CN1671660A - 3－z－[1－(4－(n－((4－甲基－哌嗪－1－基)－甲羰基)－n－甲基－氨基)－苯氨基)－1－苯基－亚甲基]－6－甲氧羰基－2－吲哚满酮－单乙烷磺酸盐及其作为药物组合物的用途 - Google Patents

3－z－[1－(4－(n－((4－甲基－哌嗪－1－基)－甲羰基)－n－甲基－氨基)－苯氨基)－1－苯基－亚甲基]－6－甲氧羰基－2－吲哚满酮－单乙烷磺酸盐及其作为药物组合物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1671660A
CN1671660A CNA038175304A CN03817530A CN1671660A CN 1671660 A CN1671660 A CN 1671660A CN A038175304 A CNA038175304 A CN A038175304A CN 03817530 A CN03817530 A CN 03817530A CN 1671660 A CN1671660 A CN 1671660A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
carbonyl
methoxycarbonyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038175304A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100351235C (zh
Inventor
杰拉尔德·J·罗思
彼得·西格
冈特·林茨
沃纳·拉尔
弗兰克·希尔伯格
托马斯·博克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30469050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1671660(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of CN1671660A publication Critical patent/CN1671660A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100351235C publication Critical patent/CN100351235C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明是有关式I化合物3－Z－[1－(4－(N－((4－甲基－哌嗪－1－基)－甲羰基)－N－甲基－氨基)－苯氨基)－1－苯基－亚甲基]－6－甲氧羰基－2－吲哚满酮－单乙烷磺酸盐，及其作为药物组合物的用途。

Description

3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基) -苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮- 单乙烷磺酸盐及其作为药物组合物的用途
技术领域
本发明是有关式I的化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐，及其作为药物组合物的用途
式I：
Figure A0381753000041
发明背景
许多2-吲哚满酮衍生物在现有技术中是已知的。因此，例如国际申请WO 01/27081中公开了具有有价值药理特性的2-吲哚满酮衍生物。
如同现有技术中所提及的2-吲哚满酮衍生物，式I化合物特别是在各种激酶上有抑制作用，特别是受体酪氨酸激酶，如VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，FGFR1，FGFR3，EGFR，HER2，c-Kit，IGF1R，Flt-3及HGFR，且在培养的人类细胞的增殖中也有抑制作用，特别是内皮细胞，如在血管形成中，对于其他细胞的增殖也同样，特别是肿瘤细胞。
揭示于现有技术及上述的吲哚满酮衍生物在药理上有有价值的特性，是构成化合物作为药物组合物有效用途的基本先决条件。活性物质在任何情况下必须满足额外的需求，以可被接受而供药用。这些参数大多与活性物质的生理化学本性有关。
没有限制，这些参数的实例有启始物质在各种环境条件下作用的稳定性，在药物制剂生产中的稳定性，及药物最终组合物中的稳定性。因此，用于制备药物组合物的药学活性物质应有极大的稳定性，即使在各种环境条件下均可确保稳定。此是绝对必要的，以避免药物组合物除了活性物质本身外，含有破裂产物。在这种情况下，存在于药物制剂中的活性物质的含量可低于所指出的。
水汽的吸收因吸水而增加重量的结果，减低药物活性物质的含量。有吸水倾向的药物组合物，在贮存中必须要防止水汽，如加入适合的干燥剂或药物贮放在防水的环境下。此外，若药物活性物质曝露于没有任何方式防水的环境下，则在制造时水汽的吸收可减少药物活性物质的含量。优选地，药物活性物质应该仅仅稍有吸潮性。
由于活性物质的结晶修饰对于制剂的可重现活性物质含量是十分重要的，因此对于以结晶型式存在的活性物质的任何存在的多形性，需尽可能予以明确。若活性物质有不同的多形性修饰，则应小心确保物质的结晶修饰在后来由其制成的药物制剂中不会改变。否则，其在药物的重现性程度上可能具有有害的作用。相对于这背景，优选的活性物质的特征是只稍有多形性。
在某些取决于制剂的选择或制造过程的选择的状况下可能异常重要的另外准则，是活性物质的溶解度。如，若制备药物液剂(如用于输液)，重要的是，活性物质应在生理上可接受溶剂中是充分溶解的。对口服药物活性物质应充分溶解也十分重要。
本发明的问题是提供一种药物活性物质，其不仅具有高的药理强度特性，同时也尽可能地满足上述生理化学的要求。
发明内容
令人惊讶地，发现上列问题可通过式I的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐而解决。
依据本发明的单乙磺酸盐的特征在于在碾磨及压制过程中有良好的结晶性及低的非晶形化作用。此外其无吸湿性，且易溶于生理上可接受的溶剂中。
依据本发明的化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的结晶型，其特征在于有Tm.p.＝305±5℃的熔点(由DSC＝差示扫描量热法测定；由最高峰评估；加热速率：10℃/分钟)。所示的数值是使用Messrs Mettler Toledo生产的DSC 821e测定。
因此本发明的第一个主题的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，优选呈结晶型，特征在于Tm.p.＝305±5℃的熔点(由DSC测定；由最高峰评估；加热速率：10℃/分钟)。
依据本发明的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，通过x射线粉末衍射法更详细研究。所得图式示于图1。
表1包含在分析中所得的数据：
表1：3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的x-射线粉末反射及强度(标准化)
    h     k     l     2Θ[°]     dhkl值[]     强度[％]
    0     0     1     7.70     11.47     17.7
    0     -1     0     8.78     10.07     19.2
    -1     0     1     9.47     9.33     26.4
    1     0     1     9.82     9.00     32.2
    2     0     0     11.59     7.63     30.9
    0     -2     1     11.93     7.41     26.3
    1     2     0     13.15     6.73     29.6
    -2     0     1     13.69     6.47     31.8
    2     1     0     14.17     6.24     30.9
    3     -1     0     16.32     5.43     41.7
    0     1     2     16.72     5.30     29.0
    -1     1     2     16.92     5.238     9.8
    3     0     0     17.43     5.08     42.7
    2     2     0     17.77     4.99     26.9
    1     -4     0     18.58     4.77     31.1
    -3     0     1     18.81     4.71     41.8
    -2     0     2     19.03     4.66     39.2
    3     -3     1     19.73     4.50     40.2
    0     4     0     19.87     4.47     6.2
    2     -4     1     20.03     4.43     100.0
    0     -4     1     20.61     4.31     8.3
    -3     -1     1     20.83     4.26     5.5
    1     2     2     21.26     4.18     31.1
    -1     3     2     21.76     4.08     19.8
    0     4     1     22.05     4.03     32.4
    3     -4     1     22.19     4.00     10.1
    0     3     2     22.57     3.94     25.6
    -3     4     1     23.10     3.85     32.3
    -1     0     3     23.81     3.73     32.0
    1     4     1     24.69     3.60     26.6
    1     3     2     24.78     3.58     24.6
    0     3     0     24.91     3.572     15.6
    -1     5     1     25.42     3.50     23.7
    -4     4     1     26.24     3.39     24.8
    3     -2     2     26.91     3.31     22.9
    -3     4     2     27.19     3.28     23.9
    1     5     0     27.61     3.23     22.0
    -1     -5     1     27.95     3.19     22.3
    3     -1     3     28.71     3.11     22.1
    5     0     0     29.25     3.05     20.2
上表1中，“2Θ[°]”值表示以度数计的衍射角度，且“dhkl[]”值表示在格面间以计的指定距离。
在本发明范围内，x-射线粉末图是利用配有位置-敏感检测器(OED)及以Cu阳极作为x-射线源的Bruker D8 Advanced-衍射计来记录(CuKα辐射，λ＝1.54056，40kV，40mA)。
依据表1所示的发现，本发明是有关晶状的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，其特征在于其在x-射线粉末图中，具有d＝5.43，5.08，4.71，4.50及4.43的特征值，且强度超过40％。
所得x-射线粉末数据的评估给出依据本发明化合物的单位单元，其结晶图数据示于下表2：
    化学式     C66H78N10O15S2
    分子量     1315.52
    结晶系统     三斜晶系
    a     16.332
    b     19.199
    c     11.503
    α     95.27°
    β     90.13°
    γ     110.83°
    V     3354.4A3
单位单元由该单元的侧边长度a，b及c，单元侧边对另一个的相对角度α，β及γ，及单元体积V所界定(见表2)。用于测定单位单元及其尺寸的记录及评估x-射线粉末图的方法，由现有技术已知，且被认为可表征结晶性质及产物的结构。
因此，本发明也有关依据本发明的晶状3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，其特征在于由x-射线粉末衍射计测量法所测定的单位单元，具有以下尺寸：
a＝16.332
b＝19.199
c＝11.503
α＝95.27°
β＝90.13°
γ＝110.83°
V＝3354.4A3
利用单晶体，也可以测定依据本发明化合物的空间基团。其相应数据示于下表3：
结构解析 来自单晶数据
空间基团 P1(#2)
密度(经估计的) 2.605克/公分3
单元内容 ＞2分子的不同的构型＞2×EtSO4＞1×H2O
在标准条件下，依据本发明的化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的单乙烷磺酸盐，以半水合物形式存在，由此水在约130℃温度下会逸去。图2示出热分析。
本发明也是有关式I化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐的代谢物，有关这化合物或这些代谢物的前药，其通过整个分子或分子上的一个或多个化学基团的化学或非化学的衍生作用而得到，并涉及其在药物组合物中的用途。
因此，化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐的代谢物，可通过，例如，分子上的酯基的去酯化作用而进行。这去-酯化作用可通过存在于给予药物的病人体内的特异的或非特异的酯酶作用而在体内发生。
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐的前药或其代谢物，可通过，例如，分子上存在的羧基或氨基的任何化学置换而得到，或将吲哚满酮部分的N-1-原子以可于活体内解离的基团取代。
在活体内可解离的并在体内转化成羧基的基团，意指如羟甲基，以醇酯化的羧基，其中的醇部分优选表示C1-6-烷醇，苯基-C1-3-烷醇，C3-9-环烷醇，而C5-8-环烷醇可另外被1或2个C1-3-烷基、C5-8环烷醇所取代，其中的亚甲基是在3或4位置上可被氧原子或为亚氨基所取代，而亚氨基视所需可被C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷氧基-羰基或C1-6-烷基-羰基所取代，且环烷醇部分可另外被1或2个C1-3-烷基，C4-7-环烯醇，C3-5-烯醇，苯基-C3-5-烯醇，C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇所取代，其条件为由带有双或三键的碳原子开始至氧原子是没有键的，C3-8-环烷基-C1-3-烷醇，有8至10个碳原子的二环烷醇，其可另外在二环烷基部分被1或2个C1-3-烷基，1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃醇或下式的醇所取代
          Ra-CO-O-(RbCRc)-OH，
其中
Ra表示C1-8-烷基，C5-7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，
Rb表示氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基且
Rc表示氢原子或C1-3-烷基，
以及在于活体内从氨基或从吲哚满酮部分的N-1原子可解离的基团意指例如羟基，酰基如苄酰基或吡啶酰基，或C1-16-烷基-羰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基或己酰基，烷氧羰基，C1-16-烷氧基-羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，辛氧羰基，壬氧羰基，癸氧羰基，十一烷基氧羰基，十二烷基氧羰基或十六烷基氧羰基，苯基-C1-6-烷氧羰基例如苄氧羰基，苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基，C1-3-烷基磺酰基-C1-4-烷氧羰基，C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基-羰基或RaCO-O-(RbCRc)-O-CO-基，其中
Ra表示C1-8-烷基，C5-7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，
Rb表示氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，且
Rc表示氢原子，C1-3-烷基或RaCO-O-(RbCRc)-O-基，其中Ra至Rc如上文所定义，
且另外，苯二甲酰亚氨基，而上述的酯基也可用作能在活体内转化成羧基的基团。
对羧基优选的前药基团包括C1-6-烷氧基-羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，正-戊氧羰基，正-己氧羰基或环己氧羰基或苯基-C1-3-烷氧基-羰基，如苄氧羰基，且
对氨基或吲哚满酮部分的N-1基的前药基团，有C1-9-烷氧基-羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰，正-丁氧羰基，正-戊氧羰基，正-己氧羰基，环己氧羰基，正-庚氧羰基，正-辛氧羰基或正-壬氧羰基，苯基-C1-3-烷氧基-羰基如苄氧羰基，苯基羰基视所需被C1-3-烷基所取代，如苄酰基或4-乙基-苄酰基，吡啶酰基如烟酰基，C1-3-烷基磺酰基-正-C2-3-烷氧基-羰基或C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-4-烷氧基-羰基，如2-甲基磺酰基乙氧羰基或2-(2-乙氧基)-乙氧羰基。
再者，在上述定义中所涉及的含有2个以上碳原子的饱和的烷基及烷氧基部分，以及含有3个以上碳原子的烷酰基及不饱和烷基部分，也包含其支链的异构物，如异丙基，叔丁基，异丁基等。
上述代谢物及前药的化学合成，可参见WO 01/27081。
实验研究表明，化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐的代谢物是去酯化的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-羰基-2-吲哚满酮。这代谢物在多种激酶的体外抑制活性已有评估，利用标准的已知激酶抑制分析法，以及标准的已知细胞增殖抑制分析法(抑制人类脐带内皮细胞因VEGF所刺激的增殖，所谓的“HUVEC细胞分析法”)。这些实验结果已表明，这代谢物可抑制许多激酶，如VEGFR-2，VEGFR-3，Her-2，FGER-1，PDGFR-α或InsR，以及HUVEC VEGF刺激细胞的增殖。
再者，依据本发明的化合物，也可以以任何药物剂型，如片剂，胶囊剂或液体制剂的形式给药予需要该药物的患者。
本发明化合物特别适合的医药制剂是软明胶胶囊剂。用于药学化合物包胶的适合的软明胶胶囊，及其制法描述于如GB专利No.395546，US专利No.2,720,463，US专利No.2,870,062，US专利No.4,829,057，以及下列刊物：ANON(Verpack-Rundsch.，Vol.21，No.1，Jan 1970，pp.136-138)，Lachman等人.(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，13章，由Lea & Febiger出版，1970)，Ebert(Soft Gelatine Capsules：A Unique Dosage Form，reprint fromPharmaceutical Technology，Oct.1977)and R.F.Jimerson(Soft Gelatine CapsuleUpdate，Drug Development and Industrial Pharmacy，Vol.12(8 & 9)，pp.1133-1144，1986)。
实验部分
下面所示的HPLC数据是利用列于下面的参数进行测量的：柱：Inertsil ODS-2，5微米，53×4.0毫米；溶剂A：0.2％KH2PO4水溶液，以稀的氢氧化钠溶液调至pH＝6.0；溶剂B：乙腈，柱温度：45℃；流速：1毫升/分钟；梯度系统：5分钟内，由5％至30％溶剂B，然后在30％溶剂B下维持1分钟，且然后于9分钟内增加至55％溶剂B，再在55％B下维持4分钟；样品溶液的浓度：5毫克/毫升于乙腈/水＝3∶7中；注入体积：3微升；在225毫微米及210毫微米下分别检测。
实施例1
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚 甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮
10.5克(30.0毫摩尔)1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮(制备见上述的WO 01/27081)及8.60克(33.0毫摩尔)N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基]-N-甲基-对-苯二胺(其制备见上述WO 01/27081)溶于80毫升二甲基甲酰胺中，并在80℃下搅拌1小时。冷却后，加入6.50毫升哌啶，且混合物再于室温下搅拌2小时。加水，所形成的沉淀物抽吸过滤，并以少量水洗涤。残留物再悬浮于200毫升甲醇中，抽吸过滤，并以冷水及二乙醚洗涤。物质在110℃的真空下干燥。
产率：12.4克(理论值的77％)
IR光谱：1610，1655，1711公分-1
Tm.p.＝253℃
经验式：C31H33N5O4
ESI质谱：m/z＝540[M+H]+
元素分析：计算值：C68.99 H6.16 N12.98
          实测值：C68.32 H6.29 N12.85
实施例2
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚 甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐
605克(1.12摩尔)3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮悬浮在9升甲醇中，并加热至50℃。加入183.7克(1.121摩尔)70％乙烷磺酸水溶液。所得的溶液冷却至40℃，再加入4.5升叔丁基甲基醚。数分钟后结晶析出。为达到完全的沉淀，混合物在室温下再搅拌16小时。在冷却到10℃后，抽吸过滤，以2升叔丁基甲基醚洗涤，再于40℃的真空下干燥。
产率：638克(理论值的87.6％)
Tm.p.＝305±5℃(DSC 10K/分钟)
依据HPLC的纯度：99.4％
含水量：1.0至2.0％(KF)
附图简述
图1表示晶状3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐的X-射线粉末衍射图。
图2表示晶状3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐的热分析及熔点测定(DSC)。

Claims (13)

1. 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐。
2.根据权利要求1的呈结晶型的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐，其特征在于熔点Tm.p.＝305±5℃(由DSC测定；用最高峰评估；加热速率＝10℃/分钟)。
3.根据权利要求2的结晶型3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐，其特征在于其在X-射线粉末图中，其中特征值d＝5.43，5.08，4.71，4.50及4.43，且强度超过40％。
4.根据权利要求2的结晶型3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐，其特征在于由X-射线粉末衍射计检测测定的单位单元具有以下尺寸：
a＝16.332
b＝19.199
c＝11.503
α＝95.27°
β＝90.13°
γ＝110.83°，及
V＝3354.4A3。
5.根据权利要求2至4中任一项的结晶型3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐，其特征在于其呈半水合物型式。
6.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至5中任一项的盐3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基-羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐，及视所需和一种或多种惰性载剂及/或稀释剂混合。
7.一种3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐的代谢物。
8.一种根据权利要求1至5中任一项的盐3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐或根据权利要求7的代谢物的前药。
9.一种药物组合物，其含有根据权利要求7的代谢物或根据权利要求8的前药，并视所需和一种或多种惰性载剂及/或稀释剂混合。
10.一种根据权利要求1至5中任一项的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐的用途，其用于制备适于治疗过度或不正常的细胞增殖的药物组合物。
11.一种根据权利要求7的代谢物或根据权利要求8的前药的用途，其用于制备适于治疗过度或不正常的细胞增殖的药物组合物。
12.一种制备根据权利要求6的药物组合物的方法，其特征在于将根据权利要求1至5中任一项的盐3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐以非化学方法掺入一种或多种惰性载剂及/或稀释剂。
13.一种制备根据权利要求6的药物组合物的方法，其特征在于将根据权利要求7的代谢物或根据权利要求8的前药通过非化学方法掺入一种或多种惰性载剂及/或稀释剂。
CNB038175304A 2002-07-24 2003-07-18 2－吲哚满酮－单乙磺酸盐及其制备药物组合物的用途 Ceased CN100351235C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10233500.1 2002-07-24
DE10233500A DE10233500A1 (de) 2002-07-24 2002-07-24 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1671660A true CN1671660A (zh) 2005-09-21
CN100351235C CN100351235C (zh) 2007-11-28

Family

ID=30469050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038175304A Ceased CN100351235C (zh) 2002-07-24 2003-07-18 2－吲哚满酮－单乙磺酸盐及其制备药物组合物的用途

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7119093B2 (zh)
EP (2) EP2386543A1 (zh)
JP (1) JP5039279B2 (zh)
KR (1) KR101145691B1 (zh)
CN (1) CN100351235C (zh)
AR (2) AR040662A1 (zh)
AT (1) ATE551322T1 (zh)
AU (1) AU2003254376B2 (zh)
BR (1) BRPI0312811B8 (zh)
CA (1) CA2493310C (zh)
CY (1) CY1112916T1 (zh)
DE (1) DE10233500A1 (zh)
DK (1) DK1527047T3 (zh)
EA (1) EA008684B1 (zh)
EC (1) ECSP055571A (zh)
EG (1) EG24562A (zh)
ES (1) ES2384968T3 (zh)
HK (1) HK1078851A1 (zh)
HR (1) HRP20050070B1 (zh)
IL (2) IL166405A0 (zh)
ME (1) ME00353B (zh)
MX (1) MXPA04012785A (zh)
MY (1) MY136883A (zh)
NO (1) NO330486B1 (zh)
NZ (1) NZ538367A (zh)
PE (1) PE20040704A1 (zh)
PL (1) PL223758B1 (zh)
PT (1) PT1527047E (zh)
RS (1) RS52283B (zh)
SA (1) SA03240446B1 (zh)
SI (1) SI1527047T1 (zh)
TW (1) TWI285635B (zh)
UA (1) UA78352C2 (zh)
UY (1) UY27904A1 (zh)
WO (1) WO2004013099A1 (zh)
ZA (1) ZA200409814B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102334030A (zh) * 2009-03-12 2012-01-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 利用生物标记监测疗法之方法或系统
CN104003925A (zh) * 2013-06-05 2014-08-27 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
CN105001143A (zh) * 2015-07-24 2015-10-28 南京正大天晴制药有限公司 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法
CN106432042A (zh) * 2015-08-13 2017-02-22 南京华威医药科技开发有限公司 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型
CN102056598B (zh) * 2008-06-06 2017-09-19 勃林格殷格翰国际有限公司 含有吲哚满酮衍生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型
WO2017198202A1 (zh) * 2016-05-19 2017-11-23 上海诚妙医药科技有限公司 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途
CN107428686A (zh) * 2015-03-13 2017-12-01 正大天晴药业集团股份有限公司 尼达尼布二乙磺酸盐晶体及其制备方法和用途
CN111848490A (zh) * 2020-08-24 2020-10-30 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN113024439A (zh) * 2021-03-28 2021-06-25 郑州大学 尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20040204458A1 (en) * 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
JP5385268B2 (ja) 2007-06-21 2014-01-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ インドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オン
PE20091445A1 (es) * 2007-12-03 2009-10-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion
DK2229359T3 (en) * 2007-12-03 2018-02-05 Boehringer Ingelheim Int Process for preparing an indolinone derivative
SI2293795T1 (sl) * 2008-06-06 2015-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtska kombinacija
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
UA107560C2 (uk) * 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
WO2010081817A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
EP2429527A1 (en) * 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2914622B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
WO2014113729A2 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Mecicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
JP6799201B2 (ja) 2013-07-31 2020-12-16 アヴァリン ファーマ インク． エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用
US20170114323A1 (en) * 2014-06-19 2017-04-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
WO2017077551A2 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Mylan Laboratories Limited An amorphous nintedanib esylate and solid dispersion thereof
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
EP3442534A1 (en) * 2016-04-13 2019-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
JP2019522638A (ja) 2016-05-27 2019-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ニンテダニブ及びピルフェニドンによる治療開始を判定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用
EP3463353A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
ITUA20164213A1 (it) * 2016-06-08 2017-12-08 Olon Spa Polimorfo di nintedanib
EP3515444A4 (en) 2016-09-26 2020-06-03 Reyoung (Suzhou) Biology Science & Technology Co., Ltd COMPOSITION FOR TREATING EYE DISEASES AND METHOD FOR USE AND PRODUCTION
US20200069679A1 (en) 2016-12-12 2020-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with oladaterol
US10981896B2 (en) * 2017-03-02 2021-04-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase
WO2018165865A1 (zh) * 2017-03-14 2018-09-20 新源生物科技股份有限公司 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的晶型
TWI632133B (zh) * 2017-03-15 2018-08-11 新源生物科技股份有限公司 ３－ｚ－［１－（４－（ｎ－（（４－甲基－哌嗪－１－基）－甲羰基）－ｎ－甲基－胺基）－苯胺基）－１－苯基－亞甲基］－６－甲氧羰基－２－吲哚啉酮的晶型
TWI676617B (zh) * 2017-03-15 2019-11-11 新源生物科技股份有限公司 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-呱嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮的晶型
CN110573161A (zh) 2017-03-28 2019-12-13 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗肌营养不良的方法的尼达尼布
WO2019048974A1 (en) * 2017-09-06 2019-03-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited PROCESS FOR PREPARING NINTEDANIB
EA202090977A1 (ru) 2017-10-23 2020-09-04 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новая комбинация активных агентов для лечения прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (pf-ild)
EP3710427B1 (en) 2017-11-17 2023-03-08 Fermion Oy Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib
IL277146B2 (en) 2018-03-07 2024-02-01 Pliant Therapeutics Inc Amino acid compounds and methods of use
CN116808044A (zh) 2018-06-15 2023-09-29 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN109988094B (zh) * 2019-04-29 2020-04-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法
WO2021110805A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CA3179187A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Qx Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections
AU2021321561A1 (en) * 2020-08-07 2023-03-09 Bdr Lifesciences Private Limited An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use
KR20240042322A (ko) 2022-09-23 2024-04-02 삼아제약 주식회사 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB395546A (en) 1931-10-12 1933-07-20 Robert Pauli Scherer Method of and apparatus for making capsules
US2720463A (en) 1950-11-17 1955-10-11 American Cyanamid Co Gelatin capsule casting composition preparation
US2870062A (en) 1956-04-27 1959-01-20 Scherer Corp R P Gelatin composition for capsules
DE3579384D1 (de) 1984-07-24 1990-10-04 Scherer Gmbh R P Oxytetracyclin-hc1-weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung.
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2379021C (en) * 1999-08-23 2009-10-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. New phenylpiperazines
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
DE19949209A1 (de) * 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10117204A1 (de) * 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102056598B (zh) * 2008-06-06 2017-09-19 勃林格殷格翰国际有限公司 含有吲哚满酮衍生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型
CN102334030A (zh) * 2009-03-12 2012-01-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 利用生物标记监测疗法之方法或系统
CN104003925A (zh) * 2013-06-05 2014-08-27 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2014194795A1 (zh) * 2013-06-05 2014-12-11 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
CN107428686A (zh) * 2015-03-13 2017-12-01 正大天晴药业集团股份有限公司 尼达尼布二乙磺酸盐晶体及其制备方法和用途
CN105001143A (zh) * 2015-07-24 2015-10-28 南京正大天晴制药有限公司 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法
CN106432042A (zh) * 2015-08-13 2017-02-22 南京华威医药科技开发有限公司 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型
WO2017198202A1 (zh) * 2016-05-19 2017-11-23 上海诚妙医药科技有限公司 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途
CN109415314A (zh) * 2016-05-19 2019-03-01 上海诚妙医药科技有限公司 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途
CN111848490A (zh) * 2020-08-24 2020-10-30 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN113024439A (zh) * 2021-03-28 2021-06-25 郑州大学 尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备

Also Published As

Publication number Publication date
PE20040704A1 (es) 2004-11-29
ATE551322T1 (de) 2012-04-15
NO330486B1 (no) 2011-04-26
DE10233500A1 (de) 2004-02-19
AU2003254376B2 (en) 2010-06-17
CA2493310C (en) 2011-01-18
PT1527047E (pt) 2012-06-28
CY1112916T1 (el) 2016-04-13
NZ538367A (en) 2008-01-31
KR20050042139A (ko) 2005-05-04
US7119093B2 (en) 2006-10-10
UY27904A1 (es) 2004-02-27
KR101145691B1 (ko) 2012-05-25
RS52283B (sr) 2012-10-31
HRP20050070A2 (en) 2005-12-31
EP1527047B1 (en) 2012-03-28
JP2005535684A (ja) 2005-11-24
DK1527047T3 (da) 2012-07-16
SA03240446B1 (ar) 2007-07-31
EG24562A (en) 2009-10-25
NO20050985L (no) 2005-02-23
BRPI0312811B1 (pt) 2019-03-12
AR094217A2 (es) 2015-07-15
IL166405A0 (en) 2006-01-15
BR0312811A (pt) 2005-04-19
CA2493310A1 (en) 2004-02-12
PL372996A1 (en) 2005-08-08
MY136883A (en) 2008-11-28
EA200500146A1 (ru) 2005-08-25
ZA200409814B (en) 2006-02-22
AR040662A1 (es) 2005-04-13
MXPA04012785A (es) 2005-06-08
BRPI0312811B8 (pt) 2021-05-25
PL223758B1 (pl) 2016-10-31
ME00353B (me) 2011-10-10
WO2004013099A1 (en) 2004-02-12
TWI285635B (en) 2007-08-21
MEP53708A (en) 2011-05-10
US20040176392A1 (en) 2004-09-09
JP5039279B2 (ja) 2012-10-03
EA008684B1 (ru) 2007-06-29
RS20050046A (en) 2007-09-21
HRP20050070B1 (hr) 2013-09-30
EP1527047A1 (en) 2005-05-04
ES2384968T3 (es) 2012-07-16
HK1078851A1 (en) 2006-03-24
SI1527047T1 (sl) 2012-07-31
IL166405A (en) 2009-11-18
AU2003254376A1 (en) 2004-02-23
ECSP055571A (es) 2005-04-18
CN100351235C (zh) 2007-11-28
TW200409754A (en) 2004-06-16
UA78352C2 (uk) 2007-03-15
EP2386543A1 (en) 2011-11-16
US20060258681A1 (en) 2006-11-16
BRPI0312811A8 (pt) 2019-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100351235C (zh) 2－吲哚满酮－单乙磺酸盐及其制备药物组合物的用途
CN105753872B (zh) 二螺吡咯烷衍生物
CN103664958B (zh) 一种替卡格雷的晶型及其制备方法
WO2018214886A1 (zh) 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途
CN1835951A (zh) 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐
WO2019001425A1 (zh) 一种氘代奥斯替尼衍生物及其应用
CN110483486A (zh) 一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法
CN106279127B (zh) 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
CN113717245B (zh) 含有2,8,9-三取代-9h-嘌呤结构片段的egfr降解剂及其盐和应用
CN1714098A (zh) β－L－2'－脱氧胸苷的结晶形及非晶形
CN104725380B (zh) 卢索替尼的氘代衍生物
CN111423438A (zh) 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用
CN104220420A (zh) 一种长效β-2肾上腺素受体激动剂的新型多晶
JP2022517396A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法
TWI825811B (zh) 噻唑並內醯胺並螺雜環類化合物及其應用
TW201219034A (en) A potassium salt of substituted cycloalkene derivatives
CN107987092A (zh) 苯并咪唑并噻唑乙酰胺类化合物及其应用
WO2023241507A1 (zh) 一种炔基吡啶类化合物的晶型及其制备方法
TW200404787A (en) Bis-arylsulfones
CN103214486A (zh) β-咔啉衍生物或可药用盐，其制备方法及其抗肿瘤的应用
CN103664738B (zh) 一种羧酰胺化合物l-苹果酸盐的结晶多晶型物
CN114751858A (zh) 含有喹啉基的氨甲环酸衍生物及其制备与应用
CN104045614A (zh) (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型c及其制备方法和应用
CN109369531A (zh) 一种新晶型的抗肿瘤化合物及其制备方法和含其的组合物
CN107540602A (zh) 拉西地平化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1078851

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1078851

Country of ref document: HK

IW01 Full invalidation of patent right
IW01 Full invalidation of patent right

Decision date of declaring invalidation: 20200319

Decision number of declaring invalidation: 43646

Granted publication date: 20071128

CI03 Correction of invention patent
CI03 Correction of invention patent

Correction item: whole invalidation of patent right

Correct: Announcement of invalidation of all patent rights

False: Announcement of total invalidation of patent right

Number: 48-02

Volume: 36