JP2012501309A - 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用 - Google Patents

新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2012501309A
JP2012501309A JP2011524372A JP2011524372A JP2012501309A JP 2012501309 A JP2012501309 A JP 2012501309A JP 2011524372 A JP2011524372 A JP 2011524372A JP 2011524372 A JP2011524372 A JP 2011524372A JP 2012501309 A JP2012501309 A JP 2012501309A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
tert
butyl
methoxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2011524372A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5634997B2 (ja
Inventor
ヴァーグナー,ホルガー
ラングコップ,エルケ
ヒンメルスバッハ,フランク
ゲーゲル,ロルフ
ユング,ビルギット
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40259167&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2012501309(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2012501309A publication Critical patent/JP2012501309A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5634997B2 publication Critical patent/JP5634997B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/68One oxygen atom attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/74Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34One oxygen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42One nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

一般式(I)[式中、基R〜RならびにX及びYは、請求項1記載と同義である]の、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩を含む、ヘテロアリールオキシ−置換ベンズアミドを開示する。本発明の化合物は、呼吸器の疾患、特にCOPD及び喘息の処置のために適切である。

Description

本発明は、一般式(I):
Figure 2012501309

[式中、基及びラジカルR、R、R、R、R、R、R、X及びYは、本明細書に後述のものと同義である」で示される、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩を含む、置換安息香酸アミドに関する。本発明は更に、本発明の式(I)の化合物を含有する医薬、及び呼吸器の病気の処置のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は更に、医薬及び本発明の化合物の製造方法に関する。
文献では、酵素p38マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼに阻害効果を有する化合物が、とりわけ、呼吸器の病気、特に慢性閉塞性気管支炎(COPD)及び喘息の処置のために提唱されている(参照:例えば、Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007, 119, 1055-1062、及びDrug Discovery Today 2007, 12, 479-486、ならびに本明細書中に記載されている文献)。
公開された国際特許出願WO2005/085202(Merck)には、一般式:
Figure 2012501309

[式中、Ar、Ar、Ar、Z、Y及びRは、その中に定義されたとおりである]で示される化合物が、とりわけ、血管形成によって引き起こされ、仲介され、及び/又は伝播される疾患の処置のために使用することができる、チロシンキナーゼ及びRafキナーゼの阻害剤として記載されている。
公開された国際特許出願WO2005/086904(Amgen)は、一般式:
Figure 2012501309

[式中、R、R、R、X、Y及びArは、その中に定義されたとおりである]で示される化合物が、PPARγ−受容体のモジュレーターとして、クレームされている。
本発明者らは、当該の一般的構造のベンズアミドが酵素p38 MAP−キナーゼの阻害剤としてこれまで記載されていたことは認識していない。
発明の目的
本発明の目的は、新しい置換安息香酸アミド、特に酵素p38 MAPキナーゼに効果を有するそれらを開示することである。本発明の更なる目的は、酵素p38 MAPキナーゼに対するインビトロ及び/又はインビボの阻害効果を有しており、かつ医薬としてそれらを使用することが可能であるための適切な薬理学的及び/又は薬物動態学的特性を有している、置換安息香酸アミドを示すことである。
本発明の更なる目的は、呼吸器の病気、特にCOPD及び喘息の予防及び/又は治療のために適切な、新しい医薬組成物を提供することである。
本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供することを目指している。
本発明の他の目的は、当業者には前述及び後述の論考から直接明らかになるだろう。
発明の概要
第1の態様において、本発明は、一般式(I):
Figure 2012501309

[式中、
は、L−Rであり、
ここで、Lは、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO、SONH、NHSO及びC−C−アルキレンより選択され、
ここで、Rは、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択されるが、
一方、Rは、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
ここで、ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO、SO又はSOで置換されていてもよく、ならびに
ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではなく、そして
は、L−Rであり、
ここで、Lは、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO、SONH、NHSO及びC−C−アルキレンより選択され、
ここで、Rは、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択され、
ここで、Rは、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
ここで、前述のアルキル基において、場合により、1又は2個のCH基は、O及び/又はNRと置き換えられてもよく、
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のCH基は、互いに独立に、NR、O、S、CO、SO又はSOで置き換えられてもよく、及び1又は2個のCH基は、Nで置き換えられてもよく、そして
は、L−R10であり、
ここで、Lは、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO、SONH、NHSO及びC−C−アルキレンより選択され、
ここで、R10は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C5−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択され、
ここで、R10は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
ここで、Rが、水素を意味する場合、Rは、水素ではなく、
は、L−R11であり、
ここで、Lは、結合、O、CO、NH、CONH、NHCOより選択され、
ここで、R11は、水素、ハロゲン、アミノ、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルスルファニルより選択され、
は、C1−6−アルキルであり、
は、L−R12であり、
ここで、Lは、結合、NH、C1−3−アルケン−NH、NHCO、CONHより選択され、
ここで、R12は、C1−6−アルキル、NH−(C1−3−アルキル)、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、OH、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、C3−8−シクロアルキルスルホニルアミノであり、
は、C1−6−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルであり、
X、Yは、互いに独立に、N又はC−R13を意味し、ここで、X及びYは、共にNではなく、ならびにR13は、水素、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、OH、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、
は、H、C1−4−アルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、シアンメチル、アセチル、メチルスルホニル、C6−10−アリールメチルより選択され、
Lは、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、ジフルオロメチル、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、C6−10−アリール及びC5−10−ヘテロアリールの中より選択される]で示されるヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミドに関する。
好ましい実施態様において、
は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、C6−10−アリール−C1−3−アルキル、C5−10−ヘテロアリール−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキル)ピペラジン−1−イル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルオキシ、C3−7−シクロアルキルオキシ、C6−10−アリールオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又はシアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここで、シクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、S、CO、SO又はSOで置換されていてもよく、ならびに
ここで、N−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSOで置換されていてもよく、
ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではなく、そして
は、水素、C1−8−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、C1−6−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、C6−10−アリール−C1−4−アルキル、C5−10−ヘテロアリール−C1−4−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキルカルボニル、C3−7−シクロアルキル−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、C1−4−アルキルオキシ、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、ヒドロキシより選択され、
ここで、全ての上述のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又はC1−3−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C6−10−アリール及びC5−10−ヘテロアリールより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで、前述のアルキル基において、1又は2個のCH基は、場合により、O及び/又はNRと置き換えられてもよく、
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のCH基は、互いに独立に、NR、O、S、CO、SO又はSOで置き換えられてもよく、及び1又は2個のCH基は、Nで置き換えられてもよく、そして
は、水素、ハロゲン、C1−4−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノより選択され、ここで、Rが、水素を意味する場合、Rは、水素ではなく、
は、水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルファニルより選択され、
は、C1−4−アルキルであり、
は、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロ−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、アゼチジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキル、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、C3−6−シクロアルキルカルボニルアミノ、C1−6−アルキルスルホニルアミノ、C3−6−シクロアルキルスルホニルアミノ、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニルより選択され、
は、C−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルより選択され、
X、Yは、互いに独立に、N又はCR13を意味し、ここで、X及びYが共にNではなく、ならびにR13は、水素、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノより選択され、
は、H、C1−4−アルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、シアノメチル、アセチル、メチルスルホニル、C6−10−アリールメチルより選択され、
Lは、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びシアノの中より選択され、
ここで、上記基の定義における前述のC5−10−アリール基は、フェニル又はナフチル基(これらは、互いに独立に、同一もしくは異なる基Lで一置換もしくは二置換されていてもよい)を意味し;ならびに
上記基の定義における前述のヘテロアリール基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、或いは、
ピロリル、フラニル、チエニル又はピリジル基を意味し、ここで、1又は2個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、或いは、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、ここで、1〜3個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、
ここで、上述のヘテロアリール基は、互いに独立に、同一もしくは異なる基Lで一置換もしくは二置換されていてもよく;
ここで、特記のない限り、上述のアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい、
その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩。
別の好ましい実施態様において、
は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、CO又はSOで置換されていてもよく、ならびに上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSOで置換されていてもよく、そして
ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、
は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、
は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルより選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、
は、
水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−4−イルアミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、
シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、
アミノ、C1−4−アルキルアミノ、C3−6−シクロアルキルアミノ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピロリジニル−C1−3−アルキル−アミノ、ピペリジン−C1−3−アルキル−アミノ、ピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、モルホリニル−C1−3−アルキル−アミノ、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルオキシ、ピロリジニル−C2−3−アルキルオキシ、ピペリジン−C2−3−アルキルオキシ、ピペラジニル−C2−3−アルキルオキシ、モルホリニル−C2−3−アルキルオキシ、ホモピペラジニル−C2−3−アルキルオキシより選択され、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、 C1−3−アルキル、シアノ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ及びC1−3−アルキルオキシより選択される、同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに、
ここで、上述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O及び/又はCOで置換されていてもよく、ならびに上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSOで置換されていてもよく、ならびに、
ここで、場合により、上述の基に含有されている全てのNH基は、N−Me、N−Et、N−iPr、N−アセチル及びN−SOMeで置き換えられている。
別の好ましい実施態様において、
は、水素、C1−4−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジニル−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、N−(ピロリジン−3−イル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−アミノ−C1−3−アルキル、N−(ピペリジニル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピペリジニルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、C5−6−シクロアルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピペリジン−4−イル)−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシより選択され、
ここで、上述のN−及びO−ヘテロシクロアルキル基において、CH基は、場合により、C=Oで置き換えられており、ならびにこれらの環式基の各々は、場合により、C1−3−アルキル、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ及びヒドロキシより選択される基で置換されている。
別の好ましい実施態様において、
は、
水素、メチル、メチルアミノメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−アミノメチル、ピペリジン−4−イルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、アゼパン−4−イルメチル、1−メチル−アゼパン−4−イルメチル、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノメチル、N−(2−ジメチル−アミノエチル)−アミノメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノメチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノメチル、1−メチルピペリジン−3−イル−アミノメチル、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イルメチル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル、ピペラジン−2−オン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノメチル、ホモ−ピペラジン−1−イルメチル、4−メチルホモピペラジン−1−イルメチル、メチルアミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、メチルアミノ、4−ジメチルアミノシクロヘキシル−アミノ、3−ジメチル−アミノ−ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−メチル−N−ピロリジン−3−イル−アミノ、N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ、N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、
ピペラジン−2−オン−4−イル、モルホリン−4−イル、2−(ジメチルアミノ)エチル−アミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−エチルアミノ、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノ、ヒドロキシより選択される。
別の好ましい実施態様において、Rは、水素、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、Rは、水素、C1−3−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、C1−3−アルキルオキシ及びシアノより選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、Rは、水素、メチル、フッ素及び塩素より選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
別の好ましい実施態様において、Rは、水素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ及びC1−3−アルキルオキシより選択される。
別の好ましい実施態様において、Rは、水素、メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される。
別の好ましい実施態様において、Rは、水素である。
別の好ましい実施態様において、Rは、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Rは、メチル、エチル及びイソプロピルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Rは、メチルである。
別の好ましい実施態様において、Rは、ジメチルアミノ−C1−3−アルキル、シクロプロピルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、メチルスルファニル−C1−3−アルキル、メチルスルフィニル−C1−3−アルキル、メチルスルホニル−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C3−5−シクロアルキル−カルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、C3−5−シクロアルキルスルホニルアミノ、C1−3−アルキルスルフィニル及びC1−3−アルキルスルホニルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Rは、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピロリジン−1−イルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルスルホニルメチル、n−ブチルカルボニル−アミノ、イソプロピルカルボニル−アミノ、イソブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニルアミノ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Rは、メチルスルホニルアミノである。
別の好ましい実施態様において、Rは、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Rは、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択される。
別の好ましい実施態様において、Rは、tert−ブチルである。
別の好ましい実施態様において、X及びYは、互いに独立に、N、C−H、C−F、C−Cl、C−C1−3−アルキル及びC1−3−アルキルオキシより選択されるが、但し、X及びYは、共にNを意味するはずがない。
別の好ましい実施態様において、X及びYは、互いに独立に、N、C−H、C−F及びC−Meより選択されるが、但し、X及びYは、共にNを表すはずがない。
別の好ましい実施態様において、X及びYは、CH及びCH、N及びCH、又はCH及びNである。
本発明の一般式(I)の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素p38 MAP−キナーゼに対する阻害効果を有する。
本発明はまた、無機又は有機酸との、本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。本発明は、その薬理学的に許容しうる塩の形態での式(I)のそれぞれの化合物に関する。式(I)の化合物のこれらの薬理学的に許容しうる塩はまた、それぞれの水和物の形態(例えば、一水和物、二水和物、等)で、ならびにそれぞれの溶媒和物の形態で存在しうる。式(I)の化合物の水和物とは、本発明の範囲内で、結晶化の水を含有している式(I)の化合物の結晶塩を意味する。式(I)の化合物の溶媒和物とは、本発明の範囲内で、結晶格子中に溶媒の分子(例えば、エタノール、メタノール、等)を含有している式(I)の化合物の結晶塩を意味する。当業者は、水和物及び溶媒和物を得るための標準的方法(例えば、対応する溶媒から又は水からの再結晶化)に精通している。
したがって医薬組成物としての、生理学的に許容しうる塩を含む本発明の化合物の使用はまた、本発明の目的である。
本発明は更に、本発明の少なくとも1つの化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を、場合により1つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む医薬に関する。
本発明はまた、酵素p38 MAP−キナーゼを阻害することによって影響を受けることができる疾患又は病状の治療又は予防のために適切な医薬を製造するための、本発明の少なくとも1つの化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩の使用にも関する。
本発明は更に、呼吸器の病気を処置するために適切な医薬組成物を製造するための本発明の少なくとも1つの化合物の使用に関する。
本発明は更に、酵素p38 MAP−キナーゼを阻害するための医薬組成物を製造するための本発明の少なくとも1つの化合物の使用に関する。
本発明はまた、本発明の化合物が、非化学的方法により1つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤中に組み入れられることを特徴とする、本発明の医薬の製造方法に関する。
本発明はまた、本発明の一般式(I)の化合物の製造方法であって、
a)一般式(I)(本明細書の前述及び後述と同義である)の化合物を製造するために、一般式(II):
Figure 2012501309

[式中、
〜R、X及びYは、請求項1〜14及び24〜28に記載の意味を有し、ならびに
LGは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1−10−アルコキシ、C1−6−アルキルスルファニル、C2−4−アルケニル−オキシ、C2−4−アルキニルオキシ、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ、[1.2.3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ、C5−10−ヘテロアリール(Nを介して(II)に結合している)、スクシニル−N−オキシ、C1−4−アルキルカルボニルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニルオキシ、ピロール−1−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニルオキシ、モルホリン−4−イルカルボニルオキシ、トリ−(C1−4−アルキル)カルバムイミドイルオキシ、N,N,N’,N’−テトラ−(C1−4−アルキル)−ウロニウム−O−イル、N,N’−ジシクロヘキシルウロン−O−イル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−ウロニル、ジ−(C1−4−アルキルオキシ)−ホスホリルオキシ、ビス(ジ−C1−4−アルキルアミノ)−ホスホリルオキシ、ジピロリジニル−ホスホリルオキシ、C6−10−アリールスルファニル、C5−10−ヘテロアリールスルファニル、C6−10−アリールオキシ又はC5−10−ヘテロアリールオキシを意味し、
ここで、定義中に述べられた全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、フッ素、塩素、C1−3−アルキル及び/又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、
ここで、定義中に述べられた全てのアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、及び全ての該ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを表し、これらアリール及びヘテロアリール基の両方とも、場合により、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ及びジ−(C1−3−アルキル)アミノの中より選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されている]で示される化合物を、一般式:
Figure 2012501309

[式中、R、R及びRは、請求項1、2、15〜23、27及び28記載の意味を有する]で示されるアニリンと、
場合により、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような塩基及び/又は添加剤の存在下で反応させる;そして
必要であれば、a)及びb)で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物を、その立体異性体に分割する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、方法に関する。
方法の好ましい実施態様において、一般式(III):
Figure 2012501309

[式中、R、R、R、R及びRは、請求項1〜5、9〜11、15〜23、27及び28に記載の意味を有する]で示される化合物を、一般式(IV):
Figure 2012501309

[式中、
及びRは、請求項1、2、6〜8、12〜14、24〜26、27及び28に記載の意味を有し、及び
LGは、脱離基を意味し、特にLGは、
F、Cl、Br、I、O−C1−6−アルキル、O−C6−10−アリール、S(O)−C1−4−アルキル、S(O)−C5−10−アリール、OSO−C1−4−アルキル、OSO−C6−10−アリール、NOを意味し、
ここで、全ての上述のアルキル基は、場合により、フッ素、C1−3−アルキル及び/又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されており、及び
ここで、全ての上述のアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、これらは、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ及びシアノより選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されていてもよく、
ここで、n及びmは、互いに独立に、0、1又は2であってよい]で示される化合物と、
例えば、NaH、KH、KOtBu、NaOtBu、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、KF、KCO、CsCO、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、NEt又はEtNiPrのような塩基の存在下で、
場合により、例えば、Cu又はPd錯体のような触媒の存在下で、反応させる;そして
必要であれば、a)及びb)で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物を、その立体異性体に分割する、そして/或いは
所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換する。
発明の詳細な説明
特記のない限り、基、残基及び置換基、特にR〜R、R、X、Y及びLは、本明細書中に前述及び後述の意味を有する。
残基、置換基又は基が、1つの化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。
本発明の好ましい実施態様は、下記定義により表される:
a) (a)好ましさの漸増順を付けたRに関する定義、(a)[好ましくは]から始めて、次いで(a)[特に好ましくは]、(a)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(a): 好ましくは、Rは、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルを意味し、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、そして
ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、CO又はSOで置換されていてもよく、及び上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSOで置換されていてもよく、そして
ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
(a): 特に好ましくは、Rは、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルを意味し、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
(a): 最も特に好ましくは、Rは、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルを意味し、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
b) (b)好ましさの漸増順を付けたRに関する定義、(b)[好ましくは]から始めて、次いで(b)[特に好ましくは]、(b)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(b): 好ましくは、Rは、
水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−4−イルアミノ−C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、
シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、
アミノ、C1−4−アルキルアミノ、C3−6−シクロアルキルアミノ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピロリジニル−C1−3−アルキル−アミノ、ピペリジン−C1−3−アルキル−アミノ、ピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、モルホリニル−C1−3−アルキル−アミノ、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルオキシ、ピロリジニル−C2−3−アルキルオキシ、ピペリジン−C2−3−アルキルオキシ、ピペラジニル−C2−3−アルキルオキシ、モルホリニル−C2−3−アルキルオキシ、ホモピペラジニル−C2−3−アルキルオキシを意味し、
ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、C1−3−アルキル、シアノ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ及びC1−3−アルキルオキシより選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、そして
ここで、上述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O及び/又はCOで置換されていてもよく、及び上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSOで置換されていてもよく、そして
ここで、場合により、上述の基に含有されている全てのNH基は、NRで置き換えられている。
(b): 特に好ましくは、Rは、水素、C1−4−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジニル−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、N−(ピロリジン−3−イル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−アミノ−C1−3−アルキル、N−(ピペリジニル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピペリジニルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ、C5−6−シクロアルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピペリジン−4−イル)−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシを意味し、
ここで、上述のヘテロシクロアルキル基において、CH基は、場合により、C=Oで置き換えられており、及びこれらの環状基の各々は、場合により、C1−3−アルキル、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ及びヒドロキシより選択される基で置換されている。
(b): 最も特に好ましくは、Rは、水素、メチル、メチルアミノメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−アミノメチル、ピペリジン−4−イルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、アゼパン−4−イルメチル、1−メチル−アゼパン−4−イルメチル、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノメチル、N−(2−ジメチルアミノエチル)−アミノメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノメチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノメチル、1−メチルピペリジン−3−イルアミノメチル、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イルメチル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル、ピペラジン−2−オン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノメチル、ホモピペラジン−1−イルメチル、4−メチルホモピペラジン−1−イルメチル、メチルアミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、メチルアミノ、4−ジメチルアミノシクロヘキシル−アミノ、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−メチル−N−ピロリジン−3−イル−アミノ、N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ、N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、モルホリン−4−イル、2−(ジメチルアミノ)エチル−アミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−エチルアミノ、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノ、ヒドロキシを意味する。
c) (c)好ましさの漸増順を付けたRに関する定義、(c)[好ましくは]から始めて、次いで(c)[特に好ましくは]、(c)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(c): 好ましくは、Rは、水素、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノを意味し、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
(c): 特に好ましくは、Rは、水素、C1−3−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、C1−3−アルキルオキシ及びシアノを意味し、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
(c): 最も特に好ましくは、Rは、水素、メチル、フッ素、塩素を意味し、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではない。
d) (d)好ましさの漸増順を付けたRに関する定義、(d)[好ましくは]から始めて、次いで(d)[特に好ましくは]、(d)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(d): 好ましくは、Rは、水素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシを意味する。
(d): 特に好ましくは、Rは、水素、メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシを意味する。
(d): 最も特に好ましくは、Rは、水素を意味する。
e) (e)好ましさの漸増順を付けたX及びY(X/Y)に関する定義、(e)[好ましくは]から始めて、次いで(e)[特に好ましくは]、(e)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(e): 好ましくは、X/Yは、CR/CR、N/CR及びCR/Nを表し、ここで、Rは、水素、フッ素、塩素、C1−3−アルキル及びC1−3−アルキルオキシである。
(e): 特に好ましくは、X/Yは、CR/CR、N/CR及びCR/Nを表し、ここで、Rは、水素、フッ素又はメチルである。
(e): 最も特に好ましくは、X/Yは、CH/CH、N/CH及びCH/Nを表す。
f) (f)好ましさの漸増順を付けたRに関する定義、(f)[好ましくは]から始めて、次いで(f)[特に好ましくは]、(f)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(f): 好ましくは、Rは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、メチルスルホニル、1,1,1−トリフルオロエチル及びシアノメチルを意味する。
(f): 特に好ましくは、Rは、水素、メチル、アセチル、メチルスルホニル、1,1,1−トリフルオロエチル及びシアノメチルを意味する。
(f): 最も特に好ましくは、Rは、水素、メチル、1,1,1−トリフルオロエチル及びシアノメチルを意味する。
g) (g)好ましさの漸増順を付けたLに関する定義、(g)[好ましくは]から始めて、次いで(g)[特に好ましくは]、(g)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(g): 好ましくは、Lは、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ及びシアノを意味する。
(g): 特に好ましくは、Lは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アセチルアミノ及びシアノを意味する。
(g): 最も特に好ましくは、Lは、フッ素、メチル、メトキシ、アセチルアミノ及びシアノを意味する。
h) (h)好ましさの漸増順を付けたRに関する定義、(h)[好ましくは]から始めて、次いで(h)[特に好ましくは]、(h)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(h): 好ましくは、Rは、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルを意味する。
(h): 特に好ましくは、Rは、メチル、エチル及びイソプロピルを意味する。
(h): 最も特に好ましくは、Rは、メチルを意味する。
j) (j)好ましさの漸増順を付けたRに関する定義、(j)[好ましくは]から始めて、次いで(j)[特に好ましくは]、(j)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(j): 好ましくは、Rは、ジメチルアミノ−C1−3−アルキル、シクロプロピルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、メチルスルファニル−C1−3−アルキル、メチルスルフィニル−C1−3−アルキル、メチルスルホニル−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C3−5−シクロアルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、C3−5−シクロアルキルスルホニルアミノ、C1−3−アルキルスルフィニル及びC1−3−アルキルスルホニルを意味する。
(j): 特に好ましくは、Rは、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチル−スルホニルメチル、n−ブチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニル−アミノ、イソブチルスルホニルアミノ、シクロプロピルスルホニルアミノ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルを意味する。
(j): 最も特に好ましくは、Rは、メチルスルホニルアミノを意味する。
k) (k)好ましさの漸増順を付けたRに関する定義、(k)[好ましくは]から始めて、次いで(k)[特に好ましくは]、(k)[最も特に好ましくは]までは、下記のとおりである:
(k): 好ましくは、Rは、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを意味する。
(k): 特に好ましくは、Rは、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを意味する。
(k): 最も特に好ましくは、Rは、tert−ブチルを意味する。
上記のように、各a、b、c、d、e、f、g、h、j、kは、それぞれの基の定義された個々の実施態様を表す。本明細書に前述の定義にしたがって、各個々の好ましい実施態様は、用語(a)により完全に特徴つけられているが、一方、各場合の指数(i)は個々の実施態様を意味し、そして個々の指数(i)は互いに独立に可変性である。括弧内の用語によって含まれる全ての個々の実施態様は、指数(i)が上記の定義にしたがって所望のように変更され組み合わせられるかもしれないが、当然、本発明により包含されている。
下記の表1は、第1の行から最後の行へと好ましさの漸増順を付けて、例として好ましい実施態様E−1〜E−14のリストを含む。したがって、表1の最後の行に示している実施態様E−14は、最高の好ましさを有している。
Figure 2012501309

その互変異性体、立体異性体、及び混合物を含む。
一般式(I)の好ましい化合物(その互変異性体、立体異性体、及び混合物を含む)は、下記より選択される:
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
(R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メトキシ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−フルオロ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−ブロモ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−フルオロ−4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−エチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−[2−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸−メチルアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
(R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−{[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
(S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
(R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−{[N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(ピロリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−4−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{6−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルファニルメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−[5−tert−ブチル−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(2−メチル−プロパン−1−スルフィニルアミノ)−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−[3−(ブタン−1−スルホニルアミノ)−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ペンタノイルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(3−メチル−ブチリルアミノ)−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−イソブチリルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−シクロプロパンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
3−(2−アゼパン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
3−(2−アゼパン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
3−(6−アゼパン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ペンタフルオロエチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−ジメチルアミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−シクロプロピルアミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
本発明の化合物を説明するために本明細書の先で及び本明細書の以下で使用される用語は、下記に、より詳細に定義される。
本明細書において使用されるとき「置換されている」という用語は、1個以上の水素原子が、特定の群より選択される原子(基/残基)により特別な原子(基の/残基の)位で置き換えられていること(但し、対応する原子の可能な原子価数を超えず、かつこの置換によって安定的な化合物が得られること)を意味する。
ハロゲンという用語は、F、Cl、Br及びIの中より選択される原子を意味する。
1−n−アルキル(ここで、nは、2〜18の値を有してよい)という用語は、1〜n個のC原子を持つ飽和の分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシル、等が挙げられる。
2−n−アルケニル(ここで、nは、2〜18の値を有してよい)という用語は、1〜n個のC原子を持つ飽和の分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、等が挙げられる。
2−n−アルキニル(ここで、nは、3〜6の値を有する)という用語は、2〜n個のC原子及び1個のC≡C−三重結合を持つ分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例には、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等が挙げられる。
1−n−アルコキシ又はC1−n−アルキルオキシという用語は、C1−n−アルキル−O基(ここで、C1−n−アルキルは、本明細書に前記と同義である)を意味する。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソ−ペントキシ、ネオ−ペントキシ、tert−ペントキシ、n−ヘキソキシ、イソ−ヘキソキシ等が挙げられる。
1−n−アルキルカルボニルという用語は、C1−n−アルキル−C(=O)基(ここで、C1−n−アルキルは、本明細書に前記と同義である)を意味する。このような基の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、イソ−ペンチルカルボニル、ネオ−ペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、n−ヘキシルカルボニル、イソ−ヘキシルカルボニル、等が挙げられる。
3−n−シクロアルキルという用語は、3〜n個(ここで、nは、4〜15、好ましくは8を意味する)のC原子を持つ飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ式の炭素環基を意味する。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3,2,1]オクチル、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル、等が挙げられる。好ましくは、C3−7−シクロアルキルという用語は、飽和単環基を含む。したがって、C3−n−ヘテロシクロアルキルは、3〜15個、好ましくは3〜8個のC原子、及び環中のN、O又はSより選択された少なくとも1個のヘテロ原子を持つ飽和の単環式、二環式又はスピロ式の炭素環基を意味する。
3−n−シクロアルキルオキシという用語は、C3−n−シクロアルキル−O基(ここで、C3−n−シクロアルキルは、本明細書に前記と同義である)を意味する。このような基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、等が挙げられる。
5−n−シクロアルケニルという用語は、本明細書に前記と同義であって、かつ更に少なくとも1個の不飽和C=C二重結合を有する、C5−n−シクロアルキル基を意味する。
3−n−シクロアルキルカルボニルという用語は、C3−n−シクロアルキル−C(=O)基(ここで、C3−n−シクロアルキは、本明細書に前記と同義である)を意味する。nは、好ましくは7である。
3−n−ヘテロシクロアルキルカルボニルという用語は、C3−n−ヘテロシクロアルキル−C(=O)基(ここで、C3−n−ヘテロシクロアルキルは、本明細書に前記と同義である)を意味する。nは、好ましくは7である。
3−n−シクロヘテロアルキルという用語は、3−m〜n−m個(ここで、nは、4〜12個のC原子を意味し、そしてmは、NR、O、S、SO及びSOより互いに独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を意味する)のC原子を持つ、飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ式の炭素環基を意味し、これは更にカルボニル基を含有してもよい。このような基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが挙げられる。好ましくは、C3−7−シクロヘテロアルキルという用語は、1又は2個のヘテロ原子を持つ飽和単環式基を含む。
アリールという用語は、芳香族炭素環を意味する。C5−10アリールは、本発明の範囲内で好ましい。好ましい例は、フェニル及びナフチルである。
ヘテロアリールという用語は、N、O及びSより選択される環中の少なくとも1個のヘテロ原子を持つ芳香族炭素環を意味する。C5−10ヘテロアリールは、本発明の範囲内で好ましい。好ましい例は、ピリジン、ピリミジンである。
トリ−(C1−4−アルキル)シリルという用語は、同じであるか又は2種もしくは3種の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
ジ−(C1−4−アルキル)アミノという用語は、同じであるか又は2種の異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
N−ヘテロシクロアルキルという用語は、環中に少なくとも1個の窒素原子を含み、そして追加的に環中に更なる窒素基、O−及び/又はS−原子を含んでもよい、飽和環状炭素を意味する。このようなN−ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン及びモルホリンである。
例えば、R、R、R又はR中のような基中に出現しているアルキル基が置換される、例えばフッ素化されることができる場合、これには、アルキルを直接的に表す基中のアルキル基のみならず、アルキル基/フラグメントを含む他の定義におけるアルキル基も、例えばアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、等も含む。したがって、例えば、アルキル基が、部分的又は完全にフッ素化されてもよいアルキルオキシの定義中のR、R、R又はRもまた、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシを含む。同様のことは、CH基が、例えば、OもしくはSなどの原子により、又は例えば、NR、COもしくはSOなどの基により置き換えられることができるアルキル基/フラグメントに当てはまり、これには、例えば、ヒドロキシ−C1−3−アルキルの定義ではあるが、アルキル基中のCH基がCOで置き換えられてもよい、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニル−メチル及びヒドロキシエチルカルボニルも含む。
特記のない限り、フェニル基の置換基の結合がフェニル環の中心に向かって示されている本明細書中の前述及び後述で使用されるスタイルは、この置換基が、H原子を保有しているフェニル環の任意の自由な位置に結合されてもよいことを意味する。
群の一部であるそれらを含む本明細書中で言及される全ての元素/原子には、当該元素の全ての安定同位体形を含む。したがって、例えば、水素の原子/元素の命名には、水素自体に加えて、安定同位体ジュウテリウム(重水素)も含む。
既に本明細書中に前述のように、本発明の一般式(I)の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素p38 MAP−キナーゼに対する阻害効果を有している。
新しい化合物の生理学的特性は下記のように試験することができる:
p38 MAPキナーゼ仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、酵素アッセイにより実証することができる。このアッセイで、キナーゼによるリン酸化基質の量は定量化される。試験は、以下のように実施する:
酵素アッセイ:
キナーゼ反応を、HEPES(20mM、pH7)、MgCl(10mM)、DTT(1mM)及びTWEEN 20(0.01%)の存在下で実施する。最初に、ジメチルスルホキシド、又はジメチルスルホキシドに溶解した阻害剤(最終濃度:1μM)を、反応容器に入れる。次に活性化p38 MAPキナーゼ(最終濃度1nM)を加え、混合物を周囲温度で4時間インキュベートする。次に基質(GST−タグ付きATF2)とATPの混合物を加え、全てを更に1時間一緒にインキュベートする(最終濃度ATP:100μM; 最終濃度ATF2:10nM)。
リン酸化ATF2の濃度を、化学発光誘発の発光により定量化する。このために、ATF2上のグルタチオンに結合するグルタチオン・ドナービーズ(最終濃度:5μg/ml)及びホスホ−ATF2抗体を、反応混合物(最終濃度:3nM;これはキナーゼ反応により加えられたリン酸基と結合する)に加え、これにプロテインAアクセプタービーズ(最終濃度:5μg/ml)が結合する。これらの成分を、20mM HEPES pH7.0、200mM NaCL、80mM EDTA及び0.3%BSAを含有する緩衝液に溶解する。この反応混合物を暗所中で周囲温度にて1時間インキュベートする。これらのビーズが物理的に接近するとき、可視光が発光され、これを光度計520〜620nmで測定する。
評価:
本発明の化合物の阻害活性を決定するため、1μMの固定阻害濃度でキナーゼ活性が阻害されるパーセンテージを決定するために計算を行う。最大活性は、阻害されていないキナーゼにより決定する。最小活性又は非特異的バックグランド活性は、キナーゼを含まない反応混合物を用いて決定する。本発明の一般式(I)の化合物は、例えば、>50%の、好ましくは>90%の阻害値を示す。
表2は、「最終化合物の調製例」の節に詳述されている本発明の化合物の−本明細書に前述のように−酵素p38 MAPキナーゼの阻害程度を要約している。
表2. 酵素p38 MAPキナーゼに対する、阻害濃度1μMでの本発明の一般式(I)の化合物の阻害効果
Figure 2012501309
適応症
p38 MAPキナーゼ活性を阻害する能力に関して、本発明の一般式(I)の化合物及びその対応する薬学的に許容しうる塩は、p38 MAPキナーゼ活性の阻害により影響される全てのそれらの状態又は病気を治療する及び/又は予防的に処置するために理論的に適している。本発明の化合物は、例えば、p38 MAP−キナーゼにより仲介される異常なサイトカインのレベルを改善するために、特にサイトカインIL−1、IL−4、IL−8及びTNF−αの過剰産生を調節するために適している。したがって、本発明の化合物は、疾患の、特に呼吸器の病気、胃腸疾患又は病気、炎症性疾患(特に気道、関節、皮膚、又は眼)、自己免疫疾患、骨の破壊的障害、増殖障害、血管形成障害、神経変性疾患、感染症及びウイルス性疾患、ならびに末梢の又は中枢神経系の疾患の予防又は治療のために使用することができる。
例えば、急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫症、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性鼻炎または副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫の疾患(Farmer's disease)、反応性亢進気道、伝染性気管支炎もしくは間質性肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS(急性呼吸促迫症候群)、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎(毒ガスの吸引、吸入などの様々な原因に起因する)、又は気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎(心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症もしくは膵臓線維症、及びα1アンチトリプシン欠損症が原因)などの粘液産生の増加、炎症及び/又は気道の閉塞性疾患を伴う、気道及び肺の疾患の予防及び治療に、当然、選好的言及がされる。
また特記されるべきは、消化管の炎症性疾患、例えば、胆嚢炎における急性もしくは慢性炎症性変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸管嚢腫様気腫症、胆管及び胆嚢の疾患(例えば胆石及び集合体(conglomerates))、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、又は皮膚(例えば乾癬)及び眼の炎症性疾患などの処置である。
例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症、急性及び慢性疼痛ならびに脳の損傷(脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳損傷に起因する)などの末梢もしくは中枢神経系の疾患の予防及び治療にも、当然、選好的言及がされる。
その生理学的に許容しうる塩を含む本発明の化合物は、呼吸器の病気、特にCOPD及び喘息の予防又は治療に最も特に適している。
組み合わせ
本発明の一般式(I)の化合物は、その生理学的特性により、それ自体で又は本発明の式(I)の他の活性化合物と一緒に使用することができる。場合により、式(I)の化合物はまた、1つ以上の他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。呼吸器の病気の処置のために、本発明の一般式(I)の化合物は、単独で、或いは、例えば、分泌液溶解剤(secretolytics)(例えば、アンブロキソール、N−アセチルシステイン、EGFR−阻害剤)、気管支拡張剤(例えば、チオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール)、及び/又は抗炎症薬[例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド(例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、ベクロメタゾン ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど)、ロイコトリエン受容体阻害剤又はロイコトリエン生合成阻害剤、抗ヒスタミン剤、PDE4阻害剤(例えば、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラムなど)]などの他の呼吸器治療薬と一緒に使用することができる。更に、これらの化合物はまた、非ステロイド系抗炎症物質(「NSAID」;例えば、イブプロフェン、セレコキシブ及びロフェコキシブなど)、ドパミンアゴニスト、スタチン、抗ウイルス活性物質、例えばアバカビル、PI3−キナーゼ阻害剤、MRP4−阻害剤、PAF−アンタゴニスト及び抗増殖剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、プログラフ))と組み合わせてもよい。1つ以上の上述の化合物を含有する組み合わせは、一緒に又は連続的に、同時投与、遂次投与又は個別投与のために使用することができる。これらの化合物は、単独で又は他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入、経皮的又は経口経路により投与することができ、一方、エアロゾル製剤は、特に吸入に適している。
消化管の局所の疾患の処置のために、本発明の一般式(I)の化合物はまた、単独で、或いは運動性又は分泌に効果を及ぼす物質と一緒に投与することができる。これらの組み合わせは、同時に又は遂次的に投与することができる。
更に本発明の化合物は、腫瘍治療において他の抗腫瘍治療薬と一緒に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、タモキシフェン)、代謝プロセスの阻害剤(例えば、5−FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体、等と組み合わせて使用することができる。これらの組み合わせは、同時に又は遂次的に投与することができる。
製剤
治療又は予防のために対応する活性を達成するために必要な用量は、通常、投与される化合物、患者、疾病又は症状の性質及び重篤度、ならびに投与の方法及び頻度に依存し、そして患者の医師が決定すべきことである。便宜上、用量は、吸引により0.01〜100mg/kg、好ましくは0.01〜10mg/kg、そして経口経路により0.01〜100mg/kg,好ましくは0.01〜10mg/kg、各場合において1日に1〜4回で投与することができる。この目的のために、本発明により調製される式(I)の化合物は、場合により他の活性物質と一緒に、1つ以上の不活性な従来の担体、保存剤及び/又は希釈剤と、例えば、グルコース、アラビノース、乳糖、ショ糖(saccharose)、マルトース、デキストラン、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖(sucrose)、微晶質セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質(例えば、硬質脂肪又はその適切な混合物)、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、界面活性物質(例えば、大豆レクチン、オレイン酸、ポリソルベート又はポリビニルピロリドン)と一緒に処方して、素錠又はコーティング錠、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、坐剤、乳剤、吸入可能な粉剤又はエアロゾルなどの従来のガレヌス製剤を生産することができる。噴射剤含有の吸入エアロゾルを生産するために、噴射剤ガス又は噴射剤ガスの混合物、例えば、n−プロパン、n−ブタン、イソブタン、ハロゲン化炭化水素(例えば、メタン、エタン[例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(TG134a)]、プロパン[例えば、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(TG227)]、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンなどのフッ素化誘導体)などが使用される。
上述の併用パートナーの用量は、便宜的には通常推奨される最低用量の1/5から通常推奨される用量の1/1である。
したがって別の態様において、本発明は、併用パートナーとして記載されている少なくとも1つの活性物質と組合せた、本発明の化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩の、酵素p38 MAPキナーゼの阻害により影響を受けうることができる疾患又は症状の治療又は予防のために適切な医薬の製造のための使用に関する。好ましくは、これは、呼吸器疾患、特に上述の疾患又は症状のうちの一つ、最も特には、COPD又は喘息を意味する。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、別の活性物質と組み合わせての使用は、同時に又は時間差で(しかしとりわけ時間的に接近して)行うことができる。2つの活性物質が同時に使用されるならば、それらは患者に一緒に与えられる;一方、2つの活性物質が時間差で投与されるならば、それらは患者に、12時間以内、しかし特に6時間以内に患者に連続的に与えられる。
したがって、本発明は更に、本発明の化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩、及び併用パートナーとして本明細書に上述の少なくとも1つの活性物質を、場合により1つ以上の不活性担体、保存剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、医薬に関する。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びこれと併用される更なる活性物質は、例えば、錠剤、カプセル剤、吸入可能粉剤又はエアロゾルなどの1つの製剤中に一緒に、或いは例えば、いわゆるキット・オブ・パーツ(kit-of-parts)として2つの同一又は異なる製剤中に別々に、存在してもよい。
実験の節
一般的合成
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、以下に、より詳細に説明される本発明の調製方法を使用して得ることができる。
一般式(I)の化合物は、スキーム1及び2に概説された方法にしたがって調製することができる;R〜R、X及びYは、本明細書中に上記及び下記と同義である意味を有し、Arは、R、R及びRで置換されているフェニル環を意味し、PGは、カルボン酸保護基(下記に提供されている保護基の説明を参照のこと)であり、PGは、フェノール保護基であり、そして、LGは、ハロゲン、C1−4−アルキルオキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、アリールオキシ、C1−4−アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ニトロ、シアノ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニルもしくはアリールスルホニルのような脱離基、又はB(OH)、BFK、B(OC1−4−アルキル)もしくはB(OCMeCMe−O)基のいずれかを意味する。2つの方略は、それぞれの官能基における同じ変換が異なる順序で含まれており;したがって、スキーム1に示されてい順序に関する個々の変換のみが記載されている。
合成方略1は、3−ヒドロキシ−安息香酸誘導体(これは、文献に記載されているか、又は当業者に容易に理解される方法で関連構造と同様にして調製することができる)から出発する。合成方略1の第一反応工程は、保護された誘導体OPGへのフェノールOH基の変換である。フェノールのOH基に対する適切な保護基、その調製及び脱保護は、本明細書中に以下に記載されており、そしてここで同様にして使用することができる;したがって、例えば、メチル、ベンジル、アリル、4−メトキシベンジル及びメチルスルホニルを保護基として使用することができる。次にアミド結合反応において、遊離酸とアミン成分、Ar−NHを反応させるために、カルボン酸官能性の保護基PGを除去する。カルボン酸の遊離は、本明細書中に以下に記載されており、同様にして実施することができる。アミド結合は、例えば、アシルフッ化物、塩化物、臭化物、シアン化物、イミダゾリド(N−アシル化)、エステル(例えば、2,2,2−トリフルオロエチルエステル、ビニルエステル、フェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、4−ニトロフェニルエステル、スクシニル−N−オキシ−エステル、トリアジニルエステルもしくはアリールトリアゾール−1−オキシエステル)、又はチオエステル(例えば、メチルスルファニルカルボニル及びフェニルスルファニルカルボニル)のようなその活性化形へのカルボン酸基の変換の後で実施する。カルボン酸と、例えば炭酸イソブチルから誘導される炭酸エステルとの、又は他の脱離基(例えば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ピロール−1−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニルオキシ、モルホリン−4−イルカルボニルオキシ、トリメチルカルバムイミドイルオキシ、N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニル、N,N’−ジシクロヘキシル−ウロニル、ジイソプロポキシ−ホスホリルオキシ、ジ−(ジメチルアミノ)ホスホリルオキシ及びジピロリジン−1−イル−ホスホリルオキシ)との混合無水物はまた、アミンとのカップリングに適したカルボン酸の活性化形である。上述の活性化アシル化合物は、好ましくは、それらの安定性に依存して、別々の反応工程において又はインサイチューで調製する。したがって例えば、酸クロリドは、場合により、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドの存在下で、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、エーテル中にて、又は無溶媒で過剰量の塩素化試薬中にて、−20〜120℃の間の温度で、カルボン酸を、塩化チオニル、オキシ塩化リンもしくは塩化オキサリルで処理することにより得ることができる、或いは、イミダゾリドは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくは1,4−ジオキサン中にて、20〜120℃の間の温度で、カルボン酸をカルボニルジイミダゾールと反応させることにより得ることができる。カルボン酸のインサイチュー活性化に適した試薬には、例えば、N,N’−ジイソプロピル−カルボジイミド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N’−エチル−カルボジイミド、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HBTU)、n−プロピルホスホン酸無水物、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾ−トリアゾール−1−イルオキシ)−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)又は(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリピロリジン−1−イル−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)が挙げられる。アミド結合反応は、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物のような溶媒中で実施する。例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール類、又は水はまた、ある場合において溶媒又は共溶媒として使用してもよい。反応は、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で、及び場合により、例えば、4−ジメチルアミノピリジン又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような添加剤の存在下で、−20〜120℃の間、しかし好ましくは0〜80℃の間の温度で実施する。
スキーム1: 化合物(I)の調製に関する合成方略1
Figure 2012501309
スキーム2: 化合物(I)の調製に関する合成方略2
Figure 2012501309
フェノールO−保護基(方法については、下記参照)の除去の後、フェノール酸素は、N−ヘテロ芳香族基の求電子試薬又は求核試薬との反応により、対応するジアリールエーテルへ変換する。求電子性N−ヘテロ芳香族基(LG=アニオン性脱離基)との反応において、反応は、遷移金属触媒の存在下で、又は無触媒で実施することができる。無触媒反応は、LGとして、フッ素、塩素、ニトロ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、C1−4−アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを保有するN−ヘテロ芳香族化合物と特に旨く実施することができる。このために、フェノールは、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、KOtBu、NaOtBu、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、KF、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、NEt又はEtNiPrのような塩基を用いて、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物のような溶媒中にて脱プロトン化し、そして−20〜180℃の間、好ましくは0〜120℃の間の温度で求電子試薬と反応させる。反応はまた、マイクロ波装置中でマイクロ波照射下で実施してもよい。N−ヘテロ芳香族基の求電子性が、フェノール成分での置換に十分でない場合、例えば、3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)、過酸化水素又はtert−ブチルヒドロペルオキシドを用いて、場合により、例えば、三酸化メチルレニウムのような遷移金属触媒の存在下で、窒素原子(これは、トルエン、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタン中の芳香族環の一部である)の酸化により、対応するN−オキシド(→ピリジン−N−オキシド、ピリミジン−N−オキシド)を形成することにより増すことができる。フェノール基の導入の後、次にN−オキシドは、例えば、酢酸中のZn又はFeを用いる、或いは、Pd/C又はRh/Cのような遷移金属の存在下で水素を用いる還元により、N−脱酸素化へテロ芳香族基に変換することができる。
触媒化反応は、好ましくは、LGとして、ヨウ素、臭素、塩素、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ又はトシルオキシを保有するアザ−ヘテロ芳香族化合物を用いて実施する。適切な触媒は、Cu、Ni、Pd又はFeの錯体、塩又は元素形態である。ホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、置換(2−フェニルフェン−1−イル)−ジ−tert−ブチルホスフィン又は(2−フェニルフェン−1−イル)−ジシクロヘキシルホスフィン)、2.2’−ビス(ジフェニルホスフィニル)−1,1’−ビナフチル、1,3−ジアリール−イミダゾールもしくはイミダゾリジンカルベン、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン、チエニル−2−カルボキシラート、亜リン酸エステル、ニトリル(例えば、アセトニトリル又はベンゾニトリル)、又はアルケン(例えば、ジベンジリデンアセトン又はアリル)を、錯体中で使用することができる。適切な塩の形態は、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸塩である。遷移金属の元素形態は、例えば、パラジウム担持炭又はパラジウムもしくはイオンのナノ粒子である。反応は、好ましくは、例えば、無触媒反応の変形について既に記述したもののうちの1つのような、好ましくは、NaOtBu、CsCO又はKPOを用いる塩基の存在下で、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はN−メチルピロリジノンのような溶媒中にて、0〜180℃の間、好ましくは20〜120℃の間で、実施する。
フェノールとN−ヘテロ芳香族基のボロン誘導体とのカップリングは、好ましくは、酸化的条件下、例えば、Cu(OCOCHのようなCu(II)塩を用いて、モレキュラーシーブ及びトリエチルアミン、ピリジン又は4−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン又はベンゼン中にて、0〜120℃で、又はマイクロ波中160℃までで、実施する。反応は、例えば、酸素又はピリジン−N−オキシドのような共酸化剤の使用により、また触媒量のCu(II)を用いて実施してもよい。
N−ヘテロ芳香族基の前駆体、R−Arhet(スキーム3を参照のこと)は、基Arhet及びRに結合している原子に依存して別に調製する。Rが、アミノ基を介してArhetに結合されている場合、プロセスは、好ましくは、結合されるべき位置に脱離基LGを保有しているArhetから出発し、これは、アミノ基を介して基Rにより求核的に置換される。この反応は、遷移金属、好ましくはパラジウム又は銅錯体により触媒されてもよいが、しかし好ましくは、特にLG=F、Cl、NO、SOC1−4−アルキル又はSO1−4−アルキルの場合、無触媒で、例えば、KOtBu、KCO、NaCO、CsCO、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、NEt又はEtNiPrのような塩基の存在下で、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−ピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物中にて、0〜180℃の間、好ましくは20〜120℃の間の温度で実施する。或いは、基Rは、遷移金属、その塩又は錯体によりArhet基に結合されてもよい;この場合のLGは、例えば、Cl、Br、I、OSOCF、OSOMe、OSOTolである。パラジウム及び銅から誘導された触媒、例えば、(2−ジメチルアミノフェニルフェン−1−イル)−ジ−tert−ブチル−ホスフィン、[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェン−1−イル]−ジシクロヘキシル−ホスフィン、2−クロロ−1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)−1.3.2−ジアザホスホリジンもしくは[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェン−1−イル]−ジ−tert−ブチル−ホスフィンと混合したPd(ジベンジリデンアセトン)、又は、2−(イソプロピルカルボニル)−シクロヘキサノンもしくはtrans−1,2−ジ−(メチルアミノ)−シクロヘキサンと混合したCuI(これらは、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン又はアセトニトリルのような溶媒中にて、0〜180℃の間、好ましくは20〜120℃の間で使用される)は、この目的のために特に適切である。
スキーム3: 基RのArhetへの結合方法
Figure 2012501309
が、Oを介してArhetに結合している場合、上記の手順(スキーム1及び2を参照のこと)を、ジアリールエーテルを調製するために使用することができる。ヒドロキシ基はまた、遷移金属による触媒又は無触媒方法において導入することができる。適切であるとして言及される反応条件は、ここで同様に使用することができる(参照; 更にO−及びN−結合の主題に関して: Angew. Chem. 2003, 115, 5558-5607及びそこに記載されている文献)。
Cを介するArhet−R結合を調製するために、Arhet−LG(ここで、LGは、Cl、Br、I、OSOCF、OSOMe又はOSOTolを意味する)の、RのC−求核試薬への遷移金属−触媒カップリングを好ましく使用する。適切な触媒は、遷移金属、好ましくはPd、Ni、Fe及びCuと、ホスフィン[例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、2.2’−ビス(ジフェニルホスフィニル)−1,1’−ビナフチル、置換(2−フェニル−フェン−1−イル)−ジシクロヘキシルホスフィン(例えば、Xphos)、置換(2−フェニル−フェン−1−イル)−ジ−tert−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィニル)−フェロセン]、亜リン酸塩、1,3−二置換イミダゾールカルベンもしくはイミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルもしくはニトリルとの錯体であってよく、例えば、パラジウム担持炭又はPdもしくはFeのナノ粒子のような遷移金属の元素形態もまた適切であり得る。活性錯体は、とりわけフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸、トリフラート又はトリフルオロ酢酸を使用して、遷移金属の塩の形態から、頻繁に、但しインサイチューで調製される。反応は、好ましくは、RによってカップリングされるべきCの、トリフルオロホウ酸、ホウ酸、又はホウ酸エステル(鈴木又は鈴木型カップリング)、亜鉛ハライド(根岸又は根岸型カップリング)、スタンナン(スティル又はスティル型カップリング)、シラン(檜山又は檜山型カップリング)、又はマグネシウムハライド(熊田又は熊田型カップリング)により実施される。求電子及び求核反応添加剤の性質に依存して、ハライド(例えば、LiCl、KF、nBuNF)、水酸化物(例えば、KOH)、KCO、CsCO、銀塩(例えば、AgO又はAgOTf)、及び銅塩(例えば、CuCl、CuI又はチオフェンカルボン酸銅(I))が有利というより、必須でさえあり得る。カップリングは、場合により、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン又はこれらの混合物中で実施されるが、求核試薬によっては、溶媒のうちのどれかは、あまり適していないか、または全く適してさえいないことがあり得る。反応は、好ましくは−10〜180℃に間で実施される。
基Arhetが、所望の位置にカルボキシ又はアシル基を保有している場合、基Rはまた、これにより合成することができる。可能な結合は、とりわけカルボン酸アミド官能基によるもので、ここで、Rは、アミノカルボニル基を介してArhetに結合しており、そしてRは、アミノメチル単位を介して結合している。カルボン酸アミドの合成は、本明細書の先に記載されており、ここで同様にして使用することができる。アミノメチル単位を介する結合は、好ましくは、アシル化Arhetの第一級又は第二級アミンでの還元的アミノ化により生成される。このために、反応物は、例えば、NaBH(OCOCH、NaHB(CN)又はNaBHのような還元剤の存在下で、及び場合により、例えば、酢酸又はZnClのようなルイス酸の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−ピロリジノン、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタン中にて、−10〜100℃で反応させる。或いは、このアミノメチル結合はまた、上述のカルボン酸アミド官能基の還元により得ることができる。この目的のための適切な還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はボランが挙げられ、これらは、好ましくは、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エーテル、トルエン又はジクロロメタン中にて、−50〜100℃で使用される。
一般式(I)の化合物又は近縁種である化合物から出発する幾つかの変換は、これより一般式(I)の更なる構造を得ることができる方法により説明される。
アミノ又はアルキルアミノ基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、アシル化又はスルホニル化により、対応するアシルアミノ又はスルホニルアミノ化合物へ変換することができる。
ヒドロキシ基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、アシル化又はスルホニル化により、対応する対応するアシルオキシ又はスルホニルオキシ化合物へ変換することができる。
ヒドロキシ基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、アルキル化により対応するアルキルエーテルに変換することができる。
アミノ基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、イソシアナート又は塩化カルバモイルとの反応により対応するウレア誘導体に変換することができる。
ニトロ基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、還元により対応するアミノ化合物に変換することができる。
1−4−アルキルオキシカルボニル基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、開裂されて対応するカルボン酸を形成することができる。
カルボキシ基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、エステル化により変換されて対応するカルボン酸エステルを形成することができる。
カルボキシ又はエステル基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、変換されて対応するカルボン酸アミドを形成することができる。
カルボキシ基又はその活性化形態(例えば、無水物、カルボン酸クロリド)を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、C分解反応により対応するアミノ、ウレア又はウレタン誘導体に変換することができる。
芳香族/ヘテロ芳香族アミノ基を含有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、アミノ基をジアゾ基に転換し、続いてジアゾ基を、塩化物、フッ化物、臭化物、シアン化物、水酸化物、アジド、スルフィド又はチオール源と反応させることにより、対応する芳香族/ヘテロ芳香族の塩化物、フッ化物、臭化物、シアン化物、水酸化物、アジド、スルフィド又はチオールに変換することができる。
アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノフラグメントを含有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、アルキル求電子試薬でのアルキル化により、又はアルデヒドもしくはケトンでの還元的アルキル化により、対応するアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はトリアルキルアミノ誘導体に変換することができる。
芳香族/ヘテロ芳香族のCl、Br、I、FCOSO、MeOSO又はTolOSO基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、アリール、アルケニル、アルキニル又はアルキル基による上述の基の遷移金属介在置換により、対応する誘導体へ変換することができる。
芳香族/ヘテロ芳香族のCl、Br、I、FCOSO、MeOSO又はTolOSO基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、アルキルオキシカルボニルによる上述の基の遷移金属介在置換により、対応するカルボン酸エステルに変換することができる。
アルケニル基を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、ジヒドロキシル化により、1,2−ジヒドロキシエチル単位を保有する一般式(I)の化合物に変換することができる。
1,2−ジヒドロキシエチルフラグメントを含有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、グリコール開裂により、対応する短鎖アルデヒドに変換することができる。
カルボン酸エステル官能性を保有する一般構造(I)の化合物が得られれば、これは、還元により対応するアルデヒドに変換することができる。
続くアシル化又はスルホニル化は、場合により、CHCl、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンより選択される溶媒又は溶媒の混合物中にて、対応するアシル又はスルホニル求電子試薬を用い、場合により、第三級アミン、無機塩基及び/又は脱水試薬の存在下で実施する。一般的に使用される試薬は、例えば、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、PCl、P、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィンとCCl又はそれらの組み合わせであり、これらは、場合により、4−ジメチルアミノピリジン及び/又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、0〜150℃の間、好ましくは0〜80℃の間で使用される。
続くエステル化は、対応するアルコールを用いて、場合により、CHCl、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンより選択される溶媒又は溶媒の混合物中にて、或いは、特に好ましくはアルコールそのものの中で、例えば、塩酸もしくは硫酸のような酸、又は脱水試薬を用いて実施する。クロロギ酸イソブチル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、塩化チオニル、p−トルエンスルホン酸、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、PCl、P、トリフェニルホスフィン/CCl又はそれらの組み合わせは、場合により、4−ジメチルアミノピリジン及び/又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、頻繁に使用される試薬である。反応は、−20〜100℃、好ましくは0〜80℃で実施される。
エステル化はまた、例えば、MeI、MeSO、BnBr又は臭化アリルのようなアルキル求電子試薬を用いて、例えば、CsOH、CsCO、KCO、NaOH、NEtのような塩基の存在下で実施することできる。
続くアルキル化/エーテル化は、場合により、例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン中にて、例えば、MeI、MeBr、EtBr、MeSO、BnClのような対応するハライド又はスルホン酸エステルのアルキル化剤を用いて、場合により、第三級有機塩基又は無機塩基の存在下で、0〜150℃の間、好ましくは0〜100℃の間の温度で実施する。
続くアミンからのウレアの形成は、例えば、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エーテル、1,2−ジメトキシエタン又はジオキサンより選択される溶媒又は溶媒の混合物中にて、イソシアナート又は塩化カルバモイルを用いて、場合により、例えば、NEtもしくはEtNiPrのような第三級有機塩基、又は例えば、KCOもしくはCaOのような無機塩基存在下で、0〜180℃で、好ましくは5〜120℃で実施することができる。ピリジン又は4−ジメチルアミノピリジンのような添加剤の使用は、有利であり得る。
続くニトロ基の還元は、例えば、パラジウム担持炭、PtO又はラネーニッケルのような遷移金属触媒の存在下で水素を用いて、或いは、酢酸のような酸の存在下で、例えば、鉄もしくは亜鉛を用いて実施する。
遊離カルボン酸を形成するために、続くC1−4−アルキルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、水性もしくはアルコール性溶媒又は溶媒の混合物中にて、HCl、硫酸、LiOH、NaOH又はKOHを用いて、酸性又は塩基性加水分解により達成する。
続く、例えば、カルボン酸又は活性化カルボン酸基などのカルボキシ基の窒素基との置換は、例えば、対応するアシルアジドを介する分解反応(例えば、クルチウス分解、ホフマン分解)により実施する。アシルアジドは、例えば、NEt、iPrNEt、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、KCO又はCsCOのような塩基の存在下で、例えば、シクロヘキサン、tert−ブタノール、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中にて、例えば、カルボン酸と(PhO)P(O)Nを反応させることにより得る。例えば、塩化アシル、例えば、ウレタン、炭酸エステル又はリン酸エステルとの混合無水物、アリールエステル(ペンタフルオロフェニル又は4−ニトロフェニルエステルのような)、アルキル−又はアリールチオエステルのような活性化カルボン酸官能基から出発して、アシルアジドは、場合により、例えば、BuNBrのような添加剤の存在下で、好ましくはトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物中にて、例えば、NaN又はMeSiNのようなアジド求核試薬との反応の後で、得ることができる;アジド源によっては、前述の組み合わせの幾つかは、不適切である。アシルアジドを、転位させて−好ましくは60〜140℃へのおそらくは温度の上昇の結果に過ぎない−イソシアナート(これは不活性溶媒中の場合、単離することができる)を形成する。遊離アミンは水の添加により、対応するウレタンはアルコールの添加により、そして対応するウレアはアミンの添加の後から、得ることができる。
続く、反応カルボン酸官能基の対応するカルボン酸アミドへの変換は、好ましくは、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合物のような溶媒中にて、又はアミンそれ自体の中で、場合により、第三級有機アミン塩基又は無機塩基の存在下で、及び場合により、添加剤として4−ジメチルアミノピリジンを用いて、0〜180℃の間、好ましくは0〜80℃の間の温度で、対応するアミンとの反応により達成する。
続く芳香族/ヘテロ芳香族アミノ基の変換は、例えば、硝酸、ニトロソニウム源又はその同等物(例えば、NaNO/HCl、NOBF、亜硝酸tert−ブチル又は亜硝酸イソアミル)を用いるアミノ基のジアゾ化により達成する。ジアゾ化は、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン又はそれらの混合物中にて、−10〜100℃で実施する(アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251及びそこに記載の文献に記載されている)。続く、CuCN、CuCl又はCuBrによるジアゾ基のシアノ基、塩素又は臭素原子への置換はサンドマイヤー反応として文献で公知である(March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びその中で引用されている文献を参照のこと)。反応は、好ましくは上述の溶媒又は混合物のうちの1種中にて、−10〜120℃の間で実施される。ジアゾ基のフッ素への置換は、ジアゾ化合物をアルカリ金属テトラフルオロボラート又はテトラフルオロホウ酸と20〜160℃で反応させることにより実施することができる;この反応はシーマン反応として公知である。ヨウ素は、好ましくは、水又は溶媒の水性混合物中にて、0〜120℃で、ジアゾ化合物を、例えば、NaIなどのヨウ化物で処理することにより導入することができる。ジアゾ−ヒドロキシ置換は、水の存在下で0〜180℃での反応により達成することができる。この反応は通常、任意の更なる添加剤無しで行われるが、しかし酸化銅又は強酸の添加は有利であり得る。メルカプト又はアルキルスルファニル基は、ジアゾ化合物をアルカリ金属ジスルフィド又はジアルキル硫化物と0〜120℃の温度で反応させることにより導入することができる;導入すべき硫黄の種類に依存して、不活性又は水性溶媒系がより適切であろう(例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857 及びその中で引用されている参照文献を参照のこと)。
続くアミンの還元的アルキル化は、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドのような対応するカルボニル化合物、ならびに例えば、NaBH、LiBH、NaHB(OCOCH、NaHB(CN)のような水素化金属錯体を用いて、好ましくはpH6〜7で、或いは、1〜5barで水素を用いて、例えばPd/Cの遷移金属の存在下で実施する。メチル化はまた、還元剤としてギ酸を用いて、60〜120℃の間で実施してもよい。
続く、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル又はアルキル基への芳香族/ヘテロ芳香族塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又は芳香族/ヘテロ芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシもしくはトシルオキシ基の置換は、好ましくは、例えば、Pd、Ni、Rh、Cu及びFeから誘導されるような遷移金属触媒によって介在される。適切な触媒又はその前駆体は、遷移金属と、例えば、ホスフィン類[例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、置換(2−フェニル−フェン−1−イル)−ジシクロヘキシルホスフィン、トリフリルホスフィン、置換(2−フェニル−フェン−1−イル)−ジ−tert−ブチルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]、1,3−二置換イミダゾールカルベン、1,3−二置換イミダゾリジンカルベン、亜リン酸塩、ジベンジリデンアセトン、アリル又はニトリルとの錯体、例えば、Pd/C又はPdもしくはFeナノ粒子のような遷移金属の元素形態、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、もしくはトリフルオロ酢酸、もしくはそれらの混合物のような塩であってよい。置換は、導入すべきアリール、アルケニル又はアルキル基の、対応するアルカリ金属トリフルオロホウ酸、ホウ酸またはエステル(鈴木又は鈴木型反応)、亜鉛ハライド(根岸又は根岸型反応)、スタンナン(スティル又はスティル型反応)、シラン(檜山又は檜山型反応)、マグネシウムハライド(熊田又は熊田型反応反応)を用いて実施される。末端アルキンの置換は、好ましくは、同じもの又は対応する亜鉛アセチリドを用いて実施される。反応の工程及び反応物の性質に依存して、例えばLiCl、KF、nBuNFのようなハライド、例えばKOH、KCO、CsCO、KPOのような水酸化物、例えばAgO又はAgOSOCFのような銀塩、例えばCuCl又は銅(I)チオフェンカルボキシラートのような銅塩などの添加剤が有利である、又は必須でさえある。CuIは、末端アルキンとのカップリングにおいて好ましい添加剤である(薗頭反応)。反応は、好ましくは、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン又はこれらの混合物中にて実施し、溶媒の正しい選択は求核試薬に依存しているので、幾つかはそれらの全てにおいて反応させることはできない。反応は、好ましくは−10〜180℃で実施される。
続く、アルキルオキシカルボニル基への、芳香族/ヘテロ芳香族塩素、臭素、ヨウ素原子又は芳香族/ヘテロ芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシもしくはトシルオキシ基の置換は、CO雰囲気下で、対応するアルコール及び遷移金属触媒の存在下で、当該化合物を反応させることにより達成する。適切な触媒系は、例えば、PPhと組み合わせたPd(OCOCH、PhP(CHPPhと組み合わせたPd(OCOCH、PdCl[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]、(BINAP)PdCl、Pd(PtBu、PdCl(PhCN)/PhP(CHPPh、Pd(OCOCH/PhP(CHPPhであり、これらは、好ましくは、例えばKOCOCH、NaOCOCH、NEt、KCO、NaHCOのような塩基の存在下で、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、トルエン、1,4−ジオキサン又はアルコールそのもののような溶媒中にて使用される。CO圧は、好ましくは、1〜5barで20〜160℃の間の温度である。
続くアルケニル基のジヒドロキシル化は、酸化剤としてOsO又はKMnOを用いて実施することができる。好ましくは、OsO及びKOsOは、例えば、触媒量のKFe(CN)、N−メチルモルホリン−N−オキシド、NaOCl又はNaClOのような共酸化剤と組み合わせて使用する。適切な溶媒又は溶媒の成分には、例えば、水、クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ピリジン、アセトニトリル、トルエン及びtert−ブタノールが挙げられる。均一なキラル形態においてエナンチオ選択的ジヒドロキシル化も可能にする(シャープレス(Sharpless)ジヒドロキシル化、及びAD−mix−α、AD−mix−βを参照のこと)、MeSONH、KClのような添加剤、例えばKCO、ジアザビシクロオクタン(DABCO)のような塩基、又は、例えば1,4−ビス(ジヒドロキニジル)−フタラジンのようなリガンドは、有利である、又は必須でさえある。ジヒドロキシル化は、−50〜60℃の間で実施してよく、しかし好ましくは−10〜40℃の間で実施される。
代替的に、この変換はまた、例えば、3−クロロペルオキシ安息香酸、ジメチルジオキシランもしくはH又は遷移金属触媒と組み合わせたtBuOHを用いる、二重結合のエポキシ化、そして続く、例えば、水、LiOH、NaOH、KOH又はNaOOHのようなヒドロキシル求核試薬でのオキシランの開裂、続くO−O−結合の還元により実施することができる。
続く1,2−ジヒドロキシエチルフラグメントのグリコール開裂は、酸化剤としてPb(OCOCH又はNaIOもしくはHIOのいずれかを用いて実施する。Pb(OCOCHは、主に非プロトン性溶媒、好ましくはベンゼン又はジクロロメタン中で、−10〜80℃の間の温度で使用する。一方、NaIOは、好ましくは水性溶媒、又は例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、アセトニトリルのような有機溶媒と水との混合物中にて、−10〜80℃で使用する;シリカゲルと組み合わせた又はシリカゲルに塗付したNaIOもまた、上述の有機溶媒のうちの1種中にて無水的に反応を実施することを可能にする。
続く、対応するアルデヒドを形成するためのカルボン酸エステルの1−ステップ還元は、好ましくはジクロロメタン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中にて、−80〜20℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAl−H)で実施する。代替的には、この変換を達成するために、例えば、DIBAl−H、LiAlH又はLiBHを用いてアルコールへエステルを還元すること、そして続いてアルデヒドを形成するために、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン、ピリジン−SO又はクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)を用いてアルコールを酸化させることを含む、2−ステップ変形が可能である。
本明細書に前記の反応において、カルボキシ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノもしくはアルキルアミノ基又は末端アルキンのような存在する任意の反応基は、反応の間、反応後に再び開裂される従来の保護基により保護することができる(例えば:Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004 及びその中で引用されている参照文献を参照のこと)。
例えば,カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.ブチル、アリル又はベンジル基であり得る。
例えば,ケトン又はアルデヒドのカルボニル基の保護基は、例えば、メタノール、グリコール又はプロパン−1,3−ジオールから誘導された、ケタール又はアセタールであり得る。
例えば、脂肪族ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、アリル、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−トリメチルシリルエトキシメチル又はテトラヒドロピラニル基である。
脂肪族ヒドロキシ基について既に記述のものの他に、フェノールOH基の適切な保護基は、メチルスルホニル、トシル及びトリフルオロメチルスルホニルであり得る。
アミノ又はアルキルアミノ基の適切な保護基には、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル又は2,4−ジメトキシベンジル基が挙げられるが、更にフタリル又はテトラクロロフタリルはまた、NH基に適切である。
例えば、末端アルキニル基の適切な保護基には、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル又は2−ヒドロキシプロパ−2−イル基が挙げらる。
使用する任意のアシル保護基は、例えば、水性溶媒中(例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中)にて、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で、或いは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、0〜140℃の間、好ましくは、10〜100℃の間の温度で、加水分解的に開裂する。アルキルエステルトリフルオロアセチル基を開裂する別の適切な方法は、ヨードトリメチルシランと反応させ、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン又はアセトニトリルのような不活性溶媒中にそのまま入れる、或いはは、インサイチューで調製する。
使用される任意のアセタール又はケタール保護基は、好ましくは、例えば、水性溶媒中(例えば、水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水中、又は1,4−ジオキサン/水)にて、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で、0〜120℃の間の温度で、好ましくは10〜100℃の間の温度で開裂する。
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物、又はメタノールもしくはエタノールのような低級アルコール中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で開裂される。水性又はアルコール性溶媒中において、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸もまた適切である。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような有機溶媒中の開裂について、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム又はHFのようなフッ化物試薬の使用も適切である。強酸の使用に加えて、強酸は、例えば、tert−ブチルジメチルシリル及びトリイソプロピルシリルのようなより大きなシリル基を開裂するための別の適切な方法である。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には、パラジウム担持炭、水酸化パラジウム又は酸化白金のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中にて、場合により、塩酸のような酸の添加をし、0〜100℃の間、しかし好ましくは20〜60℃の間の温度で、1〜7bar、好ましくは3〜5barの水素圧下で、水素化分解的に、例えば水素を用いて開裂される。例えば、アニソール、チオアニソール又はペンタメチルベンゼンのような捕捉的試薬の存在下でのヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素、又は三フッ化ホウ素もまた、その置換誘導体も含むベンジルエーテルを開裂するために使用することができる。例えば、4−メトキシベンジルのような電子が豊富なベンジルベンジル基の開裂はまた、好ましくはアルコール性又は水性溶液中にて、10〜120℃の間で、例えば、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)又は硝酸セリウムアンモニウム(CAN)により酸化的に実施することができる。2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中にて、例えば、アニソールのような捕捉的試薬の存在下で、開裂させる。
tert.ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより、場合により、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテルのような溶媒を使用することにより、開裂される。
第3級アミンのメチル基は、クロロギ酸1−クロロエチルでの処理により開裂することができる。HBr又はBBrは、メチルエーテルの開裂に特に適している。
更に、本明細書に前述のように、得られた一般式(I)の化合物は、そのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。しがって、例えば、cis/trans混合物は、そのcis及びtrans異性体に分割することができ、そして少なくとも1個の光学的に活性な炭素原子を有する化合物は、そのエナンチオマーに分離することができる。
したがって、例えば、得られたcis/trans混合物は、クロマトグラフィーによりそのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ体として発生する得られた一般式(I)の化合物は、それ自体公知の方法(Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)により、その光学対掌体に分離することができ、そして少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式(I)の化合物は、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別再結晶を用い、これらの物理化学的差異に基づいてそのジアステレオマーに分割することができ、そしてこれらの化合物がラセミ形で得られるならば、これらは上述のように次にエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより、又は光学活性溶媒からの再結晶化により、又は光学活性物質と反応させることにより分離され、これにより、ラセミ化合物との塩もしくは誘導体(例えば、エステル又はアミドのような)、特にその酸及び活性化誘導体又はアルコールを形成し、そしてこのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、その溶解度の差違に基づいて分離し、一方、遊離対掌体は、適切な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出させることができる。常用される光学活性酸は、例えば、D−及びL−型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−o−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンフルスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(−)−メントールであってよく、そしてアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)−又は(−)−メンチルオキシカルボニルであってよい。
更に、式(I)の化合物は、その塩に、特に無機又は有機酸との、特に薬学的使用のために生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に使用できる酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が挙げられる。
出発物質として使用される一般(II)及び(III)の化合物は、幾つかの場合、文献から公知であるか、又は文献から公知の方法により及び実施例に記載されている方法と同様にして、場合により保護基の更なる導入を伴って調製することができる。
実施例
下記実施例は、本発明を限定することなくより詳細に説明することを意図している。
以下に記載の化合物は、質量分析計でのイオン化の後の質量特性、TLCプレートのRf値及び/又は分析的HPLCの間の保持時間を使用して特徴付けた。
使用するHPLC方法:
方法1: カラム:Merck Cromolith Speed ROD、RP18e、50×4.6mm;1.5ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%ギ酸)、溶離剤B:アセトニトリル(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
4.50 90
5.00 90
5.50 10
方法2: カラム:Agilent Zorbax Bonus RP、50×2.1mm、3.5μm;1.2ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%ギ酸)、溶離剤B:アセトニトリル(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
4.50 99
5.00 99
5.50 10
方法3: カラム:Waters Xbridge C18、30×4.6mm、2.5μm;1.6ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%アンモニア)、溶離剤B:メタノール
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
0.15 10
4.00 100
4.40 100
4.55 10
5.00 10
出発化合物の調製例
実施例I
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド7.10gを、メタノール70mlとテトラヒドロフラン40mlの混合物中にて、パラジウム担持活性炭(10%Pd)800mgの存在下、周囲温度及び50psi水素分圧にて水素化した。次に触媒を吸引濾過し、濾液をロータリエバポレーターを使用して蒸発させた。白色の固体が残存し、これを更なる精製をせずに反応させた。
収量:5.90g(理論値の100%)
質量スペクトル(ESI):m/z=407[M+H]
下記化合物を実施例Iと同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−クロロ−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.40(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=427/429(Cl)[M+H]
(2) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.51(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=461[M+H]
(3) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.20(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=423[M+H]
(4) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.45(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=411[M+H]
(5) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.42(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=441/443(Cl)[M+H]
(6) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.40(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=425[M+H]
(7) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=407[M+H]
(8) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.55(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
実施例II
3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウムへキサフルオロホスファート10.59g、ジイソプロピルエチルアミン9.54ml及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール1.26gを、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の3−ベンジルオキシ−4−メチル−安息香酸4.50gにアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で15分間撹拌した後、N−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド−塩酸塩5.74gを加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、1N 塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物をメタノールと一緒に撹拌し、得られた白色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:7.10g(理論値の77%)
質量スペクトル(ESI):m/z=497[M+H]
下記化合物を実施例IIと同様にして得た:
(1) 3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.68(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=517/519(Cl)[M+H]
(2) 3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.70(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=551[M+H]
(3) 3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=501[M+H]
(4) 4−{4−[2−ブロモ−5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル−アミノカルボニル)−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.40(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=733/735 (Br)[M+H]
(5) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−エチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.40(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=683[M+H]
(6) 3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=497[M+H]
(7) 3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.77(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=482[M+H]
(8) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルファニルメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=4.00分
質量スペクトル(ESI):m/z=648[M+H]
(9) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルホニルメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=3.37分
質量スペクトル(ESI):m/z=680[M+H]
(10) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルフィニルメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=3.18分
質量スペクトル(ESI):m/z=664[M+H]
(11) 4−{4−[5−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
質量スペクトル(ESI):m/z=603[M+H]
(12) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=3.60分
質量スペクトル(ESI):m/z=709[M+H]
(13) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、カップリング試薬として2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラートで実施した)
HPLC(方法1):保持時間=3.54分
質量スペクトル(ESI):m/z=695[M+H]
実施例III
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
2,4−ジクロロピリミジン567mg及び炭酸カリウム663mgを、アセトニトリル15ml及びN,N−ジメチルホルムアミド3ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド1.50gに加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に別の2,4−ジクロロピリミジン57mgを加え、混合物を周囲温度で更に1時間撹拌した。処理のために反応混合物を水で希釈し、形成された白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥器中で乾燥させた。
収量:1.69g(理論値の88%)
値:0.30(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=519/521(Cl)[M+H]
下記化合物を実施例IIIと同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、カリウム−tert−ブトキシドの存在下で50℃にて行った)
値:0.66(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
質量スペクトル(ESI):m/z=519/521(Cl)[M+H]
(2) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にて、カリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
値:0.44(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=573/575(Cl)[M+H]
(3) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−クロロ−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
値:0.34(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=539/541/541(2Cl)[M+H]
(4) 3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−安息香酸メチル
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシド存在下で行った)
値:0.87(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=279/281(Cl)[M+H]
(5) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
値:0.15(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=535/537(Cl)[M+H]
(6) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−クロロ−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
値:0.41(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=523/525(Cl)[M+H]
(7) 4−ブロモ−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−安息香酸メチル
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
値:0.45(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=7:3)
質量スペクトル(ESI):m/z=343/345/347(Cl+Br)[M+H]
(8) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−5−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
値:0.30(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=553/555/557(2Cl)[M+H]
(9) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−5−(2−フルオロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
値:0.28(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)質量スペクトル(ESI):m/z=537/539(Cl)[M+H]
(10) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下で行った)
値:0.30(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=519/521(Cl)[M+H]
(11) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にて、炭酸カリウムの存在下で、2−クロロ−4−フルオロピリジンと60℃で行った)
値:0.30(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=98:2)
質量スペクトル(ESI):m/z=538/540/540(2Cl)[M+H]
(12) 6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチル
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にて、炭酸セシウムの存在下で、6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルと45℃で行った)
値:0.43(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=563/565(Cl)[M+H]
(13) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下、周囲温度で行った)
値:0.35(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=539/541/543(2Cl)[M+H]
(14) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下、周囲温度で行った)
値:0.47(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=504/506(Cl)[M+H]
(15) 3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−安息香酸メチル
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてカリウム−tert−ブトキシドの存在下、周囲温度で行った)
HPLC(方法1):保持時間=4.05分
質量スペクトル(ESI):m/z=278/280(Cl)[M+H]
実施例IV
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル188mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン247μLを、1,4−ジオキサン中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド350mgの溶液に加えた。反応混合物を70℃で4時間撹拌し、次に周囲温度に一晩放冷した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、3M 炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/シクロヘキサン(40:60→100:0)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量:433mg(理論値の96%)
値:0.80(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=669[M+H]
下記化合物を実施例IVと同様にして得た:
(1) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.41(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
質量スペクトル(ESI):m/z=669[M+H]
(2) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−トリフルオロメチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.40(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=723[M+H]
(3) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.38(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=689/691(Cl)[M+H]
(4) 4−[4−(5−メトキシカルボニル−2−メチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフラン中にてトリエチルアミンの存在下、周囲温度で行った)
値:0.81(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=429[M+H]
(5) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタノイルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メトキシ−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、還流温度で行った)
値:0.58(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=685[M+H]
(6) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−フルオロ−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフラン中にてトリエチルアミンの存在下、50℃で行った)
値:0.48(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=673[M+H]
(7) 4−[4−(2−ブロモ−5−メトキシカルボニル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、80℃で行った)
値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=98:2)
質量スペクトル(ESI):m/z=493/495(Br)[M+H]
(8) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−3−クロロ−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、アセトニトリル中にて、トリエチルアミンの存在下、80℃で行った)
値:0.48(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=703/705(Cl)[M+H]
(9) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−3−フルオロ−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、80℃で行った)
値:0.40(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=687[M+H]
(10) 4−({4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−N−メチル−アミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にて50℃で行った)
質量スペクトル(ESI):m/z=697[M+H]
(11) 4−({4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−アミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてトリエチルアミンの存在下、50℃で行った)
値:0.38(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=683[M+H]
(12) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にて50℃で行った)
質量スペクトル(ESI):m/z=683[M+H]
(13) 3−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、50℃で行った)
値:0.58(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/NHOH=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=669[M+H]
(14) 3−({4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−メチル−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、50℃で行った)
値:0.75(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/NHOH=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=683[M+H]
(15) 4−({6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、40℃で行った)
質量スペクトル(ESI):m/z=697[M+H]
(16) 3−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にてエチルジイソプロピルアミンの存在下、40℃で行った)
HPLC(方法1):保持時間=4.16分
質量スペクトル(ESI):m/z=669[M+H]
(17) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、アセトニトリル中にてトリエチルアミンの存在下、70℃で行った)
値:0.45(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=703/705(Cl)[M+H]
(18) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、アセトニトリル中にて、トリエチルアミンの存在下、90℃で行った)
値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=703/705(Cl)[M+H]
実施例V
6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸−メチルアミド
Figure 2012501309

テトラヒドロフラン中の2M メチルアミド溶液0.5ml及び1N 水酸化ナトリウム溶液1mlを、氷/アセトン浴で冷却しながら、ジクロロメタン5ml中の6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸クロリド177mgにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、撹拌しながら、周囲温度に一晩加熱し、次に幾分かの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を0.1N 塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。
収量:110mg(理論値の64%)
値:0.52(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
下記化合物を、実施例Vと同様にして得た:
(1) 4−(6−クロロ−ピリミジン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.68(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
実施例VI
4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

カリウム−tert−ブトキシド75mgを、周囲温度でアルゴン雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド3ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド225mgに加えた。10分後、4−(6−クロロ−ピリミジン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル210mgを加え、反応混合物を周囲温度で6日間撹拌した。処理のため、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(50:50→20:80)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量:292mg(理論値の76%)
値:0.20(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
質量スペクトル(ESI):m/z=695[M−H]
下記化合物を実施例VIと同様にして得た:
(1) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.45(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
質量スペクトル(ESI):m/z=715/717(Cl)[M−H]
(2) 4−[4−(2−エチル−5−メトキシカルボニル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中で行った)
値:0.45(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=7:3)
質量スペクトル(ESI):m/z=443[M+H]
実施例VII
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
−65℃でアルゴン雰囲気下、ジイソブチル−水素化アルミニウム(テトラヒドロフラン中1M )7.40mlを、テトラヒドロフラン15ml中の6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−アミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチル1.00gに滴下すると、すぐに温度が−50℃に上昇した。2時間の撹拌後、別のイソブチル−水素化アルミニウム(テトラヒドロフラン中1M)7.40mlを−50℃で加えた。反応混合物を、冷却浴中で撹拌しながら、周囲温度に一晩加熱し、次に1M 酒石酸カリウムナトリウム水溶液8mlで中和し、酢酸エチル及びジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を更なる精製をせずに更に反応させた。
収量:640mg(理論値の68%)
質量スペクトル(ESI):m/z=511[M−H]
下記化合物を実施例VIIと同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=511[M−H]
(2) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ホルミル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.63(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=512[M+H]
(3) 4−[3−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−5−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−カルボン酸
Figure 2012501309

(所望のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアミドの代わりに、上記を得た)
質量スペクトル(ESI):m/z=529[M+H]
(4) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.33(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
(5) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ホルミル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=532/534(Cl)[M+H]
(6) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.43(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
実施例VIII
6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチル
Figure 2012501309
N,N−ジメチルホルムアミド30mlを、アセトニトリル5mlとメタノール50mlの混合物中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド2.05gに、アルゴン雰囲気下加えた。次にトリエチルアミン0.81ml及びジクロロ−[1,1−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]−パラジウム(II)−ジクロロメタン錯体242mgを加えた。混合物を、圧力容器中(5bar)で一酸化炭素と混ぜ合わせ、70℃におよそ15時間加熱した。周囲温度に冷ました後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。フラスコの残留物をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量:2.15g(理論値の100%)
値:0.61(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=543[M+H]
下記化合物を実施例VIIIと同様にして得た:
(1) 4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−カルボン酸メチル
Figure 2012501309

値:0.18(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:7)
質量スペクトル(ESI):m/z=543[M+H]
(2) 4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ− フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチル
Figure 2012501309

値:0.75(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=542[M+H]
(3) 4−[3−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−5−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−カルボン酸メチル
Figure 2012501309

値:0.40(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=543[M+H]
(4) 4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチル
Figure 2012501309

値:0.50(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=562/564(Cl)[M+H]
(5) 4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−2−カルボン酸メチル
Figure 2012501309

値:0.50(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=563/565(Cl)[M+H]
実施例IX
3−ベンジルオキシ−4−クロロ−安息香酸
Figure 2012501309
ベンジルブロミド2.67mlを、N,N−ジメチルホルムアミド10ml中の3−ヒドロキシ−4−クロロ−安息香酸1.73g及び炭酸カリウム3.04gに滴下し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、メタノール5mlに取り、10M 水酸化カリウム水溶液3mlと混ぜ合わせ、50℃で4時間撹拌した。赤色を帯びた溶液を水で希釈し3N 塩酸水溶液で酸性化した。形成された沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量:2.50g(理論値の95%)
質量スペクトル(ESI):m/z=261/263(Cl)[M−H]
値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
下記化合物を実施例IXと同様にして得た:
(1) 3−ベンジルオキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸
Figure 2012501309

値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=295[M−H]
(2) 3−ベンジルオキシ−5−クロロ−4−メチル−安息香酸
Figure 2012501309

値:0.75(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=275/277(Cl)[M−H]
(3) 3−ベンジルオキシ−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸
Figure 2012501309

値:0.75(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=259[M−H]
(4) 3−ベンジルオキシ−4−メチル−安息香酸
Figure 2012501309

HPLC(方法2):保持時間=3.41分
質量スペクトル(ESI):m/z=241[M−H]
実施例X
4−[4−(5−カルボキシ−2−メチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
1N 水酸化ナトリウム溶液6.77mlを、テトラヒドロフラン15ml中の4−[4−(5−メトキシカルボニル−2−メチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル1.45gに加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応が完了するまで、それを50℃に更に3時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、幾分かの水と混合し、1N 塩酸で酸性化した。形成された沈殿物を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:1.26g(理論値の90%)
値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=415[M+H]
下記化合物を実施例Xと同様にして得た:
(1) 4−[4−(2−ブロモ−5−カルボキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(エステル開裂は、テトラヒドロフラン/メタノールの混合物中にて水酸化リチウムで実施した。)
値:0.13(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=98:2)
質量スペクトル(ESI):m/z=479/481(Br)[M+H]
(2) 4−[4−(5−カルボキシ−2−エチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(エステル開裂は、テトラヒドロフラン/メタノールの混合物中にて水酸化リチウムで実施した)
値:0.58(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=429[M+H]
(3) 4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−安息香酸
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=343[M+H]
(4) 4−[4−(5−カルボキシ−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフランの代わりにエタノールを使用して実施した)
HPLC(方法1):保持時間=2.70分
質量スペクトル(ESI):m/z=427[M+H]
(5) 3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−安息香酸
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフランの代わりにエタノールを使用して実施した)
実施例XI
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル262mg、酢酸89μL及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム89mgを、ClCHCHCl 8ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド180mgに加え、反応混合物を周囲温度で3.5時間撹拌した。処理のために、反応混合物を幾分かのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と一緒に撹拌した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、ジクロロメタン/メタノール(98:2→96:4)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。樹脂様生成物を少量のジエチルエーテルと一緒に撹拌し、それが完全に結晶化するまで、放置した。次に固体を吸引濾過し、乾燥させた。
収量:112mg(理論値の58%)
値:0.53(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=681[M−H]
下記化合物を実施例XIと同様にして得た:
(1) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.84(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=683[M+H]
(2) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.72(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=682[M+H]
(3) 4−{4−[3−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−5−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.65(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=90:10)
質量スペクトル(ESI):m/z=683[M+H]
(4) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=703/705(Cl)[M+H]
(5) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
値:0.45(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=702/704(Cl)[M+H]
(6) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.39(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=701/703(Cl)[M−H]
(7) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=717/719(Cl)[M+H]
(8) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.30(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=716/718(Cl)[M+H]
(9) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.6(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=90:10)
質量スペクトル(ESI):m/z=696[M+H]
(10) (5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンジル)−ジメチル−アミン
Figure 2012501309

(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒドとジメチルアミンを、互いに反応させた)
値:0.69(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=267[M+H]
(11) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−ホルミル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとピロリジンを、互いに反応させた)
質量スペクトル(ESI):m/z=671[M+H]
(12) (5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンジル)−シクロプロピル−アミン
Figure 2012501309

(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド及びシクロプロピルアミンを使用した)
質量スペクトル(ESI):m/z=279[M+H]
実施例XII
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
水素化ナトリウム(鉱油中60%)545mgを、N,N−ジメチルホルムアミド15ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド2.77gに、氷浴で冷却しながら、アルゴン雰囲気下で加え、更なる水素の発生が検出できなくなるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。次に2−クロロ−4−ヨードピリジン1.63gを加え、反応混合物を110℃一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、ロータリエバポレーターを使用して溶媒を留去した。フラスコの残留物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル(80:20→30:70)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量:1.77g(理論値の50%)
値:0.30(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=518/520(Cl)[M+H]
実施例XIII
3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2012501309
トリエチルアミン0.86mlを、アセトニトリル7ml中のN−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド−塩酸塩526mgに加えた。次にアセトニトリル3ml中の塩化3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−ベンゾイルの溶液をバッチ式に加え、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌すると、すぐに明色の沈殿物が形成された。明色の懸濁液を部分的に蒸発させ、残留物を水と混合し、酸性化した。沈殿物を吸引濾過し、水及び少量のメタノールで洗浄し、乾燥させた。
収量:679mg(理論値の86%)
値:0.35(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=513[M+H]
下記化合物を実施例XIIIと同様にして得た:
(1) 3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−5−クロロ−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.67(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=531/533(Cl)[M+H]
(2) 3−ベンジルオキシ−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.68(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=515[M+H]
実施例XIV
塩化3−ベンジルオキシ−5−クロロ−4−メチル−ベンゾイル
Figure 2012501309
アセトニトリル10ml中の3−ベンジルオキシ−5−クロロ−4−メチル−安息香酸350mgを、塩化チオニル0.60mlと混ぜ合わせ、15分間優しく還流した。次に反応混合物を蒸発させ、トルエンと共に再び蒸発させた。酸クロリドを更なる精製をせずに更に反応させた。
下記化合物を実施例XIVと同様にして得た:
(1) 塩化3−ベンジルオキシ−5−フルオロ−4−メチル−ベンゾイル
Figure 2012501309
実施例XV
3−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸
Figure 2012501309
3−アミノ−5−クロロ−4−メチル−安息香酸840mgを、30%硫酸水溶液20mlに懸濁し、90℃で10分間撹拌した。微細な懸濁液を食塩入り氷浴で冷却し、0〜5℃の内部温度で、水4.5ml中の亜硝酸ナトリウム325mgの溶液を滴下した。反応混合物を、内部温度0℃で、更に30分間撹拌し、次に20%硫酸水溶液40mlに注ぎ、135℃で撹拌した。1.5時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、氷水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。
収量:790mg(理論値の94%)
値:0.55(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=185/187(Cl)[M−H]
下記化合物を実施例XVと同様にして得た:
(1) 3−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸
Figure 2012501309

(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸メチルを、出発物質として使用した;エステル基を反応条件下で加水分解して酸を形成した)
値:0.55(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)質量スペクトル(ESI):m/z=169[M−H]
実施例XVI
3−アミノ−5−クロロ−4−メチル−安息香酸
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン20ml中の3−クロロ−4−メチル−5−ニトロ−安息香酸1.00gの溶液をラネーニッケル100mgと一緒に、水素分圧50psiの雰囲気中で周囲温度にて振盪させることにより調製した。9時間の反応時間の後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。
収量:0.85g(理論値の99%)
値:0.60(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=184/186(Cl)[M−H]
下記化合物を実施例XVIと同様にして得た:
(1) 3−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸メチル
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=7:3)
質量スペクトル(ESI):m/z=184[M+H]
実施例XVII
3−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチル
Figure 2012501309
1,4−ジオキサン15ml中の3−アミノ−4−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチル1.00gの溶液を、1,4−ジオキサン15ml中のテトラフルオロホウ酸ニトロシル3.89gに、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら迅速に滴下した。反応混合物を、周囲温度で1時間、次に55℃で更なる1時間、次に90〜95℃で更なる8時間撹拌した。周囲温度で一晩放置した後、反応混合物を蒸発させ、残留物をtert−ブチルメチルエーテルと水の間で分けた。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(95:5)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量:310mg(理論値の31%)
値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=7:3)
実施例XVIII
4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
炭酸カリウム750mg及びパラジウム−ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]*CHCl 55mgを、アルゴン雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド3.5ml及び水350μL中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド400mgに加えた。次に実施例XIXのヒドロホウ素化反応の生成物の反応溶液1.35mlを加え、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。処理のために、反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、濾過した。濾液を、水で数回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(40:60→30:70)を用いるシリカゲルカラムにより精製した。
収量:480mg(理論値の91%)
HPLC(方法1):保持時間=4.59分
質量スペクトル(ESI):m/z=682[M+H]
下記化合物を実施例XVIIIと同様にして得た:
(1) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=4.59分
質量スペクトル(ESI):m/z=682[M+H]
(2) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=3.39分
質量スペクトル(ESI):m/z=681[M+H]
(3) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=701/703(Cl)[M+H]
(4) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.15(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=702/704(Cl)[M+H]
(5) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=700/702(Cl)[M−H]
(6) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.15(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=667[M+H]
(7) 4−[4−(5−メトキシカルボニル−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=3.05分
質量スペクトル(ESI):m/z=441[M+H]
(8) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=695[M+H]
(9) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルメチル}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

値:0.20(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル=7:3)
質量スペクトル(ESI):m/z=696[M+H]
(10) 4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=696[M+H]
実施例XIX
4−(9−ボラ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン中の9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンの0.5M 溶液6.29mlを、4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル620mgにアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を1時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応溶液を更なる処理をせずに更に反応させた。
下記化合物を実施例XIXと同様にして得た:
(1) 4−(9−ボラ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
実施例XX
4−{4−[3−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−5−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
N,N−ジメチルホルムアミド3ml中の4−[3−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル−アミノカルボニル)−5−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−カルボン酸39mg、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート25mg、ジイソプロピルエチルアミン25μL及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル15mgの混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を蒸発させ、フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(100:0→90:10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量:37mg(理論値の72%)
値:0.15(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
実施例XXI
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
水3ml中の過ヨウ素酸ナトリウム400mgの溶液を、ジクロロメタン12ml中のシリカゲル3.00gの懸濁液に滴下した。次にジクロロメタン3ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ベンズアミド247mgの溶液を加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次に反応混合物を吸引濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン/酢酸エチルで洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。
収量:215(理論値の93%)
値:0.40(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=513[M+H]
下記化合物を実施例XXIと同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=3.46分
質量スペクトル(ESI):m/z=513[M+H]
実施例XXII
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−メチル−モルホリン−N−オキシド360mg、4%四酸化オスミウム水溶液110μL及び水300μLを、アセトン3ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(2−ビニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド298mgに加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に水10ml中の亜硫酸ナトリウム400mgの溶液を加えた。混合物を30分間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、水相を飽和塩化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせ、酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。
収量:247mg(理論値の78%)
値:0.45(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=545[M+H]
下記化合物を実施例XXIIと同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
HPLC(方法1):保持時間=3.15分
質量スペクトル(ESI):m/z=545[M+H]
実施例XXIII
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(2−ビニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
水120μL及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)240mgを、テトラヒドロフラン8ml及びトルエン2ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアミド529mg及びカリウム−ビニルトリフルオロボラート600mgにアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を100℃で一晩撹拌した。処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、10%塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80:20→0:100)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量:298mg(理論値の57%)
値:0.20(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=511[M+H]
下記化合物を実施例XXIIIと同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ビニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=4.08分
質量スペクトル(ESI):m/z=511[M+H]
実施例XXIV
4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−安息香酸メチル
Figure 2012501309
カリウム−tert−ブトキシド225mgを、ジメチルスルホキシド4ml中の3−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸メチル264mgにアルゴン雰囲気下で加えた。数分後、ジメチルスルホキシド2mlに溶解した4−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン360mgを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。処理のために、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(96:4:0→95:4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量:313mg(理論値の55%)
値:0.28(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=357[M+H]
実施例XXV
4−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン
Figure 2012501309
アセトニトリル4ml中の2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−オール700mgを、沸騰まで加熱し、オキシ塩化リン2mlと混合した。10分後、反応混合物を、ウォーター・ジェットバキューム中で蒸発させ、氷及びジクロロメタンと混合し、氷浴で冷却しながら、飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。加水分解が終了した後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を希炭酸ナトリウム溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をシリカゲル2gと一緒に撹拌し、吸引濾過した。フィルターケーキをアセトンで洗浄し、濾液を蒸発させた。黄色を帯びた樹脂−様粗生成物を更なる精製をせずに更に反応させた。
収量:385mg(理論値の51%)
値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=227/229(Cl)[M+H]
実施例XXVI
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−オール
Figure 2012501309
n−プロパノール65ml中の2−クロロメチル−ピリミジン−4−オール1.74gとN−メチルピペラジン1.60mlの混合物を、還流温度で4.5時間加熱した。次に反応混合物を、1N 水酸化ナトリウム水溶液12mlと混ぜ合わせ、蒸発させた。フラスコの残留物をトルエンと共に再蒸発させ、蒸発乾固した。固体の蒸発残留物をアセトン150mlと一緒に撹拌し、周囲温度で吸引濾過し、アセトン100mlで洗浄した。濾液を蒸発させ、乾燥器中で一晩乾燥させた。
収量:1.54g(理論値の62%)
値:0.20(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=209[M+H]
実施例XXVII
2−クロロメチル−ピリミジン−4−オール
Figure 2012501309
ナトリウム−2−エトキシカルボニル−エタノラート30.50g及びクロロアセトアミジン塩酸塩18.06gを、水300mlと混ぜ合わせ、反応混合物を周囲温度で3日間静置した。次に得られた暗色の沈殿物を吸引濾過し、濾液を3N 塩酸水溶液でpH5〜6に調整し、部分的に蒸発させた。残留物をメチルメチルエチルケトン総量500mlで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をメタノール30mlと共に短時間に沸騰まで加熱し、氷浴中で冷却し、濾別し、少量の冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。
収量:5.98g(理論値の30%)
値:0.25(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI):m/z=145/147(Cl)[M+H]
実施例XXXVIII
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−アニリン
Figure 2012501309
5−tert−ブチル−2−メトキシ−1,3−ジニトロ−ベンゼン2.0gを、エタノール20mlに溶解し、水100μL及び10%パラジウム担持活性炭100mgと混ぜ合わせ、次に還流した。4−メチル−シクロヘキセン1.9mlを加え、混合物を更に2時間還流した。次に4−メチル−シクロヘキセンの更なる950μLを滴下し、次に16時間還流した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。
収量:1.7g(理論値の96%)
値:0.20(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=9:1)
実施例XXXIX
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−ヒドロキシ−ベンズアミド500mg、2−クロロ−4−フルオロ−ピリジン170mg、KCO 240mg及びジメチルスルホキシド3mlの混合物を、50℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次に混合物を周囲温度に冷まし、水で希釈した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量:485mg(理論値の77%)
値:0.65(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=538/540/542(2Cl)[M+H]
実施例XL
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリジン−2−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
2,8,9−トリイソブチル−2.5.8.9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン55μL及びPd(ジベンジリデンアセトン)36mgを、アルゴン雰囲気下に保持したトルエン6ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド350mg、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル110mg及びKOBu 290mgの混合物に加えた。混合物を105℃に加熱し、この温度で40時間撹拌した。次に混合物を周囲温度に冷まし、酢酸エチルを加えた。次に混合物を希クエン酸、水及び飽和生理食塩水溶液で各1回ずつ洗浄した。有機相を乾燥(NaSO)させ、次に溶媒を除去した。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(100:0→95:5)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量:35mg(理論値の8%)
値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=702/704(Cl)[M+H]
実施例XLI
5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309
5−tert−ブチル−1−メタンスルホニル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン14.5g、10%パラジウム担持炭3.0g及びメタノール250mlの混合物を、水素雰囲気(50psi)下、周囲温度で6時間振とうした。次に、触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。
収量:1.7g(理論値の96%)
値:0.3(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=4:1)
下記化合物を実施例XLIと同様にして得た:
(1) 5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.81分
質量スペクトル(ESI):m/z=272[M+H]
(2) 5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.39分
質量スペクトル(ESI):m/z=256[M+H]
(3) 1,3−ジアミノ−5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−ベンゼン
Figure 2012501309

(5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−1,3−ジニトロ−ベンゼンを、出発化合物として使用した)
質量スペクトル(ESI):m/z=223[M+H]
(4) 1,3−ジアミノ−5−tert−ブチル−2−エトキシ−ベンゼン
Figure 2012501309

(5−tert−ブチル−2−エトキシ−1,3−ジニトロ−ベンゼンを、出発化合物として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=1.94分
質量スペクトル(ESI):m/z=209[M+H]
(5) 5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309

(反応は、酢酸エチル中の水酸化パラジウムで実施した)
値:0.3(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
(6) 1,3−ジアミノ−2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン
Figure 2012501309

(2−メトキシ−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンを出発化合物として使用し、ラネーニッケルを触媒として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=1.94分
質量スペクトル(ESI):m/z=209[M+H]
(7) プロパン−2−スルホン酸−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
Figure 2012501309

(プロパン−2−スルホン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミドを、出発化合物として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.42分
(8) シクロプロパンスルホン酸−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
Figure 2012501309

(シクロプロパンスルホン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミドを、出発化合物として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.24分
質量スペクトル(ESI):m/z=299[M+H]
(9) 1,3−ジアミノ−2−メトキシ−5−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
Figure 2012501309

(2−メトキシ−1,3−ジニトロ−5−ペンタフルオロエチル−ベンゼンを出発化合物として使用し、ラネーニッケルを触媒として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.19分
質量スペクトル(ESI):m/z=257[M+H]
(10) (3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−メタノール
Figure 2012501309

[反応は、酢酸エチル及びメタノール(5:1)中で実施した]
HPLC(方法1):保持時間=2.08分
質量スペクトル(ESI):m/z=210[M+H]
(11) 5−tert−ブチル−3−ジメチルアミノメチル−2−メトキシ−アニリン
Figure 2012501309

値:0.28(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=237[M+H]
(12) 3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−安息香酸メチル
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.08分
質量スペクトル(ESI):m/z=238[M+H]
(13) (3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−シクロプロピル−カルバミン酸tert.ブチル
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=349[M+H]
実施例XLII
5−tert−ブチル−1−メタンスルホニル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
77%m−クロロペルオキシ安息香酸850mgを、ジクロロメタン10ml中の5−tert−ブチル−2−メトキシ−1−メチルスルファニル−3−ニトロ−ベンゼン(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−アニリンから出発し、Syn. Commun. 1984, 14, 215-8 又はSyn. Commun. 2001, 31, 1857-62に記載されている方法と同様にして得ることができる)500mgの氷冷却溶液に加えた。溶液を周囲温度で6時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。希反応溶液を飽和NaCO水溶液及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥(NaSO)させた。次に溶媒を除去し、残留物を、溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量:350mg(理論値の62%)
値:0.3(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=9:1)
下記化合物を実施例XLIIと同様にして得た:
(1) 5−tert−ブチル−1−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=3.69分
実施例XLIII
5−tert−ブチル−1−メタンスルフィニル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
周囲温度で、35%過酸化水素水溶液1.1mlを、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロパノール15ml中の5−tert−ブチル−2−メトキシ−1−メチルスルファニル−3−ニトロ−ベンゼン(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−アニリンから出発し、Syn. Commun. 1984, 14, 215-8又はSyn. Commun. 2001, 31, 1857-62に記載された方法と同様にして得ることができる)500mgの溶液に加えた。溶液を周囲温度で5時間撹拌し、次に10%Na水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和NaHCO水溶液及び飽和生理食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(NaSO)させ、溶媒を留去した。残留物を、溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル(20:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量:350mg(理論値の66%)
値:0.2(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=9:1)
下記化合物を実施例XLIIIと同様にして得た:
(1) 5−tert−ブチル−1−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=3.28分
質量スペクトル(ESI):m/z=286[M+H]
実施例XLIV
3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−安息香酸メチル
Figure 2012501309
周囲温度で、ヨウ化メチル1.6mlを、3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−安息香酸6.21g、炭酸カリウム4.88g及びN,N−ジメチルホルムアミド30mlの混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に混合物を氷冷水に加え、沈殿物を濾別して、45℃で乾燥させた。
収量:6.26g(理論値の96%)
質量スペクトル(ESI):m/z=278/280(Cl)[M+H]
下記化合物を実施例XLIVと同様にして得た:
(1) 5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=4.21分
質量スペクトル(ESI):m/z=238[M+H]
(2) 5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−1,3−ジニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309

(4−tert−ブチル−2,6−ジニトロ−フェノールとヨウ化イソプロピルを、互いに反応させた)
HPLC(方法1):保持時間=4.68分
(3) 5−tert−ブチル−2−エトキシ−1,3−ジニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309

(4−tert−ブチル−2,6−ジニトロ−フェノールとヨウ化エチルを、互いに反応させた)
HPLC(方法1):保持時間=4.58分
実施例XLV
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルファニルメチル−アニリン
Figure 2012501309
5−tert−ブチル−2−メトキシ−1−メチルスルファニルメチル−3−ニトロ−ベンゼン1.00g、二塩化スズ二水和物4.20g及びエタノール15mlの混合物を、2時間還流した。次に溶媒を除去し、水及びジクロロメタンを残留物に加えた。混合物をセライトを通して濾過し、濾液の水性部分を分離し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥(NaSO)させ、溶媒を除去した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1→1:4)を用いる酸化アルミニウムのクロマトグラフィーに付した。
収量:0.62g(理論値の70%)
HPLC(方法1):保持時間=3.85分
質量スペクトル(ESI):m/z=240[M+H]
実施例XLVI
5−tert−ブチル−2−メトキシ−1−メチルスルファニルメチル−3−ニトロ−ベンゼン
Figure 2012501309
周囲温度で、ナトリウムチオメトキシド1.50gを、1,4−ジオキサン50ml中のメタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンジル4.64gの溶液に加えた。溶液を40℃で一晩撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(98:2→60:40)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:2.91g(理論値の87%)
HPLC(方法1):保持時間=4.74分
実施例XLVII
メタンスルホン酸5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンジル
Figure 2012501309
メタンスルホン酸クロリド1.20mlを、ジクロロメタン30ml中の(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−メタノール3.43g及びトリエチルアミン2.40mlの氷冷溶液に加えた。氷で冷却しながら、溶液を2時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。希溶液を、水で3回、及び飽和生理食塩水溶液で1回洗浄し、乾燥(MgSO)させて。蒸発乾固した。
収量:3.97g(理論値の87%)
質量スペクトル(ESI):m/z=335[M+NH
実施例XLVIII
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−メタノール
Figure 2012501309
およそ10℃で、水素化ホウ素ナトリウム0.65gを、ジクロロメタン15ml及びメタノール15ml中の5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド3.75gの溶液に加えた。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を酢酸水溶液と混ぜ合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO)させて、蒸発乾固した。
収量:3.63g(理論値の96%)
HPLC(方法1):保持時間=3.64分
質量スペクトル(ESI):m/z=238[M−H]
実施例IL
5−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド
Figure 2012501309
−30℃で、ニトロニウムテトラフルオロボラート4.84gを、アセトニトリル200ml中の5−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド5.00gの溶液に加えた。溶液を1時間以内に−15℃に加熱し、次に酢酸エチル及び飽和NaHCO水溶液と混ぜ合わせた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO)させて、蒸発させた。残留物を水2ml及び濃酢酸40mlに取り、得られた混合物を2時間還流した。冷却した溶液を氷冷水に注ぎ、形成された沈殿物を濾別して、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を乾燥(MgSO)させ、蒸発させた。残りの油状物が急速に凝固した。
収量:5.89g(理論値の94%)
HPLC(方法1):保持時間=4.04分
質量スペクトル(ESI):m/z=222[M−H]
下記化合物を実施例ILと同様にして得た:
(1) 4−tert−ブチル−2,6−ジニトロ−フェノール
Figure 2012501309

(4−tert−ブチル−フェノールを、ニトロニウムテトラフルオロボラートの2.7当量と反応させた)
HPLC(方法1):保持時間=4.09分
質量スペクトル(ESI):m/z=239[M−H]
(2) 2−メトキシ−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン
Figure 2012501309

(1−メトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンを、出発化合物として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.93分
(3) 2−メトキシ−1,3−ジニトロ−5−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
Figure 2012501309

(1−メトキシ−4−ペンタフルオロエチル−ベンゼンをニトロニウムテトラフルオロボラートの2.7当量と反応させた)
HPLC(方法1):保持時間=4.23分
実施例L
4−(4−{5−[5−tert−ブチル−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−メトキシ−フェニルカルバモイル]−2−メチル−フェノキシ}−ピリジン−2−イルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
周囲温度で、シクロプロパンカルボン酸クロリド36μLを、ジクロロメタン2ml中の4−{4−[5−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル160mg及びトリエチルアミン70μLの溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に水と混合した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO)させて、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(50:50→0:100)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:5.89g(理論値の94%)
HPLC(方法1):保持時間=3.56分
質量スペクトル(ESI):m/z=671[M+H]
下記化合物を実施例Lと同様にして得た:
(1) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ペンタノイルアミノ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(吉草酸クロリドを、アシル化剤試薬として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.80分
質量スペクトル(ESI):m/z=687[M+H]
(2) 4−(4−{5−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(3−メチル−ブチリルアミノ)−フェニルカルバモイル]−2−メチル−フェノキシ}−ピリジン−2−イルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(吉草酸クロリドを、アシル化剤試薬として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.77分
質量スペクトル(ESI):m/z=687[M+H]
(3) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−イソブチリルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
(イソ酪酸クロリドを、アシル化剤試薬として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.62分
質量スペクトル(ESI):m/z=673[M+H]
実施例LI
N−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
Figure 2012501309
周囲温度で、メタンスルホン酸クロリド0.20mlを、ジクロロメタン5ml中の1,3−ジアミノ−5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−ベンゼン0.48g及びピリジン0.35mlの溶液に滴下した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(90:10→40:60)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:0.35g(理論値の54%)
HPLC(方法1):保持時間=3.42分
質量スペクトル(ESI):m/z=301[M+H]
下記化合物を実施例LIと同様にして得た:
(1) N−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=3.16分
質量スペクトル(ESI):m/z=287[M+H]
(2) 4−(4−{5−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(2−メチル−プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニルカルバモイル]−2−メチル−フェノキシ}−ピリジン−2−イルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(イソブタンスルホン酸クロリドを、スルホニル化試薬として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.86分
質量スペクトル(ESI):m/z=723[M+H]
(3) 4−(4−{5−[3−(ブタン−1−スルホニルアミノ)−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル]−2−メチル−フェノキシ}−ピリジン−2−イルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

(n−ブタンスルホン酸クロリドを、スルホニル化試薬として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=3.85分
質量スペクトル(ESI):m/z=723[M+H]
(4) N−(3−アミノ−2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.93分
質量スペクトル(ESI):m/z=285[M+H]
(5) プロパン−2−スルホン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミド
Figure 2012501309

(イソプロピルスルホン酸クロリドを、スルホニル化試薬として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=4.18分
質量スペクトル(ESI):m/z=331[M+H]
(6) シクロプロパンスルホン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミド
Figure 2012501309

(シクロプロピルスルホン酸クロリドを、スルホニル化試薬として使用した)
HPLC(方法1):保持時間=4.09分
質量スペクトル(ESI):m/z=329[M+H]
(7) N−(3−アミノ−2−メトキシ−5−ペンタフルオロエチル−フェニル)−メタンスルホンアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=335[M+H]
実施例LII
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
周囲温度で、N,N−ジメチルホルムアミド10μL及び塩化オキサリル100μLを、アセトニトリル2ml中の4−[4−(5−カルボキシ−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル140mgの溶液に連続して滴下した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残留物を1,2−ジクロロエタン2mlに取り、周囲温度で、5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−アニリン85mg及びトリエチルアミン180μLと混ぜ合わせた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄して、乾燥(NaSO)させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(50:40→0:100)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:0.35g(理論値の54%)
質量スペクトル(ESI):m/z=666[M+H]
実施例LIII
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
周囲温度で、酢酸エチル中のプロパンリン酸シクロ無水物の50%溶液560μLを、テトラヒドロフラン4ml中の4−[4−(5−カルボキシ−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル120mg、5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−アニリン68mg及びトリエチルアミン145μLの溶液に加えた。溶液を80℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次に溶液を蒸発乾固し、残留物を飽和NaHCO水溶液及び酢酸エチルと混ぜ合わせた。有機相を分離し、水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥(NaSO)させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/10%メタノール性アンモニア溶液(99:1→90:10)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:105mg(理論値の57%)
HPLC(方法1):保持時間=3.21分
質量スペクトル(ESI):m/z=650[M+H]
下記化合物を実施例LIIIと同様にして得た:
(1) 4−{4−[5−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
HPLC(方法1):保持時間=3.35分
質量スペクトル(ESI):m/z=693[M+H]
(2) 4−(4−{5−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−フェニルカルバモイル]−2−メチル−フェノキシ}−ピリジン−2−イルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
HPLC(方法1):保持時間=3.67分
質量スペクトル(ESI):m/z=709[M+H]
(3) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−シクロプロパンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=3.63分
質量スペクトル(ESI):m/z=707[M+H]
(4) 4−{4−[5−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ペンタフルオロエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=3.55分
質量スペクトル(EI):m/z=316[M
(5) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−ジメチルアミノメチル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
HPLC(方法1):保持時間=2.71分
質量スペクトル(ESI):m/z=645[M+H]
(6) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−トリメチルシリルオキシメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=3.33分
(7) 5−tert−ブチル−3−[3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸メチル
Figure 2012501309

HPLC(方法3):保持時間=4.21分
質量スペクトル(ESI):m/z=483/485(Cl)[M+H]
(8) 4−[4−(5−{3−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル}−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
実施例LIV
1−メトキシ−4−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
Figure 2012501309
4−ヨード−アニソール2.00g、ペンタフルオロエチル−トリメチルシラン2.00g、フッ化カリウム0.60g、ヨウ化銅2.43g及びN,N−ジメチルホルムアミド15mlの混合物を、80℃で一晩撹拌した。次に、混合物を80℃で更に36時間撹拌し、一方、4時間、12時間及び24時間後にペンタフルオロエチル−トリメチルシランの更なる2.00gを加えた。周囲温度に冷ました後、2M アンモニア水溶液を加え、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)させて、蒸発させた。残留物を、溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:1.14g(理論値の59%)
HPLC(方法1):保持時間=4.40分
質量スペクトル(EI):m/z=226[M
実施例LV
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−ホルミル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン(「デス・マーチン・ペルヨージナン」)120mgを、ジクロロメタン6ml中の4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル200mgの氷−冷却溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に溶液をジクロロメタンで希釈し、KCO水溶液及びNa水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(NaSO)させ、溶媒を除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99:1→90:10)シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:55mg(理論値の46%)
HPLC(方法3):保持時間=4.34分
質量スペクトル(ESI):m/z=616[M+H]
実施例LVI
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−トリメチルシリルオキシメチル−フェニルアミン
Figure 2012501309
周囲温度で、塩化トリメチルシリル0.45mlを、テトラヒドロフラン6ml中の(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−メタノール0.50g及びイミダゾール0.39gの溶液に滴下した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに取り、10%KCO水溶液及び飽和生理食塩水溶液で洗浄した。次に、有機相を乾燥(NaSO)させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(95:5→50:50)シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:0.51g(理論値の76%)
値:0.5(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=3:2)
実施例LVII
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−[4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸メチル
Figure 2012501309
周囲温度で、5〜6M イソプロパノール塩酸溶液1.4mLを、ジクロロメタン6mlの4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル270mgの溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。溶液を飽和NaHCO水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機相を乾燥(NaSO)させ、溶媒を完全に除去した。
収量:215mg(理論値の94%)
HPLC(方法1):保持時間=2.61分
質量スペクトル(ESI):m/z=547[M+H]
下記化合物を実施例LVIIと同様にして得た:
(1) 5−tert−ブチル−3−[3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸メチル
Figure 2012501309
HPLC(方法1):保持時間=2.73分
質量スペクトル(ESI):m/z=561[M+H]
実施例LVIII
4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
5−tert−ブチル−3−[3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸メチル414mg,カリウム−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イルメチル)−トリフルオロボラート370mg、CsCO 0.84g、水0.80ml及びテトラヒドロフラン8mlの混合物を、アルゴンで10分間フラッシュした。次に2−ジシクロヘキシルホスフィニル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPhos)200mg及び酢酸パラジウム(II)20mgを加え、混合物を80℃に加熱した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び水に取った。有機相を分離し、水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄して、乾燥(MgSO)させた。溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン/メタノール(99:1→90:10)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、次にメタノール/水/アンモニアを用いる逆相クロマトグラフィー(HPLC、Xbridge C18)に付した。
収量:270mg(理論値の49%)
HPLC(方法1):保持時間=3.54分
質量スペクトル(ESI):m/z=647[M+H]
下記化合物を実施例LVIIIと同様にして得た:
(1) 4−{4−[5−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
HPLC(方法3):保持時間=4.39分
質量スペクトル(ESI):m/z=661[M+H]
実施例LIX
カリウム−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イルメチル)−トリフルオロボラート
Figure 2012501309
カリウム−ブロモメチル−トリフルオロボラート5.00gを、テトラヒドロフラン25ml中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル4.87gの溶液に加えた。混合物を80℃で3時間撹拌し、次に周囲温度に冷ました。溶媒を除去し、残留物をアセトン50mlに懸濁し、炭酸カリウム3.44gと混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残りの油状物をジイソプロピルエーテルと混ぜ合わせ、しばらくして形成された無色の沈殿物を分離して、乾燥させた。
収量:4.20g(理論値の55%)
質量スペクトル(ESI):m/z=267[M][4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イルメチル)−トリフルオロボラート]
下記化合物を実施例LIXと同様にして得た:
(1) カリウム−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−トリフルオロボラート
Figure 2012501309
質量スペクトル(ESI):m/z=281[M][4−tert−ブチルオキシカルボニル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−トリフルオロボラート]
実施例LX
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−安息香酸
Figure 2012501309
65%硝酸2.3mlと96%硫酸2.6mlの混合物を、96%硫酸15ml中の5−tert−ブチル−2−メトキシ−安息香酸5.00gの氷−冷却溶液に滴下した。溶液を、冷却浴中で1.5時間撹拌し、次に周囲温度で1時間撹拌した。次に、溶液を氷水に加え、形成された沈殿物を濾別して、ジクロロメタンに取った。ジクロロメタン相を乾燥(NaSO)させ、溶媒を完全に除去した。
収量:5.40g(理論値の89%)
実施例LXI
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−安息香酸メチル
Figure 2012501309
塩化チオニル2.3mlを、メタノール50ml中の5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−安息香酸5.40gの氷−冷却溶液に滴下した。冷却浴を取り外し、溶液を60℃に加熱した。溶液を60℃で一晩撹拌し、次に周囲温度に冷ました。溶液を完全に蒸発させ、残留物を水と混合した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO)させた。溶媒を除去し、残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル(98:2→60:40)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:2.69g(理論値の47%)
HPLC(方法1):保持時間=4.30分
質量スペクトル(ESI):m/z=268[M+H]
実施例LXII
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンジル)−シクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2012501309
周囲温度で、0.44g(tBuOCO)Oを、テトラヒドロフラン6ml中の(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンジル)−シクロプロピルアミン0.53g、トリエチルアミン0.3ml及び4−ジメチルアミノピリジンのスパチュラ先端量の溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、次に乾燥(MgSO)させた。溶媒を除去し、残留物を、更に精製せずに使用してニトロ基を還元した。
最終化合物の調製
実施例1
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(1−オキシ−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
炭酸セシウム962mgを、アルゴン雰囲気下、N−メチルピロリジノン5ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド800mgに加えた。30分後、4−クロロピリジン−N−オキシド306mgを加え、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を100℃に加熱、この温度で一晩撹拌した。次に別の4−クロロピリジン−N−オキシド255mg及び炭酸セシウム641mgを加え、反応混合物を100℃で更に24時間撹拌した。処理のために、冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(93:7)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量:781mg(理論値の80%)
質量スペクトル(ESI):m/z=500[M+H]
実施例2
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン10ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(1−オキシ−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド150mgを、ロジウム担持活性炭(5%Rh)20mgの存在下で、周囲温度及び水素分圧50psiにて水素化した。2時間後、更なる触媒20mgを加えた。反応が完了していなかったので、別の50mg及び次に更なる触媒40mgを加えた。それ以上の反応が観察されることがなかったので、反応を停止した。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてアセトニトリル/水/濃アンモニアを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量:65mg(理論値の45%)
質量スペクトル(ESI):m/z=484[M+H]
実施例3
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド200mgと2M メチルアミン溶液2mlの混合物を、密閉したマイクロ波ガラス製容器中で周囲温度にて一晩撹拌した。処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/シクロヘキサン(50:50→100:0)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量:146mg(理論値の74%)
値:0.09(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=514[M+H]
下記化合物を実施例3と同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
値:0.11(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
質量スペクトル(ESI):m/z=514[M+H]
実施例4
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
1−(2−アミノエチル)ピロリジン147μL及びトリエチルアミン161μLを、1,4−ジオキサン3ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド300mgに加え、反応混合物を70℃に5時間加熱した。次に加熱装置の電源を切り、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、3M 炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(75:25→0:100)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量:183mg(理論値の53%)
値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
下記化合物を実施例4と同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフラン中にて50℃で行った)
値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=544[M+H]
(2) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフランにて50℃で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=571[M+H]
(3) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフラン中にて50℃で行った)
値:0.5(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(4) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフラン中にて周囲温度で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=554[M+H]
(5) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフラン中にて周囲温度で行った)
値:0.5(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=570[M+H]
(6) (R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、50℃で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(7) (S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、50℃で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(8) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、50℃で行った)
質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(9) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルホルムアミド中にて50℃で行った)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(10) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、テトラヒドロフラン中にて周囲温度で行った)
HPLC(方法1):保持時間=2.70分
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(11) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、周囲温度で行った)
HPLC(方法1):保持時間=2.81分
質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(12) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、アセトニトリルとN−メチルピロリジノンの混合物中にて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、周囲温度で行った)
値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(13) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、アセトニトリルとN−メチルピロリジノンの混合物中にて、イソプロピルエチルアミンの存在下、周囲温度で行った)
値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(14) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、更なる塩基の添加をせずに、アセトニトリル中の1−メチル−ピペリジン−4−イルアミンの2.5当量を用いて60℃で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=617/619(Cl)[M+H]
(15) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、更なる塩基の添加をせずに、アセトニトリル中の1−メチル−ピペリジン−4−イルアミンの2.5当量を用いて90℃で行った)
値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=617/619(Cl)[M+H]
(16) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて周囲温度で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(17) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて周囲温度で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(18) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて40℃で行った)
質量スペクトル(ESI):m/z=625[M+H]
(19) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて40℃で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(20) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{6−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中にてジイソプロピルエチルアミンを用いて40℃で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
実施例5
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309
トリフルオロ酢酸1.5mlを、ジクロロメタン5ml中の4−{4−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル433mgに加え、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次に、無色の溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルと混ぜ合わせて、周囲温度で一晩撹拌した。形成された沈殿物を吸引濾過し、乾燥器中で乾燥させた。
収量:299mg(理論値の68%)
質量スペクトル(ESI):m/z=569[M+H]
下記化合物を実施例5と同様にして得た:記載された方法からの出発において、下記化合物の幾つかは、水性処理及びシリカゲルクロマトグラフィーの後、塩基として単離した:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=569[M+H]
(2) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(3) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=617/619(Cl)[M+H]
(4) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309

値:0.5(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=623[M+H]
(5) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=589/591(Cl)[M+H]
(6) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(7) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(8) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メトキシ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.6(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=585[M+H]
(9) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=582[M+H]
(10) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−フルオロ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=573[M+H]
(11) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−ブロモ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=633/635(Br)[M+H]
(12) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=603/605(Cl)[M+H]
(13) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−フルオロ−4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=587[M+H]
(14) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(15) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−エチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(16) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(17) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(18) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=582[M+H]
(19) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.72分
質量スペクトル(ESI):m/z=582[M+H]
(20) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.31分
質量スペクトル(ESI):m/z=581[M+H]
(21) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−[2−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド×トリフルオロ酢酸
Figure 2012501309

値:0.45(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(22) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.5(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(23) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(ピロリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.73分
質量スペクトル(ESI):m/z=569[M+H]
(24) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(メチル−ピロリジン−3−イル−アミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(25) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(26) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(ピロリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=569[M+H]
(27) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=603/605(Cl)[M+H]
(28) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=603/605(Cl)[M+H]
(29) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.05(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=601/603(Cl)[M+H]
(30) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.05(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=602/604(Cl)[M+H]
(31) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=602/604(Cl)[M+H]
(32) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=603/605(Cl)[M+H]
(33) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=602/604(Cl)[M+H]
(34) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.15(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=602/604(Cl)[M+H]
(35) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=603/605(Cl)[M+H]
(36) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=617/619(Cl)[M+H]
(37) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.05(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=616/618(Cl)[M+H]
(38) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.05(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=567[M+H]
(39) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(既製の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=596[M+H]
(40) N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルファニルメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.81分
質量スペクトル(ESI):m/z=548[M+H]
(41) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=580[M+H]
(42) N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルフィニルメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=564[M+H]
(43) N−[5−tert−ブチル−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.46分
質量スペクトル(ESI):m/z=571[M+H]
(44) N−(5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.55分
質量スペクトル(ESI):m/z=609[M+H]
(45) N−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.45分
質量スペクトル(ESI):m/z=595[M+H]
(46) N−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(2−メチル−プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.78分
質量スペクトル(ESI):m/z=623[M+H]
(47) N−(5−tert−ブチル−3−イソブチリルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=573[M+H]
(48) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.18分
質量スペクトル(ESI):m/z=550[M+H]
(49) N−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.27分
質量スペクトル(ESI):m/z=593[M+H]
(50) N−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.56分
質量スペクトル(ESI):m/z=609[M+H]
(51) N−(5−tert−ブチル−3−シクロプロパンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.51分
質量スペクトル(ESI):m/z=607[M+H]
(52) 3−(2−アゼパン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.05(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=595[M+H]
(53) 3−(2−アゼパン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=596[M+H]
(54) 3−(6−アゼパン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=596[M+H]
(55) N−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ペンタフルオロエチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=643[M+H]
実施例6
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
4−ヨードピリジン200mg、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン20μL及び塩化銅(I)35mgを、アルゴン下、N,N−ジメチルホルムアミド4ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミド200mg及び炭酸セシウム325mgに加えた。反応混合物を160℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、暗色の反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。フラスコの残留物を、ジクロロメタン/メタノール(99:1→90:10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量:112mg(理論値の47%)
値:0.75(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=90:10)
質量スペクトル(ESI):m/z=484[M+H]
実施例7
6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸−メチルアミド
Figure 2012501309
6−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸−メチルアミド65mgを、アルゴン下、N,N−ジメチルホルムアミド2ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド140mg及びカリウム−tert−ブトキシド46mgに加え、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。次にそれを水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(40:60→20:80)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー生成物をtert−ブチルメチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量:104mg(理論値の56%)
値:0.22(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:2)
質量スペクトル(ESI):m/z=542[M+H]
下記化合物を実施例7と同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.55(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=598[M+H]
(2) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.45(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=90:10)
質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(3) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−フルオロ−4−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にて周囲温度で行った)
値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=615[M+H]
(4) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にて周囲温度で行った)
値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=617/619(Cl)[M+H]
(5) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−4−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

(反応は、ジメチルスルホキシド中にて周囲温度で行った)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=631/633(Cl)[M+H]
実施例8
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
氷酢酸114μL及びモルホリン171μLを、1,2−ジクロロエタン4ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド200mgに加え、反応混合物を周囲温度で20分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム107mgを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせ、5分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、フラスコの残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(50:50→5:95)、続いて酢酸エチル/メタノール(95:5→80:20)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
収量:20mg(理論値の11%)
値:0.8(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=584[M+H]
下記化合物を実施例8と同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.5(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=528[M+H]
(2) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.5(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(3) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=584[M+H]
(4) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.25(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=528[M+H]
(5) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.10(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(6) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.25(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=595[M−H]
(7) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.5(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(9) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.5(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(10) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=596[M+H]
(11) (S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(12) (R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(13) (S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(14) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=527[M+H]
(15) (R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=583[M+H]
(16) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(17) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(18) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.45(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(19) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−{[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(20) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:1)
質量スペクトル(ESI):m/z=610[M+H]
(21) (S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(22) (R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=611[M+H]
(23) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.25(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(24) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−{[N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.63分
質量スペクトル(ESI):m/z=599[M+H]
(25) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.32分
質量スペクトル(ESI):m/z=585[M+H]
(26) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.41分
質量スペクトル(ESI):m/z=598[M+H]
(27) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.39分
質量スペクトル(ESI):m/z=584[M+H]
(28) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.55(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=90:10)
質量スペクトル(ESI):m/z=597[M+H]
(29) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.38分
質量スペクトル(ESI):m/z=585[M+H]
(30) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.73分
質量スペクトル(ESI):m/z=599[M+H]
(31) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=605/607(Cl)[M+H]
(32) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=619/621(Cl)[M+H]
(33) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=618/620(Cl)[M+H]
(34) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=604/606(Cl)[M+H]
(35) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=631/633(Cl)[M+H]
(36) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.25(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=619/621(Cl)[M+H]
(37) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=605/607(Cl)[M+H]
(38) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=631/633(Cl)[M+H]
(39) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=630/632(Cl)[M+H]
実施例9
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
パラホルムアルデヒド(水中37%)40μL及びパラジウム担持活性炭(10%)30mgを、メタノール10ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド260mgに加え、反応混合物を周囲温度及び水素分圧4barで水素化した。水素の取り込みが終了した後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99:1→95:5)を用いる酸化アルミニウムクロマトグラフィーに付した。
収量:172mg(理論値の65%)
HPLC(方法1):保持時間=2.69分
質量スペクトル(ESI):m/z=596[M+H]
下記化合物を実施例9と同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.78分
質量スペクトル(ESI):m/z=596[M+H]
(2) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.27分
質量スペクトル(ESI):m/z=595[M+H]
(3) N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=533[M+H]
(4) N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=547[M+H]
実施例10
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
2.8.9−トリイソブチル−2.5.8.9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン48μL及びPd(ジベンジリデンアセトン)31mgを、アルゴン雰囲気下で保持した、トルエン5ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド300mg、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン110mg及びKOBu 250mgの混合物に加えた。混合物を105℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次に、それを周囲温度に冷まし、酢酸エチルを加えた。次に混合物を少量の水で洗浄し、次に1M 塩酸水溶液で2回抽出した。KCO水溶液を用いて、合わせた水溶性、酸性の抽出物をアルカリ性にし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和生理食塩溶液で洗浄し、乾燥(NaSO)させ、次に溶媒を除去した。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア(97:2:1→96:3:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:18mg(理論値の5%)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=616/618(Cl)[M+H]
実施例11
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
5〜6M イソプロパノール塩酸1mLを、周囲温度で、ジクロロメタン2ml中の4−{6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル−カルバモイル)−2−クロロ−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル138mgの溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に蒸発させた。残留物を水に取り、KCO水溶液を用いて溶液をアルカリ性にした。アルカリ性溶液を、ジクロロメタンとメタノールのおよそ20:1の混合物で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO)させ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで撹拌し、次に乾燥させた。
収量:105mg(理論値の89%)
値:0.1(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=603/605(Cl)[M+H]
下記化合物を実施例11と同様にして得た:
(1) N−[3−(ブタン−1−スルホニルアミノ)−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.81分
質量スペクトル(ESI):m/z=623[M+H]
(2) N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ペンタノイルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.69分
質量スペクトル(ESI):m/z=587[M+H]
(3) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.46分
質量スペクトル(ESI):m/z=566[M+H]
(4) N−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(3−メチル−ブチリルアミノ)−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=2.65分
質量スペクトル(ESI):m/z=587[M+H]
(5) N−(5−tert−ブチル−3−ジメチルアミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
HPLC(方法3):保持時間=4.40分
質量スペクトル(ESI):m/z=545[M+H]
(6) N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

HPLC(方法1):保持時間=1.94分
質量スペクトル(ESI):m/z=571[M+H]
(7) N−(5−tert−ブチル−3−シクロプロピルアミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=557[M+H]
実施例12
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
周囲温度で、ナトリウム−トリアセトキシ水素化ホウ素141mgを、メタノール5ml中の3−(2−アゼパン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド330mg及び37%ホルムアルデヒド水溶液50μLの溶液に加えた。次に、溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を炭酸ナトリウム水溶液及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、次に乾燥(NaSO)させた。溶媒を除去し、フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア 溶液 (94:5:1→90:9:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:226mg(理論値の67%)
値:0.25(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=609[M+H]
下記化合物を実施例12と同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=617/619(Cl)[M+H]
(2) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.35(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=616/618(Cl)[M+H]
(3) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=616/618(Cl)[M+H]
(4) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=616/618(Cl)[M+H]
(5) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.15(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=615/617(Cl)[M+H]
(6) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.2(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=610[M+H]
(7) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.4(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=610[M+H]
実施例13
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム−へキサフルオロホスファート144mg、ジイソプロピルエチルアミン110μL及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール14mgを、アルゴン雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド2ml中の4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−安息香酸120mgに加えた。混合物を周囲温度で15分間撹拌した後、(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−メタノール66mgを加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次に水及びNaHCO水溶液で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア溶液(97:3:0→96:3:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:20mg(理論値の18%)
値:0.3(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=534[M+H]
下記化合物を実施例13と同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド
Figure 2012501309

値:0.5(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/メタノール性アンモニア=95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI):m/z=566[M+H]
実施例14
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド
Figure 2012501309
周囲温度で、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル40μLを、テトラヒドロフラン2ml中のN−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド149mg及びエチルジイソプロピルアミン100μLの溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル100μLを加えた。更に24時間周囲温度で撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(99:1→80:20)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
収量:89mg(理論値の52%)
値:0.49(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=90:10)
質量スペクトル(ESI):m/z=664[M+H]
実施例15
N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309
周囲温度で、ブロモアセトニトリル18μLを、N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド149mg、炭酸カリウム71mg及びアセトニトリル2mlの混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及び飽和生理食塩水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、蒸発させた。フラスコの残留物を、溶離剤として水/メタノール(90:10→0:100)を用いるHPLC(逆相、XBridge C18)によりクロマトグラフィーに付した。
収量:48mg(理論値の30%)
値:0.82(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=80:20)
質量スペクトル(ESI):m/z=621[M+H]
実施例16
N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド
Figure 2012501309
テトラヒドロフラン中のLiAlHの1M 溶液0.78mlを、0℃に既に冷却しているテトラヒドロ−フラン4ml中の5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−[4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸メチル210mgの溶液に加えた。溶液を0℃で2時間撹拌し、次に2N NaOH水溶液0.80mlと混ぜ合わせた。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をMgSOで乾燥させ、蒸発乾固した。
収量:195mg(理論値の98%)
質量スペクトル(ESI):m/z=519[M+H]
下記化合物を実施例16と同様にして得た:
(1) N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド
Figure 2012501309

質量スペクトル(ESI):m/z=533[M+H]
以下は製剤例であり、そこで用語「活性物質」は、その塩を含む、本発明の一つ以上の化合物を意味する。本明細書に先に記載の一つ以上の更なる活性物質を有する組み合わせのうちの一つの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質も含む。
実施例A
活性物質75mgを含有するコーティング錠
組成
1錠剤核は、以下を含む:
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
トウモロコシデンプン 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
調製:
活性物質を、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤成形機で製造し、次にこれらを適切な機械を使用して1.5mmのメッシュサイズのスクリーンを通して擦り、ステアリン酸マグネシウムの残りと混合する。この顆粒を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を形成する。
核重量: 230mg
ダイ: 9mm、凸面
このようにして製造した錠剤核を、基本的にヒドロキシメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。完成したフィルムコーティング錠をミツロウで艶出しする。
コーティング錠重量:245mg。
実施例B
活性物質100mgを含有する錠剤
組成
1錠剤は、以下を含む:
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製の方法:
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけた後、ラック型乾燥器で50℃にて乾燥させ、それを再び篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を加える。完成した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重量: 220mg
直径: 10mm、二平面、両面に小面を切り出し、片面に刻み目をつける。
実施例C
活性物質150mgを含有する錠剤
組成
1錠剤は、以下を含む:
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製:
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ1.5mmの篩を通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮加工する。
錠剤の重さ: 300mg
ダイ: 10mm、フラット
実施例D
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成
1カプセルは、以下を含む:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) およそ180.0mg
乳糖(粉末) およそ87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
およそ420.0mg
調製:
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩を通し、適切な装置を使用して均質に混合する。完成した混合物を、サイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物: およそ320mg
カプセルシェル: サイズ1の硬ゼラチンカプセル
実施例E
活性物質150mgを含有する坐剤
組成
1坐剤は、以下を含む:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
調製:
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均質に分布させ、溶融物をチルド型内に注ぐ。
実施例F
活性物質50mgを含有する懸濁液
組成
懸濁液100mlは、以下を含む:
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース−Na−塩 0.10g
p−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
香味料 0.30g
蒸留水 100mlにする量
調製:
蒸留水は70℃まで加熱する。p−ヒドロキシ安息香酸メチル及びp−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に、撹拌しながらそれらの中に溶解する。溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、そして撹拌しながらそれらの中に均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味料を加えそして溶解した後、懸濁液を、撹拌しながら排気して空気を除去する。
活性物質50mgを含有する懸濁液5ml。
実施例G
活性物質10mgを含有するアンプル
組成
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 2.0mlにする
調製:
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、2mLのアンプルに移す。
実施例H
活性物質50mgを含有するアンプル
組成
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 10.0mlにする
調製:
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、10mLのアンプルに移す。
実施例I
活性物質5mgを含有する粉末吸入用カプセル
1カプセルは、以下を含む:
活性物質 5.0mg
吸入用乳糖 15.0mg
20.0mg
調製:
活性物質を吸入用乳糖と混合する。混合物をカプセル成形機(空のカプセルおよそ50mgの重量)でカプセル中に充填する。
カプセルの重量: 70.0mg
カプセルのサイズ: 3
実施例J
活性物質2.5mgを含有する携帯型噴霧器用吸入のための溶液
1スプレーは、以下を含む:
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1N 塩酸 適量
エタノール/水(50/50) 15.000mgにする量
調製:
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを、エタノール/水(50/50)に溶解する。溶液のpHを、1N 塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器(カートリッジ)での使用のために適切な容器へ移す。
容器の含有量:4.5g

Claims (37)

  1. 一般式(I):
    Figure 2012501309

    [式中、
    は、L−Rであり、
    ここで、Lは、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO、SONH、NHSO及びC−C−アルキレンより選択され、
    ここで、Rは、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択されるが、
    一方、Rは、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
    ここで、ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO、SO又はSOで置換されていてもよく、ならびに
    ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではなく、そして
    は、L−Rであり、
    ここで、Lは、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO、SONH、NHSO及びC−C−アルキレンより選択され、
    ここで、Rは、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択され、
    ここで、Rは、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
    ここで、前述のアルキル基において、場合により、1又は2個のCH基は、O及び/又はNRと置き換えられてもよく、
    ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のCH基は、互いに独立に、NR、O、S、CO、SO又はSOで置き換えられてもよく、及び1又は2個のCH基は、Nで置き換えられてもよく、そして
    は、L−R10であり、
    ここで、Lは、結合、O、CO、NH、CONH、NHCO、SO、SO、SONH、NHSO及びC−C−アルキレンより選択され、
    ここで、R10は、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、C5−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルスルファニルより選択され、
    ここで、R10は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又は1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、ならびに
    ここで、Rが、水素を意味する場合、Rは、水素ではなく、
    は、L−R11であり、
    ここで、Lは、結合、O、CO、NH、CONH、NHCOより選択され、
    ここで、R11は、水素、ハロゲン、アミノ、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルスルファニルより選択され、
    は、C1−6−アルキルであり、
    は、L−R12であり、
    ここで、Lは、結合、NH、C1−3−アルケン−NH、NHCO、CONHより選択され、
    ここで、R12は、C1−6−アルキル、NH−(C1−3−アルキル)、C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキル、OH、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、C3−8−シクロアルキルスルホニルアミノであり、
    は、C1−6−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルであり、
    X、Yは、互いに独立に、N又はC−R13を意味し、ここで、X及びYは、共にNではなく、ならびにR13は、水素、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、OH、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、
    は、H、C1−4−アルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、シアンメチル、アセチル、メチルスルホニル、C6−10−アリールメチルより選択され、
    Lは、ハロゲン、シアノ、C1−6−アルキル、C1−6−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、ジフルオロメチル、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、C6−10−アリール及びC5−10−ヘテロアリールの中より選択される]で示されるヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  2. が、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3-アルキル、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、C6−10−アリール−C1−3−アルキル、C5−10−ヘテロアリール−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキル)ピペラジン−1−イル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキルオキシ、C3−7−シクロアルキルオキシ、C6−10−アリールオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、
    ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又はシアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
    ここで、シクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、S、CO、SO又はSOで置換されていてもよく、ならびに
    ここで、N−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSOで置換されていてもよく、
    ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではなく、そして
    が、水素、C1−8−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、C1−6−アルキルカルボニル−C1−3−アルキル、C6−10−アリール−C1−4−アルキル、C5−10−ヘテロアリール−C1−4−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキルカルボニル、C3−7−シクロアルキル−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、C1−4−アルキルオキシ、C6−10−アリール、C5−10−ヘテロアリール、ヒドロキシより選択され、
    ここで、全ての上述のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、部分的にもしくは完全にフッ素化されていてもよく、及び/又はC1−3−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C6−10−アリール及びC5−10−ヘテロアリールより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
    ここで、前述のアルキル基において、1又は2個のCH基は、場合により、O及び/又はNRと置き換えられてもよく、
    ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のCH基は、互いに独立に、NR、O、S、CO、SO又はSOで置き換えられてもよく、及び1又は2個のCH基は、Nで置き換えられてもよく、そして
    が、水素、ハロゲン、C1−4−アルキル、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノより選択され、ここで、Rが、水素を意味する場合、Rは、水素ではなく、
    が、水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルファニルより選択され、
    が、C1−4−アルキルであり、
    が、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロ−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、アゼチジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキル、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、C3−6−シクロアルキルカルボニルアミノ、C1−6−アルキルスルホニルアミノ、C3−6−シクロアルキルスルホニルアミノ、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニルより選択され、
    が、C−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルより選択され、
    X、Yが、互いに独立に、N又はCR13を意味し、ここで、X及びYが共にNではなく、ならびにR13は、水素、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノより選択され、
    が、H、C1−4−アルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、シアノメチル、アセチル、メチルスルホニル、C6−10−アリールメチルより選択され、
    Lが、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びシアノの中より選択され、
    ここで、上記基の定義における前述のC5−10−アリール基は、フェニル又はナフチル基(これらは、互いに独立に、同一もしくは異なる基Lで一置換もしくは二置換されていてもよい)を意味し;ならびに
    上記基の定義における前述のヘテロアリール基は、
    ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、或いは、
    ピロリル、フラニル、チエニル又はピリジル基を意味し、ここで、1又は2個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、或いは、
    インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を意味し、ここで、1〜3個のメチン基は、窒素原子で置き換えられており、
    ここで、上述のヘテロアリール基は、互いに独立に、同一もしくは異なる基Lで一置換もしくは二置換されていてもよく;
    ここで、特記のない限り、上述のアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい、
    請求項1記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩。
  3. が、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、
    ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びC1−3−アルキルより選択される同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
    ここで、前述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O、CO又はSOで置換されていてもよく、ならびに上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSOで置換されていてもよく、そして
    ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではないことを特徴とする、
    請求項1〜2のいずれか一項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  4. が、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びC1−4−アルキルスルホニルより選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではないことを特徴とする、
    請求項1〜3のいずれか一項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  5. が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルより選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではないことを特徴とする、
    請求項1〜4のいずれか一項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  6. が、
    水素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピペリジン−4−イルアミノ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、トリフルオロメチル、
    シアノ、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、
    アミノ、C1−4−アルキルアミノ、C3−6−シクロアルキルアミノ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピロリジニル−C1−3−アルキル−アミノ、ピペリジン−C1−3−アルキル−アミノ、ピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、モルホリニル−C1−3−アルキル−アミノ、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
    ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルオキシ、ピロリジニル−C2−3−アルキルオキシ、ピペリジン−C2−3−アルキルオキシ、ピペラジニル−C2−3−アルキルオキシ、モルホリニル−C2−3−アルキルオキシ、ホモピペラジニル−C2−3−アルキルオキシより選択され、
    ここで、上述のアルキル、シクロアルキル及びN−ヘテロシクロアルキル基は、 C1−3−アルキル、シアノ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ及びC1−3−アルキルオキシより選択される、同一もしくは異なる置換基で一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに、
    ここで、上述のシクロアルキル基において、1又は2個のメチレン基は、互いに独立に、O及び/又はCOで置換されていてもよく、ならびに上述のN−ヘテロシクロアルキル基において、メチレン基は、CO又はSOで置換されていてもよく、ならびに、
    ここで、場合により、上述の基に含有されている全てのNH基は、N−Me、N−Et、N−iPr、N−アセチル及びN−SOMeで置き換えられていることを特徴とする、
    請求項1〜5のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  7. が、水素、C1−4−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ピペリジニル−C1−3−アルキル、アゼパニル−C1−3−アルキル、ピペラジニル−C1−3−アルキル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、ホモピペラジニル−C1−3−アルキル、モルホリニル−C1−3−アルキル、N−(ピロリジン−3−イル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−3−イルアミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル]−アミノ−C1−3−アルキル、N−(ピペリジニル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピペリジニルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、C5−6−シクロアルキルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−N−(ピペリジン−4−イル)−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C2−3−アルキル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ、ピロリジン−1−イル−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−C2−3−アルキル−アミノ、ヒドロキシより選択され、
    ここで、上述のN−及びO−ヘテロシクロアルキル基において、CH基は、場合により、C=Oで置き換えられており、ならびにこれらの環式基の各々は、場合により、C1−3−アルキル、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ及びヒドロキシより選択される基で置換されていることを特徴とする、
    請求項1〜5のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  8. が、水素、メチル、メチルアミノメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−アミノメチル、ピペリジン−4−イルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、アゼパン−4−イルメチル、1−メチル−アゼパン−4−イルメチル、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノメチル、N−(2−ジメチル−アミノエチル)−アミノメチル、N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノメチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノメチル、1−メチルピペリジン−3−イル−アミノメチル、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(1,1,1−トリフルオロエチル)−ピペラジン−1−イルメチル、4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル、ピペラジン−2−オン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルアミノメチル、ホモ−ピペラジン−1−イルメチル、4−メチルホモピペラジン−1−イルメチル、メチルアミノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、メチルアミノ、4−ジメチルアミノシクロヘキシル−アミノ、3−ジメチル−アミノ−ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イルアミノ、N−メチル−N−ピロリジン−3−イル−アミノ、N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−アミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ、N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、モルホリン−4−イル、2−(ジメチルアミノ)エチル−アミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−エチルアミノ、N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−アミノ、ヒドロキシより選択されることを特徴とする、
    請求項1〜5のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  9. が、水素、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びシアノより選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではないことを特徴とする、
    請求項1〜8のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  10. が、水素、C1−3−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、C1−3−アルキルオキシ及びシアノより選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではないことを特徴とする、
    請求項1〜8のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  11. が、水素、メチル、フッ素及び塩素より選択され、ここで、Rが水素を意味する場合、Rは、水素ではないことを特徴とする、
    請求項1〜8のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  12. が、水素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ及びC1−3−アルキルオキシより選択されることを特徴とする、
    請求項1〜11のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  13. が、水素、メチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ及びメトキシより選択されることを特徴とする、
    請求項1〜11のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  14. が、水素であることを特徴とする、
    請求項1〜11のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  15. が、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルより選択されることを特徴とする、
    請求項1〜13のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  16. が、メチル、エチル及びイソプロピルより選択されることを特徴とする、
    請求項1〜14のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  17. が、メチルであることを特徴とする、
    請求項1〜14のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  18. が、ジメチルアミノ−C1−3−アルキル、シクロプロピルアミノ−C1−3−アルキル、ピロリジニル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、メチルスルファニル−C1−3−アルキル、メチルスルフィニル−C1−3−アルキル、メチルスルホニル−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、C3−5−シクロアルキル−カルボニルアミノ、C1−4−アルキルスルホニルアミノ、C3−5−シクロアルキルスルホニルアミノ、C1−3−アルキルスルフィニル及びC1−3−アルキルスルホニルより選択されることを特徴とする、
    請求項1〜17のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  19. が、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピロリジン−1−イルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルスルホニルメチル、n−ブチルカルボニル−アミノ、イソプロピルカルボニル−アミノ、イソブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニルアミノ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルより選択されることを特徴とする、
    請求項1〜17のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  20. が、メチルスルホニルアミノであることを特徴とする、
    請求項1〜17のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  21. が、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択されることを特徴とする、
    請求項1〜20のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  22. が、tert−ブチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルより選択されることを特徴とする、
    請求項1〜20のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  23. が、tert−ブチルであることを特徴とする、
    請求項1〜20のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  24. X及びYが、互いに独立に、N、C−H、C−F、C−Cl、C−C1−3−アルキル及びC1−3−アルキルオキシより選択されるが、但し、X及びYは、共にNを表さないことを特徴とする、
    請求項1〜23のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  25. X及びYが、互いに独立に、N、C−H、C−F及びC−Meより選択されるが、但し、X及びYは、共にNを表さないことを特徴とする、
    請求項1〜23のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  26. X及びYが、CH及びCH、N及びCH、又はCH及びNであることを特徴とする、
    請求項1〜23のいずれか一項又は複数項記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  27. 実施態様E−1、E−2、E−3、E−4、E−5、E−6、E−7、E−8、E−9、E−10、E−11、E−12、E−13及びE−14(表1)のうちの1つにより定義される、請求項1記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  28. 実施態様E−4(表1)により定義される、請求項1記載のヘテロアリールオキシ−置換安息香酸アミド。
  29. N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[6−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    (R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    (S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メトキシ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−フルオロ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−ブロモ−3−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−フルオロ−4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−エチル−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−[2−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    6−[5−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノカルボニル)−2−メチル−フェノキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸−メチルアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    (S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    (R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    (S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−メチルアミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    (S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−{[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ホモピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    (S)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    (R)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[(1−メチル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−{[N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(ピロリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−クロロ−4−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{6−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[6−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルスルファニルメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−[5−tert−ブチル−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(2−メチル−プロパン−1−スルフィニルアミノ)−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−[3−(ブタン−1−スルホニルアミノ)−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ペンタノイルアミノ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(3−メチル−ブチリルアミノ)−フェニル]−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−イソブチリルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−シクロプロパンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    3−(2−アゼパン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド;
    3−(2−アゼパン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    3−(6−アゼパン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[6−(1−メチル−アゼパン−4−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ペンタフルオロエチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−ジメチルアミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−{2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−4−イルオキシ}−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[2−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−3−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−メチル−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−ベンズアミド;
    N−(5−tert−ブチル−3−シクロプロピルアミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−3−(2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド、
    その互変異性体、立体異性体及び混合物。
  30. 無機又は有機酸との、請求項1〜29のいずれか一項又は複数項記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
  31. 医薬としての、請求項1〜29のいずれか一項もしくは複数項記載の化合物、又は請求項30記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
  32. 請求項1〜29のいずれか一項もしくは複数記載の化合物、又は請求項30記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により、1つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び/もしくは希釈剤と一緒に含有する、医薬。
  33. 呼吸器の病気の治療又は予防のために適切な医薬の製造のための、請求項1〜29のいずれか一項もしくは複数項記載の少なくとも1つの化合物、又は請求項30記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
  34. 呼吸器の病気がCOPD又は喘息であることを特徴とする、請求項33記載の使用。
  35. 請求項32記載の医薬の製造方法であって、請求項1〜29の少なくとも一項記載の化合物、又は請求項30記載の生理学的に許容しうる塩が、非化学的方法により1つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び/もしくは希釈剤中に組み入れられることを特徴とする、方法。
  36. 請求項1〜28記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、
    一般式(II):
    Figure 2012501309

    [式中、
    〜R、X及びYは、請求項1〜14及び24〜28に記載の意味を有し、ならびに
    LGは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1−10−アルコキシ、C1−6−アルキルスルファニル、C2−4−アルケニル−オキシ、C2−4−アルキニルオキシ、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ、[1.2.3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ、C5−10−ヘテロアリール(Nを介して(II)に結合している)、スクシニル−N−オキシ、C1−4−アルキルカルボニルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニルオキシ、ピロール−1−イルカルボニルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニルオキシ、モルホリン−4−イルカルボニルオキシ、トリ−(C1−4−アルキル)カルバムイミドイルオキシ、N,N,N’,N’−テトラ−(C1−4−アルキル)−ウロニウム−O−イル、N,N’−ジシクロヘキシルウロン−O−イル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−ウロニル、ジ−(C1−4−アルキルオキシ)−ホスホリルオキシ、ビス(ジ−C1−4−アルキルアミノ)−ホスホリルオキシ、ジピロリジニル−ホスホリルオキシ、C6−10−アリールスルファニル、C5−10−ヘテロアリールスルファニル、C6−10−アリールオキシ又はC5−10−ヘテロアリールオキシを意味し、
    ここで、定義中に述べられた全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、フッ素、塩素、C1−3−アルキル及び/又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、
    ここで、定義中に述べられた全てのアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、及び全ての該ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを表し、これらアリール及びヘテロアリール基の両方とも、場合により、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ及びジ−(C1−3−アルキル)アミノの中より選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されている]で示される化合物を、一般式:
    Figure 2012501309

    [式中、R、R及びRは、請求項1、2、15〜23、27及び28に記載の意味を有する]で示されるアニリンと、
    場合により、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような塩基及び/又は添加剤の存在下で反応させる;そして
    必要であれば、a)及びb)で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして/或いは
    所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物を、その立体異性体に分割する、そして/或いは
    所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、方法。
  37. 請求項1〜28記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、
    一般式(III):
    Figure 2012501309

    [式中、R、R、R、R及びRは、請求項1〜5、9〜11、15〜23、27及び28に記載の意味を有する]で示される化合物を、一般式(IV):
    Figure 2012501309

    [式中、
    及びRは、請求項1、2、6〜8、12〜14、24〜26、27及び28記載の意味を有し、及び
    LGは、脱離基を意味し、特にLGは、
    F、Cl、Br、I、O−C1−6−アルキル、O−C6−10−アリール、S(O)−C1−4−アルキル、S(O)−C5−10−アリール、OSO−C1−4−アルキル、OSO−C6−10−アリール、NOを意味し、
    ここで、全ての上述のアルキル基は、場合により、フッ素、C1−3−アルキル及び/又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されており、及び
    ここで、全ての上述のアリール基は、フェニル又はナフチルを表し、これらは、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ及びシアノより選択される同一又は異なる基で一置換又は多置換されていてもよく、
    ここで、n及びmは、互いに独立に、0、1又は2であってよい]で示される化合物と、
    例えば、NaH、KH、KOtBu、NaOtBu、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、KF、KCO、CsCO、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、NEt又はEtNiPrのような塩基の存在下で、
    場合により、例えば、Cu又はPd錯体のような触媒の存在下で、反応させる;そして
    必要であれば、a)及びb)で本明細書において前記の反応で使用された任意の保護基を、再び開裂する、そして/或いは
    所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物を、その立体異性体に分割する、そして/或いは
    所望であれば、このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、方法。
JP2011524372A 2008-09-02 2009-08-26 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用 Active JP5634997B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08163525 2008-09-02
EP08163525.2 2008-09-02
PCT/EP2009/061024 WO2010026095A1 (de) 2008-09-02 2009-08-26 Neue benzamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012501309A true JP2012501309A (ja) 2012-01-19
JP5634997B2 JP5634997B2 (ja) 2014-12-03

Family

ID=40259167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011524372A Active JP5634997B2 (ja) 2008-09-02 2009-08-26 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8735579B2 (ja)
EP (1) EP2331506B1 (ja)
JP (1) JP5634997B2 (ja)
KR (1) KR20110049851A (ja)
CN (1) CN102203064A (ja)
AR (1) AR073480A1 (ja)
AU (1) AU2009289378A1 (ja)
CA (1) CA2735208A1 (ja)
CL (1) CL2011000425A1 (ja)
CO (1) CO6351780A2 (ja)
EA (1) EA201100423A1 (ja)
EC (1) ECSP11010857A (ja)
IL (1) IL211115A0 (ja)
MA (1) MA32598B1 (ja)
MX (1) MX2011001989A (ja)
NZ (1) NZ591226A (ja)
PE (1) PE20110398A1 (ja)
TW (1) TW201014844A (ja)
UY (1) UY32082A (ja)
WO (1) WO2010026095A1 (ja)
ZA (1) ZA201100830B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502006A (ja) * 2013-12-13 2017-01-19 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US10464949B2 (en) 2014-10-22 2019-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
US10597387B2 (en) 2013-12-13 2020-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8653262B2 (en) * 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
ES2645689T3 (es) 2008-05-21 2017-12-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas
PL2323980T3 (pl) 2008-09-02 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne (fenylo)-amidowe kwasu 7-(piperazyn-1-ylometylo)-1H-indolo-2-karboksylowego i związki pokrewne jako inhibitory kinazy P38 MAP do leczenia schorzeń dróg oddechowych
JP5634997B2 (ja) 2008-09-02 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用
MA33085B1 (fr) * 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim Int Pyrimidine-4 carboxamides cycliques en tant qu'antagonistes du recepteur ccr2 pour le traitement d'inflammations, de l'asthme et des broncho-pneumopathies chroniques obstructives
JP5632014B2 (ja) 2009-12-17 2014-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ccr2受容体アンタゴニスト及びこれらの使用
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ccr2受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
EA201391626A1 (ru) 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP3317270B1 (en) 2015-07-02 2020-05-13 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
WO2017108737A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
ES2846833T3 (es) 2016-07-18 2021-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos de obtención de imágenes de tau por PET
CN108530348B (zh) * 2018-04-08 2021-11-05 哈尔滨博达森虎医药科技有限公司 一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物及其制备方法
AU2021226349A1 (en) * 2020-02-28 2022-08-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Map kinase kinase (MKK7) inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003519130A (ja) * 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコペイア, インコーポレイテッド N−ヘテロ環TNF−α発現阻害剤
JP2004535446A (ja) * 2001-06-26 2004-11-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー TNF−α発現のN−ヘテロ環阻害剤
JP2007523921A (ja) * 2004-02-26 2007-08-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング キナーゼ阻害剤としてのピリジンアミド誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5038139B2 (ja) 2004-08-25 2012-10-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカインインヒビター
EP2083816A2 (en) 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
JP5634997B2 (ja) 2008-09-02 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用
PL2323980T3 (pl) 2008-09-02 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne (fenylo)-amidowe kwasu 7-(piperazyn-1-ylometylo)-1H-indolo-2-karboksylowego i związki pokrewne jako inhibitory kinazy P38 MAP do leczenia schorzeń dróg oddechowych

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003519130A (ja) * 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコペイア, インコーポレイテッド N−ヘテロ環TNF−α発現阻害剤
JP2004535446A (ja) * 2001-06-26 2004-11-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー TNF−α発現のN−ヘテロ環阻害剤
JP2007523921A (ja) * 2004-02-26 2007-08-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング キナーゼ阻害剤としてのピリジンアミド誘導体

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502006A (ja) * 2013-12-13 2017-01-19 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US10597387B2 (en) 2013-12-13 2020-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US10633348B2 (en) 2013-12-13 2020-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US10464949B2 (en) 2014-10-22 2019-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
US10844077B2 (en) 2014-10-22 2020-11-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2735208A1 (en) 2010-03-11
EP2331506A1 (de) 2011-06-15
CL2011000425A1 (es) 2011-07-15
EA201100423A1 (ru) 2011-10-31
IL211115A0 (en) 2011-04-28
US8946438B2 (en) 2015-02-03
MX2011001989A (es) 2011-03-30
WO2010026095A1 (de) 2010-03-11
JP5634997B2 (ja) 2014-12-03
NZ591226A (en) 2012-11-30
ZA201100830B (en) 2011-10-26
PE20110398A1 (es) 2011-07-13
CN102203064A (zh) 2011-09-28
AR073480A1 (es) 2010-11-10
KR20110049851A (ko) 2011-05-12
UY32082A (es) 2010-03-26
AU2009289378A1 (en) 2010-03-11
CO6351780A2 (es) 2011-12-20
MA32598B1 (fr) 2011-09-01
US8735579B2 (en) 2014-05-27
US20120108572A1 (en) 2012-05-03
US20140187539A1 (en) 2014-07-03
TW201014844A (en) 2010-04-16
EP2331506B1 (de) 2013-07-03
ECSP11010857A (es) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5634997B2 (ja) 新規なベンズアミド、その製造、及び医薬としてのその使用
JP4077028B2 (ja) 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体(3)
JP4457108B2 (ja) 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体(1)
AU2009220974B2 (en) Azetidine derivatives
US9487529B2 (en) Macrocyclic compounds as ALK, FAK and JAK2 inhibitors
KR20120099639A (ko) 호중구 엘라스타제의 억제제로서 사용되는 2-피리돈 화합물
JP6441830B2 (ja) カテプシンcの置換2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(シアノ−メチル)−アミド阻害剤
JP5592886B2 (ja) 呼吸器疾患の処置のためのp38MAPキナーゼ阻害剤としての7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(フェニル)−アミド誘導体及び関連化合物
EP2921489B1 (en) 2-pyridone compound
JP2006104195A (ja) ピリミジン誘導体及び医薬
MXPA06009655A (en) Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120824

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131224

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140324

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140331

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140424

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140520

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140819

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140916

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141015

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5634997

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250