PL223758B1 - Monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu, jego krystaliczna postać, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents

Monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu, jego krystaliczna postać, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Info

Publication number
PL223758B1
PL223758B1 PL372996A PL37299603A PL223758B1 PL 223758 B1 PL223758 B1 PL 223758B1 PL 372996 A PL372996 A PL 372996A PL 37299603 A PL37299603 A PL 37299603A PL 223758 B1 PL223758 B1 PL 223758B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
indolinone
methoxycarbonyl
methylcarbonyl
monoethanesulfonate
anilino
Prior art date
Application number
PL372996A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372996A1 (pl
Inventor
Gerald Jürgen Roth
Peter Sieger
Guenter Linz
Werner Rall
Frank Hilberg
Thomas Bock
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30469050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL223758(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL372996A1 publication Critical patent/PL372996A1/pl
Publication of PL223758B1 publication Critical patent/PL223758B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu o wzorze I, jego krystalicznej postaci, kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek, oraz jego zastosowania.
Liczne pochodne 2-indolinonu są już znane. I tak na przykład międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 01/27081 omawia pochodne 2-indolinonu o cennych właściwościach farmakologicznych.
Podobnie do wspomnianych pochodnych 2-indolinonu związki o wzorze I również wykazują w szczególności działanie hamujące wobec różnych kinaz, zwłaszcza wobec receptora kinaz tyrozynowych, takich jak VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRo, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R, Flt-3 i HGFR, a także wobec proliferacji hodowanych komórek ludzkich, zwłaszcza komórek śródbłonkowych, np. w angiogenezie, lecz także w przypadku proliferacji innych komórek, zwłaszcza komórek nowotworowych.
Farmakologicznie cenne właściwości pochodnych indolinonu znane ze stanu techniki i wspomniane wyżej stanowią zasadniczą podstawę dla skutecznego stosowania tych związków, jako kompozycji farmaceutycznych. Substancja czynna musi jednak w każdym przypadku spełniać dodatkowe wymagania, aby móc być akceptowana do stosowania, jako lek. Parametry te są silnie związane z fizykochemicznym charakterem substancji czynnej.
Nieograniczająco, jako przykłady takich parametrów wymienia się trwałość substancji wyjściowych w różnych warunkach środowiska, trwałość podczas wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i trwałość końcowych kompozycji leku. Substancja farmaceutycznie czynna stosowana do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, powinna więc wykazywać dużą trwałość zapewnioną w przypadku wszelkich warunków środowiskowych. Absolutnie istotne jest to dla zapobiegania w przypadku, gdy stosowana kompozycja farmaceutyczna zawiera produkty rozkładu na przykład dodatkowo do samej substancji czynnej. W takim przypadku zawartość substancji czynnej w kompozycji farmaceutycznej może być niższa niż wymieniona.
Absorpcja wilgoci zmniejsza zawartość substancji farmaceutycznie czynnej w wyniku podwyższonej wagi spowodowanej poborem wody. Kompozycje farmaceutyczne o skłonności do absorbowania wilgoci muszą być chronione przed wilgocią podczas składowania, np. przez dodawanie odp owiednich środków suszących albo przez składowanie leku w środowisku chronionym przed wilgocią. Dodatkowo pobór wilgoci może zmniejszać zawartość substancji farmaceutycznie czynnej podczas wytwarzania, jeżeli substancja farmaceutycznie czynna jest wystawiona na działanie środowiska bez jakiejkolwiek ochrony przed wilgocią.
Korzystnie, więc substancja farmaceutycznie czynna powinna być tylko słabo higroskopijna.
Ponieważ krystaliczna modyfikacja substancji czynnej jest ważna dla powtarzalnej zawartości substancji czynnej w preparacie, należy wyjaśnić tak dalece, jak to tylko możliwe, występujący polimorfizm substancji czynnej obecnej w postaci krystalicznej. Jeżeli istnieją różne polimorficzne modyfikacje substancji czynnej, to należy dołożyć starań w celu zapewnienia, by krystaliczna modyfikacja substancji nie ulegała zmianie w preparacie farmaceutycznym wytwarzanym z niej później. Inaczej mogłoby to mieć szkodliwy wpływ na powtarzalną siłę działania leku.
W związku z tym korzystne są substancje czynne charakteryzujące się tylko słabym polimorfizmem.
PL 223 758 B1
Innym kryterium, które ma wyjątkowe znaczenie w pewnych warunkach zależnych od wyboru rodzaju preparatu albo wyboru sposobu wytwarzania, jest rozpuszczalność substancji czynnej. Jeżeli na przykład wytwarza się farmaceutyczne roztwory (np. do infuzji), ważne jest, aby substancja czynna była dostatecznie rozpuszczalna w fizjologicznie dopuszczalnych roztworach. Bardzo ważne jest także dla leków aplikowanych doustnie, aby substancja czynna była wystarczająco rozpuszczalna.
Celem wynalazku jest dostarczenie substancji farmaceutycznie czynnej, która charakteryzuje się nie tylko wysoką farmakologiczną siłą działania, lecz także wypełnia wyżej omówione wymagania fizykochemiczne tak, jak to tylko możliwe.
Niespodziewanie stwierdzono, że problem ten rozwiązuje sól monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu o wzorze I.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu.
Monoetanosulfonian według wynalazku charakteryzuje się dobrą zdolnością do krystalizacji i n iską amorfizacją w czasie mielenia i ściskania. Ponadto nie jest higroskopijny i jest łatwo rozpuszczalny w fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach.
Krystaliczna postać monoetanosulfonianu związku 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu według wynalazku charakteryzuje się temperaturą topnienia Tt.t. = 305 ± 5°C (oznaczona za pomocą DSC = Differential Scanning Calorimetry (różnicowa kalorymetria skaningowa); ocena za pomocą maksimum piku; prędkość ogrzewania 10°C/minutę). Podane wartości zostały oznaczone z zastosowaniem DSC 821e przez Messrs Mettler Toledo.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest sól, monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu w postaci krystalicznej, która charakteryzuje się temperaturą topnienia T t.t. = 305 ± 5°C (oznaczona za pomocą DSC; ocena za pomocą maksimum piku; prędkość ogrzewania 10°C/minutę).
Dla krystalicznej postaci monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu korzystne jest, gdy w rentgenogramie proszkowym wykazuje on między innymi wartości odległości pomiędzy płas zczyznami sieciowymi d = 5,43 A, 5,08 A, 4,71 A, 4,50 A i 4,43 A o natężeniu większym niż 40%.
Dla krystalicznej postaci monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu korzystne jest, gdy jednostkowa komórka określoną przez dyfraktometryczne pomiary rentgenogramu proszkowego wykazuje następujące wymiary:
a = 16,332 A b = 19,199 A c = 11,503 A α = 95,27° β = 90,13° γ = 110,83°
V = 3354,4 A3
Dla wynalazku korzystne jest, gdy krystaliczna postać monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu występuje w postaci półwodzianu.
(W standardowych warunkach woda z półwodzianu ulatnia się w temperaturze około 130°C. Fig. 2 przedstawia termoanalizę).
Przedmiotem wynalazku jest też kompozycja farmaceutyczna, która charakteryzuje się tym, że zawiera sól, monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylo-metyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu, określoną tak jak powyżej, opcjonalnie wraz z jednym lub więcej obojętnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu określonego tak jak powyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej nadającej się do leczenia nadmiernej lub nienormalnej proliferacji komórkowej.
PL 223 758 B1
Krystaliczną postać monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu według wynalazku bada się bardziej szczegółowo za pomocą dyfrakcji proszkowej promieni X. Uzyskany wykres przedstawiono na rysunku (Fig. 1). Tabela 1 zawiera dane uzyskane w tej analizie.
T a b e l a 1
Proszkowe odbicia i natężenia promieni X (standaryzowane) monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyiopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu
h k 1 2 Θ [°] Wartość dhkl [A] Natężenie [%]
1 2 3 4 5 6
0 0 1 7,70 11,47 17,7
0 -1 0 8,78 10,07 19,2
-1 0 1 9,47 9,33 26,4
1 0 1 9,82 9,00 32,2
2 0 0 11,59 7,63 30,9
0 -2 1 11,93 7,41 26,3
1 2 0 13,15 6,73 29,6
-2 0 1 13,69 6,47 31,8
2 1 0 14,17 6,24 30,9
3 -1 0 16,32 5,43 41,7
0 1 2 16,72 5,30 29,0
-1 1 2 16,92 5,238 9,8
3 0 0 17,43 5,08 42,7
2 2 0 17,77 4,99 26, 9
1 -4 0 18,58 4,77 31,1
-3 0 1 18,81 4,71 41,8
-2 0 2 19,03 4,66 39,2
3 -3 1 19,73 4,50 40,2
0 4 0 19,87 4,47 6,2
2 -4 1 20,03 4,43 100,0
0 -4 1 20,61 4,31 8,3
-3 -1 1 20,83 4,26 5,5
1 2 2 21,26 4,18 31,1
-1 3 2 21,76 4,08 19,8
0 4 1 22,05 4,03 32,4
3 -4 1 22,19 4,00 10,1
0 3 2 22,57 3,94 25,6
-3 4 1 23,10 3,85 32,3
-1 0 3 23,81 3,73 32,0
1 4 1 24,69 3,60 26,6
1 3 2 24,78 3,58 24,6
0 5 0 24,91 3,572 15,6
PL 223 758 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
-1 5 1 25,42 3,50 23,7
-4 4 1 26,24 3,39 24,8
3 -2 2 26,91 3,31 22,9
-3 4 2 27,19 3,28 23,9
1 5 0 27,61 3,23 22,0
-1 -5 1 27,95 3,19 22,3
3 -1 3 28,71 3,11 22,1
5 0 0 29,25 3,05 20,2
W tabeli 1 wartość ”2 Θ [°]” oznacza kąt ugięcia w stopniach, a wartość ”dhkl [A]” oznacza konkretne odległości w A pomiędzy płaszczyznami sieciowymi.
Rentgenogram proszkowy rejestrowano przy użyciu dyfraktometru Bruker D8 Advanced wyposażonego w detektor wrażliwy na lokację (OED) oraz w anodę Cu jako źródło promieni X (promieniowanie (CuKa, λ = 1,54056 A, 40 kV, 40 mA).
Z otrzymanych danych rentgenogramu proszkowego uzyskuje się jednostkową komórkę w sieci krystalicznej związku według wynalazku, której dane krystalograficzne podane są w tabeli 2.
T a b e l a 2
Wzór C66H78N10O15S2
Masa cząsteczkowa 1315,52
Układ krystaliczny trójskośny
a 16,332 A
b 19,199 A
c 11,503 A
a 95,27°
β 90,13°
γ 110,83°
V 3354,4 A3
Jednostkowa komórka jest określona przez długość boków tej komórki a, b i c, przez kąty względne a, β i γ boków komórki pomiędzy sobą i przez objętość komórki V (patrz tabela 2). Sposoby rejestrowania i oceniania rentgenogramów proszkowych do określania jednostkowych komórek i ich wymiarów są znane i stosowane do charakteryzowania krystalicznej natury i struktury produktu.
Stosując monokryształ można również określić grupę przestrzenną związku według wynalazku. Odpowiednie dane podane są w tabeli 3.
T a b e l a 3
Rozkład strukturalny Z danych monokryształu
Grupa przestrzenna P1 (#2)
Gęstość obliczona 2,605 g/cm3
Zawartość komórki > 2 cząsteczki o różnej konformacji > 2 x EtSO4 > 1 x H2O
PL 223 758 B1
Jako uzupełniającą informację, w niniejszym opisie przedstawia się też metabolity monoetanosulfonianu 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu o wzorze 1, oraz proleki tego związku albo tych metabolitów, uzyskiwane na przykład drogą chemicznej lub niechemicznej derywatyzacji pierwotnej cząsteczki albo jednej lub więcej grup chemicznych w cząsteczce, a także ich zastosowanie w kompozycji farm aceutycznej.
Tak więc metabolity monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu można uzyskać na przykład drogą deestryfikacji grupy estrowej w cząsteczce. Deestryfikacja taka może zach odzić in vivo przez działanie specyficznych lub a-specyficznych esteraz w organizmie pacjenta, któremu podaje się lek.
Proleki monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu albo jego metabolitów można otrzymywać na przykład drogą dowolnego chemicznego podstawiania grupy karbo ksylowej lub aminowej obecnej w cząsteczce albo przez podstawianie atomu N-1 reszty indolinonu grupą zdolną do odszczepiania in vivo.
Jako grupę zdolną do odszczepiania in vivo i przekształcania in vivo w grupę karboksylową wymienia się na przykład grupę hydroksymetylową, grupę karboksylową zestryfikowaną alkoholem, w którym reszta alkoholowa korzystnie stanowi C1-6-alkanol, fenylo-C1-3-alkanol, C3-9-cykloalkanol, przy czym C5-8-cykloalkanol może być dodatkowo podstawiony przez jedną lub dwie grupy C1-3-alkilowe, C5-8-cykloalkanol, w którym grupa metylenowa jest zastąpiona w pozycji 3 albo 4 przez atom tlenu albo przez grupę iminową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-3-alkilową, fenylo-C1-3-alkilową, fenylo-C1-3-alkoksykarbonylową albo C1-6-alkilokarbonylową, a reszta cykloalkanolu może być dodatkowo podstawiona przez jedną lub dwie grupy C 1-3-alkilowe, C4-7-cykloalkenol, C3-5-alkenol, fenylo-C3-5-alkenol, C3-5-alkinol albo fenylo-C3-5-alkinol, z tym, że żadne wiązanie do atomu tlenu nie wychodzi od atomu węgla, który zawiera podwójne lub potrójne wiązanie, C3-8-cykloalkilo-C1-3-alkanol, bicykloalkanol zawierający łącznie 8-10 atomów węgla, który może być dodatkowo podstawiony w grupie bicykloalkilowej przez jedną lub dwie grupy C1-3-alkilowe, 1-3-dihydro-3-okso-1-izobenzofuranol, albo alkohol o wzorze:
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH, w którym:
Ra oznacza grupę C1-8-alkilową, C5-7-cykloalkilową, fenylową albo fenylo-C1-3-alkilową,
Rb oznacza atom wodoru, grupę C1-3-alkilową, C5-7-cykloalkilową albo fenylową, a
Rc oznacza atom wodoru albo grupę C1-3-alkilową, albo jako grupę zdolną do odszczepiania in vivo od grupy aminowej albo od atomu N-1 reszty indolinonu wymienia się na przykład grupę hydroksylową, grupę acylową, taką jak grupa benzoilowa albo pirydynoilowa, albo grupę C1-16-alkilokarbonylową, taką jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, butanoilowa, pentanoilowa lub heksanoilowa, grupę alliloksykarbonylową, grupę C1-16-alkoksykarbonylową, taką jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, butoksykarbonylowa, t-butoksykarbonylowa, pentoksykarbonylowa, heksyloksykarbonylowa, oktyloksykarbonylowa, nonyloksykarbonylowa, decyloksykarbonylowa, undecyloksykarbonylowa, dodecyloksykarbonylowa albo heksadecyloksykarbonylowa, grupę fenylo-C1-6-alkoksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, fenyloetoksykarbonylowa albo fenylopropoksykarbonylowa, grupę C1-3-alkilosulfonylo-C1-4-alkoksykarbonylową, C1-3-alkoksy-C2-4-alkoksy-C2-4-alkoksykarbonylową, albo grupę:
RaCO-O-(RbCRc)-O-CO, w której:
Ra oznacza grupę C1-8-alkilową, C5-7-cykloalkilową, fenylową albo fenylo-C1-3-alkilową,
Rb oznacza atom wodoru, grupę C1-3-alkilową, C5-7-cykloalkilową albo fenylową, a
Rc oznacza atom wodoru, grupę C1-3-alkilową albo grupę RaCO-O-(RbCRc)-O-, w której
Ra do Rc mają znaczenie wyżej podane, oraz dodatkowo grupę ftalimidową, przy czym wyżej wymienione grupy estrowe można również stosować jako grupy, które mogą być przeprowadzane in vivo w grupę karboksylową.
Jako korzystne grupy prolekowe dla grupy karboksylowej wymienia się grupę C1-6-alkoksykarbonylową, taką jak: grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-propyloksykarbonylowa, izopropyloksykarbonylowa, n-butyloksykarbonylowa, n-pentyloksykarbonylowa, n-heksyloksykarboPL 223 758 B1 nylowa lub cykloheksyloksykarbonylowa, albo grupę fenylo-C1-3-alkoksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, a w przypadku grupy aminowej albo grupy N-1 reszty indolinonu grupę C1-9-alkoksykarbonylową, taką jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-propyloksykarbonylowa, izopropyloksykarbonylowa, n-butyloksykarbonylowa, n-pentyloksykarbonylowa, n-heksyloksykarbonylowa, cykloheksyloksykarbonylowa, n-heptyloksykarbonylowa, n-oktyloksykarbonylowa lub n-nonyloksykarbonylowa, grupę fenylo-C1-3-alkoksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, grupę fenylokarbonylową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-3-alkilową, taką jak grupa benzoilowa lub 4-etylobenzoilowa, grupę pirydynoilową, taką jak grupa nikotynoilowa, grupę C1-3-alkilosulfonylo-n-C2-3-alkoksykarbonylową albo C1-3-alkoksy-C2-3-alkoksy-C1-4-alkoksykarbonylową, taką jak grupa 2-metylosulfonyloetoksykarbonylowa lub 2-(2-etoksy)etoksykarbonylowa.
Ponadto wymienione wyżej nasycone grupy alkilowe i alkoksylowe zawierające więcej niż 2 atomy węgla, jak również grupy alkanoilowe i nienasycone grupy alkilowe zawierające więcej niż 3 atomy węgla obejmują także ich rozgałęzione izomery, takie jak grupa izopropylowa, t-butylowa, izobutylowa itp.
Odnośnikiem do syntezy chemicznej wyżej wspomnianych metabolitów i proleków jest opis WO 01/27081.
Badania wykazały, że metabolitem monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu jest de-estryfikowany 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-karboksy-2-indolinon. Oceniano działanie hamujące in vitro tego metabolitu na różnych kinazach, stosując standardowe znane testy na hamowanie kinazy, jak również standardowy znany test na hamowanie proliferacji komórek (hamowanie proliferacji komórek Human Umbilical Cord Endothelial Cells - komórki śródbłonka ludzkiej pępowiny, stymulowane przez VEGF, tak zwany „test komórkowy HUVEC”). Wyniki tych testów wskazują, że metabolit ten hamuje szereg kinaz, takich jak VEGFR-2, VEGFR-3, Her-2, FGFR-1, PDGFR-alfa lub InsR, jak również proliferację komórek HUVEC stymulowanych VEGF.
Związki według wynalazku, można podawać pacjentowi wymagającemu takiego traktowania w dowolnej postaci galenowej, takiej jak tabletki, kapsułki albo preparaty ciekłe.
Szczególnie odpowiednim preparatem farmaceutycznym dla związków według wynalazku są miękkie kapsułki żelatynowe. Odpowiednie miękkie kapsułki żelatynowe do kapsułkowania farmaceutycznych związków oraz sposób ich wytwarzania są opisane na przykład w opisach patentowych GB 395546, US 2720463, US 2870062, US 4829057 oraz w następujących publikacjach: ANON (Verpack-Rundsch., tom 21, nr 1, styczeń 1970, str. 136-138), Lachman i inni (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, rozdział 13, opublikowany przez Lea & Febiger, 1970), Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form, reprint z Pharmaceutical Technology, październik 1977) i R. F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy, tom 12 (8 & 9), str. 1133-1144, 1986).
Część doświadczalna
Podane niżej dane HPLC mierzy się z zastosowaniem poniższych parametrów:
Kolumna: Inertsil ODS-2, 5 μm, 53 x 4,0 mm; rozpuszczalnik A: 0,2% wodny roztwór KH2PO4, doprowadzony do pH = 6,0 za pomocą rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu; rozpuszczalnik B: acetonitryl; temperatura kolumny: 45°C; przepływ: 1 ml/minutę; układ gradientowy: w ciągu 5 minut, od 5% do 30% rozpuszczalnika B, następnie w ciągu 1 minuty utrzymuje się 30% rozpuszczalnika B, a potem w ciągu 9 minut podwyższa się do 55% rozpuszczalnika B, po czym w ciągu 4 minut utrzymuje się 55% B; stężenie roztworu próbki: 5 mg/ml w acetonitrylu/wodzie = 3:7; objętość iniekcji: 3 μ!; wykrywanie odpowiednio przy 225 nm i 210 nm.
P r z y k ł a d 1
3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinon
10,5 g (30,0 mmoli) 1-acetylo-3-(1-etoksy-1-fenylometyleno)-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu (wytwarzanie patrz podany wyżej opis WO 01/27081) i 8,60 g (33,0 mmoli) N-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo]-N-metylo-p-fenylenodiaminy (wytwarzanie patrz podany wyżej opis WO 01/27081) rozpuszcza się w 80 ml dimetyloformamidu i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu dodaje się 6,50 ml piperydyny i mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę, osad odsysa się i przemywa się niewielką ilością
PL 223 758 B1 wody. Pozostałość zawiesza się w 200 ml metanolu, osad odsysa się i przemywa się zimną wodą i eterem dietylowym. Substancję suszy się w próżni w temperaturze 110°C.
Wydajność: 12,4 g (77% teorii)
Widmo IR: 1610, 1655, 1711 cm-1
Tt.t. = 253°C
Wzór empiryczny: C31H33N5O4
Widmo masowe ESI: m/z = 540 [M+H]+
Analiza elementarna:
obliczono: C 68,99 H 6,16 N 12,98 znaleziono: C 68,32 H 6,29 N 12,85
P rz yk ła d 2
Monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu
605 g (1,12 moli) 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu zawiesza się w 9 litrach metanolu i ogrzewa się do temperatury 50°C. Dodaje się 183,7 g (1,121 moli) 70% wodnego kwasu etanosulfonowego. Uzyskany roztwór chłodzi się do temperatury 40°C i dodaje się 4,5 litrów eteru t-butylometylowego. Po upływie kilku minut rozpoczyna się krystalizacja. W celu uzyskania całkowitego wytrącenia mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do temperatury 10°C osad odsysa się, przemywa się 2 litrami eteru t-butylometylowego i suszy się w temperaturze 40°C w próżni.
Wydajność: 638 g (87,6% teorii)
Tt.t. = 305 ± 5°C (DSC 10 K/minutę)
Czystość według HPLC: 99,4%
Zawartość wody: 1,0 do 2,0% (KF)
Krótki opis figur
Fig. 1 przedstawia proszkowy dyfraktogram promieni X krystalicznego monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6metoksykarbonylo-2-indolinonu.
Fig. 2 przedstawia termoanalizę i oznaczanie temperatury topnienia (DSC) krystalicznego m onoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu.
  2. 2. Krystaliczna postać monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu określonego w zastrz. 1, znamienna tym, że temperatura topnienia Tt.t. wynosi 305 ± 5°C (oznaczana za pomocą DSC, przy ocenie za pomocą maksimum piku, gdzie prędkość ogrzewania wynosi 10°C/minutę).
  3. 3. Krystaliczna postać monoetanosulfonianu według zastrz. 2, znamienna tym, że w rentgenogramie proszkowym wykazuje między innymi wartości odległości pomiędzy płaszczyznami sieciowymi d = 5,43 A, 5,08 A, 4,71 A, 4,50 A i 4,43 A o natężeniu większym niż 40%.
  4. 4. Krystaliczna postać monoetanosulfonianu według zastrz. 2, znamienna tym, że jednostkowa komórka określona dyfraktometrycznymi pomiarami rentgenogramu proszkowego wykazuje następujące wymiary:
    a = 16,332 A, b = 19,199 A, c = 11,503 A, a= 95,27°, β = 90,13°, γ = 110,83° i V = 3354,4 A3.
  5. 5. Krystaliczna postać monoetanosulfonianu według któregokolwiek z zastrz. 2 do 4, znamienna tym, że występuje w postaci półwodzianu.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera sól, monoetanosulfonian 3-Z-[1(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu, określoną w którymkolwiek z zastrz. 1 do 5, opcjonalnie wraz z jednym lub więcej obojętnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami.
    PL 223 758 B1
  7. 7. Zastosowanie monoetanosulfonianu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu określonego, w którymkolwiek z zastrz. 1 do 5, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej nadającej się do leczenia nadmiernej lub nienormalnej proliferacji komórkowej.
PL372996A 2002-07-24 2003-07-18 Monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu, jego krystaliczna postać, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie PL223758B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10233500A DE10233500A1 (de) 2002-07-24 2002-07-24 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372996A1 PL372996A1 (pl) 2005-08-08
PL223758B1 true PL223758B1 (pl) 2016-10-31

Family

ID=30469050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372996A PL223758B1 (pl) 2002-07-24 2003-07-18 Monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu, jego krystaliczna postać, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7119093B2 (pl)
EP (2) EP2386543A1 (pl)
JP (1) JP5039279B2 (pl)
KR (1) KR101145691B1 (pl)
CN (1) CN100351235C (pl)
AR (2) AR040662A1 (pl)
AT (1) ATE551322T1 (pl)
AU (1) AU2003254376B2 (pl)
BR (1) BRPI0312811B8 (pl)
CA (1) CA2493310C (pl)
CY (1) CY1112916T1 (pl)
DE (1) DE10233500A1 (pl)
DK (1) DK1527047T3 (pl)
EA (1) EA008684B1 (pl)
EC (1) ECSP055571A (pl)
EG (1) EG24562A (pl)
ES (1) ES2384968T3 (pl)
HK (1) HK1078851A1 (pl)
HR (1) HRP20050070B1 (pl)
IL (2) IL166405A0 (pl)
ME (1) ME00353B (pl)
MX (1) MXPA04012785A (pl)
MY (1) MY136883A (pl)
NO (1) NO330486B1 (pl)
NZ (1) NZ538367A (pl)
PE (1) PE20040704A1 (pl)
PL (1) PL223758B1 (pl)
PT (1) PT1527047E (pl)
RS (1) RS52283B (pl)
SA (1) SA03240446B1 (pl)
SI (1) SI1527047T1 (pl)
TW (1) TWI285635B (pl)
UA (1) UA78352C2 (pl)
UY (1) UY27904A1 (pl)
WO (1) WO2004013099A1 (pl)
ZA (1) ZA200409814B (pl)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20040204458A1 (en) * 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
JP5385268B2 (ja) 2007-06-21 2014-01-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ インドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オン
PE20091445A1 (es) * 2007-12-03 2009-10-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion
DK2229359T3 (en) * 2007-12-03 2018-02-05 Boehringer Ingelheim Int Process for preparing an indolinone derivative
SI2293795T1 (sl) * 2008-06-06 2015-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtska kombinacija
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
UA107560C2 (uk) * 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
BRPI0913434B8 (pt) * 2008-06-06 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int formulação lipofílica em suspensão de 3-z-[1-(4-(n-((4-metilpiperazin-1-il)-metilcarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonii-2-indolinona monoeta nossulfonato e cápsula gelatinosa mole contendo-a
WO2010081817A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) * 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
EP2429527A1 (en) * 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2914622B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
WO2014113729A2 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Mecicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
JP6799201B2 (ja) 2013-07-31 2020-12-16 アヴァリン ファーマ インク． エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用
US20170114323A1 (en) * 2014-06-19 2017-04-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
CN106008308A (zh) * 2015-03-13 2016-10-12 正大天晴药业集团股份有限公司 尼达尼布乙磺酸盐结晶
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CN105001143A (zh) * 2015-07-24 2015-10-28 南京正大天晴制药有限公司 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法
CN106432042A (zh) * 2015-08-13 2017-02-22 南京华威医药科技开发有限公司 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型
WO2017077551A2 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Mylan Laboratories Limited An amorphous nintedanib esylate and solid dispersion thereof
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
EP3442534A1 (en) * 2016-04-13 2019-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
CN109415314A (zh) * 2016-05-19 2019-03-01 上海诚妙医药科技有限公司 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
JP2019522638A (ja) 2016-05-27 2019-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ニンテダニブ及びピルフェニドンによる治療開始を判定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用
EP3463353A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
ITUA20164213A1 (it) * 2016-06-08 2017-12-08 Olon Spa Polimorfo di nintedanib
EP3515444A4 (en) 2016-09-26 2020-06-03 Reyoung (Suzhou) Biology Science & Technology Co., Ltd COMPOSITION FOR TREATING EYE DISEASES AND METHOD FOR USE AND PRODUCTION
US20200069679A1 (en) 2016-12-12 2020-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with oladaterol
US10981896B2 (en) * 2017-03-02 2021-04-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase
WO2018165865A1 (zh) * 2017-03-14 2018-09-20 新源生物科技股份有限公司 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的晶型
TWI632133B (zh) * 2017-03-15 2018-08-11 新源生物科技股份有限公司 ３－ｚ－［１－（４－（ｎ－（（４－甲基－哌嗪－１－基）－甲羰基）－ｎ－甲基－胺基）－苯胺基）－１－苯基－亞甲基］－６－甲氧羰基－２－吲哚啉酮的晶型
TWI676617B (zh) * 2017-03-15 2019-11-11 新源生物科技股份有限公司 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-呱嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮的晶型
CN110573161A (zh) 2017-03-28 2019-12-13 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗肌营养不良的方法的尼达尼布
WO2019048974A1 (en) * 2017-09-06 2019-03-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited PROCESS FOR PREPARING NINTEDANIB
EA202090977A1 (ru) 2017-10-23 2020-09-04 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новая комбинация активных агентов для лечения прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (pf-ild)
EP3710427B1 (en) 2017-11-17 2023-03-08 Fermion Oy Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib
IL277146B2 (en) 2018-03-07 2024-02-01 Pliant Therapeutics Inc Amino acid compounds and methods of use
CN116808044A (zh) 2018-06-15 2023-09-29 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN109988094B (zh) * 2019-04-29 2020-04-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法
WO2021110805A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CA3179187A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Qx Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections
AU2021321561A1 (en) * 2020-08-07 2023-03-09 Bdr Lifesciences Private Limited An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN113024439A (zh) * 2021-03-28 2021-06-25 郑州大学 尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use
KR20240042322A (ko) 2022-09-23 2024-04-02 삼아제약 주식회사 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB395546A (en) 1931-10-12 1933-07-20 Robert Pauli Scherer Method of and apparatus for making capsules
US2720463A (en) 1950-11-17 1955-10-11 American Cyanamid Co Gelatin capsule casting composition preparation
US2870062A (en) 1956-04-27 1959-01-20 Scherer Corp R P Gelatin composition for capsules
DE3579384D1 (de) 1984-07-24 1990-10-04 Scherer Gmbh R P Oxytetracyclin-hc1-weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung.
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2379021C (en) * 1999-08-23 2009-10-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. New phenylpiperazines
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
DE19949209A1 (de) * 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10117204A1 (de) * 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
PE20040704A1 (es) 2004-11-29
ATE551322T1 (de) 2012-04-15
NO330486B1 (no) 2011-04-26
DE10233500A1 (de) 2004-02-19
AU2003254376B2 (en) 2010-06-17
CA2493310C (en) 2011-01-18
PT1527047E (pt) 2012-06-28
CY1112916T1 (el) 2016-04-13
NZ538367A (en) 2008-01-31
KR20050042139A (ko) 2005-05-04
US7119093B2 (en) 2006-10-10
UY27904A1 (es) 2004-02-27
KR101145691B1 (ko) 2012-05-25
RS52283B (sr) 2012-10-31
HRP20050070A2 (en) 2005-12-31
EP1527047B1 (en) 2012-03-28
JP2005535684A (ja) 2005-11-24
DK1527047T3 (da) 2012-07-16
SA03240446B1 (ar) 2007-07-31
EG24562A (en) 2009-10-25
NO20050985L (no) 2005-02-23
BRPI0312811B1 (pt) 2019-03-12
AR094217A2 (es) 2015-07-15
IL166405A0 (en) 2006-01-15
BR0312811A (pt) 2005-04-19
CA2493310A1 (en) 2004-02-12
PL372996A1 (pl) 2005-08-08
MY136883A (en) 2008-11-28
EA200500146A1 (ru) 2005-08-25
ZA200409814B (en) 2006-02-22
AR040662A1 (es) 2005-04-13
MXPA04012785A (es) 2005-06-08
BRPI0312811B8 (pt) 2021-05-25
ME00353B (me) 2011-10-10
WO2004013099A1 (en) 2004-02-12
TWI285635B (en) 2007-08-21
MEP53708A (en) 2011-05-10
US20040176392A1 (en) 2004-09-09
JP5039279B2 (ja) 2012-10-03
EA008684B1 (ru) 2007-06-29
RS20050046A (en) 2007-09-21
HRP20050070B1 (hr) 2013-09-30
EP1527047A1 (en) 2005-05-04
CN1671660A (zh) 2005-09-21
ES2384968T3 (es) 2012-07-16
HK1078851A1 (en) 2006-03-24
SI1527047T1 (sl) 2012-07-31
IL166405A (en) 2009-11-18
AU2003254376A1 (en) 2004-02-23
ECSP055571A (es) 2005-04-18
CN100351235C (zh) 2007-11-28
TW200409754A (en) 2004-06-16
UA78352C2 (uk) 2007-03-15
EP2386543A1 (en) 2011-11-16
US20060258681A1 (en) 2006-11-16
BRPI0312811A8 (pt) 2019-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL223758B1 (pl) Monoetanosulfonian 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)-anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinonu, jego krystaliczna postać, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
US10150748B2 (en) Salt or abexinostat, associated crystalline form, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BG108553A (bg) Кристали, включващи сол на ябълчената киселина c n-[2-(диетиламино) етил]-5-[(5-флуоро-2-оксо-3н-индол-3-илиден) метил]-2,4-диметил-1н-пирол-3-карбоксамид, методи за получаването им и техни състави
JP2018510179A (ja) イブルチニブとカルボン酸との共結晶
EA004874B1 (ru) НОВАЯ β КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ТРЕТ-БУТИЛАМИНОВОЙ СОЛИ ПЕРИНДОПРИЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
KR101015034B1 (ko) 브롬화물 및 이의 결정
RU2484094C1 (ru) Кристаллы гидробромата прасугреля
JP6823714B2 (ja) テトラヒドロイソキノリンの塩の結晶、当該結晶を含んだ医薬組成物及び当該結晶の製造方法
SK12282002A3 (sk) Mezylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimetoxy-2-(5-metansulfónamido- 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolínu
PT849266E (pt) Nova forma polimorfa de mesilato de doxazosina (forma iii)
TW202124373A (zh) 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法
EP2238108B1 (en) Salt forms of a 6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene derivative, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing same
TW201125861A (en) CDC7 inhibitor salts