MXPA04012785A - Monoetanosulfonato de 3-z-? 1 -(4-n- ((4-metil -piperazin -1-il) -metilcarbonil) -n-metil-amino) -anilino)- 1-fenil -metilen?- 6-metoxicarbonil -2-indolina y el uso del mismo como una composicion farmaceutica. - Google Patents
Monoetanosulfonato de 3-z-? 1 -(4-n- ((4-metil -piperazin -1-il) -metilcarbonil) -n-metil-amino) -anilino)- 1-fenil -metilen?- 6-metoxicarbonil -2-indolina y el uso del mismo como una composicion farmaceutica.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona al compuesto monoetansulfato de 3-Z -[1 -(4-(N -((4-metil -piperazin- 1-il) -metilcarbonil)-N metil -amino) -anilino) -1-fenil- metilen)-6- metoxicarbonil- 2-indolinona de la fomula (1) y el uso del mismo como una coposicion farmaceutica.
Description
MONOETA SULFONATO DE 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-METIL-PIPERAZIN-l-IL) - METILCARBONIL) -N-METIL-AMINO) -ANILINO) -1-FENIL-METILEN] -6- METOXICARBONIL-2-INDOLINONA Y EL USO DEL MISMO COMO UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA
La presente invención se relaciona al compuest monoetansulfonato de nonoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4 metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1 fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de la fórmula I el uso del mismo en una composición farmacéutica.
Fórmula I :
Antecedentes de la invención Un número de derivados de 2-indolinona son ya conocidos en la técnica anterior. De este modo, por ejemplo, la Solicitud de Patente Internacional O 01/27081 describe derivados de 2-indolinona que tienen propiedades farmacológicamente valiosas . De igual manera, los derivados de 2-indolinona mencionados en el técnica anterior, el compuesto de la fórmula I muestra también, en particular, un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, particularmente, sobre receptores de tirosin quinasas tales como VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3 , PDGFRa, PDGFR , FGFR1, FGFR3 , EGFR, HER2 , c- it, IGF1R, Fit-3 y" HGFR, y en la proliferación de células humanas cultivadas, particularmente células endoteliales, por ejemplo en la angiogénesis , pero también en la proliferación de otras células, particularmente células tumorales . Las propiedades farmacológicamente valiosas de los derivados de indolinona descritas en la técnica y mencionadas en lo anterior constituyen el pre-requisito para el uso efectivo de los compuestos como fármacos farmacéuticos. Una sustancia activa en cualquier caso debe satisfacer los requerimientos adicionales para aceptarse para uso como un fármaco. Estos parámetros están relacionados principalmente con la naturaleza fisicoquímica de la sustancia activa. Sin limitación a esto, ejemplos de estos parámetros son la estabilidad del efecto de la sustancia de partida bajo diferentes condiciones ambientales, la estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y la estabilidad en las composiciones finales del fármaco. La sustancia farmacéuticamente activa utiliza para la preparación de las composiciones farmacéuticas deben por lo tanto tener gran estabilidad que esta garantizada aún bajo todos los tipos de condiciones ambientales. Esto es absolutamente necesario para prevenir que se utilicen composiciones farmacéuticas que contienen productos de degradación. En tal caso, el contenido sustancia activa presente en la formulación farmacéutica podría ser menor que el especificado. La absorción de humedad reduce el contenido de la sustancia farmacéuticamente activa como un resultado del peso incrementado provocado por la absorción del agua. Las composiciones farmacéuticas con una tendencia para absorber la humedad tienen que protegerse de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo por la adición de agentes de secado adecuados o por almacenamiento del fármaco en un ambiente donde se protege de la humedad. Además, la absorción de humedad puede reducir el contenido de sustancia farmacéuticamente activa durante la preparación si la sustancia farmacéutica se expone medioambiente sin protegerse de la humedad en cualquier manera. Por lo tanto, preferiblemente, una sustancia farmacéuticamente activa sólo debería ser ligeramente higroscópica. A medida que la modificación cristalina de una sustancia activa es importante para la sustancia activa reproducible que contiene una preparación, existe una necesidad de esclarecer hasta el mejor modo posible de cualquier polimorfismo existente de una sustancia activa presente en forma cristalina. Siempre que aparezcan diferentes modificaciones polimórficas de una sustancia activa, se debería garantizar que la modificación cristalina de la sustancia no varia en la preparación farmacéutica posterior producida. De otra manera, esto podría tener un efecto nocivo en la eficacia reproducible del f rmaco. Contra este antecedente, se prefieren " las sustancias activas que se caractericen por sólo un escaso polimorfismo . Otro criterio que puede ser de importancia excepcional bajo ciertas circunstancias depende en la elección de la formulación o la elección proceso de preparación, es la solubilidad de la sustancia activa. Si, por ejemplo, se preparan las . soluciones farmacéuticas (por ejemplo para infusiones) , es esencial que la sustancia activa debe ser suficien emente soluble en solventes fisiológicamente aceptables. También es muy importante para fármacos que son administrados oralmente que la sustancia activa debe ser suficientemente soluble. El problema de la presente invención es para proporcionar una sustancia farmacéuticamente activa, que no sólo se caracteriza por una elevada eficacia farmacológica, pero también satisface los requerimientos fisicoquímicos antes mencionados hasta el grado que sean posibles.
Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, se encontró que el problema citado anteriormente se soluciona con la sal monoetansulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de la fórmula I. El monoetansulfonato de acuerdo a la invención se caracteriza por su buena cristanilidad y baja amorfización durante la pulverización y compresión. Adem s, no es higroscópico y es fácilmente soluble en solventes fisiológicamente aceptables. La forma cristalina del monoetansulfonato del compuesto 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2 -indolinona, de acuerdo a la invención se caracteriza por un punto de fusión de Tp.f. = 305 ± 5°C (determinado por DSC = Calorimetría Diferencial de Barrido; evaluado por el pico máximo; Indice de calentamiento: 10°C/min) . El valor indicado se determino utilizando un DSC 821e hecho por Messrs Mettler Toledo . Por lo tanto, un primer objeto de la presente invención es la sal de monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piper-azin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-met-ilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, preferiblemente en forma cristalina, caracterizada por un punto de fusión de Tp.f. = 305 + 5°C (determinado por DSC; evaluado por el pico máximo; índice de calentamiento: 10°C/min) . La forma cristalina del monoetansulfonato de 3-Z-[l- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de acuerdo a la invención se examinó en más detalle mediante la difracción de polvo de rayos X. El diagrama obtenido se muestra en la Figura 1. La tabla 1 siguiente contiene los datos obtenidos en este análisis.
Tabla 1: Reflejos de polvo de rayos X e intensidades (normalizadas) del monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona
2 1 0 14.17 6.24 30.9
3 -1 0 16.32 5.43 41.7
0 1 2 16.72 5.30 29.0
-1 1 2 16.92 5.238 .9.8
3 0 0 17.43 5.08 42.7
2 2 0 17..77 4.99 26.9
1 -4 0 18.58 4.77 31.1
-3 0 1 18.81 4.71 41.8
-2 0 2 19.03 4.66 39.2
3 -3 1 19.73 4.50 40.2
0 4 0 19.87 4.47 6.2
2 -4 1 20.03 4.43 100.0
0 -4 1 20.61 4.31 8.3
-3 -1 1 20.83 4.26 5.5
1 2 2 21.26 4.18 31.1
-1 3 2 21.76 4.08 19.8
0 4 1 22.05 4.03 32.4
3 -4 1 22.19 4.00 10.1
0 3 2 22.57 3.94 25.6
-3 4 1 23.10 3.85 32.3
-1 0 3 23.81 3.73 32.0
1 4 1 24.69 3.60 26.6
1 3 2 24.78 3.58 24.6
0 5 0 24.91 3.572 15.6 -1 5 1 25.42 3.50 23.7
-4 4 1 26·.24 3.39 24.8 3 -2 2 26.91 3.31 22.9
-3 4 2 27.19 3.28 23.9 1 5 0 27.61 3.23 22.0
-1 -5 1 27.95 3.19 22.3 3 -1 3 28.71 3.11 22.1 5 0 0 29.25 3.05 20.2
En la Tabla 1 anterior, el valor 2 T [°]" significa el ángulo de dif acción en grados y el valor bki [Á] " , significa las distancias especificadas Á entre los planos cuadriculados . Se registra el diagrama de polvo de rayos X, dentro del alcance de la presente invención, utilizando un dif actómetro Bruker D8 Advanced adaptado con un detector de locación sensitiva (OED) y un ánodo de Cu como la fuente de rayos X (radiación CuK^, ? = 1.54056 Á, 40 kV, 40 mA) . De acuerdo a los resultados mostrados en la Tabla 1, la presente invención se relaciona al monoetansulfonato cristalino de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcar-bonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbo-nil-2-indolinona, caracterizado porque en el diagrama de polvo de rayos X presenta, ínter alia, los valores característicos d = 5.43 Á, 5.08 Á, 4.71 Á, 4.50 Á y 4.43 Á con una intensidad de más que el 40%. La evaluación de los datos de polvo de rayos X obtenidos produce la célula unitaria del compuesto de acuerdo a la invención, los datos cristalográficos se reproducen en la siguiente Tabla 2 :
La célula unitaria se define por las longitudes de los lados a, b y c de esta célula, por los ángulos relativos a, ß y ? de los lados de las células entre sí y por el volumen celular V (véase Tabla 2) . Métodos para obtener y evaluar diagramas de polvo de rayos X para la determinación de células unitarias y sus dimensiones son conocidas en la técnica anterior y se reconocen para la caracterización de la naturaleza cristalina y la estructura de un producto. De este modo, la presente invención también se relaciona al monoetansulfonato cristalino de 3-Z- fl- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-raetilen] -6-metoxicarbonil-2 -indolinona de acuerdo a la invención, caracterizado por una célula unitaria determinada mediante mediciones dif actométricas de polvo de rayos X, tienen las siguientes dimensiones: a = 16.332 Á b = 19.199 Á c = 11.503 Á a = 95.27° ß = 90.13° ? = 110.83° y V = 3354.4 Á3 Utilizando un monocristal fue también posible determinar el grupo espacial del compuesto de acuerdo con la invención. Los datos correspondientes se muestran en la Tabla 3 siguiente :
resolución estructural A partir de los datos del cristal unitario Grupo espacial ?? (#2) Densidad (calculada) 2.605 g/ cm3 Contenido celular > 2 moléculas de diferente conformación > 2 x EtS04 > 1 X ¾o Bajo condiciones normales, el monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de acuerdo a la invención se presenta en forma de semihidrato, a partir del cual el agua escapa a una temperatura de aproximadamente 130 °C. La Figura 2 muestra el termoanálisis . La presente invención también se relaciona a los metabolitos del compuesto monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N-( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anili-no) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de fórmula I, a profármacos de este compuesto o de estos metabolitos obtenidos vía, por ejemplo, derivatización química o no química de toda la molécula o de uno o más grupos químicos en la molécula, y para el uso del mismo en una composición farmacéutica. Por lo tanto, los metabolitos del compuesto monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-meto-xicarbonil-2-indolinona pueden obtenerse mediante, por ejemplo, desesterificación de un grupo éster en la molécula. Esta desesterificación puede tener lugar in vivo a través de la acción de esterasas específicas o no específicas presentes en el cuerpo del paciente al que se administra el fármaco. Los profármacos del compuesto monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona o de metabolitos qüe pueden obtenerse mediante, por ejemplo, cualquier sustitución química de un grupo carboxi o amino presente en la molécula o por sustitución del átomo N-l del resto de indolinona por un grupo que puede adherirse in vivo. Por un grupo que puede adherirse in vivo y convertirse in vivo en un grupo carboxi se entiende por ejemplo un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol en donde el resto alcohólico preferiblemente significa un alcanol de Ca-g, un fenilo de Ci(3-alcanol , un cicloalcanol de C3-9, mientras que un cicloalcanol de C5.s puede sustituirse adicionalmente por uno o dos grupos alquilo de Ci~3, un cicloalcanol de CS-8, en donde un grupo metileno es reemplazado en la posición 3 ó 4 por un átomo de oxígeno o por un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C3.-3, fenilo de Ci-3-alquilo, fenilo de C^-alcoxi-carbonilo o alquilo de Ci-s-carbonilo, y el resto de cicloalcanol puede sustituirse adicionalmente por uno o dos grupos alquilo de Ci_3, un cicloalquenol de C4-7/ un alquenol de C3.5, un fenilo de C3-5-alquenol, un alquinol de C3-s o fenilo de C3_5-alquinol , con la condición de que no exista un enlace al átomo de oxígeno desde un átomo de carbono que soporta un enlace doble o triple, un cicloalquilo de C3-8-alcanol de C1-3, un bicicloalcanol de con un total de 8 a 10 átomos de carbono que pueden adicionalmente sustituirse en el resto biciloalquilo por uno o dos grupos alquilo de Ci-3 í un 1 , 3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofuranol o un alcohol de fórmula Ra-CO-0- (RbCRc) -OH en donde · Ra significa a un grupo alquilo de Ci-8 , cicloalquilo de CS-7 / fenilo o fenilo de Ci-3-alquilo, Rb significa a un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo de ¾_3, un cicloalquilo de C5_7, o fenilo y Rc significa a un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-3 , y por un grupo que puede adherirse in vivo a partir de un grupo amino o del átomo N-l del resto indolinona, significa, por ejemplo un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoilo o piridinoilo, o un grupo alquilo de Ci-i6-carbonilo, tal como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo o hexanoilo, un grupo aliloxicarbonilo , un grupo alcoxi de Ci-is-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo o hexadeciloxicarbonilo, un grupo fenilo de Ci-s-alcoxi-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo, un alquilsulfonilo de Ci-3-alcoxi de C1_4-carbonilo, alcoxi de Ci~3-alcoxi de C2-4-alcoxi de C2-4-carbor.ilo o grupo RaCO-0- (RbCRc) -0-C0 en donde Ra significa a un grupo alquilo de Cx_a/ cicloalquilo de C5-7, fenilo o fenilo de Cr_3-alquilo, Rb significa a un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-3, un cicloalquilo de C5-7, o fenilo y Rc significa a un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-3, o RaCO-0- (RbCRc) -O en donde Ra a Rc son como se definen en lo anterior, y adicionalmente el grupo ftalimido, mientras que los grupos éster mencionados previamente pueden utilizarse también como un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxi . Los grupos de profármacos preferidos para un grupo carboxi incluyen un grupo alcoxi de Ci_6-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloilcarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, n-pentiloxicarbo-nilo, n-hexiloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, o un grupo fenilo de Ci-3alcoxi-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo y para un grupo amino o el grupo N-l del resto indolinona, un grupo alcoxi de Ci_9-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo , isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbo-nilo, n-octiloxicarbonilo o n-noniloxicarbonilo, un grupo fenilo de Ci-3-alcoxi-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonllo, un grupo fenilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de Ci_3 tal como el grupo benzoilo o 4-etil-benzoilo, un grupo piridinoilo tal como el grupo nicotinoilo, un grupo alquilsulfonilo de Ci_3-n-alcoxi de C2-3-carbonilo o alcoxi de Ci-3-alcoxi de C2-3~alcoxi de C1-4-carbonilo, tal como el grupo 2-metilsulfoniletoxicarbonilo o 2- (2-etoxi) -etoxicarbonilo . Además, los restos alquilo y alcoxi saturados que contienen más de 2 átomos de carbono mencionados en las definiciones anteriores, así como también también los restos alcanoilo y alquilo insaturado que contienen más de 3 átomos de carbono, también incluyen isómeros ramificados tales como el grupo isopropilo, ter-butilo, isobutilo, etc. Para la síntesis química de los metabolitos y profármacos mencionados . en lo anterior, se hace referencia al documento WO 01/27081. Los estudios experimentales han mostrado que un metabolito del compuesto monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona es la 3-Z- [1- (4-, (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -carbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona desesterificada . Se ha evaluado la actividad inhibitoria in vitro de este metabolito sobre diferentes quinasas, utilizando ensayos de inhibición de quinasa estándar conocidos, así como también también un ensayo de inhibición de proliferación celular estándar conocido (inhibición de la proliferación de Células Endoteliales del Cordón Umbilical Humano estimulada por el VEGF, el denominado "ensayo celular HUVEC" ) . Estos resultados experimentales han mostrado que este metabolito inhibe diferentes quinasas, tales como VEGFR-2, VEGFR-3, Her-2, FGFR-1, PDGFR-alfa o InsR, así como también la proliferación de células estimuladas por VEGF HUVEC. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un paciente que lo necesite en cualquier tipo de forma galénica tal como tabletas, cápsulas o en una formulación líquida. Una formulación farmacéutica particularmente adecuada para los compuestos de acuerdo con la presente invención son las cápsulas de gelatina suaves. Se describen cápsulas de gelatina suaves adecuadas para la encapsulación de compuestos f rmacéuticos y el proceso para su preparación, por ejemplo, en la patente GB No. 395546, la patente US No. 2,720,463, la patente US No. 2,870,062, la patente US No. 4.829.057, y en las siguientes publicaciones: ANON (Verpack-Rundsch. , Vol 21, no. 1, Enero 1970, pág. 136-138), Lachman et al. (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Cap. 13, publicado por Lea & Febiger, 1970), Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form, reprint from Pharmaceutical Technology, Oct . 1977) y R.F.
Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol . 12 (8 & 9) , pág. 1133-1144, 1986).
Sección Experimental Los datos HPLC indicados se midieron utilizando los parámetros señalados a continuación: Columna: Inertsil ODS-2, 5 µ? x 4.0 mm; solvente A: solución acuosa al 0.2% de KH2P04, ajustada a pH = 6.0 con solución de sodio diluido; solvente B: acetonitrilo; temperatura de la columna: 45 °C; flujo: 1 mL/min; sistema de gradiente: dentro de 5 minutos, del 5% al 30% de solvente B, después de mantener durante 1 minuto al 30% el solvente B y, a continuación, mantener durante 9 minutos al 55% el solvente B y, después, mantener durante 4 minutos al 55% de B; concentración de la muestra de solución: 5 mg/mL en acetonitrilo/agua = 3 : 7; volumen de inyección: 3 µ? ; detección a 225 nm y, respectivamente, 210 nm.
Ejemplo 1 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona 10.5 g (30.0 mmol) de l-acetil-3 - (1-etoxi-l-fenil-metilen) -6-metoxicarbonil-2-indolinona (para preparación véase el documento WO 01/27081 mencionado en lo anterior) y 8.60 g (33.0 mmol) de N- [ (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil] -N-metil-p-fenilendiamina (para preparación véase el documento WO 01/27081 mencionado en lo anterior) se disuelven en 80 mL de dimetilformamida y se agitan durante 1 hora a 80 °C. Después de enfriar se agrega 6.50 mL de piperidina y la mezcla se agita durante dos horas más temperatura ambiente. Se agrega agua, el precipitado formado se filtra con succión y se lava con un poco de agua. El residuo se suspendió en 200 mL de metanol, se filtra con succión y se lava con agua fría y dietiléter. La sustancia se seca al vacío a 110 °C. Rendimiento : 12.4 g (77% del teórico), Espectro IR: 1610, 1655, 1711 cm"1 Tp.f. = 253°C Fórmula empírica: C31H33N5O4 Espectro de masas m/z = 540 [M+H]+ Análisis elemental calculado: C 68.99 H 6.16 N 12.98 encontrado: C 68.32 H 6.29 N 12.85
Ejemplo 2 Monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Se suspende en 9 litros de metanol 605 g (1.12 mol) de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona y se calienta a 50°C. Se agregan 183.7 g (1.121 mol) de una solución acuosa de ácido etansulfónico al 70%. La solución obtenida se enfría a 40°C y se agregan 4.5 litros de ter-butilmetiléter. Al cabo de unos minutos comienza la cristalización. Para conseguir una precipitación total, se sigue agitando durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a 10°C se filtra con succión, se lava con 2 litros de ter-butilmetiléter y se seca a 40 °C in vacuo. Rendimiento: 638 g (87.6% del teórico), Tp.f. = 305 ± 5°C (DSC 10 K/min) Pureza según la HPLC: 99.4% Contenido en agua: 1.0 a 2.0% (KF)
Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X de polvo de monoetansulfonato cristalino de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona . La Figura 2 muestra el termoanálisis y la determinación del punto de fusión (DSC) del monoetansulfonato cristalino de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-i-l) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona .
Claims (13)
- REIVINDICACIONES 1. Monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2~indolinona.
- 2. Monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinoná de acuerdo con la reivindicación 1, en forma cristalina, caracterizado por un punto de fusión de Tp.f. = 305 ± 5°C (determinado por DSC; evaluación utilizando pico máximo; índice de calentamiento: 10°C/min) .
- 3. Monoetansulfonato cristalino de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque en el diagrama de polvo de rayos X presenta, inter alia, los valores característicos d = 5.43 Á, 5.08 Á, 4.71 Á, 4.50 Á y 4.43 Á con una intensidad superior al 40%.
- 4. Monoetansulfonato cristalino de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por una célula unitaria determinada mediante mediciones difractométricas de polvo de rayos X, con las siguientes dimensiones: a = 16.332 Á, b = 19.199 Á, c = 11.503 Á, = 95.27°, ß = 90.13°, ? = 110.83°, y V = 3354.4 Á
- 5. onoetansulfonato cristalino de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque esta en la forma de semihidrato . -
- 6. Composición farmacéutica que contiene sal de monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, opcionalmente junto a una o más portadores y/o diluyentes inertes .
- 7. Metabolito de sal de monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona.
- 8. Profármaco de sal de monoetansulfonato de 3-Z- [1-(4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -S-metoxicarbonil-2-indolinona, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, o de un metabolito de acuerdo con la reivindicación 7.
- 9. Composición farmacéutica que contiene un metabolito de acuerdo con la reivindicación 7, o un profármaco de acuerdo con la reivindicación 8, opcionalmente junto con una o más portadores y/o diluyentes inertes .
- 10. Uso de monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil~2-indolinona de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica que es adecuado para el tratamiento de la proliferación celular excesiva o anormal .
- 11. Uso de un metabolito de acuerdo con la reivindicación 7 o un profármaco de acuerdo con la reivindicación 8, para la preparación de una composición farmacéutica que es adecuado para el tratamiento de la proliferación celular excesiva o anormal.
- 12. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo la reivindicación 6, caracterizado por que la sal de monoetansulfonato de 3-Z- [1- (4- (M- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, se incorpora en uno o más portadores y/o diluyentes inertes por un método no químico.
- 13. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque un metabolito de acuerdo con la reivindicación 7 o un profármaco de acuerdo con la reivindicación 8 se incorpora en uno o más portadores y/o diluyentes inertes por un método no químico .
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