CN111548384A - 用于抗新型冠状病毒治疗的被取代的n4-羟基胞苷衍生物及其前药 - Google Patents

用于抗新型冠状病毒治疗的被取代的n4-羟基胞苷衍生物及其前药 Download PDF

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CN111548384A CN202010233324.5A CN202010233324A CN111548384A CN 111548384 A CN111548384 A CN 111548384A CN 202010233324 A CN202010233324 A CN 202010233324A CN 111548384 A CN111548384 A CN 111548384A
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Abstract

本发明涉及具有式I结构的被取代的N4‑羟基胞苷衍生物、前药及其药物组合物，以及使用该组合物用于治疗病毒感染的方法，所述式I结构的被取代的N4‑羟基胞苷衍生物结构为：

Description

用于抗新型冠状病毒治疗的被取代的N4-羟基胞苷衍生物及 其前药
技术领域
本发明涉及一种具有被取代的新型N4-羟基胞苷衍生物、前药及其药物组合物，以及使用该 组合物用于治疗病毒感染的方法。具体的说，本发明涉及使用一种具有被取代的新型N4-羟基胞 苷衍生物、前药及其药物组合物，其用于治疗副液黏病毒科、正液黏病毒科、冠状病毒科和丝状 病毒科病毒感染。本发明所述化合物及其药用组合物特别适合用于治疗新型冠状病毒(COVID-19 或SARS-Cov-2)和流感病毒感染。
技术背景
目前一种新型冠状病毒肺炎(COVID-19或SARS-Cov-2)在全球爆发，因此， 临床上急需安全有效的药物用于冠状病毒感染性疾病的治疗。
A属和B属流感病毒属于正粘液病毒科家族。流感是一种急性病毒感染，很 容易在人群中传播，特别是在温带区域的冬季期间达到高峰。由于流感病毒在世 界范围内流行，并可感染任何年龄组的任何人，往往在高危人群中造成严重并发 疾病和死亡，目前是一个严重的公共卫生问题。据统计在世界范围内，每年的流 感流行估计造成3到5百万次严重病例，死亡人数约25万到50万。临床上使用 的抗流感药物有神经氨酸酶的特异性抑制剂奥司他韦、RNA聚合物酶抑制剂巴洛 沙韦酯和VX-787、广谱抗病毒药法匹拉韦等，但是现有的抗流感药物临床应用 后很快就出现了不同程度的耐药，因此迫切需要求克服耐药问题的新型抗流感病 毒的药物。
副粘液病毒科家族的副粘液病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的阴性、 单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科，即副粘液病毒亚科和肺病毒 亚科。副粘液病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、麻痊病毒和腮腺炎病毒。HPIV 可以在整个生命中造成重复感染，包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼吸道疾病 (例如，肺炎、支气管炎和细支气管炎)，后者在老年人中和在免疫系统受损的患 者中是尤其值得关注的。目前，不能得到防止HPIV感染的疫苗。因此，对抗副 粘液病毒亚科疗法存在需求。亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几 乎所有的孩子在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼 吸道感染的主要原因，且被感染的那些人中的0.5％至2％需要住院治疗。利巴韦 林还在用于治疗HRSV感染，但治疗作用有限。因此，迫切需要求抗肺病毒亚科 和抗副粘液病毒科安全有效的新型药物。
在新型冠状病毒感染的患者中，有相当一部分患者同时感染了副粘液病毒、 正粘液病毒、冠状病毒二种或者多种的病毒。在患者的早期，很难甄别患者患的 哪一种或者哪几种的病毒的感染。很多患者由于无法及时确诊，造成病情延误。 临床急需一种对副粘液病毒科、正粘液病毒科、冠状病毒科感染均有效的广谱的 抗病毒制剂，早期应用以阻断病情的发展。
基于现有抗病毒药物或多或少具有上述缺陷，因此，寻找更佳治疗效果的抗病毒药物成了目 前急需解决的问题。
本发明满足了这些需要，并提供了其它相关的优点。例如，本发明的化合物和/或本发明的 化合物可用于治疗和/或预防由副液黏病毒科、正液黏病毒科、冠状病毒科感染一种或者多种病 毒引发的症状和/或疾病。
发明详述
简单的说，本发明涉及被取代的N4-羟基胞苷类化合物。本发明化合物具有以下结构式(I)或 为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：
I、化合物
Figure BDA0002430125210000031
其中：
Q是O、-O(C＝O)-、-O(C＝O)脂质、-O(C＝O)V-、NH或NR7；
V是O、NH、NR7、S、CH2或CHR7；
W是CH2、NH、S或O；
X是CH2、CHMe、CMe2、CHF、CF2或CD2；
R1为氢、酰基或
Figure BDA0002430125210000032
每个Y或Y1独立地是O；
A1和A2各自独立地是式Ia的基团：
Figure BDA0002430125210000033
其中：
每个Y2独立地是键、O或NR；
M2是0、1或2；
每个Rx独立地是Ry或式Ib的基团：
Figure BDA0002430125210000041
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
每个Ry独立地是H、D、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R；
每个R独立地是H、D、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；
R2是氢、氘、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、羟甲基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷 基氨基、二烷基取代氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、叠氮基或 杂环基；
R3是氢、氘、羟基、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、羟甲基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基 氨基、二烷基取代氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、叠氮基或杂环基；
R4是氢、氘、羟基、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、羟甲基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基 氨基、二烷基取代氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、叠氮基或杂环基；
R5是氢、氘、羟基、烷基、烯基、炔基、乙炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、羟甲基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基 氨基、二烷基取代氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、叠氮基或杂环基；
R6是CN；
每个R7独立地选自氢、-(C＝O)O烷基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)NH烷基、-(C＝O)N-二烷基、-(C＝O)S 烷基、羟基、烷氧基、烷基、高级烷基、(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、卤素、硝基、氰基、氨基、 巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷硫基、烷基氨基、二烷基取代氨基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、叠氮基或杂环基；
R8是H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3、烷基、酰基、烯基、炔基、羟基、甲酰基或SCH3；
R9是H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3、烷基、酰基、烯基、炔基、羟基、甲酰基或SCH3.
在另一个实施方案中，提供了治疗有哺乳动物中的病毒感染的方法，该方法包括施用有效剂 量的结构式(II)化合物或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结 晶形式：
Figure BDA0002430125210000051
其中：
X是CH2、CHMe、CMe2、CHF、CF2或CD2；
R1为氢、酰基或
Figure BDA0002430125210000052
每个Y或Y1独立地是O；
A1和A2各自独立地是式Ia的基团：
Figure BDA0002430125210000053
其中：
每个Y2独立地是键、O或NR；
M2是0、1或2；
每个Rx独立地是Ry或式Ib的基团：
Figure BDA0002430125210000061
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
每个Ry独立地是H、D、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R；
每个R独立地是H、D、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；
R5是H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3；
R7是氢、-(C＝O)O烷基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)NH烷基、烷基、高级烷基、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；
R8是H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3；
R9是H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3。
在另一个实施方案中，提供了治疗有哺乳动物中的病毒感染的方法，该方法包括施用有效剂 量的结构式(III)化合物或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结 晶形式：
Figure BDA0002430125210000062
其中：
X是CH2或CD2；
R1为氢、异丁酰基或
Figure BDA0002430125210000063
每个Y或Y1独立地是O；
A1和A2各自独立地是式Ia的基团：
Figure BDA0002430125210000071
其中：
每个Y2独立地是键、O或NR；
M2是0、1或2；
每个Rx独立地是Ry或式Ib的基团：
Figure BDA0002430125210000072
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
每个Ry独立地是H、D、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R；
每个R独立地是H、D、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；
R7是氢、-(C＝O)O烷基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)NH烷基；
R8是H、D、F；
R9是H、D、F。
在另一个实施方案中，提供了治疗有哺乳动物中的病毒感染的方法，该方法包括施用有效 剂量的选自以下组成的组通式(I)、式(II)、式(III)化合物或为其立体异构体、前药、活性代谢物或 药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：
Figure BDA0002430125210000081
Figure BDA0002430125210000091
本发明的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐 的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和 无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、 乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、 天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫 酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金 属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的 衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，术语通式(I)、式(II)、式(III)的“药物 可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。
此外，前药也包括在本发明的范围之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行 给药时其在体内释放出接受通式(I)、式(II)、式(III)的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来 制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括， 例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而 得到羟基、氨基或巯基。
因此，前药的代表性的例子包括(但不限于)通式(I)、式(II)、式(III)化合物的醇和胺官能团的 乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和安息香酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以包括诸 如甲酯、乙酯、丙酯等等的酯类。在羟基的情况下，可以包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔 丁氧基等的混合酸酐类。通过通式(I)、式(II)、式(III)化合物及其代谢产物通过羟基或者氨基与长 链脂肪醇或酸形成链脂肪醚、长链脂肪酯或者长链脂肪酰胺，实现长效化的效果，长链脂肪醇或 酸如戊醇或酸、己醇或酸、庚醇或酸、辛醇或酸、壬醇或酸、癸醇或酸、月桂醇或酸、硬脂醇或 酸、十八烷醇或酸等。
对于立体异构体，通式(I)、式(II)、式(III)的化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混 合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式均包括在本发明 之内，包括其混合物。此外，通式(I)、式(II)、式(III)的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在， 其也包括在本发明中。
此外，一些所述通式(I)、式(II)、式(III)的化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。这 种溶剂化物也类似地包括在本发明的范围之内。本领域技术人员己知带电化合物用水冻干时形成 水合的物质，或在含适当有机溶剂的溶液中浓缩时形成溶剂化的物质。本发明化合物包括所列化 合物的水合物或溶剂合物。
II、使用方法
本发明的化合物可应用于广泛的治疗或预防病毒感染的用途，并可用来治疗男性和女性以及 一般哺乳动物(本发明也称为"个体")的各种病毒感染的相关的疾病状态。这些用途和方法包括向 对其有需要的受试者给予有效量的本发明化合物。
在一实施例中，病毒感染是在某些实施例中，病毒感染是甲病毒、黄病毒、冠状病毒、正粘 病毒科或副粘病毒科或RSV、HRSV、流感病毒、玻瓦桑病毒或丝状病毒科或埃博拉病毒(Ebola)或 由其引起的。
在另一个实施例中，该病毒感染是选自东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎 病毒、罗斯河病毒、巴马森林病毒、玻瓦桑病毒和基孔肯雅病毒的病毒或由其引起的。
在另一个实施例中，该病毒感染是冠状病毒，包括α冠状病毒和β冠状病毒，选自SARS冠 状病毒、COVID-19冠状病毒、MERS冠状病毒等病毒或由其引起的。
在一些实施例中，该受试者处于以下病毒的风险下、表现以下病毒的症状或诊断有以下病毒: 甲型流感病毒(包括亚型H1N1、H3N2、H7N9或H5N1)、乙型流感病毒、丙型流感病毒、轮状病 毒A、轮状病毒B、轮状病毒C、轮状病毒D、轮状病毒E、人冠状病毒、SARS冠状病毒、MERS 冠状病毒、COVID-19冠状病毒、人类腺病毒类型(HAdV-1至55)、人乳头瘤病毒(HPV)类16、18、 31、33、35、39、45、51、52、56、58和59、细小病毒B19、触染性软疣病毒、JC病毒(JCV)、 BK病毒、默克尔(Merkel)细胞多瘤病毒、甲型柯萨奇病毒、诺如病毒、风疹病毒、淋巴细胞性脉 络丛脑膜炎病毒(LCMV)、登革病毒、基孔肯雅、东方马脑炎病毒(EEEV)、西方马脑炎病毒(WEEV)、 委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)、罗斯河病毒、巴马森林病毒、黄热病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、 呼吸道合胞病毒、牛瘟病毒、加利福尼亚脑炎病毒、汉坦病毒、狂犬病病毒、埃博拉病毒、马尔 堡病毒、单纯性疱疹病毒-1(HSV-1)、单纯性疱疹病毒-2(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、EB病 毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨细胞病毒(CMV)、疱疹淋巴细胞病毒、玫瑰疹病毒(roseolovirus)、 卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相关疱疹病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、 丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)、I型人类T淋巴细胞白血病病毒(HTLV-l)、 弗罗德脾脏病灶形成病毒(Friend spleen focus-forming virus，SFFV)或嗜异性MuLV相关病毒 (XMRV)。
在一些实施例中，本发明的化合物和/或本发明的化合物可用于由副液黏病毒科、正液黏病 毒科、冠状病毒科感染一种或者多种病毒引发的症状和/或疾病。例如对于伴有发热、发冷、头 痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的类感冒症状、或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎症、 腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状、进而伴有急性脑病、肺炎、肾损伤、肝损伤、心力衰竭、心 肌炎等二次感染的并发症的治疗和/或预防、症状改善是有效的。尤其可以预防或治疗冠状病毒 引起的肺炎，症状包括深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应、肺部纤维化、肺渗出性反应等。
在一些实施例中，受试者被诊断患有肠胃炎、急性呼吸道疾病、重度急性呼吸道综合征、病 毒后疲劳综合征、病毒性出血热、获得性免疫缺陷综合征、肝炎、病毒引发的心肌炎和心力衰竭。
III、联合治疗
联合治疗可提供"协同作用(synergy)"和"协同效果(synergistic)"，即，当活性成分一起使用时获得的效果大于分开使用化合物所得的效果之和。协同效果可以在活性成分为如 下情况时获得:(1)被共同配制并以组合制剂形式同时施用或递送；(2)作为单独的制剂交替施用或 平行施用；或(3)采用一些其他施用方案。当采用交替治疗递送时，当例如以单独的片剂、丸剂或 胶囊剂，或通过在单独的注射器中进行不同的注射来依次施用或递送化合物时，可获得协同效果。 一般而言，在交替治疗期间，将有效剂量的每种活性成分依次施用，即连续地施用，而在联合治 疗中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。协同的抗病毒效果是指，抗病毒效果大于 预测的所述组合中的单种化合物的纯累加效果。
为了治疗病毒感染，尤其感染副液黏病毒科、正液黏病毒科、冠状病毒科一种或者多种病毒 引发的症状和/或疾病，本发明的化合物和组合物还与其他活性成分组合使用。优选地，其他活 性治疗剂对副液黏病毒科、正液黏病毒科、冠状病毒科病毒感染是有活性的。这些其他活性治疗 剂的非限制性实例是：皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张 药、抗胆碱能药、黏液溶解药，或其混合物。其中所述组合物至少一种其它治疗剂是利巴韦林、 帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771、福莫特罗、 沙美特罗、抗胆碱能药或其混合物。
为了治疗病毒感染，尤其感染副液黏病毒科、正液黏病毒科、冠状病毒科一种或者多种病毒 引发的症状和/或疾病，本发明的化合物和组合物还与其他活性成分组合使用。优选地，其他活 性治疗剂对副液黏病毒科、正液黏病毒科、冠状病毒科病毒感染是有活性的。这些其他活性治疗 剂的非限制性实例是利巴韦林、法匹拉韦、瑞德西韦(Remdesivir)、阿比朵尔、阿巴卡韦、阿昔 洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利近、阿扎那韦、立普妥(atripla)、波普瑞韦、西 多福韦、双汰芝、达卡他韦(daclatasvir)、地瑞纳韦(darunavir)、达撒布韦(dasabuvir)、地拉韦啶、 去羟肌苷、二十二醇、依度尿苷(edoxudine)、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔 洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸盐、膦乙酸盐、更昔洛韦、伊巴他滨、伊姆诺韦(imunovir)、 腆苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、雷迪帕 韦、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、美替沙腙、奈非那韦、奈韦拉平、奈沙韦(nexavir)、翁比他 韦(ombi tasvir)、帕利瑞韦(paritaprevir)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普未可那 立、鬼臼毒素、雷特格韦、金刚乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、斯密普韦(simeprevir)、索菲 布韦、司他夫定、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、 曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、韦克利韦洛克(vicriviroc)、阿糖腺苷、塔利韦林(vriramidine)、扎西他滨、扎那米韦或齐多夫定及其组合。
本发明化合物或组合物为了增强该化合物药效或者减少化合物用药剂量，与其他药物制剂组 合使用。例如治疗流感病毒、副流感病毒感染的疾病可与神经胺酸酶抑制剂(如，奥司他韦、扎 那米韦、帕拉米韦、及Inavir等)、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂(如Favipiravir)、M2蛋白质抑 制剂(金刚烷胺)、PB2Cap结合抑制剂(VX-787)、抗HA抗体(MHAA4594A)、或免疫作用药 (Nitazoxanide)等组合使用。
本发明化合物或组合物为了增强该化合物药效或者减少化合物用药剂量，与其他药物制剂组 合使用。例如治疗冠状病毒感染的疾病可与利巴韦林、法匹拉韦、瑞德西韦(Remdesivir)、阿比 朵尔、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、聚乙二醇干扰素α-2a、硝唑尼特、达芦那韦、氯 喹、羟氯喹、洛匹那韦、利托那韦、法莫司他、BCX4430、巴洛沙韦酯、氘代巴洛沙韦酯、奥司 他韦、匹莫地韦等组合使用。
本发明化合物或组合物为了增强该化合物药效、减少化合物用药剂量或降低药物副作用，与 其他抗病毒中成药制剂组合使用。例如与藿香正气胶囊(丸、水、口服液)、金花清感颗粒、连 花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)、透解祛瘟颗粒、化湿败毒颗粒、清肺排毒汤(汤剂)、 新冠肺炎1号方(汤剂)、新冠肺炎2号方(汤剂)、新冠肺炎3号方(汤剂)、喜炎平注射液、血必净 注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液 等组合使用。
本发明的化合物和组合物还旨在用于为患有副液黏病毒科、正液黏病毒科、冠状病毒科病毒 感染的患者提供一般护理，包括:胃肠外液体(包括葡萄糖盐水和乳酸林格氏液)和营养，抗生素(包 括甲硝唑和头孢菌素抗生素，如头孢曲松和头孢呋辛，大环内酯类抗生素如阿奇霉素，氨基糖苷 类抗生素如依替米星、普拉唑米星，喹诺酮类抗生素如左氧氟沙星、莫西沙星，噁唑烷酮类如利 奈唑胺和特地唑胺)和/或抗真菌预防，发烧和止痛药，止吐药(例如甲氧氯普胺)和/或止泻剂，益 生菌，维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸辛)，抗炎剂(如布洛芬、塞来昔布)。免疫抑 制剂如单抗类药物托株单抗、阿达木单抗、sarilumab、帕利株单抗、莫维株单抗等，西维来司钠。
糖皮质激素类，已经开发被吸入的皮质类固醇来减轻口服类固醇的严重副作用。可以与实施 例化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟 米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、 倍他米松、双丙酸倍氯美松、甲泼尼龙、氟轻松、氟西奈德、氟尼缩松、氟可丁-2-丁酯、氟米 松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤贝他索、糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松、环索奈德、或其 药学上可接受的盐。
IV、制剂
本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药学组合物可通过任何可接受的投 予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药学组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受 的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如 片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投 予所述药学组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直 肠、阴道和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射 或输注技术。本发明药学组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含活性成分是生 物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为 单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实 际方法为所属领域技术人员己知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗 有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病 状。
V.药物组合物
本发明药学组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如呈片剂或散 剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾 剂。当欲口服时，药学组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式 包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药学组合物调配成散剂、颗 粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性 稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质:粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基 纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、 海藻酸纳、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例 如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和 着色剂。
当药学组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载 剂，例如聚乙二醇或油。药学组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此 液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以 外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予 的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂 中的一种或多种。
不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药学组合物，均可包括以下一种或多种 佐剂:无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer's solution)、 等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、 丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢 钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试 剂，例如氧化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多剂 量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药学组合物优选为无菌的。
欲不经肠投予或口服的本发明液体药学组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适 剂量。本发明药学组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶 基质。例如，此基质可包含以下一种或多种:石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释 剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药学组合物中可存在增稠剂。如果打算透 皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。
本发明药学组合物可打算经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。 供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛 脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明药学组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物 可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如 糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药学组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送 的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药学组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种 类到由加压包装组成的系统的多种系统。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分 的合适泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相系统递送，以递送活性成分。 气雾剂的边送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人 员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明药学组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与 无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药学组合物。可添加表面活性剂，以便利 形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性 递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
一种或多种活性剂可以被配制用于速释、控释或其组合。
本发明化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而 变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一 般健康状态、性别和饮食；投药模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病状的严重程度；以及 承受疗法的个体。
本发明化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或 之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制 剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活 性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投 予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间 (即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予；组合疗法应理解为包括所有这些方案。
在一些实施方案中，这些化合物可以通过多种途径给予，包括口服、眼睛、直肠、经皮、皮 下、静脉内、肌内或者鼻内途径，主要取决于所使用的具体制剂。一般来说，该化合物将以"有 效量"给予，由此意味着在适当的给予时，任何量的化合物足以在它给予的受试者中达到所希望 的治疗或者预防效果。通常，取决于待预防或者治疗的病症以及给予的途径，这样的有效量将通 常为每天每千克患者体重的0.01mg至1000mg之间，更经常在0.1mg至500mg之间，如1mg至 250mg，例如每天每千克患者体重的约1mg、3mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、 200mg或250mg，该剂量可以作为被划分成一个或多个日常剂量的单一的日常剂量。给予的量， 给予的途径以及进一步的治疗方案可能由治疗的临床医师决定，取决于例如年龄、性别、以及患 者的一般病症以及待治疗的疾病/症状的性质和严重性等因素。
在另一些实施方案中，本发明化合物的给药量根据给药方法、患者的年龄、体重、状态和疾 病的种类而不同，但通常对于口服给药的情况，成人每1天的给药量约为0.05mg-3000mg、优 选约0.1mg-1000mg，根据需要可以分开给药。另外，对于非口服给药的情况，成人每1天的给 药量约为0.01mg-1000mg、优选约0.05mg-500mg。应了解，在本发明中，所述化学式的取代基 和/或变量的组合只有在其产生稳定化合物的情况下才是允许的。
本发明的化合物为前药，因此具有下述优点:口服吸收好，具有良好的生物利用度，显示良 好的清除率，肺部分布高等，因此其有望形成优异的药物。
本发明的化合物的母体化合物对副液黏病毒、正液黏病毒、冠状病毒抑制活性高，具有广谱 的特点。本发明的化合物的母体化合物对人体细胞作用较低，因此具有选择性高、毒性小的优点， 可以成为副作用小的药物。进一步地，本发明的化合物和/或本发明的化合物的母体化合物具有 下述优点，即，代谢稳定性高、溶解度高、口服吸收性高、显示良好的生物利用度、显示良好的 清除率、肺分布高、半衰期长、排毒快、广谱低毒、心脏毒性低优点等，因此本发明的化合物成 药性较佳。
本发明化合物对副液黏病毒、正液黏病毒、冠状病毒一种或者多种的病毒感染均有效，临床 使用方便快捷，排毒快、毒性低、肺部分布高，及时的应用以快速阻断病情的发展。
本发明化合物可以解决临床上流感病毒对奥司他韦、巴洛沙韦酯、VX-787耐药的难题。
总之，本发明的化合物和/或本发明的化合物可用于治疗和/或治疗由副液黏病毒科、正液黏 病毒科、冠状病毒科感染一种或者多种病毒引发的症状和/或疾病。例如对于伴有发热、发冷、 头痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的类感冒症状、或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎 症、腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状、进而伴有急性脑病、肺炎、肾损伤、肝损伤、心力衰竭、 心肌炎等二次感染的并发症的治疗和/或预防、症状改善是有效的。尤其可以预防或治疗冠状病 毒引起的肺炎，症状包括深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应、肺部纤维化、肺渗出性反应等。
实施例
在描述实验细节时，使用了某些缩写和缩略词。尽管他们中的大多数能被本领域技术人员理 解，但表1包含了这些缩写和缩略词的列表。
表1缩写和缩略词的列表。
Figure BDA0002430125210000171
Figure BDA0002430125210000181
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。试剂是商购或根据文 献的方法制备得到。
质谱：在Waters单四级杆质谱仪上以交替正负离子模式，利用流动注射记录电喷雾质谱图。 质量范围120-2000Da，毛细管电压设置为4500V，氮气用于雾化。
LC-MS波谱仪检测器，Waters，PDA(200-320nm)，质量检测器：ZQ；
洗脱剂：A:含0.05％三氟乙酸的乙腈；B:乙腈/水＝1/9(v/v)含0.05％三氟乙酸。
实施例1.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000191
中间体2的制备
依据文献(Journal of Organic Chemistry,74(6),2350-2356；2009和专利WO2012142523)公开 的制备方法制备中间体2，1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖(中间体1，购自上 海萨恩化学技术有限公司)30g(59.5mmol)溶于150mL乙腈，降温至-48℃，滴加8.9g(89.5mmol) TMSCN，缓慢滴加10.1g(71.4mmol)BF3.OEt2，维持该温度下反应20min，升温至0℃，再反应 30min，TLC检测反应完全，滴加少量饱和氯化铵溶液淬灭反应，旋干，加入甲基叔丁基醚溶解， 饱和氯化铵，萃取。留有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压浓缩得到粗品，快速硅胶柱 层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体2，收率63％，Ms:ESI 471.1[M+H+].
中间体3的制备
依据文献(Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids,34(11),763-785；2015和专利WO 2015072784)公开的制备方法制备中间体3，33g(70mmol)中间体2和24.9g(140mmol)溶于 四氯化碳，UV光照条件下加热反应液至75℃，反应2hr，然后回流反应3hr。TLC检测反应完毕， 降温至室温，过滤滤去不容物，减压浓缩反应液，二氯甲烷萃取，水洗、饱和氯化钠洗涤，有机 层干燥浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体3，收率72％，Ms: ESI 550.3，552.3[M+H+].
中间体4的制备
在压力反应容器中，将32.8g中间体3(60mmol)溶解于各160mL的DCE和ACN混合溶剂中。 向其中加入24g(94mmol)双(TMS)尿嘧啶固体，搅拌10min后，加入22g(86mmol)Ag(OTf)。将反 应物密封并在135℃下加热90min。然后将反应混合物冷却至rt，并滤去AgBr沉淀。减压蒸去溶 剂，并将所得残留物重新溶解于EtOAc和aq.NaHCO3中。用EtOAc萃取所得混合物3次，然后 用水(1x)、碳酸氢钠水溶液、水和盐水(2x)洗涤有机物，无水硫酸钠干燥。过滤，溶液减压蒸干。 快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体4，收率77％，Ms:ESI 581.9[M+H+].
中间体5的制备
84g(143.1mmol)中间体4溶于2.1L DCM中，搅拌降温至0℃加入1.75g 4-DMAP(14.3mmol) 和92.7g DIPEA(717mmol)。缓慢添加86.7g 2，4，6，-三异丙基苯磺酰氯(285mmol)，加毕， 反应液升温至rt并搅拌18小时。将反应溶液用降温至0℃，并且经由缓慢滴加74g DIPEA (573mmol)，滴毕搅拌10min，然后一次性加入固体39.8g羟胺盐酸盐(573mmol)。将混合物升温 至室温并搅拌4小时。加水600mL淬灭反应，萃取得留有机层。饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫 酸钠干燥。过滤，溶液减压蒸干。快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间 体5，收率67％，Ms:ESI 597.2[M+H+].
化合物I-1的制备
32g中间体5溶解于2升7N氨气甲醇中，室温搅拌20hr，TLC检测反应完全，减压浓缩， 通过反相制备HPLC纯化，得到化合物I-1，收率45％.
Ms:ESI 285.0[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(1H，d)，5.65(1H，d)，4.46-4.27(2H，m),3.98(1H,dd)，3.90(1H， dd)，3.69(1H，dd).
实施例2.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000211
中间体6 的制备
化合物4(2g,3.44mmol)溶于100mL ACN中，向溶液中加入TEA(0.96mL,6.88mmol)，然后 加入2.08g 2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(6.88mmol)。最后加入0.84g DMAP(6.88mmol)，让反应物 于室温在氮气下搅拌过夜。第二天，TLC确定反应己完全，减压蒸去溶剂。将粗品溶解于100ml DCM，用水洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，然后减压浓缩得到粗品2.8g。
将粗品溶解于200ml浓氨水溶液和1，4-二氧六环1：3混合溶液中。室温搅拌5hr，减压蒸去 溶剂，甲苯共沸去除溶剂2次。加入200ml 7N氨气甲醇溶液，室温搅拌18hr，TLC检测反应完全， 减压浓缩，通过反相制备HPLC纯化，得到中间体6，总收率25％.Ms:ESI 269.1[M+H]+.
中间体7的制备
3.5g(13.05mmol)悬浮于干燥的100ml丙酮中，缓慢滴加0.3g浓硫酸(0.3mmol)。反应液 室温搅拌8hr。过滤，滤饼溶解于甲醇中，三乙胺调节PH至中性，再减压浓缩得到中间体7，不 纯化直接用于下一步。
中间体8的制备
8.9g(22mmol)混悬于150ml DCM中，在室温条件下，向该搅拌混合物按次序添加PDC (16.56g，44mmol)，乙酸酐(20.8ml，220mmol)和43ml叔丁醇。反应液室温搅拌22小时，然后加水淬灭反应，萃取，饱和氯化钠洗涤，干燥，减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯 /石油醚梯度洗脱，得到中间体8，收率68％.
中间体9的制备
在室温下，氮气保护，中间体8(5.6g，14.74mmol)溶于150ml EtOD，搅拌加入NaBD4(2.4g， 59mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，加热至55℃，反应6小时，然后在室温下过夜。将混 合物冷却至0℃，醋酸淬灭。减压浓缩得粗品中间体9，不纯化直接用于下一步。
中间体10的制备
在0℃将上述4.1g中间体9粗品在溶于100mlDCM中，搅拌悬浮液中添加固体3.8g咪唑 (55.8mmol)和4-DMAP(0.34g，2.8mmol)。添加4.2g TBSCl(28mmol)，并且将混合物室温并搅拌94hr。 反应液加水淬灭，萃取，水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩。减 压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体10，收率69％.Ms:ESI 425.2[M+H]+.
中间体11的制备
氮气保护，0.85g(2.0mmol)中间体10溶于10mlTHF中，降温至0℃，加入TBAF的1M的THF溶液(3ml，3mmol)，维持该温度，反应24hr，TLC检测反应完全，加水，用二氯甲烷萃取，减压浓缩，不纯化直接用于下一步。
0.17g中间体11粗品溶于10ml甲醇和1ml水中，搅拌条件下加入Dowex 50WX8阳离子树脂 (0.4g)，室温搅拌24hr，反应混合物过滤，滤液减压浓缩。快速硅胶柱层析纯化，二氯甲烷/甲 醇梯度洗脱，得到中间体11，收率39％.Ms:ESI 271.1[M+H]+.
化合物I-2的制备
用乙酸调节50％(w/w)氨水溶液，并用水稀释，制备2N羟胺水溶液。向密封的压力反应 器中，加入200ml 2N羟胺水溶液，5.4g(20mmol)中间体11，在50℃下密闭搅拌反应45hr。 将反应液减压浓缩，得到粗品，通过反相制备HPLC纯化，得到化合物I-2，收率43％，1H-NMR 检测，氘代率99.1％.
Ms:ESI 287.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(1H，d)，5.63(1H，d)，4.38-4.17(2H，m),3.97(1H,d).
实施例3.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000231
中 间体12的制备
将5g中间体4溶于200ml 7N氨气甲醇溶液，室温搅拌18hr，TLC检测反应完全，减压浓缩，加 入二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗，有机层干燥、过滤、浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到中间体 12，收率51％.
中间体13的制备
向压力反应器中，加入2.2g(8.2mmol)中间体12，0.57g碳酸钾(4.2mmol)和15ml重水。 氮气置换去空气，密封，95℃下加热16hr。冷却至室温，减压浓缩，将所得粗品用甲醇带水三次。 1H-NMR检测，5-位D氘代率97％.不经纯化直接用于下一步反应。
中间体14的制备
2.2g(8.2mmol)中间体13溶于15ml二氯甲烷，氮气保护，反应液降温至0℃，加入0.1g (0.82mmol)4-DMAP和2.2g(32.9mmol)咪唑。加入4.3g(28.6mmol)TBSCl，将反应液升温至 室温，搅拌反应14hr。加水淬灭，DCM萃取，有机层饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。 快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体14，收率81％.Ms:ESI509.2[M+Na] +.
中间体15的制备
7g(14.3mmol)中间体14溶于200ml DCM中，搅拌降温至0℃加入0.175g 4-DMAP(1.43mmol) 和9.3g DIPEA(71.7mmol)。缓慢添加8.7g 2，4，6，-三异丙基苯磺酰氯(28.5mmol)，加毕，反 应液升温至rt并搅拌16小时。将反应溶液用降温至0℃，并且经由缓慢滴加7.4g DIPEA (57.3mmol)，滴毕搅拌10min，然后一次性加入固体4g羟胺盐酸盐(57.3mmol)。将混合物升温至 室温并搅拌4小时。加水60mL淬灭反应，萃取得留有机层。饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥。过滤，溶液减压蒸干。快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体15， 收率66％.
化合物I-3的制备
2g(3.9mmol)中间体15溶于10ml THF，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.63ml，3.9mmol)，室 温搅拌18hr。TLC检测反应完全，减压浓缩，浓缩物溶解到少量甲醇中，DCM打浆，过滤，得到 粗品，通过反相制备HPLC纯化，得到化合物I-3，收率44％，1H-NMR检测，氘代率96.7％.
Ms:ESI 286.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(1H，s)，4.47-4.28(2H，m),3.99(1H,dd)，3.88(1H，dd)，3.67(1H， dd)，
实施例4.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000241
化合物II-1的制备
3g(10.55mmol)I-1溶解于20ml吡啶，降温至0℃，滴加2.3g(12.67mmol)氯甲酸正庚酯。 将混合物在0℃下搅拌4hr，TLC检测反应完全。加水淬灭反应，减压浓缩，2N盐酸条件PH至 中性。二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥，减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙 酯/石油醚梯度洗脱，得到II-1，收率61％.
Ms:ESI 427.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(1H，d)，5.76(1H，d)，4.24(2H，t)，4.18-4.16(2H，m),4.09(1H, m)，3.93(1H，m)，3.72(1H，dd)，1.80-1.66(2H,m)，1.49-1.26(8H,m)，0.92(3H,t)。
实施例5.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000251
中间体23 的制备
4.2g(6.71mmol)中间体22(依据中间体14制备方法制备得到)溶于60ml DCM中，氮气 保护，缓慢滴加1.2g(8.05mmol)异氰酸庚酯。室温搅拌反应6hr，TLC检测反应完全。加水淬 灭。二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥，减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯 /石油醚梯度洗脱，得到中间体23，收率82％.
化合物II-2的制备
1.8g(2.44mmol)中间体23溶于30ml THF和10ml DMF混合溶剂中，降温至0℃，搅拌加 入0.7ml(12.24mmol)乙酸，加入氟化四乙胺四氢化氟1.8g(11.76mmol)。将反应液升至室温， 搅拌反应20hr。TLC检测反应完全后，加水用碳酸氢钠溶液调节PH至中性。反应液浓缩，快速 硅胶柱层析，甲醇/DCM梯度洗脱，得到化合物II-2，收率53％.
Ms:ESI 426.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(1H，d)，5.68(1H，d)，5.12-5.01(2H，m)，4.16-4.10(2H， m),4.06(1H,m)，3.90(1H，m)，3.69(1H，dd)，1.50-1.42(2H,m)，1.47-1.21(8H,m)，0.90(3H,t)。
实施例6.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000252
中间体24的制备
化合物I-1 10g(37.3mmol)分散于200ml丙酮中，氮气保护，加入1.2g(11.2mmol)浓硫 酸，室温反应8hr。TLC检测反应完全，添加三乙胺条件PH至中性，反应液减压浓缩。产物中间 体24不经纯化直接用于下一步反应。
中间体25的制备
11g(33.9mol)中间体24悬浮于200ml DCM中，加入6.9g(67.84mmol)三乙胺和1g(催 化量)4-DMAP，室温搅拌15min。缓慢滴加13.8g(40.7mmol)DMT-Cl的20ml DCM溶液，室温 搅拌8hr。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应，。二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥， 过滤，减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体25，收率80％.
中间体26的制备
8g(12.77mmol)中间体25溶于30ml吡啶和30ml二氯甲烷的混合溶剂中，加入0.5g(催 化量)4-DMAP，加温至0-5℃，缓慢加入1.6g(15.32mmol)异丙酰氯，搅拌10min后，反应液 升至室温，搅拌反应30min。加入2N盐酸，调节PH至中性，加入水，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体26，收率85％.
化合物II-3的制备
5g(7.17mmol)中间体26溶于30ml甲醇和30ml 80％的甲酸水溶液混合，rt下，搅拌反应 20hr。TLC检测反应完全后，加水用碳酸氢钠溶液调节PH至中性。反应液浓缩，快速硅胶柱层 析，甲醇/DCM梯度洗脱，得到化合物II-3，收率50％.
Ms:ESI 355.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(1H，d)，5.71(1H，d)，4.46-4.10(6H，m),3.98(1H,dd)， 2.51-2.48(1H，m)，1.51-1.22(6H，m).
实施例7.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000271
中间体27 的制备
39.8g(237mmol)L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(购自上海萨恩化学技术有限公司)悬浮于400ml DCM 中，加入50g(237mmol)二氯化磷酸苯酯(购自上海萨恩化学技术有限公司)。降温至-10℃， 缓慢滴加66ml(475mmol)三乙胺和30ml DCM混合溶液。搅拌反应，然后加入31.5g(225mmol) 硝基苯酚，后再次滴入31.4ml(225mmol)三乙胺，将混合物升温至室温。TLC检测反应完全， 加入500ml MTBE。过滤，滤饼MTBE洗涤，减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚 梯度洗脱，得到中间体27，为1：1比率的非对映异构体混合物，收率75％.
中间体S-28和R-28的制备
将20g中间体27溶解于80ml异丙醚中。然后，边搅拌边加入正己烷，直至溶液出现浑浊。室 温加入晶种，将悬浮液缓慢搅拌16hr，冷却至0-5℃，再搅拌2hr，过滤收集固体为S-28粗品， 母液旋干为R-28粗品。对固体再次异丙醚重结晶，得到99％的非对映异构体S-28，收率28％.
中间体29的制备
加入50ml乙腈，2.4g(5.75mmol)中间体27，3g(4.79mmol)中间体25，0.46g(4.79mmol)， 室温搅拌15min。反应液升温至50℃，搅拌10min，滴加1.6g(11.97mmol)DIPEA，反应30min， TLC检测反应完全，降温至rt。EA萃取，5％柠檬酸洗涤，饱和氯化铵洗涤，5％碳酸钠洗涤，有 机层干燥，过滤，减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体29， 收率72％.
化合物II-4的制备
5g(5.58mmol)中间体29溶于30ml甲醇和30ml 80％的甲酸水溶液混合，rt下，搅拌反应 20hr。TLC检测反应完全后，加水搅拌15min，用碳酸氢钠溶液调节PH至中性。反应液浓缩，快 速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到化合物II-4，收率66％.
Ms:ESI 554.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-6.99(6H，m)，5.73(1H，m)，4.91-4.80(2H，m),4.48-4.21(4H,m), 3.88(1H,m)，1.48-1.19(9H，m).
实施例8.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000281
中间体29S的制备
根据中间体29的制备方法相同的方法，由中间体25和S-28制备。
化合物II-4S的制备
根据化合物II-4的制备方法相同的方法，由中间体29S制备。
Ms:ESI 554.2[M+H]+.
实施例9.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000291
中间体30 的制备
49.7g(237mmol)L-丙氨酸-2-乙基丁酯盐酸盐(购自南京雷正医药科技有限公司)悬浮于400ml DCM中，加入50g(237mmol)二氯化磷酸苯酯(购自上海萨恩化学技术有限公司)。降温至-10 ℃，缓慢滴加66ml(475mmol)三乙胺和30ml DCM混合溶液。搅拌反应，然后加入31.5g(225mmol) 硝基苯酚，后再次滴入31.4ml(225mmol)三乙胺，将混合物升温至室温。TLC检测反应完全， 加入550ml MTBE。过滤，滤饼MTBE洗涤，减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚 梯度洗脱，得到中间体30，为1：1比率的非对映异构体混合物，收率77％.
中间体S-31和R-31的制备
将30g中间体30溶解于125ml异丙醚中。然后，边搅拌边加入正己烷，直至溶液出现浑浊。 室温加入晶种，将悬浮液缓慢搅拌16hr，冷却至0-5℃，再搅拌2hr，过滤收集固体为S-31粗品， 母液旋干为R-31粗品。对固体再次异丙醚重结晶，得到99.1％的非对映异构体S-31，收率33％.
中间体32的制备
加入50ml乙腈，2.6g(5.76mmol)中间体27，3g(4.79mmol)中间体25，0.46g(4.79mmol)， 室温搅拌15min。反应液升温至50℃，搅拌10min，滴加1.6g(11.97mmol)DIPEA，反应30min， TLC检测反应完全，降温至rt。EA萃取，5％柠檬酸洗涤，饱和氯化铵洗涤，5％碳酸钠洗涤，有 机层干燥，过滤，减压浓缩，快速硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到中间体31， 收率75％.
化合物II-5的制备
5g(5.58mmol)中间体31溶于40ml甲醇和40ml 80％的甲酸水溶液混合，rt下，搅拌反应 20hr。TLC检测反应完全后，加水搅拌15min，用碳酸氢钠溶液调节PH至中性。反应液浓缩，快 速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到化合物II-5，收率65％.
Ms:ESI 596.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45-6.89(6H，m)，5.70(1H，m)，4.85-4.35(3H，m),4.29-4.05(3H,m), 3.95-3.80(2H,m)，1.49-1.28(8H，m)，0.93-0.86(6H，t)。
实施例10.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000301
中间体32S的制备
根据中间体32的制备方法相同的方法，由中间体25和S-31制备。
化合物II-5S的制备
根据化合物II-5的制备方法相同的方法，由中间体32S制备。
Ms:ESI 596.2[M+H]+.
实施例11.
合成路线如下：
Figure BDA0002430125210000302
1.9g(6.86mmol)化合物I-1溶于15ml OP(OMe)3，降温至0℃，缓慢滴入1.65g(10.78mmol) POCl3，维持温度反应4hr。加入6g(10.94mmol)三丁基焦磷酸铵的20ml乙腈溶液，搅拌10min， 再滴加6.22g(9.78mmol)Bu3N。反应液0℃搅拌30min，加入1M三乙基碳酸氢铵80ml淬灭反应。 反应液室温搅拌30min，加入8ml三乙胺，再搅拌30min，减压浓缩反应液，浓缩液用阴离子树脂 交换柱纯化，1M三乙基碳酸氢铵梯度洗脱，得到II-9三乙胺盐，收率19％.Ms:ESI 523.0[M-H]-.
根据化合物I-1的制备方法相同的方法，制备得到化合物EIDD-1931.
Figure BDA0002430125210000311
根据化合物II-3的制备方法相同的方法，制备得到化合物EIDD-2801.
Figure BDA0002430125210000312
根据化合物I-1的制备方法相同的方法，制备得到化合物C-1.
Figure BDA0002430125210000313
表格化合物：
使用以上类似方案，制备以下表格化合物及其单一的对映异构体，制备以下表格化合物相对 应的酯的前体药物，该类酯在体内，如口服给药，利用药物代谢酶、水解酶、消化液、或者消化 道内的细菌等作用，而转换为带有羟基基团的活性代谢物。
表2：表格化合物结构
Figure BDA0002430125210000314
Figure BDA0002430125210000321
Figure BDA0002430125210000331
Figure BDA0002430125210000341
实施例12抗流感病毒H1N1、H3N2、B型流感病毒细胞保护测定
病毒株：A型流感病毒Oseltamivir耐药IFV A/Weiss/43(H1N1)株，由实验室扩增保存。A 型流感病毒H3N2(A/Hongkong/4801/14)，购自于ZeptoMetrix，实验室扩增保存。B型 (B/Human/Hubei/1/2007)来自于中国科学院武汉病毒保藏中心，实验室扩增保存。
细胞模型：狗肾细胞系MDCK，来源于ATCC，本实验室传代保存。培养条件：DMEM+10％ 胎牛血清、37℃、5％CO2。
送试样品：自制实施例化合物，阳性药物奥司他韦(购自上海萨恩化学技术有限公司)。
实验采用
Figure BDA0002430125210000343
(Invitrogen)试剂盒检测药物对细胞的毒性作用。
实验步骤：将MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中，细胞贴壁后备用。药物用DMEM培养基从2倍最高测试浓度起连续3倍梯度稀释8个梯度。将药物加入到细胞中，于37℃的CO2培养箱中培养。加药培养48h后，显微镜下观察药物引起的细胞病变效应(CPE)，加入alamarBlue 检测细胞存活率。药物对细胞的毒性的大小与细胞的活性呈反比，并以细胞活性来反映。实验设 空白对照孔(正常细胞)，病毒对照孔(病毒感染后未加药物)，阳性药物对照孔(感染后加奥 司他韦)。
样品抗流感病毒活性结果：
计算公式：细胞活性(％)＝(药物组-空白对照)/(细胞对照-空白对照)*100
通过检测流感病毒的复制水平，求出受试化合物的抑制率(％)，然后使用曲线拟合软件求出 EC50值。引起50％抑制效应的浓度EC50所示。药物对MDCK细胞的毒性作用，CC50表示，样 品对流感病毒的抑制的选择指数用SI50表示。
表3:抗流感病毒活性测试结果
Figure BDA0002430125210000342
Figure BDA0002430125210000351
由以上结果可知，所有测试化合物较阳性对照药物均有更优的抗流感病毒的活性，抗甲型流 感病毒活性最为突出，所有测试化合物较阳性对照药物具有更高的选择性。尤其化合物I-1、II-4S 和II-5S抗耐药H1N1活性是EIDD-1931的11.3、360和450倍，化合物I-1、II-4S和II-5S抗H3N2 活性是EIDD-1931的12.3、538和614倍，化合物I-1、II-4S和II-5S抗H3N2选择性是EIDD-1931 的约10倍。因此，通式化合物式IR6为CN时，实施例化合物可以制备用作由流感病毒感染所诱 发的症状/疾病的预防/治疗药物。较高的抗甲型流感病毒和乙型流感病毒活性，以及更高的选择 性，预示临床应用中实施例化合物给药剂量可以更小、副作用更低。与现有标准治疗药物 Oseltamivir无交叉耐药。
实施例13抗副流感病毒3型(HPIV-3)C243细胞保护测定
采用LLC-MK2细胞，每个病毒学实验将同时测定受试化合物的细胞毒性。受试化合物测8 个浓度，3倍系列稀释，三复孔。受试化合物起始测试浓度为50μM。细胞在5％CO2、37℃条 件下培养5天。阳性对照药为利巴韦林，检测试剂盒是CCK8。样品抗副流感病毒活性结果：
计算公式：细胞活性(％)＝(药物组-空白对照)/(细胞对照-空白对照)*100
通过检测副流感病毒的复制水平，求出受试化合物的抑制率(％)，然后使用曲线拟合软件求 出EC50值。引起50％抑制效应的浓度EC50所示。药物对LLC-MK2细胞的毒性作用，CC50表示， 样品对副流感病毒的抑制的选择指数用SI50表示。
所有测试化合物抗副流感病毒3型活性EC50小于10uM，化合物I-1、II-4S和II-5S抗副流 感病毒3型活性EC50小于1uM.
实施例14抗呼吸道合胞病毒(RSV)long细胞保护测定
采用HEp-2细胞，每个病毒学实验将同时测定受试化合物的细胞毒性。受试化合物测8个浓 度，3倍系列稀释，三复孔。受试化合物起始测试浓度为50μM。细胞在5％CO2、33℃条件下 培养5天。阳性对照药为ALS-8112，检测试剂盒是CCK8。样品抗RSV病毒活性结果：
计算公式：细胞活性(％)＝(药物组-空白对照)/(细胞对照-空白对照)*100
通过检测呼吸道合胞病毒的复制水平，求出受试化合物的抑制率(％)，然后使用曲线拟合软 件求出EC50值。引起50％抑制效应的浓度EC50所示。药物对HEp-2细胞的毒性作用，CC50表示， 样品对呼吸道合胞病毒的抑制的选择指数用SI50表示。
所有测试化合物抗RSV病毒活性EC50小于10uM，化合物I-1、II-4S和II-5S抗RSV病毒活 性EC50小于1uM.
实施例15抗β-冠状病毒COVID-19活性测定
在12孔一次性细胞培养板中,制备融合的细胞培养物单层.将Vero16细胞在维持在补充有 10％FBS的DMEM中,并补充1％青霉素/链霉素。Vero16细胞培养物的顶端表面在用1×PBS感 染前24小时和1小时洗涤，然后在37℃用1×PBS感染1.5小时。使用表达绿色荧光蛋白 (COVID-19RFP)的重组COVID-19、以0.1pfu/细胞的感染复数感染Vero16细胞。为了Vero16 细胞，除去顶端清洗液，加入病毒接种物，并将接种的培养物在37℃,5％CO2孵育3小时。除去 接种物，Vero16细胞的顶端表面用500μL 1×PBS洗涤3次以除去残余病毒。以10uM开始制 备实施例化合物的3倍系列稀释液，一式三份，并在感染前大约30分钟将其加入培养物基底外 侧的Vero16细胞培养基中。在48小时温育后通过细胞培养物的荧光成像评估病毒复制。此外， 通过在Vero细胞单层上通过空斑测定测量Vero16顶端洗液中感染性病毒的产量以及通过实时 PCR测定定量来自总细胞RNA的病毒RNA产量来定量病毒复制。
实施例16抗β-冠状病毒MERS-CoV和SARS-CoV活性测定
在12孔一次性细胞培养板中,制备融合的细胞培养物单层.将Vero16细胞在维持在补充有 10％FBS的DMEM中,并补充1％青霉素/链霉素。Vero16细胞培养物的顶端表面在用1×PBS感 染前24小时和1小时洗涤，然后在37℃用1×PBS感染1.5小时。使用表达红色荧光蛋白 (MERS-CoV RFP)的重组MERS-CoV和表达绿色荧光蛋白(SARS-CoV GFP)的重组SARS-CoV 以0.1pfu/细胞的感染复数感染Vero16细胞。为了Vero16细胞，除去顶端清洗液，加入病毒接 种物，并将接种的培养物在37℃,5％CO2孵育3小时。除去接种物，Vero16细胞的顶端表面用 500μL 1×PBS洗涤3次以除去残余病毒。以10uM开始制备实施例化合物的3倍系列稀释液， 一式三份，并在感染前大约30分钟将其加入培养物基底外侧的Vero16细胞培养基中。在48小 时温育后通过细胞培养物的荧光成像评估病毒复制。此外，通过在Vero16细胞单层上通过空斑 测定测量Vero16顶端洗液中感染性病毒的产量以及通过实时PCR测定定量来自总细胞RNA的 病毒RNA产量来定量病毒复制。
表4:抗SARS-CoV病毒活性测试结果
Figure BDA0002430125210000371
由以上结果可知，所有测试化合物均具有突出的抗COVID-19、MERS-CoV和SARS-CoV 等β-冠状病毒的活性。尤其较阳性对照药物均有更优的抗SARS-CoV病毒活性，且所有测试化合 物较阳性对照药物具有更高的选择性。尤其化合物I-1、II-4S和II-5S抗SARS-CoV病毒活性是 EIDD-1931的36倍以上；化合物I-1、II-4S和II-5S抗SARS-CoV病毒选择性是EIDD-1931的100 倍以上。因此，实施例化合物可以制备用作由COVID-19、MERS-CoV和SARS-CoV等β-冠状 病毒感染所诱发的症状/疾病的预防/治疗药物。较高的COVID-19、MERS-CoV和SARS-CoV等 β-冠状病毒活性，以及更高的选择性，预示通式化合物式IR6为CN时，实施例化合物治疗冠状 病毒科感染的疾病，给药剂量更小、副作用更低。
实施例17 hERG试验
为了评价心电图QT间期延长的风险，使用表达human ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的HEK293细胞，研究对于在心室复极过程中起重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统，通过全细胞膜片钳法记录将细胞保持在-80mV的膜电位后，给予2 秒钟+50mV的除极化剌激、进一步给予2秒钟-50mV的复极化剌激时引发的IKr。在产生的电流 稳定后，使以目的浓度溶解了受试物质的细胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2: 1.8mmol/L,MgCl2-6H2O:1mmol/L、葡萄糖:10mmol/L、HEPES:10mmol/L、pH7.4)在室温条件下 适用于细胞10分钟。由所得的IKr，使用分析软件以静止膜电位的电流值为基准测量最大尾电流 的绝对值。进一步地，算出相对于受试物质适用前的最大尾电流的抑制率，与介质适用组(0.1％ DMSO溶液)比较，评价受试物质对于IKr的影响。
表5实施例化合物在0.3-10μmol/L条件下的抑制率
Figure BDA0002430125210000381
由表5抑制率结果可知，实施例化合物抑制率显著小于EIDD-1931，尤其是I-1、II-4S和II-5S 的抑制率不到EIDD-1931三分之一。试验结果表明所有测试化合物较化合物EIDD-1931心脏毒性 更低。通式化合物式IR6为CN时，大大降低了化合物心脏毒性。
实施例18流感病毒感染小鼠致死抑制试验
<小鼠>
BALB/c 7周龄的小鼠用于试验。
<病毒溶液的制备>
将A/WS/33、A/Victoria/3/75或B/Maryland/1/59(ATCC)在小鼠肺内传代，制成小鼠驯化病毒。 将冷冻保存的小鼠驯化病毒溶液迅速地解冻，用DPBS稀释，以形成使用的传染性滴度(infectivity titer)(A/WS/33:800-4000TC ID501小鼠，A/Victoria/3/75:750TCID50/小鼠，B/Maryland/1/59:100 TCID50/小鼠)。
<感染>
氯胺酮·赛拉嗪混合液的麻醉下，将调制的病毒溶液100ul经鼻接种，使小鼠肺内直接感染。
<受试样品的配制>
将受试样品以合适的浓度溶解在PEG400溶液中。
<对感染小鼠给药>
对于刚感染病毒后或经过一定时间后的小鼠，口服给予稀释了的受试样品200uL。
<药效评价>
病毒感染后，饲养14天，算出对于50％致死抑制所需要的每一天的施与量ED50(mg/kg/day) 与对照组比较，评价病毒抑制效果。
肺部滴度测试
CO2安乐死动物，收集肺组织速冻于10倍体积(体积：肺重＝10:1，mL/g)的DPBS溶液中。 肺组织中病毒滴度检测(空斑实验)，肺部滴度结果用log10(pfu/g lung)计算表示。
<结果>表6为单次给药的ED50值。
表6实施例化合物单次给药的ED50值
Figure BDA0002430125210000391
由表6的结果可知，所有测试化合物均表现出不同程度的体内抑制流感病毒的效果，尤其化 合物II-4S和II-5S半数有效剂量显著小于EIDD-2801。说明通式化合物式IR6为CN时，测试化合 物具有更高体内抗病毒活性、更优的药物代谢参数以及更高的安全性。在临床应用中的剂量小于 EIDD-2801，或者用药间隔时间更长，相应的毒副作用也更小。
在20mg/kg/day剂量水平受试化合物滴度测定，化合物II-4S和II-5S肺部病毒滴度为4.021 和<3.000(LLOD＝3.000),EIDD-2801肺部病毒滴度为5.832。结果表明测试化合物有极低的肺部病毒 滴度。在临床应用中，实施例化合物排毒效果优，肺分布量高。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下 能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求 进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以 及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不 一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (9)

1.本发明提供一种式II化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、活性代谢物、前药、溶剂化物或结晶形式：
Figure FDA0002430125200000011
其中：
X是CH2、CHMe、CMe2、CHF、CF2或CD2；
R1为氢、酰基或
Figure FDA0002430125200000012
每个Y或Y1独立地是O；
A1和A2各自独立地是式Ia的基团：
Figure FDA0002430125200000013
其中：
每个Y2独立地是键、O或NR；
M2是0、1或2；
每个Rx独立地是Ry或式Ib的基团：
Figure FDA0002430125200000021
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
每个Ry独立地是H、D、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R；
每个R独立地是H、D、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；
R5是H、D、F、Cl、Br、I、CD3、CF3；
R7是氢、-(C＝O)O烷基、-(C＝O)烷基、-(C＝O)NH烷基、烷基、高级烷基、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；
R8是H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3；
R9是H、D、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3。
2.如权利要求1中提供的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、活性代谢物、前药、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物由以下任一结构式表示：
Figure FDA0002430125200000022
Figure FDA0002430125200000031
Figure FDA0002430125200000041
3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、活性代谢物、前药、溶剂化物或结晶形式、和药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，还包括治疗有效量的选自由以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物:皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、黏液溶解药、抗流感病毒药物、抗菌药和用于治疗副粘液病毒科病毒感染的其它药物，或其混合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种其它治疗剂是利巴韦林、法匹拉韦、瑞德西韦(Remdesivir)、阿比朵尔、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、聚乙二醇干扰素α-2a、硝唑尼特、达芦那韦、氯喹、羟氯喹、洛匹那韦、利托那韦、法莫司他、BCX4430、巴洛沙韦酯、氘代巴洛沙韦酯、奥司他韦、匹莫地韦、托株单抗、阿达木单抗、sarilumab、帕利株单抗、莫维株单抗、西维来司钠、藿香正气胶囊(丸、水、口服液)、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)、透解祛瘟颗粒、化湿败毒颗粒。
6.如权利要求3至5所述的组合物用于制造药物的用途，用于治疗或预防由病毒引起的症状或疾病。
7.如权利要求3至5所述的组合物用于制造药物的用途，用于治疗或预防由冠状病毒科病毒、或SARS冠状病毒、或COVID-19冠状病毒、或MERS冠状病毒，正粘病毒科病毒、或流感病毒、或禽流感病毒，副粘病毒科病毒、或RSV病毒，丝状病毒科病毒、或埃博拉病毒，东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒，一种或多种病毒引起的症状或疾病。
8.如权利要求6至7所述的用途，其中所述病毒优选冠状病毒科病毒、或SARS冠状病毒、或COVID-19冠状病毒、或MERS冠状病毒，正粘病毒科病毒、或流感病毒、或禽流感病毒，副粘病毒科病毒、或RSV病毒，丝状病毒科病毒、或埃博拉病毒。
9.如权利要求6至7所述的用途，其中所述由病毒引起的症状或疾病是：伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身感到倦怠的类感冒症状，或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰的呼吸道炎症，腹痛、呕吐、腹泻的胃肠症状，伴有急性脑病、肺炎二次感染的并发症，伴有肠胃炎、急性呼吸道疾病、重度急性呼吸道综合征、病毒后疲劳综合征、病毒性出血热、获得性免疫缺陷综合征、肝炎、心肌炎或心力衰竭的并发症。
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