NO330486B1 - 3-z-(1-(4-(n-((4-4metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-n-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen)-6-metoksykarb onyl-2-indolinon-monoetansulfonat, farmasoytisk preparat med og metbolitt av denne, fremstilling av farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom - Google Patents
3-z-(1-(4-(n-((4-4metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-n-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen)-6-metoksykarb onyl-2-indolinon-monoetansulfonat, farmasoytisk preparat med og metbolitt av denne, fremstilling av farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO330486B1 NO330486B1 NO20050985A NO20050985A NO330486B1 NO 330486 B1 NO330486 B1 NO 330486B1 NO 20050985 A NO20050985 A NO 20050985A NO 20050985 A NO20050985 A NO 20050985A NO 330486 B1 NO330486 B1 NO 330486B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- piperazin
- amino
- methylene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 3
- -1 (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 19
- MMMVNAGRWOJNMW-FJBFXRHMSA-N nintedanib esylate Chemical compound CCS(O)(=O)=O.O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 MMMVNAGRWOJNMW-FJBFXRHMSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- KEHNCEDHZGQSNP-DQSJHHFOSA-N (3z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N\C(=C/2C3=CC=C(C=C3NC\2=O)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 KEHNCEDHZGQSNP-DQSJHHFOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC=1NC2=CC(=CC=C2C=1C(=NC1=CC=C(C=C1)N(C(CN1CCN(CC1)C)=O)C)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101150026109 INSR gene Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710148465 Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N o-phthalaldehydic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)OC(=O)C2=C1 JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen 3-Z-[1 -(4N-((4-metyl- piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl- amino)-1fenyl-metylen]-6- metoksykarbonyl-2-indolinon- monoetansulfonat med formel l og anvendelsen derav som et farmasøytisk preparat.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metyl-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat med formel I farmasøytisk preparat med og metabolitt av denne, fremstilling av farmasøytisk preparat og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av farmasøytisk preparat for behandling av sykdom.
Formel I:
Bakgrunn for oppfinnelsen
En rekke 2-indolinon-derivater er allerede kjent fra tidligere teknikk. Den internasjonale patentsøknad WO 01/27081 beskriver for eksempel 2-indolinon-derivater som har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Som 2-indolinon-derivatene nevnt i tidligere teknikk, har også forbindelsen med formel I en spesielt inhiberende effekt på forskjellige kinaser, spesielt reseptor-tyrosinkinaser så som VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF IR, Flt-3 og HGFR og på proliferasjonen av dyrkede humane celler, spesielt endotel-celler, f.eks. i angiogenese, men også på proliferasjonen av andre celler, spesielt tumorceller.
De farmakologisk sett verdifulle egenskaper til indolinon-derivater som er beskrevet innen faget og nevnt ovenfor, utgjør de grunnleggende forutsetninger for effektiv anvendelse av forbindelsene som farmasøytiske preparater. En aktiv substans må i alle tilfeller oppfylle ytterligere krav for å kunne aksepteres for anvendelse som et medikament. Disse parametrene er i stor grad forbundet med den fysikalsk-kjemiske natur av den aktive substans.
Eksempler på disse parametrene er stabiliteten til utgangssubstansens effekt under forskjellige miljøbetingelser, stabiliteten under produksjon av det farmasøytiske preparatet og stabiliteten til de ferdige preparater av medikamentet. Den farmasøytisk aktive substans som blir anvendt for å fremstille de farmasøytiske preparatene, bør derfor ha stor stabilitet som er garantert under alle typer miljøbetingelser. Dette er helt nødvendig for å forhindre at de anvendte farmasøytiske preparater inneholder nedbrytningsprodukter, for eksempel i tillegg til selve den aktive substans. I slike tilfeller kan innholdet av aktiv substans som foreligger i det farmasøytiske preparatet, være lavere enn oppgitt.
Absorpsjon av fuktighet reduserer innholdet av farmasøytisk aktiv substans som et resultat av økt vekt forårsaket av vannopptaket. Farmasøytiske preparater som har en tendens til å absorbere fuktighet, må beskyttes mot fuktighet under lagring, f.eks. ved å tilsette egnede tørkemidler eller ved å lagre medikamentet i et miljø hvor det er beskyttet mot fuktighet. I tillegg kan opptak av fuktighet redusere innholdet av farmasøytisk aktiv substans under fremstilling dersom den farmasøytiske substans blir eksponert for omgivelsene uten noen som helst beskyttelse mot fuktighet. Derfor bør en farmasøytisk aktiv substans fortrinnsvis være bare svakt hygroskopisk.
Siden krystallmodifikasjonen av en aktiv substans er viktig for det reproduserbare innhold av aktiv substans i et preparat, er det nødvendig å klargjøre, i så stor grad som mulig, eventuell eksisterende polymorfisme for en aktiv substans som foreligger i krystallinsk form. Dersom det finnes forskjellige polymorfe modifikasjoner av en aktiv substans, må det tas forholdsregler som sikrer at den krystallinske modifikasjon av substansen ikke endres i det farmasøytiske preparatet som senere fremstilles fra den. Ellers vil dette kunne ha en negativ effekt på den reproduserbare styrke av medikamentet. På bakgrunn av dette er aktive substanser som erkarakterisert vedbare en svak grad av polymorfisme, foretrukket.
Et annet kriterium som kan være ekstremt viktig under visse omstendigheter, avhengig av valg av preparat eller valg av fremstillingsprosess, er oppløseligheten av den aktive substans. Dersom det for eksempel blir fremstilt farmasøytiske løsninger (f.eks. for infusjon), er det viktig at den aktive substans er tilstrekkelig oppløselig i fysiologisk akseptable løsningsmidler. Det er også meget viktig for medikamenter som skal administreres oralt, at den aktive substans er tilstrekkelig oppløselig.
Problemet, i henhold til foreliggende oppfinnelse, er å tilveibringe en farmasøytisk aktiv substans som ikke bare erkarakterisert vedhøy farmakologisk styrke, men som også oppfyller de ovennevnte fysikalsk-kjemiske krav i så stor grad som mulig.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det er overraskende funnet at problemet som er beskrevet ovenfor, blir løst ved saltet 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat med formel I.
Monoetansulfonatet ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedgod krystallinitet og lav amortisering under maling og komprimering. Dessuten er det ikke hygroskopisk og er lettloselig i fysiologisk akseptable løsningsmidler.
Den krystallinske formen av monoetansulfonatet av forbindelsen 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon ifølge oppfinnelsen, erkarakterisert vedet smeltepunkt på Tsm.p. = 305 ± 5°C (bestemt ved DSC = Differensiell scanningskalorimetri; evaluert ved topp-maksimum; oppvarmingshastighet: 10°C/min). Den oppgitte verdi ble bestemt ved anvendelse av en DSC 82 le fremstilt av Messrs Mettler Toledo.
Derfor er et første objekt ifølge foreliggende oppfinnelse saltet 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat, fortrinnsvis i krystallinsk form,karakterisert vedet smeltepunkt på Tsmp. = 305 + 5°C (bestemt ved DSC; evaluering ved topp-maksimum; oppvarmingshastighet: 10°C/min).
Den krystallinske formen av 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl- amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat ifølge oppfinnelsen, ble undersøkt nærmere ved pulverrøntgendiffraksjon. Det oppnådde diagram er vist i Figur 1.
Den følgende Tabell 1 inneholder dataene som ble oppnådd i denne analysen:
I Tabell 1 ovenfor, betyr verdien "2 0 [°]" diffraksjonsvinkelen i grader og verdien "dhki[Å]" betyr de spesifiserte avstander mellom gitterplanene, oppgitt i Å.
Pulverrøntgen-diagrammet ble, innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, registrert ved anvendelse av et Bruker D8 Advanced-diffraktometer utstyrt med en lokalitetssensitiv detektor (OED) og en Cu-anode som røntgenkilde (CuKa-stråling, X = 1,54056 Å, 40 kV, 40 mA).
I samsvar med funnene som er vist i Tabell 1, angår foreliggende oppfinnelse krystallinsk 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat,karakterisert vedat det i pulverrøntgen-diagramet har blant annet de karakteristiske verdier d = 5,43 Å, 5,08 Å, 4,71 Å, 4,50 Å og 4,43 Å med en intensitet på mer enn 40%.
Evaluering av de oppnådde pulverrøntgen-data gir enhetscellen for forbindelsen ifølge oppfinnelsen, hvor de krystallografiske data er oppgitt i Tabell 2 nedenfor:
Enhetscellen er definert ved lengdene av sidene a, b og c i denne cellen, ved de relative vinkler a, p og y mellom cellesidene, og ved cellevolumet V (se Tabell 2). Metoder for registrering og evaluering av pulverrøntgen-diagrammer for å bestemme enhetsceller og deres dimensjoner, er kjent fra tidligere teknikk og er anerkjent for karakterising av den krystallinske natur og struktur til et produkt.
Følgelig angår foreliggende oppfinnelse også det krystallinske 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat ifølge oppfinnelsen,karakterisert veden enhetscelle bestemt ved pulverrøntgen-diffraksjonsmålinger, som har de følgende dimensjoner: a= 16,332 Å
b= 19,199 Å
c= 11,503 Å
a = 95,27°
p = 90,13°
y= 110,83°
V = 3354,4 Å<3>
Ved anvendelse av en monokrystall var det også mulig å bestemme romgruppen for forbindelsen ifølge oppfinnelsen. De tilsvarende data er vist i Tabell 3 nedenfor:
Under standard betingelser foreligger monoetansulfonatet av forbindelsen 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon ifølge oppfinnelsen, i form av hemihydratet, hvorfra vann frigjøres ved en temperatur på ca. 130°C. Figur 2 viser termoanalysen.
Foreliggende oppfinnelse angår også metabolittene av forbindelsen 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat med formel I,karakterisert vedat denne metabolitt er den av-esterifiserte forbindelsen 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyi)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon, og anvendelsen derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdom.
Metabolitter av forbindelsen 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat kan forekomme, via for eksempel avestring av en estergruppe på molekylet. Denne avestringen kan skje in vivo gjennom virkningen av spesifikke eller uspesifikke esteraser som er til stede i kroppen til pasienten som medikamentet blir administrert til.
Prodrugs av forbindelsen 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat eller av metabolitter derav, kan oppnås via for eksempel enhver kjemisk substitusjon av en karboksy-eller aminogruppe som foreligger i molekylet, eller ved substitusjon av N-l-atomet i indolinongruppen ved en gruppe som kan spaltes in vivo.
Med en gruppe som kan spaltes in vivo og omdannes in vivo til en karboksygruppe, menes for eksempel en hydroksymetylgruppe, en karboksygruppe forestret med en alkohol hvor den alkoholiske gruppen fortrinnsvis betyr en Ci-6-alkanol, en fenyl-Ci-3-alkanol, en C3-9-cykloalkanol, mens en Cs-g-cykloalkanol i tillegg kan være substituert med én eller to Ci-3-alkyl-grupper, en Cs-g-cykloalkanol, hvor en metylengruppe blir erstattet i 3- eller 4-stilling med et oksygenatom eller med en iminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-3-alkyl-, fenyl-Ci-3-alkyl-, fenyl-Ci-3-alkoksy-karbonyl- eller Ci-6-alkyl-karbonylgruppe, og cykloalkanol-gruppen kan i tillegg være substituert med én eller to Ci-3-alkylgrupper, en C4-7-cykloalkenol, en C3-5-alkenol, en fenyl-C3-5-alkenol, en C3-5-alkynol eller fenyl-C3-5-alkynol, med det forbehold at ingen binding til oksygenatomet starter fra et karbonatom som bærer en dobbel- eller trippel-binding, en C3_g-cykloalkyl-Ci_3-alkanol, en bicykloalkanol med totalt 8 til 10 karbonatomer som i tillegg kan være substituert i bicykloalkylgruppen med én eller to Ci-3-alkylgrupper, en l,3-dihydro-3-okso-l-isobenzofuranol eller en alkohol med formel
hvor
Ra betyr en Ci_g-alkyl-, Cs-7-cykloalkyl-, fenyl- eller fenyl-Ci_3-alkylgruppe,
Rbbetyr et hydrogenatom, en Ci-3-alkyl-, Cs-7-cykloalkyl- eller fenylgruppe og
Rcbetyr et hydrogenatom eller en Ci-3-alkylgruppe,
og med en gruppe som kan spaltes in vivo fra en aminogruppe eller fra N-l-atomet i indolinongruppen menes for eksempel en hydroksygruppe, en acylgruppe så som benzoyl- eller pyridinoylgruppen eller en Ci-i6-alkyl-karbonylgruppe så som formyl-, acetyl-, propionyl-, butanoyl-, pentanoyl- eller heksanoylgruppen, en allyloksykarbonylgruppe, en Ci-i6-alkoksy-karbonylgruppe så som en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, tert-butoksykarbonyl-, pentoksykarbonyl-, heksyloksykarbonyl-, oktyloksykarbonyl-, nonyloksykarbonyl-, decyloksykarbonyl-, undecyloksykarbonyl-, dodecyloksykarbonyl- eller heksadecyloksykarbonyl-gruppe, en fenyl-Ci-6-alkoksy-karbonylgruppe så som benzyloksykarbonyl-, fenyletoksykarbonyl- eller fenylpropoksykarbonylgruppen, en Ci-3-alkylsulfonyl-Ci^-alkoksy-karbonyl-, Ci-3-alkoksy-C2-4-alkoksy-C2-4-alkoksy-karbonyl- eller RaCO-0-(RbCRc)-0-CO-gruppe. hvor
Ra betyr en Ci_8-alkyl-, C5.7-cykloalkyl-, fenyl- eller fenyl-Ci_3-alkylgruppe,
Rbbetyr et hydrogenatom, en Ci_3-alkyl-, Cs-7-cykloalkyl- eller fenylgruppe og
Rcbetyr et hydrogenatom, en Ci-3-alkyl- eller RaCO-0-(RbCRc)-0-gruppe hvor Ra til Rcer som ovenfor definert,
og i tillegg ftalimidogruppen, mens de ovennevnte estergrupper også kan anvendes som en gruppe som kan omdannes in vivo til en karboksygruppe.
Prodrugs-grupper for en karboksygruppe kan være en Ci_6-alkoksy-karbonylgruppe så som metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propyloykarbonyl-, isopropyloksykarbonyl-, n-butyloksykarbonyl-, n-pentyloksykarbonyl-, n-heksyloksykarbonyl- eller cykloheksyl-oksykarbonylgruppen eller fenyl-Ci-3-alkoksy-karbonylgruppen så som benzyloksykarbonylgruppen og
for en aminogruppe eller N-l-gruppen i indolinongruppen en Ci-9-alkoksy-karbonylgruppe så som metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propyloksykarbonyl-, isopropyloksykarbonyl-, n-butyloksykarbonyl-, n-pentyloksykarbonyl-, n-heksyloksykarbonyl-, cykloheksyloksykarbonyl-, n-heptyloksykarbonyl-, n-oktyloksykarbonyl- eller n-nonyloksykarbonylgruppen, en fenyl-Ci.3. alkoksy-karbonylgruppe så som benzyloksykarbonylgruppen, en fenylkarbonylgruppe eventuelt substituert med en Ci_3_alkylgruppe så som benzoyl- eller 4-etyl-benzoylgruppen, en pyridinoyl-gruppe så som nikotinoylgruppen, en Ci-3.alkylsulfonyl-n-C2-3-alkoksy-karbonyl- eller C1.3-alkoksy-C2-3-alkoksy-Ci^t-alkoksy-karbonylgruppe så som 2-metylsulfonyletoksykarbonyl- eller 2-(2-etoksy)-etoksykarbonylgruppen.
Videre er også de mettede alkyl- og alkoksygruppene som inneholder mer enn 2 karbonatomer og som er nevnt i definisjonene ovenfor, så vel som alkanoyl- og de umettede alkylgruppene som inneholder mer enn 3 karbonatomer, omfattet av de forgrenede isomerer derav, så som isopropyl-, tert-butyl-, isobutylgruppen osv.
Når det gjelder den kjemiske syntesen av de ovennevnte metabolitter og prodrugs, vises det til WO 01/27081.
Eksperimentelle undersøkelser har vist at en metabolitt av forbindelsen 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat er det avestrede 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon. Den inhiberende virkning denne metabolitten har på mange kinaser in vitro, er evaluert ved anvendelse av kjente standardforsøk med kinaseinhibering, så vel som ved et kjent standardforsøk med inhibering av cellulær proliferasjon (inhibering av proliferasjonen til humane endotelceller fra navlestreng, stimulert av VEGF, det såkalte "HUVEC cellulære forsøk"). Disse forsøksresultatene har vist at denne metabolitten inhiberer mange kinaser, så som VEGFR-2, VEGFR-3, Her-2, FGFR-1, PDGFR-alfa eller InsR, så vel som proliferasjonen av HUVEC-VEGF-stimulerte celler.
Videre kan forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse administreres til en pasient med behov for dette, i hvilken som helst type galenisk form, så som tabletter, kapsler eller i et flytende preparat.
Et spesielt egnet farmasøytisk preparat for forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, er myke gelatinkapsler. Egnede myke gelatinkapsler for innkapsling av farmasøytiske forbindelser, samt fremgangsmåten for deres fremstilling, er beskrevet for eksempel i GB-patent nr. 395546, US-patent nr. 2,720,463, US-patent nr. 2,870,062, US-patent nr. 4,829,057 og i de følgende publikasjoner: ANON (Verpack-Rundsch., vol. 21, nr. 1, jan. 1970, s. 136-138), Lachman et al. (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, kap. 13, utgitt av Lea & Febiger, 1970), Ebert (Soft Gelatine Capsules: a Unique Dosage Form, opptrykk fra Pharmaceutical Technology, okt. 1977) og R. F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy, vol. 12 (8 & 9), s. 1133-1144,1986).
Eksperimentell del
HPLC-dataene som er oppgitt nedenfor, ble bestemt ved anvendelse av parametrene som er oppgitt nedenfor: Kolonne: Inertsil ODS-2, 5 um, 53 x 4,0 mm; løsningsmiddel A: 0,2% vandig KH2P04-løsning, justert til pH = 6,0 med fortynnet natriumhydroksyd-løsning; løsningsmiddel B: acetonitril; kolonnetemperatur: 45°C; gjennomstrømning: 1 ml/min; gradientsystem: innen 5 minutter fra 5% til 30% løsningsmiddel B, deretter holdt i 1 minutt ved 30% løsningsmiddel B og deretter innen 9 minutter øket til 55% løsningsmiddel B, deretter holdt i 4 minutter ved 55% B; konsentrasjon av prøveløsning: 5 mg/ml i acetonitril/vann = 3:7; injeksjonsvolum: 3 ul; deteksjon ved henholdsvis 225 nm og 210 nm.
Eksempel 1
3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
10,5 g (30,0 mmol) l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon (for fremstilling se WO 01/27081 nevnt ovenfor) og 8,60 g (33,0 mmol) N-[(4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl]-N-metyl-/?-fenylendiamin (for fremstilling se WO 01/27081 nevnt ovenfor) blir oppløst i 80 ml dimetylformamid og omrørt i 1 time ved 80°C. Etter avkjøling blir 6,50 ml piperidin tilsatt, og blandingen blir omrørt i ytterligere to timer ved omgivelsestemperatur. Vann blir tilsatt, den dannede utfelling blir sugefiltrert og vasket med litt vann. Residuet blir oppslemmet i 200 ml metanol, sugefiltrert og vasket med kaldt vann og dietyleter. Substansen blir tørket under vakuum ved 110 °C.
Utbytte: 12,4 g (77% av teoretisk),
IR-spektrum: 1610,1655, 1711 cm"<1>
<T>sm.p. — 253 C
Empirisk formel: C31H33N5O4
ESI massespektrum: m/z = 540 [M+H]<+>
Element-analyse: beregnet: C 68,99 H 6,16 N 12,98
funnet: C 68,32 H 6,29 N 12,85
Eksempel 2
3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat
605 g (1,12 mol) 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon blir oppslemmet i 9 liter metanol og oppvarmet til 50°C. 183,7 g (1,121 mol) 70% vandig etansulfonsyre blir tilsatt. Den oppnådde løsning blir avkjølt til 40°C og 4,5 liter terr-butylmetyleter blir tilsatt. Etter noen få minutter starter utkrystallisering. For å oppnå fullstendig utfelling blir blandingen omrørt i ytterligere 16
timer ved omgivelsestemperatur. Etter avkjøling til 10°C blir den sugefiltrert, vasket med 2 liter tert-butylmetyleter og tørket ved 40°C under vakuum.
Utbytte: 638 g (87,6% av teoretisk)
Tsra.p.=305 + 5°C (DSC 1 OK/min)
Renhet ifølge HPLC: 99,4%
Vanninnhold: 1,0 til 2,0% (KF)
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser pulverrøntgen-diffraktogrammet for krystallinsk 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat. Figur 2 viser termoanalysen og bestemmelsen av smeltepunktet (DSC) for krystallinsk 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat.
Claims (12)
1. 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)- 1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat.
2. 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2- indolinon-monoetansulfonat ifølge krav 1, i krystallinsk form,karakterisert vedet smeltepunkt på Tsm.p. = 305 + 5°C (bestemt ved DSC; evaluering ved anvendelse av topp-maksimum; oppvarmingshastighet: 10°C/min).
3. Kr<y>stallinsk 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat ifølge krav 2,karakterisert vedat det i pulverrøntgen-diagrammet har blant annet de karakteristiske verdier d = 5,43 Å, 5,08 Å, 4,71 Å, 4,50 Å og 4,43 Å med en intensitet på mer enn 40%.
4. Krystallinsk 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat ifølge krav 2,karakterisert veden enhetscelle bestemt ved pulverrøntgen-diffraksjonsmålinger, som har de følgende dimensjoner: a= 16,332 Å, b= 19,199 Å, c= 11,503 Å,
a = 95,27°, p= 90,13°, y= 110,83° og
V = 3354,4 Å<3>
5. Krystallinsk 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat ifølge ett av kravene 2 til 4,karakterisert vedat det er i form av hemihydratet.
6. Farmasøytisk preparat som inneholder saltet 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat ifølge ett av kravene 1 til 5, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærer og/eller fortynningsmidler.
7. Metabolitt av saltet 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilmo)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykkarakterisert vedat denne metabolitt er den av-esterifiserte forbindelsen 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon.
8. Farmasøytisk preparat som inneholder en metabolitt ifølge krav 7, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
9. Anvendelse av 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat ifølge ett av kravene 1 til 5, for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av for høy eller unormal celleproliferasjon.
10. Anvendelse av en metabolitt ifølge krav 7, for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av for høy eller unormal celle-proliferasjon.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 6,karakterisertved at saltet 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon-monoetansulfonat ifølge ett av kravene 1 til 5, er innarbeidet i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler ved en ikke-kjemisk metode.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 6,karakterisertved at en metabolitt ifølge krav 7, er innarbeidet i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler ved en ikke-kjemisk metode.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10233500A DE10233500A1 (de) | 2002-07-24 | 2002-07-24 | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2003/007822 WO2004013099A1 (en) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050985L NO20050985L (no) | 2005-02-23 |
| NO330486B1 true NO330486B1 (no) | 2011-04-26 |
Family
ID=30469050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050985A NO330486B1 (no) | 2002-07-24 | 2005-02-23 | 3-z-(1-(4-(n-((4-4metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-n-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen)-6-metoksykarb onyl-2-indolinon-monoetansulfonat, farmasoytisk preparat med og metbolitt av denne, fremstilling av farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119093B2 (no) |
| EP (2) | EP2386543A1 (no) |
| JP (1) | JP5039279B2 (no) |
| KR (1) | KR101145691B1 (no) |
| CN (1) | CN100351235C (no) |
| AR (2) | AR040662A1 (no) |
| AT (1) | ATE551322T1 (no) |
| AU (1) | AU2003254376B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0312811B8 (no) |
| CA (1) | CA2493310C (no) |
| CY (1) | CY1112916T1 (no) |
| DE (1) | DE10233500A1 (no) |
| DK (1) | DK1527047T3 (no) |
| EA (1) | EA008684B1 (no) |
| EC (1) | ECSP055571A (no) |
| EG (1) | EG24562A (no) |
| ES (1) | ES2384968T3 (no) |
| HK (1) | HK1078851A1 (no) |
| HR (1) | HRP20050070B1 (no) |
| IL (2) | IL166405A0 (no) |
| ME (1) | ME00353B (no) |
| MX (1) | MXPA04012785A (no) |
| MY (1) | MY136883A (no) |
| NO (1) | NO330486B1 (no) |
| NZ (1) | NZ538367A (no) |
| PE (1) | PE20040704A1 (no) |
| PL (1) | PL223758B1 (no) |
| PT (1) | PT1527047E (no) |
| RS (1) | RS52283B (no) |
| SA (1) | SA03240446B1 (no) |
| SI (1) | SI1527047T1 (no) |
| TW (1) | TWI285635B (no) |
| UA (1) | UA78352C2 (no) |
| UY (1) | UY27904A1 (no) |
| WO (1) | WO2004013099A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200409814B (no) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20040204458A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| PE20060777A1 (es) * | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| EP1870400A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative |
| JP5385268B2 (ja) | 2007-06-21 | 2014-01-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | インドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オン |
| PE20091445A1 (es) * | 2007-12-03 | 2009-10-19 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion |
| DK2229359T3 (en) * | 2007-12-03 | 2018-02-05 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing an indolinone derivative |
| SI2293795T1 (sl) * | 2008-06-06 | 2015-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Farmacevtska kombinacija |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| UA107560C2 (uk) * | 2008-06-06 | 2015-01-26 | Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону | |
| BRPI0913434B8 (pt) * | 2008-06-06 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | formulação lipofílica em suspensão de 3-z-[1-(4-(n-((4-metilpiperazin-1-il)-metilcarbonil)-n-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonii-2-indolinona monoeta nossulfonato e cápsula gelatinosa mole contendo-a |
| WO2010081817A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating colorectal cancer |
| US8802384B2 (en) * | 2009-03-12 | 2014-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment |
| US20120142703A1 (en) | 2009-05-14 | 2012-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| EP2429527A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases |
| US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| WO2012068441A2 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
| WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| JP2015524400A (ja) | 2012-07-19 | 2015-08-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製 |
| EP2914621B1 (en) | 2012-11-05 | 2023-06-07 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| EP2914622B1 (en) | 2012-11-05 | 2023-06-07 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
| WO2014113729A2 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Mecicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| US20140350022A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment |
| CN104003925B (zh) * | 2013-06-05 | 2016-03-30 | 四川大学 | 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途 |
| WO2015009889A1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| JP6799201B2 (ja) | 2013-07-31 | 2020-12-16 | アヴァリン ファーマ インク． | エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用 |
| US20170114323A1 (en) * | 2014-06-19 | 2017-04-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency |
| CN106008308A (zh) * | 2015-03-13 | 2016-10-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 尼达尼布乙磺酸盐结晶 |
| WO2016178064A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Suven Life Sciences Limited | Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof |
| CN105126909B (zh) * | 2015-07-13 | 2018-01-23 | 淮海工学院 | 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用 |
| CN105001143A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-10-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法 |
| CN106432042A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型 |
| WO2017077551A2 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Mylan Laboratories Limited | An amorphous nintedanib esylate and solid dispersion thereof |
| CZ2016104A3 (cs) | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
| EP3442534A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer |
| CN109415314A (zh) * | 2016-05-19 | 2019-03-01 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途 |
| EP3246029A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer |
| JP2019522638A (ja) | 2016-05-27 | 2019-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ニンテダニブ及びピルフェニドンによる治療開始を判定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用 |
| EP3463353A1 (en) | 2016-06-01 | 2019-04-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone |
| ITUA20164213A1 (it) * | 2016-06-08 | 2017-12-08 | Olon Spa | Polimorfo di nintedanib |
| EP3515444A4 (en) | 2016-09-26 | 2020-06-03 | Reyoung (Suzhou) Biology Science & Technology Co., Ltd | COMPOSITION FOR TREATING EYE DISEASES AND METHOD FOR USE AND PRODUCTION |
| US20200069679A1 (en) | 2016-12-12 | 2020-03-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with oladaterol |
| US10981896B2 (en) * | 2017-03-02 | 2021-04-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase |
| WO2018165865A1 (zh) * | 2017-03-14 | 2018-09-20 | 新源生物科技股份有限公司 | 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的晶型 |
| TWI632133B (zh) * | 2017-03-15 | 2018-08-11 | 新源生物科技股份有限公司 | ３－ｚ－［１－（４－（ｎ－（（４－甲基－哌嗪－１－基）－甲羰基）－ｎ－甲基－胺基）－苯胺基）－１－苯基－亞甲基］－６－甲氧羰基－２－吲哚啉酮的晶型 |
| TWI676617B (zh) * | 2017-03-15 | 2019-11-11 | 新源生物科技股份有限公司 | 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-呱嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮的晶型 |
| CN110573161A (zh) | 2017-03-28 | 2019-12-13 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 用于治疗肌营养不良的方法的尼达尼布 |
| WO2019048974A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | PROCESS FOR PREPARING NINTEDANIB |
| EA202090977A1 (ru) | 2017-10-23 | 2020-09-04 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новая комбинация активных агентов для лечения прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (pf-ild) |
| EP3710427B1 (en) | 2017-11-17 | 2023-03-08 | Fermion Oy | Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib |
| IL277146B2 (en) | 2018-03-07 | 2024-02-01 | Pliant Therapeutics Inc | Amino acid compounds and methods of use |
| CN116808044A (zh) | 2018-06-15 | 2023-09-29 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
| CN109988094B (zh) * | 2019-04-29 | 2020-04-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| WO2021110805A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases |
| WO2021198253A1 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions |
| CA3179187A1 (en) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | Qx Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections |
| AU2021321561A1 (en) * | 2020-08-07 | 2023-03-09 | Bdr Lifesciences Private Limited | An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN111848490B (zh) * | 2020-08-24 | 2021-09-24 | 江西国药有限责任公司 | 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CN113024439A (zh) * | 2021-03-28 | 2021-06-25 | 郑州大学 | 尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备 |
| EP4098246A1 (en) | 2021-05-31 | 2022-12-07 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulation of nintedanib |
| WO2023161668A1 (en) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | Nuformix Technologies Limited | Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis |
| WO2024037982A1 (en) | 2022-08-16 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use |
| KR20240042322A (ko) | 2022-09-23 | 2024-04-02 | 삼아제약 주식회사 | 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB395546A (en) | 1931-10-12 | 1933-07-20 | Robert Pauli Scherer | Method of and apparatus for making capsules |
| US2720463A (en) | 1950-11-17 | 1955-10-11 | American Cyanamid Co | Gelatin capsule casting composition preparation |
| US2870062A (en) | 1956-04-27 | 1959-01-20 | Scherer Corp R P | Gelatin composition for capsules |
| DE3579384D1 (de) | 1984-07-24 | 1990-10-04 | Scherer Gmbh R P | Oxytetracyclin-hc1-weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung. |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| DE19816624A1 (de) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2379021C (en) * | 1999-08-23 | 2009-10-27 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | New phenylpiperazines |
| US6762180B1 (en) * | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
| UA75054C2 (uk) * | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| DE19949209A1 (de) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10117204A1 (de) * | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-07-24 DE DE10233500A patent/DE10233500A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-18 UA UAA200501637A patent/UA78352C2/uk unknown
- 2003-07-18 RS YU20050046A patent/RS52283B/sr unknown
- 2003-07-18 ES ES03766212T patent/ES2384968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 SI SI200332162T patent/SI1527047T1/sl unknown
- 2003-07-18 MX MXPA04012785A patent/MXPA04012785A/es active IP Right Grant
- 2003-07-18 CN CNB038175304A patent/CN100351235C/zh not_active Ceased
- 2003-07-18 BR BRPI0312811A patent/BRPI0312811B8/pt active IP Right Grant
- 2003-07-18 EP EP11172210A patent/EP2386543A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-18 IL IL16640503A patent/IL166405A0/xx unknown
- 2003-07-18 EA EA200500146A patent/EA008684B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-07-18 AT AT03766212T patent/ATE551322T1/de active
- 2003-07-18 AU AU2003254376A patent/AU2003254376B2/en active Active
- 2003-07-18 EP EP03766212A patent/EP1527047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 JP JP2004525239A patent/JP5039279B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 CA CA2493310A patent/CA2493310C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 WO PCT/EP2003/007822 patent/WO2004013099A1/en active Application Filing
- 2003-07-18 ME MEP-2008-537A patent/ME00353B/me unknown
- 2003-07-18 KR KR1020057001207A patent/KR101145691B1/ko active IP Right Grant
- 2003-07-18 NZ NZ538367A patent/NZ538367A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 PL PL372996A patent/PL223758B1/pl unknown
- 2003-07-18 PT PT03766212T patent/PT1527047E/pt unknown
- 2003-07-18 DK DK03766212.9T patent/DK1527047T3/da active
- 2003-07-21 US US10/623,971 patent/US7119093B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-22 MY MYPI20032748A patent/MY136883A/en unknown
- 2003-07-22 PE PE2003000728A patent/PE20040704A1/es active IP Right Grant
- 2003-07-22 EG EG2003070712A patent/EG24562A/xx active
- 2003-07-23 AR AR20030102633A patent/AR040662A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2003-07-23 UY UY27904A patent/UY27904A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 TW TW092120101A patent/TWI285635B/zh active
- 2003-12-16 SA SA03240446A patent/SA03240446B1/ar unknown
-
2004
- 2004-12-03 ZA ZA200409814A patent/ZA200409814B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-20 IL IL166405A patent/IL166405A/en active IP Right Grant
- 2005-01-21 HR HRP20050070AA patent/HRP20050070B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-01-24 EC EC2005005571A patent/ECSP055571A/es unknown
- 2005-02-23 NO NO20050985A patent/NO330486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-11-24 HK HK05110630A patent/HK1078851A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 US US11/460,677 patent/US20060258681A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-13 CY CY20121100538T patent/CY1112916T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-20 AR ARP130104954A patent/AR094217A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330486B1 (no) | 3-z-(1-(4-(n-((4-4metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-n-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen)-6-metoksykarb onyl-2-indolinon-monoetansulfonat, farmasoytisk preparat med og metbolitt av denne, fremstilling av farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom | |
| RU2663663C2 (ru) | Соль омекамтива мекарбила и способ ее получения | |
| EP2362873B1 (en) | New crystal form of sunitinib malate | |
| JPH03271288A (ja) | インドール誘導体 | |
| WO2017016463A1 (zh) | Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| TW202302587A (zh) | 異喹啉酮類化合物及其用途 | |
| US20220315576A1 (en) | Polymorph of cdk9 inhibitor and preparation method for polymorph and use thereof | |
| KR20030042038A (ko) | 온단세트론 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태 및용매화물 형태와 이들의 제조 방법 | |
| CN105461587A (zh) | Ahu-377半钙盐晶型及其制备方法和应用 | |
| EA004748B1 (ru) | Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли | |
| RU2518076C1 (ru) | Новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли | |
| JP2015500255A (ja) | ２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１ｈ−インドール−５−カルボン酸［（ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの結晶形 | |
| EP2238108B1 (en) | Salt forms of a 6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene derivative, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing same | |
| CN102666528A (zh) | 晶体cdc7 抑制剂盐 | |
| JP2018518515A (ja) | フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物 | |
| NO322240B1 (no) | Substituerte bisindolylmaleimider, deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for inhibering av celleproliferasjon | |
| TW201211036A (en) | Useful salts of indazole derivative | |
| JPH068296B2 (ja) | アミノクロマノール誘導体 | |
| JPH0625231A (ja) | イソインダゾール誘導体 | |
| SK288226B6 (sk) | Kryštalická alfa-forma Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsob jeho prípravy a použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |