TW201014844A - Novel benzamides, their production and their use as medicament - Google Patents

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butyl
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alkyl
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Elke Langkopf
Rolf Goeggel
Frank Himmelsbach
Birgit Jung
Holger Wagner
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

201014844 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式I之經取代苯曱醯胺
其中基團Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、义及γ係如下文 所定義，包括其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽。 本發明進一步係關於含有本發明之式I化合物之藥物及本 發明化合物用於製備治療呼吸疾病之藥物的用途。本發明 進一步係關於製備本發明之藥物及化合物的方法。 【先前技術】 在文獻中，提出對酶p38有絲分裂原活化蛋白（MAP)激 酶具有抑制作用之化合物，尤其用於治療呼吸疾病’特別 是慢性阻塞性支氣管炎（COPD)及哮喘（參看例如；狀似/ 〇/
Allergy and Clinical Immunology 2⑽7，119, 反 2007, 72，479-486及其中引用之文 獻）。 公開之國際申請案WO 2005/085202(Merck)描述以下通 式化合物
142228.doc 201014844 其中Ar1、Ar2、Ar3、Z、丫及R2如其中所定義，該等化合 物作為酪胺酸及Raf激酶之抑制劑，可尤其用於治療由血 官生成引起、介導及/或傳播之疾病。 公開之國際申請案WO 2005/086904(Amgen)主張以下通 式化合物
其中R1、R2、R3 ' X、γ及Ari如其中所定義，該等化合物 作為PPAP//受體之調節劑。 本發明者並未意識到本發明通用結構之苯曱醯胺曾被描 述為酶p3 8 MAP激酶之抑制劑。 【發明内容】 本發明之目標 本發明之目標係揭示新穎經取代苯曱醯胺，尤其對酶 φ p3 8 MAP激酶具有作用之經取代苯甲醯胺。本發明之另一 目標為指示在活體外及/或活體内對酶p3 8 MAp激酶具有抑 制作用且具有合適藥理學及/或藥物動力學性質以能夠用 作藥物的經取代苯甲醯胺。 本發明之另一目標為提供適於預防及/或治療哞吸疾 病、尤其COPD及哮喘之新穎醫藥組合物。 本發明亦陳述提供一種製備本發明化合物之方法。 本發明之其他目標將為熟習此項技術者直接自上文陳述 142228.doc 201014844 及下文陳述中顯而易見。 本發明之標的 在第一態樣中，本發明係關於通式I之經雜芳氧基取代 之苯甲醯胺
R 為 L1 -Rg， 其中 係選自一鍵、〇、c〇、NH、CONH、NHCO、 SO、S02、S02NH、NHSO^CVCa伸炫基， 其中R8係選自氫、鹵素、Cw烷基、C2-6炔基、c2-6烯 基、c3.8環烷基、C3_8雜環烷基、c6-10芳基、c5_1()雜芳基、 氰基、羧基、Ci_4烷氧羰基、硝基、胺基、二（Ci4烷基）_ 胺基、羥基、Cw烷基硫基， 同時Rs可部分或完全氟化及/或可經一或多個取代基L取 代，且 其中在雜環烷基中，亞甲基可經CO、SO或s〇2取代，且 其中若R3表示氫，則R1不為氫，且 R2 為 L2-R9， 其中 L2係選自一鍵、Ο、CO、NH、CONH、NHC0、 SO、S02、S02NH、NHSOzitc^-CU伸院基， 其中R9係選自氫、鹵素、Cw烷基、c2_6炔基、C2-6烯 142228.doc 201014844 基、C3-8環院基、C4-8環稀基、C3-8雜環院基、C6-i〇芳基、 C5_1G雜芳基、氰基、羧基、Cw烷氧羰基、硝基、胺基、二 (Ci.4烷基）-胺基、羥基、Cw烷基硫基， 其中R9可部分或完全氟化及/或可經一或多個取代基L取 代，且 其中在所提及之烷基中，一或兩個CH2基團可視情況交 換成〇及/或NRn，
其中在所提及之環烷基中，一或兩個CH2基團可彼此獨 立地經NRn、〇、S、CO、so或so2置換且一或兩個CH基 團可經N置換，且 R3 為 L3-R, 其中 L3 係選自一鍵、0、CO、NH、CONH、NHCO、 SO、S02、S02NH、NHS02& CVC4伸烷基， 其中R10係選自氫、鹵素、C〗_6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、 C3-8環烧基、C4-8環稀基、C3-8雜環烧基、C5-IO芳基、C5-10 雜芳基、氰基、羧基、Ci-4烷氧羰基、硝基、胺基、二（Cj_4 娱*基）-胺基、經基、Ci-6烧基硫基， 其中Rio可部分或完全氟化及/或可經一或多個取代基L 取代，且 其中若R1表示氫，則R3不為氫， R4 為 L4-Rn， 其中 L4係選自一鍵、〇、CO、NH、CONH、NHCO， 其中R"係選自氫、鹵素、胺基、Ck烷基、C3-8環烷 基、C3·8雜環炫基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、 142228.doc 201014844
Ci·4燒氧羰基、二（Ci 4烷基）_胺基、Cl 4烷基硫基， “為匚^烷基， R6為 l5-r12， 其中L5係選自一鍵、NH、Cw伸烷基->111((：1_3411^1^- NH)、NHCO、CONH， 其中RugCw烷基、NHJCw烷基）2、c3-8環烷基、c3.8 雜環烧基、OH、Cm烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷 基磺醯基、C3.8環烷基磺醯基胺基， 7 尺為匚】-6烧基、三氟甲基、五氟乙基， ❹ X、Y彼此獨立地表示N或C-R13，其中X與Y不可均為 N ’且R13係選自氫、氟、氣、Cl 4烷基、三氟甲基、〇H、
Ci·4烧氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及氰基， RN係選自Η、Cm烷基、1,1，1_三氟乙基、氰甲基、乙醯 基、甲基磺醯基、C6.10芳基甲基， L係選自鹵素、氰基、Cl.6烷基、Cl.6烷氧基、胺基、Cl_3 烧基胺基、二（Cw烷基）-胺基、Cl_4烷基羰基胺基、二氟 甲基、Cw烷基磺醯基胺基、三氟甲基、羥基、Cl_3烷氧© 基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、乙醯基胺基、C6.10芳基及 C5-10雜芳基。 在一較佳實施例中， R1係選自氫、鹵素、d_6烷基、c2_6炔基、C2_6烯基、C3.7 環烧基、C3-7環烷基-Cw烷基、c6.1()芳基、C5_1()雜芳基、 C6-1()芳基-Cw烷基、C5-1()雜芳基-Cw烷基、Cm烷基羰 基、氛基、胺基羰基、Cw烷基-胺基羰基、二（Ch烷基）- 142228.doc -8 - 201014844 胺基羰基、吡咯啶_丨_基羰基、哌啶_丨_基羰基、嗎啉_4_基 爹厌基、°底嗪-1-基羰基、MCw烷基）-哌嗪-1-基羰基、羧 基、Cm烧氧羰基、硝基、胺基、Ci 4烷基胺基、二（Ci 3烷 基）-胺基、吡咯啶·丨_基、哌啶_丨_基、嗎啉_4_基、哌嗪4 — 基、Me〗.4烧基）派嗪基、Cl_4烷基羰基胺基、Cl.4烷基 石黃酿基胺基、羥基、（:μ烷氧基、c3_7環烷氧基、C6_1G芳氧 基、C,_4烧基硫基、Cl4烷基亞磺醯基及ci4烷基磺醯基， 其中烧基、烯基、炔基、環烷基及雜環烷基可部分或完 全氟化及/或經選自氰基、羥基、Cl_3烷氧基、乙醯基胺 基、曱基磺醯基胺基及Cw烷基之相同或不同取代基單取 代或二取代，且 其中在環烷基中，一或兩個亞甲基可彼此獨立地經〇、 s、CO、SO或S〇2取代，且 其中在N-雜環烷基中’亞甲基可經CO或s〇2取代， 其中若R3表示氫，則R1不為氫，且 R2係選自氫、Cw烷基、c2.6烯基、c2_6炔基、（：3-7環烷 基-Cw院基、Ci.6烷基羰基-CN3烷基、c6_1()芳基-Cw烷 基、Cs，雜芳基_Cl4烷基、c3_7環烷基、Cl_6烷基羰基、 C：3·7環烧基-羰基 '氰基、胺基羰基、羧基、胺基、cN4烷 基幾基胺基、CN4烷基磺醯基胺基、Cl_4烷氧基、（：6_10芳 基、C 5 _ ! 〇雜芳基、經基， 其中所有以上提及之烷基、烯基、炔基及環烷基可部分 或完全氟化及/或經選自Cl_3烷基、氰基、羥基、Cl_3烷氧 基、胺基、Cw烷基胺基、二（C!_3烷基）胺基、乙醯基胺 ,r -r·· -·ν t醜y 142228.doc -9- 201014844 基、曱基崎酿基胺基、C6-i〇芳基及C5-I0雜芳基之相同或不 同取代基單取代、二取代或三取代， 其中在所提及之烷基中，一或兩個（：112基團可視情況交 換成〇及/或NRn， 其中在所提及之環烷基中，一或兩個CH2基團可彼此獨 立地經NRn、〇、S、CO、so或so2置換且一或兩個CH基 團可經N置換，且 R3係選自氫、鹵素、Cw烷基、C2_6炔基、C2.6烯基、C3_7 環烷基-Cw烷基、C3.6環烷基、三氟甲基、二氟曱基、羥© 基、CN4烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、胺基 羰基、Cw烷基-胺基羰基、二（Cw烷基）-胺基羰基、羧 基、Cw烷氧羰基、胺基、Cl.4烷基胺基、二（Cw烷基）-胺 基、Cw烷基羰基胺基、Cl-4烷基磺醯基胺基，其中若R1表 示氫，則R3不為氫， R4係選自氫、Cw烷基、C3-6環烷基、三氟甲基、二氟曱 基、氰基、羧基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、二（Cw烷 基）胺基羰基、C!-4烷氧羰基、胺基、Cw烷基胺基、二（Cw ® 烷基）胺基、羥基、Cw烷氧基、Cw烷基硫基， R5為Cm烷基， R6係選自胺基-Cw烷基、Cw烷基胺基-Cw烷基、二（cN3 烷基）胺基-Cw烷基、c3_6環烷基胺基-Cw烷基、氮雜環丁 烧-1-基-(1；丨_3烧基、》»比洛咬_1_基-(^1-3院基、'1辰咬-1-基-(1；1_3 烷基、羥基-Ci.3烷基、Cw烷基硫基-Cw烷基、Cw烷基亞 磺醯基-Cw烷基、Cw烷基磺醯基-Cw烷基、Cw烷基羰基 142228.doc • 10 - 201014844 胺基、C3_6環烷基羰基胺基、C!·6烷基磺醯基胺基、環 烷基磺醯基胺基、C]·4烷基亞磺醯基、Cl_4烷基磺醯基， R7係選自C4烷基、三氟甲基、五氟乙基， X、Y彼此獨立地表示N或CRU，其中X與γ不可均表示 N，且心3係選自氫、氟、氣、Ci·4烷基、三氟曱基、羥 基、Cm垸氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基， RN係選自H、Cw烷基、i，U-三氟乙基、氰基甲基、乙 醯基、曱基磺醯基、C6-10芳基甲基， L係選自氣、氣、漠、Cl3烧基、三氣甲基、三氣甲基、 羥基、Cw烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙醯基胺 基、甲基磺醯基胺基及氰基， 其中在以上基團之定義中所提及之匕^芳基意謂可彼此 獨立地經相同或不同基團L單取代或二取代的苯基或萘 基；且 在以上提及之基團之定義中所提及之雜芳基意謂吡咯 基、呋喃基、噻吩基、吼啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、喹啉基或異喹啉基， 或意謂°比咯基、呋喃基、噻吩基或吨啶基，其中一或兩 個伸次甲基（methyne)經氮原子置換， 或意謂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或異 喧#基’其中—至三個伸次甲基經氮原子置換， 八中以上提及之雜芳基可彼此獨立地經相同或不同基團 L單取代或二取代； 八中除非另有說明，否則以上提及之烷基可為直鏈或分 U2228.doc 201014844 支鏈烷基； 其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽，尤其生理學 上可接受之鹽。 在另一較佳實施例中， R係選自氫、氟、氣、溴、Ci 4烷基、三氟甲基、c3 6 環烷基、氰基、胺基羰基、Cl.4烷基_胺基羰基、二（Ci 3烷 基）-胺基羰基、羧基、Cl_4烷氧羰基、胺基、Ci4烷基胺 基、二（C〗·3烧基）-胺基、°比略咬-1-基、派咬-1-基、嗎 啉-4-基、乙酿基胺基、曱基磺醯基胺基、羥基、C14烷氧 基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及Cl_4烷基磺醯基， 其中以上提及之烷基、環烷基及N_雜環烷基可經選自氰 基、羥基、Cw烷氧基、乙醯基胺基、曱基磺醯基胺基及 Cw烷基之相同或不同取代基單取代或二取代，且 其中在所提及之環烷基中，一或兩個亞曱基可彼此獨立 地經Ο、CO或S〇2取代且在以上提及之N-雜環烷基中，亞 曱基可經CO或so2取代，且 其中若R3表示氫，則R1不為氫。 在另一較佳實施例中， R1係選自氫、氟、氣、溴、Cu烷基、三氟曱基、c3.6 環烷基、氰基、胺基羰基、Cw烷基-胺基羰基、二（Cw烷 基）-胺基羰基、羧基、Cw烷氧羰基、胺基、Cw烷基胺 基、二（cU3烷基）-胺基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎 啉-4-基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羥基、Cw烷氧 基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及Cm烷基磺醯基，其中若 142228.doc -12- 201014844 R3表示氫，則R1不為氫。 在另一較佳實施例中， R1係選自氫、g、备 ^ 乳、溴、甲基、乙基及三氟甲基，其 中若R3表示氫，則Ri不為氫。 在另一較佳實施例中， R係選自氫、Cw烷基、C3 6環烷基_Ci 3烷基、3烷基_ 胺基_Cl·3烷基、Cw環烷基胺基_Cl_3烷基、吡咯啶基-Cl_3 烧基、旅咬-C!.3院基、氮雜環庚烷基_Ci_3烷基、哌嗪 魯基_Cl·3烷基、嗎啉基-Cw烷基、高哌嗪基-Cw烷基、吡咯 啶-3-基胺基-Cw烷基、哌啶_3_基胺基_Ci3烷基、哌啶_4_ 基胺基-Cu烷基、C3_6環烷基、三氟甲基、 氰基、胺基羰基、Cw烷基-胺基羰基、二（Cw烷基）-胺 基羰基、哌嗪-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、羧基、Cw烷氧 羰基、 胺基、Cw烷基胺基、C3_6環烷基胺基、C3-6環烷基-Cw 烧基胺基、11比哈咬-1-基、D辰咬-1-基、派。秦-1-基、嗎淋·4-鲁 基、Cw烷基-胺基-C2_3烷基胺基、吡咯啶-3-基胺基、派 啶-3-基胺基、哌啶-4-基胺基、吡咯啶基-Cw烷基-胺基、 略咬-Ci-3烧基-胺基、β底嗓基-ci-3烧基-胺基、嗎琳基_ci_3 烷基-胺基、高哌嗪基-Ci-3烷基-胺基、乙醢基胺基、甲基 磺醯基胺基、 羥基、Ci-4烷氧基、三氟曱氧基、二氟甲氧基、C3-6環 烷氧基、c3_6環烷基-Cl-3燒氧基、C1-3烧基胺基-C2·3烧氧 基、二（Cu烷基）_胺基-C2·3烷氧基、°比洛咬基_(：2·3烧氧 142228.doc -13- 201014844 基、哌啶-C2·3烷氧基、哌嗪基_C2_3烷氧基、嗎啉基_C2 3烷 氧基、高哌嗪基-C2.3烷氧基， 其中以上提及之烧基、環烧基及N·雜環烧基可經選自 Cl」烧基、氰基、胺基、Cw烧基胺基、二（c1-3烧基）胺 基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羥基及C13烷氧基之 相同或不同取代基單取代或二取代，且 其中在以上提及之環烷基中，一或兩個亞甲基可彼此獨 立地經Ο及/或CO取代且在以上提及之N—雜環烷基中’亞 甲基可經CO或S〇2取代，且其中以上提及之基團中含有之 所有NH基團均視情況經N_Me、N-Et、N-/Pr、N-乙醯基及 N S Ο 2 M e 4戈。 在另一較佳實施例中， R2係選自氫、Cw烷基、Cl-3烷基胺基_Cl 3烷基、四氫呋 喃-3-基胺基-CV3烷基、吡咯啶基-Cw烷基、哌啶基-Cw烷 基、氮雜環庚烷基-Cw烷基、哌嗪基-Cw烷基、4-(1，1,Κ 三氟乙基）-哌嗪-1-基_Cl3烷基、4-氰基甲基-哌嗪-1-基-CK3 烧基、高哌嗪基-Cw烷基、嗎啉基-Cw烷基、N-(吡咯 咬-3-基）-NJCw烷基）_胺基-Cu烷基、吡咯啶-3-基胺 基-Cw烷基、N-[二（Cw烷基）胺基-C2.3烷基]-NKCw烷基 胺基-Cw烷基、N-[二（Cw烷基）胺基-C2.3烷基]-胺基-CK3 烧基、N-(哌啶基）_N_(Ci3烷基胺基_Cl3烷基、哌啶基胺 基-C〗·3烷基、Cw烷基-胺基羰基、哌嗪-1-基羰基、嗎 琳-4-基羰基、胺基、Cl.3烷基胺基、C5.6環烷基胺基、呪 洛啶-1-基、哌啶_1_基、哌嗪基、嗎啉_4_基、吡咯啶-3、 142228.doc • 14- 201014844 基胺基、N-CC,—3烷基）_Ν_(β比咯啶_3_基）_胺基、哌啶基 胺基、N-CCw烷基）_Ν-(旅啶冰基）·胺基、二（Cl3烷基）_胺 基-c2-3燒基胺基、N_[二（Ci 3烷基）_胺基_C2_3烷基]_N_(Cw 烷基）-胺基、吡咯啶基_C23烷基_胺基、羥基_C23烷基_ 胺基、經基， 其中在以上提及之N-及〇-雜環烷基中，CH2基團視情況 經C-0置換，且此等環狀基團各自視情況經選自Cl 3烧 基、胺基、Ci.3烷基·胺基、二（Ci 3烷基）_胺基及羥基之基 團取代。 在另一較佳實施例中， R係選自氫、曱基、曱基胺基甲基、3 -經基n比洛咬_ι_基 曱基、3-二甲胺基吡咯啶-1·基甲基、N-(l-曱基吡咯咬_3_ 基）-N-曱基-胺基曱基、娘咬-4-基甲基、N-曱基-略咬_4_基 曱基、氮雜環庚烷-4-基曱基、1-甲基-氮雜環庚烷_4_基甲 基、N· (2-二甲胺基乙基）-N-甲基-胺基甲基、n_ (2-二曱基· 胺基乙基）-胺基甲基、N-(l -甲基η比〇各咬_3-基）_胺基甲基、 1_甲基0底咬-4-基胺基甲基、1-甲基略咬_3-基_胺基曱基、 哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基曱基、三說乙 基）-n底嗓-1-基甲基、4-氰基曱基-β辰嗪_1_基甲基、派。秦_2_ 酮-4-基甲基、嗎琳-4-基曱基、四氫吱喃_3-基胺基甲基、 南°底嗓-1-基甲基、4-甲基南0辰嗪-1-基曱基、甲基胺基戴 基、派唤-1-基戴基、4-甲基'1底嗔-1-基羰基、嗎琳_4_基羰 基、甲基胺基、4-二甲胺基環己基-胺基、3_二曱基胺基_ "比咯啶-1-基、》比咯啶-3-基胺基、N-曱基吡咯咬_3_基_ 142228.doc -15- 201014844 胺基、N-甲基_Ν_(ι_甲基吡咯啶-3-基）-胺基、哌啶_4_基胺 基、1·甲基-哌啶-4-基胺基、N-甲基-N-哌啶-4-基-胺基、 4·一甲胺基-«»辰咬-1-基、派p秦-1-基、旅η秦_2_酮_4_基、嗎 琳-4-基、2-(二甲胺基）乙基-胺基、2-(«比洛咬-1-基）乙基胺 基、2-羥基-乙基胺基、Ν-(2·二甲胺基乙基）_Ν_甲基-胺 基、經基。 在另一較佳實施例中，R3係選自氫、Cw烷基、C3.6環 烧基、氟、氣、溴、三氟甲基、二氟甲基、羥基、Cl_3烷 氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及氰基’其中若尺！表示_ 氫，則R3不為氫。 在另一較佳實施例中，R3係選自氫、C]-3烷基、氟、 氣、二氟甲基、Cl-3烷氧基及氰基，其中若R1表示氫，則 R不為風。 在另一較佳實施例中，R3係選自氫、曱基、氟及氣，其 中若R1表示氫，則R3不為氫。 在另一較佳實施例中，R4係選自氫、Cl_3烷基、三氟甲 基、羧基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲胺基_羰基、◎ 胺基、Cw烷基胺基、二烷基）胺基、羥基及Cw烷氧 基。 在另一較佳實施例中，R4係選自氫、甲基、二曱胺基、 羥基及甲氧基。 在另一較佳實施例中，R4為氫。 在另一較佳實施例中，R5係選自甲基、乙基、正丙基及 異丙基。 142228.doc -16 - 201014844 在另一較佳實施例中，R5係選自甲基、乙基及異丙基。 在另一較佳實施例中，R5為甲基。 在另一較佳實施例中，R6係選自二甲胺基_Cl_3烷基、環 丙胺基-Cw烷基、吡咯啶基_Ci3烷基、羥基_Ci 3烷基、甲 基硫基-Cw烷基、甲基亞磺醯基_Ci3烷基、甲基磺醯 基-Cl·3烧基、Cl_4烷基羰基胺基、C3_5環烷基-羰基胺基、 C!-4；^基續醯基胺基、c35環烷基磺醯基胺基、Cl_3烷基亞 磺醯基及(：1_3烷基磺醯基。 在另一較佳實施例中，R6係選自二甲胺基曱基、環丙胺 基甲基、。比嘻咬_1·基胺基、羥基曱基、甲基硫基甲基、甲 基亞續酿基甲基、曱基磺醯基曱基、正丁基羰基_胺基、 異丙基Μ基-胺基、異丁基羰基胺基、環丙基羰基胺基、 甲基續酿基胺基、異丙基磺醯基胺基、正丁基磺醯基胺 基、異丁基磺醯基-胺基、環丙基-磺醯基胺基、甲基亞磺 醯基及甲基磺醯基。 在另一較佳實施例中，R6為甲基磺醯基胺基。 在另一較佳實施例中，R7係選自異丁基、第三丁基三 氟曱基及五氟乙基。 在另一較佳實施例中，R7係選自第三丁基、三氟甲基及 五氟乙基。 在另一較佳實施例中，R7為第三丁基。 在另一較佳實施例中，X及Υ係彼此獨立地選自Ν、 C Cl、C-Cw烧基及Ci·3院氧基，其限制條件 為X與Y不可均表示Νβ 八 142228.doc ίί'3ΐ) • 17- 201014844 在另一較佳實施例中，x及γ係彼此獨立地選自N、 C-H、C-F及C-Me，其限制條件為X與γ不可均表示N。 在另一較佳實施例中’ X與Y為CH與CH、N與CH或CH 與N。 本發明之通式I化合物及其生理學上可接受之鹽具有重 要藥理學性質，尤其對酶P38 MAP激酶之抑制作用。 本發明亦係關於本發明之化合物與無機酸或有機酸的生 理學上可接受之鹽。本發明係關於呈藥理學上可接受之鹽 形式的個别式I化合物。式I化合物之此等藥理學上可接受❹ 之鹽亦可呈其個别水合物（例如單水合物、脫水物等）之形 式以及呈其個别溶劑合物之形式存在。在本發明之範疇 内’式I化合物之水合物意謂含有結晶水之化合物之結 晶鹽。在本發明之範疇内’式I化合物之溶劑合物意謂晶 格中含有溶劑分子（例如乙醇、甲醇等）之式J化合物之結晶 鹽。熟習此項技術者精通獲得水合物及溶劑合物之標準方 法（例如自相應溶劑或水中再結晶）。 因此’本發明之化合物，包括生理學上可接受之鹽作為© 醫樂組合物之用途亦為本發明之一目標。 本發明進一步係關於含有至少一種本發明化合物或本發 明之生理學上可接受之鹽以及視情況選用之一或多種惰性 載劑及/或稀釋劑的藥物。 本發明亦係關於至少一種本發明化合物或該種化合物之 生理學上可接受之鹽用於製備適於治療或預防可受抑制酶 p3 8 MAP激轉影響的疾病或病狀之藥物之用途。 142228.doc •18· 201014844 種本發明化合物用於製備適 本發明進一步係關於至少一種本發 種本發明化合物用於製備抑 於治療呼吸疾病之醫藥組合物的用途 本發明進一步係關於至少一種. 制酶p38 MAP激酶之醫藥組合物的用途。 本發明亦係關於一種製備本發明之藥物的方法，其特徵 在於藉由非化學方法將本發明化合物併入一或多種惰性載 劑及/或稀釋劑中。 本發明亦係關於一種製備本發明之通式r化合物的方 法，其特徵在於 a)為製備在上文及下文中定義之通式^匕合物， 使通式II之化合物
其中R至R4、X及γ具有如技術方案1至14及24至28中給出 Φ 之含義，且 LG表示氟、氯、溴、氰基、。^烷氧基、& 6烷基硫 基、C2·4烯氧基、Gy炔氧基、苯并三唑-丨_基氧基、 [1，2,3]三唾幷[4,5_b]吡啶_3_基氧基、q丨〇雜芳基（經由n連 接至π)、丁二醯基_N_氧基、Ci 4烷基羰氧基、二（Ci4烷 基）胺基羰氧基、吼咯_丨_基羰氧基、哌啶_丨_基_羰氧基、嗎 琳-4-基幾氧基、三（Ci4烷基）甲脒基氧基、N,N,N，，N，_四 (Cw燒基）_糖醛鑌基、N，N,_二環己基糖醛_〇_基、n_(3_ 142228.doc -19- 201014844 二甲胺基丙基）-N’-乙基-糖醛基、二（Cw烷氧基）-磷醯氧 基 '雙（二C!.4烧基胺基）-鱗醯氧基、二比嘻咬基_碌醯氧 基、C6-1()芳基硫基、c51G雜芳基硫基、c6 1Q芳氧基或c5 1〇 雜芳氧基， 其中定義中提及之所有烷基、烯基及炔基可經氟、氣、
Cl·3烷基及/或(3!-3烧氧基單取代或多取代， 其中定義中提及之所有芳基均表示苯基或萘基，且所有 雜芳基均表示吡啶基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、吡唑 基、三嗤基或四唑基，該等芳基與雜芳基均視情況經選自⑩ 氟、氣、溴、C丨-3烷基、C丨_3烷氧基、硝基、氰基及二（c13 烷基）胺基之相同或不同基團單取代或多取代， 與以下通式之苯胺視情況在諸如三乙胺、吡啶、乙基二 異丙胺、4_二甲胺基吡啶、碳酸鉀或卜羥基苯并三唑之驗 及/或添加劑存在下反應：
其中R、R及R具有技術方案1、2、15至23、27及28中給 出之含義；且 必要時再次裂解上文a)及b)下所述之反應中所用之任何 保護基，及/或 必要時將由此獲得之通式I化合物拆分成其立體異構 體，及/或； 142228.doc -20- 201014844 必要時將由此獲得之通式ϊ化合物轉化為其鹽，尤其對 於醫藥用途而言，轉化為其生理學上可接受之鹽。 在該方法之一較佳實施例中，使通式ΠΙ化合物
其中Rl、R3、R5、R6&R7具有技術方案^5、9至^、Μ 至23、27及28中給出之含義， 與通式IV化合物在例如NaH、KH、KOiBu、NaOiBu、 NaOMe、NaOEt、NaOzPr、KF、K2C03、Cs2C03、口比咬、 4-二甲胺基吡啶、NEh或EtNiPr2之鹼存在下，視情況在例 如Cu或Pd錯合物之催化劑存在下反應
其中R2及R4具有技術方案1、2、6至8、12至14、24至26、 27及28中給出之含義’且LG表示離去基，LG尤其表示 F、Cl、Br、I、〇-Ci_6烧基、〇-C6-i〇芳基、S(0)n-Ci_4烧 基、S(O)m-C5-10芳基、〇S〇2-C 卜 4 烧基、〇S〇2-C6-i〇芳基、 N〇2， 其中所有以上提及之烷基視情況經氟、Ci-3烷基及/或匚^ 烷氧基單取代或多取代’且 142228.doc -21 - 201014844 其中所有以上提及之芳基表示可視情況經選自氟、氣、
Cw烷基、Cl·3烷氧基、硝基及氰基之相同或不同基團單取 代或多取代之苯基或萘基， 其中η及m可彼此獨立地為〇、丨或2 ;且 必要時再次裂解上文a)及b)下所述之反應中所用之任何 保護基，及/或； 必要時將由此獲得之通式I化合物拆分成其立體異構 體，及/或； 必要時將由此獲得之通式I化合物轉化為其鹽，尤其對 於醫藥用途而言，轉化為其生理學上可接受之鹽。 【實施方式】 除非另有說明，否則基團、殘基及取代基、尤其R1至 R、尺^^又〜丫及^具有上文及下文中所說明之含義。 若殘基、取代基或基團在化合物中出現數次，則其可具 有相同或不同含義。 本發明之較佳實施例由以下定義指示： …以遞增之優先次序，以較佳開始，至尤其較佳 (V) ’至最尤其較佳，R!之定義（力如下： ··較佳R1表示氫、氟、氣、溴、Cl.4烷基、三氟甲 基、C：3·6環烷基、氰基、胺基羰基、c14烷基_胺基羰基、 二（Cw院基）-胺基羰基、羧基、Cw烷氧羰基、胺基、Cl.4 烧基胺基、二（Cu烧基）·胺基、吼洛咬_丨_基、痕唆_丨_基、 嗎啉-4-基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羥基、烷 氧基、三氟曱氧基、二氟甲氧基及Cw烷基磺醯基， 142228.doc -22- 201014844 其中以上提及之烷基、環烷基及N-雜環烷基可經選自 氰基、羥基、Cw烷氧基、乙醯基胺基、甲基磺醯基 胺基及Cw烷基之相同或不同取代基單取代或二取 代，且 其中在所提及之環烧基中，一或兩個亞曱基可彼此獨 立地經Ο、CO或S〇2取代且在以上提及之N-雜環烧基 中，亞甲基可經CO或so2取代，且 其中若R3表示氫，則R1不為氫。 (力：尤其較佳R1表示氫、氟、氣、溴、〇丨_4烷基、三i 曱基、C3·6環烧基、氛基、胺基叛基、Cw院基_胺基幾 基、二（Cw烷基）-胺基羰基、羧基、Cl·4烷氧羰基、胺 基、Ci_4烧基胺基、二（C!·3烧基）_胺基、响略α定·丨基、〇底 啶-1-基、嗎啉-4-基、乙醯基胺基 '甲基磺醯基胺基、羥 基、Cl4烧氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及&烧基續酿 基，其中若R3表示氫，則R1不為氫。 .·最尤其較佳R1表示氫、氟、氣、溴、甲基、乙基 及二氟甲基，其中若R3表示氫，則Ri不為氫。 ~以遞增之優先次序，以較佳的開始，至尤其較佳 ，至最尤其較佳，R2之定義如下： 妁.·較似2表示氫、C-烷基、c3-6環烷基_Cl_3烷基、 c〗_3烷基-胺基-CL3烷基、c3_6環烷基胺基〜烷基、吡咯 咬基_Cl-3烧基，々3烧基、氮雜環庚燒基-Cl-3烧基、 略唤基-CM基、嗎琳基·Ci•成基、高料基々3烧基、 料咬·3·基胺基_Cl_3院基、__3_基㈣_c^基、娘 142228.doc -23- 201014844 啶-4-基胺基-Cw烷基、三氟曱基、C3_6環烷基、 氰基、胺基羰基、c,_4烷基-胺基羰基、二（Cw烷基）-胺 基幾基、π底°秦_1-基域基、嗎嚇·_4-基叛基、叛基、Ci-4炫*氧 羰基、 胺基、Ci-4烧基胺基、C3.6環烧基胺基、C3-6環炫*基_Ci-3 烧基胺基、°比格咬-l-基、β底唆-1-基、派唤-1-基、嗎淋_4_ 基、Cw烷基-胺基-C2.3烷基胺基、吡咯啶-3-基胺基、哌 咬-3-基胺基、略咬-4 -基胺基、π比洛咬基-C1 - 3烧基-胺基、 旅°定- Ci.3烧基-胺基、旅唤基- Ci.3烧基-胺基、嗎琳基-Ci-3 烧基-胺基、兩派嗓基-Ci.3烧基·胺基、乙酿基胺基、甲基 項酿基胺基、 羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、C3_6環 烧乳基、〇3-6壤烧基-Ci_3烧氧基、Ci_3炫基胺基-C2-3烧氧 基、二（Cw烷基）-胺基-C2_3烷氧基、吡咯啶基-C2_3烷氧 基、哌啶-C2-3烷氧基、哌嗪基-C2-3烷氧基、嗎啉基-C2.3烷 氧基、南略°秦基<2-3烧氧基， 其中以上提及之烷基、環烷基及N-雜環烷基可經選自 C!-3烷基、氰基、胺基、Cw烷基胺基、二（Cw烷基）胺 基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羥基及（^_3烷氧基之 相同或不同取代基單取代或二取代，且 其中在以上提及之環烷基中，一或兩個亞甲基可彼此獨 立地經Ο及/或CO取代且在以上提及之N-雜環烷基中，亞 曱基可經CO或so2取代，且 其中以上提及之基團中含有之所有NH基團均視情況經 142228.doc •24- 201014844 nrn置換。 (V)，·尤其較佳R2表示氫、Cl-4烧基、C!.3烷基胺基-Cl·3 烧基、四氫呋喃-3-基胺基_Ci3炫基、吡咯啶基-Ci·3烷基、 略啶基-C^3烧基、氮雜環庚烧基_(^ 3烧基、哌嗪基-C!·3烷 基、4-(1,1,1-二氟乙基）_派嘻-卜基七〗」烧基、4-氰基甲基-哌嗪-1-基-C^3烷基、高哌嗪基_Cl 3炫基、嗎淋基-(^_3烷 基、N-(^b咯啶-3-基）_N_(Ci3烷基卜胺基-Cu烷基、吡咯 咬-3-基胺基-Cw烷基、N-[二（Ci-3烷基）胺基-C2_3烷基]-N-(Cw烷基）-胺基-Cw烷基、N-[二（Ch烷基）胺基-C2.3烷基]-胺基-Cw烷基、N·(哌啶基hN-CCw烷基）-胺基-Cw烷基、 °底咬基胺基-Cw烷基、Cl_3烷基胺基羰基、哌嗪_1_基羰 基、嗎琳-4-基羰基胺基、Cl.3烷基胺基、C5.6環烷基胺 基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、吡 洛咬-3-基胺基、N_(Ci3烷基）_N-(吡咯啶_3·基）_胺基、哌 咬-4-基胺基、N_(Cl3烷基）_N_(哌啶·4-基）-胺基、二（Cl_3 院基）-胺基-Cw烷基胺基、N-[二（Cl.3烷基）_胺基_(^.3烷 基l-NJC!·3烷基）_胺基、吼咯啶^基^“烷基-胺基、羥 基-C2·3院基·胺基、經基， 其中在以上提及之雜環烷基中，CH2基團視情況經C = 〇 置換且此等環狀基團各自視情況經選自Cl_3烷基、胺基、 C!-3烷基-胺基、二（Ci·3烷基）_胺基及羥基之基團取代。 00 ··最尤其較佳R2表示氫、甲基、甲基胺基甲基、3_ 羥基吡咯啶-1-基曱基、3-二曱胺基吡咯啶_丨_基甲基、N_ (1-甲基咣咯啶-3-基）_N_f基-胺基甲基、哌啶_4_基甲基、 142228.doc -25· 201014844 N-甲基-哌啶-4-基甲基、氮雜環庚烷-4_基曱基、1-甲基·氮 雜環庚烷-4-基甲基、N-(2-二甲胺基乙基）_ν·甲基-胺基曱 基' Ν-(2-二甲胺基乙基）-胺基甲基、N-(l-甲基吡咯啶-3-基）-胺基曱基、1-甲基哌啶-4-基胺基甲基、1-甲基哌啶_3_ 基胺基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-曱基哌嗪-1-基曱基、4-(1，1，1-三氟乙基）-哌嗪-1-基曱基、4-氰基甲基-哌嗪-1-基 甲基、哌嗪-2-酮-4-基甲基、嗎琳-4-基曱基、四氫呋。南_3_ 基胺基甲基、高派°秦-1-基甲基、4-曱基高旅唤-1-基甲 基、曱基胺基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰 基、嗎啉-4-基羰基、甲基胺基、4-二甲胺基環已基-胺 基、3 -二甲胺基-1•比洛咬-1-基、0比咯咬-3 -基胺基、]sf-曱基_ Ν-»比略咬_3_基-胺基、N-甲基_N-(1-曱基比洛唆-3-基）_胺 基、哌啶-4-基胺基、卜甲基-哌啶_4_基胺基、Ν-曱基-Ν-哌 咬-4-基-胺基、4·二曱胺基-哌啶-1-基、哌嗪基、略嗓_ 2-_-4-基、嗎啉-4-基、2-(二甲胺基）乙基_胺基、2十比嘻 咬-1-基）乙基胺基、2-經基-乙基胺基、N-(2-二甲胺基乙 基）-N-甲基-胺基、經基。 ㈡以遞增之優先次序’以較佳開始，至尤其較佳 〜2) ’至最尤其較佳，R3之定義如下： ).較佳R3表示氫、Cu烷基、（：3·6環烷基、氟、氣、 溴、三氟甲基、二氟甲基、羥基、Cl_3烷氡基、三氤 基、二氟曱氧基及氰基，其中若R1表示氣，則R3不為氫。 (c” ：尤其較佳R3表示氫、Cl_3烷基、氟、氣、:虱。 基、Cw烷氧基及氰基，其中若尺1表示氫 一^氟曱 、J +為氫。 142228.doc -26- 201014844 :最尤其較佳R3表示氫、甲基、氟、氣，其中若… 表示氫，則R3不為氫。 办以遞增之優先次序’以較佳開始，至尤其較佳 ~勺，至最尤其較佳，R4之定義（力如下： W ) ··較佳R4表示氫、Cu烷基、三氟甲基、羧基、胺基 羰基、甲基胺基羰基、二曱胺基羰基、胺基、CM烷基胺 基、二（c〗.3烷基）-胺基、羥基、Cw烷氧基。 N :尤其較佳R4表示氫、甲基、二甲胺基、羥基、甲 •氧基。 :最尤其較佳R4表示氫。 〇以遞增之優先次序，以較佳開始，至尤其較佳 ’至最尤其較佳〜4，X及Y之定義ΥΑχ/γ)如下： :較佳X/Y表示CR/CR、N/CR及CR/N，其中R為 氫、氣、氣、Cw烷基及Cw烷氧基。 .·尤其較佳χ/γ表示CR/CR、N/CR及CR/N，其中R 為氫、氟或甲基。 .·最尤其較佳X/Y表示CH/CH、N/CH及CH/N。 /)以遞增之優先次序，以較佳開始，至尤其較佳 (/)，至最尤其較佳(/)，rn之定義（力如下： (/) .·較佳RN表示氫、曱基、乙基、異丙基、乙醯基、 甲基項醯基' U,l-三氟乙基及氰基甲基。 (/2):尤其較佳RN表示氫、甲基、乙醢基、甲基磺醯 基、1，1，1-三氟乙基及氰基甲基。 (/) ··最尤其較佳rn表示氫、甲基、1，1,1-三氟乙基及氰 142228.doc -27- 201014844 基甲基。 W以遞增之優先次序’以較佳的開始 至最尤其較佳l之定義以〇如下：尤八較佳 0 ··較佳L表示氟、氣、漠、Ck3燒基、二 氟甲基、CV3院氧基、二氣甲氧基、三 甲基、三 胺基及氰基。 土、乙酸基 乙基 氟甲基、 以）.尤其較佳L表示氟、氣、甲基 甲氧基、乙醯基胺基及氰基。 (〆> ··最尤其較佳L表示氟、甲基、曱轰 及氰基。 土乙醯基胺基 幻以遞增之優先次序，以較佳開始， ，至最尤其較佳，R5之定義0,)如下：尤八較佳 的..較佳…表示甲基、乙基、正丙基及異丙基。 Μ ).尤其較佳R5表示曱基、乙基及異丙基。 :最尤其較佳R5表示甲基。 7·)以遞增之優先次序，以較佳〇·。開始，至尤其較佳 ’至最尤其較佳，R6之定義〇·()如下： (/) .·較佳R6表示二曱胺基_Cl_3烷基、環丙胺基_Ci3烷 基、吡咯啶-丨-基-Cw烷基、羥基_Cl_3烷基、甲基硫基—CM 烷基、曱基亞磺醯基-Cl_3烷基、甲基磺醯基3烷基、Cm 烷基羰基胺基、CM環烷基羰基胺基、Ci 4烷基磺醯基胺 基、C3·5環烷基磺醯基胺基、Ci_3烷基亞磺醯基及ci3烷基 磺醯基。 :尤其較佳R6表示二甲胺基曱基、環丙胺基甲基、 142228.doc -28- 201014844 °比咯啶-1-基甲基、羥基甲基、甲基硫基甲基、甲基亞磺醯 基甲基、曱基-磺醯基甲基、正丁基羰基胺基、異丙基羰 基胺基、異丁基羰基胺基、環丙基羰基胺基、曱基績醢基 胺基、異丙基項醯基胺基、正丁基績酿基_胺基、異丁基 磺醯基胺基、環丙基磺醯基胺基、曱基亞磺醯基及甲基磺 醯基。 (/) ··最尤其較佳R6表示甲基績醯基胺基。 幻以遞增之優先次序’以較佳開始，至尤其較佳 ❼的’至最尤其較佳的，R7之定義的如下： ··較佳R7表示異丁基、第三丁基、三氟甲基及五氟 乙基。 ··尤其較佳R7表示第三丁基、三氟甲基及五氟乙 基。 ··最尤其較佳R7表示第三丁基。 a、b1、d、心、ei、fi、gi、y、。各自表示如上所 φ 不之個别基團的所定義之個別實施例。根據上文所示之定 義’各個別較佳實施例由表達式（aibicidieif〖gihijiki)充分表 徵’而指數1在各狀況下表示個別實施例且個別指數i可彼 此獨立地變化。本發明應涵蓋由括弧中之表達式所包括、 同時私數1可變化且根據以上定義依照要求來組合的所有 個別實施例。 下表1含有例如以第一列至最後一列遞增之優先次序的 較佳貝施例E-1至E] 4之清單。因此，表α後一列中所示 之實施例Ε-Ι4最佳。 142228.doc & 瀵1 -29- 201014844 表1 R1 RJ R4 X/Y rn L R5 Rb Rv E-1 a1 b1 c1 dl e1 / sl h1 / k1 E-2 a1 b2 c2 d2 e2 / 〆 h2 / k2 E-3 a2 b1 c2 s e2 / h2 f k2 E-4 a2 b2 c2 d2 e2 f K2 h2 f E-5 a2 b2 cJ / e5 f 〆 h1 f E-6 a2 b2 cJ e2 / h1 f k2 E-7 a2 b2 c2 / h2 f k2 E-8 a1 bl c3 eJ / h2 f k2 E-9 a2 b1 cs eJ / g3 h2 f k2 E-10 a1 b2 cJ eJ / g3 h2 f k2 E-11 a2 bJ c3 eJ / 8j h2 f k2 E-12 a2 b3 cJ eJ / sJ h2 / k2 E-13 a3 b2 cJ e3 / sJ h2 / E-14 a5 bJ c3 e5 / sJ hJ f k1 包括其互變異構體、立體異構體及混合物。 較佳通式I化合物係選自以下： • N-(5-第二丁基-3-曱烧績酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4_ 曱基-3 - ( σ比唆-4 -基氧基）-苯曱酿胺
• Ν-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基- 3- (2 -曱基胺基-嘯淀-4-基乳基）-苯曱酿胺
• N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4· 142228.doc -30- 201014844 甲基-3-(6-曱基胺基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-[2-(2-n比咯啶-1-基-乙基胺基）_嘧啶_4_基氧基]-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[6-(2-羥基-乙基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[6-(2-二甲胺基-乙基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯 甲醯胺
142228.doc -31 · 201014844 * N-(5-第二丁基-3 -曱烧項酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4_ 甲基-3-[6-(3-側氧基-哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲 醯胺
α： • Ν-(5-第二丁基-3 -曱烧續釀基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4 -甲基-3 - ( 6 - ϋ比洛唆-1 -基-瘤唆-4 -基氧基）-苯甲酸胺
Ο • Ν-(5-第二丁基-3 -甲烧績酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(6-嗎啉-4-基_嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• (i?)-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基）-3-[2-(3-二曱胺基-。比咯啶-1-基）-嘧啶-4-基氧基]-4-曱基-苯甲醯胺
142228.doc -32- 201014844 • 〇S)-N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基）-3-[2-(3-二甲胺基比咯啶·1-基）-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯曱醯胺
• Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[2-(4 -二甲胺基-旅咬-1-基密淀-4-基乳基]-4 -曱基-苯 甲醯胺
• Ν-(5-第二丁基·3-甲烧續酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3 - [ 2 - (1 -曱基_略唆-4 -基胺基）-痛淀-4 -基氧基]-苯 曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-甲基-3 - ( 2 -旅嗓-1 _基-u密11定-4 -基氧基）-苯甲酿胺
142228.doc -33- 201014844 • N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
Oh • N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3_[6-(旅唤-1-幾基定-4-基氧基]-苯曱酿胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-亂-3- [6-(娘唤-1-毅基）-嘴ϋ定-4-基氧基]-苯甲酿胺
• Ν·(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺
142228.doc -34- 201014844 • N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
0 • Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磧醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-甲基-3-(6-哌嗪-1-基曱基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
hnAXX°CT〇h • N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
142228.doc -35- 11¾¾ 201014844 • N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-η比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4->臭-3-(2 -派嗓-1-基-嘯淀-4_基氧基）-苯甲酿胺
• N-(5_第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-乳-4 ·甲基-5 - ( 2 -旅嗓-1 -基-嘴咬-4 -基乳基）-苯曱酿胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3- 142228.doc -36- 201014844 鼠-4-曱基- 5- (2 -旅17秦-1-基-。密唆-4-基氧基）-苯甲酿胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-[2-(N-曱基-N-哌啶-4-基-胺基）-嘧啶-4-基氧 基]-苯甲醯胺
• N-(5-第二丁基· 3 -甲烧石黃酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4 -乙基-5 - ( 2 -娘嗅-1 -基-嘯淀-4 -基氧基）-苯甲酿胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基_ 3 - [ 2 -(娘。定-4 -基胺基）-嘴淀-4 -基氧基]-苯甲酿胺
142228.doc -37- 201014844 • N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-[6-(哌啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(6-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3- 142228.doc -38- 201014844 甲基-5- [2-(旅°秦-1-碳基）-嘴0定-4 -基氧基]-苯曱酿胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-3· 曱基- 5- (2-旅唤-1-基曱基-11 密。定_4_基氧基）-苯甲酿胺
• Ν·(5 -第二丁基-3-甲烧石黃酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-曱基-5-〇t啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• 6_[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基胺 基幾基-曱基-苯乳基]-定-4 -甲酸-甲基酿胺
• Ν·(5-第二丁基-3 -甲烧項酿基胺基-2-曱氧基-苯基）_4_ 142228.doc -39- 201014844 甲基-3-[6-(嗎啉-4-羰基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱 醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基-3-(6-嗎啉-4-基曱基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(6-曱基胺基曱基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4- 142228.doc •40- 201014844 曱基-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-嘧啶-4-基氧基]-苯 曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-[2-(3-側氧基-哌嗪-1-基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
〇 ΛαΧΓΟ： 142228.doc -41 - 201014844 • N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基甲基）-嘧啶-4-基氧基]-苯 曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[6-(3-側氧基-哌嗪-1-基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(6-哌嗪-1-基曱基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺 • Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-嗎啉-4-基曱基-吼啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
142228.doc •42· 201014844 • N-(5-第二丁基-3-甲烧確酿基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-甲基- 3- [2-(4-甲基-娘唤-1 -基甲基）-。比淀-4-基氧基]-苯 曱醯胺
• (5>Ν·(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯 基）-4_曱基-3- {2-[(四風咬。南-3-基胺基）-甲基]-ϋ比唆- 4-基氧基卜苯甲醯胺
• (i?)-N-(5-第三丁基-3·曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯 基）-3·[2-(3 -經基-洛贫-1 -基甲基）-σ比淀-4-基氧基]_ 4-曱基-苯甲醯胺
• (5>Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯 基）-3-[2-(3經基-π比洛°定-1 基甲基）-°比唆-4-基乳基]_ 4-曱基-苯甲醯胺 142228.doc -43- 201014844
• N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基- 3- (2 -甲基胺基甲基-。比。定-4-基氧基）-苯甲酿胺
• (5>Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基） 4-甲基- 3- {2-[(四鼠α夫喃-3-基胺基）-曱基]-。比唆-4· 基氧基}_苯甲醯胺 ^
• Ν-(5-第二丁基-3 -曱烧績酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4-甲基- 3- [2-(4 -甲基-南旅17秦-1-基曱基）-u密10定-4-基氧基]_ 苯曱醯胺
• N-(5-第二丁基-3 -甲烧續酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4 -甲基- 3- {2-[(l -甲基-旅咬-4-基胺基）-甲基]-嘴。定-4-基 142228.doc • 44· 201014844 氧基}-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-{2-[(l-曱基-哌啶-3-基胺基）-曱基]-嘧啶-4-基 氧基}-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-{[曱基-(1-甲基比咯啶-3-基）-胺基]-曱基}-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基-3-[2-(4-甲基-高哌嗪-1-基甲基）-°比啶-4-基氧基]-苯曱醯胺
• r . f- ..η nmi 142228.doc -45- 201014844 • (5)-Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基）-3-[2-(3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基）-嘧啶-4-基氧 基]-4-甲基-苯曱醯胺
• (/〇-Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基）-3-[2-(3-二曱胺基比咯啶-1-基甲基）-嘧啶-4-基氧 基]_4_曱基-苯曱酿胺
• Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-吡咯啶-3-基胺基）-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-{[N-(2-二甲胺基-乙基）-N-甲基-胺基]-甲基卜嘧啶-4-基氧基）-4-甲基-苯甲醯胺 142228.doc -46- 201014844
• N-(5-第二丁基-3 -甲烧續酿基胺基-2-甲乳基-苯基）-3-{2-[(2 -二曱胺基-乙基胺基）-甲基]-嘴咬-4-基氧基}-4_ 甲基-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-{[(2-二甲胺基-乙基）-甲基-胺基]-甲基}-。比啶-4-基 氧基）-4-曱基-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3-{2-[(2 -二曱胺基-乙基胺基）-曱基]-°比咬-4-基氧1基}-4_ 曱基-苯甲醯胺
* N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-曱基- 5- [2-(4-甲基-旅唤-l-基曱基）-癌咬-4-基乳基]-苯 爾 142228.doc -47- 201014844
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）-3-{6-[(2-二甲胺基-乙基胺基）-曱基]-嘧啶-4-基氧基}-4-曱基-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基甲氧基-苯基）_3_ (6-{[(2-二甲胺基-乙基）-甲基-胺基]-曱基}-嘧啶-4-基 氧基）-4-甲基-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-曱烷石黃醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_4_ 甲基-3-[6-(l-甲基-旅咬-4-基甲基）-喊咬-4-基氧基]-苯 甲醯胺 142228.doc
-48 - is 201014844 • N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(l-曱基-哌啶-4-基甲基）-嘧啶-4-基氧基]-苯 甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基-3-[2-(l-曱基-哌啶-4-基甲基）-»比啶-4-基氧基]-苯 曱醯胺
• N-(5-第二丁基-3 -甲烧績酿基胺基-2 -曱氧基-苯基）-4-曱基-3-[2-(n比咯啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-氯- 3- [2-(4 -甲基-〇辰η秦-1-基甲基）-°¾咬-4-基氧基]-苯曱 酿胺
t 142228.doc -49- 201014844 • N-(5-第二丁基-3 -曱烧績酿基胺基-2 -曱乳基-苯基）-3-氯_4_曱基-5-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基甲基）-嘧啶-4-基氧 基]-苯甲醯胺
• N-(5-第二丁基-3 -曱烧績酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4 -氣- 3- [6-(l -曱基-旅唆-4-基胺基）-喊淀-4 -基乳基]-苯曱 醯胺
• N-(5-第二丁基-3-甲烧績酿基胺基-2 -甲乳基-苯基）-4· 亂- 3- [2-(l -曱基-旅淀-4-基胺基）-ϋ比淀-4-基乳基]-本曱 醯胺
• Ν-(5 -第二丁基-3 -甲烧績酿基胺基-2 -甲乳基-苯基）-4-氣-3- [6-(旅咬-4-基胺基）-嘴淀-4-基乳基]-苯曱酿胺 142228.doc •50- 201014844
• N - (5 -第二丁基· 3 -曱烧石黃酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4 -氯- 3_[2-(l -曱基-娘0定-4 -基胺基）-嘯淀-4-基氧基]-苯曱 酿胺
• N-(5-第二丁基-3-曱烧績酿基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-甲基-3 - { 2 -[曱基-(1 -甲基-旅唆-4 -基）-胺基]-喊淀-4 -基 氧基卜苯甲醯胺
• N-(5-第二丁基-3-甲烧績酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基- 3- {6-[曱基-(1 -甲基-旅。定-4-基）-胺基]-嘴淀-4_基 氧基卜苯甲醯胺
• N-(5-第二丁基· 3 -甲烧績S篮基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4 - is 142228.doc -51 - 201014844 氣-3- [2-(旅。定-4-基胺基）-續°定-4 -基氧基]-苯曱酿胺
NH N-(5-第二丁基-3 -甲烧績酿基胺基-2-曱乳基-苯基）-4-氯_3-(2-哌啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第二丁基_3_曱烧績酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4-氯-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• N-(5 -第二丁基-3-甲烧績酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4 -氣·3-{6-[(2 -二甲胺基-乙基胺基）-曱基]-嘴淀-4 -基乳 基卜苯曱醯胺
• Ν-(5-第二丁基-3-甲烧績酿基胺基-2-甲乳基-苯基）-4- 142228.doc -52· 201014844 氣-3-(6-{[(2-二曱胺基-乙基）-甲基-胺基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）·4-氣-3-[2-(哌啶-4-基胺基比啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
* Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣-3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-氣-3-(6-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
142228.doc -53- 201014844 • N-(5-第二丁基-3 -甲烧續酿基胺基-2-甲乳基-苯基）-4_ 氯- 3- [6-(4 -曱基-娘17秦-1-基甲基密淀-4-基氧基]-苯甲 酿胺
• Ν-(5-第二丁基-3 -曱烧續酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯- 3- [6-(l -曱基-派。定-4-基曱基）-瘤°定-4-基乳基]-苯甲 醯胺
• N-(5_第二丁基-3-甲烧績酿基胺基·2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-[2-(l-曱基-哌啶-4-基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱 醯胺
• N-(5-第二丁基-3-甲烧續酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-(2·{[(2-二曱胺基-乙基）-曱基-胺基]-曱基}-吼啶-4-基氧基）-苯甲醯胺 142228.doc -54- 201014844
• N-(5-第二丁基-3-甲烧績酿基胺基-2-甲乳基-苯基）-3-[2-(反-4-二曱胺基-環己基胺基）-♦淀-4-基氧基]-4-甲 基-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-氯- 3- {2-[(2-二曱胺基-乙基胺基）-甲基]-°比°定-4 -基氧 基卜苯曱醯胺
• Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣-3 · ( 2 -旅σ秦-1·基甲基-°比°定-4-基氧基）-苯曱酿胺
• Ν-(5-第二丁基-3·甲烧確龜基胺基-2-曱氧基-苯基）-4- 142228.doc -55- 201014844 曱基- 3- {2-[曱基-(1 -甲基-σ比洛。定·3-基）-胺基]-嘴唆-4-基氧基}-苯曱醯胺
• N-(5-第二丁基-3 -曱烧橫酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4-氯- 3- [2-(4 -曱基底唤-1-基甲基比淀-4-基氧基]-苯甲 酿胺
• Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基- 3- {6-[甲基-(1 -甲基-比洛淀-3-基）-胺基]-喊。定·4-基氧基卜苯甲醯胺
• N-(5 -第二丁基-3-甲烧續酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）_4_ 氯- 3- [2-(4-甲基-[1，4]二氮雜ί辰庚烧-1·基甲基）-痛°定· 4-基氧基]-苯甲醯胺
142228.doc •56- 201014844 • N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣-3-(2-{[(2-二甲胺基-乙基）-曱基-胺基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣-3-{2-[(2-二曱胺基-乙基胺基）_甲基]•嘧啶-4-基氧 基}-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_4_ 氣_3_[6-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷_丨_基甲基嘧啶_ 4-基氧基]-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_ 氣-3-(2-哌嗪-1-基曱基-嘧啶_4_基氧基）_苯甲醯胺 142228.doc -57- 201014844
• N-(5-第二丁基-3 -曱烧績酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-(6-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺 9w〇
• N-(5-第二丁基-3 -甲烧項酿基胺基-2 -曱氧基-苯基）-4-氯·3_[2-(4-曱基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基）-吼啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
* Ν-(5-第二丁基-3 -甲烧確酿基胺基-2 -曱氧基-苯基）-4-氯-3-(2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基-吼啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
142228.doc -58- 201014844 • Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-風^ - 3- [2-(l -曱基-娘〇定-4-基曱基）-°比淀-4-基乳基]-苯曱 醯胺
• Ν-(5·第三丁基-3-甲烷磺醯基-2-甲氧基-苯基）·4-曱基-3 - ( 2 -派淀-4 -基甲基-。密。定-4 -基氧基）-苯曱酿胺
N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3-(2-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基比啶-4-基氧基）-4-甲 基-苯甲醯胺
η\χ°ΧΓ〇η Ν-(5-第^丁基-2 -甲氧基-3-甲基硫基甲基-苯基）-4-曱 基-3 - ( 2 -旅。定-4 -基甲基-σ比淀-4 -基乳基）-苯曱酿胺
142228.doc -59- 201014844 • N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基曱基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷亞磺醯基甲基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-。比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-[5-第三丁基-3-(環丙烷羰基-胺基）-2-曱氧基-苯基]-4 -曱基-3 - ( 2 -旅。定-4 -基甲基-σ比淀-4 -基氧基）-本甲酿胺
• Ν-(5-第三丁基-2-異丙氧基-3-曱烷磺醯基胺基-苯基）-4-曱基·3-(2-哌啶-4-基曱基-吼啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
142228.doc •60- 201014844 • N-(5-弟二丁基-2-乙乳基-3-甲炫確酿基胺基-笨基）-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基曱基比啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• Ν-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(2-甲基-丙烷-1-亞磺醯基 胺基）-苯基]-4 -甲基-3 - ( 2 -痕π定-4 -基甲基-°比咬-4 -基氧 基）-苯曱醯胺
• Ν-[3-( 丁烷-1-磺醯基胺基）-5-第三丁基-2-曱氧基-苯 基]-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）-苯曱 醢胺
• N-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-戊醯基胺基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
142228.doc -61 - 201014844 • N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• N-[5-第三丁基-2-曱氧基-3-(3-曱基-丁醯基胺基）-苯 基]-4 -甲基-3 - ( 2 -派咬-4 -基甲基-α比咬-4 -基乳基）-本曱 醯胺
• Ν-(5-第三丁基-3-異丁醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲 基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吼啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷亞磺醯基-2-甲氧基-苯基）-4-甲 基-3-(2-哌啶-4-基曱基-吼啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
142228.doc -62- 201014844 • N-(5-第三丁基-3-曱烷亞磺醯基甲基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-η比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• Ν-(5-第三丁基-3-甲烷亞磺醯基曱基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-環丙烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基曱基-吡啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
VIC V
NH
• 3-(2-氮雜環庚烷-4-基曱基-吼啶-4-基氧基）-N-(5-第三 丁基-3-甲烧續酿基胺基-2-曱氧基-苯基）-4 -甲基-苯曱 酿胺
142228.doc -63- 201014844 M2-氡雜環庚烧-4-基甲基1咬_4_基氣基）_Ν_(5第三 丁基夂甲烷磺醯基胺基甲氧基_苯基）_4曱基_苯甲 醯胺
Nm 丁基-3-甲燒績醜基胺基-2-甲氧基-苯基）_4_ 曱基3-[2-(1-甲基-氮雜環庚烷_4·基甲基比啶_4_基參 氧基]-笨甲醯胺
NH OMSHO ο
ο
Nr iN-p-第 甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基·苯基）_4_ :基-3-[2-(ΐ·甲基-氡雜環庚烷_4_基甲基卜嘧啶_4_基 氧基]•苯甲酿胺
3-(6-氮雜環庚烷_4_ 暴甲基-嘧啶-4-基氧基）_Ν-(5·第三 丁基-3-曱烷磺醯基 一 牧丞-2-甲乳基-苯基）_4_甲基-茉甲 醢胺 142228.doc
CS 64- 201014844
N-(5-弟二丁基-3-曱烧績酿基胺基-2 -甲乳基-苯基）-4-甲基-3·[6-(1-甲基-亂雜ί哀庚烧-4-基曱基）-嘴咬-4 -基 氧基]-苯甲醯胺
Ν 一 • Ν-(3-曱烧續酿基胺基-2-甲乳基-5-五氣乙基-苯基）-4-甲基_3-(2-哌啶-4-基甲基-吼啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
• N-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基-3. [2-(4-甲基-哌嗪-1-基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱醯胺
«\xxro. N-(5 -第二丁基-3 -甲烧亞石黃酿基-2-甲氧基-苯基）-4-甲 基- 3- [2-(4 -甲基-娘D秦-1 -基曱基）-嘴唆-4-基氧基]-苯曱 :|’多1 142228.doc -65- 201014844
• N-(5-第二丁基-3 -二甲胺基甲基-2 -曱氧基-苯基）-4 -甲 基-3-(2-哌啶-4-基甲基^比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第二丁基_3 -甲烧績酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4-曱基-3-{2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-哌嗪-1-基曱基]-吼啶-4-基氧基卜苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[2-(4 -亂基甲基-略嗓-1-基曱基）-°比。定-4·基乳基]-4 -甲 基-苯甲醯胺
N 142228.doc •66- 201014844 • N - ( 5 -第二丁基-2 -甲氧基-3 - 0比略· 〇定-1 -基甲基-苯基）-4 -甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N - ( 5 -第二丁基-3 -輕_基甲基-2 -甲乳基-苯基）-4 -甲基-3 -(2-哌嗪-1-基甲基比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-曱氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-"比啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-經基甲基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-[1，4] 二氮雜環庚烷-1-基曱基比啶-4-基氧基）-4-甲基-苯甲 醯胺
142228.doc -67- 201014844 • N-(5-第三丁基-3-羥基曱基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基曱基比啶-4-基氧 基]-苯甲醯胺
• N-(5-第三丁基-3-環丙胺基甲基-2-曱氧基-苯基）-4-曱 基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
包括其互變異構體、立體異構體及混合物。 下文中更詳細地定義在上文及下文中用以描述本發明化 合物之術語。 如本文所用之術語「取代」表示（基團/殘基之）特定原子 上一或多個氫原子經選自特定族群之原子（基團/殘基）置 換’其限制條件為不超過該相應原子之可能價數且取代產 生穩定化合物。 術語鹵素表示選自F、C卜Br及I之原子。 術sfCl'n院基表示具有1至η個C原子之飽和、分枝或未 分枝烴基，其中η可具有2至18之值。該等基團之實例包括 甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 142228.doc 201014844 基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正 己基、異己基等。 術語C2_n烯基表示具有2至η個c原子之不飽和、分枝或 未分枝烴基，其中η可具有2至18之值。該等基團之實例包 括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。 術語炔基表示具有2至η個C原子及c^C參鍵之分枝或未 分枝烴基’其中π具有3至6之值。該等基團之實例包括乙 炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丨_丁炔基、2_丁炔基、3_丁 ® 炔基、丨·戊炔基、2_戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲 基-1-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3_己炔基、4_己炔 基、5-己炔基等。 術語烷氧基或(^·η烷基氧基表示Cln烷基_〇基團，其 中Ch烧基係如上文所定義。該等基團之實例包括甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新 戊氧基、第三戊氧基、正己氧基、異己氧基等。 ❿ 術語Cm烷基羰基表示c1-n烷基_c(=〇)基團，其中Cln烷 基係如上文所定義。該等基團之實例包括甲基羰基、乙基 羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰 基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基 羰基、新戊基羰基、第三戊基羰基、正己基羰基.、異己基 羰基等。 術語(^^環烷基表示具有3至η個c原子之飽和單碳環、 雙碳環、三碳環或螺碳環基團，其中η表示4至15，較佳為 142228.doc -69- 201014844 8。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、雙環[3,21] 辛基、螺[4,5]癸基、降蒎基、降莅基、降菩基、金剛烷基 等。術語c：3·7環烷基較佳包括飽和單環基團。因此，c3 n雜 環烷基表示環中具有3-15個、較佳3_8個(：原子及至少一個 選自N、〇或S之雜原子的飽和單碳環、雙碳環或螺碳環基 團。 術語C3-n環烷氧基表示(：3·η環烷基_〇基團，其中c“環烷 基係如上文所定義。該等基團之實例包括環丙氧基、環丁⑩ 氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基等。 術語C5_n環烯基表示如上文所定義且另外具有至少一個 不飽和C = C雙鍵之(:^環烷基。 術語C3_yf烷基羰基表示C3-n環烷基_c(=〇)基團，其中 C3-n環烷基係如上文所定義。η較佳為7。 術語Cm雜環烷基羰基表示C3_n雜環烷基·c(=〇)基團，其 中C3.n雜環烧基係如上文所定義。n較佳為7。 術st C3_n環雜烧基表示具有3-〇1至個c原子之飽和單❹ 碳環、雙碳環、三碳環或螺碳環基團，其中n表示4至12個 C原子且m表示1至3個彼此獨立地選自NrN、〇、$、及 S〇2之雜原子，其可另外含有羰基。該等基團之實例包括 氮雜環丙烷基、氧呒基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、 吼略咬基、四氫。夫喃基K基、四氫㈣基、I雜環庚 貌基、略嗓基、嗎琳基、四氫吱喃酮基、四氫Μ酮基、 吡咯啶酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、嗎啉鲷基。術語 142228.doc •70- 201014844 %雜烧基較佳包括具有—或兩個雜原子之飽和單環基團。 術語芳基表示芳族碳環。在本發明之㈣内c”i。芳基為 較佳。較佳實例為苯基及萘基。 術語雜芳基表示環中具有至少-個選自N、〇及S之雜原 子之芳族碳環。在本發明之範疇内Cm雜芳基為較佳。較 佳實例為η比。定、嘴tr定。 術語三（Cl·4烷基）矽烷基包括具有相同或兩個或三個不 同烷基之矽烷基。 術浯—（Ci.4烷基）胺基包括具有相同或兩個不同烷基之 胺基。 術語N-雜環烷基表示環中包含至少一個氮原子且環中可 另外包含其他氮基團、〇原子及/或s原子之飽和碳環。該 等N-雜％烧基之實例為吼略咬、派咬、派嗓、高派嗪及嗎 琳。 若例如R1、R2、R3或R4之基團中出現之烷基可經取代， 例如氣化，則此不僅包括直接表示烷基之基團中之烷基， 而且亦包括包含烷基/片段之其他定義中的烷基，諸如烷 氧基、烷基羰基、烷氧基烷基等。因此，舉例而言，在烷 基可部分或完全氟化之烧氧基的定義中R1、R2、R3或R4亦 包括二氟曱氧基及三氟甲氧基。上述情況亦適用於CH2基 團可經原子（例如Ο或S)或基團（例如nrn、CO或S〇2)置換 的燒基/片段，當在烷基中CH2基團可經c〇置換時，其亦 包括羧基、羧甲基、羥基甲基羰基、羧乙基、羥基甲基羰 基曱基及羥基乙基羰基，例如在羥基-Cw烷基之定義中。 142228.doc 201014844 除非另有說明，否則苯基中取代基之鍵經展示朝向苯環 中心的上文及下文中所用之型式表示此取代基可與帶有Η 原子之苯環之任何空位置結合。 本說明書中提及之包括作為基團一部分之所有元素/原 子包括所討論之元素的所有穩定同位素形式。因此，舉例 而言，原子/元素氫之命名除氫自身外還包括穩定同位素 氘。 如上文所提及，本發明之通式I化合物及其生理學上可 接受之鹽具有重要藥理學性質，尤其對酶p38 MAP激酶之 抑制作用。 新穎化合物之生物性質可如下測試： 可例如由酶檢定來證明對p3 8 MAP激酶介導之信號傳輸 之抑制。在此狀況下，定量受激酶填酸化之受質之量。測 試如下進行： 酶檢定： 在 HEPES(20 mM，pH 7)、MgCl2(10 mM)、DTT(1 mM) 及TWEEN20(0.01%)存在下進行激酶反應。首先，將二甲 亞砜或溶解於二甲亞颯中之抑制劑（最終濃度：1 μΜ)置放 於反應容器中。接著添加經活化之p3 8 MAP激酶（最終濃 度：1 nM)且在周圍溫度下培育混合物4小時。接著添加受 質（經GST標記之ATF2)與ATP之混合物，且所有物質再一 起培育1小時（最終濃度ATP: 100 μΜ;最終濃度ATF2: 10 nM)。 藉由化學發光誘發之光發射來定量磷酸化ATF2之濃 142228.doc -72- 201014844 度。為此，將結合ATF2上麩胱甘肽之麩胱甘肽供體珠粒 (最終濃度：5 pg/ml)及蛋白質A受體珠粒（最終濃度：5 pg/ml)結合之磷酸化ATF2抗體（最終濃度：3 nM ;其結合 由激酶反應添加之磷酸酯基）添加至反應混合物中。將此 等組份溶解於含有 20 mM HEPES pH 7.0、200 mM NaCL、 80 mM EDTA以及0.3% BSA之緩衝液中。在黑暗中於周圍 溫度下培育此反應混合物1小時。當此等珠粒實體上靠近 時，發射可見光，在光度計中在520-620 nm下對其進行量 ® 測。 評估： 為測定本發明化合物之抑制活性，進行計算來確定在1 μΜ之固定抑制劑濃度下激酶活性抑制百分比。最大活性 由未受抑制激酶測定。使用不含激酶之反應混合物測定最 低活性或非特異性背景活性。本發明之通式I化合物展現 例如>50%、較佳>90%之抑制值。 表2概述部分「最終化合物之製備」中詳述之本發明化 # 合物如上文所述對酶p3 8 MAP激酶的抑制程度。 表2.在1 μΜ抑制劑濃度下本發明之通式I化合物對酶p38 MAP激酶之抑制作用 實例 1 μΜ下 之抑制 作用％ 實例 1 μΜ下 之抑制 作用％ 實例 1 μΜ下 之抑制 作用％ 實例 1 μΜ下 之抑制 作用％ 1 90.8 5(11) 98.4 5(47) 97.3 8(23) 97.8 2 97.7 5(12) 98.6 5(48) 99.4 8(24) 92.4 3 98.1 5(13) 98.2 5(49) 99.2 8(25) 98.6 3(1) 97.0 5(14) 98.5 5(50) 99.6 8(26) 97.7 142228.doc -73- —1« 201014844 實例 1 μΜ下 之抑制 作用％ 實例 1 μΜ下 之抑制 作用％ 實例 1 μΜ下 之抑制 作用％ 實例 1 μΜ下 之抑制 作用％ 4 97.7 5(15) 96.0 5(52) 99.5 8(27) 98.4 4(1) 96.8 5(16) 98.9 5(53) 97.0 8(28) 81.8 4(2) 94.8 5(17) 98.2 5(54) 99.7 8(29) 89.0 4(3) 96.3 5(18) 98.7 5(55) 99.6 8(30) 91.3 4(4) 97.5 5(19) 99.7 6 94.4 8(31) 86.5 4(5) 97.4 5(20) 99.5 7 95.6 8(32) 92.6 4⑹ 98.0 5(21) 88.9 7(2) 96.3 8(33) 97.1 4(7) 98.6 5(22) 85.7 7⑶ 98.8 8(34) 99.3 4(8) 98.6 5(23) 98.3 7(4) 98.1 8(35) 98.6 4(9) 98.6 5(24) 97.9 7(5) 98.5 8(36) 82.6 | 4(10) 100 5(25) 97.6 8 95.0 8(37) 91.3 4(11) 99.1 5(26) 97.6 8(1) 55.9 8(38) 98.8 4(12) 95.8 5(27) 99.2 8(2) 98.7 8(39) 98.9 4(13) 96.3 5(28) 99.0 8(3) 95.2 9 98.4 4(14) 99.4 5(29) 99.0 8(4) 66.0 9(1) 99.9 4(15) 99.6 5(30) 99.0 8(5) 95.8 9(2) 98.5 4(16) 99.4 5(31) 99.4 8⑹ 98.7 10 99.6 4(17) 98.7 5(32) 97.9 8⑺ 94.1 11 99.2 4(18) 99.0 5(33) 99.2 8(9) 98.4 11(1) 99.4 4(19) 98.6 5(34) 99.1 8(10) 98.9 11(2) 95.4 4(20) 95.6 5(35) 98.3 8(11) 96.7 11(3) 99.5 | 5 99.0 5(36) 99.3 8(12) 97.0 11(4) 95.1 5(1) 96.8 5(37) 99.3 8(13) 96.8 12 97.5 5(2) 93.2 5(38) 98.8 8(14) 91.1 12(1) 99.4 5(3) 95.0 5(39) 99.4 8(15) 95.9 12(2) 98.7 5(4) 45.3 5(40) 99.5 8(16) 98.7 12(3) 99.6 5(5) 98.3 5(41) 99.6 8(17) 96.7 12(4) 99.3 5⑹ 98.3 5(42) 99.5 8(18) 98.6 12(5) 99.5 5⑺ 97.8 5(43) 98.6 8(19) 97.0 12(6) 99.6 5(8) 98.9 5(44) 93.2 8(20) 99.4 12(7) 99.8 5(9) 98.5 5(45) 99.6 8(21) 98.5 13 98.2 5(10) 94.6 5(46) 99.6 8(22) 98.3 13(1) 97.0 142228.doc -74- 201014844 適應症
就抑制P38 MAP激酶活性之能力而論，本發明之通式^匕 合物及其相應醫藥學上可接受之鹽理論上適用於治療及/ 或預防性處理受p38 MAP激酶活性抑制影響的所有病狀或 疾病。本發明之化合物適於例如改善由p38 MAp激酶介導 之異常細胞因子含量，尤其適於調節細胞因子匕^、 IL-4、IL-8及TNF_a之過度產生β因此，本發明之化合物 可用於預防或治療疾病，尤其呼吸疾病、胃腸疾病或不 適、發炎性疾病（尤其氣管、關節、皮膚或眼睛之發炎性 f病）、自體免疫疾病、骨頭破壞性病症、增殖病症、血 管生成病症、神經退化性疾病、傳染性疾病及病毒疾病以 及周圍或中樞神經系統疾病。 應優先提及預防及治療伴隨有黏液產生增多之氣管及肺 部疾病、發炎及/或阻塞性氣管疾病，諸如急性、過敏性 或慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎（c〇pD)、咳嗷、 肺氣腫、過敏性或非過敏性鼻炎或竇炎、慢性鼻炎或竇 炎哮喘、肺泡炎、農夫病（Farmer's disease)、氣管反應 過度、傳染性支氣管炎或肺炎、兒童哮喘、支氣管擴張、 肺纖維化、ARDS(急性成人呼吸窘迫症候群）、支氣管水 腫、肺水腫、由各種原因（諸如抽吸、吸入毒性氣體）引起 之支氣管炎，炎或間質性肺炎或由心臟衰竭、輻射、化 學療法、囊腫性纖維化或黏液阻塞症及“抗胰蛋白酶缺乏 症引起之支乳管炎、肺炎或間質性肺炎。 亦值得特別提及的是治療胃腸道之發炎性疾病，諸如膽 142228.doc •75- 201014844 囊發、克羅恩氏病（Crohn's disease)、潰癌性結腸炎、發 炎性叙息肉、幼年性息肉、深在性囊性結腸炎、腸氣囊腫 症、膽管及膽囊之疾病（例如膽石及結塊）、關節之發炎性 疾病（諸如類風濕性關節炎）或皮膚（例如牛皮癖）及眼睛之 發炎性疾病的急性或慢性發炎性變化。 亦應優先k及預防及治療周圍或中樞神經系統疾病，諸 如阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、急性及慢性多發性硬化症、急性及 慢性疼痛以及由中風、低氧或顱腦外傷引起之腦損傷。 ⑩ 本發明之化合物、包括其生理學上可接受之鹽最尤其適 於預防或治療呼吸疾病、尤其C〇pd及哮喘。 組合 本發明之通式I化合物由於其生物性質而可單獨使用或 與本發明之式I之其他活性物質結合使用。式〗化合物視情 況亦可與一或多種其他藥理學活性物質組合使用。為治療 呼吸疾病，本發明之通式I化合物可單獨使用或與諸如以 下之其他呼吸治療劑結合使用：黏液溶解劑（例如胺溴素n (ambroxol)、N_乙醯基半胱胺酸、EGFR抑制劑）、抗支氣 管疾病劑（例如噻托銨（tiotropium)或異丙托銨（ipratr〇pium) 或非諾特羅（fenoterol)、沙美特羅（saimeter〇1)、沙丁胺醇 (saibUtamol))及/或消炎劑[例如茶鹼（the〇phyUine)或糖皮質 激素（諸如潑尼龍（prednis〇l〇ne)、潑尼松（prednis〇ne)、丙 酸布替可特（butiX〇Cortpropi〇nate)、倍氣米松（bed〇methas〇ne)、 布地縮松（budesonide)、氟替卡松（fluticas〇ne)、莫米松 142228.doc -76- 201014844 (mometasone)、環索奈德（ciclesonide)、地塞米松 (dexamethasone)、倍他米松（betamethasone))、白三烯受艘 抑制劑或白三烯生物合成抑制劑、抗組胺劑、PDE4抑制 劑（諸如恩普菲林（enprofyllin)、茶驗、羅氟司特 (roHumilast)、阿里氟洛（ariHo)(西洛司特（cilomilast))、托 菲司特（tofimilast)、普馬芬群（pumafentrin)、里拉司特 (lirimilast)、阿柔菲林（arofyllin)、阿替 β坐命（atizoram))]。 此外，此等化合物亦可與非類固醇消炎物質（「NS AID」； ® 諸如布洛芬（ibuprofen)、塞内昔布（celecoxib)及羅非昔布 (rofecoxib))、多巴胺促效劑、斯達汀（statin)、抗病毒活性 物質（諸如阿巴卡韋（abacavir))、PI3激酶抑制劑、MRP4抑 制劑、PAF拮抗劑及抗增殖劑（例如甲胺喋呤 (methotrexate)、來氟米特（leflunomide)、FK506(他克莫司 (tacrolimus)、普樂可複（prograf)))組合。含有一或多種以 上提及之化合物的組合可一起或連續使用，以同時、按序 或單獨投藥。此等化合物可藉由靜脈内、皮下、肌肉内、 腹膜内、鼻内、吸入、經皮或經口途徑單獨或與其他活性 物質組合投與，而氣霧劑調配物尤其適於吸入。 為治療胃腸道區域之疾病，本發明之通式I化合物亦可 單獨投與或與對蠕動或分泌具有作用之物質結合投與。此 等組合可同時或按序投與。 此外，本發明之化合物可與其他抗腫瘤治療劑結合用於 腫瘤療法，例如與拓撲異構酶抑制劑（例如依託泊苷 (etoposide))、有絲分裂抑制劑（例如長春驗（vinblastine))、 142228.doc -77- 201014844 與核酸相互作用之化合物（例如順銷（eis platin)、環磷醯胺 (CyCl〇Ph〇sphamide)、阿德力黴素（adriamycin))、激素结抗 劑（例如他莫昔芬（tamoxifen)) '代謝過程之抑制劑（例如5_ FU等）、細胞因子（例如干擾素）、抗體等組合。此等組合 可同時或按序投與。 調配物 實現治療或預防之相應活性所需的劑量通常視待投與之 化合物、患者、疾病或病狀之性質及嚴重性及投藥方法及 頻率而疋，且由患者之醫師決定。對吸入而言劑量可宜⑩ 為〇·〇1至100 mg/kg、較佳〇 01至1〇 mg/kg，且對經口途徑 而言，劑量可宜為0.01至100 mg/kg、較佳〇 〇1至10 mg/kg，在各狀況下一天投與i至4次。出於此目的，視情 況與其他活性物質結合之根據本發明製備之式⑴化合物可 與一或多種惰性習知載劑、防腐劑及/或稀釋劑一起調 配，例如與葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗醣（saccharose)、 麥芽糖、葡聚糖、玉米殿粉、乳糖、藉糖（sucr〇se)、微晶 纖維素、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、硬脂酿鎂、聚乙_ 烯吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、順丁 烯一酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、氣化鈉碳酸鈣、 水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙 二醇、十六醇十八醇、羧甲基纖維素或脂肪物質（諸如硬 脂或其合適混合物）、氣化十六烷基吡錠、氣化苯甲烴 錄本甲酸、本甲酸鈉、界面活性劑（諸如大豆卵填脂、 油酸、聚山梨醇酯或聚乙烯吡咯啶酮）一起調配，以製備 142228.doc -78- 201014844 習知蓋倫製劑（galenic preparation)，諸如素錠劑或包衣錠 劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、栓劑、乳液、可吸入散 劑或乳霧劑。為製備含推進劑之吸入氣霧劑，使用推進氣 體或推進氣體混合物，諸如正丙烷、正丁烷、異丁烷、鹵 化煙，諸如甲烧、乙烷[例如HU—四氟乙烷（丁 Gi34a)]、 丙烧[例如1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷（TG227)]、丁烷、環丙烷 或環丁烷之氟化衍生物。 以上提及之組合搭配物的劑量宜為通常推薦最小劑量之 1/5至通常推薦劑量之〖/I。 因此，在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或該 種化合物之生理學上可接受之鹽與至少一種描述為組合搭 配物之活性物質組合用於製備適於治療或預防可受酶p38 MAP激酶抑制影響之疾病或病狀之藥物的用途。此較佳意 明呼吸道疾病’尤其以上提及之疾病或病狀中之一者，最 尤其C0PD或哮喘。 本發明化合物或其
< 一-双人〜盥兴为一沽性物質 組合使用可同時或交錯、伯士、甘口太〆 曰仁尤其時間相近進行。當同時使 用時’向患者-起給與兩種活性物f ;而^其交錯投與， 則在小於或等於1 2小時、作女、盆I -iA -V*' Λ&- 于仁尤其小於或等於6小時之時間 跨度内向患者連續給與兩種活性物質。 因此’本發明進一步係關於包含本發明化合物或該種化 合物之生理學上可接受之醆 1以及至少一種在上文描述為組 合搭配物之活性物質4a ,ι± .〇» 質與視情況選用之-或多種惰性載劑、 防腐劑及/或稀釋劑的藥物。 142228.doc
SSD -79- 201014844 本發明化合物或生理學上可接受之鹽及待與其組合之另 活性物質可一起存在於一調配物、例如錠劑、膠囊、可 吸入散劑或氣霧劑中，或單獨存在於兩個相同或不同調配 物中’例如呈所謂組份套組之形式。 實驗部分 通用合成 本發明之化合物可使用原理已知之合成方法獲得。化合 物較佳可使用下文中更詳細說明之本發明之製備方法獲 得。 ❹ 通式I之化合物可根據流程丨及2中說明之方法製備；Rl 至5尺4、X及y具有如上文及下文中定義之含義，Ar表示經 R、R6及R7取代之苯環，PGi為羧酸保護基（參見下文提供 之保護基之描述）’ PG2為酚保護基，且LG表示離去基，諸 如齒素、Cl.4烧氧基、2,2,2_三氟乙氧基、芳氧基、^4烷 基績醯氧基、三I甲基續醯氧基、芳基續醯氧基、確基、 氰基、Cl-4烧基硫基、Cl_4燒基亞續醯&、Ci4烧基礦醯 基、芳基硫基、芳基亞磺醯基或芳基磺醯基或b(〇h)2、 © BF3K、B(OCi_4烷基）2或B(〇CMe2CMe2〇)基團該兩種策 略包括在個别官能基上之相同轉化，但次序不同；因此僅 描述流程1中所示之順序的個別轉化。 合成策略1始於3-羥基苯甲酸衍生物，該3_羥基苯甲酸 衍生物描述於文獻中或可依熟習此項技術者習知方式，類 似相關結構之製法製備。合成策略i中之第一反應步驟為 齡OH轉變成經保護衍生物〇PG2。基團之合適保護 142228.doc -80- 201014844 基、其製備及脫除保護法描述於下文中，且此處可類似使 用；因此，例如甲基、苯曱基、烯丙基、4_甲氧基苯甲基 及甲基磺醯基可用作保護基。接著移除羧酸官能基之保護 基PG，以在醯胺連接反應中，使游離酸與胺組份Ar_NH2 反應。羧酸之釋放描述於下文中且可相應進行。醯胺連接 係在羧酸基團轉變成其活化形式後進行，其活化形式諸如 醯基氟化物、氣化物、溴化物、氰化物、咪唑化物醯 化）、酯，例如2,2,2-三氟乙酯、乙烯酯、苯酯、五氟苯 ❹酯、4_硝基苯酯、丁二醯基-N-氧基酯、三嗪基酯或芳基 幷二唑-1-氧基酯或硫酯，諸如甲基硫基羰基及苯基硫基羰 基。羧酸與例如衍生自碳酸異丁酯之碳酸酯或其他離去基 (諸如二甲胺基羰氧基、吡咯_丨_基羰氧基、哌啶基-羰氧 基、嗎啉-4-基羰氧基、三甲基曱脒基氧基、N,N，N，，N，_四 甲基-糖醛基、N，N，-二環己基-糖醛基、二異丙氧基_磷醯 氧基、二（二曱胺基）磷醯氧基及二„比咯啶醯氧基） ❿ 的混合酸針亦為適於與胺偶合之羧酸活化形式。以上提及 之活化酿基化合物較佳係於單獨反應步驟中或於原位製 備’此視其穩定性而定。因此，舉例而言，可藉由 在-20C與120°C之間的溫度下，視情況在催化量之N,N_: 曱基曱醯胺存在下，在二氣曱烷、丨，2_二氣乙烷、乙腈、 曱苯、苯、四氫呋鳴、乙醚中，用亞硫醯氣、磷醯氣或乙 二醯氣處理羧酸，或在無溶劑之情況下，在過量氣化試劑 中處理羧酸’獲得醯基氯’或可由羧酸與羰基二咪唑，在 20°C與120°C之間的溫度下，在二氣甲烷、四氫呋喃、乙 142228.doc • 81 - 11 201014844 腈或1，4-二噁烧中反應’獲得咪唑化物。適於在原位活化 羧酸之試劑包括例如N，N'-二異丙基-碳化二亞胺、N，N，_二 環己基碳化二亞胺、N-(3-二甲胺基-丙基）_N，_乙基·碳化二 亞胺、四氟棚酸〇-(苯并三唾-1-基）_N，N，N，，N，-四甲糖搭鐵 鹽（TBTU)、六氟構酸〇-(苯并三唑-^基卜队乂^^^^四甲糖 醛鏽鹽（HBTU)、正丙基膦酸肝、六氟填酸〇_(7_氮雜苯并 三。坐-1-基）·Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱糖醛鑌鹽（HATU)、六氟磷酸（苯 并三唑-1-基氧基）-參·（二甲胺基）鱗鹽（Β〇ρ)或六氟磷酸（苯 并三唾-1-基氧基）-三》比咯啶_!_基_鱗鹽（PyB〇p)。醯胺連接 反應較佳在諸如二氣甲烷、込^二氣乙烷、曱苯、苯、 N’N-二甲基甲醯胺、N，N_二曱基乙醯胺、N_曱基-吡咯啶 酮、四氫呋喃、乙腈、二甲亞砜或其混合物之溶劑中進 行。在某些狀況下例如曱醇、乙醇或異丙醇之醇亦可用作 溶劑或共溶劑。反應較佳在諸如三乙胺、咐唆、咪峻、二 異丙基乙胺或碳酸鉀之鹼及視情況選用之例如4_二曱胺基 π比咬或1 -每基苯并三唑之添加劑存在下於_2〇1與12〇<>C之 間、但較佳0與8(TC之間的溫度下進行。 流程1 :製備化合物I之合成策略1
142228.doc -82- 201014844 流程2:製備化合物i之合成策略2
移除酚〇-保護基（關於方法參見下文）後，藉由與親電或 親核N-雜芳族基團反應，將酚氧轉化為相應二芳基醚。在 與親電N-雜芳族基團（LG=陰離子離去基）反應冑，反應可 在過渡金屬催化劑存在下或無催化劑情況下進行。可尤其 較佳與帶有氟、氣、硝基、2,2,2_三氟乙氧基、烷基磺 醯氧基、三氟甲基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、烷基亞 續醯基、Cw烧基伽m亞俩基或芳基伽ς作 為LG之Ν-雜芳族化合物進行非催化反應。為此，用諸如 氫化鈉、氫化鉀、KOiBu、NaOiBu、NaOMe、NaOEt、
NaO/Pr、KF、碳酸鉀、碳酸鏠、吡啶、肛二甲胺基吡啶、 NEt;或EtN/Pr2之鹼在諸如四氫呋喃、丨，4_二噁垸、二 甲氧基乙烧、丙酮、乙腈、N，N_:甲基甲酿胺、n，n_二甲 基乙酿胺、N-甲基吼咯啶酮、水、甲醇、乙醇、異丙醇、 二甲亞颯或其混合物之溶劑中使酚去質子化，且與親電試 劑在-20 C與180°C之間、較佳〇與12(rc之間的溫度下反 .f - r·· rs 142228.doc -83 - 201014844 應。反應亦可在微波裝置中在微波輻射下進行。若n_雜芳 族基團之親電性不足以受酚組份取代，則可藉由在甲苯、 二氣曱烧或1，2·二氣乙烧中視情況在過渡金屬催化劑（例如 三氧化甲基銖）存在下例如用3-氣過氧苯甲酸（mCpBA)、過 氧化氫或氫過氧化第三丁基氧化作為芳族環一部分之氮原 子來形成相應N-氧化物比咬_N_氧化物、嘧咬_n_氧化 物），來增加其親電性。在引入盼基後，接著可藉由例如 用乙酸中之Zn或Fe還原或在過渡金屬（諸如別圯或汉…以存 在下用氫還原將N-氧化物轉化為N_去氧雜芳族基團。 較佳使用㈣魏氧基、甲續醯 氧基或甲苯磺醯基作為LG之氮雜雜芳族化合物進行催化 反應。合適催化劑為Cu、Ni、P(UtFe之錯合物鹽或元素 形式。在該等錯合物中可使用膦（例如三苯基膦、三曱笨 基膦、三環己基膦、三第三丁基膦、i，广雙(二苯膦基)二 茂鐵、經取代之（2·苯基苯」·基）_二第三丁基膦或&笨基 苯-1-基）-二環己基膦、2.2，_雙（二苯基膦基，·聯萘）、 1’3-二芳基_咪唑或咪唑啶碳烯、2,2,6,6_四甲基庚·3,5·二 酮、噻吩基-2-甲酸酯、亞磷酸酯、腈（例如乙腈或苯甲腈） 或烯烴（例如二亞苄基丙鲖或烯丙基）。合適鹽形式為例如 氟化物、氣化物、溴化物、三說甲貌績酸鹽、三氣乙酸鹽 或乙酸鹽。過渡金屬之元素形式為例如把/木炭或把或鐵 之奈米粒子。反應較佳在諸如已針對非催化變化形式所提 及之鹼中之一者的鹼存在下、較佳使用Na〇iBu、 或K3P〇4在諸如四氫呋喃、甲笨、苯、M_二噁烷、υ-二 142228.doc -84 - 201014844 甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N,N_二甲基乙醯 胺或N-曱基吡咯啶酮之溶劑中於〇與i 8〇t之間、較佳2〇c>c 與120°C之間進行。 酚與N-雜芳族基團之硼衍生物的偶合較佳在具有Cu(n) 鹽、例如CU(OCOCH3)2之氧化條件下在分子篩及三乙胺、 吡啶或4-二曱胺基吡啶存在下在二氣甲烷、丨，2_二氯乙 烷、甲苯、四氫呋喃或苯中於〇至12(rc或.在微波中高達 160 c下進行。反應可藉由使用共氧化劑、例如氧或吡啶 ❹ N-氧化物以及催化量之銅（11)進行。 N-雜芳族基團之前驅物R2_Arhet(參見流程3)視連接基團 Arhet與R2之原子而不同地製備。若R2經由胺基連接至 Ai*het，則該方法較佳始於在待連接之位置中帶有離去基 LG2iArhet，該離去*LG2經基團R2經由胺基親核取代。雖 然此反應可用過渡金屬、較佳鈀或銅錯合物催化，但尤其 在LG -F、Cl、N〇2、SOCw烷基或S02C丨·4烷基之情況下 0 較佳在無催化劑情況下在例如K〇iBu、k2C〇3、Na2C〇3、 Cs2C03、吡啶、4_二甲胺基吡啶、之鹼存在 下在例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙 腈、N，N-二甲基甲醯胺、^N—二甲基乙醯胺、N-曱基-吡 洛咬綱、水、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲亞硬或其混合物 中於〇與18(TC之間、較佳20。(：與120。(：：之間的溫度下進 打。或者，基團R2可藉由過渡金屬、其鹽或錯合物連接至 Arhet基團；在此狀況下LG2為例如C1、Br、j、〇s〇2CF、 〇S〇2Me、OS〇2Tol。衍生自鈀及銅之催化劑，例如與I· 142228.doc -85 - 201014844 二甲胺基苯基苯-1-基）-二第三丁基-膦、[2-(2,4,6-三異丙 基苯基）苯-1-基]-二環己基-膦、2-氣-1,3-雙（2,6-二異丙基 苯基）-1.3.2-二氮磷啶或[2-(2,4,6-三異丙基苯基）苯-1-基]-二第三丁基-膦組合之Pd2(二亞苄基丙酮）3或與2-(異丙基羰 基）-環己酮或反-1,2-二（甲基胺基）-環己烷組合之Cul尤其 適於此目的，其較佳在諸如四氫呋喃、甲苯、苯、1,4-二 噁烷、1,2-二曱氧基乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲 基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或乙腈之溶劑中於0與180°C之 間、較佳20°C與120°C之間使用。 流程3 :連接基團R2至Arhet之方法 通用方法:
ArHe,-R2
H-N 經由N速接: LG2 =例如F, Cl, Br, 烷基/芳基 ©
Ar et—NR2) 經由〇速接: LG:=例如F, Cl, Br, S(0)uCM烷基,0S02CH3 H-〇(*~^R^) ArHet—O(來自 R2) 經由C連接: LG2 =例如Cl, Br, I, OS02CF3 /1-(0
Arn -c® =例如B(OH)2, B(OCMe2CMe2〇X BF3K，Li, MgCI, MgBr 在R2經由O連接至Arhet之狀況下，如上所述之程序（參見 流程1及2)可用於製備二芳基醚。羥基亦可以由過渡金屬 催化或非催化之方式引入。稱為合適之反應條件可類似地 用於此處（關於Ο及N連接亦參看Jwgew. CTzem. 2003，775, 5558-5607及其中引用之文獻）。 為製備經由C連接之Arhet-R2，較佳使Arhet-LG2與R2之C- 142228.doc -86- 201014844 親核基團經過渡金屬催化而偶合，芩中LG2表示C1、Br、 I、0S02CF3、〇S〇2Me或OS02Tol。合適催化劑可為過渡 金屬、較佳Pd、Ni、Fe及Cu與麟[例如三第三丁基膦、三 環己基膦、2.2'-雙（二苯基膦基）-1，1'-聯萘、經取代之（2_苯 基-苯-1-基）-二環己基膦（例如Xphos)、經取代之（2_苯基_ 苯-1-基）-二第三丁基膦、三苯基膦、三甲苯基膦、三咬锋 基膦、1，厂-雙（二苯基膦基）二茂鐵]、亞磷酸酯、1，3_二取 代之咪唑碳烯或咪唑啶碳烯、二亞苄基丙酮、烯丙基或腈 ❿ 的錯合物，且過渡金屬之元素形式、諸如鈀/木炭或Pd或 Fe之奈米粒子亦可為合適的。活性錯合物常僅由過渡金屬 之鹽形式，尤其使用氟化物、氣化物、溴化物、乙酸鹽、 三氟甲磺酸鹽或三氟乙酸鹽在原位製備。較佳與待由尺2偶 合之c之三氟硼酸酯、硼酸或硼酸酯（鈴木（Suzuki)或類龄 木偶合）、鹵化鋅（根岸（Negishi)或類根岸偶合）、錫烧（斯 替雷（Stille)或類斯替雷偶合）、矽烷（檜山（Hiyama)或類檜 山偶合）或鹵化鎂（熊田（Kumada)或類熊田偶合）進行反應。 視親電及親核反應物之性質而定，添加劑（諸如齒化物（例 如 LiCl、KF、《Bu4NF)、氫氧化物（例如 KOH)、K2C03、 Cs2C03、銀鹽（例如Ag20或AgOTf)及銅鹽（例如CuCl、Cul 或嗔吩甲酸銅（I)))可為有利的或甚至必要的。偶合視情況 在一氣甲烧、N，N-二甲基甲酿胺、N-甲基n比洛唆酮、苯、 甲本、四虱吱喃、水、乙酸乙醋、醇、乙鍵、二甲亞礙、 1,2_一甲氧基乙烧、丨，4-二噁烧或其混合物中進行，同時 而視親核試劑而定’一種或其他溶劑可能不太合適或甚至 142228.doc •87· 201014844 完全不合適。反應較佳在_10。〇與180°C之間進行。 若基團Arhet在所需位置上帶有羧基或醯基，則基團尺2亦 可經由此來合成。可能連接尤其經由羧酸醯胺官能基連 接’其中R2經由胺基幾基與Arhet結合，且R2經由胺基甲基 單元連接。羧酸醯胺之合成描述於上文且此處可類似地使 用。較佳藉由用一級胺或二級胺還原胺化經醯化之Arhet， 使得經由胺基曱基單元連接。為此，反應物在還原劑（例 如 NaBH(OCOCH3)3、NaH3B(CN)或 NaBH4)及視情況選用之 路易斯酸（Lewis acid)(例如乙酸或ZnCl2)存在下在四氫呋_ 喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、異丙醇、水、N，N_二甲基 甲醯胺、N-甲基-吡咯啶酮、乙腈、曱苯、二氯曱烷或丨，2_ 二氣乙烷中於-10°C至100°C下反應。或者，此胺基曱基連 接亦可藉由還原以上提及之羧酸醯胺官能基來達成。適用 於達成此目的之還原劑尤其包括氫化鋁鋰、二異丁基氫化 紹或删烧’該等還原劑較佳在四氫吱鳴、1,4-二"惡烧、乙 醚、甲苯或二氯甲烷中K_5〇°c至1〇0。〇下使用。 現將描述以通式I化合物或緊密相關化合物開始之某些© 轉變，藉助於該等轉變可獲得其他通式I結構。 若獲得帶有胺基或烧基胺基之通用結構I化合物，則其 可藉由醯化或磺醯化轉變成相應醯胺基或磺醯胺基化合 物。 若獲得帶有羥基之通用結構I化合物，則其可藉由醯化 或磺醯化轉變成相應醯氧基或磺醯氧基化合物。 若獲得帶有羥基之通用結構I化合物，則其可藉由烷基 142228.doc • 88 - 201014844 化轉變成相應烷基醚。 若獲得帶有胺基之通用結構I化合物，則其可藉由與異 氰酸酯或胺曱醯基氯反應而轉變成相應脲衍生物。 若獲得帶有硝基之通用結構I化合物，則其可藉由還原 轉變成相應胺基化合物。 若獲得帶有C!·4烷氧羰基之通用結構I化合物，則其可裂 解形成相應羧酸。 若獲得帶有羧基之通用結構I化合物，則其可藉由酿化 而轉變形成相應羧酸酯。 若獲得帶有叛基或酿基之通用結構I化合物，則其可轉 變形成相應羧酸醯胺。 若獲得帶有羧基或其活化形式（例如酸酐、羧酸氣化物） 之通用結構I化合物’則其可藉由c分解反應而轉變成相應 胺基、腺或胺基曱酸醋衍生物。 若獲得含有芳族/雜芳族胺基之通用結構I化合物，則其 可藉由將胺基轉變成重氮基且隨後使後者與氣化物、氟化 物、>臭化物、氰化物、氫氧化物、叠氮化物、硫化物或硫 醇來源反應而轉變成相應芳族/雜芳族氯化物、氟化物、 >臭化物、氰化物、氫氧化物、疊氮化物、硫化物或硫醇。 若獲得含有胺基、烷基胺基或二烷基胺基片段之通用結 構I化合物’則其可藉由用烷基親電試劑烷基化或藉由用 醒·或酮還原院基化而轉變為相應燒基胺基、二烧基胺基或 三烷基胺基衍生物。 若獲得帶有芳族/雜芳族Cl、Br、I、F3c〇2s〇、Me〇2s〇 .r - f· it 142228.doc -89- 201014844 或Tol〇2SO基團之通用結構！化合物，則其可藉由過渡金屬 介導之芳基、烯基、炔基或烷基取代以上提及之基團而轉 變成相應衍生物。 若獲得帶有芳族/雜芳族Cl、Br、卜F3C〇2S〇、Me〇2SC) 或ΤοΙΟβΟ基團之通用結構1化合物，則其可藉由過渡金屬 介導之烷氧羰基取代以上提及之基團而轉變成相應羧酸 S旨。 若獲得帶有烯基之通用結構丨化合物， 基化轉變成帶有丨，2_二羥基乙基單元之通式“匕合物。 _ 若獲得含有1，2-二羥基乙基片段之通用結構j化合物，則 其可藉由二醇裂解而轉變成相應縮短之醛。 若獲得帶有羧酸酯官能基之通用結構I化合物，則其可 藉由還原轉變成相應搭。
後續醯化或磺醯化視情況在選自CH2C12、苯、氯苯、曱 本i四虱呋喃或1，4_二噁烷之溶劑或溶劑混合物中視情況 在三級胺、無機驗及/或脫水試劑存在下用相舰基或續 酿基親電試劑進行。通常使用之試劑為例如亞硫醯氣、氣 甲酸異丁 S旨、=甲基氯㈣、硫酸、甲糾酸、對甲苯續
Cl3 Ρ2〇5、Ν，Ν·_二環己基碳化二亞胺、N，N，-羰基 ；； 與CC14起之二苯基膦或其組合，該等試劑視情 況在4-—甲胺基吡啶及/或丨羥基苯并三唑存在下於〇與 15〇°C之間、較佳〇與80°C之間使用。 使用相應醇， 胺、苯、氣苯、 視情況在選自CHsCI2、N，N-二甲基甲醯 曱笨四氫0夫味或1，4-二嗔烧之溶劑或溶 142228.doc 201014844 劑混合物令或尤其較佳在醇自身中在酸（例如鹽酸或硫酸） 或脫水試劑存在下進行後續醋化。通常使用之試劑為氯甲 酸異I醋、三甲基氯矽烷、硫酸、甲烷磺酸、亞硫醯氣、 對甲笨4酸、N，N’-二環己基碳化二亞胺、N，N，-羰基二咪 唑、PC!3、|>2〇5、三苯基膦/CC14或其組合，視情況在肛二 甲胺基"比咬及/或丨_羥基苯并三唑存在下。反應 在-20-100°C、較佳〇_80°C下進行。 亦可使用炫基親電試劑（諸如MeI、、如以或烯 參丙基溴）在鹼（例如 CsOH、Cs2C03、K2C03、NaOH、NEt3) 存在下進行酿化。 後續烷基化/醚化視情況在例如二氣甲烷、苯、甲苯、 N，N-二曱基曱醯胺、四氫呋喃或l4_二噁烷中使用相應鹵 化物或續酸酯之烷基化劑（例如MeI、MeBr、EtBr、
MoSO4、BnCl)視情況在三級有機鹼或無機鹼存在下於〇與 150 C之間、較佳〇與1 〇〇它之間的溫度下進行。 • 隨後由胺形成脲可在例如選自二曱基曱醯胺、N_甲基吡 咯啶酮、甲苯、乙腈、二氣甲烷、丨，2_二氣乙烷、四氫呋 喃、乙峻、1，2-一甲氧基乙烧或二嗔烧之溶劑或溶劑混合 物中使用異氰酸酯或胺曱醯基氯視情況在三級有機驗（例 如NEh或EtNiPi*2)或無機鹼（例如K2C〇3或Ca〇)存在下於〇至 180 C、較佳5C至120 C下進行。使用諸如η比咬或4_二曱 胺基°比咬之添加劑可為有利的。 頌基之後續還原例如使用氫在過渡金屬催化劑（例如鈀， 木厌、Pt〇2或阮尼錦（Raney nickel))存在下或使用鐵或鋅 142228.doc -91 · i 201014844 在諸如乙酸之酸存在下進行。 後續裂解c丨]烧氧|炭基以便形成游離叛酸例如藉由在 HC1、硫酸、LiOH、NaOH或KOH在水性或醇溶劑或溶劑 混合物中使用酸或鹼水解來實現。 叛基（例如羧酸或活化羧酸基團）隨後交換成氮基例如藉 由經由相應醯基疊氮化物進行分解反應（例如庫爾修斯降 解（Curtius degradation)、霍夫曼降解（H〇fmaim degradation)) 來進行。例如藉由使羧酸與（Ph〇)2P(〇)N3在鹼（例如NEt3、 z’PQNEt…比咬、4_二甲胺基吡啶、K2C〇^Cs2C〇3)存在下 在例如環己烷、第三丁醇、曱苯、苯、二氯曱烷、1>2_二 氣乙烧、1,4-二噁烷、四氫呋喃、N，N_二曱基曱醯胺或其 混合物中反應’來獲得醯基疊氮化物。由活化羧酸官能基 (例如醯基氣化物）、與例如胺基曱酸酯、碳酸酯或磷酸 醋、芳基醋（諸如五氟苯酯或4-硝基苯酯）、烷基或芳基硫 醋混合之酸酐開始’可在視情況在添加劑（例如Bu4NBr)存 在下較佳在曱苯、笨、四氫吱喃、乙醚、1，4_二》惡烧、二 氣曱烷、N，N-二曱基甲醯胺、N_曱基吡咯啶酮、乙腈、丙 嗣、水或其混合物中與疊氮化物親核試劑（例如NaN3或 Me：3SiN3)反應後獲得酿基疊氮化物；視疊氮化物來源而 定，以上提及之某些組合為不合適的。醯基疊氮化物重排 (可能僅僅由於溫度增加至較佳60°c至140。(：）形成異氰酸 醋，其可在惰性溶劑之狀況下分離。藉由添加水，可自其 獲得游離胺，藉由添加醇，獲得相應胺基甲酸酯，且在添 加胺後，獲得相應脲。 142228.doc -92- 201014844 反應性羧酸官能基隨後轉變成相應羧醯胺藉由與相應胺 較佳在諸如二氣甲烷、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯咬 酮、苯、f苯、氯苯、四氫呋喃、^4-二噁烷、其混合物 之溶劑中或在胺自身中視情況在三級有機胺鹼或無機鹼存 在下且視情況使用4-二曱胺基吡啶作為添加劑於〇至 180°C、較佳0與80°C之間的溫度下反應來實現。 芳族/雜芳族胺基之隨後轉變藉由用例如硝酸、亞硝鏽 來源或其等效物（諸如NaN02/HCl、NOBF4、亞確酸第三丁 ® 酯或亞硝酸異戊酯）使胺基重氮化來實現。重氮化例如在 一氯甲烧、1，2 -二氣乙烧、N，N-二甲基甲酿胺、N-甲基吼 格咬酮、苯、甲苯、氣苯、四氫吱喃、水、乙酸乙酯、 醇、乙醚、1，2-二曱氧基乙烷、1，4-二噁烷或其混合物中 於-l〇°C至100°C下進行（胺基之重氮化描述於例如 /«ί_五乂 1976，i_5, 251及其中引用之文獻中）。隨後 藉助於CuCN、CuCl或CuBr將重氮基交換成氰基、氯原子 或溴原子在文獻中稱為桑德邁爾反應（Sandmeyer .reaction)(參見 March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith及 Jerry March, John Wiley & Sons Inc.， 第6版，New Jersey, 2007及其中引用之文獻）。反應較佳 在-l〇°C與120°C之間在以上提及之溶劑中之一者或混合物 中進行。重氮基交換成氟可藉由使重氮化合物與鹼金屬四 氟硼酸鹽或四氟硼酸在20°C至160°C下反應來實現；此反 應被稱為席曼反應（Schiemann reaction)。藉由較佳在水或 溶劑之水性混合物中於0至120°C下，用碘化物（例如Nal)處 142228.doc -93- 201014844 理重氮化合物，可引入碘。重氮基-羥基交換可藉由在水 存在下於0至180°C下反應來實現。雖然此反應通常在無任 何其他添加劑的情況下進行，但添加氧化銅或強酸可為有 利的。藉由使重氮化合物與鹼金屬二硫化物或二烷基硫化 物在0至120°c之溫度下反應，可引入巯基或烷基硫基；視 待引入之硫物質而定’惰性或水性溶劑系統將更為合適 (參見例如Commit. 2001，3/，1857及其中引用之參 考文獻）。 胺之後續還原烷基化使用相應羰基化合物（諸如曱醛、❿ 乙醛、丙醛、丙鲖或丁醛）及錯合金屬氫化物（例如
NaBH4、LiBH4、NaHB(OCOCH3)3、NaH3B(CN))較佳在 6-7 之pH值下或使用氫在1至5巴（bar)下在過渡金屬（例如pd/c) 存在下實現。甲基化亦可使用曱酸或甲酸酯作為還原劑在 6〇°C至120。(：下實現。 隨後芳族/雜芳族氣原子、溴原子、碘原子或芳族/雜芳 族三氣甲基磺酿氧基、甲磺醯氧基或甲苯磺醯基交換成芳 基、雜芳基、烯基、炔基或烷基較佳由過渡金屬催化劑© (例如衍生自Pd、Ni、Rh、Cu及Fe之催化劑）介導。合適催 化劑或其前驅物可為過渡金屬與例如膦[例如三第三丁基 鱗、三甲苯基膦、三環己基膦、三苯基膦、經取代之（2-笨 基-笨-1-基）-二環己基膦、三呋喃基膦、經取代之（2_笨基_ 苯-1-基）-二第三丁基膦、151，_雙（二苯膦基）二茂鐵]、1,3-二取代之咪唑碳烯、1,3-二取代之咪唑啶碳烯、亞磷酸 Sa、二亞苄基丙酮、烯丙基或腈之錯合物、過渡金屬之元 ^2228^0, IS 1 •94· 201014844 素形式（例如Pd/qPdstFe之奈米粒子）、過渡 如氟化物、氣化物、溪化物、乙酸鹽、三氣？=之鹽（諸 三氟乙酸鹽）或其組合。較佳使用待引入之鹽或 烷基之相應驗金屬氟蝴酸鹽、硼酸或酯（鈴木或類於=或 應）、函化鋅（根岸或類根岸反應）、錫垸（斯替翻反 雷反應）、矽烷（檜山戋類檜山反廇 次類斯替 田反應）實現一交換。交換成末端炔烴較佳使用相同或= △炔化辞來貫現。視反應過程及反應物之性質而定：加 攀劑（諸如函化物（例如㈣心册鮮氯氧例:
Ag〇S〇2CF3)、銅鹽(例如CuC1或嗟吩甲酸銅⑴))可為有利 的或甚至必要的。CuI為與末端炔烴偶合（邵納蓋西拉反應 (S〇n〇gashira reaction))之較佳添加劑。反應較佳在二氣甲 烷、N，N-二甲基甲醯胺、N_曱基吡咯啶酮、苯、曱笨、四 氫吱喃、水、乙酸乙醋、醇、乙趟、二甲亞硬、仏二^ •氧基乙烧、1，4-二嚼烧或其混合物中進行，溶劑之正碟選 擇視親核試劑而定且某些親核試劑不可在所有該等溶劑中 反應。反應較佳在-10°c至1 80°C下進行。 隨後芳族/雜芳族氣原子、漠原子、碘原子或芳族/雜芳 族三氟甲基磺醯氧基、甲磺醯氧基或甲笨磺醯基交換成烷 氧幾基藉由使所討論之化合物在C〇氛圍下在相應醇及過 渡金屬催化劑存在下反應來實現。合適催化劑系統為例如 與 PPh3 組合之 Pd(OCOCH3)2、與 Ph2P(CH2)3Pph2 組合之 Pd(OCOCH3)2、PdCl2[l，l’-雙（二笨膦基）二茂鐵卜 •Λ· .ff. -ΐΗ 142228.doc -95. 201014844 (BINAP)PdCl2、Pd(P，Bu3)2、PdCl2(PhCN)2/Ph2P(CH2)3PPh2、 Pd(OCOCH3)2/Ph2P(CH2)4PPh2，其較佳在鹼（諸如 KOCOCH3、NaOCOCH3、NEt3、K2C03、NaHC03)存在下 在諸如N，N-二甲基曱醯胺、N-甲基吡咯啶酮、曱苯、1,4-二噁烷之溶劑中或在醇自身中使用。CO壓力在20°C與 160°C之間的溫度下較佳為1至5巴。 烯基之後續二羥基化可使用0s04或ΚΜη04作為氧化劑來 實現。0s04及K20s04較佳與例如K3Fe(CN)6、N-甲基嗎 啉-N-氧化物、NaOCl或NaC102之共氧化劑以催化量組合® 使用。合適溶劑或溶劑成份包括例如水、氣仿、二氣曱 烷、乙醚、四氫呋喃、丙酮、吡啶、乙腈、甲苯及第三丁 醇。添加劑（諸如MeS02NH2、KC1)、鹼（例如K2C03、二氮 雜二環辛烷（DABCO))或配位體（例如1,4-雙（二氫奎尼丁 基）-酞嗪，其亦允許以均一對掌性形式對映選擇性二羥基 化（參見夏普萊斯二經基化（Sharpless dihydroxylation)及 AD-mix-α、AD-mix-β))為有利或甚至必的。二經基化可 ❹ 在-50°C與6(TC之間進行，但較佳在-l〇°C與40°C之間進v 行。 或者亦可藉由例如用與過渡金屬催化劑組合之3-氣過氧 苯甲酸、二甲基二氧呒或H2〇2或iBu02H將雙鍵環氧化，且 隨後用羥基親核試劑（例如水、LiOH、NaOH、KOH或 NaOOH)打開氧呒，接著還原0-0鍵，實現此轉變。 1，2-二羥基乙基片段之後續二醇裂解使用Pb(OCOCH3)4 或NaI04或HI04作為氧化劑實現。Pb(OCOCH3)4主要在非 142228.doc -96- 201014844 質子溶劑、較佳苯或二氣曱烷中於_〗〇°c與8〇〇c之間的溫 度下使用。另一方面，NaI〇4較佳在水性溶劑或例如二氣 甲烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙腈之有機溶劑與 水之混合物中於-1(TC至8〇t下使用；與矽膠組合或塗覆 於石夕膠上之NaI〇4亦使反應能夠在以上提及之有機溶劑中 之一者令無水進行》 隨後一步還原缓酸醋形成相應酸:較佳使用二異丁基氫化 鋁（DIBA1-H)在二氣甲烷、甲苯、己烷、四氫呋喃或其混 _ 合物中於-8CTC至20。(：下進行。 或者可能為兩步變化形式，包含例如用、 L1AIH4或L1BH4將酯還原成醇，且接著例如用戴斯_馬丁高 蛾烧（Dess-Martin-Periodinane) '吡啶-SO3或氯鉻酸吡錠 (PCC)將醇氧化成醛，以實現此轉變。 在上文所述之反應中，任何存在之反應性基團（諸如羧 基、羰基、羥基、胺基或烷基胺基或末端炔烴）在反應期 鲁間可用習知保護基保護，該等保護基在反應後再次裂解 (參看例如：〇〇 —，Philip j. K〇cienski，第3 版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart, 2004及其中引用之參 考文獻）。 舉例而言’羧基保護基可為三曱基矽烷基、曱基、乙 基第二丁基、稀丙基或笨甲基。 舉例而言’酮或醛之羰基的保護基可為例如衍生自甲 醇、二醇或丙-1，3-二醇之縮酮或縮醛。 舉例而言，脂族羥基之保護基可為三甲基矽烷基、第三 142228.doc •97- 201014844 丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、乙醢基、特戊醯 基、苯曱醯基、曱基、烯丙基、苯甲基、4_曱氧基苯曱 基、三苯曱基、甲氧基曱基、乙氧基甲基、2_三曱基矽烷 基乙氧基甲基或四氫旅喃基。
除已關於脂族羥基所提及之保護基外，亦適合於酚〇H 基團之保護基為甲基磺醯基、甲苯磺醯基及三氟甲基磺醯 基。 胺基或烷基胺基之合適保護基包括例如甲醯基、乙醯 基、二氟乙醯基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苯甲氧羰❹ 基、苯甲基、4-曱氧基苯甲基或2,4_二甲氧基苯甲基，而 其他酞酿基或四氣酞醯基亦適於NH2基團。 舉例而言，末端炔基之合適保護基包括三甲基矽烷基、 二異丙基矽垸基或2-羥基丙_2•基。 所用任何醯基保護基例如在水性溶劑、例如水、異丙醇/ 水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中在酸（諸如三氟 乙酸、鹽酸或硫酸）存在下或在鹼金屬鹼（諸如氫氧化鋰、 氫氧化鈉或氫氧化鉀）存在下於〇與14〇〇c、較佳l(rc與. loot之間的溫度下水解裂解。使烷基酯三氟乙醯基裂解 之另一合適方法係藉由在惰性溶劑（諸如二氣甲烷、丨，2-二 氣乙燒甲笨或乙腈）中與原樣加入或在原位製備之蛾代 三甲基矽烷反應。 所用任何縮醛或縮嗣保護基較佳在水性溶劑、例如水、 異丙醇/水、四氫呋喃/水或M_二噁烷/水中在酸（諸如乙 酸、三氟乙酸、鹽酸或硫酸）存在下於〇與12〇亡之間的溫 142228.doc -98- 201014844 度下、較佳於lot：與loot之間的溫度下裂解。 三甲基矽烷基例如在水、水性溶劑混合物或低碳醇（諸 如曱醇或乙醇）中在驗（諸如氫氧化鋰、氫氧化納、碳酸却 或甲醇鈉）存在下裂解。在水性或醇溶劑t，諸如鹽酸、 三氟乙酸或乙酸之酸亦為合適的。對於在諸如乙醚、四氫 咬痛或二氣甲炫之有機溶劑中裂解而言，使用氣化物試劑 (諸如氟化四丁基銨或HF)亦為合適的。除使用強酸外，後 者亦為裂解較大矽烷基（諸如第三丁基二甲基矽烷基及三 異丙基矽烷基）之另一合適方法。 苯甲基、甲氧基苯甲基或苯甲氧羰基適宜經氫解作用裂 解，例如使用氫，在催化劑（諸如鈀/木炭、氫氧化鈀或氧 化鉑）存在下，在合適溶劑（諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或 冰乙酸）中，視情況添加酸（諸如鹽酸），在〇與1〇〇^之間、 但較佳20。(：與60。(：之間的溫度下且在1至7巴、較佳3至5巴 之氫壓力下裂解。碘代三甲基矽烷、三氯化硼或三氟化硼 鲁在例如苯甲醚、硫代苯甲醚或五甲基苯之清除試劑 (mopping_up reagent)存在下亦可用於裂解苯甲基醚包括 其經取代之衍生物。富電子苯甲基（諸如4-甲氧基苯甲基） 之裂解亦可用例如2,3-二氣·5,6-二氰基-l，4-苯醌（DDQ)或 硝酸飾錢（CAN)較佳在醇或水性溶液中於丨〇°c與12〇°c之間 以氧化方式實現。2,4_二甲氧基苯甲基較佳在三氟乙酸中 在清除試劑（例如苯甲醚）存在下裂解。 第三丁基或第三丁氧羰基較佳藉由視情況使用諸如二氯 甲燒、1，4-二噁烷、甲醇、異丙醇或乙醚之溶劑用酸（諸如 ί'? 142228.doc -99- 201014844 三氟乙酸或鹽酸）處理來裂解。 一級胺上之曱基可藉由用氯甲酸氣乙酯處理來裂解。 HBr或BBr3尤其適於裂解甲基醚。 此外，如上文所提及，所得通式χ化合物可拆分成其對 映異構體及/或非對映異構體。因此，舉例而言，順式/反 式混合物可拆分成其順式及反式異構體，且具有至少一個 光學活性碳原子之化合物可分離成其對映異構體。 因此’舉例而言，所得順式/反式混合物可藉由層析拆 分成其順式及反式異構體’以外消旋體形式存在之所得通瘳 式I化合物可藉由本身已知之方法（參看α出N l及 Eliel Ε· L.’「Topics in st⑽——π」，第6卷㈣乂 加⑽⑹“，1971)分離成其光學對映體，且具有至少2個 不對稱碳原子之通式1化合物可基於其物理-化學差異使用 本身已知之方法’例如藉由層析及/或分步結晶拆分成其 非對映異構體’且若此等化合物以外消旋形式獲得則其 隨後可拆分成如上所提及之對映異構體。 、 較佳藉由對掌性相管柱分離，或藉由自光學活性溶劑再眷 結晶’或藉由與同外消旋化合物形成鹽或衍生物（諸如醋 ^酿胺）之光學活性物質、尤其其酸及活化衍生物或醇反 應且例如基於溶解性差異來分離由此獲得之鹽或衍生物之 二=構體混合物’來分離對映異構體，同時游離對映 :、試劑之作用下可自純非對映異構體鹽或衍生物 放迦吊用光學活性酸為例如酒石酸或二笨甲酿基酒石酸、 二鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦錢、楚胺 142228.doc IS] -100· 201014844 酸、天冬胺酸或奎尼酸（quinie acid)之D_&L形式。光學 活性醇可為例如（+)或（-)-薄荷醇，且醯胺中之光學活性醯 基例如可為（+)-或（_)_薄荷基氧羰基。 此外，式I化合物可用無機酸或有機酸轉化為其鹽尤 其針對醫藥用途而言，轉化為生理學上可接受之鹽。可用 於達成此目的之酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺 酸、磷酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸 或順丁烯二酸。 用作起始物質之通式II及m之化合物在一些狀況下自文 獻已知或可使用自文獻已知之方法及類似於實例中所述之 方法製備，視情況另外 引入保護基。 實例 以下實例意欲更詳細地說明本發明而非限制本發明。 使用在質譜儀中電離後之特徵質量、TLC板上之Rf值及/ 或在分析型HPLC期間之其滞留時間來表徵下文所述之化 合物。 所用HPLC方法： 方法 1 :管柱：Merck Cromolith Speed ROD，RP18e， 50x4.6 mm ; 1.5 ml/min ; UV偵侧：230 nm/254 nm ;溶離 劑A :水（〇·ι〇/0曱酸），溶離劑B :乙腈（0.1%甲酸） 梯度： 時間（分鐘） %溶離劑B 0.00 10 4.50 90 5.00 90 142228.doc •101- 201014844 5.50 1〇 方法2 :管柱：Agilent Zorbax Bonus RP ’ 5〇χ2.1 mm，3.5 μιη ; 1.2 ml/min ; UV偵侧：230 nm/254 nm ;溶離劑A :水 (0.1%甲酸），溶離劑B :乙腈（0.1%甲酸）
梯度： 時間（分鐘）％溶離劑B 0.00 10 4.50 99 5.00 99 5.50 10 方法 3 :管柱：Waters Xbridge C18，30x4.6 mm，2 5 μιη ; 1.6 ml/min ; UV偵側：230 nm/254 nm ;溶離劑 a .水 (0.1%氨水），溶離劑B :曱醇
梯度： 時間（分鐘）％溶離劑B 0.00 10 0.15 10 4.00 100 4.40 100 4.55 10 5.00 10 起始化合物之製備：
實例I N-(5-第三丁基·3 -曱燒項酸基胺基-2-甲氧基-笨基 4-甲基•苯甲醢胺 142228.doc -102- 201014844
在了^甲酵與牝一氫呋喃之混合物中在肋—鈀/活 性炭（H^Pd)存在下於周圍溫度及咒㈣氯分壓下氫化7i〇 g 3-苯甲氧基-N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2_曱氧基_ 苯基）-4-甲基-苯甲醯胺。接著吸濾催化劑且使用旋轉蒸發 器蒸發濾液。剩下白色固體，在無任何進一步純化之情況 ®下使其進-步反應。 產量：5.90g(理論值之1〇〇〇/0) 質譜（ESI+) : m/z=407 [M+H] + 類似於實例I獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2-甲氧基-苯基）_3_羥 基-4-氣-苯甲醯胺
0
OH CI
Rf值· 0·40(梦膠’石油謎/乙酸乙醋=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=427/429 (Cl) [Μ+Η] + (2) Ν-(5-第三丁基-3·甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_3_經 基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 142228.doc •103· 201014844
Rf值：0.51(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=461 [M+H] + (3) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-羥 基-4-甲氧基-苯曱醯胺
Rf值：0.20(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=423 [M+H] + (4) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3-羥 基-4-氟-苯甲醯胺
Rf值：0.45(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=411 [M+H] + (5) N-(5_第二丁基-3 -甲烧續酿基胺基-2 -甲氧基_苯基）_3_ 氣-5-羥基-4-甲基-苯甲醯胺 142228.doc -104- 201014844
Rf值·· 0.42(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=441/443 (Cl) [M+H] + (6) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-氟-5-羥基-4-甲基-苯曱醯胺
Rf值：0.40(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=425 [M+H] + (7) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-羥 基-5-甲基-苯甲醯胺
OH
Rf值：0.35(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=407 [M+H] + (8) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基-2-甲氧基-苯基）-3-羥基-4-曱基-苯曱醯胺 'iff 142228.doc -105- 201014844
Rf值：0.55(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1)
實例II 3-苯甲氧基-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基_ 苯基）-4-甲基-苯甲醢胺
在氬氛圍下將10.59 g六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑 基）-N，N，N'，N’-四甲糖醛鏽鹽、9 54 ml二異丙基乙胺及126 g 1-羥基-7-氮雜苯并三唑添加至於25 ml N，N_二甲基甲醯 胺中之4·50 g 3_苯甲氧基_4_甲基_苯甲酸中。在周圍溫度 下攪拌混合物15分鐘，接著添加5.74 g N_(3_胺基第= 丁基-2-甲氧基苯基）甲烷磺醯胺-鹽酸鹽。在5〇充下攪拌反 應混合物隔夜。冷卻至周圍溫度後，帛乙酸乙醋稀釋反應 混合物’用水、丨_酸及飽和氣化鈉水溶液洗務，、經妒 酸鎮乾燥’ 蒸發。將燒瓶殘餘物與甲醇—起㈣，且: 濾所得白色沈澱且乾燥之。 吸 產量：7.10 g(理論值之77%) 質譜（ESI+) : m/z=497 [M+H] + 142228.doc -106· 201014844 類似於實例II獲得以下化合物： (1) 3-苯曱氧基-N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧 基-苯基）-4-氣-苯甲醯胺
® Rf值：〇.68(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=517/519 (Cl) [M+H] + (2) 3-苯甲氧基-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧 基-苯基）-4-三氟甲基-苯甲酿胺
Rf值：0.70(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=551 [M+H] + (3) 3-苯甲氧基-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧 基-苯基）-4-氟-苯曱醯胺
142228.doc -107- 201014844 1^值：0.60(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=501 [M+H] + (4) 4-{4-[2-溴-5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧 基-苯基-胺基羰基）-苯氧基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸第三 丁酯
Rf值：0.40(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=733/735 (Br) [M+H] + (5) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基 胺基羰基）-2-乙基-苯氧基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Rf值：0.40(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=683 [M+H] + (6) 3-苯曱氧基-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧 基-苯基）-5-曱基-苯甲醯胺 142228.doc -108- 201014844
Rf值：0.35(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=2:1) 質譜（ESI+) : m/z=497 [M+H] + (7) 3-苯曱氧基-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基-2-曱氧基-苯 基）_4_甲基-苯甲醯胺
Rf值：0.77(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=2:1) 質譜（ESI+) : m/z=482 [M+H] + (8) 4-{4-[5-(5-第三丁基-2-曱氧基-3-曱基硫基甲基-苯基胺 曱酿基）-2 -甲基-苯乳基]-**比唆-2 -基甲基}-派咬-1 -甲酸第二
(以四氟硼酸2-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱糖醛鏽鹽為 偶合試劑進行反應） HPLC(方法1):滯留時間=4.00 min
142228.doc -109- 201014844 質譜（ESI+) : m/z=648 [M+H] + (9) 4-{4-[5-(5-第三丁基-2-曱氧基-3-甲基磺醯基曱基-苯基 胺曱醯基）-2-甲基-苯氧基]-°比啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸第 三丁酯
(以四氟硼酸2-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν,Ν',Ν'-四甲糖醛鑌鹽為 偶合試劑進行反應） HPLC(方法1):滞留時間=3.37 min 質譜（ESI+) : m/z=680 [M+H] + (10) 4-{4-[5-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-甲基亞磺醯基曱基-苯基胺曱醯基）-2-曱基-苯氧基]-吼啶-2-基甲基}-哌啶-1-曱 酸第三丁酯
(以四氟硼酸2-(苯并三唑-1-基）-队>1,>1'，>^-四曱糖醛鑌鹽為 偶合試劑進行反應） HPLC(方法1):滯留時間=3.18 min 質譜（ESI+) : m/z=664 [M+H] + 142228.doc •110- 201014844 (11) 4-{4-[5-(3-胺基-5-第三丁基-2-曱氧基-苯基胺甲醯 基）-2 -甲基-苯氧基]-D比σ定-2-基甲基}-派。定-1-甲酸第二丁醋
(以四氟硼酸2-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν'-四曱糖醛鑌鹽為 偶合試劑進行反應） 質譜（ESI+) : m/z=603 [Μ+Η] + (12) 4-{4-[5-(5-第二丁基-2 -異丙氧基-3-甲烧確酿基胺基_ 苯基胺甲酿基）_ 2 -甲基-苯氧基]-"比咬-2 -基甲基}-娘咬-1 -甲 酸第三丁酯
(以四氟硼酸2-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν',Ν'-四甲糖醛鑌鹽為 偶合試劑進行反應） HPLC(方法1):滯留時間=3.60 min 質譜（ESI+) : m/z=709 [M+H] + (13) 4-{4-[5-(5-第三丁基-2-乙氧基-3-甲烷磺醯基胺基-苯 基胺甲醯基）-2-甲基-苯氧基]比啶-2-基曱基}-哌啶-1-甲酸 第三丁酯 142228.doc -111 - 201014844
(以四氟硼酸2-(苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四甲糖醛鏽鹽為 偶合試劑進行反應） HPLC(方法1):滯留時間=3.54 min 質譜（ESI+) : m/z=695 [M+H] + 實例III φ Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-氣-嘧啶-4-基氧基）-4-甲基-苯甲醯胺
將567 mg 2,4-二氣嘧啶及663 mg碳酸鉀添加至於15 ml
乙腈及3 ml N，N-二甲基甲醯胺中之1.50 g N-(5-第三丁 基-3-甲烷磺醯基胺基_2_曱氧基_苯基）_3_羥基_4_甲基_苯甲 酿胺中’且在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。接著再添 加57 mg 2,4-二氣嘧啶且在周圍溫度下再攪拌混合物上小 時。為進行處理，用水稀釋反應混合物且心所形成之白 色沈澱，用水洗滌且在乾燥器中乾燥。 產量.1.69g(理論值之88%) 值：〇.3〇(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 142228.doc -112· 201014844 質譜（ESI+) : m/z=519/521 (Cl) [M+H] + 類似於實例III獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_3_ (6-氣-嘴啶-4-基氧基）_4_甲基·苯甲醯胺
φ (反應在第三丁醇鉀存在下於50°C下進行）
Rf值：0.66(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:2) 質譜（ESI+) : m/z=519/521 (Cl) [M+H] + (2) N-(5-第三丁基·3_甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基·苯基）3 (2-氣-嘧啶-4-基氧基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺
進行） (反應在·一·甲亞礙中在第三丁酵钟存在下； Rf值：0.44(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=573/575 (Cl) [M+H] + 甲氧基-苯基）_3 (3) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2 (2-氣-喊咬-4-基氧基）-4-氯-苯甲酿胺 142228.doc -113· 201014844
(反應在二甲亞颯中在第三丁醇卸存在下進行） Rf值：0.34(秒膠，石油醚/乙酸乙酯=1 ]) 質譜（ESI+) : m/z=539/541/54l (2 α) [m+h] + (4) 3-(2-氣“密咬_4·基氧基）_4_甲基-苯甲酸甲醋 0
(反應在二曱亞颯中在第三丁醇鉀存在下進行）
Rf值：0.87(石夕膠，二氣曱烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=279/281 (Cl) [m+h] + ⑺Ν-(5·第三丁基_3·甲烧續醯基胺基_2_甲氧基-笨 (2-氣-嘧啶-4-基氧基）-4-甲氧基-笨甲醯胺 土
(反應在二曱亞砜中在第三丁醇鉀存在下進行）
Rf值：〇.15(石夕膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=535/537 (Cl) [M+H] + ⑹N-(5-第三丁基-3_f烧續醯基胺基_2_甲氧基-苯基Η (2-氟-嘧啶·4-基氧基）-4-氣-苯甲醯胺 142228.doc -114- 201014844
(反應在二曱亞砜中在第三丁醇鉀存在下進行） Rf值：0.41(石夕膠’石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=523/525 (Cl) [M+H] + (7) 4-溴-3-(2-氣-嘧啶_4_基氧基）-笨曱酸甲酯
(反應在一甲亞；1¾中在第三丁醇鉀存在下進行）
Rf值：0.45(石夕膠，石油醚/乙酸乙酯=7:3) 質譜（ESI+) : m/z=343/345/347 (Cl+Br) [M+H] + (8) N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基_2_曱氧基-苯基 氣-5-(2-氣-嘧啶-4-基氧基）_4_甲基-苯甲醯胺
(反應在二甲亞颯中在第三丁醇鉀存在下進行）
Rf值：0.30(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=553/555/557 (2 Cl) [M+H] + (9) N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基·2_曱氧基-笨基）_3 氣-5-(2-氟·嘧啶_4-基氧基）_4_甲基_苯甲醯胺 142228.doc -115· 201014844
(反應在二甲亞颯中在第三丁醇鉀存在下進行）
Rf值：0.28(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=537/539 (Cl) [M+H] +
(10) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基甲氧基·苯基）_3_ (2-氣-嘧啶-4-基氧基）-5-曱基·苯曱醯胺
(反應在二甲亞踊《中在第三丁醇卸存在下進行）
Rf值：0.30(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=519/521 (Cl) [M+H] + (11) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2·曱氧基-笨基）-4- 0 氣-3-(2-氣-D比咬-4-基氧基）-苯甲醯胺
(反應在二甲亞砜中在碳酸鉀存在下於6〇°C下使用2-氣-4-氟吡啶進行） 心值：0.30(矽膠’二氣曱烧/曱醇=98:2) 142228.doc •116-
201014844 質譜（ESI+) : m/z=538/540/540 (2 Cl) [M+H] + (12) 6-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基胺 曱醯基）-2-氣-苯氧基]-嘧啶-4-曱酸甲酯
(反應在二甲亞砜中在碳酸铯存在下於45°C下使用6-氯•嘧 φ 啶-4-曱酸曱酯進行）
Rf值：0.43(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=563/565 (Cl) [M+H] + (13) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-氯-3-(6-氣-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
❹ (反應在二曱亞礙中在第三丁醇_存在下於周圍溫度卞進 行）
Rf值：0.35(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=539/541/543 (2 Cl) [M+H] + (14) N-(5 -第三丁基-3-曱烧續酿基-2-曱氧基-苯基）_3-(之一 氯-嘧啶-4-基氧基）-4-甲基-苯甲醯胺 142228.doc -117- 201014844
(反應在二曱亞砜中在第三丁醇鉀存在下於周圍溫度卞進 行）
Rf值：0.47(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=504/506 (Cl) [M+H] + (15) 3-(2-氣-吡啶-4-基氧基）-4-甲基-苯甲酸甲酿
(反應在一甲亞礙中在第三丁醇卸存在下於周圍溫度下進 行） HPLC(方法1):滯留時間=4.05 min 質譜（ESI+) : m/z=278/280 (Cl) [M+H] +
實例IV 4-{4-【5-(5-第三丁基-3-甲烧續酿基胺基-2-甲氧基_苯基胺 基幾基）-2-甲基-苯氧基]-喊唆-2-基}-旅嗅甲酸第=丁療
將188 mg哌嗪-1-曱酸第三丁酯及2斗7 μΐ N，N-二異丙基 乙胺添加至350 mg N-(5-第三丁基-3-甲烧續酿基胺基_2_甲 氧基-苯基）-3-(2-氯-0¾咬-4-基氧基）-4-甲基-笨甲醯胺於 142228.doc •118· 201014844 1，4-二噁烷中之溶液中。在70°C下攪拌反應混合物4小時， 且接著放置隔夜，以冷卻至周圍溫度。接著用乙酸乙醋稀 釋反應混合物’用3M碳酸鉀水溶液洗滌，經硫酸鎂乾 燥’且蒸發。藉由層析經由矽膠管柱使用乙酸乙酯/環己 烧（40:60—100:0)作為溶離劑純化粗產物。 產量：43 3 mg(理論值之96%)
Rf值：0.80(矽膠，二氣曱烷/曱醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=669 [M+H] + 類似於實例IV獲得以下化合物： (1) 4-{6-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺甲醯基）-2-甲基-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Rf值：0.41(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:2) φ 質譜（ESI + ) : m/z=669 [M+H] + (2) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基—苯基 胺基羰基）-2-三氟甲基-苯氧基]-嘧啶_2_基卜哌嗪-1-甲酸第 三丁酯
142228.doc •119- 201014844
Rf值·· 0.40(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=723 [M+H] + (3) 4-{4-[5-(5·第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2·甲氧基-苯基 胺基幾基）-2 -氯-苯氧基]-癌咬-2-基}-旅噪-1-曱酸第三丁醋
Rf值：0.38(妙膠，石油鍵/乙酸乙醋=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=689/691 (Cl) [M+H] + (4) 4-[4-(5-曱氧基羰基-2-甲基-苯氧基）_嘧啶_2·基]_呢嗓 1 -甲酸第三丁酯
(反應在四氫吱喃中在三乙胺存在下於周圍溫度下進行） 1值：0_81(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95:5) 質谱（ESI+) : m/z=429 [Μ+Η] + (5) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3·甲烷磺醯基胺基_2_曱氧基·笨 胺基叛基）-2-曱氧基-苯氧基]-喷咬_2_基}_哌嗪4甲峻$基 丁酯 < 142228.doc -120- 201014844
(反應在乙腈中在三乙胺存在下於回流溫度下進行）
Rf值：0.58(矽膠，二氣曱烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=685 [M+H] + (6) 4-{4-[5-(5·第三丁基-3-甲烷續醯基胺基_2_甲氧基_苯基 胺基幾基）-2-氟-苯氧基]-鳴咬-2-基}-<»底嗪_ι_曱酸第=丁奶
(反應在四氫呋喃中在三乙胺存在下於5〇。〇下進^_ ) Rf值：0·48(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=673 [Μ+Η] +
(7) 4-[4-(2-溴-5-甲氧基羰基·苯氧基）_喷 曱酸第三丁酯 疋基]-哌嗪、1
(反應在乙腈中在三乙胺存在下於80°C下進彳_ > Rf值：0.40(矽膠，二氯甲烷/曱醇=98:2) 質譜（ESI+) : m/z=493/495 (Br) [M+H] + 142228.doc -121 - 201014844 胺基羰基）-3-氣-2-甲 三丁酯
(反應在乙腈中在三乙胺存在下於80°C下進 Rf值：0·48(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1> 質譜（ESI+) : m/z=703/705 (Cl) [Μ+Η]+ 〇
(9) 4_{4_[5-(5_第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基4甲 胺基羰基）-3-氟-2-甲基-苯氧基]-嘧啶、 卷} ·D底》表田 三丁酯 秦-甲釀第
下進行> (反應在乙腈中在三乙胺存在下於80。匚
Rf值：0.40(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=687 [M+H] + (10) 4-({4-[5-(5-第三丁基-3-曱燒續醜基胺義 基胺基羰基）-2-甲基_苯氧基]-嘧啶_2-i}_n土 ~甲氧基、笨 啶-1-甲酸第三丁酯 基·胺基）-哌 142228.doc • 122- 201014844
(反應在N,N_二甲基甲醯胺中於50°C下進行） 質譜（ESI+) : m/z=697 [M+H] + (11) 4-({4-[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-笨 基胺基羰基）-2-曱基-苯氧基]-嘧啶-2-基}-胺基）-哌咬-1-甲 0 酸第三丁酯
(反應在N，N-二曱基甲醯胺中在三乙胺存在下於50°C下進 行）
Rf值：0·38(矽膠，石油醚/乙酸乙酯/乙酸=50:50:0.1) Φ 質譜（ESI+) : m/z=683 [Μ+Η] + (12) 4-{6-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基胺基碳基2 -甲基-苯乳基]-喊唆-4 -基胺基}-派°定-1 -甲酸 第三丁酯
142228.doc -123· 201014844 (反應在N，N-二甲基曱醯胺中於5〇。(：下進行） 質譜（ESI ) : m/z=683 [M+H] + (13) 3-{4·[5_(5_第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基苯 基胺甲醯基）_2_甲基-苯氧基]-嘧啶基胺基卜吡咯啶“甲 酸第三丁酯
(反應在N，KU二甲基甲醯胺中在乙基二異丙胺存在下於 50°C下進行）
Rf值：〇·58(矽膠，二氣曱烷/甲醇/Nh4〇h=90:1〇:01) 質譜（ESI+) : m/z=669 [M+H] + (14) 3-({4-[5_(5_第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基甲氧基·笨 基胺甲酿基）_2_甲基-苯氧基]-嘧啶_2_基}_甲基_胺基）_n比洛 啶-1-甲酸第三丁酯
(反應在Ά二甲基甲醯胺中在乙基二異丙胺存在 4 卜於 50°C下進行）
Rf值：0.75(矽膠，二氯甲烷/曱醇/nH4OH=90:1〇:0 質諸（ESI ) : ^4=683 [M+H] + 142228.doc -124- 201014844 (15) 4_({6-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯 基胺甲醯基）-2-甲基-苯氧基]-嘧啶-4-基}-曱基-胺基）-略咬_ 1-甲酸第三丁酯
反應在N，N-二甲基甲醯胺中在乙基二異丙胺存在下於40°C Mi 下進行） 質譜（ESI+) : m/z=697 [M+H] + (16) 3-{6-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯 基胺甲酿基）-2 -曱基-苯氧基]咬-4-基胺基}-»比略_!7定_1_甲 酸第三丁酯
(反應在二甲亞砜中在乙基二異丙胺存在下於4〇〇c下進行） HPLC(方法U :滯留時間=4.16 min 質譜（ESI+) : m/z=669 [M+H] + (I7) 4-{6-[5-(5_第三丁基_3_甲烷磺醢基胺基·2_ τ軋基-苯 基胺甲酿基）-2-氯-苯氧基]-嘧啶_4_基胺基卜哌啶 一 卜〒酸第 142228.doc -125- 201014844
(反應在乙腈中在三乙胺存在下於7(TC下連行） Rf值：0.45(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=703/705 (Cl) [M+H] + (18) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基之 好 — 基胺甲酿基）-2-氣-苯氧基]-嘴咬·2_基胺基底咬 三丁酯
(反應在乙腈中在三乙胺存在下於9〇它下進行） Rf值：0.40(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=703/705 (Cl) [M+H] +
實例V 6-氣-嘧啶-4_甲酸-甲基醢胺
在風氣圍下將0.5 ml 2 Μ甲基酿胺之四氯β夫η南溶液及1 ml 1 Ν氫氧化鈉溶液添加至於5 mi二氣曱燒中之177 mg 6-142228.doc -126- 201014844 氣-嘧啶-4-甲醯氣中，且同時用冰/丙酮浴冷卻。在攪拌下 將反應混合物加熱隔夜至周圍溫度，且接著與一些飽和碳 酸氫鈉水溶液組合，且用二氯甲烷萃取。用0.1 N鹽酸及 飽和氣化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，且蒸 發。 產量：110 mg(理論值之64%)
Rf值：0.52(石夕膠，石油乙酸乙酯=1:1) 類似於實例V獲得以下化合物： (1) 4-(6-氯-嘧啶-4-羰基）·哌嗪_1_甲酸第三丁酯 〇
Rf值：0.68(石夕膠，石油謎/乙酸乙酯=1:2)
實例VI 4-{6-[5-(5-第三丁基_3-甲烷磺酸基胺基_2_甲氧基-苯基胺 基叛基）-2-甲基-苯氧基卜嘧啶_4_羰基卜哌嗪j甲酸第三丁酯
在周圍溫度下在氩氛圍下將75 mg第三丁醇鉀添加至於3 ml N，N-二甲基甲醯胺中之225 mg N-(5-第三丁基-3-甲烷磺 酿基胺基-2-甲氧基-苯基）_3_羥基-4-甲基_苯甲醯胺中。1〇 f'翻 142228.doc -127- 201014844 分鐘後，添加210 mg 4-(6-氣-嘧啶-4-羰基）·哌嗪甲酸第 三丁醋’且在周圍溫度下攪拌反應混合物6天。為進行處 理，將反應混合物與水混合且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯 化鈉溶液洗滌合併之乙酸乙酯萃取物，經硫酸鎂乾燥，且 蒸發。經由矽膠管柱使用環己烷/乙酸乙酯（5〇:50s20:80) 層析燒瓶殘餘物。 產率：292 mg(理論值之76%)
Rf值·· 0.20(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:2) 質譜（ESI·) : m/z=695 [M-Η]. 參 類似於實例VI獲得以下化合物： (1) 4-{6-[5-(5-第三丁基·3_曱烷磺醯基胺基_2-曱氧基-苯基 胺基羰基）-2-氣-苯氧基]-嘧啶_心羰基}-哌嗪_ι_甲酸第三丁酯
Rf值：0.45(石夕膠，石油趟/乙酸乙酯=1:2) 質譜（ESI》：m/z=715/717 (Cl) [M-H]· (2) 4-[4-(2-乙基-5-甲氧基羰基-苯氧基嘧啶_2_基]-哌嗪一 1-甲酸第三丁酯
142228.doc -128- IS ] 201014844 (反應在二甲亞礙中進行）
Rf值：0.45(矽膠’石油醚/乙酸乙酯=7:3) 質譜（ESI+) : m/z=443 [M+H] +
實例VII N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基_2_甲氧基_苯基）_3_(6_甲 醢基·嘧咬-4-基氧基）-4-甲基-苯甲醢胺
在-65 C下在氬氛圍下將7.40 ml二異丁基氫化鋁（1 μ， 於四氫咬喃中）逐滴添加至於15 ml四氫呋喃中之〗〇〇 g 6_ [5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基-胺基_2_曱氧基_笨基胺基羰 基）-2-曱基-苯氧基嘧啶_4_甲酸甲酯中，此後溫度升 至-50°C。攪拌2小時後，在_5{rc下再添加7 4〇 ml二異丁 基氫化鋁（1 Μ，於四氫呋喃中）。將反應混合物加熱至周 ❹圍溫度隔夜，在冷卻浴中搜拌且接著用8 ml i卿石酸卸 納水溶液中和，且用乙酸乙醋及二氣甲院萃取若干次。用 飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，且 蒸發。在無任何進一步純化之情況下，使粗產物進一步反 應。 產量：64〇mg(理論值之68%) 質譜（ESI·) : m/z=511 [M-H]- 類似於實例VII獲得以下化合物： I42228.doc -129· 201014844 (1) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-甲醯基-嘧啶-4-基氧基）-4-曱基-苯甲醯胺
Rf值：0.40(矽膠，二氯甲烷/曱醇=95:5) 質譜（ESI·) : m/z=511 [M-H]· (2) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-曱醯基-吡啶-4-基氧基）-4-甲基-苯甲醯胺
Rf值：0.63(矽膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) ·· m/z=512 [M+H] + (3) 4-[3-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基胺 基羰基）-5-曱基-苯氧基]-嘧啶-2-曱酸
(獲得該物質，而非所需N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3-(2-曱醯基-嘧啶-4-基氧基）-5-甲基-笨曱 142228.doc -130- 201014844 醯胺） 質譜（ESI+) : m/z=529 [M+H] + (4) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-氣_3-(6-甲醯基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
φ Rf值：0.33(矽膠，二氣曱烷/甲醇=95:5) (5) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-氣-3-(2-甲醯基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
Rf值：0.35(矽膠，二氣甲烷/曱醇=95:5)
質譜（ESI+) : m/z=532/534 (Cl) [M+H] + (6) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-(2-曱醯基嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
Rf值：0.43(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95:5)
實例VIII •鬱、产· % 0 1
ί. kj J 142228.doc -131 - 201014844 6-【5-(S-第三丁基-3-甲燒磺酸基胺基_2甲氧基苯基胺基羰 基）-2-甲基-苯氧基卜嘧咬_4•甲酸甲輯
在氯氛圍下將30 ml N，N_二甲基甲醯胺添加至於$⑹乙 g Ν·(5-第三丁基-3-甲烷 猜與50 ml曱醇之混合物中之2 q 5
確醯基胺基-2-曱氧基_苯基）_3_(2_氣，咬_4基氧基）-4_甲 基-苯曱醯胺中。接著添加〇 81 ml三乙胺及242瓜呂二氣_ [U-雙（二苯膦基）：茂鐵]_峰)_二氣甲燒錯合物。將混 合物與一氧化碳組合於加壓容器（5 )Ύ 加熱約15小時至 70°C。冷卻至周圍溫度後，濾出催化 'Η'蒸·發濾液。將 燒瓶殘餘物與乙醚一起攪拌，吸濾且乾燥。 '' ’ 產量：2.15 g(理論值之ι〇〇〇/0)
Rf值：0.61(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=543 [M+H] + 類似於實例VIII獲得以下化合物·· (1) 4-[5-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2、甲氧爲苯笑胺 基羰基）-2-甲基-苯氧基]-嘧咬-2-曱酸曱酯
Rf值：0.18(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:7) 142228.doc • 132· 201014844 質譜（ESI+) : m/z=543 [M+H] + (2) 4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基胺 基羰基）-2-曱基-苯氧基]比啶-2-甲酸甲酯
Rf值：0.75(矽膠，二氣甲烷/曱醇/濃氨水=90:10:1) _ 質譜（ESI+) : m/z=542 [M+H]+ (3) 4-[3-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基胺 基羰基）-5-甲基-苯氧基]-嘧啶-2-甲酸甲酯
Rf值：0.40(逆相預備型TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙 酸=50:50:1) 質譜（ESI+) : m/z=543 [M+H] + (4) 4-[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基胺 曱醯基）-2-氣-苯氧基]-吡啶-2-曱酸甲酯
Rf值：0.50(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) iti 142228.doc • 133- 201014844 質譜（ESI+) : m/z=562/564 (Cl) [M+H] + (5) 4-[5-(5-第三丁基_3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基胺 甲醯基）-2-氣-苯氧基]-嘧啶-2-甲酸甲酯
Rf值：0.50(矽膠，二氣曱烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=563/565 (Cl) [M+H] + 實例IX 3-苯甲氧基-4-氣-苯甲酸
將2.67 ml苯甲基溴逐滴添加至於1〇 mi N N_二曱基甲酿 胺中之1·73 g 3-經基-4-氯-苯甲酸及3.〇4 g碳酸卸中，且在 周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。接著將反應混合物與水 混合且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且蒸 發。燒瓶殘餘物溶解於5 ml曱醇中，與3 10 M氣氧化卸
且乾燥。 產量：2.50 g(理論值之95%) 142228.doc -134- 201014844 質譜（ESI·) : m/z=261/263 (Cl) [M-Η]-
Rf值：0.60(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 類似於實例IX獲得以下化合物： (1) 3-苯甲氧基-4-三氟曱基-苯甲酸
〇 Rf值：0.60(石夕膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI·) : m/z=295 [M-H]· (2) 3-苯甲氧基_5_氯-4-甲基-苯甲酸
CI
Rf值：0.75(矽膠，環己烷/乙酸乙酯/乙酸=50:50:0.1) 參 質譜（ESI·) : m/z=275/277 (Cl) [M-H]-(3) 3-苯甲氧基氟-4-甲基-苯甲酸
F
Rf值：0.75(矽膠，環己烷/乙酸乙酯/乙酸=50:50:0.1) 質譜（ESI·) ·· m/z=259 [M-H]· (4) 3-苯曱氧基_4_甲基_苯甲酸 142228.doc -135- 201014844
HPLC(方法2):滯留時間=3.41 min 質譜（ESI-) : m/z=241 [M-Η]·
實例X 4-【4-(5-羧基-2-甲基-苯氧基嘧啶_2基】哌嗪^甲酸第三
將ό_77 ml 1 N氫氧化鈉溶液添加至於μ ml四氫呋喃中 之1.45 g 4-[4-(5-甲氧基羰基_2_曱基-苯氧基）_嘧啶-2-基]- 0底嗓-1-甲酸第三丁酯中’且在周圍溫度下攪拌反應混合物 隔夜。接著再加熱3小時至50。(：，直至反應完成。蒸發反 應混合物’與一些水混合且用1 N鹽酸酸化。吸濾所形成 之沈殿，且乾燥。 產量：1.26g(理論值之90%)
Rf值：0·35(矽膠，二氣曱烷/曱醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=415 [Μ+Η] + 類似於實例X獲得以下化合物： (1) 4-[4-(2-溴-5-羧基·苯氧基）-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-曱酸第 三丁酯 142228.doc -136- 201014844
(在四氫咬喃/曱醇混合物中用氫氧化鐘進行醋裂解）
Rf值：0.13(石夕膠，二氣甲烷/甲醇=98:2) 質譜（ESI+) : m/z=479/481 (Br) [M+H] + (2) 4-[4-(5-羧基-2-乙基-苯氧基）·嘧啶_2_基]-哌嗪-i_曱酸 第三丁酯
(在四氫呋喃/甲醇混合物中用氫氧化鋰進行酯裂解）
Rf值·· 0.58(矽膠，環己说/乙酸乙酯/乙酸=50:50:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=429 [M+H] + (3) 4-甲基-3-[2-(4-曱基- η底嗓-1-基甲基）-嘴咬-4-基氧基]-W 苯甲酸 〇
Rf值：0.35(矽膠，二氯曱烷/甲醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=343 [M+H] + (4) 4-[4·(5-羧基-2-曱基-苯氧基）-«比啶-2-基甲基]-哌啶-1· 甲酸第三丁酯
142228.doc •137· 201014844 Ο
(使用乙醇替代四氫ο夫喃’進行反應） HPLC(方法1):滯留時間=2.70 min 質譜（ESI+) : m/z=427 [M+H] + (5) 3-(2-氣比唆_4-基氧基）-4-甲基_苯甲酸 〇
(使用乙醇替代四氫呋喃，進行反應）
實例XI 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醮基胺基_2_甲氧基-苯基胺 基羰基）-2-甲基-苯氧基]-嘧咬_2基甲基卜哌唤甲酸第三 丁酯
a目、5y μι ο 將262 mg旅嗪-1-甲 乙酿氧基棚氮化納添加至於8如cich2CH2C1中之180 N-(5-第三丁基-3-曱炫續醯基胺基·2_甲氧基-苯基 ㈣K_4_基氧基）_4_甲基_笨甲酿胺中，且 下授拌反應混合物3.5小時。為進行處理，用^ 烧稀釋反應混合物’且與飽和錢氫鈉水溶液 142228.doc •138· 201014844 用水洗滌有機相’經硫酸鎂乾燥且蒸發。經由矽膠管柱使 用二氯甲烷/曱醇（98:2 —96:4)層析燒瓶殘餘物。將樹脂樣 產物與少許乙醚一起攪拌，且靜置，直至其完全結晶。接 著吸濾固體，且乾燥。 產量：112 mg(理論值之58%)
Rf值：0.53(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI·) : m/z=681 [M-H]· 類似於實例XI獲得以下化合物： ^ (1) 4-{6-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺基幾基）-2 -甲基-苯氧基]-0¾°定-4-基曱基}_旅唤-1-曱酸第 三丁酯
Rf值：0.84(矽膠，二氣曱烧/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=683 [M+H] + (2) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-笨基 胺基羰基）-2-甲基·苯氧基]-吡啶-2-基甲基卜哌嗪-1-甲酸第 三丁酯
ΐίϋ 142228.doc -139- 201014844 心值：0.72(矽膠，二氣曱烷/曱醇/漶盔a 嚴虱水=9〇:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=682 [M+H] + (3) 4-{4-[3-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基 ^您胺基-2-甲氧基-苯基 胺基羰基）-5-曱基-苯氧基]-嘧啶-2-基甲|、 T基卜哌嗪-1-甲酸第 三丁酯
Rf值：0.65(矽膠，二氯曱烷/甲醇=90:10) 質譜（ESI+) : m/z=683 [M+H] + (4) 4-{6-[5-(5 -第三丁基-3 -曱烧續酿基胺基_2_甲氧基_苯基 胺曱醯基）-2 -氣-苯氧基]唆-4-基曱基卜〇辰嗪曱酸第三 丁酯
Rf值：0.40(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=703/705 (Cl) [M+H] + (5) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺甲醯基）-2-氣-苯氧基]-吡啶-2-基甲基}-哌嗪-1-甲酸第三 142228.doc -140- [S 1 201014844
ϊ°ν
Rf值：0.45(矽膠，二氣曱烷/曱醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=702/704 (Cl) [M+H] + (6) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺甲醯基）-2-氣-苯氧基]-嘧啶-2-基曱基卜哌嗪-1-曱酸第三
Rf值：0.39(矽膠，二氣曱烷/曱醇=95:5) 質譜（ESI-) : m/z=701/703 (C1) [Μ-ΗΓ (7) 4-{6-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 • 胺曱醯基）-2-氣-苯氧基]-嘧啶-4-基甲基}-[1，4]二氮雜環庚 烷-1-甲酸第三丁酯
Rf值：0.40(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=717/719 (Cl) [M+H] + 142228.doc -141 - 201014844 (8) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺甲醯基）-2-氯-苯氧基]比啶-2-基甲基}-[1,4]二氮雜環庚 烷-1-甲酸第三丁酯
Rf值：0.30(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) ·· m/z=716/718 (Cl) [M+H] + (9) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺曱醯基）-2-甲基-苯氧基]-吼啶-2-基甲基}-[1，4]二氮雜環 庚烷-卜曱酸第三丁酯
Rf值：0.6(矽膠，二氯甲烷/曱醇=90:10) 質譜（ESI+) : m/z=696 [M+H] + (10) (5-第三丁基-2-曱氧基-3-硝基-苯曱基）-二曱基-胺
(使5-第三丁基-2-曱氧基-3-硝基-苯曱醛與二曱胺相互反 142228.doc • 142· 201014844 應）
Rf值：0.69(矽膠，二氣甲烷/甲酵/濃氨水=90:10:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=267 [M+H] + (11) 4-{4-[5-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-«比咯啶-1-基甲基-苯 基胺甲酿基）-2-甲基-苯氧基]-吼唆-2-基曱基}-派咬甲酸 第三丁酯
(使4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲醯基-2-甲氧基-苯基胺甲醯 基）-2-曱基-苯氧基]_。比啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯 與吡咯啶相互反應） 質譜（ESI+) : m/z=671 [M+H] + (12) (5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲基）-環丙基-胺
(使用5-第三丁基-2-甲氧基-3·硝基-苯曱醛及環丙胺） 質譜（ESI+) : m/z=279 [M+H] +
實例XII N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2·甲氧基-苯基）-3-(2-氣-吼啶-4·基氧基）-4-甲基-苯甲醢胺 142228.doc -143- 201014844
Ο
在氬氛圍下將545 mg氫化納（6〇%，於礦物油中）添加至 於15 mlN’N-二甲基甲酿胺中之2·77 gN_(5第三丁基小曱 烧項酿基胺基_2_甲氧基-笨基）·3_經基_4甲基_苯甲酿胺 中’且料用冰浴冷卻’且在周圍溫度下料反應混合 物’直至不再可偏到氫產生。接著添加i 63 g 2备心破 吡啶，且在11〇。(：下攪拌反應混合物隔夜❶冷卻至周圍溫_ 度後，使用旋轉蒸發器蒸餾出溶劑。將燒瓶殘餘物溶解Z 乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液 洗滌，經硫酸鎂乾燥，且蒸發。經由矽膠管柱使用石油醚/ 乙酸乙酯（80:20 —30:70)作為溶離劑層析燒瓶殘餘物。將 產物與乙醚一起攪拌，吸濾且乾燥。 產量：1.77 g(理論值之5〇%)
Rf值.0.30(石夕膠，石油趟/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=518/520 (C1) [Μ+Η]+ β
實例XIII 3-苯甲氧基-N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醢基胺基_2_甲氡基 苯基）-4-甲氧基-苯甲酿胺
142228.doc -144. 201014844 將0.86 ml三乙胺添加至於7 mi乙腈中之526 mg Ν·(3_胺 基-5-第二丁基_2曱氧基苯基）甲烧續醯胺_鹽酸鹽中。接著 分批添加3-苯曱氧基-4-甲氧基-苯甲醯氣於3 ml乙腈中之 溶液’且在周圍溫度下攪拌反應混合物3〇分鐘，隨之形成 淺色沈澱。部分蒸發淺色懸浮液’將殘餘物與水混合且酸 化。吸濾沈澱，用水及少許曱醇洗滌且乾燥。 產量：679 mg(理論值之86%)
Rf值：0.35(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=ι:1) ’質譜（ESI+) : m/z=513 [M+H] + 類似於實例XIII獲得以下化合物： (1) 3-苯曱氧基-Ν·( 5 -第三丁基-3 -曱燒續酿基胺基_2_曱氧 基-笨基）-5-氯-4-曱基-苯曱醯胺
Rf值：0.67(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=531/533 (Cl) [M+H] + (2) 3-苯甲氧基-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_曱氧 基-苯基）-5-氟-4-甲基-苯甲醯胺
§1 142228.doc •145- 201014844
Rf值：0.68(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=515 [M+H] +
實例XIV 3-苯甲氧基-5-氣-4-甲基-苯甲醮氣
將於10 ml乙腈中之350 mg 3-苯甲氧基-5-氣_4_曱基-苯 甲酸與0.60 ml亞硫醯氣組合且輕緩回流丨5分鐘。接著蒸發 反應混合物且再次與甲苯一起蒸發。在無任何進一步純化 之情況下，使酸氯化物進一步反應。 類似於實例XIV獲得以下化合物： (1) 3-苯曱氧基-5-氟-4-曱基-苯曱醯氣
實例XV 3-氣-5-羥基-4·甲基-苯甲酸
將840 mg 3-胺基-5-氯-4-甲基-苯甲酸懸浮於2〇 mi 30°/〇 硫酸水溶液中且在90°C下攪拌1〇分鐘。用冰與食鹽浴冷卻 142228.doc -146· 201014844 精細懸浮液，且在〇_5°Ci内部溫度下逐滴添加325瓜§亞 硝酸鈉於4.5 ml水中之溶液。在〇°c之内部溫度下再攪拌反 應混合物3 0分鐘’且接著傾入4〇 ml 20%硫酸水溶液中， 在13 5 C下攪拌。1.5小時後，在冰浴中冷卻反應混合物， 用冰水稀釋且用第三丁基甲基醚萃取。用水及飽和氣化鈉 水溶液洗滌合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥，且蒸發。 產量：790 mg(理論值之94%)
Rf值：0.55(矽膠，環己烷/乙酸乙酯/乙酸=50:50:0.ι) ❹ 質譜（ESI·) : m/z=185/187 (Cl) [M-H]· 類似於實例XV獲得以下化合物： (1) 3-氟-5-羥基-4-甲基-苯甲酸
(使用3-氟-5-羥基-4-甲基-苯曱酸甲酯作為起始物質；在形 成酸之反應條件下使醋基水解）
Rf值：0.55(發膠’環己烧/乙酸乙酯/乙酸=50:50:0.1) 質譜（ESI_) : m/z=169 [M-H]·
實例XVI 3-胺基-5-氣-4_甲基_苯甲酸
142228.doc -147- 201014844 藉由在50 psi氫分壓氛圍中於周圍溫度下震盪1.00 g 3_ 氣曱基-5-硝基-苯曱酸於20 ml四氫呋喃中之溶液而製 得。9小時反應時間後，濾出催化劑，且蒸發濾液。 產量：0.85 g(理論值之99°/〇)
Rf值：0.60(矽膠，環己烷/乙酸乙酯/乙酸=50:50:0,1) 質譜（ESI·) ·· m/z=184/186 (Cl) [M-H]-類似於實例XVI獲得以下化合物： (1) 3-胺基-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯
Rf值：0.35(石夕膠，石油醚/乙酸乙醋=7:3) 質譜（ESI+) : m/z=184 [M+H] + 實例χνπ 3-氟-4-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯 〇 〇 II »u 在氩氛圍下在授拌下將1.00 g 3-胺基_4_甲基、肖基_ 甲酸甲酯於15 ml 1，4-_ η惡烧中之溶液快速逐滴添加至 15 ml 1，4-二嗔烧中之3.89 g亞硝醯四氟硼酸中。在鬥圍 度下攪拌反應混合物1小時，接著在55t下再攪拌〖小時 且接著在90-951下再攪拌8小時。在周圍溫度下靜置隔 142228.doc •148· 201014844 後，蒸發反應混合物’且殘餘物在第三丁基甲基醚與水之 間分開。用碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氣化鈉水溶液洗滌 有機相，經硫酸鎂乾燥’且蒸發。經由矽膠管柱使用石油 醚/乙酸乙酯（95:5)層析粗產物。 產量：31〇11^(理論值之310/0)
Rf值：0.60(石夕膠，石油_/乙酸乙酯=7:3)
實例XVIII 4-{6-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基胺 ® 基数基）-2 -甲基-苯氧基]-喊咬-4-基甲基}-旅咬_ι_甲酸第三 丁酯
在鼠乱圍下將750 mg碳酸钟及55 mg把-二氣[1 I1-雙（二 本鱗基）一戊鐵]*CH2C12添加至於3.5 ml N，N-二甲基甲醯胺 及350 μΐ水中之400 mg N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺 基-2-甲氧基-苯基）-3-(6-氣-嘧啶-4-基氧基）_4-甲基-苯甲醯 胺中。接著添加1.35 ml實例XIX之硼氫化反應產物之反應 溶液’且在60 C下搜拌反應混合物3小時。為進行處理， 蒸發反應混合物，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且過遽。用 水洗務濾液數次’且用飽和氯化鈉水溶液洗務一次，經琉 酸鎮乾燥，且蒸發。經由矽膠管柱使用二氯曱烷/乙酸乙 酯（40:60 — 30:70)純化粗產物。 rfef 142228.doc •149- 201014844 產量：480 mg(理論值之91%) HPLC(方法1):滯留時間=4.59 min 質譜（ESI+) : m/z=682 [M+H] + 類似於實例XVIII獲得以下化合物： (1) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺基羰基）-2-曱基-苯氧基]-嘧啶-2-基曱基}-哌啶-1-曱酸第 三丁酯
HPLC(方法1):滯留時間=4.59 min 質譜（ESI+) : m/z=682 [M+H] + (2) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺甲醯基）-2-甲基-苯氧基]-吡啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸第 三丁酯
HPLC(方法1):滯留時間=3.39 min 質譜（ESI+) : m/z=681 [M+H] + (3) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 142228.doc -150- 201014844 胺甲醯基）-2-氯-苯氧基]比啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸第三 丁酯
Rf值：0.35(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=701/703 (Cl) [M+H] + (4) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基 胺曱醯基）-2-氯-苯氧基]-嘧啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸第三 丁酯
φ Rf值：0.15(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=702/704 (Cl) [M+H] + (5) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基 胺甲醯基）-2-氣-苯氧基]-嘧啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸第三 丁酯
142228.doc • 151 - 201014844
Rf值：0·40(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESr) : m/z=700/702 (Cl) [M-H]· (6) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基-2-甲氧基-苯基胺甲 醯基）-2-曱基-苯氧基]-嘧啶-2-基甲基}-哌啶-1-曱酸第三 丁酯
Rf值：0.15(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=667 [M+H] + (7) 4-[4-(5-甲氧基羰基-2-甲基-苯氧基）-吼啶-2-基甲基]-哌 啶-1-甲酸第三丁酯
HPLC(方法1):滯留時間=3.05 min 質譜（ESI+) : m/z=441 [M+H] + (8) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺甲醯基）-2-甲基-苯氧基]-吡啶-2-基甲基}-氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯 142228.doc -152- 201014844
Rf值：〇_35(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=695 [M+H] + (9) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基 胺甲醯基）-2-甲基-苯氧基]-嘧啶-2-基甲基}-氮雜環庚烷-1-曱酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=696 [M+H] + (10) 4-{6-[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基胺甲醯基）-2-甲基-苯氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氮雜環庚烷-1 -甲酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=696 [M+H] +
實例XIX 4-(9-硼雜-雙環[3.3.1]壬-9-基曱基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 142228.doc -153 - 201014844
在氬氛圍下將6.29 ml 0.5 Μ 9-硼雜螫尹 灰 艾壤[3.3.1]壬烷於四 風 南中之溶液添加至620 mg 4-亞甲其 t T暴·哌啶·1-甲酸第三 冷卻至周圍溫度 步反應。 丁醋中’且使反應混合物回流1小時 後’在無任何進一步處理下使反應溶液埃 類似於實例XIX獲得以下化合物： (1) 4-(9-硼雜-雙環[3 3 基甲基） 土1您）虱雜環庚烷·1·甲酸 第三丁酯
實例XX Μ4·[Μ5-第三丁基_3_甲烧確酸基胺基_2_甲氧基苯基胺 基羰基）-5-甲基-苯氧基卜嘧啶-2-羰基卜哌嗪“甲酸第三 丁酯
將39 mg 4-[3-(5-第三丁基-3 -甲燒項酿基胺基_2甲氧基_ 苯基-胺基幾基）-5-甲基-苯氧基]-嘴嘴>2-甲酸、25 mg四氟 硼酸0·(苯并三。坐-1-基）-1，1，3,3-四曱糖搭鏽鹽、25 μΐ二異 丙基乙胺及15 mg'»底嗓-1-曱酸第三丁酯於3 ml Ν,Ν-二曱基 142228.doc -154· 201014844 甲醯胺中之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。接著蒸發反應 混合物且經由矽膠管柱使用二氣曱烷/甲醇（100:0—90:10) 作為溶離劑層析燒瓶殘餘物。 產量：37 mg(理論值之72%)
Rf值：0.15(逆相預備型TLC板（E· Merck)，乙腈/水/三氟乙 酸=50:50:1)
實例XXI N-(S-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-甲 ® 醮基-嘧啶·4_基氧基）-5-甲基-苯甲醯胺
將400 mg過埃酸鈉於3 ml水中之溶液逐滴添加至3.00 g 矽膠於12 ml二氣甲烷中之懸浮液中。接著添加247 mg N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[2-(l，2-二經基-乙基）-痛咬-4-基氧基]-5 -曱基-苯甲醢胺於3 ml二氯 甲烷中之溶液，且在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。 接著吸濾反應混合物且用二氯甲烷/乙酸乙酯洗滌濾餅。 濾液經硫酸鎂乾燥且由旋轉蒸發來濃縮。 產量：215(理論值之93%)
Rf值：0·4〇(逆相預備型TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙 酸=50:50:1) 質譜（ESI+) : m/z=513 [M+H] + 142228.doc 155· 201014844 類似於實例XXI獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）_3 (6-曱醯基·嘧啶-4-基氧基）-4-甲基-苯甲醯胺 ΝΗ 0='''0 \
Η HPLC(方法1):滯留時間=3.46 min 質譜（ESI+) : m/z=513 [M+H] +
實例XXII N-(S-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_3_[2 (1,2-二羥基-己基）-嘧啶_4_基氧基]-5-甲基-笨甲醢胺
將3 60 mg N-甲基-嗎啉氧化物、110 μΐ 4%四氧化蛾 水〉谷液及300 μΐ水添加至於3 mi丙酮中之298 mg Ν-(5-第= 丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_曱氧基·苯基）_3_甲基_5_(2_乙烤 基-嘧啶-4-基氧基）_苯甲醯胺中，且在周圍溫度下攪拌反 應混合物隔夜。接著添加4〇〇 mg亞硫酸鈉於〗〇 水中之 溶液。搜拌混合物半小時接著在真空中蒸發。用乙酸乙 酯萃取殘餘物’將水相與飽和氣化鈉水溶液組合，且再次 用乙酸乙S日萃取。合併之有機相經硫酸鎮乾燥且蒸 142228.doc -156· 201014844 產量：247 mg(理論值之78%)
Rf值：0.45(逆相預備型TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50:50:1) 質譜（ESI+) : m/z=545 [M+H] + 類似於實例XXII獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[6-(1,2-二羥基-乙基）-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基苯甲醯胺
HPLC(方法1):滞留時間=3.15 min 質譜（ESI+) : m/z=545 [M+H] +
實例XXIII N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_3_甲 基-5-(2-6烯基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醢胺
在氬氛圍下將120 μΐ水及240 mg肆三苯基膦鈀（0)添加至 於8 ml四氫吱喃及2 ml甲苯中之529 mg N-(5-第三丁基3 曱烧續酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-氣-喷咬基氧 基）5甲基-本曱酿胺及600 mg乙稀基二氣蝴酸卸中，且在 142228.doc -157- 201014844 100°c下攪拌反應混合物隔夜。為進行處理，角乙酸乙酯 稀釋反應混合物，用水、10%氣化銨水溶液及飽和氣化鈉 水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，且蒸發。經由矽膠管柱使用 環己烷/乙酸乙酯（80:20—0:100)作為溶離劑層析燒瓶殘餘 物。 產量：298 mg(理論值之57%)
Rf值：0.20(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=511 [M+H]+ 類似於實例XXIII獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱 基- 3- (6 -乙稀基-嘲咬-4-基氧基）-苯甲酿胺
HPLC(方法1):滯留時間=4.08 min 質譜（ESI+) : m/z=511 [M+H] + 實例XXIV 4-甲基-3·[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）_嘧啶_4基氧基]苯甲 酸甲酯
142228.doc -158- 201014844 中之264 mg 3-羥基-4-曱基-苯曱酸曱酯中。幾分鐘後，添 加〉谷解於2 ml· —甲亞硬中之360 mg 4 -氣- 2- (4 -曱基-旅嗓-1-基甲基）-嘧啶’且在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。為 進行處理，將反應混合物與水混合且用乙酸乙酯萃取。用 飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之乙酸乙酯萃取物，經硫酸鎂 乾燥’且蒸發。藉由層析經由矽膠管柱使用二氣甲烷/甲 醇/濃氨水（96:4:0 —95:4:1)純化粗產物。 產量：313 mg(理論值之55%) ® Rf值：〇.28(石夕膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=357 [M+H] +
實例XXV 4-氣-2-(4-甲基-娘嗓-1-基甲基）_哺咬
將於4 ml乙腈中之700 mg 2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）_嘧 φ 啶醇加熱至沸騰，且與2 ml氧氯化磷混合。10分鐘後， 在水噴真空中蒸發反應混合物，且與冰及二氣曱烷混合， 且用飽和碳酸鈉水溶液驗化，同時用冰浴冷卻。水解結束 後，用二氯甲烷萃取水相，且用稀碳酸鈉溶液洗滌合併之 乙酸乙S旨萃取物’且經硫酸鎮乾燥。將溶液與2 g石夕膠一 起攪拌且吸濾、。用丙酮洗務濾餅’且蒸發濾液。在無任何 進一步純化之情況下’使微黃色樹脂樣粗產物進一步反 應。 142228.doc -159· 201014844 產量：385 mg(理論值之51%) 1值：0.40(矽膠，二氯甲烷/曱醇/濃氨水=95:5:〇 〇 質譜（ESI+) : m/z=227/229 (Cl) [M+H] +
實例XXVI 2-(4-甲基-旅嘹-1-基甲基）-痛咬醇
將1.74 g 2-氯曱基-嘧咬-4-醇及1.6〇 ml N-曱基旅嗪於65 ml正丙酵中之混合物在回流溫度下加熱4 5小時。接著將® 反應混合物與12 ml 1 N氫氧化納水溶液組合且蒸發。與甲 苯一起再次蒸發燒瓶殘餘物且蒸乾。在周圍溫度下將固體 蒸發殘餘物與150 ml丙酮一起攪拌，吸濾且用1〇〇 ml丙酮 洗滌。蒸發濾液且在乾燥器中乾燥隔夜。 產量：1.54 g(理論值之62%)
Rf值：0.20(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:〇丄） 質譜（ESI+) : m/z=209 [M+H] + 實例XXVII ® 2_氣甲基-嘧啶-4-醇
HO
CI 將30.50 g 2-乙氧羰基-乙烯醇鈉及18〇6 g氣乙脒鹽酸鹽 與300 ml水組合，且使反應混合物在周圍溫度下靜置3 天。接著吸濾所得深色沈澱，用3 N鹽酸水溶液將濾液調 142228.doc -160 - 201014844 整至pH 5-6，且部分蒸發。用總共500 ml甲基乙基綱萃取 殘餘物。用飽和氯化納水溶液洗蘇合併之萃取物，經硫酸 鎂乾燥，且蒸發。將粗產物與30 ml甲醇一起短暫加熱至 沸騰’在冰浴中冷卻，濾出，用少許冷甲醇洗滌且乾燥。 產量：5.98 g(理論值之30%)
Rf值：0.25(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=145/147 (Cl) [M+H] +
實例 XXXVIII ® 5_第三丁基-2-甲氧基-3_硝基·苯胺
將2.0 g 5-第三丁基_2_甲氧基―丨，％二硝基-苯溶解於2〇 ml乙醇中’與100 μ1水及1〇〇 1〇%鈀/活性炭組合，且接 _ 著回流。添加1.9 ml 4-甲基-環己烯且使混合物再回流2小 時。接著再逐滴添加95〇 μ1 4_甲基_環己烯且接著回流16小 時。接著在真空中除去溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯 中，且相繼用碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌。 用硫酸鈉乾燥後，在真空中除去溶劑，且在真空中乾燥殘 餘物。 產量.1.7g(理論值之96〇/〇)
Rf值.0.20(石夕膠，石油醚/乙酸乙酯=9:1)
實例XXXIX 142228.doc •161 - 201014844 甲烷磺醢基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_氣_3· N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基坡 (2-氣-咐》啶-4-基氧基卜苯甲醢胺
240 mg K2C03及 3 -本甲醞胺、170 mg 2_氣_4_氟_吡啶、 ml二曱亞硬之混合物加熱至⑽它且在此❹ 溫度下攪拌隔夜。接著使混合物冷卻至周圍溫度，且用水 稀釋。濾出所形成之沈澱，用水洗滌且乾燥。 產量：485 mg(理論值之77%)
Rf值：0.65(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=538/540/542 (2 Cl) [M+H] +
實例XL 4-{4-[5-(5-第三丁基_3_甲烷磺醢基胺基-2-曱氧基-苯基胺 甲酿基）-2-氣-苯氡基]-吡啶-2-基胺基}-哌啶-1-甲酸第三❹ 丁酯
將55 μΐ 2,8,9-三異丁基·2,5,8,9·四氣雜磷雜雙環 [3,3,3]十一烷及36 11^?心（二亞节基兩鲖）3添加至35〇111& 142228.doc -162· 201014844 N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_氣-3_ (2-氣-吡啶-4-基氧基）-笨甲醯胺、11〇 mg 4-胺基_哌啶·卜 曱酸第三丁酯及290 mg KOiBu於6ml曱苯中之混合物中， 保持在氬氛圍下。將混合物加熱至1〇5〇C且在此溫度下搜 拌40小時。接著使混合物冷卻至周圍溫度且添加乙酸乙 酯。接著用稀擰檬酸、水及飽和鹽水溶液各洗滌混合物一 次。乾燥（NaiSO4)有機相且接著移除溶劑。使用二氯曱烷/ 曱醇（100:0->95··5)作為溶離劑以矽膠層析燒瓶殘餘物。 ® 產量：35 mg(理論值之8%)
Rf值：0.35(矽膠，二氯曱烧/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=702/704 (Cl) [M+H] +
實例XLI 5-第三丁基-3-甲烷磺醯基-2-甲氧基-苯胺
將14.5 g 5-第三丁基-1-甲烷磺醯基-2-甲氧基-3-硝基-苯、3.0 g 10%鈀/木炭及250 ml甲醇之混合物在周圍溫度 下在氫氛圍（50 psi)下震盪6小時。接著濾出催化劑，且蒸 乾濾液。 產量：1.7 g(理論值之96%)
Rf值：0.3(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=4:1) 類似於實例XLI獲得以下化合物： t S1 142228.doc -163- 201014844 (1)5-第三丁基-3-甲烷磺醯基甲基-2-甲氧基-苯胺
nh2 〇' HPLC(方法1):滯留時間=2.81 min 質譜（ESI+) : m/z=272 [M+H] + (2) 5-第三丁基-3-曱烷亞磺醯基甲基-2-甲氧基-苯胺
9 〇、 HPLC(方法1):滯留時間=2.39 min 質譜（ESI+) : m/z=256 [M+H] + (3) 1,3-二胺基-5-第三丁基-2-異丙氧基-苯
(使用5-第三丁基-2-異丙氧基-1,3-二硝基-苯作為起始化合 物） 質譜（ESI+) : m/z=223 [M+H] + (4) 1,3-二胺基-5-第三丁基-2-乙氧基-苯 142228.doc -164- 201014844
(使用5-第三丁基_2_乙氧基―丨，％二硝基_苯作為起始化合物） 11?1^0!(方法1):滯留時間=；[.94 111111 質譜（ESI+) : m/z=209 [M+H] + (5) 5-第三丁基-3-甲烷亞磺醯基_2_甲氧基-苯胺
(使用氫氧化鈀在乙酸乙酯中進行反應） Rf值：0.3(矽耀·，石油醚/乙酸乙酯=ι :ι) (6) 1，3-二胺基-2-曱氧基_5_三氟甲基-苯
(使用2-曱氧基-1，3-二石肖基-5-三氟甲基-笨作為起始化合物 且使用阮尼鎳作為催化劑） HPLC(方法1):滯留時間=1.94 min 質譜（ESI+) : m/z=209 [M+H] + (7)丙烷-2-磺酸-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基_苯基）_醯胺 142228.doc -165- 201014844
NH2 (使用丙烷-2-磺酸-(5·第三丁基_2甲氧基_3硝基-苯基）_醯 胺作為起始化合物） HPLC(方法1):滯留時間=3 42 min (8)環丙烷磺酸-(3-胺基_5_第三丁基_2•曱氧基苯基）醯胺
(使用裱丙烷磺酸-(5-第三丁基_2_甲氧基_3_硝基苯基）_醯 胺作為起始化合物） HPLC(方法1):滞留時間=3 24 min 質譜（ESI+) : m/z=299 [M+H] + (9) 1，3-二胺基-2-甲氧基_5五氟乙基苯
(使用2-甲氧基-1，3-二硝基_5_五氟乙基_苯作為起始化合物 且使用阮尼鎳作為催化劑） HPLC(方法1):滞留時間=3 19min 質譜（ESI+) : m/z=257 [M+H] + 142228.doc -166- 201014844 (10) (3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基_苯基）_甲酵
〇、 [反應在乙酸乙酯及甲醇（5:1)中進行] HPLC(方法1):滯留時間=2.08 min 質譜（ESI+) : m/z=210 [M+H] + ® (11)5-第三丁基-3-二甲胺基曱基-2-甲氧基-苯胺
〇、
Rf值：0.28(矽膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水yodon) 質譜（ESI+) : m/z=237 [M+H] + (12) 3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
〇 HPLC(方法1):滯留時間=2.08 min 質譜（ESI+) : m/z=238 [M+H] + (13) (3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯甲基）-環丙基_胺基甲 酸第三丁酯 1 142228.doc -167- 201014844
質譜（ESI+) : m/z=349 [M+H] +
實例XLII 5-第三丁基-1-甲烷磺醢基-2-甲氧基_3_硝基-苯
將850 mg 77%間氣過氧苯曱酸添加至500 mg 5 -第三丁 基-2-甲氧基-1-甲基硫基-3-石肖基-苯（可由5-第三丁基_2_甲 氧基石肖基-苯胺開始’類似於办/^· Cowmww. 1984 74, 215-8 中或Cowwm”. 2001，37，1857-62中所述之方法獲 得）於10 ml二氣甲烷中之冰冷溶液中。在周圍溫度下擾拌 溶液6小時且接著用二氣甲烷稀釋。用飽*Na2C〇3水溶液 及飽和鹽水溶液洗滌稀反應溶液，且乾燥（NajOj。接著 移除溶劑且使用石油醚/乙酸乙酯（9:丨）作為溶離劑以矽膠 層析殘餘物》 產量：350 mg(理論值之62%)
Rf值：0.3(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=9:1) 類似於實例XLII獲得以下化合物： (1)5-第三丁基曱烷磺醯基甲基_2_曱氧基_3_硝基苯 142228.doc -168· 201014844
HPLC(方法1):滯留時間=3 69 mill 實例XLIII 5-第三丁基甲烷亞磺醢基_2_甲氧基_3硝基苯
、s
II Ο 〇\ 〇 在周圍溫度下將M ml 35%過氧化氣水$容液添加至5〇〇 mg 5-第三丁基_2_曱氧基曱基硫基_3_硝基·苯（可由5第 二丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯胺開始，類似於办w 1984，/4，215-8 中或办w· Co_w«_ 2001，J/，1857-62 中所 述之方法獲得）於15 ml 1，1，1，3,3,3-六氟異丙醇中之溶液 中。在周圍溫度下攪拌溶液5小時且接著用1〇0/〇 溶液中止。用乙酸乙酯萃取所得混合物且用飽和NajjC03 水溶液及飽和鹽水溶液洗滌合併之萃取物。乾燥有機相 (Na2S〇4)且蒸餾出溶劑。使用石油醚/乙酸乙酯（2〇:1)作為 溶離劑以矽膠層析殘餘物。 產量：350 mg(理論值之66%)
Rf值：〇.2(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=9:1) 類似於實例XLIII獲得以下化合物： 0)5-第三丁基_丨_曱烷亞磺醯基甲基_2_甲氧基_3_硝基·苯 142228.doc •169· 201014844
ο ιι /S
HPLC(方法1):滯留時間=3.28 min 質譜（ESI+) : m/z=286 [M+H] +
實例XLIV 3-(2-氣-咐•啶-4-基氧基）-4-甲基-苯甲酸甲酯
在周圍溫度下將1.6 ml曱基碘添加至6.21 g 3-(2-氣-吡 啶-4-基氧基）-4-曱基-苯甲酸、4.88 g碳酸鉀及30 ml N，N-二甲基甲醢胺之混合物t。在周圍溫度下攪拌混合物隔 夜。接著將混合物添加至冰冷水中，且濾出沈澱且在45 °C 下乾燥。 產量：6_26g(理論值之96%) 質譜（ESI+) : m/z=278/280 (Cl) [M+H] + 類似於實例XLIV獲得以下化合物： (1) 5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲醛
HPLC(方法1):滯留時間=4.21 min 142228.doc -170- 201014844 質譜（ESI+) : m/z=238 [M+H] + (2) 5-第三丁基-2-異丙氧基-l，3-二硝基-苯
(使4-第三丁基-2,6-二硝基—苯酚與異丙基碘相互反應） HPLC(方法1):滞留時間=4 68 min (3) 5-第三丁基_2_乙氧基-1,3-二硝基-苯
ό/Ο 6
(使4_第三丁基-2,6-二硝基-苯酚與乙基碘相互反應） HPLC(方法 1) : _留時間=4 58 min Θ 實例XLV 5-第三丁基_2_甲氧基_3·甲基硫基甲基_苯胺
〇、 將1.00 g 5-第三丁基_2_曱氧基甲基琉基甲基_3_硝基_ 本、4.20 g二氯化錫二水合物及丨5 乙醇之混合物回流2 142228.doc -171- 201014844 小時。接著移除溶劑，且將永及二氣甲烷添加至殘餘物 中。經由矽藻土過濾混合物，且分離出濾液之水性部分， 且用二氣曱烷萃取兩次。乾燥（NazSO4)合併之有機相且移 除溶劑。以氧化鋁使用環己烷/乙酸乙酯（4:i41:4)作為溶 離劑層析殘餘物。 產量：〇.62g(理論值之70%) HPLC(方法1):滯留時間=3 85 min 質譜（ESI+) : m/z=240 [M+H] +
實例XLVI 5-第三丁基甲氧基-1-甲基硫基甲基-3·硝基-苯
在周圍溫度下將1·50 g甲硫醇鈉添加至4 64 g甲烷磺酸5_ 第二丁基-2-曱氧基_3_硝基_苯甲酯於5〇 ml丨，4二噁烷中之 命液中在40 C下攪拌溶液隔夜。接著移除溶劑且使用環❹ 己烷/乙酸乙(98:2 —60:40)作為溶離劑以矽膠層析殘餘 物。 產量：2.91 g(理論值之87〇/〇) HPLC(方法1):滞留時間=4 74 min
實例XLVII 甲炫確睃5·第三丁基·2_甲氧基_34基苯甲輯 142228.doc -172- 201014844
將1_20 ml曱烷磺醯氣添加至3.43 g (5-第三丁基_2_甲氧 基-3-硝基-笨基）_甲酵及2·40如三乙胺於3〇 m丨二氣甲烷中 之冰冷溶液中。檀拌溶液2小時，同時用冰冷卻且接著用 二氣曱烧稀釋。用水洗滌稀料3次且用飽和鹽水溶液洗 滌1次’乾燥（MgS〇4)且蒸乾。 產量：3·97 g(理論值之87%) 質譜（ESI+) : m/z=335 [M+NH4] +
實例XLVIII (5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基·苯基）_甲醇
在約10C下將0.65 g硼氫化鈉添加至3.75 g 5-第三丁 基-2-曱氧基-3-硝基-苯甲醛於15…二氣甲烷及15如甲醇 中之溶液中。在周圍溫度下攪拌溶液2小時且接著蒸發。 組合殘餘物與乙酸水溶液且用乙酸乙酯萃取。用水及飽和 鹽水溶液洗滌合併之萃取物，乾燥（MgS〇4)且蒸乾。 產量：3.63 g(理論值之96〇/〇) HPLC(方法i):滯留時間=3.64 min 質譜（ESI ) : m/z=23 8 142228.doc -173- 201014844
實例IL 5-第三丁基-2-趣基-3-硝基-苯甲搭
溶液組合。用乙酸乙酯萃取所得混合物且用飽和鹽水溶液 洗滌合併之萃取物，乾燥（MgSCU)且蒸發。將殘餘物溶解 於2 ml水及40 ml濃乙酸中且使所得混合物回流2小時。將 冷卻溶液傾入冰冷水中且濾出所形成之沈澱且溶解於乙酸 乙酯中。乾燥（MgSCU)有機溶液且蒸發。油狀殘餘物快速 凝固。 產量：5.89 g(理論值之94%) HPLC(方法1):滯留時間=4.04 min 質谱（ESI ) : m/z=222 [M-H] 類似於實例IL獲得以下化合物： (1) 4-第三丁基_2,6-二硝基-苯酚
142228.doc -174· 201014844 (使4-第二丁基-本紛與2.7當量四氟删酸硝鎮鹽反應） HPLC(方法1):滯留時間=4 〇9 min 質譜（ESI-) : m/z=239 [Μ-Η；|· (2) 2-曱氧基-1，3-二硝基_5·三氟甲基_笨 0/0 0 ® (使用卜甲氧基-2-硝基_4·三氣甲基-苯作為起始化合物） HPLC(方法1):滞留時間=3 93 min (3) 2-甲氧基]，3_二硝基_5五氟乙基·笨
(使1-曱氧基-4-五氟乙基_ 應） 笨與2.7當量四氟 硼酸硝鏽鹽反 min
HPLC(方法1):滯留時間二斗^ 實例L 4-(4-{5-[5-第三丁 基_3 吡啶-2-基甲基）-哌啶-1-甲酸第 (環丙烷羰基-胺基）-2-甲氧基-苯基 胺甲醢基】-2-甲基-笨氧基卜 三丁酯 142228.doc 175- 201014844
~k 在周圍溫度下將36 μ1環丙烷甲醯氯添加至160 mg 4-{4-[5-(3-胺基-5-第三丁基_2-甲氧基-苯基胺甲醯基）-2-曱基-苯氧基]-吡啶-2-基甲基}-哌啶_ι_甲酸第三丁酯及70 μΐ三乙 胺於2 ml二氣甲烷中之溶液中。在周圍溫度下攪拌溶液隔 夜且接著與水混合。用二氯甲烷萃取混合物且用水及飽和瘳 鹽水溶液洗滌合併之萃取物，乾燥（MgS04)且蒸發。使用 環己烷/乙酸乙酯（50:50 —0:100)作為溶離劑以矽膠層析殘 餘物* 產量：5.89 g(理論值之94%) HPLC(方法1):滯留時間=3.56 min 質譜（ESI+) : m/z=671 [M+H] + 類似於實例L獲得以下化合物： (1) 4-{4-[5-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-戊醯基胺基-笨基胺甲 醯基）-2-曱基-苯氧基]比啶_2_基甲基}_0底啶-1-曱酸第三丁酯
(使用戊醯氯作為醯化試劑） 142228.doc -176- 201014844 HPLC(方法1):滯留時間=3.80 min 質譜（ESI+) : m/z=687 [M+H] + (2) 4-(4-{5-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-曱基-丁醯基胺基）-苯基胺甲醯基]-2-曱基-苯氧基比啶-2-基甲基）-哌啶-1-曱 酸第三丁酯
(使用異戊醯氣作為醯化試劑） HPLC(方法1):滯留時間=3.77 min 質譜（ESI+) : m/z=687 [M+H] + (3) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-異丁醯基胺基-2-甲氧基-苯基胺 曱醯基）-2-甲基-苯氧基]-吡啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸第三 丁酯
(使用異丁醯氣作為醯化試劑） HPLC(方法1):滯留時間=3.62 min 質譜（ESI+) : m/z=673 [M+H] +
實例LI 142228.doc - 177- 201014844 N-(3-胺基-5-第三丁基·2_異丙氧基_苯基)甲烷磺醮胺 of-fj
在周圍溫度下將0.20 mlf烧磺醯氣逐滴添加至MS & 第三丁基氧基-苯及〇 35 ml二氣甲烷中之溶液中。在周圍溫度下攪拌溶液2小時且 接著蒸發。使用環己烧/乙酸乙醋（90:1“4〇:6〇)作為溶離 劑以矽膠層析殘餘物。 _ 產量：0.3 5 g(理論值之54〇/0) HPLC(方法1):滯留時間=3 42 min 質譜（ESI+) : m/z=301 [M+H] + 類似於實例LI獲得以下化合物： (1) N-(3-胺基-5-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-甲烷磺醯胺
1^1^(方法1):滞留時間=3.16 111111 質譜（ESI+) : m/z=287 [M+H] + (2) 4-(4-{5-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(2-曱基-丙烷-1-磺酿 基胺基）-苯基胺甲醯基]-2-甲基-苯氧基}-"比啶-2-基曱基）_ 哌啶-1-甲酸第三丁酯 142228.doc 178- IS1 201014844
(使用異丁烷磺醯氣作為磺醯化試劑） HPLC(方法1):滯留時間=3_86 min 質譜（ESI+) : m/z=723 [M+H] + (3) 4-(4-{5-[3-(丁烷-1-磺醯基胺基）-5-第三丁基-2-甲氧基-® 苯基胺甲醯基]-2-甲基-苯氧基}-»比啶-2-基甲基）-哌啶-1-甲 酸第三丁酯
(使用正丁烷磺醯氯作為磺醯化試劑） φ HPLC(方法1):滯留時間=3.85 min 質譜（ESI+) : m/z=723 [M+H] + (4) N-(3-胺基-2-甲氧基_5_三氟甲基-苯基）-甲烷磺醯胺
F
HPLC(方法1):滯留時間=2.93 min 質譜（ESI+) : m/z=285 [M+H] + 142228.doc -179· 201014844 (5)丙烷-2-磺酸-(5-第三丁基-2-甲氧基_3-硝基-苯基）-醢胺
(使用異丙基磺醯氣作為磺醯化試劑） 1^1^(方法1):滯留時間=4.18 111111 質譜（ESI+) : m/z=331 [M+H] + (6)環丙烧續酸-(5 -第三丁基-2-甲氧基-3-端基-苯基）-酿胺
(使用環丙基磺醯氣作為磺醢化試劑） HPLC(方法1):滞留時間=4.09 min 質譜（ESI+) : m/z=329 [M+H] + (7) N-(3-胺基-2-曱氧基-5-五氟乙基-笨基）-曱烷磺醯胺
F F
質譜（ESI+) : m/z=335 [M+H] + 實例LII 14222S.doc -180- 201014844 4 {4【5 (5第二丁基_3甲烧磺醢基_2甲氧基苯基胺甲酿 基）2甲基苯氧基】啦咬_2_基甲基卜痕咬甲酸第三丁酯
在周圍溫度下相繼將1〇 μ1 N，N_二甲基甲醯胺及1〇〇…乙 φ 二醯氣逐滴添加至140 mg 4-[4-(5-羧基-2-甲基-苯氧基）-吡 咬2_基甲基]-11 辰咬-1-甲酸第三丁酯於2 ml乙腈中之溶液 中。在周圍溫度下攪拌溶液2小時且接著蒸乾。將殘餘物 溶解於2 ml 1，2-二氣乙炫中且在周圍溫度下與85 mg 5_第 三丁基-3-甲烷磺醯基-2-曱氧基-苯胺及180…三乙胺組 合。在周圍溫度下攪拌溶液隔夜，且接著用水及飽和鹽水 >谷液洗條且乾燥（Na2S〇4)。蒸發溶劑，且使用環己院/乙酸 乙酯（50:40—0:1 〇〇)作為溶離劑以矽膠層析殘餘物。 φ 產量·· 0.3 5 g(理論值之54%) 質譜（ESI+) : m/z=666 [M+H] +
實例LIII 4-{4·[5·(5-第三丁基-3-甲烷亞磺醯基-2-甲氧基_苯基胺甲 醢基）-2-子基-苯氧基】-吼啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
142228.doc -181 - 201014844 在周圍溫度下將560 μΐ丙烷磷酸環狀酸酐於乙酸乙酯中 之50%溶液添加至120 mg 4-[4-(5-羧基_2-甲基_苯氧基）_η比 啶-2-基甲基]-哌啶_；!_甲酸第三丁酯、68 mg 5_第三丁基·^ 甲烷亞磺醯基-2-甲氧基-苯胺及145 μι三乙胺於4 w四氫呋 喃中之溶液中。將溶液加熱至8(rc且在此溫度下攪拌隔 夜。接著蒸乾溶液且將殘餘物與飽和NaHC〇3水溶液及乙 酸乙酯組合。分離出有機相且用水及飽和鹽水溶液洗滌且 乾燥（NazSO4)。蒸發溶劑，且使用二氣甲烷/1〇%甲醇氨溶 液（99:1—90:10)作為溶離劑以矽膠層析殘餘物。 產量：105 mg(理論值之57%) HPLC(方法1):滯留時間=3.21 min 質譜（ESI+) : m/z=650 [M+H] + 類似於實例LIII獲得以下化合物： (1) 4-{4-[5-(3-甲烷磺醯基胺基_2_曱氧基_5_三氟甲基_笨基 胺曱酿基）-2 -曱基-苯氧基]比咬_2-基曱基}-旅咬-i_曱酸第 三丁酯
HPLC(方法1).滞留時間=3.35 min 質譜（ESI+) : m/z=693 [M+H] + (2) 4-(4-{5-[5-第三丁基_2·甲氧基-3-(丙烷-2-磺醯基胺基）_ 本基胺甲醯基]-2 -甲基-苯氧基}_n比咬-2-基曱基）-派唆甲 142228.doc -182· 201014844 酸第三丁酯
HPLC(方法1):滯留時間=3_67 min 質譜（ESI+) : m/z=709 [M+H] + A (3) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-環丙烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯 譬 基胺甲醯基）-2-甲基-苯氧基]-吼啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸 第三丁酯
HPLC(方法1):滞留時間=3.63 min 參 質譜（ESI+) : m/z=707 [M+H] + (4) 4-{4-[5-(3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基 胺曱醯基）-2-甲基-苯氧基]-吼啶-2-基甲基}-哌啶-1-曱酸第 三丁酯
trS'3 142228.doc •183· 201014844 HPLC(方法1):滯留時間=3.55 min 質譜（El) : m/z=316 [M*] + (5) 4-{4-[5-(5-第三丁基-3-二甲胺基甲基-2-甲氧基-苯基胺 甲醯基）-2-曱基-苯氧基]-吡啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲酸第三 丁酯
HPLC(方法1):滯留時間=2.71 min 質譜（ESI+) : m/z=645 [M+H] + (6) 4-{4-[5-(5-第三丁基-2-曱氧基-3-三甲基矽烷氧基甲基-苯基胺曱醯基）-2-甲基-苯氧基]比啶-2-基甲基}-哌啶-1-甲 酸第三丁酯
HPLC(方法1):滯留時間=3.33 min (7) 5-第三丁基-3-[3-(2-氣-η比啶-4-基氧基）-4-曱基-苯曱醯 基胺基]-2-曱氧基-苯甲酸曱酯 142228.doc • 184- 201014844
1^1^(方法3):滞留時間=4.211^11 質譜（ESI+) : m/z=483/485 (Cl) [M+H] + (8) 4-[4-(5-{3-[(第三丁氧羰基-環丙基-胺基）-甲基]·5_第三 丁基-2-甲氧基-苯基胺甲醯基}_2_甲基_苯氧基比啶_2_基 甲基]-0底0定-1 -甲酸第三丁酯
實例LIV 1-甲氧基-4-五氟乙基-苯 〆〇 將2.00 g 4·蛾·笨甲醚、2⑽g五氟乙基-三甲基石夕炫、 0.60 g氟化鉀、2.43 g碘化亞銅及15 m丨N，N_二甲基，醯胺 之混合物在8〇t下攪拌隔夜。接著在贼下再擾：混合物 36小時，同時在4小時、12小時及24小時後再添加2.00 g五 氟乙基-三甲基錢。冷卻至周圍溫度後，添加2 Μ氨水溶 142228.doc -185- 201014844 液且過渡混合物。用己酸乙 合併之有機萃取物且蒸發。 為溶離劑以矽膠層析殘餘物 酯萃取濾液，且乾燥（Na2S〇4) 使用石油醚/乙酸乙酯（9:1)作 產量· 1.14g(理論值之59¾) HPLC(方法1):滯留時間=4 4〇 min 質譜（El) : m/z=226 [M*] +
實例LV M4_[S-(5_第三丁基〜酸基_2_甲氧基苯基胺甲酸基）_2_ 甲基·苯氧基】-吡啶·2·基甲基}_哌啶小甲酸第三丁酯 _
將-三乙酿氧基二氣」，2_苯并蛾氧雜環 戊-3(1H)_酮（「戴斯-馬丁高蛾烧」）添加至2〇〇叫*十七 (5-第三T基-3-經基甲基_2_甲氧基·苯基胺？醯基）士甲基 苯氧基]-吡啶-2-基甲基}_哌啶甲酸第三丁酯於^ μ二氯 甲烷中之冰冷溶液中。移除冷卻浴且在周圍溫度下攪拌溶 液隔夜。接著用二氣甲烷稀釋溶液且用KAOS水溶液及
NkS2。3水溶液洗滌。乾燥（NadO4)有機相且移除溶劑。使 用二氣f烷/甲醇（99:1 —90:10)作為溶離劑以矽膠層析殘餘 物。 產量‘· 55 11^(理論值之460/〇) HPLC(方法3):滯留時間=4.34 min -186- 142228.doc m 201014844 質譜（ESI ) : m/z=6l6 [M+H] +
實例LVI 5-第三丁基-2-甲氧基_3_三甲基矽烷氧基甲基_苯基胺
nh2 在周圍溫度下將〇·45 ml三甲基矽烷基氣逐滴添加至〇5〇 β g 胺基_5_第三丁基-2-甲氧基-苯基）-甲醇及〇·39 g咪唑於 6 ml四氫呋喃中之溶液中。在周圍溫度下攪拌溶液2小時 且接者、乾將殘餘物溶解於乙酸乙g旨中’且用1 〇 % 水溶液及飽和鹽水溶液洗滌。接著乾燥（Na2s〇〇有 機相且瘵發。使用環己炫/乙酸乙酯（95:5_^5〇:5〇)作為溶離 劑以矽膠層析殘餘物。 產量：0.51 g(理論值之76%) 值：0.5(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=3:2)
®實例LVII 5-第三丁基-2-甲氧基_3_【4_甲基_3_(2_哌嗓4基甲基响咬· 4·基氧基）-苯甲醯基胺基】-苯甲酸甲磨
在周圍溫度下將1.4 mL 5·6 Μ異 丙醇鹽酸溶液添加至270 142228.doc -187- tm 201014844 mg 4-{4-[5-(5-第三丁基_2_甲氧基_3_甲氧基羰基_苯基胺甲 醯基）-2-甲基-苯氧基]_吡啶·2_基甲基}哌嗪-卜甲酸第三丁 酯於6 ml二氣甲烷中之溶液中。在周圍溫度下攪拌溶液隔 夜且接著用二氣甲烷稀釋。用飽*NaHC〇3水溶液洗滌溶 液，且用二氣甲烷萃取水相一次。乾燥（NhSOO合併之有 機相且完全移除溶劑。 產量：215 11^(理論值之940/〇) HPLC(方法1):滯留時間=2.61 min 質譜（ESI+) : m/z=547 [M+H] + 類似於實例LVII獲得以下化合物： (1) 5_第三丁基d-p-p-n，4]二氮雜環庚烷_丨_基曱基吡啶_ 4-基氧基）-4-甲基-苯甲醢基胺基]-2-甲氧基-苯甲酸甲醋
HPLC(方法1):滯留時間=2.73 min 質譜（ESI+) : m/z=561 [M+H] +
實例LVIII 4-{4-[5-(5-第三丁基-2-甲氧基甲氧基羰基_苯基胺甲釀 基）-2-甲基-苯氧基】-吡啶_2-基甲基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
142228.doc :tS] -188- 201014844 將414 mg 5-第三丁基-3-[3-(2-氯·吡啶-4-基氧基）-4-甲 基-苯曱醯基胺基]-2-曱氧基-苯曱酸甲酯、370 mg (4-第三 丁氧幾基-0底°秦-1-基曱基）-三氟1蝴酸钟、0.84 g Cs2C03、 〇_80 ml水及8 ml四氫呋喃之混合物用氬吹拂ι〇分鐘。接著 添加200 mg 2-二環己基膦基_2，，4，，6'-三異丙基-1,1，-聯苯 (XPhos)及20 mg乙酸鈀（II)，且將混合物加熱至80°C。在 8〇°C下在氬氛圍中攪拌反應混合物隔夜。冷卻至周圍溫度 後’蒸發混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。分離 出有機相，用水及飽和鹽水溶液洗滌，且乾燥（MgS04)。 移除溶劑，且使用二氣甲烷/甲醇（99:1—90:10)以矽膠層析 殘餘物，且接著藉由逆相（HPLC，Xbridge C18)使用甲醇/ 水/氨水層析》 產量：270 mg(理論值之49%) HPLC(方法1):滯留時間=3.54 min 質譜（ESI+) : m/z=647 [M+H] + 類似於實例LVIII獲得以下化合物： (1) 4-{4·[5-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-甲氧基羰基-笨基胺甲 醯基）-2-曱基-苯氧基]_η比啶_2_基甲基卜π，4]二氮雜環庚烷· 1-甲酸第三丁酯
HPLC(方法3):滯留時間=4.39min ΐ tl 142228.doc -189- 201014844 質譜（ESI+) : m/z=661 [m+h] +
實例LIX (4-第三丁氧羰基-哌嗪基甲基）三氟硼酸
將5.00 g漠甲基-三氟爛_添加至（87 g旅嗅小甲 三丁酿於25 氫咬喃中之溶液中。在8代下㈣ 物3小時且接著冷卻至周圍溫度。移除溶劑，且將殘^ 懸洋於50 ml丙酮中且與3.44 g碳酸鉀組合。在周. 授拌混合物隔夜。接著過纽合物，且蒸發濾液。由 狀殘餘物與二異丙驗，且不久分離出所形成之無色沈殿且 乾燥。 產量：4.20 g(理論值之55%) 質谱（ESI ) : m/z=267 [M]· [4-第：τ >=· 〜丁乳幾基-派嗪_1_基甲 基）-三氟蝴酸根] 類似於實例LIX獲得以下化合物： (1)(4-第三丁氧幾基_高0辰唤·ι_基甲基）二氟蝴酸雀
K F、r
0 質譜（ESI·): m/z=281 [Μ]- [4-第三 _ J氧幾基-局旅嗪-1-基 甲基）-三氟硼酸根]
實例LX 190- 142228.doc m 201014844 5-第二丁基_2_甲氧基_3_硝基_苯甲酸
〇 〆〇 〇~ 將2.3 ml 65%硝酸與2·6 ml 96%硫酸之混合物逐滴添加 至5.00 g 5-第三丁基_2_曱氧基_苯甲酸於15 w 96%硫酸中 之冰冷溶液中。在冷卻浴中攪拌溶液15小時且接著在周 ® ®溫度下攪拌i小時。接著將溶液添加至冰水中，且濾出 所形成之沈澱且溶解於二氣甲烷中。乾燥（Nadh)二氯甲 烷相且完全除去溶劑。 產量：5.40g(理論值之89%)
實例LXI 5 -第二丁基-2-甲氧基-3-靖基-笨甲酸甲薛
將2.3 ml亞硫酿氣逐滴添加至5.40 g 5 -第三丁基2甲氧 基-3-硝基-苯甲酸於5〇 mi甲醇中之冰冷溶液中。移除冷卻 浴且將溶液加熱至6(TC。在6〇t下攪拌溶液隔夜且接^冷 卻至周圍溫度。完全蒸發溶液且將殘餘物與水混合。用2 酸乙酯萃取水性混合物，且乾燥（MgS〇4)合併之萃取物。 移除溶劑，且使用環己烷/乙酸乙酯（98:2 — 6〇:4〇)以矽膠層 142228.doc -191 - 201014844 析殘餘物。 產量：2.69 g(理論值之47%) HPLC(方法1):滯留時間=4.30 min 質譜（ESI+) : m/z=268 [M+H] +
實例LXII (5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲基）-環丙基-胺基甲酸第 三丁酯
g (5-第
在周圍溫度下將0.44 g (iBu0C0)20添加至〇53 三丁基-2·甲氧基·3-硝基-苯甲 瓜1四氫咬喃中之溶液中。在周 | ϋ °將殘銓铷& & 圍溫度下攪拌溶液隔夜且接著蒸發
一勺尖4-二曱胺基吡啶於6 乙酯中 (MgS04) 用以還原硝基。 最终化合物之製備 實例1 甲氧基-苯基）-4-甲基 Ν·(5-第三丁基_3_曱烷磺醢基胺基 3-(1-氧基-nt啶-4-基氧基）-笨甲越胺 142228.doc •192· 201014844
,s-H ο- 在氬氛圍下將962 mg碳酸鉋添加至於5 ml N-甲基吡略啶 酮中之800 mg Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧 基-苯基）-3-羥基-4-甲基-苯曱醯胺中。30分鐘後，添加306 mg 4-氣吡啶-N-氧化物，且在80°C下攪拌反應混合物1小 參時。接著將反應混合物加熱至1 00°C且在此溫度下攪拌隔 夜。接著再添加255 mg 4-氣11比咬-N-氧化物及641 mg碳酸 鉋，且在10(TC下再攪拌反應混合物24小時。為進行處 理，用乙酸乙酯稀釋冷卻之反應混合物，用水及飽和氯化 鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，且蒸發。藉由層析經由碎 膠管柱使用二氣甲烧/甲醇（93:7)作為溶離劑純化燒瓶殘餘 物。 產量：781 mg(理論值之80%) φ 質譜（ESI+) : m/z=500 [M+H] + 實例2 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4_甲基 3-(®Λ咬-4-基氧基）-苯甲雄胺
°/s-B °- 142228.doc •193· 201014844 在20 mg铑/活性炭（5% Rh)存在下在周圍溫度及5〇卩“氫 分壓下氫化於10 ml四氫呋喃中之15〇 mg N_(5第三丁基_3_ 甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_4_甲基_3_(1_氧基_吡 啶-4-基氧基）·苯甲醯胺。2小時後，再添加2〇爪^催化劑。 當反應尚未完成時，再添加5〇 mg催化劑且接著再添加4〇 mg催化劑。當不再可觀測到反應時，停止反應。吸濾催化 劑’且蒸發濾液。藉由層析經由逆相管柱使用乙腈/水/濃 氣水作為溶離劑純化燒瓶殘餘物。 產量：65 mg(理論值之45%) 質譜（ESI+) : m/z=484 [M+H] + 實例3 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基_2_甲氧基苯基）4甲基_ 3-(2-甲基胺基-嘧啶_4·基氧基）·苯甲醢胺
將200 mg N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基_2_曱氧基_ 苯基）-3-(2-氣-嘧啶-4-基氧基）_4-曱基-苯甲醯胺及2mi2M 甲胺溶液於四氫呋喃中之混合物在周圍溫度下在閉合微波 玻璃容器中攪拌隔夜。為進行處理，用乙酸乙酯稀釋反應 混合物，用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥， 且蒸發。使用乙酸乙酯/環己烷（5〇:5〇—1〇〇:〇)作為溶離劑 以矽膠管柱層析粗產物。 142228.doc -194- 201014844 產量：146 mg(理論值之74%)
Rf值.0.09(梦耀·，石油驗/乙酸乙醋=1:1) 質譜（ESI+) : m/z=514 [M+H] + 類似於實例3獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基-3·甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）·4-甲 基-3-(6-甲基胺基·嘧咬_4_基氧基）_苯曱酿胺
Rf值：0.11(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:2) 質譜（ESI+) : m/z=514 [M+H] + 實例4
N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2_甲氧基·苯基）-4-甲 基-3-[2-(2-吼咯啶-1-基-乙基胺基嘧啶_4_基氧基卜苯甲醢胺
將147 μΐ 1-(2-胺基乙基）〇比哈咬及161 μΐ三乙胺添加至於 3 ml Μ-二噁烷中之3〇0 mg Ν-(5_第三丁基小甲烷磺醯基 胺基_2_甲氧基-苯基）_3_(2_氣-嘧咬_4_基氧基）_4_曱基_苯甲 酿胺中，且將反應混合物加熱至7〇°c，麻n* c 、 歷時5 h。接著關 掉加熱且在周圍溫度下授摔混合物隔夜。泛 马進行處理，用 142228.doc -195-
201014844 乙酸乙醋稀釋反應混合物，用3 μ成 ° 用·5 M妷酸鉀水溶液洗滌，經 硫酸鎖乾燥，且菽發。栋用-备 ‘备赞便用一氣甲烷/曱醇（75:25 —0:100) 作為溶離劑經由矽膠管柱層析粗產物。 產量：183 mg(理論值之53%)
Rf值：〇.2(矽膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水=9〇:1〇:1) 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + 類似於實例4獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_曱氧基_苯基）_3_ [6-(2-羥基-乙基胺基）_嘧啶-4-基氧基]甲基-苯甲醯胺 參
(反應在四氫呋喃中於50°C下進行） 1^值：0.4(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=544 [M+H] + (2) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_3_ ◎ [6-(2-二甲胺基-乙基胺基）_嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺
(反應在四氫呋喃中於5〇。〇下進行）
Rf值：0.3(矽膠，二氯曱烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 142228.doc • 196- 201014844 質譜（ESI+) ·· m/z=571 [M+H] + (3)>1-(5-第三丁基-3-甲烧項酿基胺基_2_甲& -甲 氧*基-笨基）·4 基-3-[6-(3-側氧基-派°秦-1-基）_嘧„定_4_基氧基 J-求曱酿胺
α： (反應在四氫吱喃中於50°C下進行） ❹ Rf值：〇.5(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90:1〇:1) 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (4) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_甲 基-3-(6-°比嘻咬-1-基密咬-4-基氧基）_苯甲醯胺
NO (反應在四氫呋喃中於周圍溫度下進行）
Rf值：0.3(矽膠’二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=554 [M+H] + (5) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基·2_甲氧基-苯基）_4·甲 基-3-(6-嗎琳-4-基密咬-4-基氧基）-苯甲酿胺
142228.doc -197- 201014844 (反應在四氫呋喃中於周圍溫度下進行） · 〇.5(石夕膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質谱（ESI ) : m/z=57〇 [M+H] + (6) (i?)-N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基_2甲氧基_苯基 3_[2_(3_二曱胺基-此咯啶-1-基）-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯 甲醯胺
(反應在N，N-二甲基甲醯胺中在二異丙基乙胺存在下於 5〇°C下進行）
Rf值：0.3(矽膠，二氣甲烷/曱醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : jn/z=597 [M+H] + (7) (α-Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基_2·甲氧基-苯基 3·[2-(3-二甲胺基_η比咯啶―卜基卜嘧啶_4_基氧基]_4_曱基-苯 曱醯胺
(反應在Ν,Ν-二甲基甲醯胺中在二異丙基乙胺农* ιτ仕下於 5〇°C下進行）
Rf值：〇.3(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + 142228.doc -198- 201014844 (8) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-P-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯f酿胺
(反應在N，N-二甲基甲醯胺中在二異丙基乙胺存在下於 50°C下進行） ❹ 質譜（ESI+) : m/z=611 [M+H] + (9) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基·笨基）_4_甲 基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-笨甲醯胺
(反應在二甲基曱醯胺中於5 〇°C下進行） ❹ 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + (10) N-(5-第三丁基_3-甲烷磺酿基胺基_2_甲氧基-苯基）_4_ 甲基-3-[6-(l-曱基-哌啶_4_基胺基）_嘧啶_4_基氧基]_苯曱醯胺
(反應在四氫呋喃中於周圍溫度下進行） HPLC(方法1):滞留時間=2 7〇 min 142228.doc t'm -199- 201014844 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + (11) N-(5-第三丁基·3_曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_3_ [6-(4-二曱胺基·哌啶_ι_基）·嘧啶-4-基氧基]-4-曱基-苯甲醯胺
(反應在N，N-二曱基甲醯胺中在二異丙基乙胺存在下於周 圍溫度下進行） HPLC(方法1):滯留時間=2.81 min 質譜（ESI+) : m/z=611 [M+H] + (12) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）·3-[6-((i?)-3-二曱胺基-吼咯啶-1-基）-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基· 苯甲醯胺
(反應在乙腈與N-甲基吡咯啶酮之混合物中在二異丙基乙 胺存在下於周圍溫度下進行）
Rf值：0.4(矽膠，二氣曱烷/曱醇/濃氨水=9〇:1〇:〇·ι) 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + (13) Ν·(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[6-((5)-3-二曱胺基比咯啶-1-基）-嘧啶-4-基氧基]-4-曱基-苯甲醯胺 142228.doc 200- 201014844
(反應在乙腈與N-甲基吡咯咬 胺存在下於周圍溫度下進行） _之展合物中在二異丙基乙 /遭氨水=90:10:0.1)
Rf值：〇.4(矽膠’二氯甲烷/甲醇 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] +
⑽Ν·(5·第三丁基_3_甲院橫酿基胺基々甲氧基-苯基)_4_ 氣_3-[6仆甲基-旅啶_4_基胺基卜密咬+基氧基]-苯甲醯胺
(反應在無額外鹼下使用2·5當量甲基·哌啶_4_基胺於乙腈 中於60°C下進行）
Rf值：0.3(矽膠，二氯曱烷/甲醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=617/619 (Cl) [M+H] + (15) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣-3-[2·(1-甲基-哌啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱醯胺
(反應在無額外鹼下使用2.5當量1-曱基-哌啶-4-基胺於乙腈 142228.doc •201 · 201014844 中於90°C下進行） ΙΜϋ : 0.4(矽膠，二氯曱烷/甲醇/曱酵氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) ·· m/z=617/619 (Cl) [M+H] + (16) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-{2-[曱基_(1_甲基-哌啶_4_基）-胺基]-嘧啶-4-基氧 基卜苯甲醯胺
(反應在N，N-二曱基甲醯胺中使用二異丙基乙胺於周圍溫 度下進行）
Rf值：0.3(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=611 [M+H] + (17) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_ 甲基-3-{6-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基）-胺基]-嘧啶_4_基氧 基}-苯甲醯胺
度下進行） 二異丙基乙胺於周圍溫 心值·· 〇.3(石夕膠’二氣甲烧/曱醇/濃氨水=9〇:ι〇:〇七
Rf值·· 0.3(矽膠， 142228.doc -202- 201014844 質譜（ESI+) : m/z=611 [M+H] + (18) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基_苯基）_3_ [2-(反-4-二曱胺基-環己基胺基）-鳴咬-4-基氧基甲基_苯 甲醯胺
Φ (反應在ν,ν-二甲基甲醯胺中使用二異丙基乙胺於40〇c下 進行） 質譜（ESI+) : m/z=625 [M+H] + (19) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）_4_ 曱基-3-{2-[甲基-(1-甲基比洛咬-3-基）-胺基]-嘲咬_4-基氧 基苯甲醯胺
(反應在Ν，Ν·二曱基甲醯胺中使用二異丙基乙胺於40。(：下 進行）
Rf值：〇.3(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9〇:1〇:〇」） 質譜（ESI+) : m/z=597 [Μ+Η] + (20) Ν-(5-第三丁基-3-f烷磺醯基胺基_2_f氧基_苯基）-4-曱基-3-{6-[曱基-(1-甲基-吡咯啶_3_基）胺基]唆咬基氧 142228.doc -203 - 201014844 基}-苯甲醯胺
(反應在N，N-二甲基甲醯胺中使用二異丙基乙胺於4〇t>c下 進行）
Rf值：0.3(矽膠，二氣甲烷/曱醇/濃氨水=9(^0:0 ^ 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + 實例5 鲁 N-(5-第三丁基_3_甲烷磺釀基胺基_2_甲氧基_苯基）4甲基_ 3-(2-裱嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基卜苯甲醯胺x三氟乙酸
將1.5 ml三氟乙酸添加至於5 ml二氣曱烷中之4334· {4-[5·(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基苯基胺甲© 醯基）-2-甲基-苯氧基]_嘧啶_2_基卜哌嗪甲酸第三丁酯 中’且在周圍溫度下攪拌反應混合物3小時。接著蒸發無 色溶液，與乙醚組合，且在周圍溫度下攪拌隔夜。吸濾所 形成之沈澱，且在乾燥器中乾燥。 產量：299 mg(理論值之68%) 質譜（ESI+) : m/z=569 [M+H] + 142228.doc -204- 201014844 類似於實例5獲得以下化合物；與所述方法有所偏離的 是，在水性處理及矽膠層析後，某些以下化合物以鹼形式 分離： (1) N-(5-第三丁基_3-节烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_4_曱 基-3-(6-哌嗪-1-基-嘧啶_4_基氧基）-苯甲醯胺
Oh
Rf值：0.2(石夕膠’二氣甲统/甲醇/濃氨水=9〇:1〇:1) 質譜（ESI+) : m/z=569 [M+H] + (2) N-(5 -第三丁基-3-甲炫石黃醢基胺基_2-甲氧基-苯基）-4-甲 基-3-[6-(<»底嗪-1-幾基）-嘴咬-4-基氧基]-苯甲醯胺X三氣乙酸
Rf值：0.2(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + (3) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣-3-[6-(0底嗓-1-叛基）·°密咬-4-基氧基]-苯曱醯胺
142228.doc • 205- 201014844
Rf值：0.2(矽膠，二氣曱烷/曱醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=617/619 (Cl) [M+H] + (4) N-(5-第二丁基-3 -曱烧確酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-3 _ (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺X三氟 乙酸
Rf值：〇.5(矽膠，二氯曱烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=623 [M+H] + (5) N-(5-第二丁基-3 -甲烧確酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4 -氣- 3- (2 -娘β秦-1-基-鳴β定-4-基氧基）-苯甲酿胺
Rf值：〇.3(矽膠，二氯甲烷/曱醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=589/591 (Cl) [M+H] + (6) N-(5 -第二丁基-3-曱烧績酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4 -甲 基-3 - ( 2 -旅嗓-1-基甲基-鳴咬-4-基氧基）-苯曱酿胺 142228.doc -206- 201014844
Ο
Rf值：0·2(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=9〇:1〇:〇1) 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (7) N-(5-第三丁基-3-甲统續醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_甲 基-3-(6-旅噃-1-基曱基-嘴咬-4-基氧基）_苯甲醯胺
Rf值：0.3(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=9〇:1〇:1) 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (8) N-(5-第三丁基-3 -曱烧續醯基胺基-2 -甲氧基-苯基）_4·甲 氧基-3-(2-旅唤-1-基-嘴咬-4-基氧基）-苯甲酿胺
Rf值：〇.6(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:0 〇 質譜（ESI+) : m/z=585 [M+H] + (9) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基·苯基）_4_甲 基- 3- (2 -旅嘻-1-基甲基比咬-4 -基乳基）-笨甲酿胺X三氟 乙酸 t-m 142228.doc -207- 201014844
ο
質譜（ESI+) : m/z=582 [Μ+Η] + (10) Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4 氟-3-(2-旅嘻-1-基-喊唆-4-基氧基）-笨曱酿胺X三氟乙酸
Rf值：0.1(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=573 [M+H] + (11) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基） >臭- 3- (2-略嗓-1-基-嘴咬-4-基氧基）-笨甲酿胺
Η
Rf值：0.35(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:〇 質譜（ESI+) : m/z=633/635 (Br) [M+H] + (12) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2·曱氧基苯基）_3 氯-4-甲基-5-(2-旅嗪-1-基-鳴咬-4-基氧基）_苯甲醯胺
CI 142228.doc • 208- 201014844
Rf值：0.3(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=603/605 (Cl) [M+H] + (13) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3-氟-4-曱基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
Rf值：0.3(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=587 [M+H] + (14) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(N-曱基-N-哌啶-4-基-胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯 曱醯胺
Rf值：0.1 (矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + (15) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-乙基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
142228.doc -209- 201014844
Rf值：0.4(矽膠，二氣曱烷/曱醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (16) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）_4_ 曱基-3-[2-(哌啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (17) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-f氧基-苯基）_4_ 甲基-3-[6-(哌啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱醯胺X三 氟乙酸
質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (18) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4_ 甲基_3-(6-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
質譜（ESI+) : m/z=582 [M+H] + (19) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基_苯基）_4_ 142228.doc •210· 201014844 甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）·笨甲酿胺
1^1^(方法1):滯留時間=2.72 1^11 質譜（ESI+) : m/z=582 [M+H] + (20) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氡基-笨 參 曱基-3-(2-旅咬-4-基曱基比咬-4-基氧基）-笨甲酸胺
HPLC(方法1):滞留時間=2.31 min 質譜（ESI+) : m/z=581 [M+H] + (21) Ν·(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基_苯基）_3_ 鲁 甲基-5-[2-(派嗓-1-幾基）-嘴咬-4-基氧基]-苯甲醯胺X三氣 乙酸
Rf值：0.45(逆相預備型TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙 酸=50:50:1) • *r .^·· ·*»· '[tg 争 Jf 142228.doc -211 - 201014844 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + (22) N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-笨基）_3_ 曱基-5-(2-哌嗪基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
\pr〇tr〇H
Rf值：0.5(逆相預備型TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙 酸=50:50:1) 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (23) N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(。比咯啶_3_基胺基）_嘧啶_4_基氧基]-苯甲醯胺 〇入 〇
HPLC(方法1):滯留時間=2.73 min 質譜（ESI+) : m/z=569 [M+H] + (24) N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基_2·曱氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(曱基比咯啶_3_基-胺基）_嘧啶_4_基氧基]-苯曱 醯胺
142228.doc •212- 201014844 心值·· 0.3(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9〇:1〇:〇」） 質譜（ESI+) : m/z=583 [Μ+Η] + (25) Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基_笨基）_4 甲基-3-[2-(甲基-旅咬-4-基-胺基）-嘧啶_4_基氧基]_笨曱酿
1值U(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:0 υ 質譜（ESI+) : m/z=597 [Μ+Η] + (26) Ν-(5-第三丁基-3-甲烧續酿基胺基_2_甲氧基·苯基）_4 甲基-3-[6十叫咬-3-基胺基）-喷咬，4_基氧基]_笨曱醯胺 0
心值：〇.2(石夕膠，二氣甲烧/甲醇/濃氨水=9〇:1〇:〇」） 質譜（ESI+) : m/z=569 [M+H] + (27) N♦第三了基-3_甲烧_基胺基_2甲氧基-苯基）冰 氣-3-[6_(哌啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基氣基]_苯曱醯胺 七 .0
心值：0.1(石夕膝’二氣甲烧/甲醇/甲醇氨=95:5:〇 -«tT' 142228.doc -213- 201014844 質譜（ESI+) : m/z=603/605 (Cl) [M+H] + (28) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基_苯義） 氣-3-[2-(哌啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]•笨曱醯胺
Rf值：0.2(矽膠，二氣曱烷/甲酵/甲酵氨=90:10:0」） 質譜（ESI+) : m/z=603/605 (Cl) [M+H] + (29) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）·4_ 氣-3-(2-旅咬-4-基甲基比咬-4-基氧基）-笨甲酿胺
Rf值：0.05(矽膠，二氣甲烷/甲醇/甲醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=601/603 (Cl) [M+H] + (30) N-(5-第三丁基-3·曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）_4 氣-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4_基氧基）-苯曱醯胺
Rf值：0.05(矽膠，二氯曱烷/曱醇/甲醇氨=95:5 = 11) 質譜（ESI+) : m/z=602/604 (Cl) [M+H] + 142228.doc •214· 201014844 (31) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣_3-[2-(哌啶-4-基胺基）-»比啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
Rf值：0.1(矽膠，二氯甲烷/甲醇/甲醇氨=90:10:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=602/604 (Cl) [M+H] + 〇 (32) Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基·2·曱氧基-苯基）-4-氯-3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
Rf值：0.1(矽膠，二氯曱烷/甲醇/甲醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=603/605 (Cl) [M+H] + φ (33) Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4 氣-3-(6-哌啶-4-基曱基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
Rf值：0.1 (矽膠，二氯曱烷/甲醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=602/604 (Cl) [M+H] + (34) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基_苯基） 142228.doc •215· 201014844 氣-3-(2-哌嗪-1-基曱基比啶-4-基氧基）-苯曱酿胺
Rf值：0.15(矽膠，二氣甲烷/曱醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=602/604 (Cl) [M+H] + (35) N-(5-第三丁基_3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基·苯基）_4· 氣- 3- (2 -娘β秦-1-基曱基-嘴咬-4-基氧基）-苯曱醯胺
Rf值：0.1(矽膠，二氣甲烷/曱醇/曱酵氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=603/605 (Cl) [M+H] + (36) N-(5-第三丁基·3·甲烷磺醯基胺基_2-甲氧基_苯基）-4-氣-3-(6-[1，4]二氮雜環庚烷_丨_基甲基-嘧啶-4-基氧基）·苯甲@ 醯胺
\—/NH
Rf值：0.1(矽膠’二氣甲烷/甲醇/甲醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=617/619 (Cl) [M+H] + (37) N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基_2-曱氧基-苯基）_4 142228.doc -216- 201014844 氣-3-(2-[l，4]二說雜環庚烷基f基_吼啶_4_基氧基）_苯甲
Rf值：0.05(矽膠，二氣甲烷/曱醇/曱醇氨=95:5:〇1) 質譜（ESI+) : m/z=616/618 (Cl) [M+H] + (38) Ν-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基_2•曱氧基_苯基[4_甲基_ 3-(2-哌啶-4-基甲基_嘧啶_4_基氧基）_苯甲醯胺
Rf值：0.05(矽膠，二氣甲烷/甲醇/甲醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=567 [M+H] + φ (39) Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-[1，4]二氮雜環庚烷_1_基甲基比啶_4_基氧基）-4-甲基-苯甲 酿胺
Rf值：0.4(逆相預備型TLC板（E· Merck)，乙腈/水/三氟乙 酸=50:50:1) 142228.doc •217- 201014844 質譜（ESI + ) : m/z=596 [M+H] + (40) N-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-甲基硫基甲基-苯基）-4-甲 基-3-(2-哌啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
HPLC(方法1):滯留時間=2.81 min 質譜（ESI+) : m/z=548 [M+H] + (41) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基甲基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
質譜（ESI+) : m/z=580 [Μ+ΗΓ (42) Ν-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-曱基亞磺醯基曱基-苯基）-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
質譜（ESI+) : m/z=564 [M+H] + (43) N-[5-第三丁基-3-(環丙烷羰基-胺基）-2-甲氧基-苯基]-4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺 142228.doc -218 · 201014844
HPLC(方法1):滯留時間=2.46 min 質譜（ESI+) : m/z=571 [M+H] + (44) N-(5-第三丁基_2_異丙氧基_3-甲烷磺醯基胺基_苯基）_ 4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶_4-基氧基）-笨曱醯胺
HPLC(方法1):滯留時間=2.55 min 質譜（ESI+) : m/z=609 [M+H] + (45) N-(5-第三丁基-2-乙氧基-3·曱烷磺醯基胺基-苯基）_4_ 甲基^-^-哌啶-‘基曱基-吼啶—‘基氧基卜苯甲醯胺
HPLC(方法1).滯留時間=2.45 min 質譜（ESI+) : m/z=595 [M+H] + (46) N-[5-第三丁基-2-曱氧基-3-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基胺 基）-苯基]-4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）·苯 甲醯胺 142228.doc -219- 201014844
HPLC(方法1).滯留時間=2.78 min 質譜（ESI+) : m/z=623 [M+H] + (47) N-(5-第三丁基-3-異丁醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲 基-3-(2-派咬-4-基甲基比咬-4-基氧基）-笨甲醯胺
質譜（ESI+) : m/z=573 [M+H] + (48) N-(5-第三丁基-3-甲烷亞磺醯基-2-曱氧基-苯基）-4-甲 基-3-(2-哌啶-4-基曱基比啶-4-基氧基V苯甲醯胺
HPLC(方法1):滯留時間=2.18 min 質譜（ESI+) : m/z=550 [M+H] + (49) N-(3-曱烷磺醢基胺基-2-甲氧基-5-三氟甲基_笨基 甲基- 3-(2-派咬-4-基甲基比咬-4-基氧基）-笨曱酿胺
142228.doc • 220- 201014844 HPLC(方法1):滯留時間=2.27 min 質譜（ESI+) : m/z=593 [M+H] + (5 0) N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-2-磺醯基胺基）·苯 基]-4-甲基-3-(2-娘咬-4-基甲基比咬-4-基氧基）_苯甲醯胺
❿ HPLC(方法1):滞留時間=2.56 min 質譜（ESI+) : m/z=609 [M+H] + (51) N-(5 -第三丁基_3_環丙烧續醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-(2-派咬_4_基甲基比咬-4-基氧基）-苯甲醯胺
φ HPLC(方法〇 :滯留時間=2.51 min 質譜（ESI+) : m/z=607 [M+H] + (52) 3-(2-氮雜環庚烷_4_基甲基比啶_4_基氧基）_N-(5_第三 丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_曱基-苯甲醯胺
Rf值：0.05(矽膠，二氯曱烷/曱醇/甲醇氨=9040:0]) 142228.doc •221· 201014844 質譜（ESI+) : m/z=595 [M+H] + (53) 3_(2_氮料庚烧_4_基甲基，咬{基氧基）_n(5_第三 丁基-3-甲烧顿基胺基_2_甲氧基、笨基）_4_甲基苯甲酿胺
心值：（M(石夕膠’二氣曱院/甲醇/甲醇氨=9〇:1〇:〇」） 質譜（ESI+) : m/z=596 [Μ+Η] + (54) 3-(6 -氮雜環庚烧-4-基甲基-嚷咬基氧基）_Ν_(5_第三 丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基_苯基）_4_曱基苯曱醯胺
Rf值：〇.1(矽膠，二氣甲烷/甲醇/曱醇氨=9〇:ι〇:0.ι) 質譜（ESI+) : m/z=596 [M+H] + (55) N-(3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基）-4-甲基- 3-(2-旅咬-4-基甲基比咬-4_基氧基）-笨甲酿胺 f c
質譜（ESI+) : m/z=643 [M+H] + 142228.doc -222- 201014844 實例6 N-(5-第二丁基-3-甲烷磺醢基胺基_2-甲氧基苯基卜3甲基_ 5-(*Λ唆-4-基氧基）-苯甲隨胺
在氬下將200 mg 4-碘吡啶、20 μΐ 2,2,6,6-四甲基庚-3,5- 二酮及35 mg氯化銅（I)添加至於4 ml Ν，Ν_二曱基曱醯胺中 之200 mg Ν-(5-第二丁基·3-曱烷磺醯基胺基_2甲氧基-苯 基）-3-羥基-5-曱基-苯甲醯胺及325 mg碳酸鉋中。將反應混 合物加熱至160°C且在此溫度下攪拌i小時。冷卻至周圍溫 度後將深色反應混合物與·水混合且用乙酸乙醋萃取。用飽 和亂化鈉水溶液洗務合併之乙酸乙醋萃取物，經硫酸鎮乾 燥，且蒸發。使用二氣甲烷/曱醇（99:1—90:10)經由矽膠管 • 柱層析燒瓶殘餘物。 ❹ 產量：112 mg(理論值之47%)
Rf值：0.75(矽膠’二氯曱烧/甲醇=90:10) 質譜（ESI + ) : m/z=484 [M+H] + 實例7 6-[5-(5-第三丁基·3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基·苯基胺基羰 基）_2_甲基-苯氧基]-痛咬-4-甲酸-甲基殖胺 wm 142228.doc -223- 201014844
在氬下將65 mg 6-氣-嘯咬-4-甲酸-曱基醯胺添加至於2 ml N，N-二甲基曱醯胺中之14〇 n-(5-第三丁基-3-曱烷磺 醯基胺基-2_甲氧基-笨基）_3_羥基-4_曱基-苯甲醯胺及46 mg第三丁醇鉀中’且在周圍溫度下攪拌反應混合物2〇小 時。接著將其與水混合且用乙酸乙酯萃取。用飽和氣化鈉 水溶液洗務合併之乙酸乙酯萃取物，經硫酸鎂乾燥，且墓 *»>> 發。使用環己烷/乙酸乙酯（4〇:6〇—2〇:8〇)作為溶離劑以守 膠管柱層析燒瓶殘餘物。將層析產物與第三丁基甲基醚一 起攪拌，吸濾且乾燥。 產量：104 mg(理論值之56%)
Rf值.0.22(石夕膠’石油喊/乙酸乙酯η:]) 質譜（ESI+) : m/z=542 [M+H] + 類似於實例7獲得以下化合物： (l)N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2甲氧基-苯基）4·甲 基-3-[6-(嗎啉_4_羰基）-嘧啶-4-基氧基μ笨 胺
Rf值：0.55(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=598 [M+H] + 142228.doc -224- 201014844 (2) N-(5-第三丁基-3 -甲烧績醯基胺基-2-甲氧基_苯基）_4_曱 基-3-[6-(4 -甲基-α底嗪-1-羰基）-癌咬-4-基氧基]_苯甲醯胺
Rf值：0.45(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9〇:10) 質譜（ESI+) : m/z=611 [M+H] + ❹ （3) N-(5-第二丁基-3-甲烧罐醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_3_ 氟-4-甲基-5-[2·(4-曱基-哌嗪-1-基甲基）_嘧啶_4_基氧基]_苯 曱醯胺
(反應在二甲亞硬中於周圍溫度下進行） ® Rf值：0.4(石夕膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:〇」） 質譜（ESI+) : m/z=615 [Μ+Η] + (4) Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基_笨基）_4_ 氯-3-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基甲基）_嘧啶_4_基氧基]_苯甲醯胺 142228.doc
-225·
•I 201014844 (反應在一曱亞碾中於周圍溫度下進行）
Rf值：〇.4(碎膠’二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:〇」） 質譜（ESI+) : m/z=617/619 (Cl) [M+H] + (5) N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基_2甲氧基-苯基）_3_ 氣-4-曱基-5-[2-(4-曱基-哌嗪基甲基）_嘧啶_4基氧基]苯 甲醯胺
(反應在二曱亞硪中於周圍溫度下進行）
Rf值：0·3(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:〇1) 質譜（ESI+) : m/z=631/633 (Cl) [Μ+Η] + 實例8 Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-4_甲基_ 3-(6-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
將114 μΐ冰乙酸及171 μΐ嗎琳添加至於4 ml 1，2-二氣乙炫 中之200 mg N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_ 苯基）-3-(6-曱醯基-°¾唆-4 -基氡基）-4-曱基-苯甲醯胺中， 且在周圍溫度下攪拌反應混合物20分鐘。接著添加1〇7 mg 142228.doc • 226- 201014844 三乙醯氧基硼氫化鈉且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。 著將反應混合物與飽和碳酸氫鈉水溶液組合，授拌5分鐘 且接著用二氣甲烧萃取。蒸發合併之有機相且相繼使用環 己烷/乙酸乙酯（50:50—5:95)及乙酸乙酯/曱醇（95:5~~>8〇.2〇) 作為溶離劑經由矽膠管柱層析燒瓶殘餘物。 產量：20 mg(理論值之11%)
Rf值：0.8(矽膠，二氣甲烷/曱醇/濃氨水=9〇:1〇:1) 質譜（ESI+) : m/z=584 [M+H] + 類似於實例8獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_甲 基-3-(6-甲基胺基甲基-嘧啶_4_基氧基）_苯甲醯胺
Rf值：0.5(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=9〇:1〇:1) ❹ 質譜（ESI+) : m/z=528 [M+H] (2) N-(5-第三丁基·3-甲烷磺醯基胺基_2·甲氧基·苯基）_4_甲 基-3-[6-(4-甲基-哌嗪_ι_基甲基）_嘧啶_4_基氧基]_苯曱醯胺
Rf值：0.5(矽膠，二氣甲烷/曱醇/濃氨水=9〇:1〇:1) 142228.doc -227· 201014844 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + (3) N-(5-弟二丁基-3-曱烧續酿基胺基-2-甲乳基-苯基）-4-甲 基-3-(2-嗎啉-4-基曱基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
Rf值：0.4(矽膠，二氣甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=584 [M+H] + (4) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱 基-3-(2-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
Rf值：0.25(矽膠，二氯曱烷/甲醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=528 [M+H] + (5) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱 基- 3- [2-(3 -側氧基-痕唤-1-基甲基）-嘴唆-4-基乳基]-苯甲酿胺
«\xxraH°
Rf值：0.10(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95:5) 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + 142228.doc -228- 201014844 (6) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-笨基）-4-甲 基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
Rf值·· 0.25(矽膠，二氣甲烷/曱醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI·) : m/z=595 [Μ-ΗΓ @ (7) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-甲 基-3-[6·(3-側氧基-哌嗪-1-基甲基）_嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
Λα°χτΝα°
Rf值：0.5(矽膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水=90··10··1) 質譜（ESI+) : m/z=597 [Μ+Η] + φ (9) Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱 基-3-(2-嗎啉-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
Rf值：0.5(矽膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (10) Ν·(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4- %%% 142228.doc -229- 201014844 甲基-342-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-吼啶-4-基氧基]-苯甲醯胺
Rf值：0.3(矽膠，二氯甲烷/曱醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=596 [M+H] + (11) (*S)-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯 基）-4-曱基-3- {2-[(四氮0夫0南-3 -基胺基）-甲基]-。比咬-4 -基氧 基}-苯曱醯胺
Rf值：0.4(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (12) (i〇-N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基）-3-[2-(3 -經基-0比洛°定-1 -基甲基）-α比咬-4-基氣基]-4-甲 基-苯甲醯胺
Rf值：0.4(矽膠，二氣甲烷/曱醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + 142228.doc -230- 201014844 03)(幻-N-(5-第三丁基-3-甲燒磺醯基胺基_2•甲氧基-苯 基）-3-[2-(3-羥基-此咯啶-1-基甲基）_D比啶_4_基氧基X甲 基-苯甲醯胺
0
OH 心值：0.4(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9040:^ ❹ 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + (14) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_4_ 甲基-3-(2-甲基胺基甲基-吼唆基氧基）_苯曱醯胺 RHi : 0.2(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=9〇:1〇:1) ❹ 質譜（ESI+) : m/z=527 [M+H] + (15) (i?)-N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基·笨 基）-4 -曱基-3-{2-[(四氫。夫鳴_3_基胺基）-甲基]比〇定_4_基氧 基}-苯甲醯胺
x> 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + 142228.doc -231 - 201014844 曱氧基笨基)_4 基氧基]-笨甲 (16) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲基-3-[2-(4-曱基-高哌嗪-1-基曱基）-嘧啶 醯胺
Rf值·· 0.2(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=95··5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=611 [Μ+Η] + (17) Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-{2-[(1-曱基-哌啶-4-基胺基）_曱基]-嘧啶-4-基氧 基卜苯甲醯胺
心值：ο·2(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:0 υ 質譜（ESI+) : m/z=611 [Μ+Η] + (18) Ν-(5-第三丁基-3-曱院磺醯基胺基_2_曱氧基_苯基）_4-曱基-3-{2-[(1-甲基-痕啶-3-基胺基）_甲基]嘧啶_4_基氧 基}-苯甲醯胺
142228.doc -232- 201014844
Rf值：0.45(矽膠，二氯甲烷/曱醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=611 [M+H] + (19) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-(2-{[甲基-(1-曱基比咯啶-3-基）-胺基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
Rf值：0.3(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=611 [M+H] + (20) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(4-甲基-高哌嗪-1-基甲基）-吼啶-4-基氧基]-苯甲 醯胺
Rf值：〇.4(矽膠，二氯曱烷/甲醇/濃氨水=90:10:1) 質譜（ESI+) : m/z=610 [M+H] + (21) (*S)-N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯 基）-3-[2-(3-二甲胺基比咯啶-1-基甲基）-嘧啶-4-基氧基]-4-曱基-苯甲醯胺 142228.doc -233 - 201014844
質譜（ESI+) : m/z=611 [M+H] + (22) (i?)-N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_曱氧基_笨 基）-3-[2-(3-二曱胺基-°比洛咬-1-基曱基）-嘴咬_4_基氧基] 甲基-苯甲醯胺
質譜（ESI+) : m/z=611 [M+H] + (23) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基_苯基）_4_ 甲基-3-{2-[(l-甲基-吡咯啶-3-基胺基）-甲基]-嘧啶_4基氧 基}-苯甲醯胺
心值：0_25(梦膠，二氣甲烷/甲醇/漠氨水=9〇:1〇:〇1) 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + (24) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_曱氧基_笨基）_3_ (2-{[N-(2-二曱胺基-乙基）曱基、胺基]_曱基卜嘧啶—基 氧基）-4·甲基-苯甲醯胺 142228.doc • 234- 201014844
HPLC(方法1) ··滯留時間=2.63 min 質譜（ESI+) : m/z=599 [M+H] + (25) N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2•甲氧基-苯基）_3_ {2-[(2-二曱胺基-乙基胺基曱基]•嘧啶_4_基氧基}_4-甲基_ 苯甲醯胺
HPLC(方法1):滯留時間=2.32 min 質譜（ESI+) : m/z=585 [M+H] + (26) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_3_ (2-{[(2-二甲胺基-乙基）_曱基-胺基]_曱基比咬_4基氧 ®基）-4-甲基苯曱醢胺
HPLC(方法1):滯留時間=2.41 min 質譜（ESI+) : m/z=598 [M+H] + (27) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基·苯基）-3- rsi 142228.doc .235- 201014844 {2-[(2-二甲胺基-乙基胺基）-甲基]-"比啶-4-基氧基}-4-甲基-苯甲醯胺
HPLC(方法1):滯留時間=2.39 min 質譜（ESI+) : m/z=584 [M+H] +
(28) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基·苯基）_3 曱基-5-[2-(4-甲基-»底唤-1-基甲基）-嘯唆_4~基氧基]-苯曱酿胺
Rf值：0.55(矽膠’二氣曱烷/甲醇=90:10) 質譜（ESI+) : m/z=597 [M+H] + (29) N-(5-第三丁基-3_甲烷磺醯基胺基_2_曱氧基_笨基_ {6-[(2-二甲胺基-乙基胺基）_曱基]_嘧啶_4_基氧基卜4甲基_ 苯曱醯胺
HPLC(方法1):滞留時間=2.38 min 142228.doc -236- 201014844 質譜（ESI+) : m/z=585 [M+H] + (30) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基_苯基）_3_ (6- { [(2- 一甲胺基-乙基）-曱基-胺基]-曱基}-鳴咬_4_基氧 基）-4-曱基-苯甲醯胺
φ HPLC(方法1):滯留時間=2.73 min 質譜（ESI+) : m/z=599 [M+H] + (31) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯- 3-{6-[(2-二曱胺基-乙基胺基）-甲基]-喊咬-4-基氧基}-苯 甲醯胺
❹
Rf值：0.4(矽膠，二氣甲烷/甲醇/甲醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=605/607 (Cl) [M+H] + (32) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-(6-{[(2-二曱胺基-乙基）-甲基-胺基]-曱基}-嘧咬-4-基 氧基）-苯曱醯胺
142228.doc .237- 201014844
Rf值：0.4(矽膠，二氣甲烷/曱醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=619/621 (Cl) [M+H] + (33) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-氯- 3- (2-{[(2-二甲胺基-乙基）-甲基-胺基]-曱基}比咬-4-基 氧基）-苯曱醯胺
Rf值：0.35(矽膠，二氣曱烷/曱醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=618/620 (Cl) [M+H] + (34) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-氯- 3- {2-[(2 -二曱胺基-乙基胺基）-曱基]比咬-4 -基乳基}-苯 曱醯胺
Rf值：0.3(矽膠，二氯甲烷/曱醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=604/606 (Cl) [M+H] + (3 5) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯_3_[2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基）-嘧啶-4-基 氧基]-苯甲醯胺 142228.doc -238- 201014844
Rf值：0.2(矽膠，二氣甲烷/甲醇/甲醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=631/633 (Cl) [M+H] + (3 6) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-氯- 3- (2-{[(2 -二甲胺基-乙基）-曱基-胺基]-甲基}-«密。定-4-基 氧基）-苯曱醯胺
Rf值：0.25(矽膠，二氣甲烷/曱醇/曱醇氨=95··5··0.1) 質譜（ESI+) : m/z=619/621 (Cl) [Μ+Η] +
(37) Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-{2-[(2-二曱胺基-乙基胺基）-曱基]-嘧啶-4-基氧基}-苯 甲醯胺
λ
Rf值：0·2(矽膠，二氯甲烷/甲醇/甲醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=605/607 (Cl) [Μ+Η] + (3 8) Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-
142228.doc .239. 201014844 氣_3-[6-(4-曱基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基曱基）-嘧啶-4-基 氧基]-苯甲醯胺
Rf值：〇.3(矽膠，二氯曱烷/甲醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=631/633 (Cl) [M+H] + (39) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯_3-[2-(4-曱基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基曱基）-°比啶-4-基 氧基]-苯甲醯胺
Rf值：〇_1(矽膠，二氯甲烷/甲醇/曱醇氨=95··5:0·1) 質譜（ESI+) : m/z=630/632 (Cl) [Μ+Η] + 實例9 Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲 基_3-[6-(1-甲基-哌啶-4-基甲基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醢胺
將40 μΐ三聚曱醛（37%，於水中）及30 mg鈀/活性炭（10%) 142228.doc -240· 201014844 添加至於1〇!!11甲醇中之26〇111§比（5_第三丁基_3_甲烷磺醢 基胺基-2-甲氧基_苯基）_4_甲基_3_(6_哌啶基甲基-嘧 啶-4-基氧基）-苯甲醯胺中，且在周圍溫度及4巴之氫分壓 下氫化反應混合物。在氫吸收結束後，吸濾催化劑，且蒸 發濾液。使用二氯甲烷/甲醇（99:1495:5)作為溶離劑以氧 化鋁層析燒瓶殘餘物。 產量：172 mg(理論值之65%) HPLC(方法1):滯留時間=2 69 min 質譜（ESI+) : m/z=596 [M+H] + 類似於實例9獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4_甲 基-3-[2-(l-曱基-哌啶_4_基甲基）-嘧啶-4-基氧基]-笨甲醯胺
® HPLC(方法1):滞留時間=2.78 min 質譜（ESI+) : m/z=596 [M+H] + (2) N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-笨基）_4_甲 基-3-[2-(l-曱基-哌啶_4-基甲基）-»比啶-4-基氧基]-笨曱醯胺
HPLC(方法1):滯留時間=2.27 min
142228.doc -241· 201014844 質譜（ESI+) : m/z=595 [M+H] + (3) N-(5-第三丁基-3-羥基曱基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-»比啶-4-基氧基]-苯曱醯胺
質譜（ESI+) : m/z=533 [M+H] + (4) Ν·(5-第三丁基-3-羥基曱基-2-曱氧基-苯基）-4-甲基-3- @ [2-(4-曱基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基比啶-4-基氧基]-苯曱醯胺
質譜（ESI+) : m/z=547 [M+H] + 實例10 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣-3-甲基-哌啶-4-基胺基）-吼啶-4-基氧基]-苯甲醢胺
將48 μΐ 2.8.9-三異丁基-2.5.8.9-四氮雜-i_鱗雜雙環 [3,3,3]十一烷及31 mg Pd2(二亞节基丙酮）3添加至3〇〇 mg 142228.doc
CS I -242- 201014844 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣-3-(2-氣-0比咬-4-基氧基）-笨甲醯胺、11〇 mg 1-曱基-娘咬-4-基胺及250 mg KCVBu於5 ml曱苯中之混合物中，保持在氩 氛圍下。將混合物加熱至l〇5°C且在此溫度下攪拌隔夜。 接著使其冷卻至周圍溫度且添加乙酸乙酯。接著用少許水 洗滌混合物且接著用1 Μ鹽酸水溶液萃取兩次。用K2C03 水溶液鹼化合併之水性酸性萃取物，且接著用乙酸乙酯萃 取。用飽和鹽水溶液洗滌合併之有機萃取物，乾燥 (NajO4)且接著清除去溶劑。使用二氣甲烷/甲醇/甲醇氨 (97:2:1 —96:3:1)作為溶離劑以矽膠層析燒瓶殘餘物。 產量：18 111§(理論值之5〇/0)
Rf值：〇_3(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=95:5:01) 質譜（ESI+) : m/z=616/618 (Cl) [M+H] + 實例11 N-(5-第三丁基-3·ψ烷磺醢基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_氣_3_ 翁 [6_(哌啶·4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基】-苯甲醢胺
在周圍溫度下將1 mL 5-6 Μ異丙醇鹽酸添加至138 mg 4_ {6-[5-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_曱氧基_苯基_胺甲 醯基）-2-氣-苯氧基]-嘧啶_4_基胺基卜哌啶_丨_甲酸第三丁酯 於2 ml二氣甲烷中之溶液中。在周圍溫度下攪拌溶液隔夜
142228.doc .243 · 201014844 且接著蒸發。將殘餘物溶解於水中，且用K2C〇3水溶液鹼 化溶液。用二氣甲烷與甲醇之約2〇:1混合物萃取鹼性溶 液，且乾燥（MgS〇4)合併之萃取物且蒸發。將殘餘物與乙 醚一起攪拌，且接著乾燥。 產量：105 mg(理論值之89%)
Rf值：〇.1(石夕膠，二氣甲烷/甲醇/甲醇氨=95:5:〇」） 質譜（ESI+) : m/z=6〇3/605 (Cl) [M+H] + 類似於實例11獲得以下化合物： (1) N-[3·(丁烧-i_績醯基胺基）_5_第三丁基_2_甲氧基·苯 基]-4-甲基-3-(2-哝啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）_苯甲醯胺
HPLC(方法1):滯留時間=2.81 min 質譜（ESI+) : m/z=623 [M+H] + (2) N-(5-第三丁基_2_甲氧基-3-戊醯基胺基-苯基）·4_甲基_ 3-(2-0底咬-4-基甲基比咬-4-基氧基）-笨曱酿胺
HPLC(方法1):滞留時間=2.69 min 質譜（ESI+) : m/z=587 [M+H] + 142228.doc -244- 201014844 (3) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基-2-曱氧基-苯基）-4-甲 基-3-(2-哌啶-4-基甲基比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
HPLC(方法1):滯留時間=2.46 min 質譜（ESI+) : m/z=566 [M+H] + φ (4) Ν-[5-第三丁基-2-曱氧基-3-(3-曱基-丁醯基胺基）-苯 基]-4-曱基-3-(2-哌啶-4-基曱基比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺
HPLC(方法1):滞留時間=2.65 min 質譜（ESI+) : m/z=587 [M+H] + 馨 （5) N-(5-弟二丁基-3 -二甲胺基曱基-2-甲氧基-苯基）-4-甲 基-3 - ( 2 -派咬-4 -基甲基-。比。定-4 -基氧基）-苯甲酿胺
HPLC(方法3):滯留時間=4.40 min 質譜（ESI+) : m/z=545 [M+H] + (6) N-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-。比咯啶-1-基甲基-苯基）-4- .jgr
I U 142228.doc -245- 201014844 曱基_3-(2-哌啶-4-基曱基-吡啶-4-基氧基）-苯曱醯胺
HPLC(方法1):滞留時間=1.94 min 質譜（ESI+) : m/z=571 [M+H] + (7) N-(5-第三丁基-3-環丙胺基甲基-2-曱氧基-苯基）-4-甲 基_ 3 - ( 2 -派唆-4 -基甲基-°比咬-4 -基氧基）-苯曱酿胺
質譜（ESI+) : m/z=557 [M+H] + 實例12 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(1-甲基-氮雜環庚烷-4-基甲基）-吡啶-4-基氧基】-苯甲眷 醢胺
在周圍溫度下將141 mg三乙醯氧基硼氮化鈉添加至330 mg 3-(2-氮雜環庚烷-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-N-(5-第三 142228.doc -246- iS 1 201014844 丁基-3-甲烷磺醯基-胺基_2_甲氧基_苯基）_4_甲基-苯甲醯胺 及50 μΐ 37%甲醛水溶液於5 mlf醇中之溶液中。接著蒸發 溶液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用碳酸鈉水溶液及飽 和鹽水溶液洗滌有機相且接著乾燥（Na2S〇4)。移除溶劑， 且使用二氣f烷/f醇/甲醇氨溶液（94:5:1_9〇:9:1)作為溶 離劑以矽膠層析燒瓶殘餘物。 產量：226 mg(理論值之67%)
Rf值：0.25(梦膠，二氣甲烷/甲醇/甲醇氨=9〇:1〇:〇」） ❹質譜（ESI+) : m/z=609 [M+H] + 類似於實例12獲得以下化合物： (1) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_ 氣-3-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基甲基）·嘧啶基氧基]笨甲醯胺
粵 Rf值：〇.4(梦膠，二氣曱烧/甲醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=617/619 (Cl) [M+H] + (2) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基甲氧基·苯基）_4_ 氣-3-[6-(1-曱基-哌啶-4-基甲基）-嘧啶_4_基氧基]_苯甲酿胺
ΙΊ1 142228.doc - 247 - 201014844
Rf值：0.35(矽膠，二氣曱烷/曱醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=616/618 (Cl) [M+H] + (3) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-[2-(l-曱基-哌啶-4-基甲基）-嘧啶-4-基氡基]-苯曱醯胺
1值：0.3(矽膠，二氣曱烷/甲醇/甲醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=616/618 (Cl) [M+H] + (4) N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基甲基）-»比啶-4-基氧基]-苯曱醯胺
1值：0.4(矽膠，二氯甲烷/甲醇/甲醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=616/618 (Cl) [M+H] + (5) N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基，苯基）-4-氯-3-[2-(1·曱基-哌啶-4-基甲基）-°比啶-4-基氧基]-笨曱醯胺
Rf值：0.15(矽膠，二氣曱烷/曱醇/甲醇氨=95:5:0·1) 142228.doc -248- 201014844 質譜（ESI+) ·· m/z=6l5/617 (Cl) [M+H] + (6) N-(5-第二丁基-3_甲烧績酿基胺基_2·甲氧基·苯基）_4_甲 基-3-[2-(l-甲基-氮雜環庚烷基甲基）_嘧啶_4基氧基]笨 甲醯胺
φ 心值：〇·2(矽膠，二氣甲烷/甲醇/甲醇氨=90:10:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=61〇 [μ+Η] + (7) Ν-(5-第二丁基-3-甲烧續酿基胺基_2_甲氧基-苯基）_4_甲 基_3_[6-(1_甲基-氮雜環庚烷_4_基甲基）_嘧啶_4_基氧基]-苯 甲醯胺
— 心值：〇.4(矽膠，二氣甲烷/甲醇/曱醇氨=90:10:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=610 [Μ+Η] + 實例13 Ν-(5-第三丁基_3_羥基甲基_2_甲氧基-苯基）_4_甲基_3_【2_ (4-甲基-哌嗪_;ι_基甲基嘧啶_4_基氧基】_苯甲醢胺
iim 142228.doc -249- 201014844 在氬氛圍下將144 mg六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并_坐^ 基）-Ν，Ν，Ν'，Ν·-四甲糖醛鏽鹽、no μ1^ μ異丙基乙胺及14 mg 1-經基-7-氮雜苯并三β坐添加至於2 Ν，Ν·二甲美甲醯 胺中之120 mg 4-甲基-3-[2·(4·甲基-哌嗪4•基甲嘧 啶-4-基氧基]-苯曱酸中。在周圍溫度下攬拌混合物15分 鐘，接著添加66 mg (3-胺基-5-第三丁基·2、甲氧基苯基）_ 甲醇。在周圍溫度下攪拌反應混合物3小時且接著用水及 NaHC〇3水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取所得混合物且用飽 和氣化鈉水溶液洗滌合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥且蒸 發。使用二氣曱烷/甲醇/曱醇氨溶液（97:3:〇496:3:1)作為 溶離劑以矽膠層析燒瓶殘餘物。 產量：20 mg(理論值之18%)
Rf值：0·3(矽膠，二氣甲烷/甲醇/甲醇氨=95:5:〇 質譜（ESI+) : m/z=534 [Μ+Η] + 類似於實例13獲得以下化合物： (1) Ν-(5-第三丁基_3_甲烷亞磺醯基-2-甲氧基-苯基）_4·甲 基-3-[2-(4-曱基-派。秦-1-基甲基）-嘴咬-4-基氧基]-笨甲醯胺
Rf值：0.5(矽膠，二氣甲烷/甲醇/曱醇氨=95:5:0.1) 質譜（ESI+) : m/z=566 [M+H] + 實例14 142228.doc -250- 201014844 N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醢基胺基·2_甲氧基苯基）4甲基_ 3-(2-[4_(2’2,2_三氟-乙基）_旅嗪基甲基】咐啶_4·基氧 基卜苯甲醯胺
• 在周圍溫度下將40 μ1三氟甲院續酸2,2,2-三氟乙酯添加 至149 mg Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯 基Μ-甲基-Μ2·旅喚-1 -基甲基_吼咬_4_基氧基）_苯甲醯胺 及100 μΐ乙基二異丙胺於2 ml四氫呋喃中之溶液中。在周 圍OHL度下授拌溶液隔夜，接著添加1〇〇三氟甲烧續酸 2，2,2-二氟乙醋。在周圍溫度下再授拌24小時後，用乙酸 乙酿稀釋溶液且用水及飽和鹽水溶液洗滌。有機相經硫酸 鎮乾燥且蒸發。使用二氯曱烧/甲醇（99:1->80:20)作為溶離 ® 劑以矽膠層析燒瓶殘餘物。 產量：89 mg(理論值之52%)
Rf值：0.49(矽膠，二氯曱烷/曱醇=90:10) 質譜（ESI+) : m/z=664 [M+H] + 實例15 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[2-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基甲基）-吼啶·4-基氧基】-4-甲基-苯甲 醯胺 142228.doc • 251- 201014844
在周圍溫度下將18 μΐ溴乙腈添加至149 mg N-(5-第三丁 基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌嗓_ι_ 基曱基比咬-4-基氧基）-苯甲酿胺、71 mg碳酸卸及2 ml乙 赌之混合物中。在周圍溫度下授摔混合物隔夜且接著用乙 酸乙酯稀釋。用水及飽和鹽水溶液洗滌所得混合物，乾燥® (硫酸鎂）且蒸發。藉由HPLC(逆相，XBridge C18)使用水/ 曱醇（90:10—0:100)作為溶離劑層析燒瓶殘餘物。 產量：48 mg(理論值之30%)
Rf值·· 0.82(石夕膠，二氣曱烧/曱醇=8〇:2〇) 質譜（ESI+) : m/z=621 [M+H] + 實例16 N-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基甲基-3-(2-哌 唤-1-基甲基比咬-4-基氧基）-苯甲酸胺 ^
將0.78 ml L1AIH4於四氫呋喃中之1 μ溶液添加至冷卻至 〇°C之210 mg 5-第三丁基-2-甲氧基·3_[4_曱基-3-(2-哌嗪-ΐ_ 基甲基比啶-4-基氧基）-苯甲醯基胺基]苯甲酸甲酯於4 ml 142228.doc 252· 201014844 四氫呋喃中之溶液中。在〇°C下攪拌溶液2小時且接著與 0.80 ml 2 N NaOH水溶液組合。用乙酸乙酯稀釋混合物且 經由梦藻土過渡。遽液經MgS〇4乾燥且蒸乾。 產量：195 mg(理論值之98%) 質譜（ESI+) : m/z=519 [M+H] + 類似於實例16獲得以下化合物： (1) Ν-(5·第三丁基-3-羥基甲基·2·甲氧基_苯基） 二氮雜環庚烷-1-基曱基-吡啶-4-基氧基）_4_曱基-苯甲醯胺
質譜（ESI+) : m/z=533 [M+H] + 以下為調配物實例，其中術語「活性物質」表示一戋多 種本發明化合物’包括其鹽。在具有一或多種其他活性物 質之上文所述組合中之—者的狀況下，術語「活性物質」 ® 亦包括該等其他活性物質。
實例A 含有75 mg活性物質之包衣錠劑 組成： 1個鍵;劑核心含有： 75.0 mg 93.0 mg 35.5 mg 活性物質 麟酸鹤 玉米殿粉 142228.doc -253 - 201014844 聚乙稀°比略咬酮 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 製備： 將活性物質與構酸弼、玉 丙基曱基纖維素及一半規定 中產生直徑為13 mm之半成 使此等半成品摩擦穿過網目 餘硬脂酸鎂混合。在製錠機 之錠劑。 10.0 mg 15.0 mg 1.5 mg 230.0 mg 搬粉、聚乙稀D比17各咬綱、經 量之硬脂酸鎂混合。在製鍵機 品（Blank)且接著使用合適機器 尺寸為I·5 mm之篩網，且與剩 中壓縮此顆粒以形成所需形狀 核心重量： 230 mg 模具： 9 mm，凸狀 用基本上由羥丙基曱基纖維素組成之薄膜塗布由此產生 之錠劑核心。用蜂蠟拋光經完成之薄膜衣錠劑。 包衣錠劑重量：245 mg。 實例B 含有100 mg活性物質之疑劑 組成 1個錠劑含有： 活性物質 100.0 mg 乳糖 80.0 mg 玉米澱粉 34.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮 4.0 mg 142228.doc •254 201014844
硬脂酸鎂 2.0 me 製備方法： 220.0 mg 將活性物質、乳糖及澱粉混合在一起且用聚乙烯吡咯啶 嗣水溶液均勻濕潤。在篩選（2.0 mm網目尺寸）濕組合物且 在齒條型乾燥器中於5〇。(：下乾燥後，將其再次篩選（1.5 mm網目尺寸）且添加潤滑劑。壓縮完成之混合物以形成錠 劑。 錠劑重量： 220 mg 直徑： 10 mm，雙平面， 兩侧均刻面及在一側刻 凹痕。 實例C 含有150 mg活性物質之錠劑 組成 1個錠劑含有： 活性物質 150.0 mg 粉末狀乳糖 89.0 mg 玉米澱粉 40.0 mg 膠狀二氧化矽 10.0 mg 聚乙烯β比略°定酮 10.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 mg 300.0 mg 製備： 將與乳糖、玉米澱粉及二氧化矽混合之活性物質用20〇/〇 142228.doc -255- 201014844 聚乙烯吡咯啶酮水溶液濕潤且使其穿過網目尺寸為15 mm 之筛網。使在4穴下乾燥之顆粒再次穿過同一篩網且與規 定量之硬脂酸錢混合。自混合物壓成錠劑。 疑劑重量： 300 mg 模具. 1 〇 ，扁平 實例D 含有150 mg活性物質之硬明膠膠囊 组成
1 50.0 .mg 約 1 80.0 mg 約 87.0 mg 3.0 mg 約 420.0 mg 1個膠囊含有： 活性物質 玉米澱粉（經乾燥） 乳糖（粉末狀） 硬脂酸鎂 製備： 將活性物質與賦形劑混合，使其穿過網目尺寸為θα mm之篩網，且使用合適之裝置均勻混合。將完成之混合❹ 物填充至尺寸1之硬明膠膠囊中。 ° 膠囊填充： 約320 mg 膠囊外殼： 尺寸1硬明膠膠囊
實例E 含有150 mg活性物質之栓劑 組成 1個栓劑含有： 142228.doc '256- 201014844 活性物質 150.0 mg 聚乙二醇 1500 550.0 mg 聚乙二醇 6000 460.0 mg 聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酿 840.0 mg 2,000.0 mg 製備： 在栓劑塊炼融之後’使活性物質均勻分布於其中，且將 熔融物傾倒至冷卻模中。
® 實例F 含有50 mg活性物質之懸浮液 组成 100 ml懸浮液含有： 1.00 g 0.10 g 0.05 g 0.01 g 10.00 g 5.00 g 20.00 g 0.30 g 100 ml 活性物質 羧甲基纖維素鈉鹽
對羥基苯甲酸甲酯 對羥基苯甲酸丙酯 葡萄糖 甘油 70%山梨糖醇溶液 調味劑 蒸镏水 補足至 製備： 將蒸餾水加熱至70°C。在攪拌下’將對羥基苯甲酸甲醋 及對羥基苯曱酸丙酯以及甘油及羧甲基纖維素鈉鹽溶解於 142228.doc -257- 201014844 蒸德水中。使溶液冷卻至周圍溫度，且添加活性物質且在 攪拌下使其均句分散於其中。在添加糖、山梨糖醇溶液及 調味劑且料後，在授拌下將懸浮液排氣以除去空氣。 5 ml懸浮液含有5〇 mg活性物質。
實例G 含有10 mg活性物質之安瓶 组成 10.0 mg 足量 2.0 ml 活性物質 0.01 N鹽酸 重蒸顧水 補足至 製備： 將活性物質溶解於需要量之〇〇1 N鹽酸中，用食鹽使其 等張’無菌過濾且轉移至2 ml安瓿中。 實例Η 含有50 mg活性物質之安親 組成 50.0 mg 足量 10.0 ml 活性物質 0.01 N鹽酸 重蒸館水 補足至 製備： 將活性物質溶解於需要量之〇〇1 N鹽酸中，用食鹽使其 等張，無菌過濾且轉移至1〇1111安瓿中。
實例I 含有5 mg活性物質之用於散劑吸入的膠囊 142228.doc -258- 201014844 1個膠囊含有： 5.0 mg 15.0 mg 製備： 20.0mg 活性物質 吸入用乳糖 將活性物質與吸 物填充至膠囊中（空 膠囊重量： 入用乳糖混合。在膠囊製造機中將混合 膠囊重量約50 mg)。
膠囊尺寸： 70.0 mg 3
實例J 含有2.5 mg活性物質 片心用於手持式噴霧吸入之溶液1喷霧含有：
活性物質 氣化苯甲烴銨 1N氫氯酸 乙醇/水（50/50) 製備： 2.500 mg 0.001 mg 足量 補足至15.000 mg 將活性物質及氯化苯甲烴銨溶解於乙醇/水（5 0/50)中。 用1N鹽酸調整溶液之pH值。將所得溶液過濾且轉移至合 適之容器中以用於手持式喷霧器（筒）。 容器内含物：4.5 g 1 142228.doc • 259-

Claims (1)

  1. 201014844 七、申請專利範圍： 1. 一種通式I之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺
    其中 R為L丨-Rg ’ 其中 L!係選自一鍵、〇、CO、NH、CONH、NHCO、 SO、S02、S02NH、NHS02及 C丨-C4伸烷基， 其中R8係選自氫、鹵素、CN6烷基、C2_6炔基、C2-6烯 基、（：3_8環烷基、C3-8雜環烷基、c6_1〇芳基、c5-10雜芳 基、氰基、羧基、Ci-4烷氧羰基、硝基、胺基、二（Ci4 烷基）-胺基、羥基、Cw烷基硫基， 同時Rs可部分或完全氟化及/或可經一或多個取代基L 取代，且 其中在雜環烷基中，亞甲基可經CO、so或so2取 代，且 其中若R3表示氫，則R1不為氫，且 R 為 L2-R9， 其中 L2係選自一鍵、0、CO、NH、CONH、NHCO、 SO、S02、S02NH、NHSOj Cl_C4伸烷基， 其中r9係選自氫、鹵素、c,-6烷基、c2_6炔基、c2-6烯 基、匚3_8環烷基、（：4_8環烯基、C38雜環烷基、 142228.doc 201014844 基、Cyo雜芳基、氰基、叛基、C!·4烧氧幾基、；6肖基、 胺基、二（Cw烷基）-胺基、羥基、Cw烷基硫基， 其中R9可部分或完全氟化及/或可經一或多個取代基L 取代，且 其中在所提及之該等烷基中，一或兩個CH2基團可視 情況交換成〇及/或NRn， 其中在所提及之該等環烷基中，一或兩個CH2基團可 彼此獨立地經NRn、Ο、S、CO、so或so2置換且一或兩 個CH基團可經N置換，且 R3 為 L3_R 1 〇 ’ 其中 L3係選自一鍵、〇、CO、NH、CONH、NHC0、 SO、so2、so2nh、nhso2&c1-c4伸烷基， 其中R1〇係選自氫、鹵素、CN6烷基、C2_6炔基、C2-6烯 基、〇：3-8環烷基、（：4.8環烯基、C3-8雜環烷基、（：5_10芳 基、C5_i〇雜方基、亂基、叛基、C卜4烧氧幾·基、頌基、 胺基、二（Cw烷基）-胺基、羥基、（：w烷基硫基， 其中Rio可部分或完全氟化及/或可經一或多個取代基L 取代，且 其中若R1表示氫，則R3不為氫， R4為 L4_Ri 1， 其中 L4係選自一鍵、0、CO、NH、CONH、NHCO， 其中1^係選自氫、鹵素、胺基、Cw烷基、c3_8環烷 基、C3·8雜環烷基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧 基、C!-4烷氧羰基、二（C!.4烷基）_胺基、Cw烷基硫基， 142228.doc 201014844 R5為Ck烷基， R 為 L5-R12， 其中L5係選自一鍵、NH、Cu伸烷基-NH、NHCO、 CONH， 其中R12為Cw烷基、NIHCw烷基）2、c3_8環烷基、c3_8 雜環烧基、OH、Cw烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、Cw 烧基續酿基、C3-8環烷基磺醯基胺基， R7為c丨·6烷基、三氟曱基、五氟乙基， χ、Υ彼此獨立地表示Ν或C-R13，其中X與Υ不可均為 N且R丨3係選自氫、氟、氯、Cl_4烷基、三氟曱基、〇H、 Cm烧氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及氰基， RN係選自Η、C!_4烷基、1，1，1-三氟乙基、氰甲基、乙 酿基、曱基磺醯基、c6-10芳基曱基， L係選自鹵素、氰基、Cl_6烷基、Cw烷氧基、胺基、 C!·3垸基胺基、二（Ci 3烷基）_胺基、Cl_4烷基羰基胺基、 二氟甲基、CK4烷基磺醯基胺基、三氟甲基、羥基、C!.3 烧氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、乙醯基胺基、C6_1〇 芳基及c5.1g雜芳基。 2.如請求項1之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺， 其中 Rl係選自氫、鹵素、Cw烷基、c2-6炔基、c2-6烯基、 C3·7琢·院基、C3-7環烧基-Cl-3烧基、C6-1Q芳基、C5-I0雜芳 基、C6-1Q方基_Ci-3烧基、C5-IO雜芳基_Ci-3烧基、Ci-4燒 基幾基、氰基、胺基羰基、Cw烷基-胺基羰基、二（C10 142228.doc 201014844 烷基）-胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎 啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基、‘(Cw烷基）-哌嗪-1-基羰 基、羧基、Cw烷氧羰基、硝基、胺基、Cm烷基胺基、 二（C1 - 3烧基）_胺基、°比洛咬-1_基、旅唆-1-基、嗎琳-4 -基、哌嗪-1-基、烷基）哌嗪-1-基、Cw烷基羰基胺 基、C!_4烧基續醯基胺基、經基、氧基、C3.7環烧 氧基、C6-1G芳氧基、Ci-4烧基硫基、Cw院基亞確醯基及 (^1_4炫> 基項酿基’ 其中烷基、烯基、炔基、環烧基及雜環烷基可部分或 完全氟化及/或經選自氰基、羥基、Cw烷氧基、乙醯基 胺基、曱基橫醯基胺基及Cw院基之相同或不同取代基 單取代或二取代，且 其中在環烧基中，一或兩個亞甲基可彼此獨立地經 〇、S、CO、so或 so2取代，且 其中在N-雜環烷基中’亞甲基可經C0或s〇2取代， 其中若R3表示氫，則R1不為氫，且 R2係選自氫、Cw烷基、C2.6烯基、c2_6炔基、C3.7環 炫基-Cw烷基、Cw烷基羰基-CN3烷基、c6.1()芳基-Cw 院基、Cwo雜芳基-Cw烷基、C3-7環烷基、Cw烷基羰 基、C3—7環烧基-羰基、氰基、胺基幾基、羧基、胺基、 C]·4烷基羰基胺基、Cw烷基磺醯基胺基、Ci 4烷氧基、 C6-l〇芳基、C5_1()雜芳基、羥基， 其中所有該等以上提及之烷基、烯基、炔基及環烷基 可部分或完全氟化及/或經選自Cl_3烷基、氰基、羥基、 142228.doc -4- 201014844 Cl」烷氧基、胺基、Cw烷基胺基、二（Cl3烷基）胺基、 乙醯基胺基、曱基磺醯基胺基、c6_10芳基及c5_10雜芳基 之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代， 其中在所提及之該等烷基中，一或兩個CH2基團可視 情況交換成〇及/或NRn， 其中在所提及之該等環烷基中，一或兩個CH2基團可 彼此獨立地經NRn、0、s、CO ' so或S〇2置換且一或兩 個CH基團可經N置換，且 R3係選自氫、鹵素、Ci-4烷基、c2-6炔基、C2-6烯基、 C3·7環院基-Ci·3院基、c3_6環院基、三氟曱基、二氟甲 基、羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、氰 基、胺基羰基、Cw烷基·胺基羰基、二（Cl3烷基胺基 羰基、羧基、Cw烷氧羰基、胺基、Cl_4烷基胺基、二 (Cw烷基）-胺基、CN4烷基羰基胺基、Cl.4烷基磺醯基胺 基，其中若R1表示氫，則R3不為氫， R4係選自氫、Cw烷基、c3_6環烷基、三氟甲基、二氟 甲基、氰基、羧基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、二 (C!_3烧基）胺基羰基、C^4燒氧幾基、胺基、Ci-3烧基胺 基、二（Cw燒基）胺基、羥基、Cm燒氧基、Ci-4烧基硫 基， 以為心^烷基， 1^係選自胺基-(!11.3炫1基、（^1_3烧基胺基_^11-3烧基、一 (Cl」烧基）胺基-Ci·3烧基、c3.6環烧基胺基-Cw烧基、氮 雜環丁烷-1-基-Cu烷基、吡咯啶-1-基-Cw烷基、哌 142228.doc «1 201014844 咬-1-基-C!·3烷基、羥基-Cu烷基、Cu烷基硫基-Cw烷 基、C!.3烷基亞磺醯基_Cl3烷基、Cw烷基磺醯基_Cl 3烧 基、C〗·6烷基羰基胺基、c3_6環烷基羰基胺基、cN6烷基 ’醯基胺基、C：3·6環烧基橫醯基胺基、〇ι·4统基亞續酿 基、烷基磺醯基， r7係選自c4烷基、三氟曱基、五氟乙基， X、Y彼此獨立地表示N或CR】3，其中X與Y不可均表示 N且尺丨3係選自氫、氟、氯、C〗·4烷基、三氟曱基、羥 基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、氰基， 0 R係選自H、Cu院基、1，1，卜三氟乙基、氰基曱基、 乙酿基、甲基磺醯基、c6_10芳基曱基， L係選自氟、氯、漠、C!·3烧基、二氟i甲基、三氟甲 基、羥基、Cw烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙 酿基胺基、曱基磺醯基胺基及氰基， 其中在該等以上基團之定義中所提及之該等c5i〇芳基 意謂可彼此獨立地經相同或不同基團L單取代或二取代 之苯基或蔡基；且 ❹ 在該等以上提及之基團之定義中所提及之該等雜芳基 意謂°比咯基、呋喃基、噻吩基、°比啶基、吲哚基、苯并 夫喃基、苯并嘆吩基、喹琳基或異喹琳基， 或意謂"比咯基、呋喃基、噻吩基或D比啶基，其中一或 兩個伸次曱基經氮原子置換， 或意°胃吲B木基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或 異喹啉基，其中一至三個伸次甲基經氮原子置換， 142228.doc -6- 201014844 其中該等以上提及之雜芳基可彼此獨立地經相同或不 同基團L單取代或二取代； 其中除非另有說明，否則該等以上提及之烷基可為直 鏈或分支鏈烷基， 其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽，尤其生理 學上可接受之鹽。 3. 如請求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵 在於 R係選自氫、氟、氯、溴、d-4烷基、三氟甲基、C3_6 環烧基、氰基、胺基羰基、Cl.4烷基·胺基羰基、二（Ci3 烷基）_胺基羰基、羧基、Ci 4烷氧羰基、胺基、Ci4烷基 細'基、一（Cl·3烧基）-胺基、π比洛咬-1-基、派咬_1_基、嗎 啦-4-基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羥基、C14烷 乳基、二氣曱氧基、二It甲氧基及Ci ·4烧基績醯基， 其中該等以上提及之烷基、環烷基及Ν-雜環烷基可經 選自氰基、羥基、C〗-3烷氡基、乙醯基胺基、甲基磺醯 基胺基及Cw烷基之相同或不同取代基單取代或二取 代，且 其中在所提及之該等環烷基中，一或兩個亞甲基可彼 此獨立地經〇、CO或S〇2取代且在以上提及之該等沁雜 環烧基中，亞甲基可經C〇或s〇2取代，且 其中若R3表示氫’則Ri不為氫。 4. 如請求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵 在於 142228.doc 201014844 R1係選自氫、氟、氣、漠、Cl 4烧基、三氣甲基、C36 環烷基、氰基、胺基羰基、Cl_4烷基-胺基羰基、二（Ci 3 烷基）·胺基羰基、羧基、Cw烷氧羰基、胺基、Ci 4烷基 胺基、二（Cw烷基）-胺基、吡咯啶_丨_基、哌啶_丨·基、嗎 啉-4-基、乙醯基胺基、曱基磺醯基胺基、羥基、4烷 氧基、二氟曱氧基、二氟甲氧基及(^_4烷基磺醯基，其 中若R3表示氫，則R1不為氫。 5. 如請求項1或2之經雜芳氧基取代之苯曱醯胺，其特徵在 於R係選自氫、氟、氣、溴、曱基、乙基及三氟甲基， 其中若R3表示氫，則R1不為氫。 6. 如請求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵 在於 R2係選自氫、Cw烷基、c3_6環烷基-Cw烷基、cK3燒 基-胺基-C 1 .3院基、C3_6環烧基胺基_C ] _3烧基、η比哈咬 基-C!·3烷基、哌啶-C,·3烷基、氮雜環庚烷基-Cw烷基、 n底嗓基-C!_3烧基、嗎琳基-Cl·3烧基、高旅唤基-CK3燒 基、吡咯啶-3-基胺基-Cw烷基、哌啶-3-基胺基-CK3現 基、哌啶-4-基胺基-Cw烷基、C3.6環烷基、三氟甲基， 氰基、胺基羰基、Cm烷基-胺基羰基、二（C】_3烷基 胺基羰基、哌嗪-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、羧基、c,, 1-4 烷氧羰基， 胺基、Ci·4烧基胺基、C3·6環烧基胺基、C3·6環燒 基-Cu烧基胺基、。比略咬-1-基、基、β辰嗓-i_ 基、嗎啉-4-基、Cw烷基-胺基-c2_3烷基胺基、吡咯啶 142228.doc 201014844 基胺基、哌啶-3-基胺基、哌啶_4_基胺基、吡咯啶基-C!.3 院基-胺基、《底唆-Cw烧基-胺基、b辰嗓基烧基-胺 基、嗎琳基-Ci-3烧基-胺基、局旅°秦基-Ci_3烧基-胺基、 乙酿基胺基、甲基確酿基胺基， 羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、〇3_6環 烷氧基、C3·6環烷基-Cw烷氧基、Cw烷基胺基-c2_3烷氧 基、二（Cl-3烧基）-胺基-C2·3烧氧基、°比洛唆基-C2-3烧氧 基、哌啶-(：2·3烷氧基、哌嗪基-C2-3烷氧基、嗎啉基_c2_3 烷氧基、高哌嗪基-C2.3烷氧基， 其中該等以上提及之烷基、環烷基及N-雜環烷基可經 選自CN3烧基、氰基、胺基、Ci-3烧基胺基、二（cN3烧 基）胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羥基&C13烧 氧基之相同或不同取代基單取代或二取代，且 其中在該等以上提及之J衣烧基中，一或兩個亞曱基可 彼此獨立地經0及/或CO取代且在該等以上提及之N_雜環 烷基中’亞曱基可經CO或S〇2取代，且其中該等以上提 及之基團中含有之所有該等NH基團視情況經、N_ Et、Ν-ζ·ΡΓ、N-乙醯基及N-S02Me置換。 7.如請求項1或2之經雜芳氧基取代之苯曱醯胺，其特徵 在於 R2係選自氫、Cm烷基、Cw烷基胺基-Cl_3烷基、四氣 呋喃-3-基胺基-Cw烷基、吡咯啶基-Cl_3烷基、娘咬 基-Ci_3烧基、氮雜壞庚烧基-C!·3烧基、派嗓基 基、4·(1，1，1-三氟乙基）-娘嗪-1-基-C!·3燒基、4·氰基甲 142228.doc -9· 201014844 基-娘β秦-1-基-Ci-3炫基、高娘°秦基-Ci-3烧基、嗎琳基_Cl-3 烷基、N-(吡咯啶-3-基）-N-CCw烷基）-胺基-Cw烷基、0比 咯啶-3-基胺基-Cw烷基、N-[二（Cw烷基）胺基-C2·3院 基]-N-(Ci-3烧基）_胺基-Ci.3烧基、Ν-[·—>(Ci-3烧基）胺 基-C2.3烷基]-胺基-Cw烷基、N-(哌啶基）-Ν-β^烷基）-胺基-Cw烷基、哌啶基胺基-Cw烷基、Cw烷基-胺基羰 基、哌嗪-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、胺基、C,-3烷基胺 基、C5-6環烷基胺基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、吡咯啶-3-基胺基、烷基）-N-(吡 咯啶-3-基）-胺基、哌啶-4-基胺基、N-CCu烷基）-N-(哌 啶-4-基）-胺基、二（Cw烷基）-胺基-C2.3烷基胺基、N-[二 (C丨·3烷基）-胺基_C2_3烷基]-ISKCu烷基）-胺基、吡咯啶-1· 基-C 2 · 3烧基-胺基、經基-C 2.3烧基-胺基、經基’ 其中在該等以上提及之N-及Ο-雜環烷基中，CH2基團 視情況經c=o置換且此等環狀基團各自視情況經選自Cl 3 烷基、胺基、Cw烷基-胺基、二（C!·3烷基）-胺基及羥基 之基團取代。 8.如請求項1或2之經雜芳氧基取代之苯曱醯胺，其特徵 在於 R2係選自氫、曱基、甲基胺基曱基、3_羥基吡咯咬I 基曱基、3-二曱胺基吡咯啶_丨_基甲基、n-(1-甲基吡咯 咬-3·基）-N·甲基-胺基曱基、哌啶_4_基甲基、N_甲基_派 啶-4-基甲基、氮雜環庚烷_4基曱基、丨_曱基氮雜環庚 烷-4-基甲基、N-(2-二曱胺基乙基）_N-曱基-胺基甲基、 142228.doc 201014844 N-(2-二甲基-胺基乙基）-胺基甲基、N-G-甲基0比咯咬_3_ 基）-胺基甲基、1-甲基0底°定-4_基胺基曱基、1_甲基0辰 啶-3-基-胺基曱基、哌嗪-1-基曱基、4-甲基-α底嗓-1-基曱 基、4-(1，1，1-三氟乙基）-哌嗪_1_基曱基、4-氰基甲基-哌 嗪_1_基甲基、哌嗪_2·酮-4-基曱基、嗎啉-4-基甲基、四 氫呋喃-3-基胺基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4_甲基高旅 嗪-1-基曱基、曱基胺基羰基、哌嗪-1-基羰基、4·甲基略 嗪-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、甲基胺基、4-二甲胺基環 己基-胺基、3-二甲基-胺基-吡咯啶-1-基、吡咯啶_3-基胺 基、Ν-甲基-Ν-吡咯啶-3-基-胺基、Ν-甲基-Ν-Ο甲基0比 咯啶-3-基）-胺基、哌啶-4-基胺基、1-甲基-哌啶_4-基胺 基、Ν-甲基-Ν-哌啶-4-基-胺基、4-二甲胺基-哌啶-1-基、0辰嘻-1-基、0底嗓-2 -酮-4-基、嗎琳-4-基、2-(二甲胺 基）乙基-胺基、2_(吡咯啶-1·基）乙基胺基、2-羥基-乙基 胺基、Ν-(2-二曱胺基乙基）-Ν-甲基-胺基、羥基。 9·如請求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵 在於 R3係選自氫、cN3烷基、c3_6環烷基、氟、氯、溴、三 氟甲基、二氟甲基、羥基、Cl_3烷氧基、三氟曱氧基、 一氟曱氧基及氰基，其中若表示氫，則R3不為氣 1〇·如請求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺， 在於 具特徵 R係選自氫、c〗_3烷基、氟、氯、三氟曱基、I浐一 基及氰基，其中若r1表示氫，則R3不為氫。 -氧 142228.doc • 11 · 201014844 11·如二求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲酿胺，其特徵在 ;係選自氫、甲基、氟及氣，其中若R1表示氫，則R3 不為氣。 12·如請求項丨或2之經雜芳氧基取代之苯曱醢胺，其特徵在 於R係選自氫、C丨-3烷基、三氟甲基、羧基、胺基羰 基、甲基胺基羰基、二甲胺基-羰基、胺基、cN3烷基胺 基、二（Cm烷基）-胺基、羥基及（^·3烷氧基。 13. 如咕求項丨或2之經雜芳氧基取代之笨曱醯胺，其特徵在 於R係選自氫、甲基、二甲胺基、羥基及曱氧基。 14. 如凊求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵在 於R4為氫。 15. 如明求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵在 於R係選自甲基、乙基、正丙基及異丙基。 16. 如請求項丨或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵在 於R5係選自甲基、乙基及異丙基。 17. 如請求項丨或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺其特徵在 於R5為曱基。 18. 如請求項！或2之經雜芳氧基取代之苯曱醯胺，其特徵在 於R6係選自二曱胺基_Ci_3烷基、環丙胺基_c〗3烷基、吡 略咬基-Cl_3烧基、經基-Ci.3烧基、曱基硫基-Ci.3燒基、 曱基亞磺醯基-Cw烷基、曱基磺醯基-Cw烷基、Cl_4烧 基羰基胺基、Cw環烷基-羰基胺基、（^.4烷基磺醯基胺 基、Cw環烧基項酿基胺基、Ci_3烧基亞項酿基及Cy烧 基磺醯基。 142228.doc 12- 201014844 19. 如請求項1或2之經雜芳氧基取代之苯曱醯胺，其特徵在 於R6係選自二甲胺基曱基、環丙胺基甲基、„比咯啶_i_基 胺基、羥基甲基、曱基硫基甲基、甲基亞磺醯基甲基、 甲基續酿基甲基、正丁基羰基-胺基、異丙基羰基·胺 基、異丁基羰基胺基、環丙基羰基胺基、甲基磺醯基胺 基、異丙基續醯基胺基、正丁基續醢基胺基、異丁基續 酿基-胺基、環丙基-磺醯基胺基、甲基亞磺醯基及甲基 崎酿基。 20. 如請求項i或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵在 於R6為曱基磺醯基胺基。 21. 如凊求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵在 於R7係選自異丁基、第三丁基、三氟曱基及五氟乙基。 22. 如請求項2之經雜芳氧基取代之苯曱醯胺其特徵在 於R7係選自第三丁基 '三氟甲基及五氟乙基。 23. 如清求項1或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵在 於R7為第三丁基。 24. 如請求項i或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵 在於 X及Y係彼此獨立地選自N、C-H、C_F、C-C1、C-Γ ^1-3 烷基及Cw烷氧基，其限制條件為又與¥不均表示N。 25. 如明求項丨或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵在 於X及γ係彼此獨立地選自N、CH、C_F及c_Me，其限 制條件為X與γ不均表示N。 26. 如咕求項〗或2之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其特徵在 U2228d〇C -13- 201014844 於X與Y為CH與CH、N與CH或CH與N。 27. 28. 29. 如凊求項1之經雜芳氧基取代之苯甲醯胺，其由實施例 W 、 E-2 、 E-3 、 Ε_4 、 Ε·5 、 E_6 、 E_7 、 E8 、 E9 、 E-10' E-U、E_12、匕13及£_14(表”中之 如請求項1之經雜芳氧基取代之苯甲_ ° 例匕氕表丨）定義。 其由該實施 一 ·（5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基 — 基）_4_甲基·3_(°比咬-4-基氧基）-苯曱醯胺；？氧基·笨 Ν_(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基·2_甲& 甲基-3-(2-甲基胺基_嘧啶_4_基氧基)_笨甲二基'笨基)+ _ Ν·(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2-曱 ， 甲基-3_(6-甲基胺基_喷咬_4·基氧基）_笨甲酿胺基、笨基 Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基·2_甲 ， 甲基-3-[2-(2“叫淀小基乙基胺基本基）< 曱醯胺； -，基氣基]-笨 第三 [6-(2-經基_ 胺； 丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_ T虱基-¾ I、
    乙基胺基）-嘧啶-4-基氧基μ4 ~ τ基'笨曱 Ν-(%第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2_甲& [6-(2-二甲胺基_乙基胺基）_嘴啶冬基氣乳基-笨基），3、 醯胺； 土 '4~甲基-笨甲 Ν-(5-第三丁基_3•甲烷磺醯基胺基-从曱 曱基-3-[6-(3_側氧基.旅嘻基 笨基）、4- 胺； 基氧基卜笨甲醯 142228.doc -14- 201014844 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3 - ( 6 - °比0各。定-1 -基-鳴咬-4 -基氧基）-苯甲酿胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； (及)-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯 基）-3-[2-(3 -二甲胺基-α比嘻咬-1 -基）-哺唆-4-基氧基]-4-甲 基-苯甲醢胺； (*S)-N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基）-3-[2-(3 -二甲胺基-0比嘻0定-1 -基）-哺〇定-4-基氧基]-4-曱 基-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[2-(4-二曱胺基-哌啶-1-基）-嘧啶-4-基氧基]-4-曱基-苯甲 醯胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-甲基-3-[2-(l-曱基-哌啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱
    醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3 - ( 2 -派嘻-1 -基-癌咬-4 -基氧基）-苯甲酿胺， N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-甲基- 3- (6 -略°秦-1 -基-°¾咬-4-基氧基）-苯甲酿胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基-3- [6-(略唤-1-幾基）-°¾咬-4-基氧基]-苯甲酿胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-乳-3-[6-(旅°秦-1-艘基）-嘴咬-4-基氧基]-苯甲酿胺， 142228.doc -15- 201014844 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-4-三氟曱基-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烧續酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4_ 氣-3-(2_哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基-3 - ( 2 -派。秦-1 -基甲基-喊淀-4 _基氧基）-本曱隨胺， N-(5-第二丁基-3 -甲烧績酿基胺基-2 -曱氧基-苯基）-4_ 曱基-3-(6-哌嗪-1-基曱基-嘧啶_4_基氧基）-苯曱醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4- ® 曱氧基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醢胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌嗪-1-基曱基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯曱醯胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4->臭-3-(2-0辰σ秦-1-基- °¾11 定-4-基氧基）-苯曱酿胺， N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-氯_4-甲基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-乱-4 -甲基-5 - (2 -派嗓-1 -基-°密咬-4 -基氧基）-苯甲酿胺， N-(5-第二丁基-3-甲烧項酿基胺基-2-曱氧基-苯基）-4_ 曱基-3-[2-(N-甲基-N-哌啶-4-基-胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4- 142228.doc -16- 201014844 乙基-5 · ( 2 -娘°秦-1 -基-痛咬-4 -基氧基）-苯甲酿胺， N-(5-第二丁基-3-曱娱*績酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4_ 曱基-3- [2-(派π定-4-基胺基）-♦咬-4_基氧基]_苯甲酿胺， Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3 - [ 6 -(旅σ定-4 -基胺基）-σ密唆-4 -基氣基]-苯甲酿胺， Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3 - ( 6 -旅17定-4 -基甲基-嘯咬-4 -基乳基）_苯曱酿胺， N-(5 -第^丁基-3-甲烧績酿基胺基-2-甲乳基-苯基）-4_ 曱基-3 - ( 2 -旅淀-4 -基曱基-嘴淀-4 -基乳基）-苯曱酿胺， N-(5-第二丁基-3-曱院績酿基胺基_2-甲氧基-苯基）·4_ 甲基-3-(2-哌啶-4-基曱基-吼啶-4-基氧基）-苯曱醯胺； N-(5-第二丁基-3 -曱烧績酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-3_ 甲基-5- [2-(旅。秦-1-裁基）-嘴唆-4-基乳基]-苯甲酿胺， N_(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3-曱基- 5- (2 -旅σ秦-1-基曱基-痛唆-4-基氧基）-苯曱釀胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-曱基-5-(吼啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； 6-[5-(5_第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基胺 基幾基）_2_甲基-苯乳基]-σ密唆-4 -甲酸-曱基酿胺， Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）-4-甲基-3-[6-(嗎啉-4-羰基）-嘧啶_4_基氧基]-苯甲醯胺； N-(5-弟二丁基-3-甲烧石黃酿基胺基-2-曱氧基-苯基）-4_ 甲基- 3- [6-(4 -曱基-娘σ秦-1-叛基）-°¾咬-4-基氧基]-苯曱酸 胺； t tl 142228.doc ·17· 201014844 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4-甲基-3-(6-嗎啉-4-基曱基-嘧啶_4_基氡基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4_ 甲基-3-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4_ 曱基-3-[6-(4-甲基-哌嗪_1_基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲 醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4· 甲基-3-(2-嗎淋-4-基甲基-嘴唆-4-基氧基）·苯曱醯胺； ❹ N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）_4-曱基-3-(2 -甲基胺基甲基-喊唆-4-基氧基）-苯曱酿胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）_4-甲基-3-[2-(3-側氧基•哌嗪-1-基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-笨 甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4-甲基-3-[2·(4-曱基-哌嗪_ΐ·基甲基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲 醯胺； . Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4-甲基-3-[6_(3-側氧基·哌嗪-1-基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-笨 甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4_ 甲基-3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）_4-曱基-3-(2-嗎啉-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-笨曱醯胺； 142228.doc -18- IS 1 201014844 N-(5-第三丁基-3-甲炫磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）-4-曱基-3-[2-(4-曱基底唤-I-基甲基）_°比咬-4-基氧基]-苯甲 醯胺； (*S>N-(5-第三丁基_3-甲烷續酿基胺基_2-甲氧基-笨 基）-4-曱基-3-{2-[(四氫°夫喃_3_基胺基）_甲基]_'1比〇定_4-基 氧基}-苯甲醯胺； (i?)-N-(5-第三丁基甲炫•續醯基胺基-2-甲氧基-苯 基）·3-[2-(3-經基-0比哈咬基甲基）_〇比0疋-4-基氧基]-4-甲 基-苯曱醯胺； 〇S)-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺酿基胺基-2-曱氧基-苯 基）-3-[2-(3-經基-0比洛咬-1_基甲基）_°比咬基氧基]_4_甲 基-笨曱醯胺； N-(5-第三丁基-3-曱炫績醯基胺基·2_甲氧基-苯基）-4-甲基-3-(2-甲基胺基甲基_D比啶_4_基氧基苯曱醯胺； 〇S)-N-(5-第三丁基-3-曱烷績醯基胺基-2-曱氧基-苯 基）_4·曱基-3-{2-[(四氫呋喃_3_基胺基）_甲基]-吡啶-4-基 氧基}-苯曱醯胺； N-(5_第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基_苯基）_4_ 曱基-3-[2-(4-曱基-高哌嗪-1·基曱基>嘧啶-4-基氧基]••苯 曱醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基_苯基）_4_ 甲基-3-{2-[(1·曱基-哌啶-4-基胺基）_甲基]-嘧啶_4-基氧 基}-苯甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_4_ t 142228.doc -19- 201014844 曱基-3_{2-[(l -曱基-旅咬-3 -基胺基）-曱基]-0¾咬-4 -基氧 基}-苯甲醯胺； N-(5-第二丁基-3-曱烧石黃酿基胺基-2-曱氧基-苯基）·4_ 甲基-3- (2-{[甲基- (1-甲基-σ比ϋ各淀-3-基）-胺基]-曱基}-痛 °定-4 -基乳基）_苯甲酿胺， Ν·(5-第二丁基-3-甲烧確酿基胺基-2·曱氧基-苯基）-4_ 曱基-3·[2-(4-甲基-南旅σ秦-1-基甲基）·σ比唆-4 -基氧基]-苯 曱醯胺； (*S)-N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯® 基）-3-[2-(3-二甲胺基-α比洛咬-1 -基甲基）-响咬-4-基乳基]-4-甲基-苯曱醯胺； (i?)-N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-笨 基）-3-[2-(3 -二甲胺基-Dtb洛。定-1 -基甲基）-鳴咬-4-基乳基]-4-曱基-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基- 3- {2-[(l -甲基-洛0定-3-基胺基）-甲基]-嘴σ定-4-基 氧基}-苯曱醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-{[N-(2 -二甲胺基-乙基）-N-曱基-胺基]-甲定-4-基氣基）_4_甲基-苯曱臨胺， N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3-{2-[(2 -二曱胺基-乙基胺基）-甲基]-嘴。定-4-基氧基}·_4-曱 基-苯甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3- 142228.doc -20- 201014844 (2·{[(2-二曱胺基·乙基）-曱基-胺基]-甲基比咬_4_基氧 基）-4-甲基-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_3_ {2-[(2-二甲胺基-乙基胺基）-甲基]比。定_4_基氧基}_4_甲 基-苯甲酿胺； Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-笨基）_3_ 甲基- 5-[2-(4 -曱基-旅。秦-1-基甲基）-,β定-4-基氧基]-笨甲 醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲·氧基-苯基）_3_ {6-[(2-二甲胺基-乙基胺基）-甲基]-嘧啶-4-基氧基}_4_甲 基-苯甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）_3_ (6-{[(2-二甲胺基-乙基）_曱基-胺基]-甲基嘧啶_4_基氧 基）-4 -甲基-苯甲醯_胺； Ν-(5-第三丁基_3·曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-笨基）_4-曱基-3-[6-(l-曱基-哌啶_4_基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱 醯胺； N-(5-第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2-甲氧基-苯基）-4-甲基-3·[2-(1-甲基-哌啶_4_基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-笨甲 醯胺； Ν-(5-第三丁基_3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_4_ 曱基-3-[2-(l-曱基-哌啶_4·基甲基）-吼啶-4-基氧基]-笨曱 醯胺； N-(5-第三丁基_3_曱烷磺醯基胺基_2_曱氧基-苯基）-4-14222B.doc -21- 201014844 甲基-3-[2-(吼咯啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱醯 胺； N-(5-第二丁基-3 -曱烧績酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4_ 氣-3-[2-(4-曱基-派11 秦-1-基甲基）-♦ σ定-4-基氧基]-苯甲酿 胺； Ν-(5-第二丁基-3 -曱烧續酿基胺基-2-曱氧基-苯基）-3_ 氯-4-甲基- 5- [2-(4 -曱基-略嗓-1-基曱基）-σ密唆-4-基氧基]_ 苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4- ® 氯- 3- [6-(l -甲基-派。定-4-基胺基）-嘴唆-4-基氧基]-苯曱酿 胺； N-(5-第二丁基·3-曱烧績酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4_ 氯- 3- [2-(l -甲基-派淀-4-基胺基）-°比咬-4-基氧基]-苯甲酿 胺； N-(5-第二丁基-3 -曱烧項酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4_ 氯-3-[6-(哌啶-4_基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-苯曱醯胺； 翁 N-(5-第二丁基-3-曱烧確釀基胺基-2-甲乳基-苯基）-4· 亂- 3- [2-(l -甲基-娘唆-4-基胺基）-♦淀-4-基氧基]-苯曱酿 胺； N-(5-第二丁基-3 -曱烧續酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4_ 曱基·3-{2-[曱基- (1·曱基-略。定-4-基）-胺基]-。密唆-4-基氧 基}-苯曱醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-4-曱基- 3- {6-[曱基- (1-曱基-派σ定-4-基）-胺基]-♦。定-4_基氧 142228.doc -22- 201014844 基}-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_曱氧基-苯基）_4_ 氣-3-[2-(派咬-4-基胺基）-嘴咬-4-基氧基]-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）·4_ 氣-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣_3_{6-[(2-二甲胺基-乙基胺基）-甲基]-嘧啶-4-基氧基}- 苯曱醯胺； N-(5 -第三丁基-3-甲烧續醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3-(6-{[(2-二曱胺基-乙基）-甲基-胺基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5 -第三丁基-3 -甲烧績醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣_3-[2-(哌啶-4-基胺基）·β比啶_4-基氧基]_苯甲醯胺； Ν-(5 -第三丁基-3 -甲烧確醢基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_ 氣_3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶_4_基氧基）-苯曱醯胺； N-(5 -第三丁基-3 -甲烧石黃酿基胺基曱氧基-苯基）-4-氯-3-(6-哌啶-4-基甲基-嘧啶_4-基氧基）_苯曱醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲炫讀醯基胺基甲氧基_苯基）_4_ 氣_3-[6-(4-甲基-派唤-1-基甲基）_癌°定基氧基]-苯曱醯 胺； N-(5-第三丁基-3-甲烧橫醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣_3-[6-(1-甲基-旅唆-4-基甲基）_°密唆基氧基]-苯曱醯 142228.doc -23- 201014844 胺； N-(5-第二丁基-3-曱烧績酿基胺基-2 -甲氧基-苯基）-4_ 氣_3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基曱基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯 胺； N-(5-第二丁基-3 -曱烧績酿基胺基-2 -曱氧基-苯基）-4_ 氣- 3- (2-{[(2 -二甲胺基-乙基）-甲基-胺基]-曱基}-ϋ比淀-4_ 基氧基）-苯甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[2-(反-4-二甲胺基-ί哀己基胺基）-嘯唆-4 -基氧基]-4-甲基_ 苯甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氣- 3- {2-[(2 -二曱胺基-乙基胺基）-曱基]-σ比淀-4 -基乳基}_ 苯甲醯胺； Ν-(5-第二丁基-3-曱烧續酿基胺基-2-甲乳基-苯基）-4_ 氯- 3- (2 -旅嗓-1-基曱基比淀-4-基氧基）-苯曱酿胺， N-(5-第二丁基-3-曱烧績酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4_ 曱基- 3- {2-[曱基-(1 -曱基_D比洛唆-3-基）-胺基]-嘴淀-4-基 氧基}-苯曱醯胺； N-(5-弟二丁基-3 -曱烧績酿基胺基-2 -甲乳基-苯基）·4_ 亂- 3- [2·(4 -曱基-旅°秦-1 -基曱基）-。比唆-4-基氧基]-苯甲酿 胺； Ν-(5-第二丁基-3-甲烧續酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4_ 曱基_3-{6-[甲基-(1·甲基-吼咯啶-3·基）-胺基]-嘧啶-4·基 氧基}-苯曱醯胺； 142228.doc • 24· 201014844 N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醢基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯-3·[2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷_1_基甲基）_嘧啶-4-基 氧基]-苯甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-氯_3-(2-{[(2->一甲胺基-乙基）-甲基-胺基]-曱基J··痛咬-4_ 基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_4-氣-3-{2-[(2-二甲胺基·乙基胺基）_甲基]•嘧啶_4_基氧基卜 •苯曱醯胺； N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基·2_甲氧基-苯基）_4_ 氯_3-[6-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷基甲基）_嘧啶_4_基 氧基]-苯甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_4_ 氣-3-(2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶_4_基氧基）_笨甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基苯基） φ 氯-3-(6-[1，4]二氮雜環庚烷_丨_基甲基_嘧啶_4_基氧基笨 曱醯胺； N-(5-第三了基甲烧續醯基胺基_2_甲氧基_苯基） 氯-3-[2-(4-曱基-[M]二氮雜環庚烧小基曱基）_n比啶4-基 氧基]-苯甲醯胺； Ν_(5_第三丁基甲院磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）·4_ 氯-3-(2-Π，4]二氮雜環庚烧小基甲基“比咬_4_基氧基苯 曱醯胺； Ν_(5_第三丁基·3-曱烧績酿基胺基-2-甲氧基.苯基）_4_ 142228.doc -25- 201014844 亂- 3- [2-(l -甲基-旅咬-4-基甲基）-0比咬-4-基氧基]-苯甲酿 胺； N-(5-第二丁基-3-曱烧績酿基-2-甲乳基-苯基）-4 -甲基_ 3 - (2 -旅咬-4 -基曱基-嘴唆-4 -基氧基）-苯曱酿胺， N-(5-第三丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-3-(2-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基甲基比啶-4-基氧基）-4-曱基-苯曱醯胺； N-(5-第三丁基-2-曱氧基-3-甲基硫基甲基-苯基）-4-甲 基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第二丁基-3 -甲烧續酿基曱基-2-甲氧基-苯基）-4_ 甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯曱醯胺； N-(5-弟二丁基-3-甲烧亞石黃酿基曱基-2-曱氧基-苯基）_ 4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-[5-第三丁基-3-(環丙烷羰基-胺基）-2-甲氧基-苯基]-4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第二丁基-2 -異丙乳基-3 -曱炫*續酿基胺基-苯基）_ 4-曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯曱醯胺； N-(5-第二丁基-2 -乙乳基-3-甲烧續酿基胺基-苯基）-4_ 曱基-3 - ( 2 -派咬-4 -基甲基-^比咬-4 -基氧基）-苯甲酿胺， N-[5-第三丁基-2-曱氧基-3-(2-曱基-丙烷-1-亞磺醯基 胺基）-苯基]-4 -甲基-3 - ( 2 -β底咬-4 -基甲基-ntb咬-4 -基氧基）_ 苯曱醯胺； N-[3-( 丁烷-1-磺醯基胺基）-5-第三丁基-2-曱氧基-苯 基]-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基比啶_4_基氧基）-苯曱醯 142228.doc -26- 201014844 胺； N-(5-第二丁基-2 -甲乳基-3-戊酿基胺基-苯基）-4 -甲基_ 3- (2-哌啶-4-基甲基-»比啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-弟二丁基-3-曱烧確酿基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基_ 3 - ( 2 -派〇定-4 -基甲基-α比咬-4 -基乳基）-苯甲酿胺， Ν-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁醯基胺基）-苯 基]-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-η比啶-4-基氧基）-苯曱醯 胺； ® Ν-(5-第三丁基-3-異丁醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-4-甲 基-3 - (2 -派。定-4 -基甲基-σ比淀-4 -基氣基）-苯甲酿胺， Ν-(5-第三丁基-3-甲烷亞磺醯基-2-甲氧基-苯基）-4-甲 基-3 - ( 2 -略淀-4 -基甲基-σ比淀-4 -基乳基）-苯曱酿胺， Ν-(5-第二丁基-3-曱烧亞確酿基曱基-2-曱乳基-苯基）_ 4 -曱基-3 - ( 2 - 淀-4 -基曱基-σ比咬-4 -基乳基）-苯曱酿胺， Ν-(5-第三丁基-3-甲烷亞磺醯基曱基_2_甲氧基-苯基）- 4- 甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吼啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第二丁基-3-J哀丙烧確酿基胺基-2·甲氧基-苯基）- 4 -曱基- 3- (2 -旅唆-4-基曱基-ϋ比ϋ定-4-基乳基）-苯曱酿胺， 3-(2·氮雜壞庚烧-4-基甲基-。比^7定-4-基氧基）-Ν-(5 -第二 丁基-3 -曱烧石黃酿基胺基-2-甲氧基-苯基）-4 -曱基-苯曱酿 胺； 3-(2-氮雜環庚烷-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基）-N-(5-第三 丁基-3 -甲烧石黃酸基胺基-2 -曱氧基-苯基）-4 -曱基-苯甲酿 胺； 142228.doc •27· 201014844 审其(〜第二丁基'3·甲燒伽基胺基_2_甲氧基苯基Μα 广笨甲 2-(1-甲基-氮雜 環庚烷-4_基甲基 )·。比啶-4-基氧 基·!-本甲醜胺； 甲:：第三丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2•甲氧基苯基)_4_ 基1笼田[(1·甲基·敗雜環庚烧-4_基甲基）K4·基氧 暴卜本甲醜胺； (氮雜環庚烷-4-基甲基-嘧啶_4_基氧基）_Ν(5_第三
    丁基i甲糾醯基胺基_2_曱氧基-苯基）_4甲基-苯甲酿 胺； N-(5-第三丁基-3_甲烷磺醯基胺基甲氧基-苯基）_4_ 甲基-3-[6·(1-甲基-氮雜環庚烷_4_基甲基）_嘧啶_4_基氧 基]-苯甲醯胺； Ν-(3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基）_4_ 甲基-3-(2-0底°定-4-基甲基比唆_4_基氧基）_笨甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-曱氧基-苯基）_4_甲基_3_ [2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-甲烷亞磺醯基-2-曱氧基-苯基）-4-曱 ® 基-3-[2-(4-曱基-哌嗪_1-基曱基）-嘧啶-4-基氧基]·苯曱醯 胺； Ν-(5-第三丁基-3 -二曱胺基甲基-2 -曱氧基-苯基）-4-甲 基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3 -甲炫績酿基胺基-2-甲氧基-苯基）·4-甲基-3-{2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）_哌嗪-1-基曱基]_°比啶-4-基氧基}-苯甲醯胺； 142228.doc -28- 201014844 N-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）-3-[2-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基甲基）-°比啶-4-基氧基]-4-甲基· 苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-°比咯啶-1-基甲基-苯基）_4_ 曱基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基）-苯曱醯胺； Ν·(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基）-4-曱基-3-(2-哌嗪-1-基曱基-吡啶-4-基氧基）-苯甲醯胺； N-(5-第三丁基-3-經基甲基-2-甲氧基-笨基）-4-甲基_3_ [2-(4-甲基-派唤-1-基甲基）-"比咬-4-基氧基]-苯曱酿胺； N-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基）-3-(2-丨1，4] 二氮雜環庚烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基）-4-甲基-苯曱醯 胺； N-(5_第三丁基-3-羥基甲基-2-曱氧基-苯基）_4_甲基_3_ [2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1_基甲基比啶_4_基氧 基]-苯甲醯胺；
    Ν-(5-第三丁基_3_環丙胺基甲基_2_曱氧基-苯基）_4·甲 基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶_4_基氧基）_苯甲醢胺， 其互變異構體、立體異構體及混合物。 30.種如明求項1至29中任一項之化合物與無機酸或有機 酸的生理學上可接受之鹽。 31. —種如請求項丨至29中任一項之化合物或如請求項3〇之 生理學上可接受之鹽的用途，其係用於製備藥物。 32. —種藥物，其含右^ 有如碘求項I至29中任一項之化合物或 如請求項30之生理塾 里予上可接受之鹽以及視情況選用之一 • Γ . ί-· ..·% 142228.doc ι si -29- 201014844 33. 34. 35. 36. 項之化合物或如請 ，其係用於製備適 或多種惰性載齊卜防腐劑及/或稀釋劑 一種至少—種如請求項1至29中任一 求項30之生理學上可接受之鹽的用途 於治療或預防呼吸疾病之藥物。 如請求項33之用途 哮喘。 其特徵在於該呼吸疾病為C〇PD或 一種製備如請求項32之藥物之方法，其特徵在於藉由非 化學方法’將如請求項129中任一項之化合物或如請 ❹ 求項30之生理學上可接受 十夕级出 设又 < 现併入一或多種惰性载劑、 防腐劑及/或稀釋劑中。 一種製備如請求項d28中任—項之通幻化合物的方 法’其特徵在於 使通式II之化合物 lg\xXtr4 11 R3 R2 ， 其中R1至R4、X及Y具有如請求項1至14及24至28中任 一項給出之含義，且 LG表示氟、氯、溴、氰基、Ci，烷氧基、烷基硫 基、C2·4稀乳基、C2·4炔氧基、苯并三唾_ι_基氧某、 [1，2,3]二唑幷[4,5-b]吡啶-3-基氧基、C5 1〇雜芳基（經由N 連接至II)、丁二醯基-N-氧基、Ci 4烷基羰氧基、二（a * 烷基）胺基羰氧基、吡咯-1-基羰氧基、哌啶_丨_基_羰氧 142228.doc -30- 201014844 基、嗎啉-4-基羰氧基、三（Ci_4烷基）甲脒基氧基、 队队：^'，：^’-四（(：1_4烷基）_糖醛鑌_〇_基、：^，1^二環己基糖 醛-Ο-基、N-(3-二甲胺基丙基）_N，_乙基·糖醛基、二（Cm 烷氧基）-磷醯氧基、雙（二Cm烷基胺基）_磷醯氧基、二 。比咯啶基-磷醯氧基、C0 iq芳基硫基、Cs心雜芳基硫基、 Cho芳氧基或c5IQ雜芳氧基， 其中該定義中提及之所有該等烷基、烯基及炔基可經
    氟、氣、Cw烷基及/或Ci_3烷氧基單取代或多取代， 其中該定義中提及之所有該等芳基均表示苯基或萘基 且所有該等雜芳基均表示„比啶基、嘧啶基、三嗪基、咪 唑基、°比唑基、三唑基或四唑基，該等芳基與雜芳基均 視情況經選自氟、氣、溴、C13烷基、Ci 3烷氧基、硝 基、氛基及二（Cw烧基）胺基之相同或不同基團單取代或 多取代， 與以下通式之苯胺，視情況在諸如三乙胺、吡啶、乙 基二異丙胺、4-二甲胺基吡啶、碳酸鉀或羥基苯并三 。坐之驗及/或添加劑存在下反應
    其中R5、R6及R7具有如請求項1、2、15至23、27及28 中任一項給出之含義：且 必要時，再次裂解上文幻及…下所述之該等反應中所 \'% 142228.doc •31· 201014844 用之任何保護基，及/或 必要時’將由此獲得之通式I化合物拆分成其立體異構 體，及/或 37. 必要時，將由此獲得之通式I化合物轉化為其鹽，尤其 對於醫藥用途而言，轉化為其生理學上可接受之鹽。 一種製備如請求項1至28中任一項之通式〗化合物的方 法’其特徵在於使通式III之化合物
    八中R尺、尺、尺6及尺7具有如請求項1至5、9至 11、15至23、27及28中任一項給出之含義， 與通式IV化合物，在例如NaH、KH、KOeu、 NaOiBu、NaOMe、NaOEt、NaChPr、KF、K2C03、 CS2C〇3、吡啶、4_二曱胺基吡啶、NEh或EtNiPr2之鹼存 在下，視情況在例如Cu或pd錯合物之催化劑存在下反 應，
    IV 其中R2及R4具有如 請求項1、2、6至8、12至14、24至 26、27及28中任_項 給出之含義，且LG表示離去基， 142228.doc 201014844 LG尤其表示 F、Cl、Br、J、〇_Ci 6烧基、〇_c6 1〇芳基、s(〇)n_Ci 4 烧•基、S(〇)m_c5.10 芳基、〇s〇2_Cl 4 烷基、〇s〇2_C6 i0 芳 基、no2 , 其中所有該等以上提及之烷基視情況經氟、Cl-3烷基 及/或<^_3烷氧基單取代或多取代，且 其中所有該等以上提及之芳基表示苯基或萘基，其可 視情況經選自氟、氣、Cl_3烷基、CN3烷氧基、硝基及氰 基之相同或不同基團單取代或多取代， 其中η及m可彼此獨立地為〇、1或2 ;且 必要時再次裂解上文a)及b)下所述之該等反應中所用 之任何保護基，及/或 必要時將由此獲得之通式I化合物拆分成其立體異構 體，及/或 必要時將由此獲得之通式I化合物轉化為其鹽，尤其對 於醫藥用途而言，轉化為其生理學上可接受之鹽。 t S1 142228.doc 33 201014844 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    tiSil 142228.doc
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5603770B2 (ja) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8686022B2 (en) 2008-09-02 2014-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 7-(piperazine-1-ymethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (phenyl)-amide derivatives and allied compounds as p38 MAP kinase inhibitors for the treatment of respiratory diseases
PE20110398A1 (es) 2008-09-02 2011-07-13 Boehringer Ingelheim Int BENZAMIDAS CON ACTIVIDAD SOBRE LA ENZIMA p38 MAP-QUINASA
JP2012512834A (ja) * 2008-12-19 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症、喘息及びｃｏｐｄの処置のためのｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−４−カルボキサミド
CN102933579B (zh) 2009-12-17 2015-07-15 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新的ccr2受体拮抗剂及其用途
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
AU2014361798B2 (en) 2013-12-13 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
WO2015089481A2 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
EP3209648B1 (en) 2014-10-22 2020-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
ES2811098T3 (es) 2015-07-02 2021-03-10 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona
WO2017108737A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
DK3484528T3 (da) 2016-07-18 2021-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tau-pet-billeddannelsesligander
CN108530348B (zh) * 2018-04-08 2021-11-05 哈尔滨博达森虎医药科技有限公司 一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物及其制备方法
EP4110773A1 (en) * 2020-02-28 2023-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Map kinase kinase (mkk7) inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150420A0 (en) * 1999-12-28 2002-12-01 Pharmacopeia Inc Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
ES2339226T3 (es) * 2001-06-26 2010-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores n-heterociclicos de la expresion de tnf-alfa.
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
US7470692B2 (en) 2004-08-25 2008-12-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
WO2008057775A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
US8686022B2 (en) 2008-09-02 2014-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 7-(piperazine-1-ymethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (phenyl)-amide derivatives and allied compounds as p38 MAP kinase inhibitors for the treatment of respiratory diseases
PE20110398A1 (es) 2008-09-02 2011-07-13 Boehringer Ingelheim Int BENZAMIDAS CON ACTIVIDAD SOBRE LA ENZIMA p38 MAP-QUINASA

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