MX2011001989A - Nuevas benzamidas, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Nuevas benzamidas, su preparacion y su uso como medicamentos.

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MX2011001989A
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Holger Wagner
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Abstract

Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de la fórmula general I (ver formula (I)) en donde los radicales R1 a R7, así como X e Y se definen de acuerdo con la reivindicación 1, incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Los compuestos según la invención son apropiados para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, en especial EPOC y asma.

Description

NUEVAS BENZAMIDAS, SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS Son objeto de la invención amidas de ácido benzoico sustituidas de la fórmula general I en donde los radicales y grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X e Y se definen a continuación, incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Otro objeto de esta invención se refiere a medicamentos que contienen un compuesto según la invención de la fórmula I, así como al uso de un compuesto según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas. Además de ello, son objeto de esta invención procedimientos para la preparación de un medicamento, así como de un compuesto de acuerdo con la invención.
En la literatura se proponen compuestos que poseen una acción inhibidora sobre la enzima (MAP)-quinasa proteína activada por el mitógeno p38 (también p38 MAP-quinasa o p38-quinasa), por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, en especial de EPOC y asma ¿ver, por ejemplo Journal of Allergy and CHnical immunology 2007, 119, 1055-1062 y Drug Discovery Today 2007, 12, 479-486, así como la literatura allí citada).
En la publicación internacional WO 2005/085202 (Merck), se describen compuestos de la fórmula general en donde Ar 1, Ar2, Ar3, Z, Y y R2 se definen como allí, como inhibidores de la tirosina y Raf-quinasa que se pueden emplear, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por la angiogénesis.
En la publicación internacional WO 2005/086904 (Amgen), se reivindican compuestos de la fórmula general en donde R1, R2, R3, X, Y y Ar1 se definen como allí, como moduladores del receptor PPARy.
Los inventores no conocen que las benzamidas de la presente estructura general se describen como inhibidores de la enzima p38 MAP-quinasa.
Misión de la invención La presente invención tiene el objeto de mostrar nuevas amidas de ácido benzoico sustituidas, en especial aquellas que poseen una actividad sobre la enzima p38 MAP-quinasa. Otro objeto de la presente invención consiste en mostrar amidas de ácido benzoico sustituidas que poseen in vitro y/o in vivo una acción inhibidora sobre la enzima p38 MAP-quinasa y presentan propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas apropiadas para poderlas utilizar como medicamentos.
Además es objeto de la presente invención poner a disposición nuevos medicamentos que son apropiados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, en especial de EPOC y asma.
Asimismo es objeto de esta invención poner a disposición un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención.
Otras misiones de la presente invención resultan para el experto en la materia directamente a partir de las explicaciones que anteceden y siguientes.
Objeto de la invención Un primer objeto de la invención son heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de la fórmula general I en la cual R1 es L R8, en donde Li está seleccionado de un enlace, O, CO, NH, CONH, NHCO, SO, SO2, SO2NH, NHSO2 y alquileno C1-C4, en donde R8 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6) alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3_8, arilo C6-io, heteroarilo C5-10, ciano, carboxi, alquil Ci_4-oxicarbonilo, nitro, amino, di-(alquil Ci_ 4)-amino, hidroxi, alquil Ci-6-sulfanilo, en donde R8 puede estar parcial o totalmente fluorado y/o sustituido con uno o varios sustituyentes L, y en donde en radicales de heterocicloalquilo el grupo metileno puede estar sustituido con CO, SO o SO2, y en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno, y R2 es L2-R9, en donde L2 está seleccionado de un enlace, O, CO, NH, CONH, NHCO, SO, SO2, SO2NH, NHSO2 y alquileno C C4 en donde R9 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-io, heteroarilo C5_i0, ciano, carboxi, alquil C- -oxicarbonilo, nitro, amino, di-(alquil d^-amino, hidroxi, alquil Ci-6-sulfanilo, en donde Rg puede estar parcial o totalmente fluorado y/o sustituido con uno o varios sustituyentes L, y en donde en los radicales alquilo mencionados opcionalmente uno o dos grupos CH2 están intercambiados por O y/o NR , en donde en los radicales cicloalquilo mencionados uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por NRN, O, S, CO, SO o SO2 y uno o dos grupos CH pueden estar reemplazados por N. y en donde L3 está seleccionado de un enlace, O, CO, NH, CONH, NHCO, SO, SO2, SO2NH, NHSO2 y alquileno C1 -C4 en donde R10 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_ 6, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo C3-8, arilo C5-i0, heteroarilo C5.i0, ciano, carboxi, alquil C1-4-oxicarbonilo, nitro, amino, d¡-(alquil Ci^-amino, hidroxi, alquil Ci_6-sulfanilo, en donde R10 puede estar parcial o totalmente fluorado y/o sustituido con uno o varios sustituyentes L, y en donde R3 no es hidrógeno, cuando R1 tiene el significado de hidrógeno, en donde L4 está seleccionado de un enlace, O, CO, NH, CONH, NHCO, en donde R-n está seleccionado de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxi, alquil di-(alquil alquil Ci-4-sulfanilo, R5 es alquilo C -6, R6 es L5-R12, en donde L5 está seleccionado de un enlace, NH, alquen C1-3-NH, NHCO, CONH, en donde R12 es alquilo Ci-6, NH-(alquilo Ci-3)2, cicloalquilo C3-8, heretocicloalquilo C3-8, OH , alquil Ci_4-sulfanilo, alquil Ci-4-sulfinilo, alquil d-4-sulfonilo, cicloalquil C3-8-sulfonilamino, R7 es alquilo Ci_6, trifluorometilo, pentafluoroetilo, X,Y son, de modo independiente entre sí, N o C-Ri3, en donde X e Y no pueden ser ambos N y Ri3 está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-4, trifluorometilo, OH , alquil Ci-4-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y ciano, RN está seleccionado de H, alquilo Ci_ , 1 ,1 ,1-trifluoroetilo, cianometilo, acetilo, metilsulfonilo, aril C6-io-metilo, L está seleccionado del grupo compuesto por halógeno, ciano, alquilo C-|.6, alquil Ci-6-oxi, amino, alquil Ci_3-amino, di-(alquil Ci_3)-amino, alquil Ci-4-carbon¡lamino, difluorometilo, alquil Ci-4-sulfonilamino, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, acetilamino, arilo C6-io y heteroarilo C5- 10, En una forma de realización preferida, R1 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C -3, arilo C6-io, heteroarilo C5-io, aril C6-io-alquilo Ci_3, heteroaril C5-io-alquilo C1-3, alquil Ci-4-carbonilo, ciano, aminocarbonilo, alquil C- -aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquil C-i_4)-piperaz¡n-1 -ilcarbonilo, carboxi, alquil Ci-4-oxicarbonilo, nitro, amino, alquil C1- -amino, di-(alquil Ci-3)-amino, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-(alquil Ci_ 4)piperazin-1-ilo, alquil C -4-carbonilamino, alquil Ci-4-sulfonilamino, hidroxi, alquil C -6-oxi, cicloalquil C3-7-oxi, aril C6- 0-oxi, alquil Ci-4-sulfanilo, alquil C1-4-sulfinilo y alquil Ci- -sulfonilo, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar parcial o totalmente fluorados y/o pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de ciano, hidroxi, alquil C1 -3-oxi, acetilamino, metilsulfonilamino y alquilo C1-3, y en donde en radicales cicloalquilo uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos, modo independiente entre sí, de O, S, CO, SO o SO2, y en donde en radicales de N-heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar reemplazado por CO o SO2, en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno, y R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-7-alqu¡lo C1-4, alquil Ci-6-carbonil-alquilo Ci-3, aril C6-io-alquilo C1-4, heteroaril C5-i0-alquilo Ci_4, cicloalquilo C3- , alquil Ci-6-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, ciano, aminocarbonilo, carboxi, amino, alquil C-i-4-carbonilamino, alquil Ci-4-sulfonilamino, alquil C^-oxi, arilo C6-io, heteroarilo C5- 10, hidroxi, en donde todos los radicales de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo mencionados pueden estar parcial o totalmente fluorados y/o pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo C1-3, ciano, hidroxi, alquil Ci-3-oxi, amino, alquil examino, di-(alquil C^amino, acetilamino, metilsulfonilamino, arilo Ce-?? y heteroarilo Cs.-io, en donde en los radicales alquilo mencionados opcionalmente uno o dos grupos CH2 están intercambiados por O y/o NRN, en donde en los radicales cicloalquilo mencionados uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por NRN, O, S, CO, SO o SO2 y uno o dos grupos CH pueden estar reemplazados por N, y R3 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci- , alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, trifluorometílo, difluorometilo, hidroxi, alquil Ci_4-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ciano, aminocarbonilo, alquil Ci-4-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, carboxi, alquil Ci^-oxicarbonilo, amino, alquil Ci-4-amino, di-(alquil Ci_3)-amino, alquil Ci-4-carbonilamino, alquil Ci-4-sulfonilamino, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno, R4 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1 -4, cicloalquilo C3-6, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alquil C -3- aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3) aminocarbonilo, alquil Ci-4-oxicarbonilo, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil C1-3) amino, hidroxi, alquil Ci^-oxi, alquil Ci.4-sulfanilo, R5 es alquilo Ci_ > R6 está seleccionado de amino-alquilo Ci_3, alquil Ci-3-amino-alquilo C1-3, di-(alquil C1 -3, cicloalquil C3_s amino-alquilo Ci-3, azetidin-1-il-alquilo C1 -3, pirrolidin-1-il-alquilo C1 -3, piperidin-1-il-alquilo C -3, hidroxi-alquilo Ci-3, alquil Ci-3-sulfanil-alquilo C1 -3, alquil Ci-3-sulfinil-alquilo Ci-3, alquil Ci-3-sulfonil-alquilo C1-3, alquil Ci-6-carbonilamino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, alquil C-i-6-sulfonilamino, cicloalquil C3-6-sulfonilamino, alquil C1 -4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, R7 está seleccionado de alquilo C , trifluorometilo, pentafluoroetilo, X,Y son, de modo independiente entre sí, N o CRi3, en donde X e Y están excluidos en el mismo significado de N y R13 está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo Ci-4> trifluorometilo, hidroxi, alquil C1 -4-ox¡, trifluorometoxi, difluorometoxi, ciano, RN está seleccionado de H, alquilo C1 -4, 1 ,1 ,1-trifluoroetilo, cianometilo, acetilo, metilsulfonilo, aril C6-io-met¡lo, L está seleccionado del grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-3, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci_3, difluorometoxi, trifluorometoxi, acetilamino, metilsulfonilamino y ciano, en donde por los grupos arilo C5-io mencionados en la definición de los radicales previamente mencionados se han de entender grupos fenilo o naftilo que, de modo independiente entre sí, pueden estar mono- o disustituidos con radicales L iguales o diferentes; y por los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los radicales previamente mencionados se ha de entender un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en donde uno o dos grupos metina están reemplazadas por átomos de nitrógeno, o un grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en donde uno a tres grupos metina están reemplazadas por átomos de nitrógeno, en donde los grupos heteroarilo previamente mencionados pueden estar, de modo independiente entre sí, mono- o disustituidos con radicales L ¡guales o diferentes; en donde, siempre y cuando no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles.
En otra forma de realización preferida, R1 está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-6, ciano, aminocarbonilo, alquil Ci-4-aminocarbonilo, di-(alquil C -3)-aminocarbonilo, carboxi, alquil amino, alquil examino, di-(alquil Ci-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquil Ci-4-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquil C^-sulfonilo, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo y N-heterocicloalquilo mencionados pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de ciano, hidroxi, alquil Ci-3-oxi, acetilamino, metilsulfonilamino y alquilo Ci-3, y en donde en los radicales cicloalquilo mencionados uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con O, CO o S02 y en los radicales de N-heterocicloalquilo mencionados, un grupo metileno puede estar sustituido con CO o SO2, y en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, R1 está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-6, ciano, aminocarbonilo, alquil Ci-4-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, carboxi, alquil Ci-4-oxicarbonilo, amino, alquil Ci-4-amino, di-(alquil Ci-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquil C - -oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquil C-|. -sulfonilo, en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, R está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo y trifluorometilo, en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C -4, cicloalquil C3-6-alquilo C -3, alquil C -3-amino-alquilo C1-3, cicloalquil C3.6-amino-alquilo Ci-3, pirrolidinil-alquilo C -3, piperidin-alquilo Ci-3, azepanil-alquilo Ci-3, piperazinil-alquilo Ci-3, morfolinil-alquilo Ci-3, homopiperazinil-alquilo C1-3, pirrolidin-3-ilamino-alquilo Ci_3, piperidin-3-ilamino-alquilo Ci_3, piperidin-4-ilamino-alquilo Ci-3, cicloalquilo C3_6, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, alquil C- -aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, carboxi, alquil C- -oxicarbonilo, amino, alquil C1-4-amino, cicloalquil C3-6-amino, cicloalquil C3-6-alquil Ci-3-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, alquil Ci-3-amino-alquil C2-3-amino, pirrolidin-3-ilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, pirrolidinil-alquil C1-3-amino, piperidin-alquil Ci-3-amino, piperazinil-alquil Ci-3-amino, morfolinil-alquil d-3-amino, homopiperazinil-alquil Ci-3-amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquil Ci-4-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, cicloalquil C3-6-oxi, cicloalquil C3.6-alquil Ci-3-oxi, alquil Ci-3-amino-alquil C2-3-oxi, di-(alqui) Ci-3)-amino-alquil C2-3-oxi, pirrolidinil-alquil C2-3-oxi, piperidin-alquil C2-3-oxi, piperazinil-alquil C2-3-oxi, morfolinil-alquil C2-3-oxi, homopiperazinil-alquil C2-3-oxi, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo y N-heterocicloalquilo antes mencionados pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo Ci-3> ciano, amino, alquil Ci-3-amino, d¡-(alquil C -3)amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi y alquil Ci_3-ox¡, y en donde en los radicales cicloalquilo antes mencionados uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con O y/o CO y en los radicales de N-heterocicloalquilo mencionados, un grupo metileno puede estar sustituido con CO o SO2, y en donde opcionalmente todos los grupos NH contenidos en los radicales antes mencionados están reemplazados por N-Me, N-Et, N-/Pr, N-acetilo y N-SO2Me.
En otra forma de realización preferida, R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C -4, alquil Ci-3-amino-alquilo Ci-3, tetrahidrofuran-3-ilamino-alquilo C -3l pirrolidinil-alquilo Ci-3, piperidinil-alquilo Ci-3, azepanil-alquilo Ci_3, piperazinil-alquilo Ci-3, 4-(1 ,1 ,1-trifluoroetil)-piperazin-1-il-alquilo Ci-3, 4-cianometil-piperazin-1-¡l-alquilo Ci-3, homopiperazinil-alquilo C1-3l morfolinil-alquilo Ci_3> N-(pirrolidin-3-il)-N-(alquil C -3)-amino-alquilo Ci-3> pirrolidin-3-ilamino-alquilo Ci_3, N-[di-(alquil Ci_3)amino-alquil C2-3]-N-(alquil Ci-3)-amino-alquilo Ci-3, N-[di-(alquil Ci-3)amino-alquil C2-3]-amino-alquilo C -3, N-(piperidinil)-N-(alquil C -3)-amino-alquilo C1-3, piperidinilamino-alquilo Ci-3, alquil Ci-3-aminocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, amino, alquil Ci-3 amino, cicloalquil C5-6-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-3-ilamino, N-(alquil Ci-3)-N-(pirrolidin-3-il)-amino, piperidin-4-ilamino, N-(Ci-3-alquil)-N-(piperidin-4-il)-amino, di-(alquil Ci_3)-amino-alquil C2-3-amino, N-[di-(alquil C1 3)-amino-alquil C2_3]-N-(alquil Ci-3)-amino, pirrolidin-1-il-alquil C2-3-amino, hidroxi-alquil C2-3-amino, hidroxi, en donde en los radicales de N- y O-heterocicloalquilo previamente mencionados opcionalmente un grupo CH2 está reemplazado por C=O y cada uno de estos ciclos está sustituido opcionalmente con un radical seleccionado de alquilo Ci-3, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil Ci_3)-amino e hidroxi.
En otra forma de realización preferida, R2 está seleccionado de hidrógeno, metilo, metilaminometilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilmetilo, 3-dimetilaminopirrolidin-1-ilmetilo, N-(1-metilpirrolidin- 3- il)-N-metil-aminometilo, piperidin-4-ilmetilo, N-metil-piperidin-4-ilmetilo, azepan- 4- ilmetilo, 1 -metil-azepan-4-ilmetilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-aminometilo, N-(2-dimetil-aminoetil)-aminomet¡lo, N-(1-metilpirrolidin-3-il)-aminometilo, 1- metilp¡peridin-4-¡lam¡nometilo, 1-metilpiperidin-3-il-aminometilo, piperazin-1- ilmetilo, 4-metil-p¡perazin-1 -ilmetilo, 4-(1 ,1 ,1-tr¡fluoroetil)-piperazin-1 -ilmetilo, 4-cianometil-piperazin-1 -ilmetilo, p¡perazin-2-on-4-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, tetrahidrofuran-3-ilaminometilo, homo-p¡perazin-1 -ilmetilo, 4-met¡lhomopiperaz¡n-1 -ilmetilo, metilaminocarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbon¡lo, metilamino, 4-d¡metilam¡noc¡clohex¡l-amino, 3-dimetil-amino-pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-3-ilamino, N-metil-N-pirrolidin-3-il-amino, N-met¡l-N-(1 -met¡lp¡rrolidin-3-il)-amino, piperidin-4-ilamino, 1-metil-piperidin-4-ilamino, N-metil-N-piperidin-4-il-amino, 4-dimetilamino-piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, piperazin-2-on-4-ilo, morfolin-4-ilo, 2-(dimetilamino)etil-amino, 2-(pirrolidin-1-il)etilamino, 2-hidroxi-etilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-amino, hidroxi.
En otra forma de realización preferida, R3 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3-6, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometilo, hidroxi, alquil d_3-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y ciano, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, R3 está seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-3, flúor, cloro, trifluorometilo, alquil Ci-3-ox¡ y ciano, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, R3 está seleccionado de hidrógeno, metilo, flúor y cloro, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, R4 está seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-3, trifluorometilo, carboxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilamino-carbonilo, amino, alquil C -3-amino, di-(alquil Ci.3)-amino, hidroxi y alquil C 3-oxi.
En otra forma de realización preferida, R4 está seleccionado de hidrógeno, metilo, dimetilamino, hidroxi y metoxi.
En otra forma de realización preferida, R4 es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, R5 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
En otra forma de realización preferida, R5 está seleccionado de metilo, etilo e isopropilo.
En otra forma de realización preferida, R5 es metilo.
En otra forma de realización preferida, es R6 está seleccionado de dimetilamino-alquilo C -3, ciclopropilamino-alquilo C -3, pirrolidinil-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo Ci-3, metilsulfanil-alquilo Ci-3, metilsulfinil-alquilo Ci-3, metilsulfonil-alquilo Ci-3, alquil C1-4-carbonilamino, cicloalquil C3-5-carbonilamino, alquil Ci-4-sulfonilamino, cicloalquil C3-5-sulfonilamino, alquil C -3-sulfinilo y alquil Ci-3-sulfonilo.
En otra forma de realización preferida, R6 está seleccionado de dimetilaminometilo, ciclopropilaminometilo, pirrolidin-1-ilamino, hidroximetilo, metilsulfanilmetilo, metilsulfinilmetilo, metilsulfonilmetilo, n-butilcarbonil-amino, isopropilcarbonil-amino, isobutilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, metiisulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, isobutilsulfonil-amino, ciclopropil-sulfonilamino, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
En otra forma de realización preferida, R6 es metiisulfonilamino.
En otra forma de realización preferida, R7 está seleccionado de isobutilo, tere-butilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo.
En otra forma de realización preferida, R7 está seleccionado de tere-butilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo.
En otra forma de realización preferida, R7 es tere-butilo.
En otra forma de realización preferida, X e Y están seleccionados, de modo independiente entre sí, de N, C-H, C-F, C-CI, C-alquilo Ci-3 y alquil C1-3-oxi, con la limitación de que X e Y no aparezcan en el mismo significado N.
En otra forma de realización preferida, X e Y están seleccionados, de modo independiente entre sí, de N, C-H, C-F y C-Me, con la limitación de que X e Y no aparezcan en el mismo significado N.
En otra forma de realización preferida, X e Y son CH y CH, N y CH o CH N.
Los compuestos según la invención de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente tolerables presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial una acción inhibidora sobre la enzima p38 MAP-quinasa.
Son también objeto de la presente invención las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son objeto de la invención los respectivos compuestos de la fórmula I en forma de sus sales farmacológicamente tolerables. Estas sales farmacológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I pueden presentarse, asimismo, en forma de los respectivos hidratos (p.ej. monohidratos, dihidratos, etc.), así como en forma de sus respectivos solvatos. Por un hidrato del compuesto según la fórmula I se entiende, en el marco de la invención, una sal cristalina, con contenido en agua cristalina del compuesto según la fórmula I. Por un solvato del compuesto según la fórmula I se entiende, en el marco de la invención, una sal cristalina del compuesto según la fórmula I, la cual contiene moléculas de disolvente (p.ej. etanol, metanol, etc.) en la red cristalina.
Son conocidos para el experto en la materia procedimientos estándar para la obtención de hidratos y solvatos (por ejemplo la recristalización en el correspondiente disolvente o, respectivamente, en agua).
Por lo tanto, es asimismo un objeto de esta invención el uso de los compuestos de acuerdo con la invención, incluidas las sales fisiológicamente compatibles, en calidad de medicamento.
Otro objeto de esta invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención o una sal fisiológicamente compatible de acuerdo con la invención, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.
Asimismo objeto de esta invención es el uso de al menos un compuesto de acuerdo con la invención o de una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados sobre los que se puede influir mediante inhibición de la actividad de la enzima p38 MAP-quinasa.
Otro objeto de esta invención es el uso de al menos de un compuesto según la invención para preparar un medicamento que es apropiado para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas.
Otro objeto de esta invención es el uso de al menos un compuesto según la invención para preparar un medicamento para la inhibición de la enzima p38 MAP-quinasa.
Además, objeto de esta invención es un procedimiento para preparar un medicamento según la invención, caracterizado porque vía no química se incorpora un compuesto según la invención en uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
También es objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según la invención, caracterizado porque a) para preparar compuestos de la fórmula general I, que se definen como con anterioridad y con posterioridad, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general II, en la que R1 a R4, X e Y poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 14 y 24 a 28 y LG es flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxi C -10, alquil C^-sulfanilo, alquenil C2-4-oxi, alquinil C2-4-oxi, benzotriazol-1-iloxi , [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi, heteroarilo C5.10 (unido a través de N con II), succinil-N-oxi, alquil C^-carboniloxi, di-(alquil Ci-4)aminocarbonilox¡, pirrol-1-ilcarboniloxi, piperidin-1-il-carboniloxi, morfolin-4-ilcarboniloxi, tri-(alquil d. )carbamimidoiloxi, N,N,N',N'-tetra-(alquil Ci_4)-uronio-0-ilo, ?,?'-diciclohexiluron-O-ilo, N-(3dimetilaminopropil)-N'-etil-uronilo, di-(alquil C1-4-oxi)-fosforiloxi, bis(di-Ci-4-amino)-fosforiloxi, dipirrolidinil-fosforiloxi, aril C6-io-sulfanilo, heteroaril C5- 0-sulfanilo, aril C6-io-oxi o heteroaril C5-io-ox¡, en donde todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados en la definición pueden estar mono- o polisustituidos con flúor, cloro, alquilo Ci_3 y/o alcoxi C1.3, en donde todos los grupos arilo mencionados en la definición para fenilo o naftilo y todos los grupos heteroarilo para piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo que están sustituidos, tanto los grupos arilo como también heteroarilo, opcionalmente una o varias veces con radicales idénticos y diferentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-3, alquil C1-3-oxi, nitro, ciano y di-(alquil C1-3)amino, con una anilina de la fórmula general en la que R5, R6 y R7 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 , 2, 15 a 23, 27 y 28, opcionalmente en presencia de una base y/o un aditivo como, por ejemplo, trietilamina, piridina, etildiisopropilamina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de potasio o 1-hidroxibenzotriazol; y en caso necesario, se separa de nuevo un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas en a) y b) y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
En una forma de realización preferencia del procedimiento, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general III en la que R , R3, R5, R6 y R7 tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, 9 a 1 1 , 15 a 23, 27 y 28, con un compuesto de la fórmula general IV II I |v R2 en la que R2 y R4 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 , 2, 6 a 8, 12 a 14, 24 a 26, 27 y 28 y LG representa un grupo saliente, en especial LG es F, Cl, Br, I, O-alquilo C1-6, O-arilo C6-io, S(0)n-alquilo d-4, S(0)m-arilo C5-10, OS02-alquilo Ci-4) OS02-arilo C6-io, N02, en donde todos los grupos alquilo mencionados están sustituidos una o varias veces opcionalmente con flúor, alquilo C1-3 y/o alcoxi C -3, y en donde todos los grupos arilo mencionados representan fenilo o naftilo, que opcionalmente están mono o polisustituidos con radicales idénticos o diferentes seleccionados de flúor, cloro, alquilo Ci_3, alquil C^-oxi, nitro y ciano, en donde n y m pueden ser, de modo independiente entre sí, 0, 1 ó 2, en presencia de una base, por ejemplo, NaH, KH, KOíBu, NaOfBu, NaOMe, NaOEt, NaO/Pr, KF, K2C03, Cs2C03, piridina, 4-dimetilaminopiridina, NEt3 o EtN/Pr2, opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo, de un complejo de Cu o Pd; y en caso necesario, se separa de nuevo un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas en a) y b) y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
Descripción detallada de la invención Siempre que no se indique otra cosa, los grupos, radicales y sustituyentes, en especial R a R7, RN, X, Y y L, tienen los significados indicados con anterioridad y con posterioridad.
Si los radicales, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto, entonces pueden presentar un mismo o diferentes significados.
Las formas de realización preferidas de la invención se reproducen por medio de las siguientes definiciones: a) Las definiciones (a') para R1 según su mayor preferencia, comenzando con preferido (a1) pasando por de especial preferencia (a2) a de muy especial preferencia (a3), son las siguientes: (a1): Con preferencia, R1 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo C3_6, ciano, aminocarbonilo, alquil C-i-4-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, carboxi, alquil C-|.4-oxicarbonilo, amino, alquil C^-amino, di-(alquil C -3)-amino, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquil Ci-4-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquil Ci-4-sulfonilo, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo y N-heterocicloalquilo mencionados pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de ciano, hidroxi, alquil Ci_3-oxi, acetilamino, metilsulfonilamino y alquilo C1-3, y en donde en los radicales cicloalquilo mencionados uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con O, CO o SO2 y en los radicales N-heterocicloalquilo mencionados, un grupo metileno puede estar sustituido con CO o SO2 y en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno. (a2): Con preferencia especial, R1 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-6, ciano, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, carboxi, alquil Ci- -oxicarbonilo, amino, alquil Ci-4-amino, di-(alquil C^-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquil C1-4-ox¡, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquil d-4-sulfonilo, en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno. (a3): Con preferencia muy especial, R1 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo y trifluorometilo, en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno. b) Las definiciones (tí) para R2 según su mayor preferencia, comenzando con preferido (b1) pasando por de especial preferencia (b2) a de muy especial preferencia (b3), son las siguientes: (b1): Con preferencia, R2 es hidrógeno, alquilo Ci-4, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-3, alquil Ci-3-amino-alquilo Ci-3, cicloalquil C3.6-amino-alquilo C1-3, pirrolidinil-alquilo C -3, piperidin-alquilo Ci-3, azepanil-alquilo Ci_3, piperazinil-alquilo Ci-3, morfolinil-alquilo Ci-3, homopiperazinil-alquilo C1-3, pirrolidin-3-ilamino-alquilo Ci-3l piperidin-3-ilamino-alquilo C -3, piperidin-4-ilamino-alquilo Ci_ 3, trifluorometilo, cicloalquilo C3-6,ciano, aminocarbonilo, alquil C -4-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, carboxi, alquil Ci.4-oxicarbonilo,amino, alquil C1-4-amino, cicloalquil C3- 6-amino, cicloalquil C3-6-alquil C -3-amino, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, alquil C1-3-amino-alquil C2-3-amino, pirrolidin-3-ilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, pirrolidinil-alquil Ci-3-amino, piperidin-alquil Ci.3-amino, piperazinil-alquil Ci.3-amino, morfolinil-alquil Ci-3-amino, homopiperazinil-alquil Ci-3-amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquil Ci^-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, cicloalquil C3-6-oxi, cicloalquil C3-6-alquil Ci_3-oxi, alquil C1-3-amino-alquil C2.3-oxi, di-(alquil Ci-3)-amino-alquil C2-3-oxi, pirrolidinil-alquil C2-3-oxi, piperidin-alquil C2- -oxi, piperazinil-alquil C2-3-oxi, morfolinil-alquil C2-3-oxi, homopiperazinil-alquil C2_3-ox¡, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo y N-heterocicloalquilo antes mencionados pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo Ci-3, ciano, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C-|.3)amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi y alquil Ci-3-oxi, y en donde en los radicales cicloalquilo antes mencionados uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con O y/o CO y en los radicales N-heterocicloalquilo mencionados, un grupo metileno puede estar sustituido con CO o SO2, y en donde opcionalmente todos los grupos NH contenidos en los radicales antes mencionados están reemplazados por NRN. (b2): Con preferencia especial, R2 es hidrógeno, alquilo Ci 4, alquil C -3-amino-alquilo Ci-3, tetrahidrofuran-3-ilamino-alquilo Ci-3, pirrolidinil-alquilo C-|. 3, piperidinil-alquilo Ci-3, azepanil-alquilo Ci-3, piperazinil-alquilo C -3, 4-(1 ,1 ,1-trifluoroetil)-piperazin-1-il-alquilo Ci-3, 4-cianometil-piperazin-1 -il-alquilo C1-3, homopiperazinil-alquilo C -3, morfolinil-alquilo Ci-3, N-(pirrolidin-3-il)-N-(alquil Ci-3)-amino-alquilo Ci-3, pirrolidin-3-ilamino-alquilo Ci-3, N-[di-(alquil Ci.3)amino-alquil C2-3]-N-(alquil C-i -3)-amino-alquilo Ci-3, N-[di-(alquil Ci-3)amino-alquil C2-3]-amino-alquilo Ci-3, N-(piperidinil)-N-(alquil C -3)-amino-alquilo Ci-3, piperidinilamino-alquilo Ci-3, alquil C -3-aminocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, amino, alquil C1-3-amino, cicloalquil C5-6-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-3-ilamino, N-(alquil C1-3)-N-(pirrolidin-3-il)-amino, piperidin-4-ilamino, N-(alquil Ci-3)-N-(piperidin-4-il)-amino, di-(alquil Ci.3)-amino-alqu¡l C2-3-amino, N-[di-(alquil C -3)-amino-alquil C2-3]-N-(alquil C-i_3)-amino, pirrolidin-1-il-alquil C2-3-amino, hidroxi-alquil C2-3-amino, hidroxi, en donde en los radicales de heterocicloalquilo previamente mencionados opcionalmente un grupo CH2 está reemplazado por C=0 y cada uno de estos ciclos está sustituido opcionalmente con un radical seleccionado de alquilo C -3, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil C -3)-amino e hidroxi. (b3): Con preferencia muy especial, R2 es hidrógeno, metilo, metilaminometilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 3-dimetilaminopirrolidin-1-ilmetilo, N-(1 -metilpirrolidin-3-il)-N-metil-aminometilo, piper¡din-4-ilmetilo, N-metil-piperidin-4-ilmetilo, azepan-4-ilmetilo, 1-metil-azepan-4-ilmetilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N- metil-aminometilo, N-(2-d¡metilaminoetil)-aminometilo, N-(1 -metilpirrolidin-3-il)-aminometilo, 1 -metilpiperidin-4-ilaminometilo, 1 -metilpipendin-3-ilaminometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperaz¡n-1-ilmet¡lo, 4-( 1 , 1 , 1 -trifluoroetil)-piperazin-1 -ilmetilo, 4-cianometil-piperazin-1 -ilmetilo, piperazin-2-on-4-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, tetrahidrofuran-3-ilaminometilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, metilaminocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonito, 4-metilpiperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, metilamino, 4-dimetilaminociclohexil-amino, 3-dimetilamino-pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-3-ilamino, N-metil-N-pirrolidin-3-il-amino, N-metil-N-(1 -metilpirrolidin-3-il)-amino, piperidin-4-¡lamino, 1-metil-piperidin-4-ilamino, N-metil-N-piperidin-4-il-amino, 4-dimetilamino-piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, piperazin-2-on-4-ilo, morfolin-4-ilo, 2-(dimetilamino)etil-amino, 2-(pirrolidin-1-il)etilamino, 2-hidroxi-etilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-amino, hidroxi. c) Las definiciones (c') para R3 según su mayor preferencia, comenzando con preferido (c1) pasando por de especial preferencia (c2) a de muy especial preferencia (c3), son las siguientes: (c1): Con preferencia, R3 es hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3-6, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometilo, hidroxi, alquil Ci_3-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y ciano, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno. (c2): Con preferencia especial, R3 es hidrógeno, alquilo Ci-3, flúor, cloro, trifluorometilo, alquil C -3-oxi y ciano, en donde R3 no es hidrógeno cuando R tiene el significado de hidrógeno. (c3): Con preferencia muy especial, R3 es hidrógeno, metilo, flúor, cloro, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno. d) Las definiciones (df) para R4 según su mayor preferencia, comenzando con preferido (d1) pasando por de especial preferencia (d2) a de muy especial preferencia (d3), son las siguientes: (d1): Con preferencia, R4 es hidrógeno, alquilo Ci-3, trifluorometilo, carboxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil Ci-3)-amino, hidroxi, alquil Ci-3-ox¡. (d2): Con preferencia especial, R4 es hidrógeno, metilo, dimetilamino, hidroxi, metoxi. (d3): Con preferencia muy especial, R4 es hidrógeno. (e) Las definiciones (e') para X e Y (X/Y) según su mayor preferencia, comenzando con preferido (e1) pasando por de especial preferencia (e2) a de muy especial preferencia (e3), son las siguientes: (e1): Con preferencia, X/Y son CR/CR, N/CR y CR/N, en donde R es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C -3 y alquil Ci-3-oxi. (e2): Con preferencia especial, X/Y son CR/CR, N/CR y CR/N, en donde R es hidrógeno, flúor o metilo. (e3): Con preferencia muy especial, X/Y son CH/CH, N/CH y CH/N. (f) Las definiciones (f) para RN según su mayor preferencia, comenzando con preferido (f1) pasando por de especial preferencia (?) a de muy especial preferencia (?), son las siguientes: (?): Con preferencia, RN es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, acetilo, metilsulfonilo, 1 , 1 , 1-trifluoroetilo y cianometilo, (f): Con preferencia especial, RN es hidrógeno, metilo, acetilo, metilsulfonilo, 1 , 1 , 1 -trifluoroetilo y cianometilo, (f3): Con preferencia muy especial, RN es hidrógeno, metilo, 1 ,1 , 1 -trifluoroetilo y cianometilo, g) Las definiciones (g1) para L según su mayor preferencia, comenzando con preferido (g1) pasando por de especial preferencia (g2) a de muy especial preferencia (g3), son las siguientes: (g1): Con preferencia, L es flúor, cloro, bromo, Ci-3-alquilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, acetilamino y ciano. (g2): Con preferencia especial, L es flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, acetilamino y ciano. (g3): Con preferencia muy especial, L es flúor, metilo, metoxi, acetilamino y ciano. h) Las definiciones (h') para R5 según su mayor preferencia, comenzando con preferido (h1) pasando por de especial preferencia (h2) a de muy especial preferencia (h3), son las siguientes: (h1): Con preferencia, R5 es metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, (h2): Con preferencia especial, R5 es metilo, etilo e isopropilo, (h3): Con preferencia muy especial, R5 es metilo, j) Las definiciones (f) para R6 según su mayor preferencia, comenzando con preferido (j1) pasando por de especial preferencia (j2) a de muy especial preferencia (j3), son las siguientes: (j1): Con preferencia, R6 es dimetilamino-alquilo Ci-3, ciclopropilamino-alquilo C1-3, pirrolidin-1-il-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo Ci-3, metilsulfanil-alquilo C -3, metilsulfinil-alquilo Ci-3, metilsulfonil-alquilo C -3, alquil Ci.4-carbonilamino, cicloalquil C3-5-carbonilamino, alquil C1-4-sulfonilamino, cicloalquil C3_5-sulfonilamino, alquil Ci_3-sulfinilo y alquil d-3-sulfonilo, (j2): Con preferencia especial, R6 es dimetilaminometilo, ciclopropilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, hidroximetilo, metílsulfanilmetilo, metilsulfinilmetilo, metil-sulfonilmetilo, n-butilcarbonilamino,isopropilcarbon¡lamino, isobutilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonil-amino, isobutilsulfonilamino, ciclopropilsulfonilamino, metilsulfinilo y metilsulfonilo, (j3): Con preferencia muy especial, R6 es metilsulfonilamino. k) Las definiciones (k) para R7 según su mayor preferencia, comenzando con preferido (k1) pasando por de especial preferencia (k2) a de muy especial preferencia (k3), son las siguientes: (k1): Con preferencia, R7 es isobutilo, tere-butilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo, (k2): Con preferencia especial, R7 es tere-butilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo, (k3): Con preferencia muy especial, R7 es tere-butilo, Cada a', b', c', d', e', f, g', h', j', k' representa una forma de realización definida individual del correspondiente grupo como se representó con anterioridad. De acuerdo con las definiciones antes representadas, cada una de las formas de realización preferidas se caracteriza completamente por medio de la expresión (a'b'c'd'e'fg'h'j'k'), en donde el índice i representa una forma de realización individual y cada uno de los índices i se puede ajusfar de modo independiente entre sí. Todas las formas de realización individuales que están comprendidas por la expresión entre paréntesis, en donde los índices i se pueden regular y combinar de cualquier manera según la definición antes representada, deben estar comprendidas por la presente invención.
En la siguiente tabla 1 , se enumeran a modo de ejemplo con preferencia ascendente desde la primera hasta la última línea las formas de realización preferidas E-1 a E-14. Conforme a ello, la forma de realización E-14, representada en la última línea de la tabla 1 , tiene la máxima preferencia.
Tabla 1. incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus mezclas. Compuestos preferidos de la fórmula general I están seleccionados del grupo: • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-(piridin-4-iloxi)-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fen¡l)-4-met¡l-3-(2-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-pinmidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(3-piperazin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fen¡l)-4-metil-3-(6-p¡rrol¡d¡n-1 -il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • (R)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida • (S)-N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-dimetilamino^irrolidin-1-il)^irimidin-4-iIoxi]-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fenil)-3-[2-(4-dimet¡lamino-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1 -metil-p¡peridin-4-ilamino)-pir¡mid¡n-4-iloxi]-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzam¡da N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-(6-p¡perazin pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-[6-(p¡perazin-1-carbonil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-cloro-3-[6-(piperaz¡n-1-carbonil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-piperazin-1-il-pirim¡d¡n-4-iloxi)-4-tr¡fluoromet¡l-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-4-cloro-3-(2-p¡perazin-1-il-pir¡midin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-metiI-3-(2-p¡perazin-1-ilmetil-p¡r¡mid¡n-4-¡lox¡)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-(6-piperazin-1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metoxi-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-(2-piperazin-1-¡lmet¡l-pirid¡n-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-fluoro-3-(2-piperazin-1-¡l-p¡r¡m¡d¡n-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-bromo-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida · N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-cloro-4-metil-5-(2-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-fluoro-4-metil-5-(2-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-[2-(N-met¡l-N-piper¡din-4-il-am¡no)-pir¡midin-4-ilox¡]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-etil-5-(2-piperazin-1-il-pirimidin-4-¡lox¡)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-piperidin-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-p¡per¡din-4-ilmetil-p¡rimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmet¡l-p¡ridin-4-ilox¡)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-3-metil-5-[2-(piperazin-1 -carbonil)-pir¡m¡din-4-iloxi]-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-metil-5-(2-piperazin-1-¡lmet¡l-pirim¡d¡n-4-¡lox¡)-benzam¡da • metilamida del ácido 6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilam¡nocarbonil)-2-metil-fenox¡]-pirimidin-4-carboxílico • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(morfolin-4-carbonil)-pirimid¡n-4-ilox¡]-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(4-met¡l-p¡perazin-1-carbon¡l)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-morfolin-4-ilmetil-pinmidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-(2- metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(3- piperazin-1-ilmetil)-pinmidin-4-ilox¡]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-[2-(4-metil-p¡perazin-1-¡lmetil)-p¡rimid¡n-4-¡loxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(3-piperazin-1-ilmet¡l)-pir¡m¡d¡n-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-(6-piperazin-1 -ilmetil-p¡rimid¡n-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-morfolin-4-¡lmet¡l-p¡rid¡n-4-¡loxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-p¡perazin-1-¡lmetil)-p¡ridin-4-iloxi]-benzamida • (S)-N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(tetrahidro-furan-3-¡lam¡no)-met¡l]-piridin-4-¡loxi}-benzam¡da • (R)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -¡lmet¡l)-piridin-4-ilox¡]-4-metil-benzamida o. P • (S)-N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fen¡l)-3-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-pindin-4-iloxi]-4-metil-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-metilaminometil-pir¡din-4-iloxi)-benzamida • (S)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fen¡l)-4-met¡l-3-{2-[(tetrahidro-furan-3-ilamino)-metil]-pirid¡n-4-¡loxi}-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-homop¡peraz¡n-1-ilmet¡l)-pir¡m¡d¡n-4-iloxi]-benzam¡da • N-(5 erc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(1-met¡l-p¡pend¡n-4-¡lam¡no)-metil]-pirimidin-4-¡loxi}-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(1-metil-pipendin-3-ilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-{[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-benzamida · N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-homopiperazin-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida • (S)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida • (f?)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fen¡l)-3-[2-(3-dimetilam¡no^irrolidin-1 -ilme^ • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(1-metil-pirrolidin-3-ilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-{[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fen¡l)-3-{2-[(2-d¡metilamino-etilamino)-metil]-piridin-4-iloxi}-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-metil-5-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{6-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-4-metil-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fenil)-3-(6-{[(2-dimetilam¡ etil)-metil-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1- metil-pipendin-4-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida N-(5 erc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1 -metil- pipendin-4-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(pirrolidin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metox¡-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fen¡l)-3-cloro-4-metil-5-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pir¡m¡din-4-¡lox¡]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fenil)-4-cloro-3-[6-(1-metil-piperid¡n-4-¡lamino)-pir¡m¡din-4-ilox¡]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fen¡l)-4-cloro-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(piperidin-4-¡lamino)-pirim¡d¡n-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1-metil- piperid¡n-4-ilamino)-pirim¡d¡n-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-{2-[metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{6-[metil-(1-met¡l-p¡peridin-4-il)-amino]-pirim¡din-4-¡lox¡}-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(piperidin-4-¡lamino)-pirimid¡n-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperidin-4-ilmetil-p¡rid¡n-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fenil)-4-cloro-3-(2-p¡peridin-4-ilmetil-pirimid¡n-4-iloxi)-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-{6-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pinmidin-4-iloxi}-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fen¡l)-4-cloro-3-(6-{[(2-dimetilamino-etil)-met¡l-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fen¡l)-4-cloro-3-[2-(piperidin-4-¡lamino)-piridin-4-ilox¡]-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-piperazin-1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-piper¡din-4-ilmetil-pir¡mid¡n-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-¡lmet¡l)-p¡r¡midin-4-iloxi]-benzam¡da • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(1-met¡l-piper¡d¡n-4-¡lmet¡l)-pir¡m¡d¡n-4-iloxi]-benzamida o o • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1-metil- piperid¡n-4-ilmetil)-p¡rimidin-4-ilox¡]-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-{[(2-d¡metilamino-etil)-met¡l-am¡no]-metil}-p¡ridin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(írans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fen¡l)-4-cloro-3-{2-[(2-d¡met¡lamino-et¡lam¡no)-metil]-p¡r¡d¡n-4-¡lox¡}-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-4-cloro-3-(2-piperaz¡n-1 -ilmetil-pir¡din-4-iloxi)-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-¡l)-amino]-p¡rimid¡n-4-iloxi}-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-cloro-3-[2-(4-met¡l-piperazin-1-ilmet¡l)-piridin-4-ilox¡]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fen¡l)-4-metil-3-{6-[met¡l-(1-metil-p¡rrolidin-3-¡l)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -ilmet¡l)-pirim¡d¡n-4-¡loxi]-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-feniI)-4-cloro-3-(2-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-benzami • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-{2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperazin- 1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilarnino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-[1 ,4]diazepan-1 -ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil- [1 ,4]diazepan-1 -ilmetil)-pir¡din-4-iloxi]-benzamida · N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-[1 ,4]diazepan-1-ilmet¡l-p¡rid¡n-4-¡lox¡)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1 -metil-piper¡din-4-¡lmet¡l)-p¡ridin-4-ilox¡]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metox¡-fenil)-4-met¡l-3-(2-piper¡d¡n-4-ilmetil-pirim¡din-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-3-(2-[1 ,4]diazepan-1 - ¡lmetil-piridin-4-ilox¡)-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfanilmetil-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4- ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilmetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4- ilmetil-pirid¡n-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfinilmetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4- ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-[5-terc-butil-3-(ciclopropancarbon¡l-amino)-2-metoxi-fenil]-4-met¡l-3-(2- piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-2-isopropox¡-3-metansulfonilamino-fenil)-4-metil-3-(2-piper¡din-4-ilmet¡l-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-2-etoxi-3-metansulfonilamino-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(2-metil-propan-1-sulfinilamino)-fenil]-4-metil-3-(2-piperidin-4-Nmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-[3-(butan-1-sulfonilamino)-5-terc-butil-2-metoxi-fenil]-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-p¡perid¡n-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(3-metil-butirilamino)-fenil]-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-pir¡din-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-isobutirilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmet¡l-p¡r¡d¡n-4-ilox¡)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-pir¡d¡n-4-¡loxi)-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-metansulfinilmetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-ilox¡)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfinilmetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-ciclopropansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • 3-(2-azepan-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida • 3-(2-azepan-4-¡lmetil-p¡rimid¡n-4H'loxi)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1-metil-azepan-4-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-[2-(1-metil-azepan-4-ilmetil)-pir¡midin-4-iloxi]-benzamida • 3-(6-azepan-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzam¡da • N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(1-metil- azepan-4-ilmetil)-pir¡midin-4-ilox¡]-benzamida • N-(3-metansulfonilamino-2-metox¡-5-pentafluoroetil-fen¡l)-4-met¡l-3-(2- p¡peridin-4-ilmetil-pir¡d¡n-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-h¡droximetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-piperaz¡n- 1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfin¡l-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-piperaz¡n- 1 -¡lmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzam¡da • N-(5-terc-but¡l-3-dimetilaminomet¡l-2-metox¡-fenil)-4-met¡l-3-(2-p¡peridin-4- ilmetil-piridin-4-¡lox¡)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[4-(2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)-piperazin-1-¡lmet¡l]-piridin-4-iloxi}-benzamida • N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(4-cianometil-piperazin-1-¡lmetil)-p¡ridin-4-ilox¡]-4-metil-benzamida • N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-¡lmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-h¡drox¡metil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperaz¡n-1-¡lmetil-pir¡din-4-iloxi)-benzamida • N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida • N-(5-terc-but¡l-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-3-(2-[1 ,4]d¡azepan-1 -ilmetil-pirid¡n-4-iloxi)-4-metil-benzam¡da • N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metox¡-fen¡l)-4-metil-3-[2-(4-met¡l-[1 ,4]diazepan-1 -¡lmetil)-piridin-4-iloxi]-benzam¡da • N-(5-terc-but¡l-3-c¡cloprop¡laminometil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-p¡peridin-4-¡lmetil-p¡rid¡n-4-iloxi)-benzamida incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus mezclas.
En lo que sigue se definen con mayor detalle términos y expresiones que se utilizan en lo que antecede y en lo que sigue para la descripción de los compuestos de acuerdo con la invención.
El término "sustituido", tal como se usa en la presente, significa que uno o varios átomos de hidrógeno están sustituidos en un átomo determinado (de un grupo / de un radical) por un átomo (un grupo / un radical) seleccionado de un grupo determinado, siempre que la valencia posible del átomo correspondiente no se supere y la sustitución lleve a un compuesto estable.
La denominación halógeno designa un átomo seleccionado del grupo consistente en F, Cl, Br e I.
La denominación alquilo Ci-n, en donde n puede poseer un valor de 2 a 18, significa un grupo hidrocarbonado con 1 a n átomos de C saturado, ramificado o no ramificado. Ejemplos de grupos de este tipo abarcan metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, ¡so-butilo, sec.-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, terc.-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc.
La denominación alquenilo C2-n, en donde n puede poseer un valor de 2 a 18, significa un grupo hidrocarbonado con 1 a n átomos de C saturado, ramificado o no ramificado. Los ejemplos de tales grupos comprenden etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término alquinilo C2-n, en donde n posee un valor de 3 a 6, designa un grupo hidrocarbonado con 2 a n átomos de C, ramificado o no ramificado, o un triple enlace CC. Ejemplos de grupos de este tipo comprenden etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-metil-1 -butinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3- hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, etc.
El término alcox'i Ci_n o alquiloxi Ci-n designa un grupo alquil Ci_n-0, en donde alquilo Ci-n está definido como antes. Ejemplos de grupos de este tipo abarcan metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, neo-pentoxi, terc.-pentoxi, n-hexoxi, iso-hexoxi, etc.
El término alquil Ci-n-carbonilo designa un grupo alquil en donde alquilo Ci-n se define como con anterioridad. Los ejemplos de tales grupos comprenden metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, iso-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, iso-butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, iso-pentilcarbonilo, neo-pentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, iso-hexilcarbonilo, etc.
El término cicloalquilo C3.n designa un grupo saturado mono-, bi-, tri-o espirocarbocíclico con 3 a n átomos de C, en donde n representa 4 a 15, con preferencia 8. Los ejemplos de tales grupos comprenden ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo [3.2.1.]octilo, espiro [4.5] decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc. Con preferencia, el término cicloalquilo C3-7 comprende grupos monociclicos saturados. De modo correspondiente, heterocicloalquilo C3-n designa grupos saturados mono-, bi- o espirocarbocíclicos con 3-15, con preferencia 3-8 átomos de C y al menos un heteroátomo está seleccionado de N, O o S en el anillo.
El término cicloalquiloxi C3_n designa un grupo cicloalquil C3-r1-0, en donde cicloalquilo C3.n está definido como antes. Ejemplos de grupos de este tipo abarcan ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, etc.
El término cicloalquenilo C5-n designa un grupo cicloalquilo C5_n, que se define como con anterioridad y tiene adicionalmente al menos un enlace doble C=C insaturado.
El término cicloalquil C3-n-carbonilo designa un grupo cicloalquil C3- n-C (=0), en donde cicloalquilo C3_n se define como con anterioridad, n es preferentemente 7.
El término heterocicloalquil C3-rrcarbonilo designa un grupo heterocicloalquil C3-n-C (=0), en donde heterocicloalquilo C3-n se define como con anterioridad, n es preferentemente 7.
El término cicloheteroalquilo C3_n designa un grupo saturado mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico con 3-m a n-m átomos de C, en donde n representa 4 a 12 átomos de C y m representa 1 a 3 heteroátomos, de modo independiente entre sí, están seleccionados de NRN, O, S, SO y SO2, que adicionalmente puede contener un grupo carbonilo. Los ejemplos de tales grupos comprenden aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidro-piranonilo, pirrolidinonilo, piperidinonilo, piperazinonilo, morfolinonilo, Con preferencia, el término cicloheteroarilo C3.7 comprende grupos monocíclicos saturados con uno o dos heteroátomos.
El término arilo designa átomos de carbono aromáticos. Con preferencia, en el marco de la invención, es arilo C5-10, Los ejemplos preferidos son fenilo y naftilo, El término heteroarilo designa anillos de carbono aromáticos con al menos un heteroátomo en el anillo seleccionados de N, O y S. Con preferencia, en el marco de la invención, es heteroarilo C5-10. Los ejemplos preferidos son piridina, pirimidina.
El término tri-(alquil Ci-4)sililo comprende grupos sililo que presentan grupos alquilo iguales o dos o tres diferentes grupos alquilo.
El término di-(alquil Ci^) amino comprende grupos amino que presentan iguales o dos diferentes grupos alquilo.
El término N-heterocicloalquilo designa un anillo carbocíclico saturado que presenta al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y adicionalmente puede presentar otros grupos de nitrógeno, átomos de O y/o S en el anillo. Los ejemplos de tales grupos N-heterocicloalquilo son pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina y morfolina.
En caso de que en grupos, por ejemplo en R1 , R2, R3 o R4, los radicales alquilo presentes puedan estar sustituidos, por ejemplo fluorados, entonces esto no comprende sólo radicales alquilo en los grupos que son directamente alquilo, sino también otros significados que presentan radicales/fragmentos de alquilo como, por ejemplo alquiloxi, alquilcarbonilo, alcoxialquilo, etc. De esta manera, por ejemplo R1 , R2, R3 o R4 en el significado alquiloxi, en donde los radicales alquilo pueden estar parcial o totalmente fluorados, también pueden ser difluorometoxi y trifluorometoxi. Lo mismo rige para radicales/fragmentos de alquilo, en los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por un átomo, por ejemplo, O o S, o un grupo, por ejemplo, NRN, CO o S02, que comprende, por ejemplo en el significado de hidroxi-alquilo Ci_3, en donde en radicales alquilo un grupo CH2 puede estar reemplazado por CO, también carboxi, carboximetilo, hidroximetilcarbonilo, carboxietilo, hidroximetilcarbonil-metilo y hidroxietilcarbonilo.
La escritura usada previa y posteriormente, en la que en un grupo fenilo un enlace de un sustituyente está representado hacia la mitad del anillo fenilo, significa que, siempre que no se indique otra cosa, este sustituyente puede estar unido en cualquier posición del anillo fenilo que lleva un átomo de H.
Todos los elementos/átomos mencionados en el presente documento, incluyendo los que son componentes de un grupo, comprenden todas las formas isotópicas estables del correspondiente elemento. De esta manera, por ejemplo, la mención del átomo/elemento hidrógeno además del hidrógeno en sí también es el isótopo estable deuterio.
Tal como se mencionó al comienzo, los compuestos según la invención de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente tolerables presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial una acción inhibidora sobre la enzima p38 MAP-quinasa.
Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se pueden examinar, por ejemplo, tal como sigue: La inhibición de la transferencia de señales mediada por la p38 MAP-quinasa se puede comprobar, por ejemplo, por medio de un ensayo enzimático. En este caso, se cuantifica la cantidad de un sustrato fosforilado por la quinasa. El ensayo se realiza de la siguiente manera: Ensayo enzimático: La reacción de la quinasa se lleva a cabo en presencia de HEPES (20 mM, pH 7), MgCI2 (10 mM), DTT (1 mM) y TWEEN20 (0.01 %). Primero se disponen en un recipiente de reacción dimetilsulfóxido o inhibidor (concentración final: 1 µ?) disuelto en dimetilsulfóxido. Luego se añade la p38 MAP-quinasa activada (concentración final 1 nM) y se incuba la mezcla durante 4 h a temperatura ambiente. Luego se añade una mezcla de sustrato (ATF2 rotulado con GST) y ATP y se incuba todo junto durante otra hora (concentración final ATP: 100 pm; concentración final ATF2: 10 nm).
La concentración de ATF2 fosforilado se cuantifica por emisión de luz inducida por quimioluminiscencia. Para ello, se añade a la mezcla de reacción una perla donante de glutatión (concentración final: 5 pg/ml), que se une al glutatión en el ATF2, y anticuerpos fosfo-ATF2 (concentración final: 3 nM; este une el grupo fosfato añadido por reacción de quinasa) al que se une una perla aceptora de proteína A (concentración final: 5 pg/ml). Estos componentes se disuelven en un tampón que contiene 20 mM de HEPES pH 7.0, 200 mM de NaCI, 80 mM de EDTA y 0.3% de BSA. Esta mezcla de reacción se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad. Si estas dos perlas entran en proximidad espacial, se emite luz visible que se mide en un fotómetro a 520-620 nm.
Evaluación: Para determinar la actividad inhibidora de los compuestos según la invención, se calcula en qué porcentaje se inhibe la actividad de la quinasa con una concentración fija de inhibidor de 1 µ?. La actividad máxima se determina, en este caso, por medio de la quinasa no inhibida. La actividad mínima o la actividad secundaria no específica se calculan por medio de una preparación de reacción sin quinasa. Los compuestos según la invención de la fórmula general I muestran, por ejemplo, valores de inhibición de >50%, con preferencia de >90%.
En la tabla 2, se resume la magnitud de la inhibición de la enzima p38 MAP-quinasa -determinada como se describió más arriba- mediada por los compuestos según la invención que se representan en el punto "Preparación de los compuestos finales".
Tabla 2. Acción inhibidora de los compuestos de la fórmula general I según la invención sobre la enzima p38 MAP-quinasa con una concentración de inhibidor de 1 µ? %de %de %de %de acción acción acción acción Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo inhibidora inhibidora inhibidora inhibidora con 1 µ? con 1 µ? con 1 µ? con 1 µ? 1 90.8 5(11 ) 98.4 5(47) 97.3 8(23) 97.8 2 97.7 5(12) 98.6 5(48) 99.4 8(24) 92.4 3 98.1 5(13) 98.2 5(49) 99.2 8(25) 98.6 3(1 ) 97.0 5(14) 98.5 5(50) 99.6 8(26) 97.7 4 97.7 5(15) 96.0 5(52) 99.5 8(27) 98.4 4(1 ) 96.8 5(16) 98.9 5(53) 97.0 8(28) 81.8 4(2) 94.8 5(17) 98.2 5(54) 99.7 8(29) 89.0 4(3) 96.3 5(18) 98.7 5(55) 99.6 8(30) 91.3 4(4) 97.5 5(19) 99.7 6 94.4 8(31) 86.5 4(5) 97.4 5(20) 99.5 7 95.6 8(32) 92.6 4(6) 98.0 5(21 ) 88.9 7(2) 96.3 8(33) 97.1 4(7) 98.6 5(22) 85.7 7(3) 98.8 8(34) 99.3 4(8) 98.6 5(23) 98.3 7(4) 98.1 8(35) 98.6 4(9) 98.6 5(24) 97.9 7(5) 98.5 8(36) 82.6 4(10) 100 5(25) 97.6 8 95.0 8(37) 91.3 4(11 ) 99.1 5(26) 97.6 8(1 ) 55.9 8(38) 98.8 4(12) 95.8 5(27) 99.2 8(2) 98.7 8(39) 98.9 4(13) 96.3 5(28) 99.0 8(3) 95.2 9 98.4 4(14) 99.4 5(29) 99.0 8(4) 66.0 9(1 ) 99.9 4(15) 99.6 5(30) 99.0 8(5) 95.8 9(2) 98.5 4(16) 99.4 5(31 ) 99.4 8(6) 98.7 10 99.6 4(17) 98.7 5(32) 97.9 8(7) 94.1 11 99.2 4(18) 99.0 5(33) 99.2 8(9) 98.4 11 (1 ) 99.4 4(19) 98.6 5(34) 99.1 8(10) 98.9 11 (2) 95.4 4(20) 95.6 5(35) 98.3 8(11 ) 96.7 1 1 (3) 99.5 5 99.0 5(36) 99.3 8(12) 97.0 1 1 (4) 95.1 5(1 ) 96.8 5(37) 99.3 8(13) 96.8 12 97.5 5(2) 93.2 5(38) 98.8 8(14) 91.1 12(1) 99.4 %de %de %de %de acción acción acción acción Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo inhibidora inhibidora inhibidora inhibidora con 1 µ? con 1 µ? con 1 µ? con 1 µ? 5(3) 95.0 5(39) 99.4 8(15) 95.9 12(2) 98.7 5(4) 45.3 5(40) 99.5 8(16) 98.7 12(3) 99.6 Tabla 2 (continuación). %de %de %de %de acción acción acción acción Ejemplo inhibidor Ejemplo inhibidor Ejemplo inhibidor Ejemplo inhibidor a con 1 a con 1 a con 1 a con 1 µ? µ? µ? µ? 5(5) 98.3 5(41) 99.6 8(17) 96.7 12(4) 99.3 5(6) 98.3 5(42) 99.5 8(18) 98.6 12(5) 99.5 5(7) 97.8 5(43) 98.6 8(19) 97.0 12(6) 99.6 5(8) 98.9 5(44) 93.2 8(20) 99.4 12(7) 99.8 5(9) 98.5 5(45) 99.6 8(21 ) 98.5 13 98.2 5(10) 94.6 5(46) 99.6 8(22) 98.3 13(1 ) 97.0 De acuerdo con la capacidad de inhibir la actividad de la p38 MAP-quinasa, son apropiados los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables en principio para tratar y/o tratar preventivamente todos aquellos estados o enfermedades que son influidos por una inhibición de la actividad de la p38 MAP-quinasa. Los compuestos según la invención son apropiados, por ejemplo, para mejorar un nivel de citoquina anormal mediado por la p38 MAP-quinasa, en especial para regular una sobreproducción de las citoquinas IL-1 , IL-4, IL-8 y TNF-a. Por ello, los compuestos según la invención son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades, en especial en caso de enfermedades de las vías aéreas, enfermedades o trastornos gastrointestinales, enfermedades inflamatorias (en especial de las vías aéreas, de las articulaciones, la piel o los ojos), enfermedades autoinmunes, trastornos destructivos de los huesos, trastornos proliferativos, trastornos de la angiogénesis, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas y enfermedades virales, así como enfermedades del sistema nervioso central y periférico.
Se ha de mencionar preferentemente la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas o pulmonares que están acompañadas de una incrementada producción de mucosa, inflamaciones y/o enfermedades obstructivas de las vías aéreas tales como, por ejemplo, bronquitis aguda, alérgica o crónica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), tos, enfisema pulmonar, rinitis alérgica o no alérgica o sinusitis, rinitis o sinusitis crónica, asma, alveolitis, enfermedad del granjero, vías aéreas hiperreactivas, bronquitis infecciosa o neumonitis, asma pediátrico, bronquiectasias, fibrosis pulmonar, ARDS (síndrome de disnea aguda del adulto), edema bronquial, edema pulmonar, bronquitis, neumonía o penmonía intersticial provocada por causas como aspiración, inhalación de gases tóxicos o bronquitis, neumonía o neumonía intersticial provocada por insuficiencia cardíaca, radiación, quimioterapia, fibrosis quística o mucoviscidosis y déficit de alfa 1 -antitripsina.
Además, se ha de mencionar con preferencia el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal como, por ejemplo, alteraciones agudas o crónicas en caso de inflamación de la vejiga biliar, enfermedad de Morbus, colitis ulcerosa, pseudopópipos inflamatorios, pólipos juveniles, colitis quística profunda, neumatosis cistoide intestinal, enfermedades de las vías biliares y vejiga biliar, por ejemplo, cálculos biliares y conglomerados, enfermedades inflamatorias de las articulaciones como artritis reumatoide o enfermedades inflamatorias de la piel (por ejemplo, psoriasis) y los ojos.
Además, se han de mencionar con preferencia la prevención y el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central o periférico como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple aguda y crónica, estados de dolor agudos y crónicos, así como lesiones del cerebro provocada por ataque apopléjico, hipoxia o traumatismo cerebral.
Los compuestos según la invención, incluyendo sus sales fisiológicamente tolerables, son especialmente apropiados para la prevención o el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, en especial EPOC y asma.
Combinaciones Debido a sus propiedades biológicas, los compuestos de la fórmula general I según la invención se pueden usar solos o en combinación con otros principios activos según la invención de la fórmula I. Eventualmente, los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en combinación con uno o varios otros principios farmacológicamente activos. Para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, se pueden usar los compuestos de la fórmula general I según la invención solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para las vías aéreas como, por ejemplo, sustancias de acción secretolítica (por ejemplo, ambroxol, N-acetilcisteína, inhibidores de EGFR), broncolítica (por ejemplo, tiotropio o ¡pratropio o fenoterol, salmeterol, salbutamol) y/o antiinflamatoria [por ejemplo, teofilinas o glucocorticoides (como, por ejemplo, prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, dexametasona, betametasona), inhibidores del receptor de leucotrienos o inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, antihistamínicos, inhibidores de PDE4 (como, por ejemplo, enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram)]. Además, estos compuestos se pueden combinar con sustancias antiinflamatorias no esteroides ("NSAID"; tales como, por ejemplo, ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib), agonistas de dopamina, estatinas, principios activos antivirales como abacavir, inhibidores de PI3-quinasa, inhibidores de MRP4, antagonistas de PAF y agentes antiproliferativos (por ejemplo, metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, prograf)). Las combinaciones que contienen uno o varios de los compuestos antes mencionados se pueden emplear juntos o sucesivamente para la administración simultánea, secuencial o separada. La administración de estos compuestos, sola o en combinación con otros principios activos puede tener lugar por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, por inhalación o transdérmica o por vía oral, siendo especialmente adecuadas para la inhalación las formulaciones aerosol.
Para el tratamiento de enfermedades en el ámbito del tracto gastrointestinal los compuestos según la invención de la fórmula general I se puede administrar igualmente solos o en combinación con sustancias que influyen sobre la motilidad o sobre las secreciones. Estas combinaciones se pueden administrar ya sea simultánea o secuencialmente.
Además, los compuestos según la invención se pueden usar en la terapia tumoral en combinación con terapéuticos antitumorales, por ejemplo, en combinación con inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósidos), inhibidores de la mitosis (por ejemplo, vinblastina), con compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo, cisplatino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas hormonales (por ejemplo, tamoxifeno), inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo, 5-FU, etc.), citoquinas (por ejemplo, ¡nterferones), anticuerpos, etc. Estas combinaciones se pueden administrar ya sea simultánea o secuencialmente.
Formas de administración La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente en el tratamiento o la profilaxis depende habitualmente del compuesto a administrar, del paciente, del tipo y de la gravedad de la enfermedad o estado y del tipo y frecuencia de la administración, y se encuentra en la discreción del médico que lo trata. Convenientemente, la dosificación con administración inhalativa puede estar en el rango de 0.01 a 100 mg/kg, con preferencia 0.01 a 10 mg/kg, y con administración oral, en el rango de 0.01 a 100 mg/kg, con preferencia 0.01 a 10 mg/kg, en cada caso 1 a 4 x día. Para ello, se pueden incorporan los compuestos de la fórmula I preparados según la invención eventualmente en combinación con otras sustancias activas junto con uno o varios excipientes, conservantes y/o diluyentes usuales inertes, por ejemplo, con glucosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa, dextrano, almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, sorbita, manita, xilita, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, cloruro de sodio, carbonato de calcio, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa, sustancias con contenido de grasa como grasa sólida o sus mezclas apropiadas, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, benzoato de sodio, sustancias tensioactivas como lecitina de soja, ácido oleico, polisorbato o polivinilpirrolidona en preparaciones galénicas usuales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, supositorios, emulsiones, polvos o aerosoles para inhalación. Para preparar los aerosoles de inhalación con contenido de gas propelente, se usan gases propelentes o mezclas de gases propelentes tales como, por ejemplo, n-propano, n-butano, isobutano, hidrocarburos halogenados tales como derivados fluorados de metano, etano [por ejemplo, 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (TG134a)], propano [por ejemplo, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3- heptafluoropropano (TG227)], butano, ciclopropano o ciclobutano.
La dosis para los participantes en la combinación precedentemente recogidos asciende en este caso convenientemente a 1/5 de la dosificación más baja habitualmente aconsejada hasta 1/1 de la dosificación normalmente aconsejada.
Por lo tanto, otro objeto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o de una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo en combinación con al menos uno de los principios activos precedentemente descritos como participantes en la combinación para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados sobre los que se puede influir por inhibición de la enzima p38-quinasa. En este caso, se trata preferentemente de una enfermedad de las vías aéreas, en especial de una de las enfermedades o estados antes enumerados, muy especialmente de EPOC o asma.
El uso del compuesto de acuerdo con la invención, o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, en combinación con otro principio activo puede realizarse simultáneamente o de forma desplazada en el tiempo, pero especialmente próximos en el tiempo. En el caso de un uso simultáneo, los dos principios activos son administrados juntos al paciente; en el caso de un uso desplazado en el tiempo, los dos principios activos son administrados sucesivamente al paciente en un espacio de tiempo de menos o igual a 12, en especial de menos o igual a 6 horas.
Por consiguiente, otro objeto de esta invención se refiere a un medicamento que presenta un compuesto de acuerdo con la invención o una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo, así como al menos uno de los principios activos descritos precedentemente como participantes en la combinación, eventualmente junto a uno o varios excipientes, conservantes y/o agentes diluyentes inertes.
El compuesto según la invención o una sal de tolerancia fisiológica y el otro principio activo por combinar pueden estar presentes juntos en una forma de dosificación, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, un polvo o aerosol para inhalación o separados en dos formas de dosificación igual o diferente, por ejemplo, como el llamado kit-of-parts.
Sección experimental Síntesis general Los compuestos de acuerdo con la invención pueden obtenerse según los procedimientos de preparación explicados con mayor detalle en lo que sigue. Los compuestos pueden obtenerse preferentemente según los procedimientos de preparación según la invención explicados con mayor detalle en lo que sigue.
La preparación de compuestos de la fórmula general I se puede llevar a cabo según las estrategias representadas en los esquemas 1 y 2; R1 a R4, X e Y tienen el significado definido previa y posteriormente, Ar representa el anillo fenilo sustituido con R5, R6 y R7, PG1 es un grupo protector de ácido carboxílico (ver la posterior descripción de grupos protectores), PG2 es un grupo protector de fenol y LG representa un grupo saliente como halógeno, alquil C1-4- oxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, ariloxi, alquil Ci_4-sulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, nitro, ciano, alquil alquil C1-4-sulfinilo, alquil d-4- sulfonilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo o un grupo B(OH)2, BF3K, B(Oalquilo Ci-4)2 o B(OCMe2CMe20). Las dos estrategias comprenden las mismas transformaciones en los correspondientes grupos funcionales, pero en orden modificado; por ello, a continuación se describe cada una de las transformaciones sólo para la secuencia representada en el esquema 1.
La estrategia de síntesis 1 parte de derivados de ácido 3-hidroxi-benzoico que están descritos en la literatura o que se pueden preparar análogamente a estructuras afines conocidas sin más por el especialista. La primera etapa de reacción en la estrategia de síntesis 1 es la conversión del grupo OH fenólico en un derivado protegido, OPG2. Los grupos protectores apropiados para el grupo OH de fenoles, su preparación y la desprotección están representados a continuación y se pueden usar aquí de forma análoga; de esta manera, aquí, por ejemplo, metilo, bencilo, alilo, 4-metoxibencilo y metilsulfonilo se usan como grupo protector. A continuación, se elimina el grupo protector PG1 de la funcionalidad de ácido carboxílico, para hacer reaccionar el ácido libre con el componente de amina, Ar-NH2, en una reacción de enlace de amida. La liberación de ácidos carboxílicos se describe a continuación y se puede realizar aquí de manera correspondiente. El enlace de amida se realiza después de la conversión del grupo ácido carboxílico en una forma activada de él, como, por ejemplo, un fluoruro, cloruro, bromuro, cianuro, imidazolida de acilo (N-acilado), un éster, por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetiléster, viniléster, feniléster, pentafluorofeniléster, 4-nitrofeniléster, succinil-N-oxi-éster, triaziniléster o arilotriazol-1-oxi-éster, o un tioéster como, por ejemplo, metilsulfanilcarbonilo y feniisulfanilcarbonilo, Los anhídridos mixtos del ácido carboxilico con esteres de ácido carbónico, por ejemplo, derivados del éster de ácido isobutilcarbónico, u otros grupos salientes como, por ejemplo, dimetílamínocarboniloxi, pirrol-1-ilcarboniloxi, piperidin-1-il-carboniloxi, morfolin-4-ilcarboniloxi, trimetilcarbamimidoiloxi, ?,?,?',?'-tetrametil-uronilo, N,N'-diciclohexil-uronilo, diisopropoxi-fosforiloxi, di-(dimetilamino) fosforiloxi y dipírrolidin-1-il-fosforiloxi, también son formas activadas apropiadas del ácido carboxilico para el acoplamiento con una amina. Los compuestos adiados activados mencionados se preparan en una etapa de reacción separada o in situ preferentemente en función de su estabilidad. De esta manera, por ejemplo, el cloruro de ácido se obtiene por tratamiento del ácido carboxilico con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo eventualmente en presencia de cantidades catalíticas de ?,?-dimetilformamida en diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, éter o sin disolventes en un exceso de reactivo de cloración a temperaturas de entre -20 y 120 °C o la imidazolida por reacción del ácido carboxilico con carbonildiimidazol en diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o 1 ,4-dioxano a temperaturas de entre 20 y 120 °C. Los reactivos que son apropiados para la activación in situ de ácidos carboxílicos son, por ejemplo, ?,?'-diisopropil-carbodiimida, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), anhídrido de ácido n-propilfosfónico, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de (benzo-tr¡azol-1-ilox¡)-tns-(dimetilamino)fosfon¡o (BOP) o hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-¡lox¡)-tripirrolid¡n-1 -¡l-fosfon¡o (PyBOP). La reacción de unión de amida se lleva a cabo preferentemente en un disolvente tales como, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, benceno, ?,?-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidinona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetil-sulfóxido o mezclas de ellos. Se pueden emplear alcoholes, por ejemplo, metanol, Etanol o isopropanol, o agua en algunos casos asimismo como disolvente o codisolvente. Las reacciones se llevan a cabo preferentemente en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina, piridina, imidazol, diisopropiletilamina o carbonato de potasio y eventualmente un aditivo, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina o 1-hidroxibenzotriazol, a temperaturas de entre -20 y 120 °C, pero con preferencia de entre 0 y 80 °C.
Esquema 1 : Estrategia de síntesis 1 para la preparación de los compuestos I Esquema 2: Estrategia de síntesis 2 para la preparación de los compuestos I Después de eliminar el grupo protector O fenólico (para procedimiento ver a continuación) se convierte el oxígeno del fenol por reacción con un electrófilo o nucleófilo del compuesto N-heteroaromático en el correspondiente éter diarílico. En caso de reacciones con un compuesto N-heteroaromático electrofílico (LG = grupo saliente aniónico) la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición o sin catalizador. Las reacciones no catalizadas se pueden realizar particularmente bien con compuestos N-heteroaromáticos que llevan flúor, cloro, nitro, 2,2,2-trifluoroetoxi, alquil Ci-4-sulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil Ci_ 4-sulfini!o, alquil C- -sulfonilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo como LG. Para ello, se desprotona el fenol con una base como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, KOfBu, NaOfBu, NaOMe, NaOEt, NaO/'Pr, KF, carbonato de potasio, carbonato de cesio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, NEÍ3 o EtN/Pr2, en un disolvente como, por ejemplo tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, acetona, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, agua, metanol, etanol, ¡sopropanol, dimetilsulfóxido o mezclas de ellos y se hacen reaccionar a temperaturas de entre -20 y 180 °C, con preferencia entre 0 y 120 °C, con el electrófilo. Las reacciones también se pueden llevar a cabo bajo irradiación con microondas en un aparato de microondas. Si la electrofilia del compuesto N-heteroaromático no es suficiente para la sustitución por el componente fenólico, se puede aumentar por oxidación de un átomo de nitrógeno, que es componente del anillo aromático, en por ejemplo tolueno, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano con, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno o terc-butilhidroperóxido, eventualmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, trióxido de metilrenio, por formación del correspondiente N-óxido(?N-óxido de piridina, N-óxido de pirimidina). Los N-óxidos se pueden convertir luego después de introducir el radical fenol nuevamente por reducción, por ejemplo, con Zn o Fe en ácido acético o con hidrógeno en presencia de un metal de transición como Pd/C o Rh/C, en los compuestos heteroaromáticos N-desoxigenados.
Las reacciones catalizadas se realizan preferentemente con compuestos aza-heteroaromáticos que llevan yodo, bromo, cloro, trifluorometilsulfoniloxi, mesiloxi o tosiloxi como LG. Como catalizadores son apropiados, en este caso, complejos, sales o formas elementales de Cu, Ni, Pd o Fe. En los complejos, se pueden usar fosfinas, por ejemplo, trifenilfosfina, tritolilfosfina, tri-ciclohexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, (2-fenilfen-1-il)-di-terc-butilfosfinas sustituidas o (2-fenilfen-1 -il)-diciclohexilfosf¡nas, 2,2'-bis(difenilfosfinil)-1 , 1 '-binaftilo, ,3-diaril-imidazol- o imidazolidincarbeno, 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-diona, tienil-2-carboxilato, fosfitos, nitrilos, por ejemplo, acetonitrilo o benzonitrilo, o alquenos, por ejemplo, dibencilidenacetona o alilo. Como formas salinas son apropiadas, por ejemplo, fluoruros, cloruros, bromuros, trifluorometansulfonatos, trifluoroacetatos o acetatos. Las formas elementales de los metales de transición son, por ejemplo, paladio sobre carbón o nanopartículas de paladio o hierro. Las reacciones se llevan a cabo preferentemente en presencia de una base, como, por ejemplo, una de las mencionadas en la variante sin catalizador, con preferencia con NaOrBu, Cs2CO3 o K3P04, en un disolvente, como, por ejemplo tetrahidrofurano, tolueno, benceno, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona, entre 0 y 180 °C, con preferencia entre 20 y 120 °C.
Los acoplamientos del fenol con derivados de boro del compuesto N-heteroaromático se llevan a cabo preferentemente en condiciones oxidativas con sales de Cu (II), por ejemplo, Cu(OCOCH3)2, en presencia de tamiz molecular y trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina en diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, tetrahidrofurano o benceno a 0 a 120 °C o en el microondas hasta 160 °C. Las reacciones se pueden llevar a cabo usando un cooxidante, por ejemplo, oxígeno o N-óxido de piridina, incluso con cantidades catalíticas de Cu (II).
La preparación del precursor del compuesto N-heteroaromático, R2-ArHet (ver el esquema 3), se ejecuta en función del átomo que une los radicales ArHet y R2 de modo diferente. Si R2 está unido a través de un grupo amino con ArHet, se parte preferentemente de un ArHet que lleva en la posición por unir un grupo saliente LG2, que se sustituye a través del grupo amino con el radical R2 nucleofílicamente. Esta reacción se puede catalizar por medio de un metal de transición, con preferencia un complejo de paladio o cobre, pero preferentemente, rige en especial para LG2 = F, Cl, N02, SOalquilo C1-4, S02alquilo Ci-4, sin catalizador en presencia de una base, por ejemplo, KOfBu, K2CO3, Na2CO3, Cs2C03, piridina, 4-dimetilaminopiridina, NEt3 o EtN/Pr2, en por ejemplo tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidinona, agua, metanol, etanol, ¡sopropanol, dimetilsulfóxido o mezclas de ellos a temperaturas de entre 0 y 180 °C, con preferencia de entre 20 y 120 °C. De modo alternativo, el radical R2 se puede unir a través de un metal de transición, de una sal o de uno de sus complejos catalizado con el grupo ArHet; LG2 es, en este caso, por ejemplo, Cl, Br, I, OS02CF3, OS02 e, OSO2Tol. Los catalizadores derivados de paladio y de cobre, por ejemplo, Pd2(dibencilidenacetona)3 combinados con (2-dimetilaminofenilfen-1-il)-di-terc-butil-fosfina, [2-(2,4,6-triisopropilfenil)fen-1 -il]-diciclohexil-fosfina, 2-cloro-1 ,3-bis(2,6-d¡isopropilfenil)-1 ,3,2-diazafosfolidina o [2-(2,4,6-triisopropilfenil)fen-1-il]-di-terc-butil-fosfina o Cul combinado con 2-(isopropilcarbonil)-ciclohexanona o trans-1 ,2-di-(metilamino)-ciclohexano, que se emplean preferentemente en disolventes tales como tetrahidrofurano, tolueno, benceno, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o acetonitrilo entre 0 y 180 °C, con preferencia de entre 20 y 120 °C, son de particular preferencia.
Esquema 3: Procedimiento para la unión del radical R2 con ArHet LG En qeneral: N ,}÷- = Ar1 R* H-N R Unión a través de N: LG2 = p.ej.F, Cl, Br, S(0}0,- 2 alquilo CM/arilo - ArHá— N R?) H - 0( de R2) Unión a través de O: LG^ = p ej F, Cl, Br, S(0), 2 alquilo C . OSO-CH:, ArHa— 0( de R2} M-C fí?) Unión a través de C. L& = P ej- Cl, Br, I. OS02CF3 - ArHa-C F?) M = p ej B(OH)2, B(OCMe Me20), BF3K, Li, MgCI, gBr En los casos en los que R2 está unido a través de O con ArHet, se puede proceder como para la preparación de los éteres diarílicos como se representó con anterioridad (ver los esquemas 1 y 2). El radical hidroxi también se puede incorporar aquí catalizado con un metal de transición o sin catalizador. Las condiciones de reacción designadas allí como apropiadas se pueden utilizar aquí de forma análoga (ver también para la unión de O y N: Angew. Chem. 2003, 115, 5558-5607 y citas de la literatura).
Para preparar un ArHet-R2 unido a través de C, se recurre preferentemente al acoplamiento de ArHet-LG2, mediado por un metal de transición, en donde LG2 representa Cl, Br, I, OS02CF3, OS02Me u OS02Tol, con un C-nucleófilo de R2. Los catalizadores apropiados pueden ser complejos del metal de transición, con preferencia Pd, Ni, Fe y Cu, con fosfinas [por ejemplo, tri-terc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfinil)-1 , 1 '-binaftilo, (2-fenil-fen-1-il)-diciclohexilfosfinas sustituidas (por ejemplo, XPhos), (2-fenil-fen-1-il)-di-terc-butilfosfinas sustituidas, trifenilfosfina, tritolilfosfina, trifurilfosfina, 1 ,1 '-bis(difenilfosfinil)ferroceno], fosfitos, imidazolcarbenos o imidazolidincarbenos ,3-disustituidos, dibencilidenacetona, alilo o nitrilos, además pueden ser apropiadas las formas elementales del metal de transición como, por ejemplo, paladio sobre carbón o nanopartículas de Pd o Fe. Los complejos activos se preparan a menudo in situ a partir de formas salinas del metal de transición, pudiendo emplear, por ejemplo, fluoruros, cloruros, bromuros, acetatos, triflatos o trifluoroacetatos. La reacción se lleva a cabo preferentemente con un trifluoroborato, un ácido borónico o un éster de ácido borónico (acoplamiento Suzuki o de tipo Suzuki), un halogenuro de zinc (acoplamiento de Negishi o de tipo Negishi), un estananno (acoplamiento de Stille o de tipo Stille), un silano (acoplamiento de Hiyama o de tipo Hiyama), un halogenuro de magnesio (acoplamiento de Kumada o de tipo Kumada) del C por acoplar por R2. En función de la naturaleza de las parejas de reacción electrofílicas y nucleofílicas, los aditivos como los halogenuros, por ejemplo, LiCI, KF, nBu4NF, hidróxidos, por ejemplo, KOH, K2C03, Cs2C03, sales de plata, por ejemplo, Ag20 o AgOTf, y sales de cobre, por ejemplo, CuCI, Cul o tiofencarboxilato de cobre (I) pueden ser ventajosos o incluso esenciales. El acoplamieto se lleva a cabo opcionalmente en diclorometano, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, agua, acetato de etilo, alcohol, éter, dimetilsulfóxido, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano o mezclas de ellos, en donde en función del nucleófilo uno u otro disolvente es menos apropiado o directamente no apropiado. Las reacciones se llevan a cabo preferentemente entre -10 y 180 °C.
Si el grupo ArHet lleva en la posición deseada un grupo carboxi o acilo, se puede estructurar también el radical R2 a través de él. En este caso, las posibles uniones son, por ejemplo, a través de una función de amida de ácido carboxilico, en donde R2 está unido a través de un grupo aminocarbonilo con ArHet, y un R2 unido a través de una unidad de aminometilo. La estructura de las amidas del ácido carboxílico se describe con anterioridad y se puede usar aquí por analogía. La unión a través de una unidad de aminometilo se realiza con preferencia por aminación reductiva del ArHet acilado con una amina primaria o secundaria. Para ello se hacen reaccionar las parejas de reacción en presencia de agentes de reducción, por ejemplo, NaBH(OCOCH3)3, NaH3B(CN) o NaBH , y opcionalmente de un ácido de Lewis, por ejemplo, ácido acético o ZnC , en tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, metanol, etanol, isopropanol, agua, N,N-dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona, acetonitrilo, tolueno, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano a -10 a 100 °C. De modo alternativo, es posible el acceso a esta unión de aminometilo por reducción de la función de amida del ácido carboxílico antes mencionada. Los agentes de reducción apropiados para ello son, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o borano, que se emplean con preferencia en tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter, tolueno o diclorometano a -50 a 100 °C.
A continuación, se describen algunas transformaciones a partir de compuestos de la fórmula general I o compuestos afines, a través de los cuales son accesibles otras estructuras de la fórmula general I.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un grupo amino o alquilamino, entonces se puede convertir por medio de acilación o sulfonilación en el correspondiente compuesto de acilamino o bien sulfonilamino.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un grupo hidroxi, entonces se puede convertir por medio de acilación o sulfonilación en el correspondiente compuesto de aciloxi o bien sulfoniloxi.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un grupo hidroxi, entonces se puede convertir por medio de alquilación en el correspondiente éter de alquilo.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un grupo amino, entonces se puede convertir por reacción con un isocianato o cloruro de carbamoílo en el correspondiente derivado de urea.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un grupo nitro, entonces se puede convertir por reducción en el correspondiente compuesto amino.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un grupo alquil d-4-oxicarbonilo, entonces se puede convertir en el correspondiente ácido carboxílico.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un grupo carboxi, entonces se puede convertir por esterificación en el correspondiente éster de ácido carboxílico.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un grupo carboxi o éster, entonces se puede convertir en la correspondiente amida del ácido carboxílico.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un grupo carboxi o forma activada (por ejemplo, anhídrido, cloruro de ácido carboxílico) del mismo, se puede convertir entonces por medio de una reacción de degradación de C en el correspondiente derivado de amino, urea o uretano.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que contiene un grupo amino aromático / heteroaromático, entonces se puede convertir en el correspondiente cloruro, fluoruro, bromuro, cianuro, hidróxido, azida, sulfuro o tio aromático / heteroaromático por conversión del grupo amino en un grupo diazoico y posterior conversión de este con una fuente de cloruro, fluoruro, bromuro, cianuro, hidróxido, azida, sulfuro o bien tiol.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que contiene un fragmento de amino, alquilamino o dialquilamino, entonces se puede convertir en el correspondiente derivado de alquilamino, dialquilamino o trialquilamino por alquilación con un electrófilo de alquilo o por alquilación reductiva con un aldehido o cetona.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un radical Cl, Br, I, F3C02SO, Me02SO o Tol02SO aromático / hete roa rom ático, entonces se puede convertir por medio de un intercambio mediado por un metal de transición de los radicales mencionados por grupos arilo, alquenilo, alquinilo o alquilo en los correspondientes derivados.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un radical Cl, Br, I, F3C02SO, Me02SO o Tol02SO aromático / heteroaromático, entonces se puede convertir por medio de un intercambio mediado por un metal de transición de los radicales mencionados por alquiloxicarbonilo en los correspondientes ásteres de ácido carboxílico.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva un radical alquenilo, entonces se puede convertir por dihidroxilacón en un compuesto portador de una unidad 1 ,2-dihidroxietilo de la fórmula general I.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que contiene un fragmento de 1 ,2-dihidroxietilo, entonces se puede convertir por separación del glicol en el correspondiente aldehido acortado.
Si se obtiene un compuesto de la estructura general I, que lleva una funcionalidad de éster de ácido carboxílico, entonces se puede convertir por reducción en el correspondiente aldehido.
La posterior acilación o sulfonilación se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados de CH2CI2, benceno, clorobenceno, tolueno, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano con un correspondiente electrófilo de acilo o sulfonilo, opcionalmente en presencia de amina terciaria, una base inorgánica y/o un reactivo de deshidratación. Los reactivos usados normalmente son, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloroformiato de isobutilo, trimetilclorosilano, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluenosulfónico, PCI3, P2O5, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, ?,?'-carbonildiimidazol, trifenilfosfina con CCI4 o sus combinaciones, que opcionalmente se emplean en presencia de 4-dimetilaminopiridina y/o 1 -hidroxibenzotriazol entre 0 y 150 °C, con preferencia entre 0 y 80 °C.
La posterior esterificación se lleva a cabo con el correspondiente alcohol, opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados de CH2CI2, ?,?-dimetilformamida, benceno, clorobenceno, tolueno, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano o con preferencia especial, en el mismo alcohol, con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un reactivo de deshidratación. El isobutilcloroformiato, trimetilclorosilano, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, cloruro de tionilo, ácido p-toluensulfónico, ?,?'-iciclohexil-carbodiimida, ?,?'-carbonildümidazol, PCI3, P2O5, trifenilfosfina/CCI4 o sus combinaciones, opcionalmente en presencia de 4-dimetilaminopiridina y/o 1-hidroxibenzotriazol, pertenecen a los reactivos más usados frecuentemente. Las reacciones se realizan a -20 - 100 °C, con preferencia a 0 - 80 °C.
La esterificación también se puede llevar a cabo con un electrófilo de alquilo como, por ejemplo, Mel, Me2S04, BnBr o bromuro de alilo en presencia de una base, por ejemplo, CsOH, Cs2C03, K2C03, NaOH, NEt3.
La posterior alquilación / eterificación se lleva a cabo opcionalmente en, por ejemplo, diclorometano, benceno, tolueno, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano con un agente de alquilación del correspondiente halogenuro o éster del ácido sulfónico, por ejemplo, Mel, MeBr, EtBr, Me2S04, BnCI, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria o una base inorgánica a temperaturas de entre 0 y 150 °C, con preferencia entre 0 y 100 °C.
La posterior formación de una urea partiendo de una amina se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados de dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tolueno, acetonitrilo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, éter, 1 ,2-dimetoxietano o dioxano con un isocianato o cloruro de carbamoílo, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria, por ejemplo, NEt3 o EtN/Pr2, o una base inorgánica, por ejemplo, K2CO3 o CaO, a 0 a 180 °C, con preferencia de 5 a 120 °C. La adición de aditivos como piridina o 4-dimetilaminopiridina puede ser, en este caso, ventajosa.
La posterior reducción de un grupo nitro se lleva a cabo, por ejemplo con nitrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, paladio sobre carbón, Pt02 o níquel Raney, o con hierro o zinc en presencia de un ácido como ácido acético.
La posterior separación de un grupo alquil Ci-4-oxicarbonilo para la formación del ácido carboxílico libre se lleva a cabo, por ejemplo, por hidrólisis ácida o básica con HCI, ácido sulfúrico, LiOH, NaOH o KOH en un disolvente o mezcla de disolventes acuosos o alcohólicos.
El posterior intercambio de un grupo carboxi, por ejemplo, grupo ácido carboxílico o ácido carboxílico activado, por un radical nitrogenado se lleva a cabo, por ejemplo, por medio de una reacción de degradación a través de la correspondiente acilazida (por ejemplo, degradación de Curtius, degradación de Hofmann). En este caso, la acilazida se obtiene, por ejemplo, por reacción de ácido carboxílico con (PhO)2P(0)N3 en presencia de una base, por ejemplo, NEt3, /Pr2NEt, piridina, 4-dimetilaminopiridina, K2C03 o Cs2CO3, en, por ejemplo, ciclohexano, terc-butanol, tolueno, benceno, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida o mezclas de ellos. A partir de una función de ácido carboxílico activado, por ejemplo, cloruro de acilo, anhídridos mixtos con por ejemplo, uretanos, ésteres de ácidos carbónicos o ésteres de ácidos fosfóricos, ésteres de arilo como éster de pentafluorofenilo o 4-nitrofenilo, ésteres de alquilo o ariltio, se puede obtener la acilazida después de la reacción con un nucleófilo de azida, por ejemplo, NaN3 o Me3SiN3, opcionalmente en presencia de un aditivo, por ejemplo, Bu4NBr, preferentemente en tolueno, benceno, tetrahidrofurano, éter, 1 ,4-dioxano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, agua o mezclas de ellos; en función de la fuente de azida, algunas de las combinaciones mencionadas son apropiadas. La acilazida se transpone -eventualmente recién por aumento de la temperatura introducida a preferentemente 60 a 140 °C- en el isocianato que, en el caso de un disolvente inerte, se puede aislar. Por adición de agua, se obtiene la amina libre, del alcohol el correspondiente uretano y después de la adición de una amina, la correspondiente urea.
La posterior conversión de una funcionalidad reactiva de ácido carboxílico en la correspondiente amida del ácido carboxílico se logra por reacción con la correspondiente amina preferentemente en un disolvente tales como, diclorometano, ?,?-dimetilformamida, N-met¡lp¡rrol¡d¡nona, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, mezclas de ellos o en la amina en sí, opcionalmente en presencia de una base aminada orgánica terciaria o una base inorgánica y opcionalmente con 4-dimetilaminopiridina como aditivo, a temperaturas de 0 a 180 °C, preferentemente de entre 0 y 80 °C.
La posterior conversión de un grupo amino aromático / heteroaromático se logra por diazotación del grupo amino con, por ejemplo, ácido nitroso, una fuente de nitrosonio o un equivalente como, por ejemplo, NaN02/HCI, NOBF4, terc-butilnitrito o isoamilnitrito. La diazotación se lleva a cabo, por ejemplo, en diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, benceno, tolueno, cloroobenceno, tetrahidrofurano, agua, acetato de etilo, alcohol, éter, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano o mezclas de ellos a -10 a 100 °C (las diazotaciones de grupos amino se describen, por ejemplo, en Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251 y las citas bibliográficas mencionadas). El posterior intercambio del grupo diazoico por un grupo ciano, un átomo de cloro o de bromo por medio de CuCN, CuCI o bien CuBr se conoce de la literatura como la reacción de Sandmeyer (ver March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Scon and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007 y citas bibliográficas). La reacción se lleva a cabo preferentemente entre -10 y 120 °C en uno de los disolventes o mezclas mencionados. El intercambio de un grupo diazoico por flúor se puede realizar por reacción del compuesto diazoico con un tetrafluoroborato alcalino o ácido tetrafluorobórico de 20 a 160 °C; esta reacción se conoce con el nombre de reacción de Schiemann. El yodo se puede incorporar por tratamiento del compuesto diazoico con un yoduro, por ejemplo, Nal, preferentemente en agua o una mezcla acuosa de disolventes de 0 a 120 °C. El intercambio diazo-hidroxi se puede lograr por reacción en presencia de agua de 0 a 180 °C. Esta reacción discurre normalmente sin otros aditivos, pero la adición de óxido de cobre o ácido fuerte puede ser ventajosa. Los radicales de mercapto o alquilsulfanilo se pueden incorporar por reacción del compuesto diazoico con disulfuros alcalinos o dialquilsulfuros a temperaturas de 0 a 120 °C; en función de las especies de azufre por incorporar, más bien son apropiados sistemas de disolventes inertes o acuosos (ver, por ejemplo, Synth. Commun. 2001 , 31, 1857 y sus citas bibliográficas).
La posterior alquilación reductiva de una amina se lleva a cabo con el correspondiente compuesto de carbonilo como, por ejemplo, formaldehído, acetaldehído, propionaldehído, acetona o butiraldehído, y un hidruro de metal complejo, por ejemplo, NaBH , LiBH4, NaHB(OCOCH3)3, NaH3B(CN), preferentemente a un valor pH de 6-7 o con hidrógeno, de 1 a 5 bar, en presencia de un metal de transición, por ejemplo, Pd/C. La metilación también se puede lograr por medio de ácido fórmico o formiatos como agentes de reducción de 60 a 120 °C.
El posterior intercambio de un grupo aromático / heteroaromático de átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo o un grupo aromático / heteroaromático de trifluorometilsulfoniloxi, mesiloxi o tosiloxi por un radical arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo o alquilo se media preferentemente con un catalizador de metal de transición, por ejemplo, aquellos derivados de Pd, Ni, Rh, Cu y Fe. Los catalizadores apropiados o precursores de los mismos pueden ser complejos del metal de transición, por ejemplo con fosfinas [por ejemplo, tri-terc-butilfosfina, tritolilfosfina, triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, (2-fenil-fen-1-il)-diciclohexilfosfinas sustituidas, 1 ,1 '-bis(difenilfosfinilferroceno], imidazolcarbenos 1 , 3-d ¡sustituidos, imidazolidincarbenos 1 ,3-disustituidos, fosfitos, dibencilidenacetona, alilo o nitrilos, formas elementales del metal de transición como, por ejemplo, Pd/C o nanopartículas de Pd o Fe, sales de los metales de transición como, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, acetasto, trifluorometanosulfonato o trifluoroacetato, o combinaciones de los mismos. El intercambio se realiza preferentemente con el correspondiente trifluoroborato de metal alcalino, ácido borónico o éster de ácido borónico (reacción de Suzuki o de tipo Suzuki), halogenuro de zinc (reacción de Negishi o de tipo Negishi), estannano (reacción de Stille o de tipo Stille), silano (reacción de Hiyama o de tipo Hiyama), halogenuro de magnesio (reacción de Kumada o de tipo Kumada) del radical arilo, alquenilo o alquilo por incorporar. El intercambio por un alquino terminal se lleva a cabo preferentemente con el mismo o el correspondiente acetiluro de zinc. En función de la realización de la reacción y la naturaleza de las parejas de reacción, aditivos tales como, por ejemplo, halogenuros como, por ejemplo, LiCI, KF, nBu4NF, hidróxidos, por ejemplo KOH, K2C03, Cs2C03, K3P04, sales de plata, por ejemplo Ag20 o AgOSO2CF3, sales de cobre, por ejemplo CuCI o tiofencarboxilato de cobre (I) pueden ser ventajosos o incluso esenciales. Cul es un aditivo predilecto para el acoplamiento con alquinos terminales (reacción de Sonogashira). Las reacciones se llevan a cabo preferentemente en díclorometano, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, agua, acetato de etilo, alcohol, éter, dimetilsulfóxido, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano o mezclas de ellos, en donde la elección correcta del disolvente depende del nucleófilo y algunos no pueden reaccionar en todos ellos. Las reacciones se llevan a cabo preferentemente entre -10 y 180 °C.
El posterior intercambio de un átomo de cloro, de bromo o de yodo aromático / heteroaromático o de un grupo aromático / heteroaromático de trifluorometilsulfoniloxi, mesiloxi o tosiloxi por un grupo alquiloxicarbonilo se lleva a cabo por reacción del correspondiente compuesto bajo una atmósfera de CO en presencia del correspondiente alcohol y un catalizador de metal de transición. Los sistemas de catalizadores apropiados son, por ejemplo, Pd(OCOCH3)2 combinados con PPh3, Pd(OCOCH3)2 combinado con Ph2P(CH2)3PPh2, PdCI2[1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno], (BINAP)PdCI2, Pd(PrBu3)2, PdCI2(fCN)2/Ph2P(CH2)3PPh2> Pd(OCOCH3)2/OPh2P(CH2)4PPh2, que se emplean preferentemente en presencia de bases como, por ejemplo, KOCOCH3, NaOCOCH3, NEt3, K2CO3, NaHC03, en disolventes como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tolueno, 1 ,4-dioxano o el alcohol en sí. La presión de CO es en este caso de preferentemente 1 a 5 bares a temperaturas de entre 20 y 160 0 C.
La posterior dihidroxilación de un grupo alquenilo se puede llevar a cabo con OsO4 o KMnO4 como agente de oxidación. Con preferencia, se emplean OsO4 y K2OsO4 en combinación con un cooxidante, por ejemplo, K3Fe(CN)6, N-óxido de N-metilmorfolina, NaOCI o NaCIO2, en cantidades catalíticas. Como disolvente o componente del disolvente son apropiados, por ejemplo, agua, cloroformo, diclorometano, éter, tetrahidrofurano, acetona, piridina, acetonitrilo, tolueno y terc-butanol. Los aditivos como MeSO2NH2, KCI, bases, por ejemplo, K2CO3, diazabiciclooctano (DABCO), o ligandos, por ejemplo, 1 ,4-bis (dihidroquinidil)-ftalazina, que permiten la dihidroxilación enantioselectiva en forma quiral única (ver dihidroxilación de Sharpless y AD-mix-a, AD-mix-ß), son ventajosos o incluso esenciales. La hidroxilación se puede llevar a cabo entre -50 y 60 °C, pero se realiza preferentemente entre -10 y 40 °C.
De modo alternativo, esta transformación también se puede realizar por epoxidación del enlace doble, por ejemplo, con ácido 3-cloroperoxibenzoico, dimetildioxirano o H202 o fBu02H combinado con un catalizador de metal de transición, y posterior apertura del oxirano con un nucleófilo de hidroxi, por ejemplo, agua, LiOH, NaOH, KOH o NaOOH con posterior reducción del enlace O-O.
La posterior separación del glicol de un fragmento de 1 ,2- dihidroxietilo se lleva a cabo con Pb (OCOCH3)4 o NalO4 o bien HIO4 como agente de oxidación. Pb (OCOCH3)4 se emplea preferentemente en disolventes apróticos, preferentemente benceno o diclorometano, a temperaturas de entre - 10 y 80 °C. NalO4 se emplea, por el contrario, en disolventes acuosos o mezclas de disolventes orgánicos, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, metanol, acetonitrilo, con agua de -10 a 80 °C; NalO4 en combinación con gel de sílice o aplicado sobre gel de sílice permite también la reacción anhidra en uno de los disolventes orgánicos mencionados.
La posterior reducción en una etapa de un éster de ácido carboxílico para dar el correspondiente aldehido se lleva a cabo preferentemente con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAI-H) en diclorometano, tolueno, hexano, tetrahidrofurano o mezclas de ellos de -80 a 20 °C.
De modo alternativo, se ofrece la variante en dos etapas, la reducción del éster en el alcohol, por ejemplo, con DIBAI-H, LiAIH4 o LiBH4, y posterior oxidación del alcohol en el aldehido, por ejemplo, con el peryodinano de Dess-Martin, piridin-SO3 o clorocromiato de piridinio (PCC), para lograr esta conversión.
En el caso de las reacciones precedentemente descritas, se pueden proteger grupos reactivos eventualmente existentes como grupos carboxi, carbonilo, hidroxi, amino o alquilamino o alquinos terminales durante la reacción por medio de los grupos protectores usuales, que luego se separan nuevamente después de la reacción (ver, por ejemplo: Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004 y sus citas bibliográficas).
A modo de ejemplo, como radical protector de un grupo carboxi se tiene el cuenta el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, tere-butilo, alilo o bencilo.
A modo de ejemplo, como radical protector de un grupo carbonilo de una cetona o aldehido, se tiene en cuenta un cetal o bien acetal, por ejemplo, derivado de metanol, glicol o propano-1 ,3-diol.
A modo de ejemplo, como radical protector de un grupo hidroxi alifático, se tienen en cuenta el grupo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo, acetilo, pivaloílo, benzoílo, metilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, tritilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-trimetilsililetoximetilo o tetrahidropiranilo.
Para un grupo OH fenólico, son apropiados, además de los mencionados ya para el grupo hidroxi alifático, metilsulfonilo, tosilo y trifluorometilsulfonilo como grupo protector.
Como radicales protectores de un grupo amino o alquilamino, se tienen en cuenta, por ejemplo, los grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo; para el grupo NH2 también es apropiado el ftalilo o el tetracloroftalilo, A modo de ejemplo, como radical protector de un grupo alquinilo terminal se tienen en cuenta el grupo trimetilsililo, triisopropilsililo o 2-hidroxiprop-2-ÜO.
La separación de un radical protector de acilo utilizado se realiza, por ejemplo, hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo, agua, ¡sopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o 1 ,4-dioxano/agua, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas de entre 0 y 140 °C, preferentemente de entre 10 y 100 °C. Otro método que es apropiado para la separación de un éster de alquilo, es la reacción con yodotrimetilsilano, empleado como tal o preparado in situ, en un disolvente inerte como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno o acetonitrilo.
La separación de un radical protector de acetal o cetal utilizado se realiza con preferencia en un disolvente acuoso, por ejemplo, agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o 1 ,4-dioxano/agua, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, a temperaturas de entre 0 y 120 °C, preferentemente de entre 10 y 100 °C.
La separación de un radical trimetilsililo se realiza, por ejemplo, en agua, una mezcla de disolventes acuosos o un alcohol inferior como metanol o etanol en presencia de una base como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o metilato de sodio. En disolventes acuosos o alcohólicos, también son apropiados ácidos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o ácido acético. Para la separación en disolventes orgánicos como, por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano o diclorometano, también son apropiados reactivos de fluoruro como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio o HF. El último método es apropiado, además del uso de ácidos fuertes, también para la separación de mayores grupos sililo como, por ejemplo, terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se lleva a cabo ventajosamente por hidrogenólisis, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón, hidróxido de paladio u óxido de platino, en un disolvente apropiado como metanol, etanol, éster etílico del ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico a temperaturas de entre 0 y 100 °C, pero con preferencia a temperaturas de entre 20 y 60 °C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero con preferencia de 3 a 5 bar. Yoduro de trimetilsililo, tricloruro de boro o trifluoruro de boro en presencia de un reactivo captador, por ejemplo, anisol, tioanisol o pentametilbenceno, también pueden utilizarse para la separación de éteres bencílicos, incluyendo sus derivados sustituidos. La separación de radicales bencilo ricos en electrones como, por ejemplo, 4-metoxibencilo, también se puede realizar de modo oxidativo con, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-dician-1 ,4-benzoquinona (DDQ) o nitrato de ceramonio (CAN), con preferencia en soluciones alcohólicas o acuosas, entre 10 y 120 °C. El grupo 2,4-dimetoxibencilo se separa preferentemente en ácido trifluoroacético en presencia de reactivos captadores, por ejemplo, anisol.
La separación de un radical tere. -butilo o terc.-butiloxicarbonilo se lleva a cabo con preferencia por tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico o por tratamiento con trimetilsilano de yodo eventualmente usando un disolvente como diclorometano, 1 ,4-dioxano, metanol, isopropanol o éter dietílico.
Un grupo metilo en una amina terciaria se puede separar por tratamiento con 1-cloroetilclorformiato. HBr o BBr3 son particularmente apropiados para la separación de éteres metílicos.
Además, los compuestos de fórmula general I obtenidos, tal como se mencionó ya al comienzo, se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereómeros. De esta manera, se pueden separar, por ejemplo, mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo en sus enantiómeros.
De esta manera, se pueden separar, por ejemplo, las mezclas obtenidas cis/trans por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que aparecen en racematos, de acuerdo con métodos conocidos en sí (ver Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) en sus antípodas ópticas y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos debido a sus diferencias fisicoquímicas según métodos conocidos en sí, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización por fraccionamiento, en sus diastereómeros que, en caso de que se produzcan en forma racémica, se pueden separar luego, tal como se mencionó con anterioridad, en los enantiómeros.
La separación en los enantiómeros se efectúa, preferiblemente, mediante separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales como, p. ej. ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados o alcoholes activados, y separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o del derivado, así obtenido, p. ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libre por la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos, particularmente habituales, son, p. ej., las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-oto I i Itartá rico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cantos ulfón ico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo se tiene en cuenta, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, se pueden convertir los compuestos obtenidos de la fórmula I en sus sales, en especial para uso farmacéutico en sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran aquí en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Los compuestos de las fórmulas II y III utilizados como sustancias de partida son en parte conocidos en la literatura o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la literatura así como análogamente a los procedimientos previamente descritos en los ejemplos, eventualmente con introducción adicional de radicales protectores.
Ejemplos Los siguientes ejemplos han de explicar la presente invención con mayor detalle, pero sin limitarla.
Los compuestos descritos con posterioridad se caracterizaron por medio de una masa característica según ionización en un espectrómetro de masa, un valor Rf en una placa DC y/o tiempo de retención en HPLC analítica. Métodos de HPLC utilizados: Método 1 : Columna: Merck Cromolith Speed ROD RP18e, 50 x 4.6 mm 1.5 mi / min; detección UV: 230 nm/254 nm; eluyente A: agua (0.1 % de ácido fórmico), eluyente B: acetonitrilo (0.1 % de ácido fórmico) Gradiente: tiempo (min.) % eluyente B 0.00 10 4.50 90 5.00 90 5.50 10 Método 2: Columna: Agilent Zorbax Bonus RP, 50 x 2.1 mm, 3.5 pm; 1.2 ml/min; detección UV: 230 nm/254 nm; eluyente A: agua (0.1% de ácido fórmico), eluyente B: acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico) Gradiente: tiempo (min.) % eluyente B 0.00 10 4.50 99 5.00 99 5.50 10 Método 3: Columna: Waters Xbridge C18, 30 x 4,6 mm, 2,5 pm; 1 ,6 ml/min; detección UV: 230 nm/254 nm; eluyente A: agua (0,1 % de amoníaco), eluyente B: metanol Gradiente: tiempo (min.) % eluyente B 0.00 10 0.15 10 4.00 100 4.40 100 4.55 10 5.00 10 Preparación de los compuestos de partida Ejemplo I N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-4-metil- benzamida 7.10 g de 3-benciloxi-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida se hidrogenan en una mezcla de 70 mi de metanol y 40 mi de tetrahidrofurano en presencia de 800 mg de paladio sobre carbón activado (10% Pd) a temperatura ambiente y 50 psi de presión parcial de hidrógeno. Luego se filtra el catalizador por succión y el filtrado se concentra en el evaporador rotativo. Queda un sólido blanco, que se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 5.90 g (100 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 407 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo I se obtienen los siguientes compuestos: ( 1 ) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-4-cloro-benzamida Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 427/429 (Cl) [M+H]+ (2) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-4-trifluorometil- benzamida Valor Rf: 0.51 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (3) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-3-hidrox¡-4-metoxi-benzamida Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (4) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-4-fluoro-benzamida Valor Rf: 0.45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 : 1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 411 [M+H]+ (5) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-cloro-5-hidroxi-4-metil-benzamida Valor Rf: 0.42 (gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo = 1 : 1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 441/443 (Cl) [M+H]+ (6) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-fluoro-5-hidroxi-4-metil-benzamida Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 425 [M+H]+ (7) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-metil-benzamida Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 407 [M+H]+ (8) N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-4-metil-benzamida Valor Rf: 0,55 (gel de sílice, ciclo exano/acetato de etilo = 1 :1) Ejemplo II 3-benciloxi-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida A 4.50 g de ácido 3-benciloxi-4-metil-benzoico en 25 mi de N,N-dimetilformamida se añaden bajo una atmósfera de argón 10.59 g de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio, 9.54 mi de diisopropiletilamina y 1.26 g de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol. La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5.74 g de hidrocloruro de N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxifenil)-metansulfonamida. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, ácido clorhídrico 1 N y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo del matraz se agita con metanol, y el precipitado blanco producido se filtra por succión y se seca.
Rendimiento: 7.10 g (77 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 497 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo II se obtienen los siguientes compuestos: (1) 3-benciloxi-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-benzamida Valor Rf: 0.68 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 5 7/519 (Cl) [M+H]+ (2) 3-benciloxi-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-benzamida Valor Rf: 0.70 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI*): m/z = 551 [M+H]+ (3) 3-benciloxi-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-fluoro-benzamida Valor Rf: 0.60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 501 [M+H]+ (4) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[2-bromo-5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil-aminocarbonil)-fenoxi]-pirimidin-2-il}-piperazin-1-carboxílico Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 733/735 (Br) [M+H]+ (5) éster terc-butílico del ácido (5) 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-etil-fenoxi]-p¡rimidin-2-il}-piperazin-1-carboxílico Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 683 [M+H]+ (6) 3-benciloxi-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-5-metil-benzamida Valor Rf.' 0.35 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 497 [M+Hf (7) 3-benciloxi-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-benzamida Valor Rf: 0.77 (gel de sílice, ciclohexa no/acetato de etilo = 2:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (8) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfanilmetil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico (La reacción se lleva a cabo con tetrafluorborato de 2-(benzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio como reactivo de acoplamiento) HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 4.00 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 648 [M+H]+ (9) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfonilmetil-fen¡lcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico reacción se lleva a cabo con tetrafluorborato de 2-(benzotriazol-1-il)- ?,?,?',?'-tetrametil-uronio como reactivo de acoplamiento) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.37 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 680 [M+H]+ (10) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfinilmetil-fen¡lcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico (La reacción se lleva a cabo con tetrafluoroborato de 2-(benzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio como reactivo de acoplamiento) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.18 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ (1 1) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico (La reacción se lleva a cabo con tetrafluorborato de 2-(benzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio como reactivo de acoplamiento) Espectro de masas (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ (12) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-isopropoxi-3-metansulfonilamino-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-p¡ridin-2-ilmetil}-piperidin-1- carboxílico (La reacción se lleva a cabo con tetrafluorborato de 2-(benzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio como reactivo de acoplamiento) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.60 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 709 [M+H]+ (13) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-etoxi-3-metansulfonilamino-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-¡lmetil}-piperidin-1-carboxílico (La reacción se lleva a cabo con tetrafluorborato de 2-(benzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio como reactivo de acoplamiento) HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 3.54 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 695 [M+H]+ Ejemplo III N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida A 1.50 g de N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-4-metil-benzamida en 15 mi de acetonitrilo y 3 mi de N,N-dimetilformamida se añaden 567 mg de 2,4-dicloropirimidina y 663 mg de carbonato de potasio, y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego se añaden nuevamente 57 mg de 2,4-dicloropirimidina, y la mezcla se agita durante otra hora a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla de reacción se diluye con agua y el precipitado blanco obtenido se filtra, se lava con agua y se seca en el desecador.
Rendimiento: 1.69 g (88 % de la teoría) Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 519/521 (Cl) [ +H]+ Análogamente al Ejemplo III se obtienen los siguientes compuestos: (1) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en presencia de terc-butilato de potasio a 50 °C) Valor Rf: 0.66 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 519/521 (Cl) [M+H]+ (2) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-cloro-pir¡midin-4- iloxi)-4-trifluorometil-benzamida (La reacción se realiza en dimetiisulfoxido en presencia de terc-butilato de potasio) Valor Rf: 0.44 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 573/575 (Cl) [M+H]+ (3) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-cloro-benzamida (La reacción se realiza en dimetiisulfoxido en presencia de terc-butilato de potasio) Valor Rf: 0.34 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESf): m/z = 539/541/541 (2 Cl) [M+H]+ (4) éster metílico del ácido 3-(2-cloro-pir¡midin-4-iloxi)-4-metil-benzoico (La reacción se realiza en dimetiisulfoxido en presencia de terc-butilato de potasio) Valor Rf: 0.87 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 279/281 (Cl) [M+H]+ (5) N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metox¡-fenil)-3-(2-cloro-p¡rimidin-4-iloxi)-4-metoxi-benzamida (La reacción se realiza en dimetiisulfóxido en presencia de terc-butilato de potasio) Valor Rfi 0.15 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 535/537 (Cl) [M+H]+ (6) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-pirimidin-4-iloxi)-4-cloro-benzamida (La reacción se realiza en dimetiisulfóxido en presencia de terc-butilato de potasio) Valor Rf: 0.41 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 523/525 (Cl) [M+H]+ (7) éster metílico del ácido 4-bromo-3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzoico reacción se realiza en dimetiisulfóxido en presencia de terc-butilato de potasio) Valor Rf: 0.45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) Espectro de masas (ESI+): m/z = 343/345/347 (Cl+Br) [M+H]+ (8) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-cloro-5-(2 -cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido en presencia de terc-butilato de potasio) Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 553/555/557 (2 Cl) [M+H]+ (9) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-cloro-5-(2 -fluoro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido en presencia de terc-butilato de potasio) Valor Rf: 0.28 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 537/539 (Cl) [M+H]+ (10) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-5-metil-benzamida (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido en presencia de terc-butilato de potasio) Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 519/521 (Cl) [M+H]+ (1 1) N-(5 erc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-cloro-piridin-4-¡loxi)-benzamida (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido en presencia de carbonato de potasio con 2-cloro-4-fluorpiridina a 60 °C) Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 98:2) Espectro de masas (ESI+): m/z = 538/540/540 (2 Cl) [M+H]+ (12) éster metílico del ácido 6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-4-carboxílico (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido en presencia de carbonato de con éster metílico del ácido 6-cloro-pirimidin-4-carboxílico a 45 °C) Valor Rf: 0.43 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 563/565 (Cl) [M+Hf (13) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzamida (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido en presencia de terc-butilato de potasio a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 539/541/543 (2 Cl) [M+H]+ (14) N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido en presencia de terc-butilato de potasio a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.47 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 504/506 (Cl) [M+H]+ (15) éster metílico del ácido 3-(2-cloro-pihdin-4-iloxi)-4-metil-benzoico (La reacción se realiza en dimetiisulfóxido en presencia de terc-butilato de potasio a temperatura ambiente) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.05 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 278/280 (Cl) [M+H]+ Ejemplo IV Éster terc-butílico del ácido 4-{4-f5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-il)-piperazin-1-carboxilico A una solución de 350 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino- 2-metoxi-fenil)-3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida en 1 ,4-dioxano se añaden 188 mg de éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico y 247 µ? de ?,?-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita durante 4 h a 70 °C y luego se deja enfriar durante la noche hasta temperatura ambiente. Ahora la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con solución acuosa 3 M de carbonato de potasio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano (40:60?100:0) como eluyente.
Rendimiento: 433 mg (96 % del teórico) Valor Rf: 0.80 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 90:10: 1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 669 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo IV se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster terc-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2- metoxi-fenilcarbamo¡l)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-4-il}-piperazin- Valor Rf: 0.41 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :2) Espectro de masas (ESI+): m/z = 669 [M+H]+ (2) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-trifluoro carboxílico Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 723 [M+H]+ (3) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-: metoxi-fenilaminocarbonil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-2-il}-piperazin-1 -carboxílico Valor Rf: 0.38 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 689/691 (Cl) [M+H]+ (4) éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-metoxicarbonil-2-metil-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piperazin-1 -carboxílico (La reacción se realiza en tetrahidrofurano en presencia de trietilamina a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.81 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 429 [M+Hf (5) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metaneulfomlamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metoxi-fenoxi]-pirimidin-2-il}-piperazin-1 -carboxílico (La reacción se realiza en acetonitrílo en presencia de trietilamina a reflujo) Valor Rf." 0.58 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 685 [M+H]+ (6) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-fluoro-fenoxi]-p¡rimidin-2-il}-piperaz¡n-1 -carboxílico (La reacción se realiza en tetrahidrofurano en presencia de trietilamina a 50 °C) Valor Rf: 0.48 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 673 [M+H]+ (7) éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-bromo-5-metoxicarbonil-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-carboxílico (La reacción se realiza en acetonitrilo en presencia de trietilamina a 80 °C) Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 98:2) Espectro de masas (ESI+): m/z = 493/495 (Br) [M+H]+ (8) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-3-cloro-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-il}-piperazin-carboxílico (La reacción se realiza en acetonitrilo en presencia de trietilamina a 80 °C) Valor Rf: 0.48 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 703/705 (Cl) [M+H]+ (9) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-3-fluoro-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-il}-piperazin-carboxílico (La reacción se realiza en acetonitrilo en presencia de trietilamina a 80 °C) Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 687 [M+H]+ (10) éster terc-butílico del ácido 4-({4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-il}-N-metil-amino)-piper¡din- 1-carboxílico (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida a 50 °C) Espectro de masas (ESI+). m/z = 697 [M+H]+ (1 1 ) éster terc-butílico del ácido 4-({4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-il}-amino)-piperidin-1-carboxílico (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida en presencia de trietilamina a 50 °C) Valor Rf: 0.38 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/ácido acético = 50:50:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 683 [M+H]+ (12) éster terc-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbon¡l)-2-metil-fenox¡]-pirimidin-4-ilamino}-pi carboxílico (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida a 50 °C) Espectro de masas (ESI+): m/z = 683 [M+H]+ (13) éster terc-butílico del ácido 3-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-ilamino}-pirrolidin-1-carboxílico (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida en presencia de etildiisopropilamina a 50 °C) Valor Rf: 0.58 (gel de sílice, diclorometano/metanol/NH4OH = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 669 [M+H]+ (14) éster terc-butílico del ácido 3-({4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-il}-metil-amino)-pirrolidin-1-carboxílico (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida en presencia de etiidiisopropilamina a 50 °C) Valor Rf: 0.75 (gel de sílice, diclorometano/metanol/NH4OH = 90:10:0,1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 683 [ +H]+ (15) éster terc-butílico del ácido 4-({6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-piper¡din-1-carboxílico (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida en presencia de etiidiisopropilamina a 40 °C) Espectro de masas (ESI+): m/z = 697 [M+H]+ (16) éster terc-butílico del ácido 3-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-4-ilamino}-pirrolidin-1-carboxílico (La reacción se realiza en dimetiisulfóxido en presencia de etiidiisopropilamina a 0 °C) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.16 min Espectro de masas (ESf ): m/z = 669 [M+H]+ (17) éster terc.-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-4-¡lamino}-piperidin-1-carboxílico (La reacción se realiza en acetonitrilo en presencia de trietilamina a 70 °C) Valor Rf: 0.45 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 703/705 (Cl) [M+H]+ (18) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-2-ilamino}-piperid¡n-1-carboxílico (La reacción se realiza en acetonitrilo en presencia de trietilamina Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/metanol Espectro de masas (ESI+): m/z = 703/705 (Cl) [M+H]+ Ejemplo V 6-cloro-pirimidin-4-carboxílico-metilamida o A 177 mg de cloruro de ácido 6-cloro-pirimidin-4-carboxílico en 5 mi de diclorometano se vierten bajo una atmósfera de argón y enfriamiento con bañó de hielo/acetona 0.5 mi de una solución 2 M de metilamida en tetrahidrofurano y 1 mi de lejía de sosa 1 N. La mezcla de reacción se calienta durante la noche bajo agitación a temperatura ambiente y luego se mezcla con un poco de solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico 0.1 N y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran.
Rendimiento: 110 mg (64 % del teórico) Valor Rf: 0.52 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Análogamente al Ejemplo V se obtiene el siguiente compuesto: (1) éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-carbonil)-piperazin-1-carboxílico Valor Rf: 0.68 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = :2) Ejemplo VI Éster terc-butílico del ácido 4-{6-f5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenilaminocarbon¡l)-2-metil-fenoxi1-pirimidin-4-carbonil}-piperazin-1-carboxílico A 225 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-3-hidroxi-4-metil-benzamida en 3 mi de ?,?-dimetilformamida se añaden a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón 75 mg de terc-butilato de potasio. Después de 10 minutos, se añaden 210 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-p¡rimidin-4-carbonil)-piperazin-1-carboxílico, y la mezcla de reacción se agita durante seis días a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo del matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (50:50?20:80).
Rendimiento: 292 mg (76 % del teórico) Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :2) Espectro de masa (ESI ): m/z = 695 [M-H]" Análogamente al Ejemplo VI se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) éster terc-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-4-carbonil}-piperazin-1-carboxílico Valor Rf: 0.45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = :2) Espectro de masa (ESI ): m/z = 715/717 (Cl) [M-H]* (2) éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-etil-5-metoxicarbonil-fenoxi)-pirimidin-2-il]- piperazin-1-carboxílico (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido) Valor Rf: 0.45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) Espectro de masas (ESf): m/z = 443 [M+H]+ Ejemplo VII N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida A -65 °C bajo una atmósfera de argón se vierten gota a gota a 1.00 g de éster metílico del ácido 6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metox¡-fénilaminocarbonil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-4-carboxílico en 15 mi de tetrahidrofurano 7.40 mi de hidruro de diisobutil-aluminio (1 M en tetra h id rotura no), en donde la temperatura sube a -50 °C. Después de 2 horas de agitación, se vuelven a añadir a -50 °C 7.40 mi de hidruro de diisobutil-aluminio (1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se calienta durante la noche bajo agitación en baño de enfriamiento a temperatura ambiente y luego se neutraliza con 8 mi de solución acuosa 1 M de tartrato de potasio y sodio y se extrae varias veces con acetato de etilo y diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto crudo se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 640 mg (68 % del teórico) Espectro de masa (ESI ): miz = 51 1 [M-H]~ Análogamente al Ejemplo VII se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-formil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida Valor R . 0.40 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESI ): m/z = 51 1 [M-H]" (2) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-formil-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzamida Valor R . 0.63 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 90: 10: 1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 512 [M+H]+ (3) ácido 4-[3-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-5- metil-fenoxi]-pirimidin-2-carboxílico (Se obtiene en lugar de la N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-formil-pirimidin-4-iloxi)-5-metil-benzamida deseada) Espectro de masas (ESI+): m/z = 529 [M+H]+ (4) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-benzam¡da Valor Rf: 0.33 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) (5) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-formil-piridin- 4-iloxi)-benzam¡da Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 532/534 (Cl) [M+H]+ (6) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-formil- pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.43 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Ejemplo VIII Ester metílico del ácido 6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fen¡lam¡nocarbonil)-2-met¡l-fenoxi1-pirimidin-4-carboxílico A 2,05 g de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3- (2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida en una mezcla de 5 mi de acetonitrilo y 50 mi de metanol bajo una atmósfera de argón se añaden 30 mi de N,N-dimetilformamida. Luego se añaden 0,81 mi de trietilamina y 242 mg de complejo de dicloro-[1 ,1-bis(difenil-fosfino)ferroceno]-paladio (ll)-diclorometano. La mezcla se combina en un recipiente a presión con monóxido de carbono (5 bar) y se calienta durante aprox. 15 h hasta 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtra el catalizador y se concentra el filtrado. El residuo del matraz se agita con éter dietílico, se filtra por succión y se seca.
Rendimiento: 2. 5 g (100 % de la teoría) Valor Rf: 0.61 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 543 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo VIII se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) éster metílico del ácido 4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-carboxílico Valor Rf: 0.18 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:7) Espectro de masas (ESI+): m/z = 543 [M+H]+ (2) éster metílico del ácido 4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-carboxílico Valor Rf: 0.75 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 542 [M+H]+ (3) éster metílico del ácido 4-[3-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarboníl)-5-metil-fenoxi]-pirimid¡n-2-carboxíl¡co Valor Rf: 0.40 (placa lista DC en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50: 1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 543 [M+H]+ (4) éster metílico del ácido 4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-piridin-2-carboxílico Valor Rf: 0.50 (gel de sílice, diclorometano/metano! = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 562/564 (Cl) [M+H]+ (5) éster metílico del ácido 4-[5-(5-terc-butil-3-metapsulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pirimid¡n-2-carboxílico Valor Rf: 0.50 (gel de sílice, diclorometano/metanol Espectro de masas (ESf): m/z = 563/565 (Cl) [M+H]+ Ejemplo IX Ácido 3-benciloxi-4-cloro-benzoico A 1.73 g de ácido 3-hidroxi-4-cloro-benzoico y 3.04 g de carbonato de potasio en 10 mi de ?,?-dimetilformamida se vierten gota a gota 2.67 mi de bromuro de bencilo, y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se combina con agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo del matraz se extrae en 5 mi de metanol, se mezcla con 3 mi de lejía de potasio acuosa 10 M y se agita durante 4 h a 50 °C. La solución rojiza se diluye con agua y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 3 N. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 2.50 g (95 % de la teoría) Espectro de masa (ESI ): m/z = 261/263 (Cl) [M-H]" Valor Rf: 0.60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) Análogamente al Ejemplo IX se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) ácido 3-benciloxi-4-trifluorometil-benzoico Valor Rf: 0.60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masa (ESI ): m/z = 295 [M-H]" (2) ácido 3-benciloxi-5-cloro-4-metil-benzoico Valor Rf: 0.75 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/ácido acético = 50:50:0.1 ) Espectro de masa (ESI ): m/z = 275/277 (Cl) [M-H]" (3) ácido 3-benciloxi-5-fluoro-4-metil-benzoico Valor Rf: 0.75 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/ácido acético = 50:50:0.1 ) Espectro de masa (ESI ): m/z = 259 [M-H]" (4) ácido 3-benciloxi-4-metil-benzoico HPLC (Método 2): tiempo de retención = 3.41 min Espectro de masa (ESI ): m/z = 241 [M-H]" Ejemplo X Ester terc-butílico del ácido 4-[4-(5-carboxi-2-metil-fenoxi)-pirimid¡n-2-il1-piperazin-1-carboxílico A 1.45 g de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-metoxicarbonil-2-metil-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-carboxílico en 15 mi de tetrahidrofurano se vierten 6.77 mi de lejía de sosa 1 N, y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego se calienta durante 3 h a 50 °C, hasta que la reacción está completa. La mezcla de reacción se concentra, se mezcla con un poco de agua y se acidifica con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 1.26 g (90 % de la teoría) Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 415 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo X se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-bromo-5-carboxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piperazin-1 -carboxílico (separación del éster se realiza con hidróxido de litio en una mezcla tetrahidrofurano/metanol) Valor Rf: 0.13 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 98:2) Espectro de masas (ESI+): m/z = 479/481 (Br) [M+H]+ (2) éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-carboxi-2-etil-fenoxi)-pirimidin-2 piperazin-1 -carboxílico (separación del éster se realiza con hidróxido de litio en una mezcla de tetra h id rofu rano/meta nol) Valor Rf: 0,58 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/ácido acético = 50:50:0, 1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 429 [M+H]+ (3) ácido 4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzoico Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 343 [M+H]+ (4) éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-carboxi-2-metil-fenoxi)-pirid¡n-2-ilmetil]-piperidin-1 -carboxílico (La reacción se lleva a cabo en etanol en lugar de tetrahidrofu HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 2.70 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (5) ácido 3-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzoico (La reacción se lleva a cabo en etanol en lugar de tetrahidrofurano) Ejemplo XI Éster terc-butílico del ácido 4-(4-r5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metil-fenoxn-pirim¡din-2-ilmetil>-piperaz¡n-1-carboxílico A 180 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-formil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida en 8 mi de CICH2CH2CI se añaden 262 mg de éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico, 89 µ? de ácido acético y 89 mg de acetoxiborhidruro de sodio, y la mezcla de reacción se agita durante 3.5 h a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla de reacción se diluye con un poco de diclorometano y se agita con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo del matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (98:2?96:4). El producto resinoso se agita con un poco de éter dietílico y se deja reposar, hasta que se cristaliza por completo. Luego el sólido se filtra por succión y se seca.
Rendimiento: 112 mg (58 % del teórico) Valor Rf: 0.53 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESI ): m/z = 681 [M-H]~ Análogamente al Ejemplo XI se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster terc-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2- metox¡-fenilaminocarbon¡l)-2-met¡l-fenox¡]-p¡rimidin-4-¡lmetil}-piperaz¡n carboxílico Valor Rf: 0.84 (gel de sílice, díclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 683 [M+H]+ (2) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperazin-1-carbo Valor Rf: 0.72 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 682 [M+H]+ (3) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-5-metil-fenoxi]-pirimidin-2-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico Valor Rf." 0.65 (gel de sílice, diclorometano/metanol Espectro de masas (ESI+): m/z = 683 [M+H]+ (4) éster terc-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-4-ilmetil}-piperazin-1 -carboxih Valor Rf.' 0.40 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 703/705 (Cl) [M+H]+ (5) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-metoxi-fen¡lcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico Valor Rf: 0.45 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 702/704 (Cl) [M+Hf (6) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-2-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico Valor Rf: 0.39 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESI ): m/z = 701/703 (Cl) [M-H]' (7) éster terc-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2- metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-4-ilmetil}-[1 ,4] diazepan-1 -carboxílico Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 717/719 (Cl) [M+H]+ (8) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-[1 ,4] diazepan-1 -carboxílico Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 716/718 (Cl) [M+H]+ (9) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-met¡l-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-[1 ,4] diazepan-1 -carboxílico Valor Rf: 0.6 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 90 Espectro de masas (ESf ): m/z = 696 [M+H]+ ( 0) (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-bencil)-dimetil-amina (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzaldehído y dimetilamina se hacen reaccionar juntos) Valor Rf: 0.69 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 267 [M+H]+ (11 ) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pir¡din-2-ilmetil}-piperidín-1-carboxílico ( éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-formil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico y pirrolidina se hacen reaccionar entre sí) Espectro de masas (ESI+): m/z = 671 [M+H]+ (12) (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-bencil)-ciclopropil-amina (se emplean 5-terc-but¡l-2-metoxi-3-nitro-benzaldehído y ciclopropilamina) Espectro de masas (ESI+): m/z = 279 [M+H]+ Ejemplo XII N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzamida A 2.77 g de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-4-metil-benzamida en 15 mi de ?,?-dimetilformamida se añaden bajo una atmósfera de argón y enfriamiento en baño de hielo 545 mg de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, hasta que no se puede reconocer más producción de hidrógeno. Ahora se añaden 1.63 g de 2-cloro-4-yodopiridina, y la mezcla de reacción se agita durante la noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se destila en el evaporador rotativo. El residuo del matraz se extrae en acetato de etilo, se lava con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo del matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (80:20?30:70) como eluyente. El producto se agita con éter dietílico, se filtra por succión y se seca.
Rendimiento: 1.77 g (50 % de la teoría) Valor Rf: 0.30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESf): m/z = 518/520 (Cl) [M+H]+ Ejemplo XIII 3-benciloxi-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metoxi- benzamida A 526 mg de hidrocloruro de N-(3-am¡no-5-terc-but¡l-2metoxifenil) metansulfonamida en 7 mi de acetonitrilo se añaden 0.86 mi de trietilamina. Luego se añade en porciones una solución de cloruro de 3-benciloxi-4-metoxi-benzoílo en 3 mi de acetonitrilo, y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, produciéndose un precipitado claro. La suspensión clara se concentra en parte, el residuo se mezcla con agua y se acidifica. El precipitado se filtra por succión, se lava con agua y un poco de metanol y se seca.
Rendimiento: 679 mg (86 % del teórico) Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 513 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XIII se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) 3-benciloxi-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-5-cloro-4-metil-benzamida Valor Rf: 0.67 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 531/533 (Cl) [M+H]+ (2) 3-bencilox¡-N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-4- metil-benzamida Valor Rf: 0.68 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 515 [M+H]+ Ejemplo XIV 350 mg de ácido 3-benciloxi-5-cloro-4-metil-benzoico en 10 mi de acetonitrilo se mezclan con 0.60 mi de cloruro de tionilo y se calientan durante 15 minutos bajo ligero reflujo. Luego la mezcla de reacción se concentra y se evapora con tolueno. El cloruro de ácido se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación.
Análogamente al Ejemplo XIV se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) cloruro de 3-benciloxi-5-fluoro-4-metil-benzoílo Ejemplo XV Ácido 3-cloro-5-hidroxi-4-metil-benzoico 840 mg de ácido 3-amino-5-cloro-4-metil-benzoico se suspenden en 20 mi de ácido sulfúrico acuoso al 30% y se agitan durante 10 minutos a 90 °C. La suspensión fina se enfría con un baño de cloruro de sodio-hielo y se mezcla a 0-5 °C de temperatura interna gota a gota con una solución de 325 mg de nitrito de sodio en 4.5 mi de agua. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0 °C de temperatura interna y luego se vierte en 40 mi de una solución acuosa al 20% agitada a 135 °C de ácido sulfúrico. Después de 1.5 h, la mezcla de reacción se enfría en baño de hielo, se diluye con agua helada y se extrae con éter terc-butilmetílico. Los extractos combinados se lavan con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran.
Rendimiento: 790 mg (94 % del teórico) Valor Rf: 0.55 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/ácido acético = 50:50:0.1) Espectro de masa (ESI ): m/z = 185/187 (Cl) [M-H]' Análogamente al Ejemplo XV se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) ácido 3-fluoro-5-hidroxi-4-metil-benzoico emplea éster metílico del ácido 3-fluoro-5-hidroxi-4-metil- benzoico como material de partida; el grupo éster se hidroliza en el ácido en las condiciones de reacción) Valor Rf: 0.55 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/ácido acético = 50:50:0.1) Espectro de masa (ESI ): m/z = 169 [M-H]" Ejemplo XVI Ácido 3-amino-5-cloro-4-metil-benzoico Preparado por agitación de una solución de 1.00 g de ácido 3-cloro- 4-metil-5-nitro-benzoico en 20 mi de tetrahidrofurano con 100 mg de níquel Raney en una atmósfera de 50 psi de presión parcial de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 9 h de tiempo de reacción, se filtra el catalizador y el filtrado se concentra.
Rendimiento: 0.85 g (99 % de la teoría) Valor Rf: 0.60 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo/ácido acético = 50:50:0.1) Espectro de masa (ESI ): m/z = 184/186 (Cl) [M-H]" Análogamente al Ejemplo XVI se obtiene el siguiente compuesto: (1) éster metílico del ácido 3-amino-5-fluoro-4-metil-benzoico Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 184 [M+H]+ Ejemplo XVII Éster metílico del ácido 3-fluoro-4-metil-5-nitro-benzoico A 3.89 g de nitrosiltetrafluorborato en 15 mi de 1 ,4-dioxano se vierte gota a gota rápidamente bajo una atmósfera de argón una solución de 1.00 g de éster metílico del ácido 3-amino-4-metil-5-nitro-benzoico en 15 mi de 1 ,4-dioxano bajo agitación. La mezcla de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente, otra hora a 55 °C y luego durante otras ocho horas a 90-95 °C. Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se divide en éter terc-butilmetílico y agua. La fase orgánica se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (95:5).
Rendimiento: 310 mg (31 % del teórico) Valor Rf: 0.60 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) Ejemplo XVIII Éster terc-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metil-fenoxil-pirimidin-4-ilmetil|-piperidin-1-carboxílico A 400 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-feni!)-3- (6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida en 3.5 mi de ?,?-dimetilformamida y 350 µ? de agua se añaden bajo una atmósfera de argón 750 mg de carbonato de potasio y 55 mg de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio*CH2CI2. Luego se añaden 1.35 mi de la solución de reacción del producto de hidroboración del Ejemplo XIX, y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a 60 °C. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentra, el residuo se extrae en acetato de etilo y se filtra. El filtrado se lava varias veces con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (40:60?30:70).
Rendimiento. 480 mg (91 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.59 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 682 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XVIII se obtienen los siguientes compuestos: 0) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡laminocarbonil)-2-metil-fenox¡]-pirimidin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.59 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 682 [M+H]+ (2) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.39 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 681 [M+H]+ (3) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-piridin-2-¡lmetil}-piperidin-1-carboxílico Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, diclorometano/metanoi = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 701/703 (Cl) [M+H]+ (4) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico Valor Rf: 0.15 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 702/704 (Cl) [M+H]+ (5) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pinmidin-2-ilmetil}-piperidin- Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masa (ESI ): m/z = 700/702 (Cl) [M-H]" (6) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fen¡lcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico Valor Rf: 0.15 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (7) éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-metoxicarbonil-2-metil-fenoxi)-piridin-2-ilmetil]-piperidin-1-carboxílico HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 3.05 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 441 [M+H]+ (8) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-azepan-1-carboxílico Valor Rfi 0.35 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 695 [M+H]+ (9) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-ilmetil}-azepan-1-carboxílico Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 7:3) Espectro de masas (ESI+): m/z = 696 [M+H]+ (10) éster terc-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-4-ilmetil}-azepan-1-carboxílico Espectro de masas (ESI+): m/z = 696 [M+H]+ Ejemplo XIX Ester terc-butílico del ácido 4-(9-bora-biciclo [3.3.1] ???-9-ilmetil)-piperidin-1 -carboxílico A 620 mg de éster terc-butílico del ácido 4-metilen-piperidin-1-carboxílico se añaden bajo una atmósfera de argón 6.29 mi de una solución 0.5 M de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano en tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se calienta durante 1 h a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se sigue haciendo reaccionar sin ulterior elaboración.
Análogamente al Ejemplo XIX se obtiene el siguiente compuesto: (1) éster terc-butílico del ácido 4-(9-bora-biciclo [3.3.1] non-9-ilmetil)-azepan-1-carboxílico Ejemplo XX Éster terc-butílico del ácido 4-{4-f3-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonin-5-metil-fenoxn-pirimidin-2-carbonil}-piperazin-1- carboxílico Una mezcla de 39 mg de ácido 4-[3-(5-terc-butil-3- metansulfonilamino-2-metoxi-fenil-am carboxílico, 25 mg de tetrafluoroborato de 0-(benzotr¡azol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, 25 µ? de diisopropiletilamina y 15 mg de éster terc-butílico del ácido piperazin-1 -carboxílico en 3 mi de ?,?-dimetilformamida se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se concentra y el residuo del matraz se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/ metanol (100:0?90:10) ais eluyente.
Rendimiento: 37 mg (72 % del teórico) Valor Rf: 0.15 (placa lista DC en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético = 50:50:1 ) Ejemplo XXI N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-formil-pirimidin-4-iloxi)-5-metil-benzamida A una suspensión de 3.00 g de gel de sílice en 12 mi de diclorometano se vierte gota a gota una solución de 400 mg de peryodato de sodio en 3 mi de agua. Luego se vierte una solución de 247 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(1 ,2-dihidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-5-metil-benzamida en 3 mi de diclorometano, y la mezcla de reacción se agita durante dos horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se filtra por succión y la torta filtrante se lava con diclorometano/ acetato de etilo. El filtrado se seca sobre sulfato de magnesio y se hace rotar.
Rendimiento: 215 g (93 % de la teoría) Valor Rf: 0.40 (placa lista DC en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 513 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XXI se obtiene el siguiente compuesto: (1) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.46 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 513 [M+H]+ Ejemplo XXII N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(1 ,2-dihidroxi-et¡l)-pirimidin-4-ilox¡1-5-metil-benzamida A 298 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-metil-5-(2-vinil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida en 3 mi de acetona se vierten 360 mg de N-óxido de N-metil-morfolina, 110 µ? de una solución acuosa al 4% de trotóxido de osmio y 300 µ? de agua, y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego se añade una solución de 400 mg de sulfito de sodio en 10 mi de agua. La mezcla se agita durante media hora y luego se concentra al vacío. El residuo se extrae con acetato de etilo, la fase acuosa se mezcla con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y nuevamente se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran.
Rendimiento. 247 mg (78 % del teórico) Valor Rf: 0.45 (placa lista DC en fase inversa (E. Merck), acetonitrílo/agua/ ácido trifluoroacético = 50:50.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XXII se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[6-(1 ,2-dihidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 3.15 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ Ejemplo XXIÍI N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-metil-5-(2-vinil-pirimid¡n-4-iloxi)-benzamida A 529 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-3- (2-cloro-p¡rim¡din-4-ilox¡)-5-met¡I-benzam¡da y 600 mg de viniltrifluoroborato de potasio en 8 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de tolueno bajo una atmósfera de argón se añaden 120 µ? de agua y 240 mg de tetrakistrifenilfosfinapaladio (0), y la mezcla de reacción se agita durante la noche a 100 °C. Para la elaboración, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, solución acuosa al 10% de cloruro de amonio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo del matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (80:20?0:100) como eluyente.
Rendimiento: 298 mg (57 % del teórico) Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XXIII se obtiene el siguiente compuesto: (1) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-vinil-pirimidin- 4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4,08 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 51 1 [M+H]+ Ejemplo XXIV Ester metílico del ácido 4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi1-benzoico A 264 mg de éster metílico del ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico en 4 mi de dimetilsulfóxido se agregan bajo una atmósfera de argón 225 mg de terc- butanolato de potasio. Después de algunos minutos, se añaden 360 mg de 4- cloro-2-(4-metil-piperazin-1-¡lmetil)-pirimidina en 2 mi de dimetilsulfóxido disuelto, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/conc. amoníaco (96:4:0?95:4.1).
Rendimiento: 313 mg (55 % del teórico) Valor Rf: 0.28 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]+ Ejemplo XXV 4-cloro-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidina 700 mg de 2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-ol en 4 mi de acetonitrilo se calientan hasta ebullición y se mezclan con 2 mi de oxicloruro de fósforo. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentra al vacío con chorro de agua, se mezcla con hielo y diclorometano y se alcaliniza bajo enfriamiento con baño de hielo con solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Una vez terminada la hidrólisis, la fase acuosa se extrae con diclorometano y los extractos combinados de acetato de etilo se lavan con solución diluida de carbonato de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio. La solución se agita con 2 g de gel de sílice y se filtra por succión. La torta filtrante se lava con acetona y el filtrado se concentra. El producto crudo resinoso amarillento se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 385 mg (51 % del teórico) Valor Rf: 0.40 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESf): m/z = 227/229 (Cl) [M+H]+ Ejemplo XXVI 2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-ol Una mezcla de 1.74 g de 2-clorometil-pirimidin-4-ol y 1.60 mi de N-metilpiperazina en 65 mi de n-propanol se calienta durante 4.5 h a reflujo. Luego la mezcla de reacción se mezcla con 12 mi de lejía de sosa acuosa 1 N y se concentra. El residuo del matraz se evapora con tolueno y se concentra nuevamente hasta sequedad. El residuo sólido de evaporación se agita con 150 mi de acetona a temperatura ambiente, se filtra por succión y se lava con 100 mi de acetona. El filtrado se concentra y durante la noche se seca en el desecador. Rendimiento: 1.54 g (62 % de la teoría) Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 209 [M+H]+ Ejemplo XXVII 2-clorometil-pirimidin-4-ol 30.50 g de 2-etoxicarbonil-etenolato de sodio y 18.06 g de hidrocloruro de cloroacetamidina se mezclan con 300 mi de agua, y la mezcla de reacción se deja reposar durante tres días a temperatura ambiente. Luego se filtra el precipitado oscuro producido por succión, el filtrado se regula con ácido clorhídrico acuoso 3 N en pH 5-6 y se concentra en parte. El residuo se extrae con un total de 500 mi de metiletilcetona. Los extractos combinados se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto crudo se calienta con 30 mi de metanol brevemente hasta ebullición, se enfría en baño de hielo, se filtra, se lava con un poco de metanol frío y se seca.
Rendimiento: 5.98 g (30 % de la teoría) Valor Rf: 0.25 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESf): m/z = 145/147 (Cl) [M+H]+ Ejemplo XXXVIII 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-anilina 2.0 g de 5-terc-butil-2-metox¡-1 ,3-dinitro-benceno se disuelven en 20 mi de etanol, se mezclan con 100 µ? de agua y 100 mg de paladio sobre carbón activado al 10% y luego se calienta a reflujo. Se vierten gota a gota 1.9 mi de 4-metil-ciclohexeno y se calienta durante otras 2 horas a reflujo. Luego se vierten gota a gota otros 950 µ? de 4-metil-ciclohexeno y luego se calienta a reflujo durante 16 horas. Los disolventes se eliminan luego al vacío, el residuo se extrae en acetato de etilo y se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Después de secar con sulfato de sodio, los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se seca al vacío.
Rendimiento: 1.7 g (96 % del valor teórico) Valor Rf: 0.20 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1 ) Ejemplo XXXIX N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-cloro-pir¡din-4-iloxi)-benzamida Una mezcla de 500 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-hidroxi-benzamida, 170 mg de 2-cloro-4-fluoro-piridina, 240 mg de K2C03 y 3 mi de dimetilsulfóxido se calienta hasta 50 °C y se agita durante la noche a esta temperatura. La mezcla se enfría luego a temperatura ambiente y se diluye con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 485 mg (77 % del teórico) Valor Rf: 0.65 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 538/540/542 (2 Cl) [M+H]+ Ejemplo XL Ester terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡- 55µ? de 2,8,9- triisobutil-2,5,8,9- tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3] undecano y 36 mg de Pd2(dibencil¡denacetona)3 se vierten en una mezcla mantenida bajo una atmósfera de argón de 350 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-benz-amida, 1 10 mg de éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico y 290 mg de KOfBu en 6 mi de tolueno. La mezcla se calienta hasta 105 °C y se agita durante 40 h a esta temperatura. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en acetato de etilo. La mezcla se lava luego una vez con ácido cítrico diluido, agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca (Na2S04), y luego se elimina el disolvente. El residuo del matraz se cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol (100:0?95:5).
Rendimiento: 35 mg (8 % del teórico) Valor Rf.' 0.35 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 702/704 (Cl) [M+H]+ Ejemplo XLI 5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-anilina Una mezcla de 14.5 g de 5-terc-butil-1-metansulfonil-2-metoxi-3-nitro-benceno, 3.0 g de paladio sobre carbón al 10% y 250 mi de metanol se agita durante 6 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi). Luego se filtra el catalizador y el filtrado se concentra hasta sequedad.
Rendimiento: 1.7 g (96 % de la teoría) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) Análogamente al Ejemplo XLI se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) 5-terc-butil-3-metansulfonilmetil-2-metoxi-anilina HPLC (Método 1 ): tiempo de retención Espectro de masas (ESI+): m/z = 272 [M+H]+ (2) 5-terc-butil-3-metansulfinilmet¡l-2-metoxi-anilina HPLC (Método 1): tiempo de retención Espectro de masas (ESI+): m/z = 256 [M+H]+ (3) 1 ,3-diamino-5-terc-butil-2-isopropoxi-benceno (5-terc-butil-2-isopropox¡-1 ,3-d¡nitro-benceno se emplea como compuesto partida) Espectro de masas (ES!+): m/z = 223 [M+H]+ (4) 1 ,3-diamino-5-terc-butil-2-etox¡-benceno (5-terc-butil-2-etoxi-1 ,3-din¡tro-benceno se emplea como compuesto de partida) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1.94 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 209 [M+H]+ (5) 5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-anilina (La reacción se lleva a cabo con hidróxido de paladio en acetato de etilo) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) (6) 1 ,3-diamino-2-metoxi-5-trifluorometil-benceno (2-metoxi-1 ,3-dinitro-5-trifluorometil-benceno se emplea como compuesto partida y níquel Raney como catalizador) HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 1.94 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 209 [M+Hf (7) (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido propan-2-sulfónico ((5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-amida del ácido propan-2-sulfónico se emplea como compuesto de partida) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.42 min (8) (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido ciclopropansulfónico ((5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-amida del ácido ciclopropansulfónico emplea como compuesto de partida) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.24 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 299 [M+H]+ (9) 1 ,3-diamino-2-metoxi-5-pentafluoroetil-benceno (2-metoxi-1 ,3-dinitro-5-pentafluoroetil-benceno se emplea como compuesto de partida y níquel Raney como catalizador) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.19 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 257 [M+H]+ (10) (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanol [La reacción se lleva a cabo en acetato de etilo y metanol (5:1)] HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.08 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 210 [M+Hf (1 1 ) 5-terc-butil-3-dimetilaminometil-2-metoxi-anilina Valor Rf: 0.28 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 237 [M+H]+ (12) éster metílico del ácido 3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-benzoico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.08 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 238 [M+H]+ (13) éster terc-butílico del ácido (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-bencil)-ciclopropil-carbámico Espectro de masas (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ Ejemplo XLII 5-terc-butil-1-metansulfonil-2-metoxi-3-nitro-benceno 850 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico al 77 % se añaden solución helada de 500 mg de 5-terc-butil-2-metoxi-1-metilsulfanil-3-nitro-benceno (se puede obtener a partir de 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-anilina análogamente al procedimiento descrito en Syn. Commun. 1984, 14, 215-8 o en Syn. Commun. 2001 , 37, 1857-62) en 10 mi de diclorometano. La solución se agita durante 6 h a temperatura ambiente y luego se diluye con diclorometano. La solución de reacción diluida se lava con solución acuosa saturada de Na2CÜ3 y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca (Na2S04). Luego se elimina el disolvente y el residuo se cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (9:1) como eluyente.
Rendimiento: 350 mg (62 % del teórico) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1) Análogamente al Ejemplo XLII se obtiene el siguiente compuesto: (1) 5-terc-butil-1 -metansulfonilmetil-2-metoxi-3-nitro-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.69 min Ejemplo XLHI 5-terc-butil-1-metansulfinil-2-metoxi-3-nitro-benceno A temperatura ambiente se añaden 1.1 mi de una solución acuosa al 35% de peróxido de hidrógeno a una solución de 500 mg de 5-terc-butil-2-metoxi-1-metilsulfanil-3-nitro-benceno (se puede obtener a partir de 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-anilina análogamente al procedimiento descrito en Syn. Commun. 1984, 14, 215-8 o en Syn. Commun. 2001 , 31, 1857-62) en 15 mi de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluorisopropanol. La solución se agita durante 5 h a temperatura ambiente y luego se neutraliza con solución acuosa al 0% de Na2S203. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavan con solución acuosa saturada de NaHC03 y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca (Na2S04) y el disolvente se destila. El residuo se cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (20:1) como eluyente.
Rendimiento: 350 mg (66 % del teórico) Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1) Análogamente al Ejemplo XLIII se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) 5-terc-butil-1 -metansulfinilmetil-2-metoxi-3-nitro-benceno HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.28 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 286 [M+H]+ Ejemplo XLIV Ester metílico del ácido 3-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-4-met¡l-benzoico A temperatura ambiente se añaden 1 ,6 mi de yoduro de metilo a una mezcla de 6.21 g de ácido 3-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzoico, 4.88 g de carbonato de potasio y 30 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego la mezcla se vierte en agua helada, y el precipitado se filtra y se seca a 45 °C.
Rendimiento: 6.26 g (96 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 278/280 (Cl) [M+H]+ Análogamente al Ejemplo XLIV se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzaldehído HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.21 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 238 [M+H]+ (2) 5-terc-but¡l-2-isopropoxi-1 ,3-dinitro-benceno (4-terc-butil-2,6-dinitro-fenol e yoduro de isopropilo se hacen reaccionar entre sí) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.68 min (3) 5-terc-butil-2-etoxi-1 ,3-dinitro-benceno (4-terc-butil-2,6-dinitro-fenol y yoduro de etilo se hacen reaccionar entre sí) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.58 min Ejemplo XLV 5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfaniimetil-anilina Una mezcla de 1.00 g de 5-terc-butil-2-metoxi-1-metilsulfanilmetil-3-nitro-benceno, 4.20 g de dihidrato de cloruro de estaño y 15 mi de etanol se seca durante 2 h a reflujo. Luego se elimina el disolvente, y se añaden agua y diclorometano al residuo. La mezcla se filtra sobre Celite, y la parte acuosa del filtrado se separa y se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04), y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en óxido de aluminio con cíclohexa no/acetato de etilo (4: 1?1 :4) como eluyente.
Rendimiento: 0.62 g (70 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.85 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 240 [M+H]+ Ejemplo XLVI 5-terc-butil-2-metoxi-1-metilsulfanilmetil-3-nitro-benceno A temperatura ambiente se vierten 1.50 g de tiometilato de sodio a una solución de 4.64 g de éster 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-bencílico del ácido metansulfónico en 50 mi de 1 ,4-dioxano. La solución se agita durante la noche a 40 °C. Luego se elimina el disolvente y el residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (98:2?60:40) como eluyente.
Rendimiento: 2.91 g (87 % de la teoría) HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 4.74 min Ejemplo XLVII Éster 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-bencílico del ácido metansulfónico 1.20 mi de cloruro de ácido metansulfónico se añaden a una solución helada de 3.43 g de (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-metanol y 2.40 mi de trietilamina en 30 mi de diclorometano. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 2 h y luego se diluye con diclorometano. La solución diluida se lava tres veces con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (MgS04) y se concentra hasta sequedad.
Rendimiento: 3.97 g (87 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 335 [M+NH ]+ Ejemplo XLVIII (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-metanol A aprox. 10 °C se vierten 0.65 g de borhidruro de sodio a una solución de 3.75 g de 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzaldehído en 15 mi de diclorometano y 15 mi de metanol. La solución se agita durante 2 h a temperatura ambiente y luego se concentra. El residuo se mezcla con ácido acético acuoso y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan (MgS04) y se concentran hasta sequedad.
Rendimiento: 3.63 g (96 % de la teoría) HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 3.64 min Espectro de masa (ESI ): m/z = 238 [M-H]~ Ejemplo IL 5-terc-butil-2-hidroxi-3-nitro-benzaldehído A -30 °C se añaden 4.84 g de tetrafluoroborato de nitronio a una solución de 5.00 g de 5-terc-butil-2-hidroxi-benzaldehído en 200 mi de acetonitrilo. La solución se calienta en un lapso de 1 h hasta -15 °C y luego se mezcla con acetato de etilo y solución acuosa de NaHCC . La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se extrae en 2 mi de agua y 40 mi de ácido acético concentrado, y la mezcla resultante se hierve durante 2 h a reflujo. La solución enfriada se vierte en agua helada, y el precipitado formado se filtra y se disuelve en acetato de etilo. La solución orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El aceite que queda se solidifica rápidamente.
Rendimiento: 5.89 g (94 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.04 min Espectro de masa (ESI ): m/z = 222 [M-H]~ Análogamente al Ejemplo IL se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) 4-terc-butil-2,6-dinitro-fenol (4-terc-butil-fenol se hace reaccionar con 2.7 equivalentes de tetrafluoroborato de nitronio) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.09 min Espectro de masa (ESI ): m/z = 239 [M-H]~ (2) 2-metoxi-1 ,3-dinitro-5-trifluorometil-benceno (1-metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno se emplea como compuesto de partida) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.93 min (3) 2-metoxi-1 ,3-dinitro-5-pentafluoroetil-benceno (1-metoxi-4-pentafluoroetil-benceno se hace reaccionar con 2.7 equivalentes de tetrafluoroborato de nitronio) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.23 min Ejemplo L Ester terc-butílico del ácido 4-(4-{5-[5-terc-butil-3-(ciclopropancarbonil-amino)-2-metoxi-fenilcarbamo¡ll-2-metil-fenoxi)-pihdin-2-ilmetil)-piperidin-1-carboxílico A temperatura ambiente se vierten 36 µ? de cloruro de ácido ciclopropancarboxílico a una solución de 160 mg de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico y 70 pl de trietilamina en 2 mi de diclorometano. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se mezcla con agua. La mezcla se extrae con diclorometano, y los extractos combinados se lavan con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (50:50?0:100) como eluyente.
Rendimiento: 5.89 g (94 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3,56 min Espectro de masas (ESf): m/z = 671 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo L se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pentanoilamino-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pir¡din-2-ilmetil}-piperid¡n-1 -carboxílico (cloruro de ácido valeriánico se emplea como reactivo de acilación) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.80 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 687 [M+H]+ (2) éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(3-metil-butirilamino)-fen¡lcarbamo¡l]-2-metil-fen^^ (cloruro de ácido isovaleriánico se emplea como reactivo de acilación) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.77 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 687 [M+H]+ (3) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-isobutirilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico (el cloruro de ácido isobutírico se emplea como reactivo de acilación) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.62 min Espectro de masas (ESI+). m/z = 673 [M+H]+ Ejemplo Ll N-(3-amino-5-terc-butil-2-isopropoxi-fenil)-metansulfonamida A temperatura ambiente se añaden 0.20 mi de cloruro de ácido metansulfónico gota a gota a una solución de 0.48 g de 1 ,3-diamino-5-terc-butil-2-isopropoxi-benceno y 0.35 mi de piridina en 5 mi de diclorometano. La solución se agita durante 2 h a temperatura ambiente y luego se concentra. El residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (90:10?40:60) como eluyente.
Rendimiento: 0.35 g (54 % de la teoría) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.42 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 301 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo Ll se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) N-(3-amino-5-terc-butil-2-etoxi-fenil)-metansulfonamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.16 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 287 [M+H]+ (2) éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(2-metil-propan-1-sulfonilamino)-fenilcarbamoil]-2-metil-fenoxi}-piridin-2-ilmet¡l)-pipendin-1-carboxílíco (el cloruro de ácido isobutansulfónico se emplea como reactivo de sulfonilación) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.86 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 723 [M+H]+ (3) éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-[3-(butan-1-sulfonilamino)-5-terc-butil-2-metoxi-fenilcarbamoil]-2-metil-fenoxi}-piridin-2-ilmetil)-piperidin-1-carboxílico (el cloruro de ácido n-butansulfónico se emplea como reactivo de sulfonilación) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.85 min Espectro de masas (ESf ): m/z = 723 [M+H]+ (4) N-(3-amino-2-metoxi-5-trifluorometil-fen¡l)-metansulfonamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.93 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 285 [M+H]+ (5) (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-amida del ácido propan-2-sulfónico (el cloruro de ácido isopropilsulfónico se emplea como reactivo de sulfonilación) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.18 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 331 [M+H]+ (6) (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-amida del ácido ciclopropansulfónico (el cloruro de ácido ciclopropilsulfónico se emplea como reactivo de sulfonilación) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 4.09 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 329 [M+H]+ (7) N-(3-amino-2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-metansulfonamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ Ejemplo Lll Ester terc-butílico del ácido 4-(4-f5-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi- A temperatura ambiente se añaden gota a gota sucesivamente 10 pl de ?,?-dimetilformamida y 100 µ? de cloruro de oxalilo a una solución de 140 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-carboxi-2-metil-fenoxi)-piridin-2-ilmetil]-piperidin-1-carboxílico en 2 mi de acetonitrilo. La solución se agita durante 2 h a temperatura ambiente y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en 2 mi de 1 ,2-dicloroetano y se mezcla a temperatura ambiente con 85 mg de 5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-anilina y 180 µ? de trietilamina. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca (Na2S04). El disolvente se evapora, y el residuo se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (50:40?0:100) como eluyente.
Rendimiento: 0.35 g (54 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ Ejemplo LUI Éster terc-butílico del ácido 4-(4-f5-(5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi1-piridin-2-ilmetil)-piperidin-1-carboxílico A temperatura ambiente se vierten gota a gota 560 µ? de una solución al 50% de cicloanhídrido de ácido propanfosfórico en acetato de etilo a una solución de 120 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-carboxi-2-metil-fenoxi)-piridin-2-ilmetil]-piperidin-1-carboxílico, 68 mg de 5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-anilina y 145 µ? de trietilamina en 4 mi de tetrahidrofurano. La solución se calienta hasta 80 °C y a esta temperatura se agita durante la noche. A continuación, la solución se concentra hasta sequedad y el residuo se mezcla con solución acuosa saturada de NaHCC>3 y acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca (Na2S04). El disolvente se evapora, y el residuo se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/solución metanólica al 10% de amoníaco (99:1?90:10) como eluyente.
Rendimiento: 105 mg (57 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.21 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo LUI se obtienen los siguientes compuestos: (1) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(3-Metansulfonilamino-2-metoxi-5-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piper¡din-1-carboxílico HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 3.35 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 693 [M+H]+ (2) éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(propan-2-sulfonilamino)-fenilcarbamoil]-2-metil-fenoxi}-piridin-2-ilmetil)-piperidin-1- carboxílico HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 3.67 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 709 [M+H]+ (3) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-ciclopropansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.63 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 707 [M+H]+ (4) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(3-Metansulfonilamino-2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico HPLC (Método 1 ): tiempo de retención Espectro de masa (El): m/z = 316 [M*]+ (5) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-but¡l-3-dimet¡laminometil-2-metox¡-fen¡lcarbamo¡l)-2-met¡l-fenox¡]-piridin-2-ilmetil}-piperid¡n-1-carboxíl¡co HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.71 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ (6) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-trimetilsililoximetil-fenilcarbamo¡l)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.33 min (7) éster metílico del ácido 5-terc-butil-3-[3-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico HPLC (Método 3): tiempo de retención = 4.21 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 483/485 (Cl) [M+H]+ (8) éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-{3-[(terc-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)- metil]-5-terc-butil-2-metoxi-fenilcarbamoil}-2-metil-fenoxi)-piridin-2-ilm piperidin-1-carboxílico Ejemplo LIV 1-metoxi-4-pentafluoroetil-benceno Una mezcla de 2.00 g de 4-yodo-anisol, 2.00 g de pentafluoroetil-trimetilsilano, 0.60 g de fluoruro de potasio, 2.43 g de yoduro de cobre y 15 mi de ?,?-dimetilformamida se agita durante la noche a 80 °C. A continuación, la mezcla se agita durante otras 36 h a 80 °C, en donde se añaden después de 4 h, 12 h y 24 h nuevamente 2.00 g de pentafluoroetil-trimetilsilano. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade solución acuosa 2 M de amoníaco y la mezcla se filtra. El filtrado se extrae con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se evaporan. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (9: 1 ) como eluyente.
Rendimiento: 1.14 g (59 % de la teoría) HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 4.40 min Espectro de masa (El): m/z = 226 [M*]+ Ejemplo LV Ester terc-butílico del ácido 4-(4-f5-(5-terc-butil-3-formil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi1-p¡ridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico 120 mg de 1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,1 -dihidro-1 ,2-benzyodoxol-3(1 H)-ona ("peryodinano de Dess-Martin") se vierten a una solución helada de 200 mg de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico en 6 mi de diclorometano. Se retira el baño de enfriamiento y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego se diluye la solución con diclorometano y se lava con solución acuosa de K2C03 y solución acuosa de Na2S203. La fase orgánica se seca (Na2S04) y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (99:1?90:10) como eluyente.
Rendimiento: 55 mg (46 % del teórico) HPLC (Método 3): tiempo de retención = 4.34 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 616 [M+H]+ Ejemplo LVI 5-terc-butil-2-metoxi-3-trimetilsililoximetil-fenilamina A temperatura ambiente se vierten gota a gota 0.45 mi de cloruro de trimetilsililo a una solución de 0.50 g de (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanol y 0.39 g de imidazol en 6 mi de tetrahidrofurano. La solución se agita durante 2 h a temperatura ambiente y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava con solución acuosa al 10% de K2CO3 y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. A continuación, la fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (95:5?50:50) como eluyente.
Rendimiento: 0.51 g (76 % de la teoría) Valor Rf: 0.5 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:2) Ejemplo LVII Ester metílico del ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-[4-metil-3-(2-piperazin-1-ilmetil-piridin-4-iloxQ-benzoilaminol-benzoico A temperatura ambiente se vierten 1 .4 mL de una solución isopropanólica 5-6 M de ácido clorhídrico a una solución de 270 mg de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metoxicarbonil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmet¡l}-piperazin-1-carboxílico en 6 mi de diclorometano. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluye con diclorometano. La solución se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 y la fase acuosa se extrae una vez con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2SC>4), y el disolvente se elimina por completo.
Rendimiento: 215 mg (94 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.61 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo LVII se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) éster metílico del ácido 5-terc-butil-3-[3-(2-[1 ,4]diazepan-1-ilmetil-pir¡din-4-iloxi)-4-metil-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.73 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ Ejemplo LVIII Éster terc-butílico del ácido 4-{4-f5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metoxicarbonil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi1-piridin-2-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico Una mezcla de 414 mg de éster metílico del ácido 5-terc-butil-3-[3- (2-cloro-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico, 370 mg de (4-terc-butiloxicarbonil-piperazin-1-ilmetil)-trifluoroborato de potasio, 0.84 g de CS2CO3, 0.80 mi de agua y 8 mi de tetra h id rotura no se enjuaga durante 10 min con argón. A continuación, se añaden 200 mg de 2-diciclohexilfosfinil-2',4',6'-triisopropil-1 ,1 '-bifenilo (XPhos) y 20 mg de acetato de paladio (II), y la mezcla se calienta hasta 80 °C. La mezcla de reacción se agita en una atmósfera de argón durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el residuo se extrae en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se lava con agua y solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se seca (MgS04). El disolvente se elimina, y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con díclorometano/metanol (99:1?90:10) y luego se cromatografía en fase inversa (HPLC, Xbridge C18) con metanol/agua/amoníaco.
Rendimiento: 270 mg (49 % del teórico) HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 3.54 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 647 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo LVIII se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metoxicarbonil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-piridin-2-ilmetil}-[1 ,4]diazepan-1-carboxílico HPLC (Método 3). tiempo de retención = 4.39 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ Ejemplo LIX (4-terc-butiloxicarbonil-piperazin-l -ilmetiQ-trifluoroborato de potasio 5.00 g de bromometil-trifluoroborato de potasio se añaden a una solución de 4.87 g de éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílíco en 25 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 3 h a 80 °C y luego se enfría a temperatura ambiente. El disolvente se elimina, y el residuo se suspende en 50 mi de acetona y se mezcla con 3,44 g de carbonato de potasio. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego la mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El aceite que queda se mezcla con éter diisopropílico y el precipitado incoloro producido después de un tiempo se separa y se seca.
Rendimiento: 4.20 g (55 % de la teoría) Espectro de masa (ESI ): m/z = 267 [M]" [4-terc-butiloxicarbonil-piperazin-1-¡lmetil)-trifluoroborato] Análogamente al Ejemplo LIX se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) (4-terc-butiloxicarbonil-homopiperazin-1-ilmetil)-trifluoroborato de potasio Espectro de masa (ESI"): m/z = 281 [M]" [4-terc-butiloxicarbonil-homopiperazin-1-ilmetil)-trifluoroborato] Ejemplo LX Ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzoico Una mezcla de 2.3 mi de ácido nítrico al 65% y 2.6 mi de ácido sulfúrico al 96% se vierte gota a gota a una solución enfriada con hielo de 5,00 g de ácido 5-terc-butil-2-metoxi-benzoico en 15 mi de ácido sulfúrico al 96%. La solución se agita durante 1.5 h en baño de enfriamiento y luego durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la solución se vierte en agua helada, y el precipitado formado se filtra y se extrae en diclorometano. La fase de diclorometano se seca (Na2S04), y el disolvente se elimina por completo.
Rendimiento: 5.40 g (89 % de la teoría) Ejemplo LXI Ester metílico del ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzoicometilester 2.3 mi de cloruro de tionilo se vierten gota a gota a una solución helada de 5.40 g de ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-benzoico en 50 mi de metanol. El baño de enfriamiento se elimina y la solución se calienta hasta 60 °C. La solución se agita durante la noche a 60 °C y luego se enfría a temperatura ambiente. La solución se concentra en su totalidad y el residuo se mezcla con agua. La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo, y los extractos combinados se secan (MgS04). El disolvente se elimina, y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (98:2?60:40).
Rendimiento: 2.69 g (47 % de la teoría) HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 4.30 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 268 [M+H]+ Ejemplo LXII Ester terc-butílico del ácido (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-bencil)-ciclopropil-carbámico A temperatura ambiente se vierten 0.44 g de (íBuOCO)2O a una solución de 0.53 g de (5-terc-butil-2-metoxi-3-nitro-bencil)-ciclopropilamina, 0.3 mi de trietilamina y una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina en 6 mi de tetrahidrofurano. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentra. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se seca (MgS04). El disolvente se elimina, y el residuo se emplea sin ulterior purificación para la reducción del grupo nitro.
Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-(1-oxi-piridin-4-ilox¡)-benzamida A 800 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-4-metil-benzamida en 5 mi de N-metilpirrolidinona se añaden bajo una atmósfera de argón 962 mg de carbonato de cesio. Después de 30 minutos, se añaden 306 mg de N-óxido de 4-cloropiridina, y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a 80 °C. Luego la mezcla de reacción se calienta hasta 100 °C y se agita durante la noche a esta temperatura. Luego se añaden nuevamente 255 mg de N-óxido de 4-cloropiridina y 641 mg de carbonato de cesio, y la mezcla de reacción se agita durante otras 24 h a 100 °C. Para la elaboración, la mezcla de reacción enfriada se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo del matraz se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (93:7) como eluyente.
Rendimiento: 781 mg (80 % del teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ Ejemplo 2 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(pirid¡n-4-¡loxi)- benzamida 150 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(1-oxi-piridin-4-iloxi)-benzamida en 10 mi de tetrahidrofurano se hidrogenan en presencia de 20 mg de rodio sobre carbón activado (5% Rh) a temperatura ambiente y 50 psi de presión parcial de hidrógeno. Después de 2 h, se añaden otros 20 mg de catalizador. Como la reacción aún no está completa, se añaden luego otra vez 50 mg y luego otros 40 mg de catalizador. Como ya no se puede observar ninguna reacción más, se interrumpe la reacción. El catalizador se filtra con succión y el filtrado se concentra. El residuo del matraz se purifica por cromatografía sobre una columna en fase inversa con acetonitrilo/agua/amoníaco conc. como eluyente.
Rendimiento: 65 mg (45 % del teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ Ejemplo 3 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Una mezcla de 200 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida y 2 mi de una solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano se agita a temperatura ambiente durante la noche en un vasito cerrado para microondas. Para la elaboración, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano (50:50— »100:0) como eluyente.
Rendimiento: 146 mg (74 % del teórico) Valor Rf: 0.09 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 3 se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.1 1 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :2) Espectro de masas (ESf): m/z = 514 [ +H]+ Ejemplo 4 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-f2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-pirimidin-4-iloxi1-benzamida A 300 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida en 3 mi de 1 ,4-dioxano se añaden 147 µ? de 1-(2-aminoetil) pirrolidina y 161 µ? de trietilamina, y la mezcla de reacción se calienta durante 5 h a 70 °C. Luego se desconecta el calentamiento, y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con solución acuosa 3 M de carbonato de potasio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (75:25?0:100) como eluyente.
Rendimiento: 183 mg (53 % del teórico) Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 90: 0:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 4 se obtienen los siguientes compuestos: (1) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-m pirimidin-4-¡loxi]-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en tetrahidrofurano a 50 °C) Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 544 [M+H]+ (2) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en tetrahidrofurano a 50 °C) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ (3) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(3-piperazin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida (La reacción se realiza en tetrahidrofurano a 50 °C) Valor Rf: 0.5 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 90:10.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (4) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-pirrolidin-1-iN pir¡midin-4-¡loxi)-benzam¡da (La reacción se realiza en tetrahidrofurano a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 554 [M+H]+ (5) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida (La reacción se realiza en tetrahidrofurano a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.5 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 570 [M+H]+ (6) (R)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-dimetilamino-pirrol¡din-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida en presencia diisopropiletilamina a 50 °C) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (7) (S)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida en presencia de diisopropiletilamina a 50 °C) Valor Rf.' 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (8) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(4-dimetilamino-piper¡din-1-il)-pirimidin-4-ilox¡]-4-metil-benzam¡da (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida en presencia de diisopropiletilamina a 50 °C) Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (9) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida (La reacción se realiza en dimetilformamida a 50 °C) Espectro de masas (ES!+): m/z = 597 [M+H]+ (10) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida (La reacción se realiza en tetrahidrofurano a temperatura ambiente) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.70 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (1 1) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-3-[6-(4-dimetilami piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida en presencia de diisopropiletilamina a temperatura ambiente) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.81 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (12) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[6-(( )-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en una mezcla de acetonitrilo y N-metilpirrolidinona en presencia de diisopropíletilamina a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (13) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[6-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-4-ilox¡]-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en una mezcla de acetonitrilo y N-metilpirrolidinona en presencia de diisopropíletilamina a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [ +H]+ (14) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-chloro-3-[6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida (La reacción se realiza sin base adicional con 2,5 equivalentes de 1-metil-piperidin-4-ilamina en acetonitrilo a 60 °C) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESf): m/z = 617/619 (Cl) [M+H]+ (15) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1 -metíl- piper¡d¡n-4-ilam¡no)-pirimid¡n-4-iloxi]-benzam¡da (La reacción se realiza sin base adicional con 2.5 equivalentes de 1-metil-piperidin-4-ilamina en acetonitrilo a 90 °C) Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 617/619 (Cl) [M+H]+ (16) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida con diisopropiletilamina a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (17) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{6-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida con diisopropiletilamina a temperatura ambiente) Valor Rf." 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90.10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (18) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(írans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida con diisopropiletilamina a 40 °C) Espectro de masas (ESf ): m/z = 625 [ +H]+ ( 9) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-pirim¡din-4-iloxi}-benzamida (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida con diisopropiletilamina a 40 °C) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (20) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{6-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida (La reacción se realiza en ?,?-dimetilformamida con diisopropiletilamina a 40 °C) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ Ejemplo 5 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida x ácido trifluoroacético A 433 mg de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi]-pirimidin-2-¡l}-piperazin-1-carboxílico en 5 mi de diclorometano se vierten 1 .5 mi de ácido trifluoroacético, y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Luego se concentra la solución incolora, se mezcla con éter dietilico y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtra por succión y se seca en el desecador.
Rendimiento: 299 mg (68 % del teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 569 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 5 se obtienen los siguientes compuestos; apartándose del procedimiento descrito, se aislaron algunos de los siguientes compuestos después de la elaboración acuosa y cromatografía en gel de sílice como bases: (1 ) N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-(6-piperaz¡n-1 -il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf.- 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 569 [ +H]+ (2) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(piperazin-1-carbonil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida x ácido trifluoroacético Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESf ): m/z = 597 [M+H]+ (3) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(piperazin-1-carbonil)-pirimidín-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 617/619 (Cl) [M+H]+ (4) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-piperazin-1 -il-pirimidin-4-iloxi)-4-trifluorometil-benzamida x ácido trifluoroacético Valor Rf: 0.5 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (5) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperazin-1-il-p¡rimidin-4-¡loxi)-benzam¡da Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 589/591 (Cl) [M+Hf (6) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperazin-1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (7) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-piperazin-1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90: 10:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (8) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metoxi-3-(2-piperazin-1 il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.6 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90: 10:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 585 [M+H]+ (9) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperazin-1 ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida x ácido trifluoroacético Espectro de masas (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (10) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-feníl)-4-fluoro-3-(2-piperazin-1 il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida x ácido trifluoroacético Valor Rf! 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95.5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ ( 1) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-bromo-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESf ): m/z = 633/635 (Br) [M+H]+ (12) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-cloro-4-metil-5-(2-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 603/605 (Cl) [M+H]+ (13) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-fluoro-4-metil-5-(2-piperazin-1 -il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (14) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-[2-(N-metil-N-piperidin-4-¡l-amino)-pir¡midin-4-ilox¡]-benzam¡da Valor Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESf ): m/z = 597 [M+H]+ (15) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-etil-5-(2-piperazin-1 -il-pir¡midin-4-ilox¡)-benzam¡da Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (16) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(piperidin-4-ilamíno)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (17) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida x ácido trifluoroacético Espectro de masas (ESf): m/z = 583 [M+H]+ (18) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-(6-p¡peridin-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (19) N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fenil)-4-met¡l-3-(2-piperidin-4-ilmetil-pirimidin-4-ilox¡)-benzam¡da HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.72 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (20) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperid¡n-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1 ): tiempo de retención Espectro de masas (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (21 ) N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fen¡l)-3-metil-5-[2-(piperazin-1 -carbon¡l)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida x ácido trifluoroacético Valor Rf. 0.45 (placa lista DC en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético = 50:50:1 ) Espectro de masas (ESf): m/z = 597 [M+H]+ (22) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-metil-5-(2-piperazin-1 -ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.5 (placa lista DC en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético = 50.50:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (23) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(pirrolidin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.73 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 569 [M+H]+ (24) N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-[2-(metil-pirrolidin-3-il-amino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (25) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(metil-piperidin-4-il-amino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (26) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(pirrolidin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 569 [M+H]+ (27) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(piperidin-4-¡lam¡no)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf". 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 603/605 (Cl) [M+H]+ (28) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(piperidin-4-ilam¡no)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 603/605 (Cl) [M+H]+ (29) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.05 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 601/603 (Cl) [M+H]+ (30) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperidin-4- ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.05 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+). m/z = 602/604 (Cl) [M+Hf (31) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-piridin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 90: 10:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 602/604 (Cl) [M+H]+ (32) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-piperazin-1-ilmetil-pirimidin-4-ilox¡)-benzamida Valor Rf. 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 603/605 (Cl) [M+H]+ (33) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-piperidin-4 ¡lmet¡l-p¡rimid¡n-4-ilox¡)-benzamida Valor Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 602/604 (Cl) [M+H]+ (34) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperazin-1 ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.15 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico : 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 602/604 (Cl) [M+H]+ (35) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperaz¡n-1 ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 603/605 (Cl) [M+H]+ (36) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-clo [1 ,4]diazepan-1 -ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 617/619 (Cl) [M+H]+ (37) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-[1 ,4] diazepan-1-ilmet¡l-pir¡din-4-ilox¡)-benzamida Valor Rf-. 0.05 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESf): m/z = 616/618 (Cl) [M+H]+ (38) N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-pir¡midin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.05 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (39) N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-3-(2-[1 ,4] diazepan-1 piridin-4-¡loxi)-4-metil-benzam¡da Valor Rf: 0.4 (placa lista DC en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético = 50:50:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (40) N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfanilmetil-fenil)-4-met¡l-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.81 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 548 [M+Hf (41 ) N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lmetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ (42) N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-metilsulfinilmetil-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 564 [M+H]+ (43) N-[5-terc-butil-3-(ciclopropancarbonil-amino)-2-metox¡-fen¡l]-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.46 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ (44) N-(5-terc-butil-2-isopropoxi-3-metansulfonilamino-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 2.55 min Espectro de masas (ESf): m/z = 609 [M+H]+ (45) N-(5-terc-butil-2-etoxi-3-metansulfon¡lamino-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.45 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (46) N-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(2-metil-propan-1-sulfonilamino)-fenil]-4-metil-3-(2-piper¡din-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.78 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (47) N-(5-terc-butil-3-isobutirilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (48) N-(5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1 ): tiempo de retención = 2.18 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ (49) N-(3-Metansulfonilamino-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin- -ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.27 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ (50) N-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(propan-2-sulfonilamino)-fenil]-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.56 min Espectro de masas (ESf ): m/z = 609 [M+H]+ (51) N-(5-terc-butil-3-ciclopropansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-p¡ridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.51 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ (52) 3-(2-azepan-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida Valor Rf: 0.05 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (53) 3-(2-azepan-4-ilmetil-pir¡midin-4-iloxi)-N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡l-amino-2-metox¡-fenil)-4-metil-benzamida Valor Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 90:10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (54) 3-(6-azepan-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida Valor Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 90: 10:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (55) N-(3-Metansulfonilamíno-2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-pirid¡n-4-iloxi)-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 643 [M+H]+ Ejemplo 6 N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-metil-5-(piridin-4-iloxi)-benzamida A 200 mg de N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-metil-benzamida y 325 mg de carbonato de cesio en 4 mi de N,N-dimetilformamida se vierten bajo argón 200 mg de 4-yodopiridina, 20 µ? de 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-diona y 35 mg de cloruro de cobre (I). La mezcla de reacción se calienta hasta 160 °C y se agita durante 1 h a esta temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción oscura se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo del matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (99: 1?90: 10).
Rendimiento: 1 12 mg (47 % del teórico) Valor Rf: 0.75 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 90: 10) Espectro de masas (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ Ejemplo 7 Metilamida del ácido 6-f5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenilaminocarbon¡l)-2-metil-fenoxi1-pirimidin-4-carboxílico A 140 mg de N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-3-hidroxi-4-metil-benzamida y 46 mg de terc-butüato de potasio en 2 mi de N,N-dimetilformamida se añaden bajo argón 65 mg de metilamida del ácido 6-cloro-pirimidin-4-carboxílico, y la mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente. Luego se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo del matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (40:60?20:80) como eluyente. El producto de cromatografía se agita con éter terc-butilmetílico, se filtra por succión y se seca.
Rendimiento: 104 mg (56 % del teórico) Valor Rf: 0.22 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :2) Espectro de masas (ESI+): m/z = 542 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 7 se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(morfolin-4-carbonil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.55 (gel de sílice, diclorometano/metanol Espectro de masas (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (2) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-[6-(4-met¡l-p¡perazin-1-carbonil)-pirimidin-4-¡loxi]-benzamida Valor Rf: 0.45 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 90: 10) Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (3) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-fluoro-4-metil-5-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 615 [M+H]+ (4) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente) Valor Rf." 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 617/619 (Cl) [M+H]+ (5) N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fen¡l)-3-cloro-4-metil-5-[2-(4-met¡l-piperazin-1 -ilmetil)-pinmidin-4-¡loxi]-benzam¡da (La reacción se realiza en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 631/633 (Cl) [M+H]+ Ejemplo 8 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida A 200 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3- (6-formil-pirim¡din-4-iloxi)-4-metil-benzamida en 4 mi de 1 ,2-dicloroetano se añaden 114 pl de ácido acético glacial y 171 µ? de morfolina, y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Ahora se añaden 107 mg de triacetoxiborhidruro de sodio, y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se combina con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se agita durante cinco minutos y luego se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se combinan y el residuo del matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (50:50?5:95) seguido de acetato de etilo/metanol (95:5?80:20) como eluyente.
Rendimiento: 20 mg (11 % del teórico) Valor Rf: 0.8 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 90:10:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 8 se obtienen los siguientes compuestos: (1) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-4-metil-3-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.5 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 528 [M+Hf (2) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.5 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (3) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 584 [ +H]+ (4) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-met¡laminometil-p¡rimidin-4-ilox¡)-benzamida Valor Rf: 0.25 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 528 [M+H]+ (5) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.10 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (6) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.25 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5.0.1 ) Espectro de masa (ESI ): m/z = 595 [M-H]~ (7) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-ilox¡]-benzamida Valor Rf: 0.5 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90: 0:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (9) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-morfolin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.5 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90: 0: 1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (10) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10: 1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 596 [M+Hf (1 1) (S)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(tetrahidro-furan-3-ilamino)-metil]-piridin-4-iloxi}-benzamida Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (12) (R)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-4-metil-benzamida Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:1 ) Espectro de masas (ESI+). m/z = 583 [M+H]+ (13) (S)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-4-metil-benzamida Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90: 0:1) Espectro de masas (ESl+): m/z = 583 [M+H]+ (14) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-(2-metilaminometil-piridin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf. 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90: 10: 1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (15) (R)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(tetrahidro-furan-3-ilamino)-metil]-piridin-4-iloxi}-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 583 [M+H]+ (16) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-homopiperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (17) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (18) N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(1-metil-p¡perid¡n-3-ilamino)-metil]-p¡rimidin-4-iloxi}-benzamida Valor Rf: 0.45 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (19) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-{[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-met¡l}-p¡rimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (20) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-homopiperazin-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 610 [M+H]+ (21) (S)-N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-dimet¡lam¡no-pirrolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (22) ( ?)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-3-[2-(3-d¡metilamino-p¡rrolid¡n-1-ilmet¡l)-pir¡mid¡n-4-¡lox¡]-4-metil-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 61 1 [M+H]+ (23) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(1-metil-p¡rrolidin-3-ilam¡no)-met¡l]-p¡rim¡d¡n-4-iloxi}-benzam¡da Valor Rf: 0.25 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco conc. = 90:10:0.1 ) Espectro de masas (ESI+). m/z = 597 [M+H]+ (24) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-3-(2-{[N-(2-dimetilamino-et¡l)-N-metil-am¡no]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.63 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 599 [M+H]+ (25) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{2-[(2-d¡metilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-4-metil-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.32 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 585 [M+H]+ (26) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.41 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (27) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-piridin-4-iloxi}-4-metil-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.39 Espectro de masas (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (28) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-rnetox¡-fen¡l)-3-metil-5-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.55 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 90:10) Espectro de masas (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ (29) N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-3-{6-[(2-dimetilamino-et¡lam¡no)-met¡l]-pirimidin-4-¡loxi}-4-metil-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.38 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 585 [M+H]+ (30) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(6-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.73 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 599 [M+H]+ (31) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-{6-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida Valor Rfi 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 605/607 (Cl) [M+H]+ (32) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 619/621 (Cl) [M+H]+ (33) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 618/620 (Cl) [M+H]+ (34) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-{2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-piridin-4-iloxi}-benzamida Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESf ): m/z = 604/606 (Cl) [M+H]+ (35) N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-met¡l-[1 ,4] diazepan-1-¡lmetil)-p¡rimid¡n-4-iloxi]-benzam¡da Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 631/633 (Cl) [M+H]+ (36) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-{[(2- dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-benzamida Valor Rf: 0.25 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 619/621 (Cl) [M+H]+ (37) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-{2-[(2- dimetilamino-etilamino)-metil]-pinmidin-4-iloxi}-benzamida Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 605/607 (Cl) [M+H]+ (38) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(4-metil-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 631/633 (Cl) [M+H]+ (39) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 630/632 (Cl) [M+H]+ Ejemplo 9 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-pirimidin-4-iloxil-benzamida A 260 mg de N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-(6-piper¡d¡n-4-ilmetil-p¡r¡m¡din-4-iloxi)-benzamida en 10 mi de metanol se añaden 40 µ? de paraformaldehído (al 37% en agua) y 30 mg de paladio sobre carbón activado (al 10%), y la mezcla de reacción se hidrogena a temperatura ambiente y una presión parcial de hidrógeno de 4 bar. Una vez finalizada la extracción de hidrógeno, se filtra el catalizador por succión y el filtrado se concentra. El residuo del matraz se cromatografía sobre óxido de aluminio con diclorometano/metanol (99:1?95:5) como eluyente.
Rendimiento: 172 mg (65 % del teórico) HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2,69 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 9 se obtienen los siguientes compuestos: (1 ) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención Espectro de masas (ESI+): m/z (2) N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fenil)-4-met¡l-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-piridin-4-ilox¡]-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.27 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (3) N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (4) N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ Ejemplo 10 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-4-iloxil-benzamida 48 µ? de 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3] undecano y 31 mg de Pd2(dibencil¡denacetona)3 se vierten en una mezcla mantenida bajo una atmósfera de argón de 300 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-benza-m¡da, 1 10 mg de 1-metil-piperidin-4-ilamina y 250 mg de KOfBu en 5 mi de tolueno. La mezcla se calienta hasta 105 °C y se agita durante la noche a esta temperatura. A continuación, se enfría a temperatura ambiente y se añade acetato de etilo. La mezcla se lava luego con un poco de agua y luego se extrae dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Los extractos ácidos acuosos combinados se regulan alcalinamente con solución acuosa de K2CO3 y luego se extraen con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan (Na2S04) y luego se liberan del disolvente. El residuo del matraz se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/ metanol/metanol. amoníaco (97:2:1?96:3:1) como eluyente.
Rendimiento: 18 mg (5 % del teórico) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/conc. = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 616/618 (Cl) [M+H]+ Ejemplo 1 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi1-benzamida 1 ml_ de ácido clorhídrico isopropanólico 5-6 M se vierte a temperatura ambiente a una solución de 138 mg de éster terc-butílico del ácido 4-{6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil-carbamoil)-2-cloro-fenoxi]-pirimidin-4-ilamino}-piperidin-1-carboxílico en 2 mi de diclorometano. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentra. El residuo se extrae en agua y la solución se regula alcalinamente con solución acuosa de K2CO3. La solución alcalina se extrae con una mezcla aprox. 20:1 de diclorometano/metanol, y los extractos combinados se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se agita con éter dietílico y se seca.
Rendimiento: 105 mg (89 % del teórico) Valor Rf: 0.1 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 603/605 (Cl) [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 1 1 se obtienen los siguientes compuestos: (1) N-[3-(butan-1-sulfonilamino)-5-terc-butil-2-metoxi-fenil]-4-metil-3-(2-piperidin- 4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.81 Espectro de masas (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (2) N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pentanoilamino-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-¡loxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.69 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (3) N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.46 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (4) N-[5-terc-but¡l-2-metoxi-3-(3-metil-butirilamino)-fenil]-4-metil-3-(2-piperidin-4-¡lmetil-pirid¡n-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención Espectro de masas (ESf ): m/z = 587 [M+H]+ (5) N-(5-terc-butil-3-dimetilaminometil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4- ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 3): tiempo de retención = 4.40 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 545 [M+H]+ (6) N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1.94 min Espectro de masas (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ (7) N-(5-terc-butil-3-ciciopropilaminometil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ Ejemplo 12 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1-metil-azepan-4-ilmetil)-piridin-4-iloxil-benzamida A temperatura ambiente se añaden 141 mg de triacetoxiborhidruro de sodio a una solución de 330 mg de 3-(2-azepan-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 50 µ? de una solución acuosa al 37%de formaldehído en 5 mi de metanol. Luego se concentra la solución y el residuo se extrae en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución acuosa de carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se seca (Na2S04). El disolvente se elimina y el residuo del matraz se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/solución metanólíca de amoníaco (94:5:1?90:9:1) como eluyente.
Rendimiento: 226 mg (67 % del teórico) Valor Rf: 0.25 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 90:10:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 609 [M+Hf Análogamente al Ejemplo 12 se obtienen los siguientes compuestos: (1) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 617/619 (Cl) [M+H]+ (2) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(1-met¡l-piperid¡n-4-ilmetil)-pir¡m¡d¡n-4-iloxi]-benzam¡da Valor Rf: 0.35 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESf): m/z = 616/618 (Cl) [M+H]+ (3) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 616/618 (Cl) [M+H]+ (4) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 616/618 (Cl) [M+H]+ (5) N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1 -metil-p¡peridin-4-ilmet¡l)-pir¡din-4-ilox¡]-benzam¡da Valor R : 0.15 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 615/617 (Cl) [M+H]+ (6) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1-metil-azepan-4-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 90: 10:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 610 [M+H]+ (7) N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(1-metil-azepan-4-ilmetil)-pirimid¡n-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 90:10:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 610 [M+H]+ Ejemplo 13 N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-f2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxil-benzamida A 120 mg de ácido 4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzoico en 2 mi de ?,?-dimetilformamida se añaden bajo una atmósfera de argón 144 mg hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio, 110 µ? de diisopropiletilamina y 14 mg de 1-hídroxi-7-azabenzotriazol. La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 66 mg de (3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanol. La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente y luego se diluye con agua y solución acuosa de NaHC03. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo del matraz se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/solución metanólica de amoníaco (97:3:0?96:3:1) como eluyente.
Rendimiento: 20 mg (18 % del teórico) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1 ) Espectro de masas (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 13 se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) N-(5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida Valor Rf: 0.5 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco metanólico = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ Ejemplo 14 N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilmetill-pir¡din-4-iloxi)-benzamida A temperatura ambiente se añaden 40 µ? de 2,2,2-trifluoroetiléster del ácido trifluormetansulfónico a una solución de 149 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperazin-1-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida y 100 µ? de etildiisopropilamina en 2 mi de tetrahidrofurano. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente, antes de añadir 100 µ? de 2,2,2-trifluoro-etiléster del ácido trifluorometansulfónico. Después de otras 24 h de agitación a temperatura ambiente, la solución se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo del matraz se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (99: 1?80:20) como eluyente.
Rendimiento: 89 mg (52 % del teórico) Valor Rf: 0.49 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 90: 10) Espectro de masas (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ Ejemplo 15 N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-f2-(4-cianometil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-4-iloxn-4-metil-benzam¡da A temperatura ambiente se añaden 18 µ? de bromoacetonitrilo a una mezcla de 149 mg de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperazin-1 -ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, 71 mg de carbonato de potasio y 2 mi de acetonitrilo. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluye con acetato de etilo. La mezcla resultante se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. El residuo del matraz se cromatografía a través de HPLC (fase inversa, XBridge C18) con agua/metanol (90:10?0: 100) como eluyente.
Rendimiento: 48 mg (30 % del teórico) Valor Rf: 0.82 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 80:20) Espectro de masas (ESI+): m/z = 621 [M+H]+ Ejemplo 6 N-(5-terc-but¡l-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperazin-1-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida 0.78 mi de una solución 1 M de LiAIH4 en tetrahidrofurano se añaden a una solución enfriada hasta 0 °C de 210 mg de éster metílico del ácido 5-terc-butil-2-metoxi-3-[4-metil-3-(2-piperazin-1-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzoilamino]-benzoico en 4 mi de tetrahidrofurano. La solución se agita durante 2 h a 0 °C y luego se mezcla con 0.80 mi de una solución acuosa 2 N de NaOH. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se filtra sobre Celite. El filtrado se seca sobre MgS04 y se concentra hasta sequedad.
Rendimiento: 195 mg (98 % del teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo 16 se obtiene el siguiente compuesto: (1 ) N-(5-terc-but¡l-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-3-(2-[1 ,4] diazepan-1 -ilmetil-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzamida Espectro de masas (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ A continuación se describen ejemplos de las formas de administración, en donde la indicación "sustancia activa" implica uno o varios compuestos según la invención, incluyendo sus sales. En el caso de una de las combinaciones descritas con una o varias sustancias activas más, la expresión "principio activo" abarca también a las demás sustancias activas.
Ejemplo A Grageas con 75 mg de sustancia activa Composición: 1 núcleo de gragea contiene: sustancia activa 75.0 mg fosfato de calcio 93.0 mg almidón de maíz 35.5 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15.0 mg estearato de magnesio 1.5 mg 230.0 mg Preparación: El principio activo se mezcla con fosfato de calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad de estearato de magnesio indicada. En una máquina para la formación de comprimidos se preparan los comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, en una máquina apropiada estas piezas se trituran a través de un tamiz con 1.5 mm de amplitud de malla y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. En una máquina para la formación de comprimidos este granulado se prensa en comprimidos con la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg Troquel: 9 mm, convexo Los núcleos de las grageas así preparados se revisten con una película, constituida esencialmente por hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película, acabadas, se abrillantan con cera de abeja.
Peso de la gragea: 245 mg.
Ejemplo B Comprimidos con 100 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg.
Procedimiento de preparación: El principio activo, la lactosa y el almidón se mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (anchura de malla 2,0 mm) y de secar en la estufa de secado por soleras a 50 °C se tamiza de nuevo (anchura de malla 1 ,5 mm) y se añade por mezcladura el lubricante. La mezcla lista para ser prensada se elabora en forma de comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg Diámetro: 10 mm, biplano, faceteado por ambas caras y muesca parcial en una cara.
Ejemplo C Comprimidos con 150 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene: sustancia activa 150.0 mg lactosa en polvo 89.0 mg almidón de maíz 40.0 mg ácido silícico coloidal 10.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 300.0 mg Preparación: El principio activo, mezclado con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico, se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se bate a través de un tamiz con una anchura de malla de 1.5 mm.
El granulado, secado a 45 °C, se tritura otra vez a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan comprimidos.
Peso del comprimido: 300 mg Troquel: 10 mm, plano Ejemplo D Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de principio activo Composición: 1 cápsula contiene: principio activo 150.0 mg almidón de maíz secado aprox. 180.0 mg lactosa en polvo aprox. 87.0 mg estearato de magnesio 3.0 mg aprox. 420.0 mg Preparación: El principio activo se mezcla con los coadyuvantes, se pasa por un tamiz de una anchura de malla de 0.75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado.
La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg Envuelta de la cápsula: cápsula de gelatina dura del tamaño 1.
Ejemplo E Supositorios con 150 mg de sustancia activa Composición: 1 supositorio contiene: principio activo 150.0 mg polietilenglicol 1500 550.0 mg polietilenglicol 6000 460.0 mg monoestearato de polioxietilensorbitano 840.0 mg 2000.0 mg Preparación: Después de fundir la masa para supositorios, se distribuye allí dentro del principio activo y se vierte la masa fundida en moldes previamente enfriados.
Ejemplo F Suspensión con 50 mg de sustancia activa Composición: 100 mi de suspensión contienen: principio activo 1.00 g sal de Na de carboximetílcelulosa 0.10 g p-hidroxibenzoicometilester 0.05 g p-hídroxíbenzoicopropilester 0.01 g azúcar de caña 10.00 g glicerina 5.00 g solución de sorbita al 70% 20.00 g aromatizante 0.30 g agua dest. ad 100.00 mi Preparación: Se calienta agua destilada a 70 °C. Aquí se disuelven bajo agitación éster metílico y éster propílico del ácido p-hidroxibenzoíco, así como glicerina y sal sódica de carboximetílcelulosa. Se enfría hasta temperatura ambiente y se añade el principio bajo agitación y se dispersa de modo homogéneo. Tras añadir y disolver el azúcar, la solución de sorbita y la sustancia aromatizante, la suspensión se evacúa bajo agitación para quitarle el aire. 5 mi de suspensión contienen 50 mg de principio activo.
Ejemplo G Ampollas con 10 mg de sustancia activa Composición: principio activo 10.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es.
Aqua bidest hasta 2.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 n, se isotonifica con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 mi.
Ejemplo H Ampollas con 50 mg de sustancia activa Composición: principio activo 50.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es.
Aqua bidest hasta 10.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 n, se isotonifica con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 mi.
Ejemplo I Cápsulas para inhalación de polvo con 5 mg de principio activo 1 cápsula contiene: sustancia activa 5.0 mg Lactosa para fines inhalativos 15.0 mg 20.0 mg.
Preparación: El principio activo se mezcla con lactosa para fines inhalativos. En una máquina para el encapsulado se envasa la mezcla en cápsulas (peso de la cápsula vacia aproximadamente 50 mg).
Peso de la cápsula: 70.0 mg Tamaño de cápsula 3 Ejemplo J Solución inhalativa para inhaladores manuales con 2.5 mg de principio activo 1 carrera contiene: principio activo 2.500 mg cloruro de benzalconio 0.001 mg ácido clorhídrico 1 N es. etanol/agua (50/50) ad 15.000 mg Preparación: El principio activo y el cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50). El valor del pH de la solución se ajusta con ácido clorhídrico 1 N. La solución ajustada se filtra y se envasa en recipientes (cartuchos) adecuados para el nebulizador manual, masa volumétrica del recipiente: 4.5 g

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1.- Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de la fórmula general I en la que R es l_i-R8, en donde U está seleccionado de un enlace, O, CO, NH, CONH, NHCO, SO, S02l S02NH, NHSOz y alquileno C C4, en donde R8 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-io, heteroarilo C5-io, ciano, carboxi, alquil Ci-4-oxicarbonilo, nitro, amino, di-(alquil C1-4)-am¡no, hidroxi, alquil C1-6-sulfanilo, en donde R8 puede estar parcial o totalmente fluorado y/o sustituido con uno o varios sustituyentes L, y en donde en radicales de heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar sustituido con CO, SO o S02, y en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno, y R2 es L2-Rg, en donde L2 está seleccionado de un enlace, O, CO, NH, CONH, NHCO, SO, S02, S02NH, NHS02 y alquileno C C4 en donde R9 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, ciano, carboxi, alquil Ci-4-oxicarbonilo, nitro, amino, di-(alquil hidroxi, alquil Ci.6-sulfanilo, en donde R9 puede estar parcial o totalmente fluorado y/o sustituido con uno o varios sustituyentes L, y en donde en los radicales alquilo mencionados opcionalmente uno o dos grupos CH2 están intercambiados por O y/o NRN, en donde en los radicales cicloalquilo mencionados uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por NRN, O, S, CO, SO o SO2 y uno o dos grupos CH pueden estar reemplazados por N, y R3 es L3-R10 en donde L3 está seleccionado de un enlace, O, CO, NH , CONH , NHCO, SO, SO2, SO2NH, NHSO2 y alquileno C C4, en donde R10 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, alquinilo C2-6, alquenilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo C3-8, arilo C5-io, heteroarilo C5-io, ciano, carboxi, alquil C1-4-oxicarbonilo, nitro, amino, di-(alquil C1- )-amino, hidroxi, alquil C1-6-sulfanilo, en donde R10 puede estar parcial o totalmente fluorado y/o sustituido con uno o varios sustituyentes L, y en donde R3 no es hidrógeno, cuando R tiene el significado de hidrógeno, R4 es L4-R en donde L4 está seleccionado de un enlace, O, CO, NH, CONH, NHCO, en donde Rn está seleccionado de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo d-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxi, alquil C - -oxicarbonilo, di-(alquil Ci-4)-amino, alquil Ci-4-sulfanilo, R5 es alquilo Ci-6, R5 es L5-R12, en donde L5 está seleccionado de un enlace, NH, alquen Ci-3-NH, NHCO, CONH, en donde R12 es alquilo Ci-6, NH-(alquilo Ci-3)2, cicloalquilo C3.8, heretocicloalquilo C3-8, OH, alquil Ci_4-sulfanilo, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1 -4-sulfonilo, cicloalquil C3-8-sulfonilamino, R7 es alquilo Ci-S, trifluorometilo, pentafluoroetilo, X,Y son, de modo independiente entre sí, N o C-Ri3, en donde X e Y no pueden ser ambos N y R13 está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo Ci-4, trifluorometilo, OH , alquil Ci^-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y ciano, RN está seleccionado de H, alquilo C1.4, 1 , 1 ,1 -trif luoroetilo, cianometilo, acetilo, metilsulfonilo, aril C6-io-metilo, L está seleccionado del grupo compuesto por halógeno, ciano, alquilo Ci_6, alquil C1-6-oxi, amino, alquil Ci.3-amino, di- (alquil Ci.3)-amino, alquil difluorometilo, alquil Ci-4-sulfonilamino, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci_3, difluorometoxi, trifluorometoxi, acetilamino, arilo C6-io y heteroarilo C5-10,
2.- Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual R1 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo C -6, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1.3, arilo C6-io, heteroarilo C5-10, aril C6-io-alquilo Ci-3, heteroaril C5.10-alquilo Ci-3, alquil Ci-4-carbonilo, ciano, aminocarbonilo, alquil C^-aminocarbonilo, di-(alquil Ci.3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquil Ci-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, carboxi, alquil C -4-oxicarbonilo, nitro, amino, alquil Ci-4-amino, di-(alquil C -3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C-i. 4)piperazin-1 -ilo, alquil Ci-4-carbonilamino, alquil hidroxi, alquil Ci.6-oxi, cicloalquil C3-7-oxi, aril C6-io-oxi, alquil Ci-4-sulfanilo, alquil y alquil Ci-4-sulfonilo, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar parcial o totalmente fluorados y/o pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de ciano, hidroxi, alquil Ci-3-oxi, acetilamino, metilsulfonilamino y alquilo Ci-3, y en donde en radicales cicloalquilo uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos, modo independiente entre sí, de O, S, CO, SO o S02, y en donde en radicales de N-heterocicloalquilo un grupo metileno puede estar reemplazado por CO o S02, en donde R no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno, y R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C-\.a, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3- -alquilo C1 - , alquil C1-6-carbonil-alquilo Ci-3, aril C6-10-alquilo Ci^, heteroaril C5_io-alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-7, alquil Ci-6-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, ciano, aminocarbonilo, carboxi, amino, alquil Ci.4-carbonilamino, alquil Ci^-sulfonilamino, alquil Ci-4-oxi, arilo C6-10, heteroarilo C5, io, hidroxi, en donde todos los radicales de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo mencionados pueden estar parcial o totalmente fluorados y/o pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo Ci.3) ciano, hidroxi, alquil Ci-3-oxi, amino, alquil examino, di-(alquil Ci-3)amino, acetilamino, metilsulfonilamino, arilo ?ß-?? y heteroarilo C5- 0, en donde en los radicales alquilo mencionados opcionalmente uno o dos grupos CH2 están intercambiados por O y/o NRN, en donde en los radicales cicloalquilo mencionados uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por NRN, O, S, CO, SO o SO2 y uno o dos grupos CH pueden estar reemplazados por N, y R3 está seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-4, alquinilo C2-6, alquenilo C2.6, cicloalquil C3.7-alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, trifluorometilo, difluorometilo, hidroxi, alquil d-4-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ciano, aminocarbonilo, alquil Ci_4-aminocarbonilo, di-(alquil Ci.3)-aminocarbonilo, carboxi, alquil Ci-4-oxicarbonilo, amino, alquil examino, di-(alquil C -3)-amino, alquil Ci_4-carbonilamino, alquil Ci-4-sulfonilamino, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno, R4 está seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alquil Ci-3-aminocarbonilo, di-(alquil Ci_3)aminocarbonilo, alquil C1 -4-oxicarbonilo, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil Ci.3)amino, hidroxi, alquil Ci-4-oxi, alquil Ci-4-sulfanilo, R5 es alquilo C^, R6 está seleccionado de amino-alquilo Ci-3, alquil Ci.3-amino-alquilo C -3, di-(alquil C 3)amino-alquilo Ci-3, cicloalquil C3-6 amino-alquilo Ci-3, azetidin- -il-alquilo Ci-3, pirrolidin-1 -il-alquilo Ci_3, piperidin-1 -il-alquilo Ci-3, hidroxi-alquilo C -3) alquil Ci.3- sulfanil-alquilo Ci-3, alquil Ci_3-sulfinil-alquilo Ci.3, alquil Ci-3-sulfonil-alquilo C1-3, alquil Ci-6-carbonilamino, cicloalquil C3.6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, cicloalquil C3.6-sulfonilamino, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C- -sulfonilo, R7 está seleccionado de alquilo C4, trifluorometilo, pentafluoroetilo, X,Y son, de modo independiente entre sí, N o CRi3l en donde X e Y están excluidos en el mismo significado de N y Ri3 está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C- , trifluorometilo, hidroxi, alquil C1- -oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, ciano, RN está seleccionado de H, alquilo C- , 1 ,1 , 1-trifluoroetilo, cianometilo, acetilo, metilsulfonilo, aril C6-i0-metilo, L está seleccionado del grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, alquilo d-3, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, acetilamino, metilsulfonilamino y ciano, en donde por los grupos arilo 05-10 mencionados en la definición de los radicales previamente mencionados se han de entender grupos fenilo o naftilo que, de modo independiente entre sí, pueden estar mono- o disustituidos con radicales L iguales o diferentes; y por los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los radicales previamente mencionados se ha de entender un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o ¡soquinolinilo, o un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en donde uno o dos grupos metina están reemplazadas por átomos de nitrógeno, o un grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o ¡soquinolinilo, en donde uno a tres grupos metina están reemplazadas por átomos de nitrógeno, en donde los grupos heteroarilo previamente mencionados pueden estar, de modo independiente entre sí, mono- o disustituidos con radicales L iguales o diferentes; en donde, siempre y cuando no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles.
3. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque R1 está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C- , trifluorometilo, cicloalquilo C3-6, ciano, aminocarbonilo, alquil Ci-4-aminocarbonilo, di-(alquil C -3)- aminocarbonilo, carboxi, alquil d-4-oxicarbonilo, amino, alquil C^-amino, di- (alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquil d-4-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquil en donde los radicales alquilo, cicloalquilo y N-heterocicloalquilo mencionados pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de ciano, hidroxi, alquil C1-3-oxi, acetilamino, metilsulfonilamino y alquilo Ci-3, y en donde en los radicales cicloalquilo mencionados uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con O, CO o S02 y en los radicales de N-heterocicloalquilo mencionados, un grupo metileno puede estar sustituido con CO o SO2, y en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno.
4. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque R1 está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C - , trifluorometilo, cicloalquilo C3-6, ciano, aminocarbonilo, alquil Ci-4-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, carboxi, alquil C1- -oxicarbonilo, amino, alquil C1_4-amino, di-(alquil Ci-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquil Ci_4-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquil d-4-sulfonilo, en donde R1 no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno.
5. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque R está seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo y trifluorometilo, en donde R no es hidrógeno cuando R3 tiene el significado de hidrógeno.
6. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C- , cicloalquil C3-6-alquilo Ci_3, alquil Ci-3-amino-alquilo Ci-3, cicloalquil C3-6-amino-alquilo Ci-3, pirrolidinil-alquilo Ci-3, piperidin-alquilo C1-3, azepanil-alquilo Ci-3, piperazinil-alquilo C -3, morfolinil-alquilo Ci.3l homopiperazinil-alquilo Ci.3) pirrolidin-3-ilamino-alquilo C-i-3, piperidin-3-ilamino-alquilo Ci-3, piperidin-4-ilamino-alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, alquil di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, carboxi, alquil Ci-4-oxicarbonilo, amino, alquil cicloalquil C3.6-amino, cicloalquil C3.6-alquil Ci-3-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, alquil C1-3-amino-alquil C2-3-amino, pirrolidin-3-ilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, pirrolidinil-alquil Ci-3-amino, piperidin-alquil Ci.3-amino, piperazinil-alquil Ci-3-amino, morfolinil-alquil C1-3-am¡no, homopiperazinil-alquil C -3-amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquil C- -OXÍ, trifluorometoxi, difluorometoxi, cicloalquil C3-6-oxi, cicloalquil C3-6-alquil Ci-3-oxi, alquil C -3-amino-alquil C2-3-oxi, di-(alquil Ci.3)-amino-alquil C2-3-oxi, pirrolidinil-alquil C2-3-oxi, piperidin-alquil C2-3-oxi, piperazinil-alquil C2-3-ox¡, morfolinil-alquil C2- -oxi, homopiperazinil-alquil C2-3-oxi, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo y N- heterocicloalquilo antes mencionados pueden estar mono-o disustituidos con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de alquilo Ci-3, ciano, amino, alquil C^amino, di-(alquil C -3)amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi y alquil C1-3-oxi, y en donde en los radicales cicloalquilo antes mencionados uno o dos grupos metileno pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con O y/o CO y en los radicales N-heterocicloalquilo mencionados, un grupo metileno puede estar sustituido con CO o SO2l y en donde opcionalmente todos los grupos NH contenidos en los grupos anteriores están reemplazados por N-Me, N-Et, N-/Pr, N-acetilo y N-SO2Me.
7.- Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C1-3-amino-alquilo Ci-3, tetrahidrofuran-3-ilamino-alquilo Ci-3, pirrolidinil-alquilo d-3, piperidinil-alquilo Ci-3, azepanil-alquilo C-i-3, piperazinil-alquilo C1 -3, 4-(1 ,1 ,1-trifluoroetil)-piperazin-1-il-alquilo Ci-3, 4-cianometil-piperazin-1-¡l-alquilo C1-3, homopiperazinil-alquilo C1-3, morfolinil-alquilo Ci-3, N-(p¡rrolidin-3-il)-N-(alquil Ci-3)-am¡no-alquilo Ci-3> pirrolidin- 3- ilamino-alquilo Ci_3, N-[di-(alquil C^amino-alquil C2-3]-N-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3,N-[di-(alquil Ci.3)amino-alquil C2.3]-amino-alquilo Ci-3) N-(piperidinil)-N-(alquil C1-3)-amino-alquilo Ci-3, piperidinilamino-alquilo Ci-3, alquil C -3-aminocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, amino, alquil Ci_3 amino, cicloalquil C5_6-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-3-ilamino, N-(alquil Ci-3)-N-(pirrolidin-3-il)-amino, piperidin- 4- ilamino, N-(Ci-3-alquil)-N-(piperidin-4-il)-amino, di-(alquil C1-3)-amino-alquil examino, N-[di-(alquil C1-3)-amino-alquil C2-3]-N-(alquil Ci-3)-amino, pirrolidin-1-il-alquil C2 3-amino, hidroxi-alquil C2-3-amino, hidroxi, en donde en los radicales de N- y O-heterocicloalquilo previamente mencionados opcionalmente un grupo CH2 está reemplazado por C=O y cada uno de estos ciclos está sustituido opcionalmente con un radical seleccionado de alquilo C-i. 3, amino, alquil Ci_3-amino, di-(alquil Ci-3)-amino e hidroxi.
8. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque R2 está seleccionado de hidrógeno, metilo, metilaminometilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 3- dimetilaminopirrolidin-1 -ilmetilo, N-(1-metilpirrolidin-3-il)-N-metil-aminometilo, piperidin-4-ilmetilo, N-metil-piperidin-4-ilmetilo, azepan-4-ilmetilo, 1-metil-azepan- 4- ilmetilo, N-(2-dimetilam¡noetil)-N-metil-aminometilo, N-(2-dimetil-aminoetil)-aminometilo, N-(1 -metilpirrolidin-3-il)-aminometilo, 1 -metilpiperidin-4-ilaminometilo, 1 -metilpiperidin-3-il-aminometilo, piperazin-1 -ilmetilo, 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo, 4-( ,1 ,1 -trifluoroetil)-piperazin-1 -ilmetilo, 4-cianometil-piperazin-1 -ilmetilo, piperazin-2-on-4-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, tetrahidrofuran-3-ilaminometilo, homo-piperazin-1 -ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1 -ilmetilo, metilaminocarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, metilamino, 4-dimetilaminociclohexil-amino, 3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -ilo, pirrolídin-3-ilamino,N-metil-N-pirrolidin-3-il-amino, N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-amino,piperidin-4-ilamino, 1-metil-piperid¡n-4-ilamino, N-metil-N-piperidin-4-il-amino, 4-dimetilamino-piperidin-1-ilo, piperazin-1 -ilo, piperazin-2-on-4-ilo, morfolin-4-ilo, 2-(dimetilamino)etil-amino, 2-(pirrolidin-1 -il)etilamino, 2-hidroxi-etilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-amino, hidroxi.
9. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque R3 está seleccionado de hidrógeno, alquilo 0^3, cicloalquilo C3-6; flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometilo, hidroxi, alquil d-3-ox¡, trifluorometoxi, difluorometoxi y ciano, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno.
10. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque R3 está seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-3, flúor, cloro, trifluorometilo, alquil Ci-3-oxi y ciano, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno.
11. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque R3 está seleccionado de hidrógeno, metilo, flúor y cloro, en donde R3 no es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de hidrógeno.
12. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizadas porque R4 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C -3, trifluorometilo, carboxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilamino-carbonilo, amino, alquil Ci-3-amino, di-(alquil Ci.3)-amino, hidroxi y alquil C -3-oxi.
13. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizadas porque R4 está seleccionado de hidrógeno, metilo, dimetilamino, hidroxi y metoxi.
14. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizadas porque R4 es hidrógeno.
15. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque R5 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo,
16. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizadas porque R5 está seleccionado de metilo, etilo e isopropilo,
17. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizadas porque R5 es metilo.
18. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizadas porque R6 está seleccionado de dimetilamino-alquilo C -3, ciclopropilamino-alquilo Ci-3, pirrolidinil-alquilo Ci.3, hidroxi-alquilo C -3, metilsulfanil-alquilo C1-3, metilsulfinil-alquilo Ci-3, metilsulfonil-alquilo Ci-3, alquil Ci-4-carbonilamino, cicloalquil C3-5-carbonilamino, alquil C1-4-sulfonilamino, cicloalquil C3.5-sulfonilamino, alquil Ci-3-sulfinilo y alquil Ci_3-sulfonilo.
19. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizadas porque R6 está seleccionado de dimetilaminometilo, ciclopropilaminometilo, pirrolidin-1-ilamino, hidroximetilo, metilsulfanilmetilo, metilsulfinilmetilo, metilsulfonilmetilo, n-butilcarbonil-amino, isopropilcarbonil-amino, isobutilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, isobutilsulfonil-amino, ciclopropil-sulfonilamino, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
20. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizadas porque R6 es metilsulfonilamino.
21. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizadas porque R7 está seleccionado de isobutilo, tere-butilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo,
22. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizadas porque R7 está seleccionado de tere-butilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo,
23. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque R7 es tere-butilo.
24. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque X e Y, de modo independiente entre sí, están seleccionados de N, C-H, C-F, C-CI, C-alquilo C^z y alquil C 1.3-0x1, con la limitación de que X e Y no aparecen en el mismo significado de N.
25. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque X e Y, de modo independiente entre sí, están seleccionados de N, C-H, C-F y C-Me, con la limitación de que X e Y no aparecen en el mismo significado de N.
26. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque X e Y son CH y CH, N y CH o CH y N.
27. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con la reivindicación 1 , que están definidas por una de las formas de realización E-1 , E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-7, E-8, E-9, E-10, E-1 1 E-12, E-13 y E-14 (tabla 1 ).
28. - Heteroariloxi-amidas de ácido benzoico sustituidas de acuerdo con la reivindicación 1 , que están definidas por medio de la forma de realización E-4 (tabla 1 ).
29.- N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(3-oxo-piperazin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, (f?)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida, (S)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-3-[2-(4-dimetilamino-piperidin- 1 -il)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fenil)-4-metil-3-[2-(1 -metil-piperid¡n-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-(2-p¡perazin-1 -il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-piperazin-1 -il-pinm¡din-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-[6-(piperaz¡n-1 -carbonil)-pirimidin-4-iloxi]-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-cloro-3-[6-(piperazin-1 -carbonil)-pir¡midin-4-iloxi]-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-piperazin-1 -il-pir¡mid¡n-4-¡lox¡)-4-trifluorometil-benzam¡da, N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lam¡no-2-metox¡-fen¡l)-4-cloro-3-(2-piperazin-1 -¡l-p¡r¡midin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metox¡-fen¡l)-4-metil-3-(2-p¡perazin-1 -¡lmetil-pir¡midin-4-ilox¡)-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-piperazin-1-¡lmetil-p¡rimid¡n-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fen¡l)-4-metoxi-3-(2-p¡perazin-1 -il-pir¡midin-4-ilox¡)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-met¡l-3-(2-piperazin-1 -ilmetil-pir¡din-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-fluoro-3-(2-piperaz¡n-1 -il-pir¡midin-4-ilox¡)-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-bromo-3-(2-piperazin-1 -il-p¡rimidin-4-iloxi)-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-3-cloro-4-metil-5-(2-piperazin- 1 -il-p¡r¡m¡d¡n-4-¡loxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-3-fluoro-4-metil-5-(2-piperazin-1 -¡l-pirimidin-4-¡loxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fen¡l)-4-met¡l-3-[2-(N-metil-N-p¡per¡d¡n-4-il-amino)-p¡r¡mid¡n-4-iloxi]-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-etil-5-(2-piperazin-1 -il-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(p¡per¡din-4-ilamino)-pirimid¡n-4-¡loxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-[6-(piperidin-4-iiamino)-pirimid¡n-4-¡lox¡]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-p¡perid¡n-4-ilmet¡l-pir¡midin-4-ilox¡)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metox¡-fenil)-4-met¡l-3-(2-piperid¡n-4-ilmet¡l-p¡rimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-p¡ridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fen¡l)-3-met¡l-5-[2-(piperazin-1 -carbonil)-pirimidin-4-ilox¡]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-metil-5-(2-piperazin-1 -ilmetil-pinmidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-3-metil-5-(pirid¡n-4-ilox¡)- benzamida, metilamida del ácido 6-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminocarbonil)-2-metil-fenoxi]-pinmidin-4-carboxilico, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(morfolin-4-carbonil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-morfolin-4-ilmeti pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-morfolin-4-ilmeti pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-metilaminometi^ pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-pinmidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-pinmidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5 erc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(6-piperazin-1-ilmetil-pinmidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-morfolin-4-ilmetil-pir¡din-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-[2-(4-met¡l-piperazin-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-ben2amida, (S)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino^ furan-3-ilamino)-metil]-piridin-4-iloxi}-benzamida, (R)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-3-[2-(3-hidroxi-pirrolid¡n-1-¡lmetil)-p¡ridin-4-iloxi]-4-metil-benzam¡da, (S)-N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-3-[2-(3-h¡drox¡-p¡rrolidin-1-ilmetil)-pir¡din-4-ilox¡]-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-metilam¡nometil-pirid¡n-4-iloxi)-benzamida, (S)-N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-m furan-3-ilamino)-metil]-piridin-4-iloxi}-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-[2-(4-metil-homopiperaz¡n-1-ilmetil)-p¡rim¡din-4-ilox¡]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metox¡-fenil)-4-metil-3-{2-[(1-metil-piperid¡n-4-ilamino)-metil]-p¡rim¡din-4-iloxi}-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fenil)-4-metil-3-{2-[(1-metil-p¡perid¡n-3-ilamino)-metil]-pirimidin-4-ilox¡}-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-{[metil-(1-metil-pirrol¡d¡n-3-il)-amino]-met¡l}-p¡rim¡d¡n-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-met¡l-3-[2-(4-metil-homopiperaz¡n-1-ilmet¡l)-pir¡din-4-iloxi]-benzam¡da, (S)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-d¡metilamino- pirrolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida, (f?)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(3-d¡metilam¡no-pirrolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[(1-metil-pirrolidin-3-ilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-{[N-(2-dimetilamino-etil)- N-metil-amino]-metil}-pinmidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzamida, N-(5 erc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-piridin-4-iloxi}-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-metil-5-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pinmidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{6-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(6-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-pinmidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1-metil-pipendin-4-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(pirrolidin-3-ilamino)-pirim¡d¡n-4-ilox¡]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-cloro-4-metil-5-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{6-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2^iperidin-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-{6-[(2-dimetilamino- etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida, N-(5 erc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-piridin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-piperazin-1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-piperidin-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(54erc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-pindin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi enil)-3-[2-(ira/?s-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-pirimidin-4-iloxi]-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-{2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-piridin-4-iloxi}-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperazin-1-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil- piperaz¡n-1-ilmetil)-p¡ridin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{6-[metil-(1-metil- pirrolidin-3-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida, 5 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-{[(2-dimetilamin etil)-metil-amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-{2-[(2-dimetilamino-o etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[6-(4-metil-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-piperazin-1- ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-benzamida, 5 N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-[1 ,4] diazepan-1- ilmetil-pinmidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(4-metil-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(2-[1 ,4] diazepan-1-o ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-[2-(1-metil-piperidin- 4-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil- pirimidin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(2-[1 ,4] diazepan-1 -ilmetil- piridin-4-iloxi)-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-met¡lsulfanilmet¡l-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lmetil-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-(2-piper¡din-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-but¡l-3-metansulfinilmetil-2-metox¡-fen¡l)-4-metil-3-(2-piper¡din-4-¡lmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-[5-terc-butil-3-(ciclopropancarbonil-amino)-2-metoxi-fenil]-4-rneti!-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-2-isopropoxi-3-metansulfonilamino-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-2-etoxi-3-metansulfonilamino^ piridin-4-iloxi)-benzamida, N-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(2-metil-propan-1-sulfinilamino)-fenil]-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-[3-(butan-1-sulfonilamino)-5-terc-butil-2-metoxi-fenil]-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pentanoilamino-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(3-metil-butinlamino)-fenil]-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iioxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-isobutirilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-but¡l-3-metansulf¡nil-2-m 4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfinilmetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil- p¡r¡din-4-iloxi)-benzam¡da, 5 N-(5-terc-butiI-3-metansulf¡nilmetil-2-metox¡-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmet¡l- piridin-4-¡lox¡)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-ciclopropansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-4-metil-3-(2-p¡peridin-4- ilmetil-p¡rid¡n-4-¡lox¡)-benzam¡da, 3-(2-azepan-4-ilmetil-piridin-4-ilox¡)-N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-0 fenil)-4-metil-benzamida, 3- (2-azepan-4-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2- metoxi-fenil)-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-4-metil-3-[2-(1-metil-azepan- 4- ilmetil)-p¡rid¡n-4-iloxi]-benzam¡da, 5 N-(5-terc-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fen¡l)-4-met¡l-3-[2-(1-metil-azepan- 4-¡lmetil)-p¡rimidin-4-iloxi]-benzamida, 3-(6-azepan-4-ilmetiI-pirim¡d¡n-4-iloxi)-N-(5-terc-butil-3-metansulfon¡lamino-2- metoxi-fenil)-4-metil-benzamida, N-(5-terc-but¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[6-(1-met¡l-azepan-o 4-ilmetil)-pir¡mid¡n-4-iloxi]-benzamida, N-(3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-4-metil-3-(2-piperid¡n-4- ilmet¡l-p¡rid¡n-4-ilox¡)-benzam¡da, N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fen¡l)-4-nnet¡l-3-[2-(4-metil-piperazin-1- ¡lmet¡l)-pirim¡din-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfinil-2-metoxi-fen¡l)-4-metil-3-[2-(4-metil-p¡perazin-1- ilmetil)-pirirnidin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-dimetilaminometil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilm piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1 -ilmetil]-piridin-4-iloxi}-benzamida, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[2-(4-cianometil-piperazin ilmetil)-piridin-4-iloxi]-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-2-metoxi-3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmeti piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperazin-1-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida, N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-3-(2-[1 ,4] diazepan-1-ilmetil-piridin-4-iloxi)-4-metil-benzamida, N-(5-terc-butil-3-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[2-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-ilmetil)-piridin-4-iloxi]-benzamida, N-(5-terc-butil-3-ciclopropilaminometil-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(2-piperidin-4-ilmetil-piridin-4-iloxi)-benzamida sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus mezclas.
30. - Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 29 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
31. - Uso de un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 29 o de una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 30 como medicamento.
32. - Medicamento, que contiene un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 30, eventualmente junto a una o más sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
33. - Uso de al menos un compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 29 o de una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 30, para preparar un medicamento que es apropiado para el tratamiento o la prevención de enfermedades de las vías aéreas.
34. - Uso de acuerdo con la reivindicación 33, caracterizado porque en el caso de una enfermedad de las vías aéreas se trata de EPOC o asma.
35. - Procedimiento para preparar un medicamento de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque por una vía no química se incorpora un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal de tolerancia fisiológica de acuerdo con la reivindicación 30 en uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
36. - Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado por qué se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general II, en la que R1 a R4, X e Y poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 14 y 24 a 28 y LG es flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxi Ci_io, alquil C1-6-sulfanilo, alquenil C2- -ox¡, alquinil C2-4-oxi, benzotriazol-1-iloxi, [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi, heteroarilo C5.10 (unido a través de N con II), succinil-N-oxi, alquil di-(alquil pirrol-1-ilcarboniloxi, piperidin-1-il-carboniloxi, morfolin-4-ilcarboniloxi, tri-(alquil Ci_ 4)carbamimidoiloxi, N,N,N',N'-tetra-(alquilCi-4)-uronio-0-ilo, ?,?'-diciclohexiluron-O-ilo, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-uronilo, di-(alquil d-4-oxi)-fosfor¡loxi, bis(d¡-Ci-4-amino)-fosforiloxi, dipirrolidinil-fosforiloxi, aril C6-10-sulfanilo, heteroaril C5-10-sulfanilo, aril C6-io-o i o heteroaril C5-io-ox¡, en donde todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados en la definición pueden estar mono- o polisustituidos con flúor, cloro, alquilo Ci-3 y/o alcoxi Ci-3, en donde todos los grupos arilo mencionados en la definición para fenilo o naftilo y todos los grupos heteroarilo para piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo que están sustituidos, tanto los grupos arilo como también heteroarilo, opcionalmente una o varias veces con radicales idénticos y diferentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-3, alquil d-3-oxi, nitro, ciano y di-(alquil C -3)amino, con una anilina de la fórmula general en la que R5, R6 y R7 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 , 2, 15 a 23, 27 y 28, opcionalmente en presencia de una base y/o un aditivo como, por ejemplo, trietilamina, piridina, etildiisopropilamina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de potasio o 1-hidroxibenzotriazol; y en caso necesario, se separa de nuevo un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas en a) y b) y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
37.- Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general III en la que R1, R3, R5, R6 y R7 tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, 9 a 1 1 , 15 a 23, 27 y 28, con un compuesto de la fórmula general IV en la que R2 y R4 tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 , 2, 6 a 8, 12 a 14, 24 a 26, 27 y 28 y LG representa un grupo saliente, en especial LG es F, Cl, Br, I, O-alquilo C1-6l O-arilo C6-io, S(0)n-alquilo C1-4, S(0)m-arilo C5-10l OS02-alquilo C1-4, OS02-arilo C6-io, NO2, en donde todos los grupos alquilo mencionados están sustituidos una o varias veces opcionalmente con flúor, alquilo y/o alcoxi C1-3, y en donde todos los grupos arilo mencionados representan fenilo o naftilo, que opcionalmente están mono o polisustituidos con radicales idénticos o diferentes seleccionados de flúor, cloro, alquilo Ci-3, alquil Ci.3-oxi, nitro y ciano, en donde n y m pueden ser, de modo independiente entre sí, 0, 1 ó 2, en presencia de una base, por ejemplo, NaH, KH, KOfBu, NaOfBu, NaOMe, NaOEt, NaO ;Pr, KF, K2C03, Cs2C03, piridina, 4-dimetilaminopiridina, NEt3 o EtN/"Pr2, opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo, de un complejo de Cu o Pd; y en caso necesario, se separa de nuevo un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas en a) y b) y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
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