）−トリフルオロボラート］
実施例ＬＸ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸
Figure 2012501309
６５％硝酸２．３mlと９６％硫酸２．６mlの混合物を、９６％硫酸１５ml中の５−tert−ブチル−２−メトキシ−安息香酸５．００ｇの氷−冷却溶液に滴下した。溶液を、冷却浴中で１．５時間撹拌し、次に周囲温度で１時間撹拌した。次に、溶液を氷水に加え、形成された沈殿物を濾別して、ジクロロメタンに取った。ジクロロメタン相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を完全に除去した。
収量：５．４０ｇ（理論値の８９％）
実施例ＬＸＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸メチル
Figure 2012501309
塩化チオニル２．３mlを、メタノール５０ml中の５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸５．４０ｇの氷−冷却溶液に滴下した。冷却浴を取り外し、溶液を６０℃に加熱した。溶液を６０℃で一晩撹拌し、次に周囲温度に冷ました。溶液を完全に蒸発させ、残留物を水と混合した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（９８：２→６０：４０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：２．６９ｇ（理論値の４７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．３０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＬＸＩＩ
（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンジル）−シクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
周囲温度で、０．４４ｇ（ｔＢｕＯＣＯ）２Ｏを、テトラヒドロフラン６ml中の（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンジル）−シクロプロピルアミン０．５３ｇ、トリエチルアミン０．３ml及び４−ジメチルアミノピリジンのスパチュラ先端量の溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物を、更に精製せずに使用してニトロ基を還元した。
最終化合物の調製
実施例１
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
炭酸セシウム９６２mgを、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルピロリジノン５ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド８００mgに加えた。３０分後、４−クロロピリジン−Ｎ−オキシド３０６mgを加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を１００℃に加熱、この温度で一晩撹拌した。次に別の４−クロロピリジン−Ｎ−オキシド２５５mg及び炭酸セシウム６４１mgを加え、反応混合物を１００℃で更に２４時間撹拌した。処理のために、冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９３：７）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：７８１mg（理論値の８０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン１０ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド１５０mgを、ロジウム担持活性炭（５％Ｒｈ）２０mgの存在下で、周囲温度及び水素分圧５０psiにて水素化した。２時間後、更なる触媒２０mgを加えた。反応が完了していなかったので、別の５０mg及び次に更なる触媒４０mgを加えた。それ以上の反応が観察されることがなかったので、反応を停止した。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてアセトニトリル／水／濃アンモニアを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：６５mg（理論値の４５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド２００mgと２M メチルアミン溶液２mlの混合物を、密閉したマイクロ波ガラス製容器中で周囲温度にて一晩撹拌した。処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（５０：５０→１００：０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量：１４６mg（理論値の７４％）
Ｒｆ値：０．０９（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例３と同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１１（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
１−（２−アミノエチル）ピロリジン１４７μL及びトリエチルアミン１６１μLを、１，４−ジオキサン３ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド３００mgに加え、反応混合物を７０℃に５時間加熱した。次に加熱装置の電源を切り、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３M 炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（７５：２５→０：１００）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量：１８３mg（理論値の５３％）
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例４と同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフラン中にて５０℃で行った）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフランにて５０℃で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフラン中にて５０℃で行った）
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフラン中にて周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフラン中にて周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） （Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、５０℃で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） （Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、５０℃で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、５０℃で行った）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルホルムアミド中にて５０℃で行った）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、テトラヒドロフラン中にて周囲温度で行った）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、周囲温度で行った）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．８１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、アセトニトリルとＮ−メチルピロリジノンの混合物中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、アセトニトリルとＮ−メチルピロリジノンの混合物中にて、イソプロピルエチルアミンの存在下、周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、更なる塩基の添加をせずに、アセトニトリル中の１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンの２．５当量を用いて６０℃で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７／６１９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、更なる塩基の添加をせずに、アセトニトリル中の１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンの２．５当量を用いて９０℃で行った）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７／６１９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて４０℃で行った）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（１９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて４０℃で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２０） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛６−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて４０℃で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309
トリフルオロ酢酸１．５mlを、ジクロロメタン５ml中の４−｛４−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル４３３mgに加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次に、無色の溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルと混ぜ合わせて、周囲温度で一晩撹拌した。形成された沈殿物を吸引濾過し、乾燥器中で乾燥させた。
収量：２９９mg（理論値の６８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例５と同様にして得た：記載された方法からの出発において、下記化合物の幾つかは、水性処理及びシリカゲルクロマトグラフィーの後、塩基として単離した：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７／６１９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８９／５９１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．６（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−フルオロ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−ブロモ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３３／６３５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−クロロ−４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０３／６０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（１３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−フルオロ−４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−エチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（１９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２０） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−［２−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４５（既製の逆相ＴＬＣプレート（E. Merck）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５（既製の逆相ＴＬＣプレート（E. Merck）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０３／６０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（２８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０３／６０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（２９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．０５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０１／６０３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３０） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．０５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０２／６０４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０２／６０４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０３／６０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０２／６０４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０２／６０４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０３／６０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７／６１９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．０５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１６／６１８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．０５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（既製の逆相ＴＬＣプレート（E. Merck）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４０） Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルスルファニルメチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．８１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（４１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（４２） Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルスルフィニルメチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４３） Ｎ−［５−tert−ブチル−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（４４） Ｎ−（５−tert−ブチル−２−イソプロポキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．５５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４５） Ｎ−（５−tert−ブチル−２−エトキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４６） Ｎ−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−イソブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．１８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（４９） Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．２７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５０） Ｎ−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．５６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（５１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−シクロプロパンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．５１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（５２） ３−（２−アゼパン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．０５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（５３） ３−（２−アゼパン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（５４） ３−（６−アゼパン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（５５） Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
４−ヨードピリジン２００mg、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン２０μL及び塩化銅（Ｉ）３５mgを、アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド２００mg及び炭酸セシウム３２５mgに加えた。反応混合物を１６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、暗色の反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。フラスコの残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１→９０：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量：１１２mg（理論値の４７％）
Ｒｆ値：０．７５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸−メチルアミド
Figure 2012501309
６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸−メチルアミド６５mgを、アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド１４０mg及びカリウム−tert−ブトキシド４６mgに加え、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次にそれを水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（４０：６０→２０：８０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー生成物をtert−ブチルメチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：１０４mg（理論値の５６％）
Ｒｆ値：０．２２（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例７と同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−フルオロ−４−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にて周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にて周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７／６１９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−クロロ−４−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
（反応は、ジメチルスルホキシド中にて周囲温度で行った）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３１／６３３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
氷酢酸１１４μL及びモルホリン１７１μLを、１，２−ジクロロエタン４ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド２００mgに加え、反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム１０７mgを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせ、５分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、フラスコの残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０→５：９５）、続いて酢酸エチル／メタノール（９５：５→８０：２０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量：２０mg（理論値の１１％）
Ｒｆ値：０．８（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例８と同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ−Ｈ］−
（７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） （Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） （Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１３） （Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１５） （Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ホモピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（１−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−｛［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２０） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ホモピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２１） （Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２２） （Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（１−メチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−｛［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（２７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３０） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０５／６０７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１９／６２１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１８／６２０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０４／６０６（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３１／６３３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１９／６２１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０５／６０７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３８） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３１／６３３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３９） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３０／６３２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
パラホルムアルデヒド（水中３７％）４０μL及びパラジウム担持活性炭（１０％）３０mgを、メタノール１０ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド２６０mgに加え、反応混合物を周囲温度及び水素分圧４barで水素化した。水素の取り込みが終了した後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９９：１→９５：５）を用いる酸化アルミニウムクロマトグラフィーに付した。
収量：１７２mg（理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例９と同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．２７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
２．８．９−トリイソブチル−２．５．８．９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン４８μL及びＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３３１mgを、アルゴン雰囲気下で保持した、トルエン５ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド３００mg、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン１１０mg及びＫＯｔＢｕ ２５０mgの混合物に加えた。混合物を１０５℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次に、それを周囲温度に冷まし、酢酸エチルを加えた。次に混合物を少量の水で洗浄し、次に１M 塩酸水溶液で２回抽出した。Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて、合わせた水溶性、酸性の抽出物をアルカリ性にし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和生理食塩溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次に溶媒を除去した。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア（９７：２：１→９６：３：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：１８mg（理論値の５％）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１６／６１８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
５〜６M イソプロパノール塩酸１mLを、周囲温度で、ジクロロメタン２ml中の４−｛６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル−カルバモイル）−２−クロロ−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル１３８mgの溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に蒸発させた。残留物を水に取り、Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて溶液をアルカリ性にした。アルカリ性溶液を、ジクロロメタンとメタノールのおよそ２０：１の混合物で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで撹拌し、次に乾燥させた。
収量：１０５mg（理論値の８９％）
Ｒｆ値：０．１（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０３／６０５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例１１と同様にして得た：
（１） Ｎ−［３−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．８１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ペンタノイルアミノ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ジメチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝４．４０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．９４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−シクロプロピルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−アゼパン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
周囲温度で、ナトリウム−トリアセトキシ水素化ホウ素１４１mgを、メタノール５ml中の３−（２−アゼパン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド３３０mg及び３７％ホルムアルデヒド水溶液５０μLの溶液に加えた。次に、溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を炭酸ナトリウム水溶液及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去し、フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア 溶液 （９４：５：１→９０：９：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：２２６mg（理論値の６７％）
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例１２と同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７／６１９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１６／６１８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１６／６１８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１６／６１８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．１５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１５／６１７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−アゼパン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（１−メチル−アゼパン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−へキサフルオロホスファート１４４mg、ジイソプロピルエチルアミン１１０μL及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１４mgを、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−安息香酸１２０mgに加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタノール６６mgを加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア溶液（９７：３：０→９６：３：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：２０mg（理論値の１８％）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例１３と同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2012501309
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／メタノール性アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
Figure 2012501309
周囲温度で、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル４０μLを、テトラヒドロフラン２ml中のＮ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド１４９mg及びエチルジイソプロピルアミン１００μLの溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル１００μLを加えた。更に２４時間周囲温度で撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９９：１→８０：２０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量：８９mg（理論値の５２％）
Ｒｆ値：０．４９（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
周囲温度で、ブロモアセトニトリル１８μLを、Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド１４９mg、炭酸カリウム７１mg及びアセトニトリル２mlの混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤として水／メタノール（９０：１０→０：１００）を用いるＨＰＬＣ（逆相、XBridge C18）によりクロマトグラフィーに付した。
収量：４８mg（理論値の３０％）
Ｒｆ値：０．８２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝８０：２０）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン中のＬｉＡｌＨ４の１M 溶液０．７８mlを、０℃に既に冷却しているテトラヒドロ−フラン４ml中の５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−［４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸メチル２１０mgの溶液に加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、次に２N ＮａＯＨ水溶液０．８０mlと混ぜ合わせた。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。
収量：１９５mg（理論値の９８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
下記化合物を実施例１６と同様にして得た：
（１） Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下は製剤例であり、そこで用語「活性物質」は、その塩を含む、本発明の一つ以上の化合物を意味する。本明細書に先に記載の一つ以上の更なる活性物質を有する組み合わせのうちの一つの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質も含む。
実施例Ａ
活性物質７５mgを含有するコーティング錠
組成：
１錠剤核は、以下を含む：
活性物質 ７５．０mg
リン酸カルシウム ９３．０mg
トウモロコシデンプン ３５．５mg
ポリビニルピロリドン １０．０mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg
２３０．０mg
調製：
活性物質を、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径１３mmのブランクを錠剤成形機で製造し、次にこれらを適切な機械を使用して１．５mmのメッシュサイズのスクリーンを通して擦り、ステアリン酸マグネシウムの残りと混合する。この顆粒を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を形成する。
核重量： ２３０mg
ダイ： ９mm、凸面
このようにして製造した錠剤核を、基本的にヒドロキシメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。完成したフィルムコーティング錠をミツロウで艶出しする。
コーティング錠重量：２４５mg。
実施例Ｂ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成
１錠剤は、以下を含む：
活性物質 １００．０mg
乳糖 ８０．０mg
トウモロコシデンプン ３４．０mg
ポリビニルピロリドン ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム ２．０mg
２２０．０mg
調製の方法：
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤組成物を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけた後、ラック型乾燥器で５０℃にて乾燥させ、それを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、潤滑剤を加える。完成した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重量： ２２０mg
直径： １０mm、二平面、両面に小面を切り出し、片面に刻み目をつける。
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成
１錠剤は、以下を含む：
活性物質 １５０．０mg
粉末乳糖 ８９．０mg
トウモロコシデンプン ４０．０mg
コロイド状シリカ １０．０mg
ポリビニルピロリドン １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．０mg
３００．０mg
調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ１．５mmの篩を通す。４５℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮加工する。
錠剤の重さ： ３００mg
ダイ： １０mm、フラット
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成
１カプセルは、以下を含む：
活性物質 １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥） およそ１８０．０mg
乳糖（粉末） およそ８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム ３．０mg
およそ４２０．０mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩を通し、適切な装置を使用して均質に混合する。完成した混合物を、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物： およそ３２０mg
カプセルシェル： サイズ１の硬ゼラチンカプセル
実施例Ｅ
活性物質１５０mgを含有する坐剤
組成
１坐剤は、以下を含む：
活性物質 １５０．０mg
ポリエチレングリコール1500 ５５０．０mg
ポリエチレングリコール6000 ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ８４０．０mg
２，０００．０mg
調製：
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均質に分布させ、溶融物をチルド型内に注ぐ。
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有する懸濁液
組成
懸濁液１００mlは、以下を含む：
活性物質 １．００g
カルボキシメチルセルロース−Ｎａ−塩 ０．１０g
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０５g
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０１g
グルコース １０．００g
グリセロール ５．００g
７０％ソルビトール溶液 ２０．００g
香味料 ０．３０g
蒸留水 １００mlにする量
調製：
蒸留水は７０℃まで加熱する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に、撹拌しながらそれらの中に溶解する。溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、そして撹拌しながらそれらの中に均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味料を加えそして溶解した後、懸濁液を、撹拌しながら排気して空気を除去する。
活性物質５０mgを含有する懸濁液５ml。
実施例Ｇ
活性物質１０mgを含有するアンプル
組成
活性物質 １０．０mg
０．０１N 塩酸 適量
２回蒸留した水を加えて ２．０mlにする
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、２mLのアンプルに移す。
実施例Ｈ
活性物質５０mgを含有するアンプル
組成
活性物質 ５０．０mg
０．０１N 塩酸 適量
２回蒸留した水を加えて １０．０mlにする
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、１０mLのアンプルに移す。
実施例Ｉ
活性物質５mgを含有する粉末吸入用カプセル
１カプセルは、以下を含む：
活性物質 ５．０mg
吸入用乳糖 １５．０mg
２０．０mg
調製：
活性物質を吸入用乳糖と混合する。混合物をカプセル成形機（空のカプセルおよそ５０mgの重量）でカプセル中に充填する。
カプセルの重量： ７０．０mg
カプセルのサイズ： ３
実施例Ｊ
活性物質２．５mgを含有する携帯型噴霧器用吸入のための溶液
１スプレーは、以下を含む：
活性物質 ２．５００mg
塩化ベンザルコニウム ０．００１mg
１N 塩酸 適量
エタノール／水（５０／５０） １５．０００mgにする量
調製：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを、エタノール／水（５０／５０）に溶解する。溶液のｐＨを、１N 塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器（カートリッジ）での使用のために適切な容器へ移す。
容器の含有量：４．５g

Claims (37)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2012501309
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｌ１−Ｒ８であり、
    ここで、Ｌ１は、結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２及びＣ１−Ｃ４−アルキレンより選択され、
    ここで、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルファニルより選択されるが、
    一方、Ｒ８は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又は１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、ならびに
    ここで、ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、ならびに
    ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではなく、そして
    Ｒ２は、Ｌ２−Ｒ９であり、
    ここで、Ｌ２は、結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２及びＣ１−Ｃ４−アルキレンより選択され、
    ここで、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルファニルより選択され、
    ここで、Ｒ９は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又は１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、ならびに
    ここで、前述のアルキル基において、場合により、１又は２個のＣＨ２基は、Ｏ及び／又はＮＲＮと置き換えられてもよく、
    ここで、前述のシクロアルキル基において、１又は２個のＣＨ２基は、互いに独立に、ＮＲＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられてもよく、及び１又は２個のＣＨ基は、Ｎで置き換えられてもよく、そして
    Ｒ３は、Ｌ３−Ｒ１０であり、
    ここで、Ｌ３は、結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２及びＣ１−Ｃ４−アルキレンより選択され、
    ここで、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルファニルより選択され、
    ここで、Ｒ１０は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又は１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、ならびに
    ここで、Ｒ１が、水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではなく、
    Ｒ４は、Ｌ４−Ｒ１１であり、
    ここで、Ｌ４は、結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯより選択され、
    ここで、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、Ｃ１−４−アルキルスルファニルより選択され、
    Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｌ５−Ｒ１２であり、
    ここで、Ｌ５は、結合、ＮＨ、Ｃ１−３−アルケン−ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨより選択され、
    ここで、Ｒ１２は、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ３−８−シクロアルキルスルホニルアミノであり、
    Ｒ７は、Ｃ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルであり、
    Ｘ、Ｙは、互いに独立に、Ｎ又はＣ−Ｒ１３を意味し、ここで、Ｘ及びＹは、共にＮではなく、ならびにＲ１３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、
    ＲＮは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、シアンメチル、アセチル、メチルスルホニル、Ｃ６−１０−アリールメチルより選択され、
    Ｌは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ジフルオロメチル、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、Ｃ６−１０−アリール及びＣ５−１０−ヘテロアリールの中より選択される］で示されるヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  2. Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３-アルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルオキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル及びＣ１−４−アルキルスルホニルより選択され、
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びＣ１−３−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
    ここで、シクロアルキル基において、１又は２個のメチレン基は、互いに独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、ならびに
    ここで、Ｎ−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、
    ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではなく、そして
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、ヒドロキシより選択され、
    ここで、全ての上述のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び／又はＣ１−３−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０−アリール及びＣ５−１０−ヘテロアリールより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
    ここで、前述のアルキル基において、１又は２個のＣＨ２基は、場合により、Ｏ及び／又はＮＲＮと置き換えられてもよく、
    ここで、前述のシクロアルキル基において、１又は２個のＣＨ２基は、互いに独立に、ＮＲＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられてもよく、及び１又は２個のＣＨ基は、Ｎで置き換えられてもよく、そして
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノより選択され、ここで、Ｒ１が、水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではなく、
    Ｒ４が、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニルより選択され、
    Ｒ５が、Ｃ１−４−アルキルであり、
    Ｒ６が、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロ−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アゼチジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニルより選択され、
    Ｒ７が、Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルより選択され、
    Ｘ、Ｙが、互いに独立に、Ｎ又はＣＲ１３を意味し、ここで、Ｘ及びＹが共にＮではなく、ならびにＲ１３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノより選択され、
    ＲＮが、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、シアノメチル、アセチル、メチルスルホニル、Ｃ６−１０−アリールメチルより選択され、
    Ｌが、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びシアノの中より選択され、
    ここで、上記基の定義における前述のＣ５−１０−アリール基は、フェニル又はナフチル基（これらは、互いに独立に、同一もしくは異なる基Ｌで一置換もしくは二置換されていてもよい）を意味し；ならびに
    上記基の定義における前述のヘテロアリール基は、
    ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、或いは、
    ピロリル、フラニル、チエニル又はピリジル基を意味し、ここで、１又は２個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、或いは、
    インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、ここで、１〜３個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、
    ここで、上述のヘテロアリール基は、互いに独立に、同一もしくは異なる基Ｌで一置換もしくは二置換されていてもよく；
    ここで、特記のない限り、上述のアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい、
    請求項１記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩。
  3. Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルより選択され、
    ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びＮ−ヘテロシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びＣ１−３−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
    ここで、前述のシクロアルキル基において、１又は２個のメチレン基は、互いに独立に、Ｏ、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、ならびに上述のＮ−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、そして
    ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではないことを特徴とする、
    請求項１〜２のいずれか一項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  4. Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルより選択され、ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではないことを特徴とする、
    請求項１〜３のいずれか一項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  5. Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルより選択され、ここで、Ｒ３が水素を意味する場合、Ｒ１は、水素ではないことを特徴とする、
    請求項１〜４のいずれか一項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  6. Ｒ２が、
    水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−Ｃ１−３−アルキル、アゼパニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−３−アルキル、ホモピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−４−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、トリフルオロメチル、
    シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、
    アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−アミノ−Ｃ２−３−アルキルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ピペリジン−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、モルホリニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ホモピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
    ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ピロリジニル−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ピペリジン−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ピペラジニル−Ｃ２−３−アルキルオキシ、モルホリニル−Ｃ２−３−アルキルオキシ、ホモピペラジニル−Ｃ２−３−アルキルオキシより選択され、
    ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びＮ−ヘテロシクロアルキル基は、 Ｃ１−３−アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１−３−アルキルオキシより選択される、同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに、
    ここで、上述のシクロアルキル基において、１又は２個のメチレン基は、互いに独立に、Ｏ及び／又はＣＯで置換されていてもよく、ならびに上述のＮ−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、ならびに、
    ここで、場合により、上述の基に含有されている全てのＮＨ基は、Ｎ−Ｍｅ、Ｎ−Ｅｔ、Ｎ−ｉＰｒ、Ｎ−アセチル及びＮ−ＳＯ２Ｍｅで置き換えられていることを特徴とする、
    請求項１〜５のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  7. Ｒ２が、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、テトラヒドロフラン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−３−アルキル、アゼパニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（１，１，１−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ホモピペラジニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−３−イルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−３−アルキル］−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−３−アルキル］−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（ピペリジニル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ５−６−シクロアルキルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−３−イルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−アミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ２−３−アルキル］−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル−Ｃ２−３−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ２−３−アルキル−アミノ、ヒドロキシより選択され、
    ここで、上述のＮ−及びＯ−ヘテロシクロアルキル基において、ＣＨ２基は、場合により、Ｃ＝Ｏで置き換えられており、ならびにこれらの環式基の各々は、場合により、Ｃ１−３−アルキル、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ及びヒドロキシより選択される基で置換されていることを特徴とする、
    請求項１〜５のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  8. Ｒ２が、水素、メチル、メチルアミノメチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、ピペリジン−４−イルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、アゼパン−４−イルメチル、１−メチル−アゼパン−４−イルメチル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−（２−ジメチル−アミノエチル）−アミノメチル、Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−アミノメチル、１−メチルピペリジン−４−イルアミノメチル、１−メチルピペリジン−３−イル−アミノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（１，１，１−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イルメチル、４−シアノメチル−ピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−２−オン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルアミノメチル、ホモ−ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルホモピペラジン−１−イルメチル、メチルアミノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、メチルアミノ、４−ジメチルアミノシクロヘキシル−アミノ、３−ジメチル−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−アミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アミノ、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、モルホリン−４−イル、２−（ジメチルアミノ）エチル−アミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノ、ヒドロキシより選択されることを特徴とする、
    請求項１〜５のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  9. Ｒ３が、水素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、ここで、Ｒ１が水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではないことを特徴とする、
    請求項１〜８のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  10. Ｒ３が、水素、Ｃ１−３−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ１−３−アルキルオキシ及びシアノより選択され、ここで、Ｒ１が水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではないことを特徴とする、
    請求項１〜８のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  11. Ｒ３が、水素、メチル、フッ素及び塩素より選択され、ここで、Ｒ１が水素を意味する場合、Ｒ３は、水素ではないことを特徴とする、
    請求項１〜８のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  12. Ｒ４が、水素、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ及びＣ１−３−アルキルオキシより選択されることを特徴とする、
    請求項１〜１１のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  13. Ｒ４が、水素、メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ及びメトキシより選択されることを特徴とする、
    請求項１〜１１のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  14. Ｒ４が、水素であることを特徴とする、
    請求項１〜１１のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  15. Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルより選択されることを特徴とする、
    請求項１〜１３のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  16. Ｒ５が、メチル、エチル及びイソプロピルより選択されることを特徴とする、
    請求項１〜１４のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  17. Ｒ５が、メチルであることを特徴とする、
    請求項１〜１４のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  18. Ｒ６が、ジメチルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、シクロプロピルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、メチルスルファニル−Ｃ１−３−アルキル、メチルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキル、メチルスルホニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル及びＣ１−３−アルキルスルホニルより選択されることを特徴とする、
    請求項１〜１７のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  19. Ｒ６が、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピロリジン−１−イルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｎ−ブチルカルボニル−アミノ、イソプロピルカルボニル−アミノ、イソブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニルアミノ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルより選択されることを特徴とする、
    請求項１〜１７のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  20. Ｒ６が、メチルスルホニルアミノであることを特徴とする、
    請求項１〜１７のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  21. Ｒ７が、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択されることを特徴とする、
    請求項１〜２０のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  22. Ｒ７が、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択されることを特徴とする、
    請求項１〜２０のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  23. Ｒ７が、tert−ブチルであることを特徴とする、
    請求項１〜２０のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  24. Ｘ及びＹが、互いに独立に、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｃ１−３−アルキル及びＣ１−３−アルキルオキシより選択されるが、但し、Ｘ及びＹは、共にＮを表さないことを特徴とする、
    請求項１〜２３のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  25. Ｘ及びＹが、互いに独立に、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ及びＣ−Ｍｅより選択されるが、但し、Ｘ及びＹは、共にＮを表さないことを特徴とする、
    請求項１〜２３のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  26. Ｘ及びＹが、ＣＨ及びＣＨ、Ｎ及びＣＨ、又はＣＨ及びＮであることを特徴とする、
    請求項１〜２３のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  27. 実施態様Ｅ−１、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−４、Ｅ−５、Ｅ−６、Ｅ−７、Ｅ−８、Ｅ−９、Ｅ−１０、Ｅ−１１、Ｅ−１２、Ｅ−１３及びＥ−１４（表１）のうちの１つにより定義される、請求項１記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  28. 実施態様Ｅ−４（表１）により定義される、請求項１記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  29. Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−フルオロ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−ブロモ−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−クロロ−４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−フルオロ−４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−エチル−５−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−［２−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    ６−［５−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−メチル−フェノキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸−メチルアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ホモピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（１−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−｛［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ホモピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［（１−メチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−｛［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−クロロ−４−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛６−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルスルファニルメチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−［５−tert−ブチル−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−２−イソプロポキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−２−エトキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（２−メチル−プロパン−１−スルフィニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−［３−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ペンタノイルアミノ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−フェニル］−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−イソブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−シクロプロパンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    ３−（２−アゼパン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド；
    ３−（２−アゼパン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−アゼパン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（１−メチル−アゼパン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    ３−（６−アゼパン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［６−（１−メチル−アゼパン−４−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ジメチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（５−tert−ブチル−３−シクロプロピルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
    その互変異性体、立体異性体及び混合物。
  30. 無機又は有機酸との、請求項１〜２９のいずれか一項又は複数項記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
  31. 医薬としての、請求項１〜２９のいずれか一項もしくは複数項記載の化合物、又は請求項３０記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
  32. 請求項１〜２９のいずれか一項もしくは複数記載の化合物、又は請求項３０記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により、１つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び／もしくは希釈剤と一緒に含有する、医薬。
  33. 呼吸器の病気の治療又は予防のために適切な医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか一項もしくは複数項記載の少なくとも１つの化合物、又は請求項３０記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
  34. 呼吸器の病気がＣＯＰＤ又は喘息であることを特徴とする、請求項３３記載の使用。
  35. 請求項３２記載の医薬の製造方法であって、請求項１〜２９の少なくとも一項記載の化合物、又は請求項３０記載の生理学的に許容しうる塩が、非化学的方法により１つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び／もしくは希釈剤中に組み入れられることを特徴とする、方法。
  36. 請求項１〜２８記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    一般式（ＩＩ）：
    Figure 2012501309
    ［式中、
    Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ及びＹは、請求項１〜１４及び２４〜２８に記載の意味を有し、ならびに
    ＬＧは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルスルファニル、Ｃ２−４−アルケニル−オキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、［１．２．３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアリール（Ｎを介して（ＩＩ）に結合している）、スクシニル−Ｎ−オキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニルオキシ、ピロール−１−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニルオキシ、モルホリン−４−イルカルボニルオキシ、トリ−（Ｃ１−４−アルキル）カルバムイミドイルオキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−（Ｃ１−４−アルキル）−ウロニウム−Ｏ−イル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウロン−Ｏ−イル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−ウロニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキルオキシ）−ホスホリルオキシ、ビス（ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ）−ホスホリルオキシ、ジピロリジニル−ホスホリルオキシ、Ｃ６−１０−アリールスルファニル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールスルファニル、Ｃ６−１０−アリールオキシ又はＣ５−１０−ヘテロアリールオキシを意味し、
    ここで、定義中に述べられた全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル及び／又はＣ１−３−アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、
    ここで、定義中に述べられた全てのアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、及び全ての該ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを表し、これらアリール及びヘテロアリール基の両方とも、場合により、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ及びジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノの中より選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されている］で示される化合物を、一般式：
    Figure 2012501309
    ［式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１、２、１５〜２３、２７及び２８に記載の意味を有する］で示されるアニリンと、
    場合により、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような塩基及び／又は添加剤の存在下で反応させる；そして
    必要であれば、ａ）及びｂ）で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして／或いは
    所望であれば、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体に分割する、そして／或いは
    所望であれば、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、方法。
  37. 請求項１〜２８記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2012501309
    ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１〜５、９〜１１、１５〜２３、２７及び２８に記載の意味を有する］で示される化合物を、一般式（ＩＶ）：
    Figure 2012501309
    ［式中、
    Ｒ２及びＲ４は、請求項１、２、６〜８、１２〜１４、２４〜２６、２７及び２８記載の意味を有し、及び
    ＬＧは、脱離基を意味し、特にＬＧは、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ５−１０−アリール、ＯＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＯＳＯ２−Ｃ６−１０−アリール、ＮＯ２を意味し、
    ここで、全ての上述のアルキル基は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル及び／又はＣ１−３−アルコキシで一置換又は多置換されており、及び
    ここで、全ての上述のアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、これらは、場合により、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ及びシアノより選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されていてもよく、
    ここで、ｎ及びｍは、互いに独立に、０、１又は２であってよい］で示される化合物と、
    例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｉＰｒ、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＮＥｔ３又はＥｔＮｉＰｒ２のような塩基の存在下で、
    場合により、例えば、Ｃｕ又はＰｄ錯体のような触媒の存在下で、反応させる；そして
    必要であれば、ａ）及びｂ）で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして／或いは
    所望であれば、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体に分割する、そして／或いは
    所望であれば、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、方法。
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