JP2005501860A

JP2005501860A - 癌治療用の２−アミノ−４−ヘテロアリールアミノピリミジン誘導体

Info

Publication number: JP2005501860A
Application number: JP2003522540A
Authority: JP
Inventors: ブキヤナン，ジヨン・エル; チヤフイー，スチユワート; アルマンジユ，ジヤン−クリストフ; ノバク，ペリー・エム; ジユー，シヤオテイアン
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2001-08-22
Filing date: 2002-08-22
Publication date: 2005-01-20
Also published as: AU2002329826C1; WO2003018022A8; MXPA04001622A; US7115617B2; AU2002329826B2; WO2003018022A1; PL370029A1; US20030125346A1; EP1418916A1; CA2458011A1

Abstract

式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、少なくとも１個の酸素または硫黄へテロ原子を有するヘテロアリール環であり、Ｒ^２は、本特許請求の範囲において定義されているとおりである）の化合物を特許請求する。これらの化合物は、癌の治療に有用である。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に存するものであり、具体的には、癌および関連疾患を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホリルトランスフェラーゼは、ある基質から別の基質にリン含有基を転移させる酵素の大きなファミリーである。キナーゼは、リン酸基転移の触媒作用に関する機能を果たす触媒の一つの種類である。プロテインキナーゼは、構造的に関連したホスホリルトランスフェラーゼの大きなサブファミリーを構成し、細胞内の多種多様なシグナル変換プロセスの制御に責任を負う。すべてのキナーゼのうち大部分は、類似した２５０〜３００のアミノ酸触媒ドメインを有する。プロテインキナーゼは、それらがリン酸化する基質により複数のファミリーに類別される（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／トレオニンなど）。各々のこれらキナーゼファミリーに一般に対応するプロテインキナーゼ配列モチーフは、同定されている。脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）は、プロテインキナーゼとの構造的な類似性を有する、キナーゼの別の群を構成する。
【０００３】
「キナーゼドメイン」は、様々な機能を果たす多数のポリペプチドにおいて見かける。そうしたペプチドには、例えば、膜貫通型受容体、細胞内受容体関連ポリペプチド、細胞質に位置するポリペプチド、核に位置するポリペプチドおよび非細胞に位置するポリペプチドが挙げられる。プロテインキナーゼの活性は、様々なメカニズムによって調節されうる。しかし、個々のプロテインキナーゼが一つ以上のメカニズムによって調節されうることに、注意しなければならない。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、蛋白質−蛋白質相互作用、蛋白質−脂質相互作用、蛋白質−ポリヌクレオチド相互作用、リガンド結合、および後翻訳修飾が挙げられる。
【０００４】
プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼは、蛋白質または脂質などのターゲットにリン酸基を付加させることによって、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期事象、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスを含む（しかし、これらに限定されない）多くの異なる細胞プロセスを調節する。キナーゼにより触媒されるリン酸化事象は、ターゲット蛋白質の生物学的機能を修飾または調節することができる分子オン／オフスイッチとしての役割を果たす。ターゲット蛋白質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子など）、細胞周期事象、環境的または栄養性ストレスなどに反応して発生する。プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼが、シグナル伝達経路に関する機能を果たして、ターゲットの活性を（直接的または間接的に）活性化もしくは不活性化または修飾することができる。これらのターゲットには、例えば、代謝酵素、調節蛋白質、受容体、細胞骨格蛋白質、イオンチャンネルもしくはポンプ、または転写因子を挙げることができる。蛋白質リン酸化の制御不良に起因する非制御シグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病および状態、心臓血管疾患、皮膚病および脈管形成を含む多数の疾病および疾病の状態に関係している。
【０００５】
薬理学的ターゲットとしてのプロテインキナーゼに関する初期の興味は、多数のウイルス性腫瘍遺伝子が、構成酵素活性を有する構造修飾細胞のプロテインキナーゼをコードしていることの発見により刺激された。これらの発見は、ヒト増殖性疾患への腫瘍遺伝子関連プロテインキナーゼの潜在的な介入を指し示した。その後、様々なさらに難解なメカニズムによって生じる無調節のプロテインキナーゼ活性が、例えば、癌、ＣＮＳの病気および免疫関連疾患を含む、人間の多数の重要な疾患の病態生理に関係づけられた。従って、プロテインキナーゼ活性異常により生じる疾病の病理および／または徴候を阻止することができる選択的プロテインキナーゼ阻害剤の開発が、多くの関心を呼んだ。
【０００６】
プロテインキナーゼは、細胞機能に対する制御を維持する多種多様な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす蛋白質の大きなファミリーの代表である。こうしたキナーゼの部分的なリストには、ａｂｌ、ＡＫＴ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦｉｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｎ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が含まれる。こうしたキナーゼの阻害は、重要な治療ターゲットになっている。
【０００７】
悪性細胞の主な特徴は、一つ以上の細胞周期要素に対する制御の喪失である。これらの要素は、細胞表面受容体から転写および修飾のレギュレータまであり、インスリン様成長因子、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−１）およびインスリン成長因子−２（ＩＧＦ−２）が挙げられる。［Ｍ．Ｊ．Ｅｌｌｉｓ，「インスリン様成長因子ネットワークおよび乳癌（ＴｈｅＩｎｓｕｌｉｎ−ＬｉｋｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＮｅｔｗｏｒｋａｎｄＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ）」，ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓ，ＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ１９９９］。インスリン成長因子系は、リガンドのファミリー、インスリン成長因子結合蛋白質のファミリーおよび受容体のファミリーから成る。ＩＧＦ−１系の主な生理学的役割は、正常な成長および再生の促進であり、ＩＧＦ−１Ｒの過発現は、有糸分裂正起を開始させ、リガンド依存性腫瘍転換を促進する。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、悪性表現型の樹立および持続に重要な役割を果たす。
【０００８】
ＩＧＦ−１Ｒは、幾つかのジスルフィド架橋を有するヘテロダイマーとして存在する。チロシンキナーゼ触媒部位およびそのＡＴＰ架橋部位は、そのβサブユニットの細胞質部分に位置する。
【０００９】
表皮成長因子（ＥＧＦ）受容体とは異なり、ＩＧＦ−１Ｒの突然変異腫瘍原性形は確認されていない。しかし、幾つかの腫瘍遺伝子が、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−１Ｒの発現に影響を及ぼすことは、実証されている。
【００１０】
ＩＧＦ−１Ｒの発現の低下と耐形質転換性の間には、相関関係が見られる。ＩＧＦ−１ＲＲＮＡに対してアンチセンスのｍＲＮＡへの細胞の暴露は、幾つかのヒト腫瘍細胞系の軟寒天成長を妨げる。
【００１１】
アポトーシスは、多細胞生物において損傷細胞または望ましくない細胞を除去するために用いられる、至る所で見られる生理学的プロセスである。アポトーシスの非制御は、人間の多くの疾病の病因に関係すると考えられる。アポトーシス細胞死不全は、様々な癌ならびに自己免疫疾患に関係づけられている。逆に言えば、アポトーシスの増加は、神経変性疾患およびＡＩＤＳなどの細胞喪失を伴う様々な疾病に関連する。それ故、アポトーシスの調節が、重要な治療ターゲットになった。腫瘍生残の主な様式はアポトーシスの回避であることが、現在では確立されている。ＩＧＦ−１Ｒは、インビボおよびインビトロの両方で、アポトーシスへの進行を廃止する。野生型レベルより低いＩＧＦ−１Ｒのレベル増加が、インビボでの腫瘍細胞のアポトーシスをもたらすことも証明されている。ＩＧＦ−１Ｒ分解がアポトーシスをもたらす能力は、正常な非腫瘍形成性細胞では低下するようである。
【００１２】
２００１年１月４日発行の国際公開公報第０１／００２１３号は、ＳＲＣキナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンを記載している。２００１年６月７日発行の国際公開公報第０１／４０２１８号は、抗テロメラーゼ薬として使用するためのアリールアミン誘導体を記載している。２０００年７月６日発行の国際公開公報第００／３９１０１号は、抗癌剤としての置換ピリミジンを記載している。２００１年４月２６日発行の国際公開公報第０１／２９００９号は、キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンを記載している。２０００年１２月２８日発行の国際公開公報第００／７８７３１号は、キナーゼ阻害剤としてのシアノ置換ピリミジンを記載している。２０００年９月１４日発行の国際公開公報第００／５３５９５号は、キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンを記載している。２０００年７月６日発行の国際公開公報第００／３９１０１号は、キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。２０００年１０月１２日発行の国際公開公報第００／５９８９２号は、キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。１９９７年５月２９日発行の国際公開公報第９７／１９０６５号は、キナーゼ阻害剤としての２−アニリノ−ピリミジンを記載している。１９９６年４月１０日発行の欧州特許第３７９８０６号は、神経障害の治療用の置換ピリミジンを記載している。２０００年１０月４日発行の欧州特許第１０４０８３１号は、ＣＲＦ拮抗薬としての置換ピリミジンを記載している。アミノ置換ピリミジンは、ケミカルアブストラクト１１２：１９１０８３に挙げられている。アミノ置換ピリミジンは、ケミカルアブストラクト７２：１１１４００９に挙げられている。１９９５年１２月１４日発行の国際公開公報第９５／３３７５０号は、ＣＲＦ拮抗薬としての置換ピリミジンを記載している。１９９４年１１月２４日発行の国際公開公報第９４／２６７３３号は、ドーパミン受容体のリガンドとしてのピリミジン誘導体を記載している。米国特許第５，９５８，９３５号は、キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンを記載している。米国特許第４，９８３，６０８号は、鎮痛薬としてのピロリル−アミノ置換ピリミジンを記載している。米国特許第５，４０３，３１７号は、染料としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。米国特許第５，９３５，９６６号は、抗炎症薬としてのカルボキシレート置換ピリミジンを記載している。米国特許第６，０８０，８５８号は、置換ピリミジンの調製法を記載している。１９９９年１０月７日発行の国際公開公報第９９／５０２５０号は、ＨＩＶ感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。１９９９年９月２９日発行の欧州特許第９４５４４３号は、ＨＩＶ感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。１９９９年６月２４日発行の国際公開公報第９９／３１０７３号は、アミド置換ピリミジンを記載している。２０００年５月１８日発行の国際公開公報第００／２７８２５号は、ＨＩＶ感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。２００１年４月５日発行の国際公開公報第０１／２２９３８号は、ＨＩＶ感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。１９９９年８月１９日発行の国際公開公報第９９／４１２５３号は、ウイルス感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。２００１年３月２２日発行の国際公開公報第０１／１９８２５号は、合成中間体としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。２００１年７月５日発行の国際公開公報第０１／４８９２１号は、キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。２００１年１０月４日発行の国際公開公報第０１／７２７４５号は、ＣＤＫの阻害剤としての４−ヘテロアリール−置換ピリミジンを記載している。２００１年１０月４日発行の国際公開公報第０１／７２７１７号は、ＣＤＫの阻害剤としての４−アミノ−５−シアノピリミジンを記載している。２００１年１１月１５日発行の国際公開公報第０１／８５７００号は、ＨＩＶ複製阻害剤としてのピリミジンを記載している。２００２年３月２１日発行の国際公開公報第０２／２２６０１号は、キナーゼ阻害剤としての４−（ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジンを記載している。国際公開公報第０２／４６１８４号は、キナーゼ阻害剤としての４−（ピラゾリル）−ピリミジンを記載している。２００２年６月１３日発行の国際公開公報第０２／４６１７０号は、ＪＮＫの阻害剤としての２−アニリノ−ピリミジンを記載している。２００２年６月１３日発行の国際公開公報第０２／４６１７１号は、ＩＫＫの阻害剤としての２−アニリノ−ピリミジンを記載している。２００２年６月２０日発行の国際公開公報第０２／４７６９０号は、キナーゼ阻害剤としての４−アリールアミノ−ピリミジンを記載している。２００２年６月２０日発行の国際公開公報第０２／４８１４７号は、キナーゼ阻害剤としてのピリミジンを記載している。２００２年６月２０日発行の国際公開公報第０２／４８１４８号は、キナーゼ阻害剤としてのピリミジンを記載している。２００２年６月２７日発行の国際公開公報第０２／５００６５号は、キナーゼ阻害剤としての２−（５−ピラゾリルアミノ）−ピリミジンを記載している。Ｇｈｏｎｅｉｍら，ＥｇｙｐｔＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２８，１１７−２６（１９８７））は、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−メチル−２，４−ピリミジンジアミンを記載している。２００２年６月２７日発行の国際公開公報第０２／５００６６号は、キナーゼ阻害剤としての２−（５−ピラゾリルアミノ）−ピリミジンを記載している。２００２年７月２５日発行の国際公開公報第０２／５７２５９号は、キナーゼ阻害剤としての４−（５−ピラゾリルアミノ）−ピリミジンを記載している。２００２年８月１日発行の国際公開公報第０２／５９１１０号は、ＶＥＧＦＲ２の阻害剤としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。
【００１３】
しかし、本発明の化合物が、癌治療用の阻害剤として記載されたことはない。
【発明の開示】
【００１４】
癌の治療に有用であり、下記式Ｉにより定義される化合物類およびそれらの医薬適合性の塩：
【００１５】
【化１】

（式中、
Ｒ^１は、酸素または硫黄へテロ原子を少なくとも１個含むヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
好ましくは、酸素または硫黄へテロ原子を少なくとも１個含む５員または６員ヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
さらに好ましくは、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，２，４−チアジアゾリルから選択された５員または６員ヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
さらにいっそう好ましくは、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；ならびに
特に、イソオキサゾリルであり；
Ｒ^２は、
Ｈ、
Ｃ_１〜１０−アルキル、
Ｃ_２〜１０−アルケニル、
Ｃ_２〜１０−アルキニル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＣＯＯＲ^５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、
Ｒ^３から独自に選択された１個から５個の置換基で場合によっては置換されているアリール、
Ｒ^４、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜１０−アルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_３〜１０−シクロアルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜１０−アルケニル、
から選択され；
好ましくは、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｃ_３〜６−シクロアルキル、
Ｃ_４〜６−シクロアルケニル、
Ｒ^４、
Ｒ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されているフェニル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜６−アルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_３〜６−シクロアルキル、ならびに
アリールおよびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜６−アルケニル
から選択され；
さらに好ましくは、Ｒ^４、およびＲ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され；
さらにいっそう好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、３−アミノスルホニルフェニルおよび４−アミノスルホニルフェニルから選択され；
Ｒ^３は、
Ｈ、
Ｃ_１〜１０−アルキル、
Ｃ_２〜１０−アルケニル、
Ｃ_２〜１０−アルキニル、
Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、
アリール、
Ｒ^４、
ハロ、
ＳＲ^５、
ＯＲ^５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^６、
ＣＯＯＲ^５、
ＮＯ_２、
ＣＮ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜１０−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜１０−アルケニル
から独自に選択され；
好ましくは、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｃ_３〜６−シクロアルキル、
Ｃ_４〜６−シクロアルケニル、
フェニル、
Ｒ^４、
ハロ、
ＳＲ^５、
ＯＲ^５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^６、
ＣＯＯＲ^５、
ＮＯ_２、
ＣＮ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜６−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜６−アルケニル
から選択され；
さらに好ましくは、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４−アルケニル、Ｃ_２〜４−アルキニル、フェニル、Ｒ^４、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４−アルコキシ、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_１〜４−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノスルホニル、ベンジル、Ｃ_１〜４−アルコキシアルキル、Ｃ_１〜４−アミノアルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノアルキル、および５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ_１〜４−アルキルから選択され；ならびに
さらにいっそう好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、フェニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ_３、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルおよびフリルメチルから選択され；
Ｒ^４は、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子または三環式の場合には１個から９個のへテロ原子を含む、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ_１〜１０−アルキル、Ｃ_２〜１０−アルケニル、Ｃ_２〜１０−アルキニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、スルホ、オキソ、ＳＲ^５、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^５、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^６、ＣＯＯＲ^５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５およびＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から独自に選択された置換基で置換されていてもよく；
好ましくは、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子または二環式の場合には１個から６個のへテロ原子を含む、５〜７員単環式または８〜１１員二環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、ハロ、Ｃ_１〜６−ハロアルキル、オキソ、ＳＲ^５、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^５、ＣＯＯＲ^５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５およびＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から独自に選択された置換基で置換されていてもよく；
さらに好ましくは、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子を含む、５〜６員単環式または８〜１０員二環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ_１〜４−アルキル、ハロ、Ｃ_１〜６−ハロアルキル、オキソ、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^５、ＣＯＯＲ^５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５およびＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から独自に選択された置換基で置換されていてもよく；ならびに
さらにいっそう好ましくは、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、ピリニルおよびナフチリジニルであり、この場合、Ｒ^４は、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ_３、オキソ、メトキシ、フェノキシ、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルスルホニルおよびメチルアミノスルホニルから独自に選択された置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜１０−アルキル、Ｃ_２〜１０−アルケニル、Ｃ_２〜１０−アルキニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、Ｒ^４、
Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているアリール、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
アリールＲ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル
から独自に選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、および
Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；
さらに好ましくは、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、および
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５から選択され；
Ｒ^７は、独自に、ハロ、−ＣＦ_３、−ＳＲ^５、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−−Ｎ（Ｒ^５）（ＣＯＯＲ^５）および−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５であり；および
好ましくは、独自に、ハロ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５および−ＣＮであり；ならびに
ｎは、１または２である）。
【００１６】
本発明は、下記一般式ＩＩ：
【００１７】
【化２】

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００１８】
本発明は、下記式ＩＩＩ：
【００１９】
【化３】

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００２０】
本発明は、下記一般式Ｉ’：
【００２１】
【化４】

（式中、
Ｒ^１は、酸素または硫黄へテロ原子を少なくとも１個含むヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
好ましくは、酸素または硫黄へテロ原子を少なくとも１個含む５員または６員ヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；
さらに好ましくは、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フリルおよびチエニルであり；
さらにいっそう好ましくは、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、フラザニルおよびチエニルであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
特に、イソオキサゾリルであり；ならびに
さらに特に、３−イソオキサゾリルまたは５−イソオキサゾリルであり；
Ｒ^２は、Ｒ^４、およびＲ^３から独自に選択された１個から５個の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され；
好ましくは、Ｒ^４、およびＲ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているアリールから選択され；
さらに好ましくは、ナフチル、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、インダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびフェニルから選択され、この場合、Ｒ^２は、Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；
さらにいっそう好ましくは、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、５−インドリル、４−インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、３−ピリジル、３−キノリル、６−キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、６−ベンズイミダゾリル、５−ピリジル、およびフェニルから選択され、
この場合、Ｒ^２は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、メトキシカルボニル、メチルカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、メチル、エチル、イソプロピル、ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル、ピロリジン−１−イルカルボニルエチル、ピロリジン−１−イルプロピル、エチニル、アセチル、エトキシカルボニルブチル、カルボキシブチル、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル、ヒドロキシプロピルアミノスルホニル、（２−チアゾリル）アミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、メチルカルボニルアミノスルホニル、メチルスルホニル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル、４−モルホリニル、４−メチルピペルジン−１−イル、４−ピペラジニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、およびオキサゾール−５−イルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；ならびに
特に、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、４−［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２］−フェニル、３−イソプロピルフェニル、４−［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）］−フェニル、３−メトキシ−４−モルホリニルフェニル、３−キノリニル、６−キノリニル、ベンズイミダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、３−クロロフェニル、３−アミノスルホニルフェニルおよび４−アミノスルホニルフェニルから選択され；
Ｒ^３は、
Ｈ、
Ｃ_１〜１０−アルキル、
Ｃ_２〜１０−アルケニル、
Ｃ_２〜１０−アルキニル、
Ｃ_１〜１０−ハロアルキル、
Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、
アリール、
Ｒ^４、
ハロ、
ＳＲ^５、
ＯＲ^５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^６、
ＣＯＯＲ^５、
ニトロ、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５ＣＯＯＲ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜１０−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜１０−アルケニル
から独自に選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４−アルケニル、Ｃ_２〜４−アルキニル、フェニル、Ｃ_６〜１０−シクロアルキル、Ｒ^４、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−ハロアルコキシ、フェノキシ、へテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノスルホニル、ベンジル、Ｃ_１〜４−アルコキシアルキル、Ｃ_１〜４−アミノアルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノアルキル、および５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ_１〜４−アルキルから独自に選択され；
さらに好ましくは、、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_２〜３−アルケニル、Ｃ_２〜３−アルキニル、フェニル、Ｃ_６〜１０−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、およびＣ_１〜３−ハロアルキルから独自に選択され；ならびに
さらにいっそう好ましくは、Ｈ、ヒドロキシ、ヨード、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびトリフルオロメトキシから独自に選択され；
Ｒ^４は、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子または三環式の場合には１個から９個のへテロ原子を含む、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ_１〜１０−アルキル、Ｃ_２〜１０−アルケニル、Ｃ_２〜１０−アルキニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、スルホ、オキソ、ＳＲ^５、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^５、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^６、ＣＯＯＲ^５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、およびＲ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されている６員ヘテロアリール、から独自に選択された置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、独自に、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、インダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３、−ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリジルであり、この場合、Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ_１〜３−アルキル、ジ−Ｃ_１〜３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜３−アルキルアミノ−Ｃ_１〜３−アルキル、ジ−Ｃ_１〜３−アルキルアミノ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_１〜３−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル−Ｃ_２〜３−アルケニル、ピロリジニルカルボニル−Ｃ_１〜３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_２〜３−アルキニル、アセチル、Ｃ_１〜３−アルキルカルボニル−Ｃ_１〜３−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜３−アルキル、（ピペリジニル）−Ｃ_１〜３−アルコキシ、（ピペラジニル）−Ｃ_１〜３−アルコキシ、２−モルホリニル−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_１〜３−ハロアルキル、Ｃ_１〜３−ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜 _３−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜３−アルキルアミノスルホニル、（チアゾリル）アミノスルホニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１〜３−アルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ_１〜３−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル−ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ_１〜３−アルキルピペルジニル、ピペラジニル、Ｃ_１〜３−アルキル−ピペラジニル、およびオキサゾリルで場合によっては置換されており；
さらに好ましくは、独自に、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、５−インドリル、４−インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、３−ピリジル、３−キノリル、６−キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３、−ベンゾトリアゾール−５−イル、６−ベンズイミダゾリルおよび５−ピリジルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜１０−アルキル、Ｃ_２〜１０−アルケニル、Ｃ_２〜１０−アルキニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、Ｒ^４、
Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているアリール、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルから独自に選択され；
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５から選択され；
Ｒ^７は、独自に、ハロ、−ＣＦ_３、−ＳＲ^５、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）（ＣＯＯＲ^５）および−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５であり；ならびに
ｎは、１または２、好ましくは２である）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の誘導体にも関する。
【００２２】
本発明は、下記式ＩＩ’：
【００２３】
【化５】

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、３−メトキシ−４−モルホリニルフェニルおよび５−インダゾリルから選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＯＲ^１３、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
好ましくは、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびｔ−ブチルから選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；ならびに、
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００２４】
本発明は、下記式ＩＩＩ’：
【００２５】
【化６】

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、３−メトキシ−４−モルホリニルフェニルおよび５−インダゾリルから選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＯＲ^１３、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
好ましくは、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびｔ−ブチルから選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；ならびに
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００２６】
本発明は、下記式ＩＶ：
【００２７】
【化７】

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、３−メトキシ−４−モルホリニルフェニルおよび５−インダゾリルから選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＯＲ^１３、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
好ましくは、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびｔ−ブチルから選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；ならびに
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００２８】
式Ｉの中で特に興味深い特定の化合物の１つのファミリーは、以下の化合物およびそれらの医薬適合性の塩から成る：
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００２９】
式Ｉの中で特に興味深い特定の化合物の１つのファミリーは、以下の化合物およびそれらの医薬適合性の塩から成る：
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ^２−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ^２−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ^４−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ^２−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ^４−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ^２−（５−アダマンチルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；および
Ｎ^４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ^２−（３−シクロヘキシルイソオキサゾール−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン。
【００３０】
適応症
本発明の化合物は、癌および関連疾患の予防または治療（これらに限定されない）に有用である。本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、治療において抗新生物薬として有用である。
【００３１】
本発明の化合物は、それらに限定されないが、以下に挙げる癌および転移を含む新生物の治療に有用である：膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）などの癌腫；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異型性症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨の肉腫を含む）；中枢および抹消神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、線維芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）。
【００３２】
本発明の化合物は、充実性腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、造血性悪性疾患（白血病およびリンパ腫を含む）、腫瘍誘発性胸水または心内膜液浸出、ならびに悪性腹水などの、癌関連適応症の治療においても有用である。
【００３３】
本発明の化合物は、アポトーシスの促進にも有用である。
【００３４】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、ＥｒｂＢ、ＫＤＲ、ＣＤＫ−２、ＬＣＫ、ＣＤＫ−５、ＩＫＫ、ＪＮＫ３、の阻害剤としての役割を果たすこともでき、故に、他のプロテインキナーゼに関連した疾病の治療に有効である。
【００３５】
人間の治療に有用であることに加えて、本化合物は、哺乳動物、齧歯動物およびこれらに類するものを含む、ペット、外来動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。さらに好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、本発明の化合物は、それらの医薬適合性の誘導体を含む。
【００３７】
定義
用語「予防」は、個体における疾患の発症を全体的に予防すること、または個体における前臨床顕性段階の疾患の発症を遅延させることを含む。これは、例えば癌などの疾病を発現する危険性がある者の予防的治療を含む。「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）の別の言い方である。
【００３８】
「医薬適合性の誘導体」は、新生物を治療できることを特徴とする、本発明の化合物の一切の塩もしくはエステル、または患者に投与されると本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供することができる他の一切の化合物、またはその代謝物もしくは残分を示す。
【００３９】
「治療に有効な」という文言は、別の治療法に典型的に随伴する有害な副作用を回避しながら、各薬剤それ自体での治療を上回る疾患の重症度および発生頻度の改善目標を達成する各薬剤の量を述べるためのものである。例えば、有効な新生物治療薬は、患者の生存を延ばすか、新生物に伴われる急速な増殖性細胞成長を抑制するか、または新生物を退縮させる。
【００４０】
用語「Ｈ」は、単一の水素原子を示す。このラジカルは、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシルラジカルを形成することができる。
【００４１】
用語「アルキル」が、単独で、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語の中で用いられる場合、それは、炭素原子を１個から約１２個有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルラジカルは、炭素原子を１個から約６個有する「低級アルキル」である。そうしたラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルおよびこれらに類するものが挙げられる。炭素原子を１個または約２個有する低級アルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋性二価アルキルラジカルを包含する。
【００４２】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも一つ有する、炭素原子２個から約１２個の直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルケニルラジカルは、炭素原子を２個から約６個有する「低級アルケニル」ラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、炭素原子を２個から約４個有するラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【００４３】
用語「アルキニル」は、炭素原子を２個から約１２個有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルキニルラジカルは、炭素原子を２個から約６個有する「低級アルキニル」ラジカルである。炭素原子を２個から約４個有する低級アルキニルラジカルが、最も好ましい。そうしたラジカルの例には、プロパルギル、ブチニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００４４】
用語「ハロ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００４５】
用語「環」および「環構造」は、原子の描写数を含む環を指し、前記原子は、炭素であるか、指示されている場合には、窒素、酸素またはは硫黄などのヘテロ原子である。環それ自体ならびにそこにある一切の置換基は、安定な化合物を生成することができるあらゆる原子で結合可能である。用語「非芳香族」環または環構造は、二環式または三環式環構造における環のうち、すべてである必要はないが、少なくとも一つの環が、非芳香族性であることを指す。
【００４６】
脱離基は、反応中に分子から離れることができる化学種であり、当技術分野では公知である。そうした基の例には、ハロゲン基（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート基（例えば、メシレート、トシレート）、スルフィド基（例えば、ＳＣＨ_３）、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。求核試薬は、反応中に分子に結合することができる化学種であり、当技術分野では公知である。そうした基の例には、アミン、グリニャール試薬、アニオン性化学種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
用語「ハロアルコキシ」は、アルキル炭素原子のいずれか一つ以上が、上で定義したようなハロで置換されているラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルを包含する。一例として、ハロアルキルラジカルは、そのラジカル内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子のいずれかを有することができる。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、二つ以上の同じハロ原子、または異なるハロラジカルの組合せを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子を１個から約６個有するラジカルを包含する。炭素原子を１個から３個有する低級ハロラジカルは、さらにいっそう好ましい。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「過フルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、炭素原子を１個から約１０個有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルであって、前記炭素原子のうちのいずれか一つが、一つ以上のヒドロキシルラジカルで置換されていてもよいアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、炭素原子を１個から６個とヒドロキシルラジカルを１個以上有する「低級ヒドロキシラジカル」ラジカルである。そうしたラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。炭素原子を１個から３個有する低級ヒドロキシアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【００４９】
用語「アルコキシ」は、各々が炭素原子１個から約１０個のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖の酸素含有ラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシラジカルは、炭素原子を１個から６個有するの「低級アルコキシ」ラジカルである。そうしたラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。炭素原子を１個から３個有する低級アルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。アルコキシラジカルは、フッ素、塩素または臭素などのハロ原子一つ以上でさらに置換されて、「ハロアルキル」ラジカルを生じることができる。炭素原子を１個から３個有する低級ハロアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。そうしたラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００５０】
単独または組合せで、用語「アリール」は、一つまたは二つの環（この場合、そうした環は、互いに融合式に結合していてもよい）を含む炭素環式芳香族構造を意味する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族ラジカルを包含する。さらに好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの置換基を１個から５個有することができる。
【００５１】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、硫黄および酸素から選択することができるへテロ原子を含有する飽和、部分飽和および不飽和の環状ラジカルを包含する。これには、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環は、含まれない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの置換基を１個から３個有することができる。
【００５２】
飽和複素環ラジカルの例には、窒素原子を１個から４個含有する飽和３〜６員単環式複素環基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する飽和３〜６員単環式複素環基［例えば、モルホリニル］；硫黄原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する飽和３〜６員単環式複素環基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例には、窒素原子を１個から４個含有する不飽和５〜６員ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する不飽和５〜６員単環式複素環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和５〜６員単環式複素環基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；酸素原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する不飽和５〜６員単環式複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；硫黄原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する不飽和５〜６員単環式複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【００５４】
この用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合しているラジカル：窒素原子を１個から５個含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；酸素原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］、も包含する。好ましい複素環ラジカルには、５〜１０員融合または非融合ラジカルが挙げられる。ヘテロアリールラジカルのさらに好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素および酸素から選択されたヘテロ原子を１または２個含有する５または６員ヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される。
【００５５】
用語「スルホニル」は、単独で用いられていようと、アルキルスルホニルなど、他の用語と結合していようと、それぞれ、二価のラジカル−ＳＯ_２−を示す。
【００５６】
用語「アルキルスルホニル」は、アルキルラジカルで置換されているスルホニルラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルホニルラジカルは、炭素原子を１個から６個有する「低級アルキルスルホニル」ラジカルである。炭素原子を１個から３個有する低級アルキルスルホニルは、さらにいっそう好ましい。そうした低級アルキルスルホニルラジカルの例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
【００５７】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホアミジル」は、アミンラジカルで置換されているスルホニルラジカル、（−ＳＯ_２ＮＨ_２）を示す。
【００５８】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で用いられていようと、「カルボキシアルキル」など、他の用語とともに用いられていようと、−ＣＯ_２Ｈを示す。
【００５９】
用語「アラルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを包含する。好ましいアラルキルラジカルは、炭素原子を１個から６個有するアルキルラジカルに結合しているアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。炭素原子を１個から３個有するアルキル部部に結合している「フェニルアルキレニル」は、さらにいっそう好ましい。そうしたラジカルの例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキルにおけるアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【００６０】
用語「ヘテロシクリルアルキレニル」は、ヘテロシクリル置換アルキルラジカルを包含する。好ましいヘテロシクリルアルケニルラジカルは、炭素原子を１個から６個有するアルキルラジカルに結合しているヘテロシクリルラジカルを有する「低級ヘテロシクリルアルキレニル」ラジカルである。モルホリニルメチル、メチルピペルジニルメチル、メチルピペラジニルメチルおよびこれらに類するものなどのヘテロシクリル−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキレニルラジカルは、さらに好ましい。
【００６１】
用語「カルボニル」は、単独で用いられていようと、「アミノカルボニル」など、他の用語とともに用いられていようと、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【００６２】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ、アルキルラジカル１個およびアルキルラジカル２個で置換されている、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。さらに好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合している、炭素原子１個から６個のアルキルラジカルを１または２個有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。炭素原子を１個から３個有する低級アルキルアミノラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、その他などのモノまたはジアルキルアミノでありうる。
【００６３】
用語「アミノアルキル」は、１個から約１０個の炭素原子（このうちのいずれか１個は、１個以上のアミノラジカルで置換されうる）を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルである。さらに好ましいアミノアルキルラジカルは、炭素原子を１個から６個とアミノラジカルを１個以上有する「低級アミノラジカル」である。そうしたラジカルの例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。炭素原子１個から３個を有する低級アミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【００６４】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルで置換されているアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、炭素原子を１個から６個有する「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。炭素原子を１個から３個有する低級アルキルアミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルキルラジカルは、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルおよびこれらに類するものなどのモノまたはジアルキルでありうる。
【００６５】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ_３〜Ｃ_６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６６】
用語「シクロアルケニル」は、炭素−炭素二重結合を一つ以上有する炭素環基を含む。「シクロアルケニル」化合物および「シクロアルキルジエニル」化合物が含まれる。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ_３〜Ｃ_６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタンジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【００６７】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような場合によっては置換されているアリールラジカルを包含する。そうしたラジカルの例には、フェノキシが挙げられる。
【００６８】
用語「アラルコキシ」は、酸素により他のラジカルに結合している酸素含有アラルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアラルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているフェニルラジカルを有する「低級アラルコキシ」ラジカルである。そのアリール部分は、さらに置換されていてもよい。
【００６９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルを包含する。
【００７０】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素原子によって結合しているヘテロアリールアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルラジカルを有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」ラジカルである。
【００７１】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２のアミド基を示す。
【００７２】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニルラジカルがアルコキシラジカルで置換されているエステル基を示す。カルボニルラジカルに結合している、上に記載したような低級アルコキシラジカルを有する「低級アルコキシカルボニル」は、さらに好ましい。
【００７３】
用語「アルキルカルボニル」は、アルキルラジカルで置換されているカルボニル基を示す。メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびプロピルカルボニルなどのＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルは、さらに好ましい。
【００７４】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれ、１個または２個のアルキルラジカルで置換されているアミノカルボニルラジカルを示す。アミノカルボニルラジカルに結合している、上に記載したような低級アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノカルボニル」は、さらに好ましい。
【００７５】
「医薬適合性のプロドラッグ」は、受容者に投与されると、本発明の化合物を（直接的または間接的に）生じることができる本発明の化合物のあらゆる医薬適合性の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好適な誘導体およびプロドラッグは、そうした化合物が、哺乳動物に投与された時、（例えば、経口投与された化合物を、より容易に血液に吸収させることにより）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるもの、またはその親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を、その親化学種と比較して、増進するものである。好ましいプロドラッグには、水溶性を向上させるか、消化管膜よる活性輸送を増進する基が、本明細書に記載の式の構造に付加している誘導体が挙げられる。
【００７６】
用語「含む」は、制限が無いこと、すなわち、指示された成分を包含するが、他の要素を除外しないことを意味する。
【００７７】
「式ＩからＩＶ」という文言は、Ｉ’およびＩＩＩ’などの副次的な式を含む。
【００７８】
本発明は、好ましくは、ＩＧＦ−１Ｒを選択的に阻害する化合物を含む。
【００７９】
本発明は、前に記載したものを含む、急性または慢性のアポトーシス媒介疾病状態の治療用薬物の製造における本発明の化合物またはその医薬適合性の誘導体の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒの阻害により疾患を緩和または予防する薬物の製造においても有用である。
【００８０】
本発明は、治療有効量の式ＩからＩＶの化合物を少なくとも一つの医薬適合性の担体、アジュバントまたは希釈剤とともに含む医薬組成物を含む。
【００８１】
本発明は、被験者においてアポトーシス関連疾患を治療する方法も含み、この方法は、そうした疾患に罹患しやすい被験者を治療有効量の本発明の化合物で治療することを含む。
【００８２】
併用
本発明の化合物は、単独の活性医薬として投与することができるが、本発明の化合物一つ以上と他の薬剤を併用することもできる。併用薬として投与される時、そうした治療薬は、同時に投与されるか、異なる時に逐次的に投与される別個の組成物として調合することができ、またはそうした治療薬は、単一の組成物として与えることができる。
【００８３】
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する上で、「共同療法」（または「併用療法」）という文言は、有益な薬物併用効果を生じる治療方式で、逐次的に各薬剤を投与することを包含することとし、また、固定比率でこれらの活性薬剤を有する単一のカプセルで、または薬剤ごとに複数の別のカプセルでなど、実質的に同時にこれらの薬剤を共同投与すること包含することとする。
【００８４】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒薬などでの新生物の予防または治療に関する、当業者には公知のさらなる療法と併用することができる。
【００８５】
固定用量として調合される場合、そうした併用製品には、本発明の化合物が、許容される用量範囲内で利用される。式Ｉの化合物は、併用調合が不適切な時には、公知の抗癌剤または細胞毒薬ともに逐次的に投与することもできる。本発明は、投与の順序の制限を受けないので、式Ｉの化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与前または投与後、いずれにおいて投与してもよい。
【００８６】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科手術的切除、その後の放射線または静脈内投与型化学療法から成る。典型的な化学療法計画は、ＤＮＡアルキル化薬、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒のいずれかから成る。使用される化学療法用量は、最大耐量の直前であり、従って、用量を制限する毒性には、典型的に、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少およびこれらに類するものが挙げられる。
【００８７】
薬物併用化学療法により新形成を治療するために選択される、商業使用、臨床評価および前臨床開発に利用可能な抗新生物薬は多数ある。そうした抗新生物薬は、幾つかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化薬、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤、およびその他の薬剤のカテゴリーに分類される。
【００８８】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第一のファミリーは、代謝拮抗物質タイプ／チミジル酸シンターゼ阻害剤抗新生物薬から成る。適する代謝拮抗物質抗新生物薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンサス葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−ＧｅｉｇｙＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸シタラビン・ステアリン酸塩、シタラビン抱合体、ＬｉｌｌｙＤＡＴＨＦ、ＭｅｒｒｅｌＤｏｗＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉冨ファインケミカル株式会社ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ＷｅｌｌｃｏｍｅＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬株式会社ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、ＬｉｌｌｙＬＹ−１８８０１１、ＬｉｌｌｙＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキサート、ＷｅｌｌｃｏｍｅＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、ピリカマイシン、旭化成株式会社ＰＬ−ＡＣ、武田薬品工業株式会社ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、ＥｒｂａｍｏｎｔＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬製薬株式会社ＵＦＴおよびウリシチンから成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明の化合物と併用することができる抗新生物薬の第二のファミリーは、アルキル化型抗新生物薬から成る。適するアルキル化タイプの抗腫瘍薬は、塩野義製薬株式会社２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永製薬株式会社ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＣＬ−２８６５５８、ＳａｎｏｆｉＣＹ−２３３、シプラテート、ＤｅｇｕｓｓａＤ−１９−３８４、住友製薬株式会社ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナム細胞増殖抑止剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外製薬株式会社ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン、ＥｒｂａｍｏｎｔＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホテムスチン、ＵｎｉｍｅｄＧ−６−Ｍ、ＣｈｉｎｏｉｎＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスタチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬株式会社ＮＫ−１２１、ＮＣＩＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、ＵｐｊｏｈｎＰＣＮＵ、プレドニムスチン、ＰｒｏｔｅｒＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、株式会社ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムス−チン、田辺製薬株式会社ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラオモールから成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明の化合物と併用することができる抗新生物薬の第三のファミリーは、抗生物質タイプの抗新生物薬から成る。適する抗生物質タイプの抗新生物薬は、大鵬製薬株式会社４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、ＥｒｂａｍｏｎｔＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素株式会社ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素株式会社ＡＮ−３、日本曹達株式会社アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬製薬株式会社Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵株式会社ＤＣ−１０２、協和発酵株式会社ＤＣ−７９、協和発酵株式会社ＤＣ−８８Ａ、協和発酵株式会社ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵株式会社ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義製薬株式会社ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、ＥｒｂａｍｏｎｔＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品工業株式会社ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢薬品工業株式会社ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジンズ、カズサマイシン、ケサリロジンズ、協和発酵株式会社ＫＭ−５５３９、麒麟麦酒株式会社ＫＲＮ−８６０２、協和発酵株式会社ＫＴ−５４３２、協和発酵株式会社ＫＴ−５５９４、協和発酵株式会社ＫＴ−６１４９、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓株式会社ＭＥ２３０３、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬株式会社ＮＫ−３１３、日本化薬株式会社ＮＫＴ−０１、ＳＲＩＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、プロトラマイシン、ピリンダニシンＡ、東菱薬品工業株式会社ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェノマイシン、住友製薬株式会社ＳＭ−５８８７、雪印乳業株式会社ＳＮ−７０６、雪印乳業株式会社ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬株式会社ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬株式会社ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬株式会社ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬製薬株式会社４１８１−２、タリソマイシン、武田薬品工業株式会社ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、ＵｐｊｏｈｎＵ−７３９７５、協和発酵株式会社ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品工業株式会社ＷＦ−３４０５、吉冨ファインケミカル株式会社Ｙ−２５０２４およびゾルビシンから成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明の化合物と併用することができる抗新生物薬の第四のファミリーは、微小管相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン薬を含む抗新生物薬のその他のファミリーから成り、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、ＢｉｏｔｅｃＡＤ−５、杏林製薬株式会社ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アンサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、ＨｅｎｋｅｌＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラクリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−ＢｅａｕｆｏｕｒＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒボロン−１０、ブロモホスファミド、ＷｅｌｌｃｏｍｅＢＷ−５０２、ＷｅｌｌｃｏｍｅＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、味の素株式会社ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン、ＣｈｅｍｅｓＣＨＸ−２０５３、ＣｈｅｍｅｘＣＨＸ−１００、Ｗａｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９２１、Ｗａｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９３７、Ｗａｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９４１、Ｗａｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮコンパウンド１２５９、ＩＣＮコンパウンド４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、株式会社ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、ＭｅｒｚＤ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマー株式会社ＤＭ−３４１、東洋ファルマー株式会社ＤＭ−７５、第一製薬株式会社ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、株式会社ツムラＥＰＭＴＣ、そのエポシロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢薬品工業株式会社ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、中外製薬株式会社ＧＬＡ−４３、ＧｌａｘｏＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホクロリン、株式会社ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚製薬株式会社ＪＩ−３６、ＲａｍｏｔＫ−４７７、大塚製薬株式会社Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学工業株式会社Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴＣｏｒｐＫＩ−８１１０、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＬ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、ＬｕｎｄｂｅｃｋＬＵ−２３−１１２、ＬｉｌｌｙＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、ＭｅｒｒｅｌＤｏｗＭＤＬ−２７０４８、ＭｅｄｃｏＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、全薬工業株式会社ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉株式会社Ｎ−０２１、Ｎアシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正製薬株式会社ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野薬品工業株式会社ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、ＡｋｚｏＯｒｇ−１０１７２、パシリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１１７０７、Ｗａｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１５９３４、Ｗａｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１３１１４１、ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸、Ｅｆａｍｏｌプロフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、東菱薬品工業株式会社ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビール株式会社ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友製薬株式会社ＳＭ−１０８、株式会社クラレＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬株式会社ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリー株式会社ＳＵＮ０２３７、サントリー株式会社ＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山化学工業株式会社Ｔ−５０６、富山化学工業株式会社Ｔ−６８０、タキソール、帝人株式会社ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人株式会社ＴＴ−８２、協和発酵株式会社ＵＣＮ−０１、協和発酵株式会社ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイザノリドおよび山之内製薬株式会社ＹＭ−５３４から成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【００９２】
あるいは、本化合物は、共同療法において、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムズマブ、アリトレチノイン、アルテラミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、八リン酸シタラビン、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デキサラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモッド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（株式会社ヤクルト本社）、レフルノミド、レノグラスチン、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミルイモスチム、ミスマッチド２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生産刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーセ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リタキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチムラマー、またはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジキオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓｅ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（ＪａｐａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イデオタイプの１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イデオタイプのＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺製薬株式会社）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（ＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍溶解ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解ワクチン（ＲｏｙａｌＮｅｗｃａｓｔｌｅＨｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗新生物薬と併用することもできる。
【００９３】
本発明は、ホスホリル転移を触媒する、および／またはＡＴＰ／ＧＴＰヌクレオチドに結合する酵素の阻害剤、そうした阻害剤を含む組成物、ならびにそうした阻害剤および阻害剤組成物の使用法に関する。前記阻害剤およびそれらを含む組成物は、キナーゼを含むホルホリルトランスフェラーゼが関与しうる疾病、そうした疾病の徴候、またはキナーゼを含むホルホリルトランスフェラーゼにより媒介される他の生理学的事象の作用の治療または調節に有用である。本発明は、前記阻害剤化合物の製造法、およびキナーゼを含む一つ以上のホスホリルトランスフェラーゼの活性が関与する疾病の治療法も提供する。
【００９４】
あるいは、本発明の化合物は、共同療法において、ｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＥＧＦＲ阻害剤（Ｉｒｅｓｓａなど）、ＫＤＲ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ擬態またはα_Ｖβ_３阻害剤を含む他のキナーゼ阻害剤などの他の抗新生物薬とともに使用することもできる。
【００９５】
本発明は、式ＩからＩＶの化合物の調製法を含む。
【００９６】
本発明の化合物は、一般に、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、故に、光学異性体の形態で、ならびにそれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、光学活性酸または塩基での処理によりジアステレオ異性体塩を形成することによって、ラセミ混合物を分割することにより得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。次に、ジアステレオ異性体の混合物を結晶化により分離し、その後、これらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体を分離するための別の方法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形の光学的に純粋な酸、または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって、共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成することを含む。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段によって分離し、その後、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物をもたらすことができる。本発明の光学活性化合物は、活性出発原料の使用によって得ることもできる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。
【００９７】
本発明の化合物は、一般に、互変異性形を有することができ、これらは、式ＩからＩＶの化合物のファミリーに含まれる。
【００９８】
式ＩからＩＶの化合物のファミリーには、それらの医薬適合性の塩も含まれる。用語「医薬適合性の塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。医薬適合性であるならば、塩の種類は、重要ではない。式ＩからＩＶの化合物の適切で医薬適合性の酸付加塩は、無機酸から調製することもできるし、または有機酸から調製することもできる。こうした無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族系の有機酸、脂環式の有機酸、芳香族系の有機酸、芳香脂肪族系の有機酸、複素環系の有機酸、カルボン酸および硫酸類の有機酸から選択することができ、これらの例は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アントラニル酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ジグルコン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプタン酸、グルタミン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸、ペクチン酸、ピバル酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピルビン酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、エンボン酸（パモ酸）、シクロペンタンプロピオン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸である。
【００９９】
式ＩからＩＶの化合物の適切で医薬適合性の塩基付加塩には、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含むアルカリ金属およびアルカリ土類金属から作られる塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの第一、第二および第三アミン、置換アミン（環状アミンを含む）を含む有機塩基から作られた塩が挙げられる。これらの塩は、すべて、例えば、適切な酸または塩基を式ＩからＩＶの化合物と反応させることによって、本発明の対応する化合物から通常の手段により調製することができる。
【０１００】
また、塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨー化メチル、ヨー化エチル、ヨー化プロピルおよびヨウ化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨー化デシル、ヨー化ラウリル、ヨー化ミリスチルおよびヨー化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェニエチルのようなアラルキルハロゲン化物；およびその他などの物質で四級化することができる。その結果、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１０１】
こうした塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．／，６６，１（１９９７）において見出すことができる。
【０１０２】
本発明で考えられる置換基および可変項の組合せは、安定な化合物の生成をもたらすもののみである。本明細書中で用いられる場合、用語「安定な」は、調製を可能ならしめるに足る安定性を有する化合物を指す。
【０１０３】
本明細書中で用いられる場合、本明細書に記載の化合物を含む本発明の化合物は、その医薬適合性の誘導体またはプロドラッグを含むものと定義される。
【０１０４】
本発明の化合物の医薬適合性の塩には、医薬適合性の無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導されたものが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬適合性ではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬適合性の酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に利用することができる。本発明は、本明細書に開示されている化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化も考えている。こうした四級化により、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。
【０１０５】
本発明は、下記式：
【０１０６】
【化８】

（これらの式中の基は、本明細書中で定義されているとおりである）
のうちの一つ以上のピリミジンを、一つまたは複数の適切な求核試薬と反応させることを含む、本明細書に記載のいずれかの式の化合物を製造するための方法に関する。
【０１０７】
本発明は、下記式：
【０１０８】
【化９】

（これらの式中、Ｌは、脱離基と定義され、基は、本明細書中で定義されているとおりである）
のうちの一つ以上のピリミジンを、一つまたは複数の適切な求核試薬と反応させることを含む、本明細書に記載のいずれかの式の化合物を製造するための方法にも関する。
【０１０９】
一般合成手順
本発明の化合物は、以下の図式１から２の手順（図式中、置換基は、さらに特に言及した場合を除き、上記の式ＩからＩＶについて定義したとおりである）に従って合成することができる。
【０１１０】
【化１０】

【０１１１】
モノアミン置換ピリミジン２は、上記図式１に記載の方法に従って調製することができる。２，４−ジクロロピリミジン１を、ＮａＨなどの塩基、およびＤＭＦまたはＴＦＨなどの溶媒の存在下、約０℃からほぼ室温で、ヘテロアリールアミンとカップリングさせて、（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミン２を得る。
【０１１２】
あるいは、２，４−ジクロロピリミジン１を、ＮａＯｔ−Ｂｕの存在下、ｔ−ＢｕＯＨなどの溶媒中、ほぼ室温でアミンと反応させて、モノアミン置換ピリミジン２を生じる。
【０１１３】
【化１１】

【０１１４】
モノアミン置換ピリミジン２を、アセトンおよび水などの溶媒中、濃ＨＣｌなどの存在下で、Ｒ^２ＮＨ_２などの活性水素を有するアミンと反応させて、ジアミン置換ピリジン３を得る。
【０１１５】
あるいは、この反応は、ＩＰＡもしくはＤＭＳＯなどの溶媒中でＤＩＥＡを使用して、もしくは使用せずに行うことができ、またはＩＰＡもしくはＤＭＳＯなどの溶媒中でＥｔ_３Ｎ・ＴＦＡを使用して、もしくは使用せずに行うことができ、またはＨＯＡｃなどの溶媒中で行うことができる。
【０１１６】
好ましくはこの反応は加熱され、さらに好ましくは約５０℃より高い温度で、さらにいっそう好ましくは約９０℃から１００℃の温度で加熱される。
【０１１７】
式ＩからＩＶの化合物に一つ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトがあるか、または反応に加わるべきでないのでそれらを保護する必要がある場合、それらは、ペプチド化合物、ならびにまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖類の合成において通常使用されるような基である。
【０１１８】
保護基は、前駆体の中にすでに存在しうり、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応などの望ましくない副反応から関係する官能基を保護しなければならない。保護基の特徴は、それらが、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、または例えば生理条件に類似した条件下で、酵素活性によっても、容易に、すなわち、望ましくない副反応を伴わずに、除去できること、およびそれらが、最終製品中に存在しないことである。専門家は、どの保護基が上述または後述の反応に適するかを知っており、または容易に確立することができる。
【０１１９】
そうした保護基によるそうした官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「有機化学における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＬｏｎｄｏｎａｎｄＮｅｗＹｏｒｋ１９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，「有機合成における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，ＷｉｌｅｙＮｅｗＹｏｒｋ１９８１、「ペプチド（ＴｈｅＰｅｐｕｔｉｄｅｓ）」；第３巻（編者：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＬｏｎｄｏｎａｎｄＮｅｗＹｏｒｋ１９８１、「有機化学の方法（ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））」，ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，第４版，第１５／１巻，ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７４、Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅａｎｄＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「アミノ酸、ペプチド、蛋白質（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ（Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ））」，ＶｅｒｌａｇＣｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＤｅｅｒｆｉｅｌｄＢｅａｃｈ，ａｎｄＢａｓｅｌ１９８２、およびＪｏｃｈｅｎＬｅｈｍａｎｎ，「炭水化物の化学：単糖類および誘導体（ＣｈｅｍｉｅｄｅｒＫｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：ＭｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｕｎｄＤｒｉｖａｔｅ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓａｎｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ））」，ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７４などの標準的な参考書に記載されている。
【０１２０】
所望される場合に行われる追加の工程段階において、反応に加わるべきでない出発原料の官能基は、非保護形で存在してもよいし、例えば、「保護基」もとに上で言及した一つ以上の保護基により、保護されていてもよい。その後、保護基は、そこに記載されている方法のうちの一つに従って完全にまたは部分的に除去される。
【０１２１】
塩形成性基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体知られている手法で調製することができる。例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適するアニオン交換試薬での処理により得ることができる。二つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物の二ハロゲン化物）は、一つの化合物につき一つの酸分子を有する塩（例えば、一ハロゲン化物）に転化させることができる。これは、式Ｉの化合物１分子につき、放出された酸１分子を加熱して溶融体にすることにより、すなわち、例えば、式Ｉの化合物１分子につき、放出された酸１分子を、固体として、高真空下、高温（例えば、１３０℃から１７０℃）で加熱することにより、行うことができる。
【０１２２】
通常、塩は、例えば、適する塩基性物質、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物、典型的には、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離化合物に転化させることができる。
【０１２３】
本明細書に記載するすべての工程段階は、既知の反応条件下、好ましくは、具体的に挙げられている反応条件下で、好ましくは、使用される試薬に対して不活性であり、且つ、これらを溶解することができるような溶媒または希釈剤が不在または通常は存在する状態で、低温、常温または高温、例えば、約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃の範囲、例えば、約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃、または使用される溶媒の沸点での反応および／または反応体のタイプに依存して、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的には例えばＨ^＋形態のカチオン交換体が不在または存在する状態で、大気圧下で、または加圧が適する場合には密閉容器内で、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素下で、行うことができる。
【０１２４】
出発化合物および過渡体が塩形成性基を含有する場合、塩は、それらすべての中に存在しうる。塩は、そうした化合物の反応中にも存在しうるが、その反応がそれらにより妨げられないことを条件とする。
【０１２５】
一定の場合、典型的には水素化法では、立体選択的反応を達成することができ、それにより、例えば、個々の異性体をより容易に回収することができる。
【０１２６】
その方法の説明に特に別様に述べられていない限り、問題の反応に適する選択可能な溶媒には、例えば、Ｈ_２Ｏ、エステル（典型的には、アルキル−低級アルカノエート、例えば、ＥｔＯＡｃ）、エーテル（典型的には、脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ_２Ｏ、または環状エーテル、例えば、ＴＨＦ）、液体芳香族炭化水素（典型的には、ベンゼンまたはトルエン）、アルコール（典型的には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは１−プロパノール、ＩＰＡ）、ニトリル（典型的には、ＣＨ_３ＣＮ）、ハロゲン化炭化水素（典型的には、ＣＨ_２Ｃｌ_２）、酸アミド（典型的には、ＤＭＦ）、塩基（典型的には、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン）、カルボン酸（典型的には、低級アルカンカルボン酸、例えば、ＨＯＡｃ）、カルボン酸無水物（典型的には、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸）、環状、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（典型的には、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。
【０１２７】
本発明は、いずれかの段階で過渡体として得ることができる化合物から出発し、欠如している段階を行う形の方法、またはいずれかの段階で工程を打ち切る形の方法、またはその反応条件下で出発原料を生成する形の方法、または反応性誘導体もしくは塩の形態の前記出発原料を使用する形の方法、または本発明の方法により得ることができる化合物を生成し、前記化合物をインサイチュで加工する形の方法にも関する。好ましい実施形態では、好ましいと上に記載した化合物を導く出発原料から出発する。
【０１２８】
式ＩからＩＶの化合物（それらの塩を含む）は、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用される溶媒を含む（溶媒和化合物として存在する）ことができる。
【０１２９】
新規出発原料および／または中間体ならびにそれらの調製法も、本発明の主題である。好ましい実施形態では、そうした出発原料が使用され、また、好ましい化合物を得ることができるように選択された反応条件が使用される。
【０１３０】
本発明の出発原料は、既知であり、市販されているか、当技術分野において既知の方法と類似に、またはそれらに従って、合成することができる。
【０１３１】
出発原料の調製において、反応に加わらない既存の官能基は、必要な場合には保護すべきである。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は、上文または実施例に記載されている。
【０１３２】
残りの出発原料は、すべて、既知であり、既知の方法に従って調製することができるか、購入することができる。詳細には、それらは、実施例に記載されているような方法を用いて調製することができる。
【０１３３】
以下の実施例は、式ＩからＩＶの化合物の調製法の詳細な説明を含んでいる。これらの詳細な説明は、本範囲に入るものであり、また、本発明の一部を成す、その前に記載されている一般合成手順の例示に役立つものである。これらの詳細な説明は、説明のみを目的として提供するものであって、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０１３４】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉中心を有し、それ故、ラセミ体、ラセミ混合物、スケルマー（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として発生しうる。これらの化合物のすべてのそうした異性体形は、明白に本発明に包含される。本発明の化合物は、例えば、下に図示するように、複数の互変異性形で存在することもある：
【０１３５】
【化１２】

【０１３６】
本発明は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体形を明白に包含する。本化合物は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体形でも発生しうる。そうした化合物のすべてのそうした異性体形は、明白に本発明に包含される。本明細書に記載されている化合物のすべての結晶形は、本発明に明白に包含される。
【０１３７】
環部分の置換基（例えば、フェニル、チエニルなど）は、それらがその原子に固定されているとう意図で、特定の原子に結合させてもよいし、またはＨ（水素）以外の原子により既に置換されていないあらゆる利用可能な原子において結合するという意図で、特定の原子に結合していないように描いてもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、別の環構造に結合している複素環構造を含むことができる。そうした複素環構造は、環構造内の炭素原子またはヘテロ原子により結合することができる。
【０１３９】
あるいは、本明細書に詳述されているいずれかの式の化合物を、本明細書に詳述されているいずれかの方法に従って合成することができる。本明細書中で詳述されている方法における段階は、必要に応じて、別の順序で行ってもよいし、追加の保護／脱保護段階より前または後に行ってもよい。本方法は、不活性溶媒、塩基などの追加の試薬（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ_２ＣＯ_３、およびこれらに類するもの）、触媒、および上記の塩形態を含む適切な反応条件の使用をさらに含む。中間体は、精製して、または精製せずに、インサイチュで単離してもよいし、持ち越してもよい。精製法は、当技術分野において公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液体および気相）、抽出、蒸留、研和、逆相ＨＰＬＣおよびこれらに類するものが挙げられる。温度、保持時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲）などの反応条件は、当技術分野において公知であり、その反応に適するように調整することができる。
【０１４０】
当業者にはご理解いただけるように、上記合成図式は、本出願に記載され、特許請求されている化合物を合成することができるすべての手段の包括的リストを含むことを意図したものではない。さらなる方法は、通常の当業者には明らかである。加えて、上記の様々な合成段階を別の順番または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９５）に記載されているものが挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物は、適切な官能基を付けることによって変性して、選択的な生物学的特性を強化することができる。そうした変性は、当技術分野において公知であり、そうした変性には、所定の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させるもの、経口アベイラビリティを増大させるもの、溶解度を増大させて注射による投与を可能ならしめるもの、代謝を変化させるもの、および排泄率を変化させるものが挙げられる。
【０１４２】
特に別様に述べられていない限り、すべての材料は、市場の供給源から入手し、さらに精製せずに使用した。別様に指示されていない限り、すべての部は、重量部であり、温度は、摂氏度である。すべての化合物は、それらの指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。
【０１４３】
本明細書に記載されている発明をさらに容易にご理解いただくために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであり、如何様にも本発明を制限するものとは解釈されないことは、ご理解いただけよう。
【０１４４】
分析法：
別様に指示されていない限り、すべてのＨＰＬＣ分析は、ＨＰＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ_１８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を３０℃、流量１．００ｍＬ／分でランするＨＰ−１０００またはＨＰ−１０５０を用いて実施した。移動相は、１０％から９０％ＣＨ_３ＣＮの２０分の傾斜で溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を使用した。傾斜は、その後、１０％ＣＨ_３ＣＮに２分間戻し、３分間フラッシュした。示されている時間でのＬＣプロフィールを用いて、対象となるピークを溶離した。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ法：
方法Ａ：
１．ＨＰＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ_８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を３０℃、流量０．７５ｍＬ／分でランするＨＰ−１１００にサンプルを流した。
【０１４６】
２．移動相は、１０％から９０％ＣＨ_３ＣＮの１０分の傾斜で溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＡｃＯＨ）および溶媒Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＡｃＯＨ）を使用した。傾斜は、その後、１０％ＣＨ_３ＣＮに１分間戻し、２分間フラッシュした。
【０１４７】
３．示されている時間でのＬＣプロフィールを用いて、対象となるピークを溶離した。
【０１４８】
方法Ｂ：
４．ＨＰＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ_８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を３０℃、流量１．５ｍＬ／分でランするＨＰ−１１００にサンプルを流した。
【０１４９】
５．移動相は、１０％から９０％ＣＨ_３ＣＮの５分の傾斜で溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＡｃＯＨ）および溶媒Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＡｃＯＨ）を使用した。傾斜は、その後、１０％ＣＨ_３ＣＮに０．５分間戻し、１．５分間フラッシュした。
【０１５０】
分取ＨＰＬＣ：示されている場合には、３０ｘ１００ｍｍカラムを具備するＧｉｌｓｏｎワークステーションを３０ｍＬ／分で使用する分取ＨＰＬＣにより、対象となる化合物を精製した。移動相は、５％から１００％ＣＨ_３ＣＮの１５分の傾斜で溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を使用した。傾斜は、その後、５％ＣＨ_３ＣＮに２分間戻した。
【０１５１】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別様に指示されていない限り、すべての^１ＨＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎシリーズＭｅｒｃｕｒｙ３００または４００ＭＨｚ装置を用いて実施した。観察されるすべてのプロトンは、示されている適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部対照から下方領域の百万分率（ｐｐｍ）として報告される。
【０１５２】
以下の略語を使用している：
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ − 酢酸
ＣＨ_３ＣＮ − アセトニトリル
ＡＴＰ − アデノシン三リン酸
ＮＨ_４Ｃｌ − 塩化アンモニウム
ＮＨ_４ＯＨ − 水酸化アンモニウム
ＢＩＮＡＰ − ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＨ_３ − ボラン
ＢＳＡ − ウシ血清アルブミン
ＤＤＱ − ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＣＨ_２Ｃｌ_２ − ジクロロメタン
ＤＩＥＡ − ジイソプロピルエチレンアミン
ＤＩＡＤ − アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＥＤＣ − 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ − ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ − ジチオトレイトール
ＥｔＯＨ − エタノール
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏ − エチルエーテル
ＦｅＳＯ_４ − 硫酸鉄
ｇ − グラム
ｈ − 時間
ＨＢｒ − 臭化水素酸
ＨＣｌ − 塩酸
Ｈ_２ − 水素
ＨＯＢｔ − ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ − イソプロパノール
ＬＡＨ − 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ − 水酸化リチウム
ＭｇＳＯ_４ − 硫酸マグネシウム
ＭｎＣｌ_２ − 塩化マンガン
ＭｅＯＨ − メタノール
ＭｅＩ − ヨウ化メチル
ｍｇ − ミリグラム
ｍＬ − ミリリットル
ｍｉｎ − 分
Ｎ_２ − 窒素
Ｐｄ／Ｃ − 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ − 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ − テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ − トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＯＣｌ_３ − 塩化ホスホリル
ＰＣｌ_５ − 五塩化リン
Ｐ_２Ｏ_５ − 五酸化リン
Ｐｔ／Ｃ − 炭素担持白金
Ｋ_２ＣＯ_３ − 炭酸カリウム
ＫＯｔ−Ｂｕ − カリウムｔ−ブトキシド
ＲＴ − 室温
ＮａＨＣＯ_３ − 重炭酸ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ − 炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ − 塩化ナトリウム
ＮａＣＮ − シアン化ナトリウム
ＮａＣＮＢＨ_３ −シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ − 水素化ナトリウム
ＮａＯＨ − 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ − 硫酸ナトリウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ − ナトリウムｔ−ブトキシド
ｔ−ＢｕＯＨ − ｔ−ブチルアルコール
ｔ−ＢｕＯＭｅ、ＭＴＢＥ − ｔ−ブチルメチルエーテル
Ｂｏｃ − ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴＥＡ、Ｅｔ_３Ｎ −トリエチルアミン
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＰＰｈ_３ − トリフェニルホスフィン
Ｈ_２Ｏ − 水
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５３】
（実施例１）
【０１５４】
【化１３】

【０１５５】
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ
０℃で１５ｍＬのＤＭＦ中の３−アミノ−５−ｔ−ブチルイソオキサゾール（９２２ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２６８ｍｇ（６．７１ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％の分散体）を１分間かけて４回で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、この時、１．０ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロピリミジンを１回で添加した。得られた混合物を室温に温め（ジュワー瓶内のアイスメルト）、室温で２２時間攪拌した。その反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで１回洗浄した。併せた水性相およびブライン洗液をＥｔＯＡｃで１回抽出した。併せた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミンを、黄色を帯びた白色の固体として得た。
【０１５６】
段階Ｂ
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、段階Ａ）と３，４，５−トリメトキシアニリン（３６．２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で、ＤＭＳＯ中のＥｔ_３Ｎ−ＴＦＡの２Ｍ溶液（１．２８ｇのＥｔ_３Ｎ−ＴＦＡと３ｍＬのＤＭＳＯを併せることにより調製した保存溶液）０．１５ｍＬに懸濁させた。得られた混合物を１００℃で４時間加熱して、室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して（結晶化を試みた）、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ^４−（５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを緑灰色の非晶質固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４００。Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４についての計算値 − ３９９．１９。
【０１５７】
（実施例２）
【０１５８】
【化１４】

【０１５９】
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ：（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミンの調製
２０℃でｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）中の５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルアミン（１０．０ｇ、７１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１７．１ｇ、１７８．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて３回で添加した。その溶液は、淡黄色に変わり、濃厚な白色沈殿が出現した。その混合物を２０℃で１時間攪拌し、その後、２，４−ジクロロピリミジン（１５．９ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０℃で９０分間さらに攪拌すると、白色沈殿が溶解し、橙色の外観になった。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１Ｌ）を添加し、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濾過して、減圧下で濃縮した。その粗製反応混合物をクロマトグラフィー（９６：４のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）により精製することによって、表題化合物を生じた。
【０１６０】
段階Ｂ：Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
ＤＭＳＯ（０．１１０ｍＬ）中の（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（０．１１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、段階Ａ）のスラリーに、２−メチル−４，５−ジメトキシアニリン（０．０７３ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＴＬＣが出発原料の消失を示すまで、封管内で、９０分間１１０℃で加熱した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に吸収させ、その後、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｘ５ｍＬ）で抽出し、その後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過することによって、粗製混合物を生じ、それを減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９７：３のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）により精製することによって、表題化合物を紫色の固体として生じた。ＭＳｍ／ｚ＝３８４．２。Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３についての計算値：３８３．４５。
【０１６１】
以下の実施例は、実施例２について上に記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した：
【０１６２】
（実施例３）
【０１６３】
【化１５】

【０１６４】
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝３５０．３。Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_７Ｏについての計算値：３４９．４０。
【０１６５】
（実施例４）
【０１６６】
【化１６】

【０１６７】
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝３６１．３。Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_６Ｏについての計算値：３６０．４２。
【０１６８】
（実施例５）
【０１６９】
【化１７】

【０１７０】
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝３６１．３。Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_６Ｏについての計算値：３６０．４２。
【０１７１】
（実施例６）
【０１７２】
【化１８】

【０１７３】
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝３５０．３。Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_７Ｏについての計算値：３４９．４０。
【０１７４】
（実施例７）
【０１７５】
【化１９】

【０１７６】
３−［４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
ＤＮＳＯ（０．１２０ｍＬ）中の（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（実施例２、段階Ａ）（０．１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のスラリーに、３−アミノベンゼンスルホンアミド（０．０８２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を封管内で、１時間、１２０℃で加熱し、この時、ＴＬＣは、出発原料の消失を示した。ＩＰＡ（５ｍＬ）を添加して、その混合物を濾過し、ＩＰＡ（２ｘ１ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色の固体として生じた。ＭＳｍ／ｚ＝３８９．３。Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_３Ｓについての計算値：３８８．４５。
【０１７７】
（実施例８〜１３）
実施例８〜１３は、実施例７について上に記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。
【０１７８】
【表１】

【０１７９】
（実施例１４）
【０１８０】
【化２０】

【０１８１】
Ｎ^４−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ^２−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ：（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミンの調製
表題化合物は、適切なイソオキサゾール試薬を使用し、実施例２（段階Ａ）に記載した方法に類似した手法で調製した。
【０１８２】
段階Ｂ：４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリンの調製
２０℃でトルエン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１．５５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．２０２ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分かけてモルホリン（１．５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で３時間加熱した。この時、ＴＬＣは、残存する出発原料が無いことを示し、その時点で、その混合物、減圧下で蒸発させ、その後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、その後、併せた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濾過して、濃縮することにより、橙色の油を生じた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９７：３のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により、純粋な化合物を生じた。
【０１８３】
段階Ｃ：
３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの調製
２０℃でＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、段階Ｂ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。そのフラスコをゴム製セプタムでキャップし、バルーン／針によりＨ_２圧を掛けた。その反応混合物を２０℃で１２時間攪拌し、砂／Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。その粗製混合物をクロマトグラフィー（９７：３のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）により精製することによって、３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを紫色の固体として生じた。
【０１８４】
段階Ｄ：Ｎ^２−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ^４−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製。
【０１８５】
３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（段階Ｃ）を用い、実施例２の段階Ｂに記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ＝４４５．３。Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３についての計算値：４４４．５０。
【０１８６】
（実施例１５）
【０１８７】
【化２１】

【０１８８】
Ｎ^２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ^４−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
段階Ａ．
不活性雰囲気下で−７８℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（２１．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を乾燥Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）中のフェニルアセチレン（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。−６０℃未満に温度を保ちながら、乾燥Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）中のシアン化２−ピリジル（７．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温に温めた。その反応物をＥｔ_２Ｏで希釈し、１ＮのＮａＯＨで反応停止させた。有機相を１ＮのＨＣｌで１回、飽和ＮａＨＣＯ_３で１回洗浄した。３０℃未満に温度を維持しながら、真空下で溶媒を除去して、３−フェニル−２−プロピンニトリルを無色の結晶質固体として得た。
【０１８９】
段階Ｂ．
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−フェニル−２−プロピン−ニトリル（１．２７ｇ、０．０１ｍｏｌ、段階Ａ）の攪拌溶液に、室温で塩酸ヒドロキシルアミン（３．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、続いて１０％ＮａＯＨ（２８ｍＬ）を添加した。その発熱反応物を室温で２４時間攪拌し、その後、Ｈ_２Ｏで希釈した。得られた沈殿を濾過して除去し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥させて、３−アミノ−５−フェニルイソオキサゾールを白色の結晶質固体として生じた。
【０１９０】
段階Ｃ．
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の３−アミノ−５−フェニルイソオキサゾール（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、段階Ｂ）の攪拌懸濁液にＮａＯｔ−Ｂｕ（２４０ｍｇ）を添加した。その混合物（スラリー）を室温で１時間攪拌した。その後、２，４−ジクロロ−１，３−ピリミジン（２２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物をさらに２時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の添加により反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。その粗製混合物を、溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−Ｎ^４−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−４−ピリミジンアミンを白色の固体として生じた。
【０１９１】
段階Ｄ．
２−クロロ−Ｎ^４−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−４−ピリミジンアミンおよび３，４，５−トリメトキシアニリンを用い、実施例１に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ^＋）＝４２０．４、Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４についての計算値 − ４１９．４４。
【０１９２】
（実施例１６）
【０１９３】
【化２２】

Ｎ^２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ^４−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−Ｎ^４−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−４−ピリミジンアミンおよび２−メチル−４，５−ジメトキシアニリンを用い、実施例１に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ^＋）＝４０４．７、Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３についての計算値 − ４０３．４４。
【０１９４】
（実施例１７）
【０１９５】
【化２３】

【０１９６】
Ｎ^２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ^４−（３−シクロヘキシルイソオキサゾール−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
段階Ａ．
−７０℃未満に温度を維持しながら、不活性雰囲気下、−７８℃で冷却したＴＨＦ７００ｍＬにｎ−ブチルリチウム（５６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、続いてＣＨ_３ＣＮ（７．３ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。その混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、その後、−６０℃未満に温度を維持しながら、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のカルボン酸メチルシクロヘキサン（１０ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その反応物を−７８℃でさらに２０分間攪拌し、−２０℃に温めて、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の添加により反応停止させた。その反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ｔ−ＢｕＯＭｅで抽出した。真空下で溶媒を除去して、３−クロロへキシル−３−オキソプロパンニトリルを無色の油として得た。
【０１９７】
段階Ｂ．
室温で、ＥｔＯｈ（１ｍＬ）中の３−クロロへキシル−３−オキソプロパンニトリル（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、段階Ａ）の攪拌溶液にヒドロキシルアミン（０．８１ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中５０％）を添加した。その反応物を１２時間、室温で攪拌した。固形物を濾過して除去し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、次にＨ_２Ｏで洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥させて、５−アミノ−３−シクロヘキシルイソオキサゾールを得た。
【０１９８】
段階Ｃ．
実施例１６（段階Ｃ）に記載した一般手順を用い、５−アミノ−３−シクロヘキシルイソオキサゾール（段階Ｂ）を２，４−ジクロロピリジンとカップリングさせて、２−クロロ−Ｎ^４−（５−アミノ−３−シクロヘキシルイソオキサゾール）−２，４−ピリミジンアミンをオフホワイトの固体として生じた。
【０１９９】
段階Ｄ．
２−クロロ−Ｎ^４−（３−シクロヘキシルイソオキサゾール−５−イル）−４−ピリミジンアミン（段階Ｃ）および３，４，５−トリメトキシアニリンを用い、実施例１に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ^＋）＝４２６．５、Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４についての計算値 − ４２５．４９。
【０２００】
（実施例１８）
【０２０１】
【化２４】

【０２０２】
Ｎ^２−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ^４−（５−アダマンチルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−Ｎ^４−（５−アダマンチルイソオキサゾール−３−イル）−４−ピリミジンアミンおよび２−メチル−４，５−ジメトキシアニリンを用い、実施例１に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ^＋）＝４６２．２、Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３についての計算値 − ４６１．５７。
【０２０３】
本発明に含まれる他の化合物を下の表１から２に記載する。
【０２０４】
【表２】

【０２０５】
【表３】

【０２０６】
【表４】

【０２０７】
式ＩからＩＶの化合物の薬理学的特性は構造の変化に伴い変化するが、一般に、式ＩからＩＶの化合物が保持する活性は、インビボで実証することができる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数のインビトロ薬理分析により確認することができる。以下の薬理学分析の例示は、本発明の化合物およびそれらの誘導体を用いて行ったものである。
【０２０８】
生物学的評価
キナーゼ阻害
本明細書に記載の化合物を以下の手法でスクリーニングする。本明細書に記載の化合物のキナーゼ活性を判定する以下のプロトコルでの使用に適するキナーゼには、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｋｄｒ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｔｅｋ、ｃ−Ｍｅｔ、ＩｎｓＲ、およびＡＫＴが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
キナーゼは、大腸菌またはバキュロウイルス−ＨｉｇｈＦｉｖｅ発現系のいずれかにおいて、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはポリヒスチジン標識融合蛋白質に融合させたキナーゼのドメインまたは完全長構成体のいずれかとして発現させる。それらを、本質的には以前に記載された（Ｌｅｈｒら、１９９６；Ｇｉｓｈら、１９９５）ような親和性クロマトグラフィーによってほぼ均質に精製する。場合によっては、活性を測定する前に、キナーゼを精製または軽度精製調節ポリペプチドと共同発現せるか、混合する。
【０２１０】
キナーゼの活性および阻害は、確立されたプロトコル（Ｂｒａｕｎｗａｌｄｅｒら、１９９６）によって本質的には測定した。簡単に言うと、ＡＴＰから、マイクロタイタープレートの生物活性表面に付着させた合成基質、ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１またはポリ（Ａｒｇ、Ｓｅｒ）３：１への^３３ＰＯ_４の転移を、酵素活性評価の基準として役立てた。インキュベーション期間の後、まず前記プレートを０．５％リン酸で洗浄して、液状蛍光体を添加し、その後、液体シンチレーション検出器で計数することにより、転移したリン酸の量を測定する。ＩＣ_５０は、前記プレートに結合している基質に取り込まれた^３３Ｐの量を５０％低下させる化合物の濃度によって決定した。
【０２１１】
溶液または固定された（すなわち、固相）状態の、チロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジンを単独で、組合せて、または他のアミノ酸と組合せて含有するペプチドまたはポリペプチドにリン酸を転移させる他の類似の方法も有用である。例えば、ペプチドまたはポリペプチドへのリン酸の転移は、シンチレーション近接法（Ｗｕら、２０００）、ＥＬＩＳＡ（Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄら、１９９０）、蛍光偏光法（ＳｅｅｔｈａｌａおよびＭｅｎｚｅｌ、１９９８）、および均一時間分解蛍光法（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＨＴＲＦ、Ｋｏｌｂら、１９９８）を用いて検出することもできる。あるいは、キナーゼ活性は、抗体またはポリペプチドを試薬として使用して、リン酸化したターゲットポリペプチドを検出する、抗体を利用した方法を用いて測定することができる。本発明の化合物は、５０μＭ未満の用量でＩＧＦ−１Ｒキナーゼの阻害を示した。
【０２１２】
実施例１から３および１４から１８の化合物は、１００ｎＭ未満のレベル（ＩＣ_５０）でＩＧＦ−１Ｒキナーゼを阻害した。
【０２１３】
参照：
Ｂｒａｕｎｗａｌｄｅｒら、（１９９６）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｈｅｍ．２３４（１）：２３−２６。
【０２１４】
Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄら、（１９９０）、ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ．１９０（２）：２４９−５３。
【０２１５】
Ｇｉｓｈら、（１９９５）、ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．８（６）：６０９−６１４。
【０２１６】
Ｋｏｌｂら、（１９９８）、ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ．３：３３３−３４２。
【０２１７】
Ｌｅｈｒら、（１９９６）、Ｇｅｎｅ１６９（２）：２７５２７−９。
【０２１８】
Ｓｅｅｔｈａｌａら、（１９９８）、ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ．２５５（２）：２５７−６２。
【０２１９】
Ｗｕら、（２０００）、ＣｏｍｂＣｈｅｍＨｉｇｈＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔＳｃｒｅｅｎ．３（１）：２７−３６。
【０２２０】
ＩＧＦ−１Ｒアッセイ要約プロトコル
ＩＧＦ−１誘導ＤＮＡ合成。
【０２２１】
ヒト腫瘍細胞系またはラット繊維芽細胞系を完全培地中のフラットウエルプレートにプレーティングし、一晩、付着させる。その後、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する培地中で、一晩、細胞を飢えさせ、化合物を希釈して、またはせずに、１時間、プレインキュベートし、その後、５０ｎｇ／ｍＬのインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）で一晩活性化する。増殖は、ＤＮＡへの^３Ｈ−チミジン取り込みレベルによって判定する。ＩＣ_５０は、対照と比較される、化合物の存在下で見出されるチミジン取り込みレベルの比較により決定する。
【０２２２】
実施例１４から１５および１７から１８は、１５０ｎＭ未満のレベルで３Ｔ３増殖を抑制した。
【０２２３】
ＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化。
【０２２４】
ヒトＩＧＦ−１Ｒで安定的にトランスフェクトしたマウス繊維芽細胞を完全培地中のフラットウエルプレートにプレーティングし、一晩、付着させる。その後、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する培地中で細胞を飢えさせ、化合物を希釈して、またはせずにプレインキュベートし、その後、１００ｎｇ／ｍＬのＩＧＦ−１で５分間活性化する。細胞を溶解し、蛋白質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離する。ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＩＧＦ−１Ｒ β特異的抗体でのウエスタンブロット法により、ＩＧＦ−１Ｒ β鎖上のホスホチロシンのレベルを決定する。ＩＣ_５０は、対照と比較される、化合物の存在下で見出されるホスホチロシンのレベルの比較により決定する。
【０２２５】
以下のプロトコル例のもとで試験した代表化合物は、観察されたそれらの酵素阻害活性と一致する細胞活性を示す。
【０２２６】
調合
式Ｉの活性化合物と共に、一つ以上の非毒性で医薬適合性の担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中では総称して「担体」材料と呼ぶ）、および所望される場合には他の有効成分を含む医薬組成物類も本発明に包含される。本発明の活性化合物は、あらゆる適切な経路により、好ましくは、そうした経路に適合する医薬組成物の形態で、所期の治療に有効な用量で、投与することができる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸内適用、肺投与（吸入スプレーなどによる）、または非経口投与（血管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸骨内投与および注入法を含む）することができる。
【０２２７】
本発明の医薬活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬物を生成するための通常の調剤法で加工することができる。
【０２２８】
経口投与ための本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であることができる。本医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含有する投薬単位の形で製造される。そうした投薬単位の例は、錠剤またはカプセルであった。例えば、これらは、約１ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから５００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇから１５０ｍｇの量の有効成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、その患者の状態および他の要因に依存して幅広く変化しうるが、もう一度言うが、常用法を用いて決定することができる。
【０２２９】
投与される化合物の量および疾病状態を本発明の化合物および／または組成物で治療するための薬剤投与計画は、被験者の年齢、性別および医学的状態、疾病のタイプ、その疾病の重症度、投与経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含む様々な因子に依存する。それ故、薬剤投与形画は幅広く変化するのだが、標準的な方法を用いて常例的に決定することができる。体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇと約５０ｍｇの間、最も好ましくは、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０ｍｇの日用量が、適切である。日用量は、１日に１回から４回で投与することができる。
【０２３０】
治療のために、本発明の活性化合物は、指示された投与形路に適する一つ以上のアジュバントと、通常、併用される。経口投与される場合、本化合物は、ラクトース、スクロース、粉末デンプン、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合し、その後、適便な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体で提供されるようなカプセルまたは錠剤は、制御放出調合物を含有しうる。
【０２３１】
乾癬および他の皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を該当する領域に１日２回から４回塗布することが好ましい。
【０２３２】
局所投与に適する調合物には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および目、耳または鼻への投与に適する滴剤が挙げられる。本発明の化合物の有効成分の適する局所用量は、１日１回から４回、好ましくは１日１または２回の投与で０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のための有効成分は、本調合物の０．００１重量％から１０重量％、例えば、１重量％から２重量％を構成しうるが、１０重量％ほどもを構成することができるとはいえ、好ましくは、本調合物の５重量％より多くを構成せず、さらに好ましくは、０．１％から１％を構成する。
【０２３３】
軟膏に調合される時、有効成分は、パラフィン系または水混和製軟膏基剤と共に用いられる。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに調合することができる。所望される場合には、このクリーム基剤の水性相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。局所調合物は、皮膚または他の該当する領域を通した有効成分の吸収または浸透を増進する化合物を望ましくは含むことができる。そうした皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０２３４】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、レザバーおよび多孔膜タイプのパッチか、様々な固体マトリックスのパッチを使用して、達成される。どちらの場合も活性薬剤は、レザバーまたはマイクロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚または粘膜と接触している活性薬剤透過性接着材に、継続的に送達される。活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合、活性薬剤の制御された所定の流れが、受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤は、膜としても機能しうる。
【０２３５】
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。この相は、乳化剤しか含むことができないが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。乳化剤（複数を含む）は、安定剤（複数を含む）と一緒に、または安定剤（複数を含む）なしで、いわゆる乳化ろうを構成し、また、そのろうは、油および脂肪と一緒に、クリーム調合物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の調合物における使用に適する乳化剤および乳剤安定剤には、単独の、またはろうを伴う、または当技術分野においてよく知られている他の材料を伴う、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０２３６】
本活性化合物は、医薬乳剤調合物に使用される可能性が高い大部分の油への溶解性が非常に低いので、本調合物に適する油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成に基づく。それ故、好ましくは、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するために適する粘稠度を有する、べとつかず、汚れがつかず、洗い流せる製品でなければならない。ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分枝鎖エステル類のブレンドなどの直鎖または分枝鎖、一または二塩基性アルキルエステルを用いることができる。これらは、求められる特性に依存して、単独で使用してもよいし、併用してもよい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび／もしくは液体パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０２３７】
目への局所投与に適する調合物は、有効成分が適する担体、具体的にはその有効成分のための水性溶媒、に溶解または懸濁している点眼剤が挙げられる。それらの有効成分は、好ましくは、０．５重量％から２０重量％、有利には、０．５重量％から１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、そうした調合物中に存在した。
【０２３８】
非経口投与のための調合物は、水性または非水系等張無菌注射溶液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための調合物における使用について言及した担体または希釈剤を一つ以上使用して、または他の適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することにより、無菌粉末または顆粒から調製することができる。これらの化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または様々なバッファに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方式は、当技術分野において、よく、また、広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水を含む適する担体を伴う、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、補助溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を伴う組成物として、注射により投与することもできる。
【０２３９】
無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で医薬適合性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることができる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、リンガー溶液および等張食塩液がある。加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌固定油が、通常、利用される。このためには、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油が利用可能である。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。
【０２４０】
肺投与のために、本医薬組成物は、エーロゾルの形態で、または乾燥粉末エーロゾルが入った吸入器を用いて投与することができる。
【０２４１】
本薬物を直腸内適用するための坐薬は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して本薬物を放出することとなるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する非刺激性賦形剤と本薬物を混合することにより、調製することができる。
【０２４２】
本医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に付すことができ、および／または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどの通常のアジュバントを含有することができる。加えて、腸溶コーチングを備えた錠剤およびピルを調製することができる。そうした組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０２４３】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の式の化合物またはその医薬適合性の塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質または抗血管増殖亢進化合物から選択された追加の薬剤；およびいずれかの医薬適合性の担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式の化合物またはその医薬適合性の塩；および医薬適合性のの担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。こうした組成物は、例えば、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質または抗血管増殖亢進化合物を含む一つ以上の追加の治療薬を、場合によっては含むことができる。
【０２４４】
用語「医薬適合性の担体またはアジュバント」は、本発明の化合物と共に患者に投与することができ、且つ、治療量の本化合物を送達するために充分な用量で投与された時、本発明の化合物の薬理活性を損なわせず、また、非毒性でない担体またはアジュバントを指す。
【０２４５】
本発明の医薬組成物に使用することができる医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、コハク酸ｄ−ａ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００などの自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の類似の高分子送達マトリックスなどの医薬剤形で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムなど）、ポリビニルピロリドン、セルロース系の物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学変性誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の式の化合物の送達を増進するために、都合よく使用することができる。
【０２４６】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散液および溶液を含む（しかし、これらに限定されない）経口投与に許容されうる剤形で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合に一般に使用した担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加した。カプセル形での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液および／または乳剤を経口投与する時、有効成分は、油相に懸濁または溶解されていてもよく、それを乳化剤および／または懸濁化剤と併せる。所望される場合には、一定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を添加することができる。
【０２４７】
本発明の医薬組成物は、リポソームまたはマイクロカプセル化技術を利用する調合物を含むことができる。そうした技術は、当技術分野では公知であった。
【０２４８】
本発明の医薬組成物は、鼻用エーロゾルまたは経鼻吸入により投与することができる。そうした組成物は、医薬調合の分野においてよく知られている技術に従って調製した。また、そうした組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適する保存薬、バイオアベイラビリティを増進するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０２４９】
本明細書および本特許請求の範囲は、「．．．および．．．から選択される」および「．．．または．．．である」を用いる化学種のリスト（マーカッシュグループと呼ばれることもある）を含む。この言葉が本出願で使用されている時、別様に述べられていない限り、それは、そのグループを、全体として、またはそのあらゆる個々の構成員として、またはそのあらゆるサブグループとして含むことを意味する。この言葉の使用は、単に速記のためであり、必要に応じて個々の要素またはサブグループを排除することを制限するという意味は、いかなる点においても持たない。
【０２５０】
上記は、本発明の単なる説明にすぎず、本発明を開示した化合物に限定するためのものではない。当業者に明らかである変型および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質の範囲内であると考える。
【０２５１】
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に突き止めることができ、また、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を施して、様々な使用法および条件に適応させることができる。
【０２５２】
言及したすべての参照、特許、出願および出版物は、参照して、それら全文、本明細書に記載されているかのごとく、本明細書に組み込まれる。

Claims

下記式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、酸素または硫黄へテロ原子を少なくとも１個含むヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２は、
Ｈ、
Ｃ_１〜１０−アルキル、
Ｃ_２〜１０−アルケニル、
Ｃ_２〜１０−アルキニル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＣＯＯＲ^５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、
Ｒ^３から独自に選択された１個から５個の置換基で場合によっては置換されているアリール、
Ｒ^４、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜１０−アルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_３〜１０−シクロアルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜１０−アルケニル、
から選択され；
Ｒ^３は、
Ｈ、
Ｃ_１〜１０−アルキル、
Ｃ_２〜１０−アルケニル、
Ｃ_２〜１０−アルキニル、
Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、
アリール、
Ｒ^４、
ハロ、
ＳＲ^５、
ＯＲ^５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^６、
ＣＯＯＲ^５、
ニトロ、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜１０−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜１０−アルケニル
から独自に選択され；
Ｒ^４は、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子または三環式の場合には１個から９個のへテロ原子を含む、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ_１〜１０−アルキル、Ｃ_２〜１０−アルケニル、Ｃ_２〜１０−アルキニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、スルホ、オキソ、ＳＲ^５、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^５、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^６、ＣＯＯＲ^５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５およびＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から独自に選択された置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜１０−アルキル、Ｃ_２〜１０−アルケニル、Ｃ_２〜１０−アルキニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、Ｒ^４、
Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているアリール、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル
から独自に選択され；
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５から選択され；
Ｒ^７は、独自に、ハロ、−ＣＦ_３、−ＳＲ^５、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）（ＣＯＯＲ^５）および−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５であり；ならびに
ｎは、１または２である）
の化合物、およびその医薬適合性の誘導体。
Ｒ^１が、酸素または硫黄へテロ原子を少なくとも１個含む５員または６員ヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２が、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｃ_３〜６−シクロアルキル、
Ｃ_４〜６−シクロアルケニル、
Ｒ^４、
Ｒ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されているフェニル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜６−アルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_３〜６−シクロアルキル、
アリールおよびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜６−アルケニル
から選択され；
Ｒ^３が、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｃ_３〜６−シクロアルキル、
Ｃ_４〜６−シクロアルケニル、
フェニル、
Ｒ^４、
ハロ、
ＳＲ^５、
ＯＲ^５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^６、
ＣＯＯＲ^５、
ＮＯ_２、
ＣＮ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜６−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜６−アルケニル
から独自に選択され；
Ｒ^４が、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子または二環式の場合には１個から６個のへテロ原子を含む、５〜７員単環式または８〜１１員二環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、ハロ、Ｃ_１〜６−ハロアルキル、オキソ、ＳＲ^５、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^５、ＣＯＯＲ^５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５およびＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から独自に選択された置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５が、Ｈ、
Ｃ_１〜６−アルキル、
Ｃ_２〜６−アルケニル、
Ｃ_２〜６−アルキニル、
Ｃ_３〜６−シクロアルキル、
Ｃ_４〜６−シクロアルケニル、
Ｒ^４、
Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、ならびに
アリールおよびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜６−アルケニル
から独自に選択され；
Ｒ^６が、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＣＯＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５およびＳ（Ｏ）_ｎＲ^５から選択され；
Ｒ^７が、独自に、ハロ、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^５、ＣＯＯＲ^５およびＣＮである、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フリルおよびチエニルから選択された５員または６員ヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２が、Ｒ^４、およびＲ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４−アルケニル、Ｃ_２〜４−アルキニル、フェニル、Ｒ^４、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４−アルコキシ、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノスルホニル、ベンジル、Ｃ_１〜４−アルコキシアルキル、Ｃ_１〜４−アミノアルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノアルキル、および５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ_１〜４−アルキルから独自に選択され；
Ｒ^４が、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子を含む、５〜６員単環式または８〜１０員二環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ_１〜４−アルキル、ハロ、Ｃ_１〜６−ハロアルキル、オキソ、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^５、ＣＯＯＲ^５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５およびＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から独自に選択された置換基で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ^５が、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、および
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される、
請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、フラザニルおよびチエニルから選択され、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２が、Ｒ^４、およびＲ^３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され；
Ｒ^３が、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、フェニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＦ_３、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、シクロヘキシル、エトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルおよびフリルメチルから独自に選択され；ならびに
Ｒ^４が、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、プリニルおよびナフチリジニルから独自に選択され、この場合、Ｒ^４は、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ_３、オキソ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルスルホニルおよびメチルアミノスルホニルから独自に選択された置換基により場合によっては置換されている、
請求項３に記載の化合物。
Ｒ^２が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、３−アミノスルホニルフェニルおよび４−アミノスルホニルフェニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^１が、イソオキサゾリルである、請求項４に記載の化合物。
下記式ＩＩ：

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびその医薬適合性の誘導体。
下記式ＩＩＩ：

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびその医薬適合性の誘導体。
Ｒ^１とＲ^２の両方が、５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリルでないことを条件とする、下記式Ｉ’：

（式中、
Ｒ^１は、酸素または硫黄へテロ原子を少なくとも１個含むヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２は、Ｒ^４、およびＲ^３から独自に選択された１個から５個の置換基で場合によっては置換されているアリールから選択され；
Ｒ^３は、
Ｈ、
Ｃ_１〜１０−アルキル、
Ｃ_２〜１０−アルケニル、
Ｃ_２〜１０−アルキニル、
Ｃ_１〜１０−ハロアルキル、
Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、
アリール、
Ｒ^４、
ハロ、
ＳＲ^５、
ＯＲ^５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｒ^６、
ＣＯＯＲ^５、
ニトロ、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ＮＲ^５（ＣＯＯＲ^５）、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、
ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、
ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜１０−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜１０−アルケニル
から独自に選択され；
Ｒ^４は、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子または三環式の場合には１個から９個のへテロ原子を含む、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ_１〜１０−アルキル、Ｃ_２〜１０−アルケニル、Ｃ_２〜１０−アルキニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、スルホ、オキソ、ＳＲ^５、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^５、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^６、ＣＯＯＲ^５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、およびＲ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されている６員ヘテロアリールから独自に選択された置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜１０−アルキル、Ｃ_２〜１０−アルケニル、Ｃ_２〜１０−アルキニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_４〜１０−シクロアルケニル、Ｒ^４、
Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているアリール、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ならびに
アリール、Ｒ^７およびＲ^４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルから独自に選択され；
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＣＯＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５から選択され；
Ｒ^７は、独自に、ハロ、−ＣＦ_３、−ＳＲ^５、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^５、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）（ＣＯＯＲ^５）および−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^５Ｒ^５であり；ならびに
ｎは、１または２である）
の化合物、およびその医薬適合性の誘導体。
Ｒ^１が、酸素または硫黄へテロ原子を少なくとも１個含む５員または６員ヘテロアリールであり、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２が、Ｒ^４、およびＲ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているアリールから選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４−アルケニル、Ｃ_２〜４−アルキニル、フェニル、Ｃ_６〜１０−シクロアルキル、Ｒ^４、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４−アルコキシ、フェノキシ、へテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノスルホニル、ベンジル、Ｃ_１〜４−アルコキシアルキル、Ｃ_１〜４−アミノアルキル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノアルキル、および５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ_１〜４−アルキルから独自に選択され；
Ｒ^４が、独自に、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、インダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリジルであり、この場合、Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ_１〜３−アルキル、ジ−Ｃ_１〜３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜３−アルキルアミノ−Ｃ_１〜３−アルキル、ジ−Ｃ_１〜３−アルキルアミノ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_１〜３−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜３−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル−Ｃ_２〜３−アルケニル、ピロリジニルカルボニル−Ｃ_１〜３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_２〜３−アルキニル、アセチル、Ｃ_１〜３−アルキルカルボニル−Ｃ_１〜３−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１〜３−アルキル、（ピペリジニル）−Ｃ_１〜３−アルコキシ、（ピペラジニル）−Ｃ_１〜３−アルコキシ、２−モルホリニル−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_１〜３−ハロアルキル、Ｃ_１〜３−ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜３−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜３−アルキルアミノスルホニル、（チアゾリル）アミノスルホニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１〜３−アルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ_１〜３−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜３−アルコキシカルボニル−ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ_１〜３−アルキルピペルジニル、ピペラジニル、Ｃ_１〜３−アルキル−ピペラジニル、およびオキサゾリルで場合によっては置換されている、
請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１が、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フリルおよびチエニルから選択され、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２が、ナフチル、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、インダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびフェニルから選択され、この場合、Ｒ^２は、Ｒ^３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^３が、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_２〜３−アルケニル、Ｃ_２〜３−アルキニル、フェニル、Ｃ_６〜１０−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、およびＣ_１〜３−ハロアルキルから独自に選択される、
請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^１が、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、フラザニルおよびチエニルから選択され、この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３から独自に選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２が、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、５−インドリル、４−インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、３−ピリジル、３−キノリル、６−キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、６−ベンズイミダゾリル、５−ピリジル、およびフェニルから選択され、この場合、Ｒ^２は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、メトキシカルボニル、メチルカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）、メチル、エチル、イソプロピル、ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル、ピロリジン−１−イルカルボニルエチル、ピロリジン−１−イルプロピル、エチニル、アセチル、エトキシカルボニルブチル、カルボキシブチル、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル、ヒドロキシプロピルアミノスルホニル、（２−チアゾリル）アミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、メチルカルボニルアミノスルホニル、メチルスルホニル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル、４−モルホリニル、４−メチルピペルジン−１−イル、４−ピペラジニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、およびオキサゾール−５−イルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；ならびに
Ｒ^３が、Ｈ、ヒドロキシ、ヨード、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびトリフルオロメトキシから独自に選択される、
請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^２が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、４−［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ_２］−フェニル、３−イソプロピルフェニル、４−［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）］−フェニル、３−メトキシ−４−モルホリニルフェニル、３−キノリニル、６−キノリニル、ベンズイミダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、３−クロロフェニル、３−アミノスルホニルフェニルおよび４−アミノスルホニルフェニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１が、置換イソオキサゾリルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１が、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびｔ−ブチルから選択された置換基で置換されている３−イソオキサゾリルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１が、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびｔ−ブチルから選択された置換基で置換されている５−イソオキサゾリルである、請求項９に記載の化合物。
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ^２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ^２−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ^４−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ^２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ^４−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ^２−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ^４−（５−アダマンチルイソオキサゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；および
Ｎ^２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ^４−（３−シクロヘキシルイソオキサゾール−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
から選択される、請求項９に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
Ｒ^１１が、ｔ−ブチルである時には、Ｒ^１０が、５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリルでないことを条件とする、下記式ＩＩ’：

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＯＲ^１３、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；ならびに、
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびその医薬適合性の塩。
Ｒ^１０が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、３−メトキシ−４−モルホリニルフェニルおよび５−インダゾリルから選択され；ならびにＲ^１１が、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびｔ−ブチルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ^１１が、ｔ−ブチルである時には、Ｒ^１０が、５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリルでないことを条件とする、下記式ＩＩＩ’：

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＯＲ^１３、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；ならびに
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびその医薬適合性の塩。
Ｒ^１０が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、３−メトキシ−４−モルホリニルフェニルおよび５−インダゾリルから選択され；ならびにＲ^１１が、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびｔ−ブチルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
下記式ＩＶ：

（式中、
Ｒ^１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ^１０は、Ｒ^１１から選択された１個から２個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ＣＦ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１２（ＣＯＯＲ^１２）、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＯＲ^１３、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ_２〜Ｃ_３アルケニル
から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；ならびに
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ_１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ_３、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびその医薬適合性の塩。
Ｒ^１０が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、３−メトキシ−４−モルホリニルフェニルおよび５−インダゾリルから選択され；ならびにＲ^１１が、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニルおよびｔ−ブチルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
請求項１から２３のいずれかに記載の化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
有効量の請求項１から２３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒ関連疾患の治療法。
請求項１から２３のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるキナーゼ媒介疾病または疾病徴候の治療法。
請求項１から２３のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるキナーゼ活性の阻害法。
有効量の請求項１から２３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における癌を治療する方法。
人体または動物体のための治療法において使用するための、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
有効量の請求項１から２３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における腫瘍サイズを低下させる方法。
癌治療用の薬物を調製するための、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物の使用。