JP2010526840A - 複素環式インダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的に基づく。
本発明の化合物は、好ましくは、SGK−1の選択的な阻害剤である。これらはさらに、SGK−2および/またはSGK−3の阻害剤であり得る。
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および、感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって高齢者における平均余命および健康を増大させる。
本発明の化合物はさらに、耳鳴の処置において用いられる。
特に、これらは、SGK阻害特性を示す。
WO 00/62781には、細胞容積調整ヒトキナーゼH−SGKの阻害剤を含む医薬の使用が記載されている。
WO 2006/044860およびWO 2005056550から、糖尿病および/または癌疾患を処置するための他の複素環式インダゾール誘導体が知られている。
US 2005090529には、糖尿病性網膜症を処置するための他のインダゾール誘導体が開示されている。
US 2006004043およびUS 2005107386には、とりわけ癌に対処するためのさらに他のインダゾール誘導体が記載されている。
WO 2005000813には、腫瘍を処置するための他のインダゾール誘導体が開示されており、WO 2004060318には、心血管疾患を処置するためのものが開示されている。
WO2004052280から、腫瘍を処置するための他の複素環式化合物が知られている。
WO 03/064397において、他のインダゾール誘導体がプロテインキナーゼ阻害剤として記載されている。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062において、J. Witherington et al.には、他のインダゾール誘導体を調製することが記載されている。
WO 2003051847において、他のインダゾール誘導体がGSK−3阻害剤として開示されている。
WO 2005035506から、Rhoキナーゼ阻害剤として作用するインダゾール化合物を調製することが知られている。
WO 2004062662、FR 2848554、WO 2004022544およびFR 2844267において、タンパク質タウリン酸化阻害剤として作用するアミノインダゾール類を調製することが開示されている。
N. Perrotti, J. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412には、肥満におけるキナーゼ阻害剤の使用が記載されている。
本発明は、式I
Lは、R1、R2または−(X)mR3を示し、
Qは、O、NHまたはN−NH2を示し、
Rは、HまたはAを示し、
Xは、CR7R8、CR7R8CR9R10、CR7R8C(OR9)R10、NR7、O、NR6CR7R8、CR7R8NR9、OCR7R8、OCR7R8CR9R10、CR7R8O、CR7R8CR9R10O、NR6CR7R8CR9R10、CR7R8SO2、NR7CONR8、NR7CONR8CR9R10、COCR7R8、CONR7、CONR7CR8R9、CONHNH、NR7CR8R9CONR10、NR7COまたはNR7COCR8R9を示し、
Yは、H、A、ArまたはHetを示し、
R2は、C≡CR12またはC≡C−Hetを示し、
R3、R4、R5は、各々、互いに独立して、H、A、Hal、OH、OA、−[C(R7)2]nAr、−[C(R7)2]nHet、OAr、OHet、SH、SA、SAr、SHet、NH2、NHA、NAA’、NHAr、N(Ar)2、NHHet、N(Het)2、NAAr、NAHet、SOA、SOAr、SOHet、SO2A、SO2Ar、SO2Het、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr、COHet、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr、SO2N(Ar)2、SO2NHHetまたはSO2N(Het)2を示し、
R6、R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立して、HまたはAを示し、
R11は、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、
R12、R13、R14は、各々、互いに独立して、HまたはArを示し、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
mは、0、1、2または3を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
これらを、これらの官能的誘導体の1種から、加溶媒分解剤もしくは水素化分解剤での処理によって慣用的なアミノ保護基を水素で置き換えるか、または慣用的な保護基により保護されているアミノ基を遊離させることによって遊離させ、
および/または式Iで表される塩基もしくは酸を、この塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防(prevention)もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物であり、特に、本発明の化合物は、ラセミ体の形態にある。
1回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターL、Q、R、X、Y、R3、R4およびR5は、他に明確に示さない限り、式Iについて示した意味を有する。
Aは、極めて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
Hetは、したがって、また、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルもしくは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
Hetは、極めて特に好ましくは2−または3−フリル、2−または3−チエニルを示す。
他の態様において、Het’は、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
Xは、好ましくは、CR7R8、CR7R8CR9R10、CR7R8C(OR9)R10、NR7、O、NR6CR7R8、CR7R8NR9、OCR7R8、OCR7R8CR9R10、CR7R8O、CR7R8CR9R10O、NR6CR7R8CR9R10、CR7R8SO2、CONHNHまたはNR7COCR8R9を示す。
Xは、特に好ましくは、CH2、CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、CH2CH(OH)、NH、O、NHCH2、NHCH(CH3)、CH(CH3)NH、CH2NH、OCH2、OCH2CH2、CH(CH3)O、CH2O、CH2CH2O、NHCH2CH2、NHCH(CH3)CH2、CH2SO2またはCONHNHを示す。
Qは、O、NHまたはN−NH2、特に好ましくはOを示す。
R2は、好ましくは、C≡CHまたはC≡C−Hetを示す。
R3は、好ましくは、H、Hal、AまたはSArを示す。
R4、R5は、好ましくはHを示す。
R6、R7、R8、R9、R10は、好ましくは、各々、互いに独立して、HまたはR11を示す。
R6、R7、R8、R9、R10は、特に好ましくは、各々、互いに独立して、HまたはCH3を示す。
mは、好ましくは0または1、特に好ましくは0を示す。
Ibにおいて、Lは、R1、H、Hal、A、−[C(R7)2]nHetまたはNR7R8を示し;
Idにおいて、Xは、CH2、CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、CH2CH(OH)、NH、O、NHCH2、NHCH(CH3)、CH(CH3)NH、CH2NH、OCH2、OCH2CH2、CH(CH3)O、CH2O、CH2CH2O、NHCH2CH2、NHCH(CH3)CH2、CH2SO2またはCONHNHを示し;
Ifにおいて、R4、R5はHを示し;
Igにおいて、R6、R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立してHまたはR11を示し;
Ihにおいて、R6、R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立してHまたはCH3を示し;
Ijにおいて、Arは、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し;
Inにおいて、Rは、Hを示し;
Xは、CR7R8、CR7R8CR9R10、CR7R8C(OR9)R10、NR7、O、NR6CR7R8、CR7R8NR9、OCR7R8、OCR7R8CR9R10、CR7R8O、CR7R8CR9R10O、NR6CR7R8CR9R10、CR7R8SO2、CONHNHまたはNR7COCR8R9を示し、
Yは、HまたはArを示し、
Rは、Hを示し、
R1は、CR9=CR9R10またはCR12=CR13R14を示し、
R3は、H、Hal、AまたはSArを示し、
R4、R5は、Hを示し、
R6、R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立して、HまたはR11を示し、
R11は、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、
R12、R13、R14は、各々、互いに独立してHまたはArを示し、
Arは、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2または3を示し;
Xは、CH2、CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、CH2CH(OH)、NH、O、NHCH2、NHCH(CH3)、CH(CH3)NH、CH2NH、OCH2、OCH2CH2、CH(CH3)O、CH2O、CH2CH2O、NHCH2CH2、NHCH(CH3)CH2、CH2SO2またはCONHNHを示し、
Yは、HまたはArを示し、
Rは、Hを示し、
R1は、CR9=CR9R10またはCR12=CR13R14を示し、
R3は、H、HalまたはAを示し、
R4、R5は、各々、互いに独立して、H、HalまたはAを示し、
R6、R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立して、HまたはCH3を示し、
R12、R13、R14は、各々、互いに独立してHまたはArを示し、
Arは、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Hetは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す;
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および/または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒(例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム)の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上記に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばDMFである。水素化分解を、一般的には、約0〜100°の温度および約1〜200barの圧力にて、好ましくは20〜30°および1〜10barにて行う。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
(a)本発明の化合物および/または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのこの混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本発明の化合物は、SGKにより誘発された疾患の処置における、哺乳類のための、特にヒトのための医薬活性成分として適する。
好ましいのは、ここでは、SGKである。
本発明の化合物はまた、癌、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。
心血管疾患は、好ましくは、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。
線維症および炎症プロセスは、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
例に記載する本発明の化合物を、以下に記載するアッセイにおいて試験し、キナーゼ阻害活性を有すると見出された。他のアッセイは、文献から公知であり、当業者により容易に行うことができる(例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照)。
SGK1プロテインキナーゼの阻害を、フィルター結合法において決定することができる。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に示さない限り)
A(極性):以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1100シリーズシステム:イオン源:ES(正のモード);走査:100〜1000m/e;断片化電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm。
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
流量:2.4ml/分。
用いるスプリッターは、DADの後の流量を、MSについて0.75ml/分まで減少させた。
溶媒B:アセトニトリル+0.08%のTFA
勾配:
0.0分、4%のB
2.6分、100%のB
3.3分、100%のB
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
流量:2.4ml/分
溶媒A:水+0.1%のTFA
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のTFA
勾配:
0.0分、4%のB
2.6分、100%のB
3.3分、100%のB
DCM=ジクロロメタン
EA=酢酸エチル
PE=石油エーテル
RT=室温
DAPECI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
DMF=ジメチルホルムアミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
NCS=N−クロロスクシンイミド
TFA=トリフルオロ酢酸
10mlのジクロロメタン中の200mgの5−イソチオシアナトインダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルおよび140mgの(3−メトキシフェニル)アセトヒドラジドを、密封したスクリューキャップバイアル中で50℃の外部温度にて2時間撹拌する。反応溶液を蒸発させ、得られたカップリング生成物を、さらに精製せずに次の段階のために用い、330mgのカップリング生成物(quant)を得る;MS−FAB(M+H+)=456.7;Rf(極性法):1.99分。
10mlのメタノール中の319mgの段階1からのカップリング生成物の286mgの酢酸水銀(II)との混合物を、スクリューキャップバイアル中で80°にて1時間撹拌する。冷却後、反応混合物を、シリカゲルを通して濾過し、メタノールで洗浄し、得られた濾液を蒸発させる。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EA)による精製により、250mgの5−[5−(3−メトキシベンジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミノ]インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(85%)を得る;MS−FAB(M+H+)=422.7;Rf(極性法):2.21分。
250mgの5−[5−(3−メトキシベンジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミノ]−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルを、スクリューキャップバイアル中で、ジオキサン中の10mlの4NのHCl中で、出発物質が完全に反応するまで撹拌する。反応溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと共に撹拌し、吸引しながら濾別し、200mgの5−[5−(3−メトキシベンジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩(94%)を得る;MS−FAB(M+H+)=322.34;Rf(極性法):1.687分。
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの本発明の活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの本発明の活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (30)
- 式I
Lは、R1、R2または−(X)mR3を示し、
Qは、O、NHまたはN−NH2を示し、
Rは、HまたはAを示し、
Xは、CR7R8、CR7R8CR9R10、CR7R8C(OR9)R10、NR7、O、NR6CR7R8、CR7R8NR9、OCR7R8、OCR7R8CR9R10、CR7R8O、CR7R8CR9R10O、NR6CR7R8CR9R10、CR7R8SO2、NR7CONR8、NR7CONR8CR9R10、COCR7R8、CONR7、CONR7CR8R9、CONHNH、NR7CR8R9CONR10、NR7COまたはNR7COCR8R9を示し、
Yは、H、A、ArまたはHetを示し、
R1は、CR9=CR9R10またはCR12=CR13R14を示し、
R2は、C≡CR12またはC≡C−Hetを示し、
R3、R4、R5は、各々、互いに独立して、H、A、Hal、OH、OA、−[C(R7)2]nAr、−[C(R7)2]nHet、OAr、OHet、SH、SA、SAr、SHet、NH2、NHA、NAA’、NHAr、N(Ar)2、NHHet、N(Het)2、NAAr、NAHet、SOA、SOAr、SOHet、SO2A、SO2Ar、SO2Het、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr、COHet、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr、SO2N(Ar)2、SO2NHHetまたはSO2N(Het)2を示し、
R6、R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立して、HまたはAを示し、
R11は、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、
R12、R13、R14は、各々、互いに独立して、HまたはArを示し、
A、A’は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはR3、=S、=NR7および/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換もしくは三置換されており、また1つ、2つまたは3つのCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR11により、および/または−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/またはさらに、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよい、1〜10個のC原子を有するアルキル
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OH、OA、Ar’、OAr’、Het、OHet、SH、SA、SAr’、SHet、NH2、NHA、NAA’、NHAr’、N(Ar’)2、NHHet、N(Het)2、NAAr’、NAHet、SOA、SOAr’、SOHet、SO2A、SO2Ar’、SO2Het、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、COHet、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、SO2NHHetおよび/またはSO2N(Het)2により単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、A、Hal、OH、OA、Ar、OAr、Het’、OHet’、SH、SA、SAr’、SHet’、NH2、NHA、NAA’、NHAr’、N(Ar’)2、NHHet’、N(Het’)2、NAAr’、NAHet’、SOA、SOAr’、SOHet’、SO2A、SO2Ar’、SO2Het’、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、COHet’、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、SO2NHHet’またはSO2N(Het’)2、=S、=NR7および/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ar’は、非置換であるか、またはA、Hal、OH、OA、O−フェニル、SH、SA、NH2、NHA、NAA’、NH−フェニル、SOA、SO−フェニル、SO2A、SO2−フェニル、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、CO−フェニル、SO3H、SO2NH2、SO2NH−フェニルおよび/またはSO2N(フェニル)2により単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、A、Hal、OH、OA、NH2、NHA、NAA’、SOA、SOAr’、SO2A、SO2Ar’、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、=S、=NR7および/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2または3を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Lが、R1または−(X)mR3を示す、
請求項1に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Lが、R1、H、Hal、A、−[C(R7)2]nHetまたはNR7R8を示す、
請求項1または2に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Xが、CR7R8、CR7R8CR9R10、CR7R8C(OR9)R10、NR7、O、NR6CR7R8、CR7R8NR9、OCR7R8、OCR7R8CR9R10、CR7R8O、CR7R8CR9R10O、NR6CR7R8CR9R10、CR7R8SO2、CONHNHまたはNR7COCR8R9を示す、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Xが、CH2、CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、CH2CH(OH)、NH、O、NHCH2、NHCH(CH3)、CH(CH3)NH、CH2NH、OCH2、OCH2CH2、CH(CH3)O、CH2O、CH2CH2O、NHCH2CH2、NHCH(CH3)CH2、CH2SO2またはCONHNHを示す、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - R3が、H、Hal、AまたはSArを示す、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - R4、R5が、Hを示す、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - R6、R7、R8、R9、R10が、各々、互いに独立してHまたはR11を示す、
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - R6、R7、R8、R9、R10が、各々、互いに独立してHまたはCH3を示す、
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Aが、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClにより置換されていてもよい、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Arが、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示す、
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示す、
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Hetが、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニルまたはピラジニルを示す、
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Hetが、2−もしくは3−フリルまたは2−もしくは3−チエニルを示す、
請求項1〜13のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - RがHを示す、
請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Lが、R1または−(X)mR3を示し、
Xが、CR7R8、CR7R8CR9R10、CR7R8C(OR9)R10、NR7、O、NR6CR7R8、CR7R8NR9、OCR7R8、OCR7R8CR9R10、CR7R8O、CR7R8CR9R10O、NR6CR7R8CR9R10、CR7R8SO2、CONHNHまたはNR7COCR8R9を示し、
Yが、HまたはArを示し、
Rが、Hを示し、
R1が、CR9=CR9R10またはCR12=CR13R14を示し、
R3が、H、Hal、AまたはSArを示し、
R4、R5が、Hを示し、
R6、R7、R8、R9、R10が、各々、互いに独立して、HまたはR11を示し、
R11が、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、
R12、R13、R14が、各々、互いに独立してHまたはArを示し、
Aが、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよく、
Arが、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
mが、0、1、2または3を示す、
請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - Lが、R1、H、Hal、A、−[C(R7)2]nHetまたはNR7R8を示し、
Xが、CH2、CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、CH2CH(OH)、NH、O、NHCH2、NHCH(CH3)、CH(CH3)NH、CH2NH、OCH2、OCH2CH2、CH(CH3)O、CH2O、CH2CH2O、NHCH2CH2、NHCH(CH3)CH2、CH2SO2またはCONHNHを示し、
Yが、HまたはArを示し、
Rが、Hを示し、
R1が、CR9=CR9R10またはCR12=CR13R14を示し、
R3が、H、HalまたはAを示し、
R4、R5が、各々、互いに独立して、H、HalまたはAを示し、
R6、R7、R8、R9、R10が、各々、互いに独立して、HまたはCH3を示し、
R12、R13、R14が、各々、互いに独立してHまたはArを示し、
Aが、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよく、
Arが、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Hetが、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示す、
請求項1〜16のいずれかに記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。 - 請求項1〜18のいずれかに記載の式Iで表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩または立体異性体の製造方法であって、
これらを、これらの官能的誘導体の1種から、加溶媒分解剤もしくは水素化分解剤での処理によって慣用的なアミノ保護基を水素で置き換えるか、または慣用的な保護基により保護されているアミノ基を遊離させることによって遊離させ、
および/または式Iで表される塩基もしくは酸を、この塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜18のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に補形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物、または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調整および/または変調が作用を奏する疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のための使用。
- キナーゼがSGKである、請求項21に記載の使用。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物、または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物によるSGKの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項22に記載の使用。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物、または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム(異脂肪血症)、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染の処置または予防のための、ならびに感染防止療法における、学習能力および注意力を増大させるための、ならびに細胞老化およびストレスの処置および予防、ならびに耳鳴の処置のための医薬の製造のための、請求項23に記載の使用。
- 糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害である、請求項24に記載の使用。
- 心血管疾患が、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である、請求項24に記載の使用。
- 腎疾患が、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である、請求項24に記載の使用。
- 線維症および炎症プロセスが、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項24に記載の使用。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1〜18のいずれかに記載の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分
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