RU2006107785A

RU2006107785A - 2, 4-пиримидиндиамины, применяемые в лечении неопластических болезней, воспалительных и иммунных расстройств

Info

Publication number: RU2006107785A
Application number: RU2006107785/04A
Authority: RU
Inventors: Карлос ГАРСИА-ЭЧЕВЕРРИЯ (CH); Карлос ГАРСИА-ЭЧЕВЕРРИЯ; Таканори КАНАЗАВА (JP); Таканори Каназава; Эйджи КАВАХАРА (JP); Эйджи КАВАХАРА; Кейичи МАСУЯ (JP); Кейичи Масуя; Наоко МАТСУУРА (JP); Наоко МАТСУУРА; Такахиро МИЯКЕ (JP); Такахиро Мияке; Осаму ОХМОРИ (JP); Осаму Охмори; Ичиро ИМЕМУРА (JP); Ичиро ИМЕМУРА; Руо СТЕНСМА (US); Руо СТЕНСМА; Грег ЧОПИУК (US); Грег ЧОПИУК
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг; Айрм Ллс (Bm); Айрм Ллс
Priority date: 2003-08-15
Filing date: 2004-08-13
Publication date: 2007-09-20
Also published as: US20110098280A1; CO5680434A2; NO333306B1; CA2533320A1; AR045458A1; JP2010241830A; MA27994A1; AU2008229685B2; ES2380206T3; DK2287156T3; EP2287156B1; BR122019017579B1; BRPI0413616B1; US7893074B2; NO20061214L; CY1112571T1; IS8349A; MY147449A; HRP20120335T1; BRPI0413616A

Abstract

1. Соединение формулы (I)гдеR выбирают из Сарила, Сгетероарила, Сциклоалкила и Сгетероциклоалкила;каждый из R, R, Rи Rнезависимо обозначают водород, С-Салкил, С-Салкенил, С-Салкинил, С-Сциклоалкил, С-СциклоалкилС-Салкил, С-СарилС-Салкил, гидроксиС-Салкил, С-СалкоксиС-Салкил, аминоС-Салкил, галоС-Салкил, незамещенный или замещенный С-Сарил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, гидроксигруппу, С-Салкоксигруппу, гидроксиС-Салкоксигруппу, С-СалкоксиС-Салкоксигруппу,галоС-Салкоксигруппу, незамещенную или замещенную С-СарилС-Салкоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, или незамещенную или замещенную гетероциклилС-Салкоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу,С-Салкилтиогруппу, С-Салкилсульфинилгруппу, C-Салкилсульфонилгруппу,С-Сарилсульфонилгруппу, галоген, карбоксигруппу, С-Салкоксикарбонил, незамещенный или замещенный карбамоил, незамещенный или замещенный сульфамоил, цианогруппу, нитрогруппу, -S(O)NRR, -S(O)R, -NRS(O)R, -C(O)NRR, -C(O)Rи -C(O)OR; где Rвыбирают из водорода и Cалкила; и Rвыбирают из водорода, Салкила и Сциклоалкила; илиRи R, Rи Rи/или Rи Rобразуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, включающее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O И S;Rобозначает водород или С-Салкил;каждый из Rи Rнезависимо обозначают водород, С-Салкил, C-CалкоксиС-Cалкил, галоС-Салкил, С-Салкокси, галоген, карбоксигруппу,С-Салкоксикарбонил, незамещенный или замещенный карбамоил, цианогруппу, или нитрогруппу;R незамещен или замещен R, R, R, Rи R ;R, R, R, Rили R обозначает замест

Claims

1. Соединение формулы (I)

где

R выбирают из С_6-10арила, С_5-10гетероарила, С_3-12циклоалкила и С_3-10гетероциклоалкила;

каждый из R⁰, R¹, R² и R³ независимо обозначают водород, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкилС₁-С₈алкил, С₅-С₁₀арилС₁-С₈алкил, гидроксиС₁-С₈алкил, С₁-С₈алкоксиС₁-С₈алкил, аминоС₁-С₈алкил, галоС₁-С₈алкил, незамещенный или замещенный С₅-С₁₀арил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, гидроксигруппу, С₁-С₈алкоксигруппу, гидроксиС₁-С₈алкоксигруппу, С₁-С₈алкоксиС₁-С₈алкоксигруппу,

галоС₁-С₈алкоксигруппу, незамещенную или замещенную С₅-С₁₀арилС₁-С₈алкоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, или незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу,

С₁-С₈алкилтиогруппу, С₁-С₈алкилсульфинилгруппу, C₁-С₈алкилсульфонилгруппу,

С₅-С₁₀арилсульфонилгруппу, галоген, карбоксигруппу, С₁-С₈алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный карбамоил, незамещенный или замещенный сульфамоил, цианогруппу, нитрогруппу, -S(O)_0-2NR₁₂R₁₃, -S(O)_0-2R₁₃, -NR₁₂S(O)_0-2R₁₃, -C(O)NR₁₂R₁₃, -C(O)R₁₃ и -C(O)OR₁₃; где R₁₂ выбирают из водорода и C_1-6алкила; и R₁₃ выбирают из водорода, С_1-6алкила и С_3-12циклоалкила; или

R⁰ и R¹, R¹ и R² и/или R² и R³ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, включающее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O И S;

R⁴ обозначает водород или С₁-С₈алкил;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород, С₁-С₈алкил, C₁-C₈алкоксиС₁-C₈алкил, галоС₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси, галоген, карбоксигруппу,

С₁-С₈алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный карбамоил, цианогруппу, или нитрогруппу;

R незамещен или замещен R₇, R₈, R₉, R₁₀ и R^/ ₁₀;

R₇, R₈, R₉, R₁₀ или R^/ ₁₀ обозначает заместитель, независимо выбранный из водорода, C₁-С₈алкила, С₂-С₈алкенила, С₂-С₈алкинила, С₃-С₈циклоалкила, С₃-С₈циклоалкилС₁-С₈алкила, С₅-С₁₀арилС₁-С₈алкила, гидроксиС₁-С₈алкила, С₁-С₈алкоксиС₁-С₈алкила, аминоС₁-С₈алкила, галоС₁-С₈алкила, незамещенного или замещенного С₅-С₁₀арила, незамещенного или замещенного 5- или 6-членного гетероциклила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, гидроксигруппы, С₁-С₈алкоксигруппы, гидроксиС₁-С₈алкоксигруппы, С₁-С₈алкоксиС₁-С₈алкоксигруппы, галоС₁-С₈алкоксигруппы, незамещенной или замещенной аминоС₁-С₈алкоксигруппы, незамещенной или замещенной С₅-С₁₀арилС₁-С₈алкоксигруппы, незамещенной или замещенной гетероциклилоксигруппы, или незамещенной или замещенной гетероциклилС₁-С₈алкилгруппы, незамещенной или замещенной гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппы, незамещенной или замещенной аминогруппы,

С₁-С₈алкилтиогруппы, С₁-С₈алкилсульфинилгруппы, C₁-С₈алкилсульфонилгруппы,

С₅-С₁₀арилсульфонилгруппы, гетероциклосульфонила, галогена, карбоксигруппы,

С₁-С₈алкилкарбонила, С₁-С₈алкоксикарбонила, незамещенного или замещенного карбамоила, незамещенного или замещенного сульфамоила, цианогруппы, нитрогруппы, -S(O)_0-2NR₁₂R₁₃, -S(O)_0-2R₁₂, -C(O)R₁₁, -OXR₁₁, -NR₁₂XR₁₁, -NR₁₂XNR₁₂R₁₃, -OXNR₁₂R₁₃, -OXOR₁₂ и -XR₁₁; или

два соседних заместителя при R могут образовать вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, незамещенное или замещенное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, включающее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

Х обозначает связь или С_1-6алкилен; и

R₁₁ независимо выбран из С_6-10арила, С_5-10гетероарила, С_3-12циклоалкила и С_3-10гетероциклоалкила; и

любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил r₁₁необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из C_1-6алкила,

С_3-10гетероциклоалкил-С_0-4алкила, необязательно замещенными C_1-6алкилом, -C(O)R₁₂,

-C(O)NR₁₂R₁₃, -XNR₁₂R₁₃, -NR₁₂XNR₁₂R₁₃ и -NR₁₂C(O)R₁₃; где X обозначает связь или C_1-6алкилен; R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила;

и его соли в лечении болезней, связанных с активностью тирозинкиназы анапластической лимфома киназы (ALK).

2. Применение соединения формулы I по п.1, где

R⁰ или R² независимо обозначают водород, С₁-С₈алкил, например, метил, этил или изопропил, гидроксиС₁-С₈алкил, например, гидроксиэтил или гидроксибутил,

галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, незамещенный или замещенный С₅-С₁₀арил, например, фенил или метоксифенил, незамещенный или замещенный 5-или 6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например, морфолиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу или

N-метилпиперазиногруппу, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропоксигруппу, галоС₁-С₈алкоксигруппу, например, трифторметоксигруппу, С₅-С₁₀арилоксигруппу, например, феноксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, например, 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или ацетиламиногруппу, С₁-С₈алкилсульфонил, например метилсульфонил, галоген, например, фтор или хлор, незамещенный или замещенный карбамоил, например, циклогексилкарбамоил, пиперидинокарбонил, пиперазинокарбонил, N-метилпиперазинокарбонил или морфолинокарбонил, незамещенный или замещенный сульфамоил, например, сульфамоил, метилсульфамоил или диметилсульфамоил; предпочтительно водород, пиперазиногруппу, N-метилпиперазиногруппу или 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, -S(O)_0-2NR₁₂R₁₃, -S(O)_0-2R₁₃, -NR₁₂S(O)_0-2R₁₃, -C(O)NR₁₂R₁₃, и -C(O)OR₁₃, в частности водород;

R¹ обозначает водород, С₁-С₈алкил, например, метил, этил или изопропил, гидроксиС₁-С₈алкил, например, гидроксиэтил или гидроксибутил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, незамещенный или замещенный С₅-С₁₀арил, например, фенил или метоксифенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например, морфолиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу или N-метилпиперазиногруппу, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропоксигруппу, галоС₁-С₈алкоксигруппу, например, трифторметоксигруппу, С₅-С₁₀арилоксигруппу, например, феноксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, например, 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или ацетиламиногруппу, С₁-С₈алкилсульфонил, например, метилсульфонил, галоген, например, фтор или хлор, незамещенный или замещенный карбамоил, например, циклогексилкарбамоил, пиперидинокарбонил, пиперазинокарбонил, N-метилпиперазинокарбонил или морфолинокарбонил, незамещенный или замещенный сульфамоил, например, сульфамоил, метилсульфамоил или диметилсульфамоил; предпочтительно водород, N-метилпиперазиногруппу, морфолиногруппу или 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу, в частности водород;

R³ обозначает водород, С₁-С₈алкил, например, метил или этил, гидроксиС₁-С₈алкил, например, гидроксиэтил или гидроксибутил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например,

2-пирролидонил или S,S-диоксоизотиазолидинил, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, замещенную аминогруппу, например, ацетиламиногруппу, ацетилметиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу или фенилсульфониламиногруппу, C₁-С₈алкилсульфонил, например, метилсульфонил, пропилсульфонил, циклогексилсульфонил, изопропилсульфонил,

С₅-С₁₀арилсульфонил, например, фенилсульфонил, галоген, например, фтор или хлор, карбоксигруппу, незамещенный или замещенный карбамоил, например, карбамоил, метилкарбамоил, этиламинокарбонил или диметилкарбамоил, незамещенный или замещенный сульфамоил, например, сульфамоил, метилсульфамоил, пропилсульфамоил, изопропилсульфамоил, изобутилсульфамоил, циклопропилметилсульфамоил, 2,2,2-трифторэтилсульфамоил, диметилсульфамоил или морфолиносульфонилдиметилсульфамоил, этилсульфамоил, 1-этилпропилсульфамоил, циклопентилсульфамоил, циклобутилсульфамоил, предпочтительно, сульфамоил, метилсульфамоил или пропилсульфамоил,

каждая пара смежных заместителей R⁰ и R¹, или R¹ и R², или R² и R³обозначает

-CH₂-NH-CO-, -CH₂-CH₂-NH-CO-, -CH₂-CO-NH-, -CH₂-CH₂-CO-NH-, -CH₂-NH-SO₂-,

-CH₂-CH₂-NH-SO₂-, -CH₂-SO₂-NH-, -CH₂-CH₂-SO₂-NH-, -CH₂-CH₂-SO₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-SO₂-, -O-СН₂-O- или -O-CF₂-O-, и те пары, где водород в NH замещен C₁-С₈алкилом; предпочтительно пара смежных заместителей R⁰ и R¹,

или R¹ и R² обозначает -O-СН₂-O-, и пара смежных заместителей R² и R³обозначает -CH₂-NH-CO- или -CH₂-NH-SO₂-,

R⁴ обозначает водород или С₁-С₈алкил, например, метил, предпочтительно водород;

R⁵ обозначает водород, С₁-С₈алкил, например, метил или этил, галоген, например, хлор или бром, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, цианогруппу или нитрогруппу; предпочтительно, водород, метил, этил, хлор, бром, трифторметил или нитрогруппу; в частности, хлор или бром;

R⁶ обозначает водород;

каждый из R⁷ и R⁹ независимо обозначают водород, С₁-С₈алкил, например, метил, этил или изопропил, гидроксиС₁-С₈алкил, например, гидроксиэтил или гидроксибутил, С₁-С₈алкилкарбонил, например, метилкарбонил, аминоалкоксигруппу, например, диэтиламиноэтоксигруппу, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, незамещенный или замещенный С₅-С₁₀арил, например, фенил или метоксифенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например, морфолиногруппу, пиперазиногруппу или N-метилпиперазиногруппу, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропоксигруппу, галоС₁-С₈алкоксигруппу, например, трифторметоксигруппу, С₅-С₁₀арилоксигруппу, например, феноксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, например, 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или ацетиламиногруппу, С₁-С₈алкилсульфонил, например метилсульфонил, гетероциклосульфонил, например, пиперазинилсульфонил, гетероциклокарбонил, например, метилпиперазинилкарбонил, цианогруппу, галоген, например, фтор или хлор, незамещенный или замещенный карбамоил, например, циклогексилкарбамоил, пиперидинокарбонил, пиперазинокарбонил, N-метилпиперазинокарбонил или морфолинокарбонил, незамещенный или замещенный сульфамоил, например, сульфамоил, метилсульфамоил или диметилсульфамоил; предпочтительно водород, метил, изопропил, трифторметил, фенил, метоксифенил, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, морфолиногруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, феноксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу, 2-морфолиноэтоксигруппу, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, диметиламиногруппу, фтор, морфолинокарбонил, пиперидинокарбонил, пиперазинокарбонил или циклогексилкарбамоил;

R⁸ обозначают водород, С₁-С₈алкил, например, метил, этил или изопропил, гидроксиС₁-С₈алкил, например, гидроксиэтил или гидроксибутил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, С₅-С₁₀арил, например, фенил или метоксифенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например, морфолиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу или N-метилпиперазиногруппу, гетероциклилалкил, например, метилпиперазиноэтил, гетероциклилкарбонил, например, пиперазинокарбонил, гетероциклилС₁-С₈алкиламиногруппу, например, пиридилэтил(метил)аминогруппу, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропоксигруппу, галоС₁-С₈алкоксигруппу, например, трифторметоксигруппу, С₅-С₁₀арилоксигруппу, например, феноксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, например, 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу или диметиламиногруппу,

С₁-С₈алкиламино-С₁-С₈алкиламиногруппу, например, диметиламинопропиламиногруппу, С₁-С₈алкилсульфонил, например метилсульфонил, галоген, например, фтор или хлор, незамещенный или замещенный карбамоил, например, циклогексилкарбамоил, пиперидинокарбонил, пиперазинокарбонил, N-метилпиперазинокарбонил или морфолинокарбонил, незамещенный или замещенный сульфамоил, например, сульфамоил, метилсульфамоил или диметилсульфамоил, цианогруппу или нитрогруппу; предпочтительно водород, метил, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу N-метилпиперазиногруппу, морфолиногруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу,

1-метил-4-пиперидилоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу,

2-морфолиноэтоксигруппу, 3-(N-метилпиперазино)пропоксигруппу, метиламиногруппу, фтор, хлор, сульфамоил или нитрогруппу;

R¹⁰ обозначает водород, С₁-С₈алкил, например, метил, этил или изопропил, гидроксиС₁-С₈алкил, например, гидроксиэтил или гидроксибутил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу или этоксигруппу, циклоалкилалкоксигруппу, арилоксигруппу, галоС₁-С₈алкоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например,

2-(1-имидазолил)этоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, галоген, например, фтор или хлор; карбоксигруппу, карбамоил или незамещенный или замещенный сульфамоил, например, сульфамоил, метилсульфамоил или диметилсульфамоил; предпочтительно метил, бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или фтор; и

каждая пара смежных заместителей R⁷ и R⁸, или R⁸ и R⁹, или R⁹ и R¹⁰, обозначает -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH₂-CH₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-O-, -СН₂С(СН₃)₂O-, -СН=С(СН₃)O-, -ОСН₂СН₂O-,

-(морфолинопропил)N-СН=СН-, -СН=СН-O-, -O-СН₂-O- или -O-CF₂-O-;

предпочтительно пара смежных заместителей R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹ обозначает -O-

СН₂-O- или пара смежных заместителей R⁹ и R¹⁰ обозначает -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-,

-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- или -O-CF₂-O-.

3. Применение соединения формулы I по п.1, где

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R^'10 обозначают этоксигруппу, этил, пропил, метил, трет-бутил, трифторметил, нитрил, циклобутилоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, метоксигруппу, изобутилоксигруппу, трет.-бутилоксигруппу, изопропилоксигруппу, метиламинокарбонил, циклопропилметоксигруппу, диметиламинопропиламиногруппу, метоксиэтоксигруппу, -XR₁₁, -С(O)R₁₁ и -OXR₁₁; где Х обозначает связь, метилен или этилен; R₁₁ выбирают из пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, морфолиногруппы, азепанила и 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ила; где R₁₁ необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из метила, изопропила, ацетила, ацетилметиламиногруппы, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламиногруппы, этилметиламиноэтоксигруппы, диэтиламиноэтоксигруппы, аминокарбонила, этила, 2-оксопирролидин-1-ила, пирролидинила, пирролидинилметила, пиперидинила, необязательно замещенного метилом или этилом, морфолиногруппы, диметиламиногруппы, диметиламино-пропиламиногруппы, метиламиногруппы и этиламиногруппы.

4. Применение соединения формулы I по п.1, где

R⁰ или R² независимо обозначают водород, С₁-С₈алкил, например, метил, этил или изопропил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например, морфолиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу или N-метилпиперазиногруппу, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, например, 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или ацетиламиногруппу, галоген, например, фтор или хлор; предпочтительно водород, пиперазиногруппу, N-метилпиперазиногруппу или 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, в частности, водород;

R¹ обозначают водород, С₁-С₈алкил, например, метил, этил или изопропил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, незамещенный или замещенный 5-или

6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например, морфолиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу или N-метилпиперазиногруппу, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, например, 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу,

3-морфолинопропоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или ацетиламиногруппу, галоген, например, фтор или хлор; предпочтительно водород, пиперазиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, морфолиногруппу,

1-метил-4-пиперидилоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу или

2-морфолиноэтоксигруппу в частности, водород;

R³ обозначают водород, С₁-С₈алкил, например, метил или этил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например,

2-пирролидонил или S,S-диоксоизотиазолидинил, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, замещенную аминогруппу, например, ацетиламиногруппу, ацетилметиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу или фенилсульфониламиногруппу, C₁-С₈алкилсульфонил, например, метилсульфонил,

С₅-С₁₀арилсульфонил, например, фенилсульфонил, галоген, например, фтор или хлор, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный карбамоил, например, карбамоил, метилкарбамоил или диметилкарбамоил, незамещенный или замещенный сульфамоил, например, сульфамоил, метилсульфамоил, пропилсульфамоил, изопропилсульфамоил, изобутилсульфамоил, циклопропилметилсульфамоил, 2,2,2- трифторэтилсульфамоил, диметилсульфамоил или морфолиносульфонил; предпочтительно сульфамоил, метилсульфамоил или пропилсульфамоил;

каждая пара смежных заместителей R⁰ и R¹ или R¹ и R², или R² и R³обозначает -CH₂-NH-CO-, -CH₂-NH-SO₂-, -CH₂-CH₂-SO₂-, -O-СН₂-O- или -O-CF₂-O-, и те пары, где водород в NH замещен C₁-С₈алкилом; предпочтительно пара смежных заместителей R⁰ и R¹, или R¹ и R² обозначает -О-СН₂-О-, и пара смежных заместителей R² и R³ обозначает -CH₂-NH-CO- или -CH₂-NH-SO₂-.

R⁴ обозначают водород;

R⁵ обозначает водород, галоген, например, хлор или бром, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, или нитрогруппу; предпочтительно, водород, хлор, бром, трифторметил или нитрогруппу; в частности, хлор или бром;

R⁶ обозначают водород;

каждый из R⁷ и R⁹ независимо обозначают водород, С₁-С₈алкил, например, метил, этил или изопропил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, незамещенный или замещенный С₅-С₁₀арил, например, фенил или метоксифенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например, морфолиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу или N-метилпиперазиногруппу, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, например, 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или ацетиламиногруппу, галоген, например, фтор или хлор, незамещенный или замещенный карбамоил, например, циклогексилкарбамоил, пиперидинокарбонил, пиперазинокарбонил, N-метилпиперазинокарбонил или морфолинокарбонил, незамещенный или замещенный сульфамоил, например, сульфамоил, метилсульфамоил или диметилсульфамоил; предпочтительно водород, метил, изопропил, трифторметил, фенил, о-, м- или п-метоксифенил, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу,

N-метилпиперазиногруппу, морфолиногруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, феноксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу, 2-морфолиноэтоксигруппу, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, диметиламиногруппу, фтор, морфолинокарбонил, пиперидинокарбонил, пиперазинокарбонил или циклогексилкарбамоил;

R⁸ обозначают водород, С₁-С₈алкил, например, метил, этил или изопропил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, С₅-С₁₀арил, например, фенил или метоксифенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, включающий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, например, морфолиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу или N-метилпиперазиногруппу, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропоксигруппу, галоС₁-С₈алкоксигруппу, например, трифторметоксигруппу, С₅-С₁₀арилоксигруппу, например, феноксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилоксигруппу, например, 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, галоген, например, фтор или хлор, незамещенный или замещенный сульфамоил, например, сульфамоил, метилсульфамоил или диметилсульфамоил или нитрогруппу; предпочтительно водород, метил, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу N-метилпиперазиногруппу, морфолиногруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, 1-метил-4-пиперидилоксигруппу, 3-морфолинопропоксигруппу, 2-морфолиноэтоксигруппу, 3-(N-метилпиперазино)пропоксигруппу, метиламиногруппу, фтор, хлор, сульфамоил или нитрогруппу;

R¹⁰ обозначает C₁-С₈алкил, например, метил, этил или бутил, галоС₁-С₈алкил, например, трифторметил, С₁-С₈алкоксигруппу, например, метоксигруппу или этоксигруппу, незамещенную или замещенную гетероциклилС₁-С₈алкоксигруппу, например, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, например, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, галоген, например, фтор или хлор; предпочтительно метил, бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, 2-(1-имидазолил)этоксигруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или фтор; и

каждая пара смежных заместителей R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹ или R⁹ и R¹⁰, обозначает

-NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH₂-CH₂-CH₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -О-CF₂-О-; предпочтительно пара смежных заместителей R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹ обозначает -О-СН₂-О-, или пара смежных заместителей R⁹ и R¹⁰ обозначает -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- или -O-CF₂-O-.

5. Применение соединения формулы I, где соединение выбирают из соединения примеров от 1 до 53.

6. Соединение формулы I^/ при условии, что соединение не включает любое из соединений примеров от 1 до 52, включительно

в котором n^/ выбирают из 1, 2 и 3;

R^/ ₁ выбирают из С_6-10арил, C_5-10гетероарил, С_3-12циклоалкил и С_3-10гетероциклоалкил;

где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R^/ ₁необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из C_1-6алкила,

С_1-6алкоксигруппы, алкоксизамещенногоС_1-6алкила, галозамещенногоС_1-6алкила, галозамещеннойС_1-6алкоксигруппы, -C(O)NR^/ ₅R^/ ₆, -S(O)_0-2NR^/ ₅R^/ ₆, -S(O)_0-2R^/ ₅, -C(O)R^/ ₄, -OXR^/ ₄, -NR^/ ₅XNR^/ ₅R^/, -OXNR^/ ₅R^/ ₆, -OXOR^/ ₅ и -XR^/ ₄;

где Х^/ обозначает связь или С_1-6алкилен; R^/ ₅ выбирают из водорода и C_1-6алкила; R^/ ₆ выбирают из водорода, С_1-6алкила и С_3-12циклоалкил-С_1-4алкила; и R^/ ₄ независимо выбирают из С_6-10арила, С_5-10гетероарила, C_3-12циклоалкила и С_3-10гетероциклоалкила;

и любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R^/ ₄необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из C_1-6алкила,

С_3-10гетероциклоалкил-С_0-4алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилом,

-C(O)NR^/ ₅R^/ ₆, -XNR^/ ₅R^/ ₆, -NR^/ ₅XNR^/ ₅R^/ ₆ и -NR^/ ₅C(O)R^/ ₆; где Х обозначает связь

или С_1-6алкилен; R^/ ₅ и R^/ ₆ независимо выбирают из водорода и С_1-6алкила;

R^/ ₂ выбирают из водорода и галогена, цианогруппы, С_1-6алкила, галозамещенного-С_1-6алкила;

R^/ ₃ выбирают из галогена, -S(O)_0-2NR^/ ₅R^/ ₆, -S(O)_0-2R^/ ₆, -NR^/ ₅S(O)_0-2R^/ ₆,

-C(O)NR^/ ₅R^/ ₆, -C(O)R^/ ₆ и -C(O)OR^/ ₆; где R^/ ₅ выбирают из водорода и С_1-6алкила;

и R^/ ₆ выбирают из водорода, С_1-6алкила и С_3-12циклоалкила;

и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изомеры и пролекарства.

7. Соединение формулы I^/ по п.6, в котором

n^/ выбирают из 1 и 2;

R^/ ₁ выбирают из С_6-10арила и С_5-10гетероарила; где любой арил или гетероарил R₁ необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из C_1-6алкила, С_1-6алкоксигруппы, -C(O)NR^/ ₅R^/ ₆, -OX^/R^/ ₄, -C(O)R^/ ₄, NR^/ ₅X^/NR^/ ₅R^/ ₆, -OX^/NR^/ ₅R^/ ₆,

-OX^/OR^/ ₅ и -X^/R^/ ₄; где X^/ обозначает связь или C_1-6алкилен; R^/ ₅ выбирают из водорода и С_1-6алкила; R^/ ₆ выбирают из водорода, С_1-6алкила и С_3-12циклоалкил-С_1-4алкила; и R^/ ₄ обозначает С_3-10гетероциклоалкил, необязательно замещенный от 1 до 3 радикалами, непосредственно выбранными из C_1-6алкила, галозамещенного-С_1-6алкила, С_3-10гетероциклоалкил-С_0-4алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилом,

-C(O)NR^/ ₅R^/ ₆, -X^/R^/ ₅R^/ ₆, -NR^/ ₅X^/NR^/ ₆ и -NR^/ ₅C(O)R^/ ₆; где X^/ обозначает связь

или С_1-6алкилен; R^/ ₅ и R^/ ₆ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила;

R^/ ₂ выбирают из водорода и галогена;

R^/ ₃ выбирают из галогена, -S(O)_0-2NR^/ ₅R^/ ₆, -S(O)_0-2R^/ ₆, -NR^/ ₅S(O)_0-2R^/ ₆, -C(O)NR^/ ₅R^/ ₆ и -C(O)OR^/ ₆; где R^/ ₅ выбирают из водорода и C_1-6алкила; и R'₆выбирают из водорода, C_1-6алкила и С_3-12циклоалкила.

8. Соединение формулы I по п.6, в котором

R^/ ₁ выбирают из фенила, пиридинила, пиразолила и пиримидинила; где любой арил или гетероарил R^/ ₁ необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из этоксигруппы, этила, пропила, метила, трет.-бутила, трифторметила, нитрила, циклобутилоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы, метоксигруппы, изобутилоксигруппы, трет.-бутилоксигруппы, изопропилоксигруппы, метиламинокарбонила, циклопропилметоксигруппы, диметиламино-пропиламиногруппы, метоксиэтоксигруппы, -X^/R^/ ₄, -C(O)R^/ ₄ и -OXR^/ ₄; где X^/ обозначает связь, метилен или этилен; R^/ ₄ выбирают из пиперазинила, пиперидинила пирролидинила, морфолиногруппы, азепанила и 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ила; где R^/ ₄ необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из метила, изопропила, ацетила, ацетилметиламиногруппы, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламиногруппы, этилметиламиноэтоксигруппы, диэтиламиноэтоксигруппы, аминокарбонила, этила, 2-оксопирролидин-1-ила, пирролидинила, пирролидинилметила, пиперидинила, необязательно замещенного метилом или этилом, морфолиногруппы, диметиламиногруппы, диметиламино-пропиламиногруппы, метиламиногруппы и этиламиногруппы.

9. Соединение формулы I^/ по п.6, в котором

R^/ ₂ выбирают из водорода и галогена, R^/ ₃ выбирают из галогена, диметилсульфамоила, изобутилсульфамоила, метилсульфамоила, этилсульфамоила, пропилсульфонила, этиламинокарбонила, 1-этилпропилсульфамоила, циклопентилсульфамоила, изопропилсульфамоила, циклогексилсульфонила, циклопропилметилсульфамоила, циклобутилсульфамоила, изопропилсульфонила.

10. Соединение формулы I по п.6, где соединением является соединение примера 53.

11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по одному из пп.1-9 в качестве активного ингредиента, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

12. Применение соединения по одному из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики неопластических болезней и расстройств иммунной системы.

13. Комбинация, включающая терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-9 и одно или более дополнительных лекарственных субстанций, причем названные дополнительные лекарственные субстанции применяются в лечении неопластических болезней или расстройств иммунной системы.

14. Способ лечения неопластических болезней и расстройств иммунной системы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение эффективного количества соединения по одному из пп.1-9 или содержащей его фармацевтической композиции.

15. Применение соединения по одному из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезни, отвечающей на ингибирование FAK и/или ALK и/или ZAP-70 и/или IGF-I.

16. Применение по п.15, где болезнь, подлежащую лечению, выбирают из пролиферативной болезни.

17. Применение по п.16, где пролиферативную болезнь, подлежащую лечению, выбирают из опухоли молочной железы, почки, простаты, колоректальной, тироидной, яичников, поджелудочной железы, нейрональной, легких, матки и желудочно-кишечных опухолей, а также остеосаркомы и меланомы.

18. Применение по п.15, где болезнь, подлежащая лечению, является иммунной болезнью.

19. Применение соединения по одному из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительного и/или иммунного заболевания.

20. Применение по п.19, где воспалительное и/или иммунное заболевание выбирают из отторжения трансплантата, аллергических и аутоиммунных расстройств, опосредованных иммунными клетками, включающими Т лимфоциты, В лимфоциты, макрофаги, дентритные клетки, тучные клетки и эозинофилы.

21. Применение по п.14, где соединением является 2-[5-бром-2-(2-метокси-5-морфолин-4-ил-фениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метилбензсульфамид или 5-хлор-N*2*-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}-N*4*-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин или их фармацевтически приемлемая соль.

22. Применение по п.14, где соединение выбирают из 2-[5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-иламино]-N-метилбензамида, N²-(4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-метоксифенил)-5-хлор-N⁴-[2-(пропан-1-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина и 2-{5-хлор-2-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-4-иламино}-N-изопропилбензсульфамида или 5-хлор-N*2*-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}-N*4*-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина или их фармацевтически приемлемой соли.