TWI285635B - 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition - Google Patents

3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition Download PDF

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TWI285635B TW092120101A TW92120101A TWI285635B TW I285635 B TWI285635 B TW I285635B TW 092120101 A TW092120101 A TW 092120101A TW 92120101 A TW92120101 A TW 92120101A TW I285635 B TWI285635 B TW I285635B
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Description

1285635 玖、發明說明： 【技術領域】 本發明是有關式I之化合物3-Z-〇(4-(N-((4-甲基-六氫吡畊- 1-基）-甲羰基甲基-胺基）-苯胺基苯基_亞甲基卜6_甲氧 羰基-2-蚓哚啉酮-單乙烷磺酸鹽，及其作為醫藥組合物之用 途 式I ··
【先前技術】 許多2- β丨嗓淋酮衍生物係先前技術中已知的。因此，例 如國際案W0 01/27081中揭示2-吲嗓琳酮衍生物具珍貴的藥理 特性。 如同先前技術中所提及之2-吲哚啉酮衍生物，式〗化合物 特別是在各種激酶上有抑制作用，特別是受體酪胺酸激酶， 如 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRa，pDGFRp，FGFR1，FGFR3， EGFR，HER2，〇Kit，IGF1R，Flt-3 及 HGFR，且在培養中之人 類細胞增殖上也有抑制作用，特別是内皮細胞，如在血管 86816 -6- 1285635 形成中，但對於其他細胞之增殖亦然，特別是腫瘤細胞。 揭示於技勢中及上述之啕噪琳晒|衍生物藥理上珍貴之特 性，構成化合物充作醫藥組合物有效用途之基本先決條件。 活性物質在任何例子中均必須滿足額外之需求，以可被接 又供藥用。這些變數大多與活性物質之生理化學本質互有 關係。 不欲受限，這些變數之實例有啟始物質在各種環境條件 下作用之穩定性，在醫藥碉和物產製中之穩定性，及藥物 最終組合物中之穩定性。因此，用於製成醫藥組合物之藥 學活性物質應有極大之穩定性，即使在各種環境條件下均 可確保穩定。此點是絕對必要的，以避免醫藥組合物除了 活性物質本身外，含有破裂產物。在此一例中，存在於醫 藥調和物中活性物質之含量可低於所標示的。 水汽之吸收因吸水增加重量之結果，可減低藥學活性物 質之含量。有吸水傾向之醫藥組合物，在貯存中必須要防 止水汽，如加入適合的乾燥劑或藥物貯放在防水之環境下。 此外，水汽之吸收，若藥物活性物質曝於未以任何方式防 水 < 環境下，則在製造中可減少藥學活性物質之含量。較 好，藥學活性物質應該僅略具吸潮性。 由於活性物貝之結晶修飾對於製劑之可復現活性物質本 量十分重要，因此對於以結晶型式存在之活性物質任何現 存之多形性，需儘可能予以證明化。若活性物質有不同的 多形性處理修飾，則應小心要確保物質之結晶處理修飾在 後來由其製成之醫藥製劑中不會改變。另外，其在藥物之 86816 1285635 復現強度上可能具有害的作用。相對於此背景，以活性物 質特性為僅略—多形性為較佳。 在某些狀況下可能異常重要的另外準則，依調和物之選 擇或製造過程之選擇，是活性物質之溶解度。I，若製備 藥學溶液劑（如供輸液），基本上活性物質應在生理上可接受 溶劑中是充份可溶的。活性物質應充份可溶，此點在口^ 藥物上也十分重要。 本發明的問題是提出醫藥活性物質，其不僅特徵在於有 高的藥理強度，同時也儘可能可滿足上述之生理化學要求。 【發明内容】 令人驚訝地，頃發現上列之問題可由式[卜（4_(队（(私 甲基-穴氫吡畊小基>甲基羰基）_N_甲基_胺基苯胺基）_ι_苯 基-亞甲基]各甲氧羰基-2-吲嗓淋酮-單乙燒續酸鹽所解決。 依據本發明之單乙烷磺酸鹽特徵在於於碾磨及壓縮中有 良好之結晶性及低的非晶形化作用。此外其無吸潮性，且 易溶於生理上可接受之溶劑中。 依據本發明之化合物+ 甲基_六氫吡畊小基）_ 甲基羰基）-N_甲基-胺基）苯胺基）]_苯基-亞甲基]_6_甲氧羰 基-2-吲嗓4酮-單乙燒績酸鹽之結晶型，特徵在於有 Tm.p·-305±5 C之溶點（由DSC=差別掃描量熱法決定；由最高峰 評估；加熱速率：KTC/分鐘）。所示之數值利用Messrs Mettler
Toledo出品之DSC 821e決定。 因此本發明的第一個主題的3-Z-[l-(4-(N-((4-甲基-六氫吡 喷-1-基）-甲基羰基）_N_甲基_胺基）_笨胺基}-1_苯基-亞甲基]-6_ 86816 1285635 、、告晶型，特徵 加熱 甲氧羰基-2-峭哚啉酮-單乙烷磺 的型， 在於Tm.p =3〇5±5JC之溶點（由DSC決定；由最高_ , 速率：10°C /分鐘）。 ’ 依據本發明之3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡哪 1)-甲其靜
基）-N_甲基-胺基）-苯胺基卜丨-苯基-亞甲基]土 A ^ T氧羰基-2-吲 木啉酮-單乙烷磺酸鹽，可以X射線粉末繞射 ， ^ &部細檢視。 所得圖式示於圖1。 表1含有在此分析中所得之數據： 表1 : 3·Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊-1-基）-甲基羰基甲 基-胺基）-苯胺基）_；[_笨基_亞甲基]甲氧羰基_2_啕哚啉酮-單 r λα卞甘a枚 、一，. h k 1 2Θ dhki 值 強度 [°] [A] [%] __ 0 0 1 7.70 11.47 17.7 __ 0 -1 0 8.78 10.07 19.2 __ -1 0 1 9.47 9.33 26.4 __ 1 0 1 9.82 9.00 32.2 __ 2 0 0 11.59 7.63 ———. 30.9 ^_ 0 -2 1 11.93 7.41 26.3 〜__ 1 2 0 13.15 6.73 ------ 29.6 ^ -2 0 1 13.69 6.47 ----— 31.8 2 1 0 14.17 6.24 30.9 -1 0 16.32 5.43 41.7 0 1 2 16.72 5.30 ----- 29.0 86816 1285635 h k 1 2Θ [°] dhki 值 [A] 強度 [%] -1 1 2 16.92 5.238 9.8 3 0 0 17.43 5.08 42.7 2 2 0 17.77 4.99 26.9 1 -4 0 18.58 4.77 31.1 -3 0 1 18.81 4.71 41.8 -2 0 2 19.03 4.66 39.2 3 -3 1 19.73 4.50 40.2 0 4 0 19.87 4.47 6.2 2 -4 1 20.03 4.43 100.0 0 -4 1 20.61 4.31 8.3 -3 -1 1 20.83 4.26 5.5 1 2 2 21.26 4.18 31.1 -1 3 2 21.76 4.08 19.8 0 4 1 22.05 4.03 32.4 3 -4 1 22.19 4.00 10.1 0 3 2 22.57 3.94 25.6 -3 4 1 23.10 3.85 32.3 -1 0 3 23.81 3.73 32.0 1 4 1 24.69 3.60 26.6 1 3 2 24.78 3.58 24.6 0 5 0 24.91 3.572 15.6 -1 5 1 25.42 3.50 23.7 86816 -10- 1285635 ~~------ h k 1 2Θ dhki 值 強度 *- [。] [A] [%] -4 4 1 26.24 3.39 24.8 3 -2 2 26.91 3.31 22.9 -3 4 2 27.19 3.28 23.9 1 5 0 27.61 3.23 22.0 -1 -5 1 27.95 3.19 22.3 3 -1 3 28.71 3.11 22.1 5 0 0 29.25 3.05 20.2 上表1中，”2Θ[。]”值表示按度數計之繞射角度，且”‘[A]，， 值表示在結晶體平面間以A計之特示距離。 在本發明範圍内，X-射線粉末圖利用製配有對位置-敏感 之偵測器（OED)及以Cu陽極為x_射線來源之Bruker D8 Advanced_ 繞射計來記錄（CuKa幅射，λ==1.54056Α，4〇kv，4〇mA)。 依據表1所示之發現，本發明是有關晶狀之3_z_[ 甲基氫吡畊-1-基）_甲基羰基）_N_甲基_胺基）_苯胺基）_丨_苯 基-亞甲基]-6-甲氧羰基冬吲哚啉酮_單乙烷磺酸鹽，其特徵 在於其在X-射線粉末圖中，尤其有d=543A，5〇8A，47iA， 4·50 A及4.43 A之特徵值，且強度超過。 所得X-射線粉末數據之評估可得依據本發明化合物之單 位單元，其結晶圖數據示於下表2 ·· 86816 Ϊ285635 化學式％ ^66^78-^1 〇〇 Q 分子量 結晶系統 a 16.332^^^^^'- b 19.199 c 9527^^^^—— —~ - y 110.83°、s- V 3354.4 ^^^- 者之相對角度α’ ，及單元體積::二單元側邊對另一 及評估X-射線粉末圖之方法，以決 I疋（見表2)。記錄 -从朴 早乜單元及其尺寸係弁 則技蟄已知的，且被確認可標示出 ^ 阳〜日曰本質及產物之結構。 因此，本發明也是有關依據本發明之晶狀3么 甲基-六氫喻畊小基）_甲基羰基甲基-胺基）_苯胺基）小苯 單位單元由此單元之側邊長度^ 基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-啕哚啉酮-單乙烷磺酸鹽，特徵在 於由X-射線粉末繞射計測度法所決定之單位單元，具有以下 尺寸：
a== 16.332 A b== 19.199 Λ
c== 11.503 A 95.27° 86816 1285635 卜 90.13° 110.83。、 V" 3354.4 A3 利用單晶體，也可以以依據本發明化合物之空間基團 相當的數據示於下表3 ·· 結構解析 來自單晶數據 空間基團 Pl(#2) 密度(經估計的） 2.605克/公分3 單元内容 >2莫耳不同的構型 >2 X EtS04 >1xH2〇 在標準條件下，依據本發明之化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基* 〃、氫吡畊小基>甲基羰基甲基-胺基）_苯胺基）小苯基-亞 甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮之單乙烷磺酸鹽，以半水合物 型式存在，由此水在約13(TC溫度下會逸散。圖2示出熱分 析。 · 本發明也是有關式〗化合物3_ZU4jN_((4_甲基-六氫吡畊· φ 1基）-甲基羰基）甲基-胺基）-苯胺基）_1_苯基-亞甲基]-…甲 氧談基-2-啕嗓琳酮-單乙烷磺酸鹽之代謝物，此化合物之前 藥或整個分子或分子上一個以上化學基之化學或非一化學 衍生化作用所得之這些代謝物，及其在醫藥組合物中之用 途。 因此，化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν·((4-甲基-六氫外[^井小基）_甲談 基）-Ν-甲基-胺基）-苯胺基）-μ苯基-亞甲基]甲氧羰基吲 86816 -13- 1285635 哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之代謝物，可經由如分子上酯基之去 酉曰化作用而發生。此去_ g旨化作用可經由存在於病人體内之 特異或非特異酯酶作用於活體内發生，而此病人係投予藥 物者。 化ά物3 Z [1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫p比畊-1-基）_甲基羰基 甲基-胺基）-苯胺基）_；μ苯基_亞甲基]_卜甲氧羰基_2_啕哚啉酮-單乙烷％酸鹽之前藥或其代謝物，可經由如分子上存在之 羧基或胺基任何的化學置換而得，或將吲哚啉酮分子之队^ 原子以可於活體内解離之基團取代。 而於活體内可解離的及可於活體内轉化成羧基之基團， 意指如羥甲基，羧基以醇酯化，其中的醇部份較好表示c _ 1-6 烷醇，苯基-Cw烷醇，Cy環烷醇，而c5 8_環烷醇可另外為i 或2個烷基所取代，（^_8_環烷醇其中的亞甲基在3或4位置 上可為氧原子或為亞胺基所取代，而亞胺基視所需為 1-3 基，苯基-Cf燒基，苯基_ci3_烷氧基_羰基或苯基^^烷基一 羰基所取代’且環烷醇部份可另外為1或2個c^_烷基，G厂 %烯醇，Cy烯醇，苯基-Gy晞醇，块醇或苯基义^块醇 所取代’限制條件為由碳原子開始至氧原子之鍵，無一者 攜有雙或叁鍵，C^-環烷基烷醇，二環烷醇共有8至10個 碳原子，其另外在二環烷基部份可為1或2個Ciy烷基， 二氲-3-酮基-1-異苯並嗅喃醇或下式之醇所取代
Ra-CO-0-(RbCRe)-〇H， 其中
Ra表示烷基，C5_r環烷基，苯基或苯基_Ci3_烷基， 86816 -14- 1285635
Rb表示氫原子，烷基，C/環烷基或苯基且 Rc表示氫原子或燒基， 而可於活體内自胺基或自啕哚啉酮部份之队丨原子解離之基 團意指如羥基，醯基如苄醯或吡啶醯基，或Ci i6_烷基_羰基， 如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯基或己醯基， 燒氧羰基，CM6烷氧基-羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧 羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，第三丁氧羰基，戊氧羰基， 己氧羰基，辛氧羰基，壬氧羰基，癸氧羰基，十一烷氧羰 基’十二烷氧羰基或十六烷氧羰基，苯基-(^6-烷氧羰基如 苄氧羰基，苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基，Cy-烷基磺醯基 -cM-烷氧羰基，cv3-烷氧基-c2_4-烷氧基-c2_4-烷氧基-羰基或 RaC0-0-(RbCRc)-0-C0-基，其中
Ra表示cv8-烷基，C5_7-環烷基，苯基或苯基-Cy烷基，
Rb表示氫原子，Cy-燒基，C5_7-環燒基或苯基，且 Rc表示氫原子，CV3-烷基或RaC0-0-(RbCR>0-基，其中\至R。 如上文所定義， 且另外，g大醯亞胺基，雖然上述之酯基也可充作可於活體 内轉化成羧基之基團。 關於叛基較佳之前藥基團包括烷氧基-羰基，如甲氧 羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基， 正-戊氧黢基，正-己氧羰基或環己氧羰基或苯基-C13-燒氧基 -叛基，如爷氧談基’且 關於胺基或啕哚啉酮部份之N-1基之前藥基團，有Cy烷 氧基-羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧 86816 -15- 1285635 至有所需之患者體内，如錠劑，膠囊劑或呈液體調和物。 本發明化合-物特別適合之醫藥調和物是軟明膠膠囊劑。 供藥學化合物包膠作用之適合的軟明膠膠囊，及波之製法 述於如GB專利案No_ 395546，US專利案No. 2,720,463，US專利 案 No. 2,870,062，US 專利案 No. 4,829,057，以及下列刊物：ANON (Verpack-Rundsch·，Vol· 21，No. 1，Jan 1970, ρρ· 136-138)，Lachman et al. (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chap. 13, published by Lea & Febiger, 1970), Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form, reprint from Pharmaceutical Technology, Oct. 1977) and R. F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update，Drug Development and Industrial Pharmacy，Vol. 12 (8 & 9)， pp. 1133-1144, 1986)。 【實施方式】 實驗部份 下示之HPLC數據係利用下示所列之變數偵測： 管柱：InertsilODS-2，5微米，53x4.0毫米；溶劑 A : 0.2%ΚΉ2ΡΟ4 水溶液，以稀的氫氧化鈉溶液調至ρΗ=6.0 ;溶劑Β :乙腈， 管柱溫度：45 °C ;流速：1毫升/分鐘；梯度系統：5分鐘内， 由5%至30%溶劑B，然後維持在30%溶劑B下1分鐘，且然後 於9分鐘内增加至55%溶劑B，再維持在55% B下4分鐘；樣品 溶液之濃度：5毫克/毫升於乙腈/水=3:7 ;注入體積：3微升； 在225毫微米及210毫微米下分別偵測。 實例1 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊-1-基）-甲基羰基）·Ν-甲基-胺 基V苯胺基VI-笨基-亞甲基1-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮_ 86816 -17- 1285635 1〇·5克（30.0毫莫耳）丨-乙醯基各（1_乙氧基小苯基亞甲基）_6_ 甲氧羰基κ哚啉酮（製備見上述之wo 01/27081 )及8·60克（33.0 毫莫耳）Ν-[(4-甲基-六氫吡畊+基卜甲羰基甲基-對位苯 二胺（其製備見上述W0 01/27081)溶於80毫升二甲替甲醯胺 中並在80 C下揽掉1小時。冷卻後，加入6.50毫升六氫ρ比 淀’且混合物再於室溫下攪拌2小時。加水，所形成之沈澱 物吸空過濾’並以少量水洗滌。殘留物再懸浮於2〇〇毫升甲 醇中，吸空過濾，並以冷水及二乙醚洗滌。物質在n〇°c之 真空下乾燥。 12.4克（理論之77%) 1610，1655，1711 公分4 253 °C c31h33n5o4 m/z=540 [M+H]+ 估計值：C68.99 Η6.16 Ν 12.98 實測值·· C 68.32 Η 6.29 Ν 12.85 產率： IR光譜：
Tm， 化式： ESI質譜： 元素分析 實例2 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4•甲基-六氫p比畊-i_基）_甲基羰基）_n-甲基-胺 基）-苯胺基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮-單乙烷 磺酸鹽_______ 605克（1.12莫耳）3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊小基）-甲羰 基）-N-甲基-胺基）-苯胺基）-μ苯基-亞甲基；]_6_甲氧羰基_2_啕 哚啉酮懸浮在9升甲醇中，並加熱至50°C。加入183.7克（1.121 莫耳）70%乙烷續酸水溶液。所得之溶液冷卻至4〇 °C，再加 86816 -18- 1285635 4·5升第二丁基甲基醚。數分鐘後結晶可析出。為達到完 全的沈殿，混合物在室溫下再攪拌16小時。於冷卻至1〇t： 後，將之吸空過濾，以2升第三丁基甲基醚洗滌，再於4(rc 之真空下乾燥。 產率· 638克（理論之87.6%)
Tm.p— 305土5°C (DSC 10K/分鐘） 依據HPLC之純度：99.4% 含水量： 1.0至2.0% (KF) 【圖式簡單說明】 圖1不出晶狀3-Ζ-[1·(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊小基）_甲基羰 基）-Ν-甲基-胺基）-苯胺基）_ι_苯基_亞甲基]_6_甲氧羰基-2_钊 哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之X-射線粉末繞射圖。 圖2示出晶狀3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊小基）_甲羰 基）-Ν-甲基-胺基）-苯胺基）_1_苯基_亞甲基]各甲氧護基-2-峋 嗓4酮-單乙烷磺酸鹽之熱分析及溶點決定（DSC)。 86816 19-

Claims (1)

  1. 申 120101號專利申請案 申請專利範圍替換本(96年2月） 拾、申請專利範園： ~—] •種甲基-六氫吡啡+基）_甲羰基甲基 -胺基）-苯胺基）_卜苯基-亞甲基]_6_甲氧羰基_2_峭哚啉酮_ 單乙坑磺酸鹽。 2·根據申請專利範圍第！項之呈結晶型之‘甲 基-六氫吡畊-1-基）_甲羰基）_Ν_甲基_胺基）_苯胺基苯基 -亞甲基；|-6-甲氧羰基-2-啕哚琳銅_單乙烷磺酸鹽，其特徵 在於熔點Tm.p=305±5°C (由DSC決定；利用最高峰評估；加熱 速率=10°C /分鐘）。 3·根據申请專利範圍第2項之結晶型3-Z-[ 1-(4-(N-((4-曱基-六 氫吡畊-1-基）-甲羰基）-N-甲基-胺基）_苯胺基）_μ苯基_亞甲 基]-6-甲氧羰基-2-口?丨哚啉酮-單乙烷磺酸鹽，其特徵在於其 在X-射線粉末圖中，特別示出特徵值d=5 43 A，5 〇8 a，4J1 A，4.50 A及4.43 A，且強度超過40%。 4·根據申請專利範圍第2項之結晶型甲基_六 氫吡畊小基）-甲羰基）-N-甲基-胺基）_苯胺基）+苯基_亞甲 基]各甲氧羰基-2-啕哚啉酮-單乙烷磺酸鹽，其特徵在於由 X-射線粉末繞射計偵測決定之單位單元具有以下尺寸： a=16.332A， b=19.199A， c=11.503 A， α=95·27〇， β=90·13ο， γ=110.83°，及 86816-960208.doc 1285635 V=3354.4 A3 0 5·根據申請專利範圍第2至4項中任一項之結晶型 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫峨ρ井-μ基）_甲基羰基）_从甲基_ 胺基）-麥胺基）_1_苯基-亞甲基]-6-甲氧黢基-2- ρ5丨嗓ρ林酮_單 乙烷磺酸鹽，其特徵在於其呈半水合物型式。 6. —種治療過度或不正常細胞增殖之醫藥組合物，其含有根 據申請專利範圍第1至5項中任一項之鹽3-Ζ-[1-(4-(Ν〇 甲基-六氫吡畊-1-基）-甲基-羰基）_Ν_甲基-胺基）_笨胺 基）小苯基-亞甲基>6-甲氧羰基-2^?丨哚啉酮-單乙烷磺酸 鹽，及視所需加上一種以上惰性載劑及/或稀釋劑。 7· —種鹽3-Ζ-[Η4-(Ν-((4·甲基-六氫吡畊小基）_甲基羰基）_队 甲基-胺基）-苯胺基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉 酮-單乙烷磺酸鹽之代謝物，其特徵在於該代謝物係為經 去酯化之化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊-1-基 > 甲 基羰基）-N-甲基-胺基）-苯胺基）_1_苯基-亞甲基]_6_羧基_2_ 丨嗓淋酮。 8· —種治療過度或不正常細胞增殖之醫藥組合物，其含有根 據申請專利範圍第7項之代謝物及視所需加上一或多種惰 性載劑及/或稀釋劑。 9· 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基羰基）-N-甲基_ 胺基）-苯胺基）小苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-4丨哚啉酮-單 乙烷磺酸鹽之用途，其係用以製備適於治療過度或不正常 細胞增殖之醫藥組合物。 86816-960208.doc 1285635 ι〇· —種根據申請專利範圍第7項之代謝物之用途，其係用於 製備週於治療過度或不正常細胞增殖之醫藥組合物。 11· 一種製備根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物之方法， 其特徵在於將根據申請專利範圍第1至5項中任一項之鹽 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊-^基）_甲基羰基）-N_甲基_ 胺基）-苯胺基）+苯基-亞甲基]冬甲氧羰基冬吲哚啉酮_單 乙垸績酸鹽以非化學方法併入一或多種惰性載劑及/或稀 釋劑。 12· —種製備根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物之方法， 其特徵在於將根據申請專利範圍第7項之代謝物經由非化 學方法併入一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 86816-960208.doc
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